CN102781472A - 放射线治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种放射线治疗剂，其含有将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的、通过放射线照射产生活性氧的复合体粒子；此外，本发明的放射线治疗剂由于含有特异性地识别目标物的分子，因而具有集聚到目标物的功能；本发明的放射线治疗剂能够增大放射线治疗的效果，能够减少对活体的副作用，有效地攻击目标物。

Description

放射线治疗剂
技术领域
本申请涉及一种放射线治疗剂，其含有将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的复合体粒子，该复合体粒子通过放射线照射产生羟基自由基。
本申请要求作为参照而被援用于此的日本申请特愿2010-032055号的优先权。
背景技术
作为治疗癌的方法之一，进行放射线治疗。放射线治疗是通过照射X射线或γ射线等来抑制癌细胞的增殖或杀伤癌细胞的治疗法。放射线治疗通常为局部治疗，对全身的损伤小，因此被认为是对患者负担少、缓和医疗的重要的手段。
放射线治疗中，外部照射法为从体外对准病灶进行照射的方法，使用X射线、γ射线、电子射线、粒子射线等。在外部照射法中，为了使充分的放射剂量到达肿瘤、且肿瘤周围的正常组织不太会照射到放射线，而需要探讨放射线照射的方向。放射线既存在从一个方向照射的情况，也存在从多个方向照射的情况。在治疗位于体内深部的肿瘤时，需要照射强放射线，从而存在副作用的问题。
由放射线治疗引起的对正常组织的副作用基本上在被照射的区域中产生。作为正常组织的反应，有照射中引起的粘膜、上皮细胞的伤害、或治疗结束后经过六个月～数年后产生的间质细胞、血管内皮细胞的伤害等。放射线治疗的副作用根据照射剂量、照射部位、患者的年龄、全身状态等不同而不同。期望能够在减少副作用的同时有效地杀伤癌细胞那样的放射线治疗。
近年来，二氧化钛等的光催化作用被利用于各种领域而受到关注。所谓的光催化作用，是基于通过对二氧化钛等照射380nm以下的短波长的光而生成的活性氧簇的氧化力的作用。光催化作用被利用于环境激素等有害化学物质的分解处理、有害微生物的杀菌、抗菌，进而正在进行对癌治疗的应用研究(非专利文献1～4)。
利用亲水性高分子修饰二氧化钛、进而将对目标分子具有特异性结合能力的分子固定化后的二氧化钛复合体具有通过光催化作用分解癌细胞等的作用的情况已被公开(专利文献1)。该二氧化钛复合体通过紫外线照射发挥光催化作用。
此外，确认了：当对二氧化钛照射超声波时会生成高浓度的羟基自由基(二氧化钛/超声波催化法)。有文献公开了一种复合体粒子，其是用聚丙烯酸包覆二氧化钛并使肝细胞识别蛋白质pre/S2结合到二氧化钛上而形成的，该复合体粒子能够特异性地靶向肝癌细胞，发挥通过超声波的照射杀伤、损伤癌细胞的作用(专利文献2)。
虽然期待光催化作用在放射线治疗中的应用，但是存在照射剂量的问题等，未发现可耐实用的光催化材料。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1：国际公开公报WO2004/087765号
专利文献2：日本特开2008-195653号公报
【非专利文献】
非专利文献1：R，Cai，Y.Kubota，T.Shuin，et al.，Cancer Res.52(1992)2346-2348.
非专利文献2：World J Gastroenterol 10(2004)3191-3193.
非专利文献3：Q.Liu，X.Wang，P.Wang，et al.，Ultrasonics 2006；45：56-60.
非专利文献4：H.Honda，Q.L.Zhao，T.Kondo.，Ultrasound in Med.&Biol.28(2002)673-682.
发明内容
本发明的课题在于，提供一种含有通过放射线照射而产生羟基自由基的粒子的放射线治疗剂。
为了解决上述课题，本发明人进行了专心研究的结果是，着眼于过氧化钛通过放射线照射产生羟基自由基，发现能够将过氧化钛使用于放射线治疗，从而完成了本发明。
即，本发明如下构成。
1.一种放射线治疗剂，其含有复合体粒子，所述复合体粒子是将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的，且通过放射线照射而产生对目标物造成伤害的活性氧。
2.根据前项1所述的放射线治疗剂，其中，所述活性氧为羟基自由基。
3.根据前项1或2所述的放射线治疗剂，其特征在于，所述基体粒子的过氧化钛主要分布在基体粒子的表面上。
4.根据前项1～3中任一项所述的放射线治疗剂，其中，基体粒子进而含有二氧化钛。
5.根据前项1～4中任一项所述的放射线治疗剂，其中，基体粒子的平均分散粒径为1nm以上且200nm以下。
6.根据前项1～5中任一项所述的放射线治疗剂，其中，特异性地识别目标物的分子为抗体。
7.根据前项1～6中任一项所述的放射线治疗剂，其中，所述复合体粒子是通过将基体粒子的表面的至少一部分用高分子被膜包覆，特异性地识别目标物的分子介由该高分子被膜结合到基体粒子上而形成的。
8.根据前项1～7中任一项所述的放射线治疗剂，其中，放射线为X射线。
9.一种分散液，其在水、pH缓冲液、输液或生理盐水中自分散有复合体粒子，该复合体粒子是将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的、且通过放射线照射而产生对目标物造成伤害的活性氧的复合体粒子。
10.根据前项9所述的分散液，其中，所述复合体粒子的表面电位为+20mV以上。
11.一种放射线治疗剂，其是前项9或10所述的分散液。
12.一种抗肿瘤剂，其含有：特异性地识别目标物的分子为能够特异性地识别肿瘤细胞的抗体的、前项1～8、11中任一项所述的放射线治疗剂。
(发明效果)
根据本发明的放射线治疗剂，能够通过特异性地识别目标物的分子而使复合体粒子集聚到目标物，并通过放射线照射使得过氧化钛产生羟基自由基，从而损伤目标物。当使用本发明的放射线治疗剂时，即使以少的放射剂量也能够有效地损伤目标物。在利用本发明的放射线治疗剂进行例如肿瘤治疗的情况下，能够减少对肿瘤以外的正常组织的因放射线引起的副作用。此外，当以少的剂量得到高的治疗效果时，放射疗法对患者的负担减少，放射疗法的有用性增加。在目前的放射疗法中，从副作用等观点考虑，对照射的剂量、照射的次数等进行了限制，但通过并用本发明的放射线治疗剂，可期待在该范围内也能够得到充分的治疗效果。
附图说明
图1是表示对过氧化钛—二氧化钛的基体粒子照射X射线时的羟基自由基产生量的坐标图。(实验例1)
图2是表示对过氧化钛—二氧化钛的基体粒子照射紫外线时的羟基自由基产生量的坐标图。(实验例1)
图3是表示使用临床用X射线照射装置(图3a、b)或Spring-8(图3c)对过氧化钛—二氧化钛的基体粒子照射X射线时的羟基自由基产生量的坐标图。(实验例1)
图4是表示使用临床用X射线照射装置(图4a)或Spring-8(图4b)对修饰了聚丙烯酸(PAA)的二氧化钛微粒照射X射线时的羟基自由基产生量的坐标图。(实验例1)
图5是表示未对本发明的复合体粒子照射紫外线时的细胞毒性的照片。(实验例2)
图6是表示对本发明的复合体粒子照射了紫外线时的细胞毒性的照片。(实验例2)
图7是表示对本发明的复合体粒子照射了X射线时和未照射X射线时的细胞毒性的照片。(实验例3)
具体实施方式
本发明涉及一种放射线治疗剂，其含有将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的复合体粒子，过氧化钛通过放射线照射产生羟基自由基，由此发挥攻击目标物的作用。
(含有过氧化钛的基体粒子)
本发明中的含有过氧化钛的基体粒子，是指含有过氧化钛且能够分散在溶液中的粒子，并且，是能够通过放射线照射在溶液中生成活性氧、特别是羟基自由基(·OH)的粒子。在本说明书中，也存在将含有过氧化钛的基体粒子简称为“基体粒子”的情况。
在基体粒子中，过氧化钛只要至少在基体粒子的表面上存在即可。基体粒子也可以含有过氧化钛以外的材料。过氧化钛以外的材料可以是任何物质，例如可以列举氧化物半导体，其可以列举二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、氧化锡(SnO2)、氧化钽(Ta2O3)、氧化镍(NiO)、氧化铁(FeO)、氧化铬(CrO、Cr2O3)、氧化钼(MoO3)等。基体粒子优选为除过氧化钛以外还含有二氧化钛(TiO2)的材料，优选使用以后述的制作方法制作的材料。以下，也存在将除过氧化钛以外还含有二氧化钛的基体粒子称为“过氧化钛—二氧化钛微粒”的情况。
此外，本发明的基体粒子优选以分散液的形式存在。分散液的溶剂只要是能够分散基体粒子的物质便可以为任何物质，可以列举蒸馏水。分散液中的基体粒子的平均分散粒径，在生理条件下为1nm以上且200nm以下，优选为10nm以上且100nm以下，更优选为20nm以上且60nm以下。这是因为，若基体粒子的平均分散粒径在该范围内，则本发明中的复合体粒子也在相同范围内的可能性高，是足够使特异性地识别目标物的分子结合的大小，因此能够在哺乳动物的血流中等水溶液中确保充分的分散稳定性和流动性。
在此，所谓的“分散粒径”，表示水溶液中的基体粒子的大小，包括基体粒子的结晶凝聚后的凝聚体的大小。平均分散粒径，表示通过动态光散射法进行测定并根据累积量法分析而算出的平均值。此外，本说明书中所述的生理条件下，表示在25℃、1个大气压、且蒸馏水的存在下，或者，在25℃、1个大气压、且磷酸缓冲盐水(组成为：137mM NaCl、8.1mM Na2HPO4、2.68mM KCl、1.47mM KH2PO4)(pH7.4)存在下。
(含有过氧化钛的基体粒子的制作方法)
含有过氧化钛的基体粒子只要是能够制作具有如上述那样的性质的粒子便可以利用任何方法来制作。含有过氧化钛的基体粒子例如能够如下进行制作。通过进行氯化钛或其水合物与季铵盐的中和反应，将中和反应后的溶液在80℃～150℃的水热条件下进行水热处理，向所得到的分散液中添加双氧水并进行过滤清洗，由此能够制作包含含有过氧化钛的基体粒子的分散液。
作为氯化钛，优选为四氯化钛，作为季铵盐，可以列举四甲基氢氧化铵、四甲基碳酸铵、四甲基碳酸氢铵、胆碱、碳酸胆碱和胆碱碳酸氢盐等，但优选四甲基氢氧化铵。
更具体地说，通过向四氯化钛(TiCl4)中加入水(例如蒸馏水)、四甲基氢氧化铵(TMAH)，在125℃下进行加热处理来进行水热处理，然后加入双氧水，在这之后用超滤膜进行过滤清洗，由此能够得到含有基体粒子的分散液。
(特异性地识别目标物的分子)
本发明的放射线治疗剂中，在含有过氧化钛的基体粒子上结合有特异性地识别特定目标物的分子。将包含含有过氧化钛的基体粒子和特异性地识别特定目标物的分子的物质，称为“复合体粒子”。含有过氧化钛的基体粒子和复合体粒子均为纳米粒子，纳米粒子通常是指具有1nm以上且200nm以下的直径的粒子。
特异性地识别目标物的分子是具有使本发明的复合体粒子集聚到目标物的作用的分子，例如为与存在于目标物的分子特异性结合的分子。该分子可以为蛋白质、多肽、DNA等任意分子。该分子优选为蛋白质，作为蛋白质，例如可以列举抗体、配体、受体。这些之中，特别优选抗体。例如，在目标物为肿瘤的情况下，只要使用针对特异性地存在于肿瘤细胞中的分子的抗体即可。针对特异性地存在于肿瘤细胞中的分子的抗体，具体可以使用针对表皮生长因子受体(EGFR)的抗体、识别癌抗原的抗体、识别游离抗原的抗体。作为癌抗原的具体例，可以举出表皮生长因子受体(Epidermal Growth FactorReceptor；EGFR)、雌激素受体(ER)、孕酮受体(PgR)等。
作为将特异性地识别目标物的分子固定化时的目标官能团，在该分子为单纯蛋白质的情况下，使用氨基和硫醇基即可，在糖蛋白的情况下，使用糖的醛基即可。例如，可以通过在被水溶性高分子修饰的基体粒子的羧基上预先导入生物素(或亲和素)，使蛋白质与亲和素(或生物素)交联，由此利用生物素：亲和素的相互作用进行固定化。
(高分子被膜)
本发明中的复合体粒子优选基体粒子的表面的至少一部分被高分子被膜包覆。通过该高分子被膜，能够容易地使特异性地识别目标物的分子结合到基体粒子的表面。
本发明中的高分子被膜优选为水溶性高分子，作为水溶性高分子，可以列举亲水性的阳离子聚合物或亲水性的阴离子聚合物。含有过氧化钛的基体粒子其本身具有在溶液中(水系溶剂中)的分散性，例如，通过使水溶性高分子牢固地结合到基体粒子的表面上，能够增强复合体粒子在包括中性附近在内的宽广范围pH的溶液中的分散稳定性。此外，即使在含有培养基等之类的复合体粒子以外的各种成分那样的溶液中，也能够通过水溶性高分子的被膜来保持复合体粒子的分散稳定性。在含有过氧化钛的基体粒子(优选为过氧化钛—二氧化钛微粒)的情况下，在含有水或盐的各种pH缓冲液中，在生理条件下、且不添加分散剂等其他物质的状态下，分散性变得非常良好，能够实现24小时以上的稳定的分散性。
作为本发明中的高分子被膜的材料，优选为具有羧基的水溶性高分子或胺的水溶性高分子。作为水溶性高分子，只要是重均分子量为1000以上且100000以下的范围的物质便可以使用任意物质。在羧基残基或氨基上能够固定所期望的特异性地识别特定目标物的分子，是有用的。
作为具有羧基的高分子，例如可以举出羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、羧甲基纤维素、聚羧酸类、和具有羧基单元的共聚物(copolymer)等。具体地说，从水溶性高分子的水解性和溶解度的观点考虑，更适宜使用聚丙烯酸、聚马来酸等聚羧酸类，和丙烯酸/马来酸或丙烯酸/磺酸系单体的共聚物(copolymer)。
作为胺的高分子，例如可以举出聚氨基酸、多肽、聚胺类、以及具有胺单元的共聚物(copolymer)等。具体地说，从水溶性高分子的水解性和溶解度的观点考虑，更适宜使用聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺等聚胺类。
此外，作为高分子被膜的材料，也可以使用重均分子量为1000以上且100000以下的聚乙二醇等。
通过利用这些水溶性高分子来修饰含有过氧化钛的基体粒子，即使在特异性地识别特定目标物的分子的固定化之后，通过水溶性高分子的官能团(羧基或氨基、羟基)而粒子间的电性斥力发生作用，因此不会发生凝聚，从而也能够在pH3～pH9的水系分散介质中长时间维持稳定地分散的状态。包含水溶性高分子的被膜的复合体粒子的分散粒径在生理条件下稳定为1nm以上且200nm以下，因此，在哺乳动物的血流中显示出优异的分散稳定性和流动性，通过对到达目标物的复合体粒子照射放射线，能够促进目标物的破坏。
(高分子被膜的形成)
作为在本发明的基体粒子上形成高分子被膜的方法，可以使用专利文献2中所记载的方法。具体地说，可以使用如下方法。例如，为了在基体粒子(优选为过氧化钛—二氧化钛微粒)上形成具有多个羧基的水溶性高分子的被膜，使基体粒子和具有多个羧基的水溶性高分子分散在二甲基甲酰胺中并在90℃～180℃下进行水热反应1～12小时，从而使两者通过酯键来结合即可。在此，基体粒子与水溶性高分子进行酯键合是由于：粒子表面的过氧化钛被反应体系中的水水合而在其表面上生成羟基，该羟基与水溶性高分子的羧基反应而形成酯键。作为确认酯键的方法，可以适用各种分析方法，例如可以通过红外光谱法，根据作为酯键的吸收频带的1700cm-1～1800cm-1附近的红外吸收的有无来确认。
具有高分子被膜的基体粒子在分散液中的平均分散粒径与不具有高分子被膜的基体粒子实质上相同，在生理条件下为1nm以上且200nm以下，优选为10nm以上且100nm以下，更优选为20nm以上且60nm以下。
(特异性地识别目标物的分子向基体粒子的结合)
特异性地识别目标物的分子可以直接结合到基体粒子本身，或者可以介由公知的连接子结合，也可以介由包覆有基体粒子的高分子被膜结合。作为使特异性地识别目标物的分子结合到包覆有基体粒子的高分子被膜上的方法，可以使用专利文献2中所记载的方法。由于在基体粒子的表面上形成有高分子被膜，因此，能够在高分子被膜中所含有的水溶性高分子的羧基或氨基上固定对目标分子具有特异性结合能力的分子。例如，为了将具有特异性结合能力的分子固定在基体粒子表面的高分子被膜上，主要使用该分子所具有的氨基或羧基进行氨基偶联法。例如，能够使用水溶性碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)对高分子被膜的羧基结合特异性地识别目标物的分子中的氨基。
(含有复合体粒子的分散液)
本发明还涉及含有复合体粒子的分散液。作为本发明的复合体粒子的表面电位的最佳范围，只要为+20mV以上即可，作为通常能够充分实现自分散(粒子未沉淀的状态)的电位，更优选+40mV以上。此外，在本发明的含有复合体粒子的分散液中，优选含有盐，盐浓度为1M以下，优选为100mM～300mM左右。另外，分散液中的复合体粒子的浓度只要以重量百分比(wt％)计为20wt％以下即可，更理想的是以重量百分比计为0.0001wt％～10wt％，优选为0.001wt％～5wt％，更优选为0.0025wt％～2wt％。另外，在本说明书中，重量百分比(wt％)和质量百分比(mass％)的意思相同，可以相互转换使用。
本发明中的分散液可以以如下分散液的形式提供：使用了水、各种pH缓冲液、输液、或生理盐水的、均一且稳定的分散液。本发明的含有复合体粒子的分散液即使在中性附近的生理条件下也不会凝聚，因此在施用于活体时是有利的。
(放射线治疗剂)
在本发明中，“放射线治疗剂”是指放射线治疗时能够使用的药剂。本发明的放射线治疗剂发挥如下作用，即，通过放射线照射，基体粒子中所含有的过氧化钛产生羟基自由基，该羟基自由基攻击目标物的作用。本申请发明的放射线治疗剂是发挥通过放射线照射而损伤作为目标物的细胞的功能的药剂。
本发明的放射线治疗剂能够形成为各种剂型(例如，液剂、固体制剂或胶囊剂等)，作为其剂型，例如可以举出注射剂或口服剂(片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、液剂、乳剂、悬浮剂或糖浆剂等)等。本发明的放射线治疗剂，能够按照本身公知的方法制成这些各种剂型。在制造本发明的放射线治疗剂的情况下，按照制剂的种类，根据需要可以添加各种添加剂，作为添加剂，例如可以举出稳定剂、赋形剂、润滑剂、崩解剂、结合剂、助溶剂、表面活性剂、崩解抑制剂、抗氧化剂、无痛剂或等渗剂等。
在将本发明的放射线治疗剂以注射剂形式施用于患者等的情况下，能够适当选择给药途径进行给药。例如，既可以对存在有癌的组织直接给药或局部给药，也可以向静脉、动脉、皮下、肌肉内或腹腔内等给药。
作为能够通过与本发明的放射线治疗剂并用而使对目标物的杀伤效果增大的放射线，例如可以举出X射线、γ射线、电子射线、质子射线、氦射线、碳离子射线、氖离子射线、氩离子射线、硅离子射线、负π介子射线、中子射线、UV(紫外线)或微波等。本发明中的放射线优选为X射线。
本发明的放射线治疗剂向活体的给药次数未特别地限制，例如为1次～10次，给药时期可以为在对患者照射放射线之前或之后、或者照射同时中的任一时期，最优选照射放射线之前。
放射线治疗中对目标物照射放射线的方法可以使用公知的方法，例如可以举出直接地进行分次照射(例如，1天几分钟、1～2个月内多次)的方法。放射线的初始能量能够根据患者等的肿瘤的大小、状态或部位或者其周边的状況等适当地选择，但通常为约100MeV/n～500MeV/n。另外，对患者等的放射线的照射量能够根据患者等的肿瘤的大小、状态或部位或者其周边的状況等适当地选择，但通常为约0.1Gy～100Gy，对患者等的放射线的照射率通常为约0.05Gy/分钟～50Gy/分钟，放射线对目标物赋予的能量(linear energy transfer(线性能量传递)：LET)通常为约50keV/μm～70keV/μm。
本发明的放射线治疗剂的目标物可以为活体内的任何病变组织，可以举出含癌的肿瘤、炎症组织、感染病毒的组织等。作为肿瘤，例如可以举出肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、胆囊癌、肾癌、前列腺癌、乳癌、食道癌、肝癌、口腔癌、结肠癌、大肠癌、子宮癌、胆管癌、胰岛细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、睾丸癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、皮肤癌、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、神经母细胞瘤、Wilms瘤(肾母细胞瘤)、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤或胶质瘤等。本发明的放射线治疗剂的目标物优选为胰腺癌或大肠癌。
本发明还涉及含有本发明的放射线治疗剂的抗肿瘤剂。本发明的抗肿瘤剂可以与使用了其他抗肿瘤剂的化学疗法、或外科疗法等组合使用。作为其他抗肿瘤剂，例如可以举出烷化剂、各种代谢拮抗剂、抗肿瘤抗生素等。
实施例
以下，为了加深本发明的理解，通过实施例和实验例具体地进行说明，当然它们并不限制本发明的范围。
(实施例1)复合体粒子的制作
(1)作为过氧化钛—二氧化钛微粒的基体粒子的制作
作为过氧化钛—二氧化钛微粒的基体粒子如下进行制备。
在四氯化钛(TiCl4)(和光纯药社制)0.02mol中，加入水10ml、25％(重量百分比)四甲基氢氧化铵(TMAH)(多摩化学工业株式会社制)30ml，用水调整成共计50ml。将其在125℃下进行加热处理1小时，冷却至室温。然后，加入30％(重量百分比)双氧水5ml。将其用超滤膜(Amicon；Millipore社制；截留分子量100kDa)过滤清洗5次，得到了作为过氧化钛—二氧化钛微粒的基体粒子的分散液(溶剂为蒸馏水)。
(2)利用高分子的基体粒子的修饰
利用以下方法，使作为高分子的聚丙烯酸对(1)中所得到的基体粒子的表面进行修饰。
首先，在聚丙烯酸(PAA)(重均分子量5000，和光纯药)中，加入DMF(二甲基甲酰胺)并混合，制作了100mg/ml PAA溶液。对上述(1)中所制作的5％(重量百分比)的基体粒子的分散液1ml和100mg/ml PAA溶液用超声波发生装置照射30分钟超声波。依次混合DMF 37.5ml、PAA溶液2ml、基体粒子的分散液0.5ml。对混合物进行超声波処理，直至沉淀消失。放入到特氟龙(注册商标、TEFLON))制的密闭容器中，在150℃下反应5小时。在每个50ml管(Corning(商标))内分装10ml反应液，加入2倍量(20ml)的丙酮并搅拌后，在室温下静置1小时。利用离心分离机，以4000rpm、15℃进行离心分离20分钟，将所分离的上清液倾滤除去。加入2倍量(20ml)的99％(重量百分比)乙醇平稳地搅拌，并利用离心分离机以4000rpm进行离心分离10分钟。将所分离的上清液倾滤除去后，用蒸馏水悬浮至所需浓度，从而制作出进行了PAA修饰的基体粒子(以下也存在称为“PAA-基体粒子”的情况)的分散液。
另外，利用DLS(动态光散射法)(Zetasizer Nano ZS，Malvern社制)测定的平均分散粒径为约58.4nm。平均分散粒径的测定条件为在1个大气压、25℃、蒸馏水的存在下测定。
(3)抗EGFR抗体向PAA-基体粒子的结合
在0.4M水溶性碳二亚胺(EDC、和光纯药)溶液125μl中，加入0.1M的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS、和光纯药)溶液125μl，并将250μl混合液加入到上述(2)中所制作的5％(重量百分比)PAA-基体粒子溶液500μl中，在室温下一边平稳地搅拌一边反应1小时。在混合液中，添加0.02M的AB-NTA溶液250μl，然后添加0.015M的Ni2+500μl并进行搅拌。对该50μl混合液加入0.02M抗EGFR抗体溶液(抗EGFR抗体是利用文献Journal ofBiochemistry，46(6)，867-874中记载的方法制备的)50μl，并在4℃下一边缓慢搅拌一边反应4小时～1晚。加入0.1M单乙醇胺1ml，在4℃下一边缓慢搅拌一边反应30分钟，从而制作出抗EGFR抗体结合到PAA-基体粒子上的复合体粒子(以下也存在称为“抗EGFR抗体-PAA-基体粒子”的情况)。
制作了复合体粒子后，使用超滤膜(Amicon；Millipore社制)截留分子量100kDa，将复合体粒子和未修饰的抗体分离。加入HEPES缓冲液，进行了3次超滤。
(实验例1)由放射线引起的基体粒子的自由基产生的确认
APF(Aminophenyl Fluoroscein、氨基苯基荧光素)在中性水溶液中几乎不发荧光，但是当APF与具有强活性的活性氧簇(特别是·OH、·O2-)反应时，会生成作为强荧光性化合物的荧光素，可观察到荧光强度增大。利用该反应对实施例1(1)中得到的基体粒子(0、0.00025、0.0025、0.025、0.25、2.5mass％(质量百分比))确认了由放射线照射引起的自由基的产生量的变化。放射线照射利用临床用高能X射线照射装置LINAC：三菱EXL-15DP(以下也称为“临床用X射线照射装置”)或Spring-8的装置，使照射剂量的戈瑞(Gy)数一致(0Gy～100Gy)，并按照装置的说明书来进行。此外，作为阳性对照，对基体粒子进行紫外线照射，确认了自由基的产生量的变化。紫外线照射使用ATTO社制的DNA-FIX，将照射焦耳量调准(0J/cm2～16J/cm2)后进行。进而，作为阴性对照，使用进行了PAA修饰的二氧化钛微粒(分散在蒸馏水中)，进行放射线照射。另外，二氧化钛微粒使用产品名为“STS01”(石原产业株式会社制)的微粒。
将结果表示于图1～4。图1表示使用临床用X射线照射装置对基体粒子照射了X射线的结果，图2表示对基体粒子照射了紫外线的结果。图3表示使用临床用X射线照射装置或Spring-8对含有过氧化钛的基体粒子照射了X射线的结果，图4表示使用临床用X射线照射装置或Spring-8对进行了PAA修饰的二氧化钛微粒照射了X射线的结果。确认到了含有过氧化钛的基体粒子通过放射线照射而产生自由基。可知，由含有过氧化钛的基体粒子产生的自由基产生量大于由二氧化钛微粒产生的自由基产生量。另外可知，在达到一定的浓度之前，随着含有过氧化钛的基体粒子的浓度升高，所生成的自由基量增加。
(实验例2)由复合体粒子引起的细胞伤害效果的确认
对实施例1中制作的复合体粒子针对癌细胞的特异性以及由复合体粒子引起的杀伤、损伤癌细胞的效果进行了探讨。在实验例1中确认到含有过氧化钛的基体粒子通过放射线产生自由基，因此，在本实验例中为了方便，未采用放射线照射而是采用紫外线照射来进行实验。
在每个3.5cm培养皿(dish)中添加2ml癌细胞(Hela细胞)悬浮液，以成为2×105cells/dish(细胞/培养皿)。培养基使用DMEM培养基(日本NacalaiTesque制)。在37℃、5％CO2中培养24小时。将培养基去除，添加新的培养基2ml，并添加1％(重量百分比)的复合体粒子(抗EGFR抗体-PAA-基体粒子)0.15ml。接着，进行了紫外线照射(条件：3.0J/cm2)。作为对照，也对仅有培养基的试样、添加了RFP(红色荧光蛋白)的试样、仅添加抗EGFR抗体的试样、添加了PAA-基体粒子的试样、添加了用RFP修饰了PAA-基体粒子的试样(以下也称为“RFP-PAA-基体粒子”)进行了紫外线照射。然后，添加乙锭均二聚物-1(EthD-1)和钙黄绿素，在荧光显微镜下观察了细胞。存活的细胞显示出绿色荧光，死亡的细胞显示出红色荧光。
图5是未进行紫外线照射时的细胞的照片，图6是进行了紫外线照射时的细胞的照片。图5和图6的上段的照片为透射光图像，中段的照片为绿色荧光图像(活细胞)，下段的照片为红色荧光图像(死细胞)。在对本发明的复合体粒子进行了紫外线照射的照片中，明显可见死亡的细胞，可知由复合体粒子发挥了细胞毒性作用。另外，在没有抗EFGR抗体的情况下，也发现了死亡的细胞，但在具有抗EGFR抗体的复合体粒子的情况下，更多的细胞死亡，因此暗示了向癌细胞的集聚性对于发挥特异性细胞毒性是重要的。
(实验例3)由复合体粒子引起的细胞伤害效果的确认
对实施例1中制作的复合体粒子针对癌细胞的特异性以及由复合体粒子引起的杀伤、损伤癌细胞的效果进行了探讨。在本实验例中进行了放射线照射，并确认了效果。
在96孔板中添加癌细胞(MIA PaCa-2细胞人胰腺癌、HCTp53+/+细胞：人大肠癌(均由ATCC获得))，以成为1×103cells/well(细胞/孔)。培养基均使用RPMI培养基(Nacalai Tesque制)。已知MIA PaCa-2细胞、HCTp53+/+细胞均表达EGFR。在37℃、5％CO2中培养24小时。将培养基去除，添加新的培养基2ml，并添加1.6％(重量百分比)的复合体粒子(抗EGFR抗体-PAA-基体粒子)0.15ml。接着，进行了X射线照射(0，5Gy)。X射线照射使用与实验例1同样的临床用高能X射线照射装置LINAC：三菱EXL-15DP(150kVp、5mA、1.0Al过滤器)来进行。作为对照，对仅有培养基的试样、添加了1.6％(重量百分比)的PAA-基体粒子的试样进行了X射线照射。将照射了X射线日设为第0天，在第7天对MIA PaCa-2细胞测定了活细胞数，在第12天对HCTp53+/+细胞测定了活细胞数。活细胞数的测定是通过在添加WST-8(Cell Counting Kit-8、株式会社同仁化学研究所)并培养3小时后，在490nm下测定吸光度来进行。细胞存活率，以相对于0Gy时的细胞数的比例而算出。
将结果表示于图7。图7a为MIA PaCa-2细胞的结果，图7b为HCTp53+/+细胞的结果。与仅有培养基的对照相比，在添加了PAA-基体粒子的试样、添加了含有抗EGFR抗体的复合体粒子的试样中，细胞数减少，从而可以确认通过对基体粒子照射X射线而产生的细胞伤害效果。与添加了PAA-基体粒子的情况相比，在添加了含有抗体的复合体粒子的情况下，两种细胞的细胞数均减少，因此可预测，复合体粒子通过含有抗EGFR抗体，集聚到癌细胞，增强了细胞伤害效果。
(工业上的利用可能性)
根据本发明的放射线治疗剂，能够通过特异性地识别目标物的分子而使复合体粒子集聚到目标物，并通过放射线照射使得过氧化钛产生羟基自由基，从而损伤目标物。当使用本发明的放射线治疗剂时，即使以少的放射剂量也能够有效地损伤目标物。在利用本发明的放射线治疗剂进行例如肿瘤治疗时，能够减少对肿瘤以外的正常组织的因放射线引起的副作用，减少了放射疗法对患者的负担，放射疗法的有用性增加。通过利用本发明的放射线治疗剂，不必对存在于深部的肿瘤等照射强放射线，期待能够在保持患者的QOL(生命质量)的状态下进行癌治疗。

Claims (12)

1.一种放射线治疗剂，其特征在于，含有复合体粒子，
所述复合体粒子是将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的，且通过放射线照射而产生对目标物造成伤害的活性氧。
2.根据权利要求1所述的放射线治疗剂，其特征在于，所述活性氧为羟基自由基。
3.根据权利要求1或2所述的放射线治疗剂，其特征在于，所述基体粒子的过氧化钛主要分布在基体粒子的表面上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的放射线治疗剂，其特征在于，基体粒子进而含有二氧化钛。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的放射线治疗剂，其特征在于，基体粒子的平均分散粒径为1nm以上且200nm以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的放射线治疗剂，其特征在于，特异性地识别目标物的分子为抗体。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的放射线治疗剂，其特征在于，所述复合体粒子是通过将基体粒子的表面的至少一部分用高分子被膜包覆，特异性地识别目标物的分子介由该高分子被膜结合到基体粒子上而形成的。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的放射线治疗剂，其特征在于，放射线为X射线。
9.一种分散液，其特征在于，在水、pH缓冲液、输液或生理盐水中自分散有复合体粒子，该复合体粒子是将特异性地识别目标物的分子结合到含有过氧化钛的基体粒子上而形成的、且通过放射线照射而产生对目标物造成伤害的活性氧的复合体粒子。
10.根据权利要求9所述的分散液，其特征在于，所述复合体粒子的表面电位为+20mV以上。
11.一种放射线治疗剂，其特征在于，其是权利要求9或10所述的分散液。
12.一种抗肿瘤剂，其特征在于，其含有：特异性地识别目标物的分子为能够特异性地识别肿瘤细胞的抗体的、权利要求1～8、11中任一项所述的放射线治疗剂。
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