UA116380C2 - Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки - Google Patents
Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA116380C2 UA116380C2 UAA201513039A UAA201513039A UA116380C2 UA 116380 C2 UA116380 C2 UA 116380C2 UA A201513039 A UAA201513039 A UA A201513039A UA A201513039 A UAA201513039 A UA A201513039A UA 116380 C2 UA116380 C2 UA 116380C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- nanoparticle
- interest
- subject
- biocompatible
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 166
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 40
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 30
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 21
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 5
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 3
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 241000124033 Salix Species 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 claims 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 29
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 rare earth salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 108010049936 agalsidase alfa Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N chembl2219536 Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP(O)(=O)OC[C@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C=C(C)C(N)=NC1=O TZRFSLHOCZEXCC-HIVFKXHNSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000604 cryogenic transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000449 hafnium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Hf+4] WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003547 hepatic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 229960004778 mipomersen Drugs 0.000 description 1
- 108091060283 mipomersen Proteins 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005690 natural copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
- OIWCYIUQAVBPGV-DAQGAKHBSA-N {1-O-hexadecanoyl-2-O-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}serine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OIWCYIUQAVBPGV-DAQGAKHBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, у суб'єкта, який потребує цього, причому спосіб включає стадію введення суб'єкту послідовно (і) біосумісної наночастинки, що має найбільший розмір від 4 нм до 500 нм і абсолютне значення поверхневого заряду дорівнює або вище 10 мВ (10 мВ) і (іі) фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, і де вказану наночастинку потрібно вводити суб'єкту від більше 5 хвилин до 72 годин до або після фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, де наночастинка є органічною наночастинкою, вибраною з наночастинки на ліпідній основі, наночастинки на основі білка, наночастипки на основі полімеру, наночастинки на основі співполімеру, наночастинки на основі вуглецю і наночастинки, подібній вірусу.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію біосумісної частинки і (ї) сполуки, яка представляє інтерес, для введення суб'єкту, який потребує такої сполуки, де наночастинка посилює ефективність даної сполуки. Найбільший розмір біосумісної наночастинки звичайно становить приблизно від 4 до приблизно 500 нм, і абсолютне значення її поверхневого заряду становить щонайменше 10 мВ (110 мВІ).
Винахід також стосується такої композиції для застосування з метою введення сполуки, яка представляє інтерес, суб'єкту, який потребує цього, де наночастинку і сполуку, яка представляє інтерес, потрібно вводити вказаному суб'єкту одну за одною звичайно із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год.
Спільне і типовіше послідовне введення суб'єкту біосумісної наночастинки і сполуки, яка представляє інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) користь вказаної сполуки, яка представляє інтерес, при зниженій її токсичності для вказаного суб'єкта або підвищує її корисний фармацевтичний вплив при еквівалентній або зниженій токсичності у порівнянні із корисним фармацевтичним впливом і токсичністю, яка індукується вказаною сполукою, при введенні стандартної фармацевтичної дози.
Фармацевтична композиція за винаходом, як правило, дозволяє знизити фармацевтичну дозу сполуки, яка вводиться, щонайменше на 1095 у порівнянні із стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки при зберіганні того ж корисного фармацевтичного впливу і еквівалентної токсичності, переважно зниженої токсичності, для суб'єкта або підвищити корисний фармацевтичний вплив при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
З метою забезпечення безпеки і ефективності терапевтичні сполуки необхідно селективно доставляти при оптимальній швидкості до місця призначення в організмі суб'єкта, який цього потребує.
Фармакокінетика (рК) є галуззю фармакології, присвяченою визначенню метаболічного шляху речовин, які вводяться ззовні у живий організм. Це визначення включає стадії визначення концентрацій сполуки у всіх важливих тканинах протягом досить тривалого періоду часу, переважно до виведення сполуки. Фармакокінетика необхідна для ефективного опису іп
Зо мімо поведінки сполуки, у тому числі механізмів його абсорбції і поширення, а також хімічних змін в організмі. Можна скласти рК-профіль в крові, застосовуючи різні програми для отримання ключових рК-параметрів, які кількісно описують, як організм справляється із сполукою. Важливі параметри включають максимальну концентрацію (Стах), період напіврозпаду (2), кліренс, площа під кривою (АШС) і середній час перебування (МКТ), тобто середній час, протягом якого сполука залишається в організмі. Якщо спостерігається пролонгована циркуляція препарату сполуки у крові, то це звичайно зв'язане із збільшеним 1/2, зниженим кліренсом, підвищеної АОС і збільшеним МКТ. рК-дані часто використовують для визначення оптимальної дози і режиму дозування з метою підтримки необхідної концентрації у крові для підвищення терапевтичної ефективності при мінімальних побічних ефектах. Крім того, фахівцям також відомо, що в більшості випадків концентрація сполуки у крові корелює із її ефективністю і токсичністю, звичайно для вільних лікарських засобів.
Фізико-хімічні властивості терапевтичних, а також профілактичних сполук здійснюють важливий вплив на їх фармакокінетику і метаболічний шлях в організмі. Таким чином, вибір придатних фізико-хімічних властивостей є ключовим при розробці такої сполуки. Однак оскільки сполука не завжди ендогенно забезпечується самим організмом і звичайно вводиться ззовні, її профіль біорозподілу оптимізують для відповідності і переважно для оптимізації її необхідної фармакологічної дії.
Розглядають декілька підходів оптимізації доставки сполуки до місця її призначення.
Стратегія полягає в розробці терапевтичної сполуки із стело-властивостями для пролонгації періоду напіврозпаду у крові і, отже, підвищення її акумуляції по місцю призначення. Одним сприятливим підходом є ковалентне приєднання поліетиленгліколю (РЕС) до терапевтичної сполуки, що забезпечує збільшення іп мімо періоду напіврозпаду (1472) циркулюючої сполуки, при варіації підвищення рівня іп мімо періоду напіврозпаду частково залежно від природи сполуки і від природи покриття. Також розроблені носії ліків, такі як ліпосоми, емульсії або міцели, для підвищення терапевтичної ефективності лікарських засобів за допомогою модифікації їх профілю біорозподілу в організмі суб'єкта.
Однак все ще залишається проблема недостатньої селективності біорозподілу терапевтичних сполук. До цього часу погана фармакокінетика і висока токсичність є важливими причинами невдач при розробці терапевтичних сполук.
Як приклад, у разі лікування раку навмисне інгібування життєво важливих функцій організму з метою знищення ракових клітин викликає цілеспрямовану або направлену на механізм токсичність в нормальних клітинах, і клініцисти покладаються на відмінності в реакції на дозу і розподілі терапевтичних сполук для пухлин і нормальних тканин, щоб знайти можливе терапевтичне вікно. Помітимо, гепатотоксичність залишається головною причиною скасування фармацевтичної розробки і клінічного застосування лікарського засобу внаслідок прямих і непрямих механізмів ураження клітин печінки, викликаного лікарським засобом.
Підхід, який пропонується для нанопорошкових сполук, таких як носії лікарських засобів
ІСтйіса! Вемієм5 іп Тнегарешіс Оп Сатег Зузіет5 11(1):31-59, 1994), представляє попереднє введення приманочного носія для зниження, насичення або навіть інактивації фагоцитуючої здатності ретикулоендотеліальної системи (КЕ5). Погіршення або блокада також можуть бути пов'язані із зниженням рівнів опсонічних молекул у плазмі. Показано, що внутрішньовенне введення деяких агентів, таких як алкілові ефіри жирних кислот, сульфат декстрану, солі рідкоземельних елементів (наприклад, (засів), носії лікарських засобів, пустий або інкапсулюючий клодронат, до введення тестових частинок спричиняє зниження (від помірного до різкого) захоплення клітинами Купфера.
Наприклад, у роботі "Віотітеїйс атрійісайоп ої папорагіісіе потіпд о їштогв" |РМАЗ 20071 автори повідомляють роль КЕБЗ у кліренсі наночастинок "СКЕКА-5РІО". У початкових експериментах показано, що наночастинки "СКЕКА-5РІО", які вводяться внутрішньовенно (ІМ), неефективно акумулюються в МОА-МВ-435 ксенотрансплантатах раку молочної залози. На противагу цьому, спостерігають високу концентрацію частинок в КЕ5 тканинах. При виснаженні
КЕЗ макрофагів у печінці ліпосомальним клодронатом автори виявили 5-кратну пролонгацію періоду напіврозпаду частинок. Однак агент клодронат викликає апоптоз макрофагів печінки і селезінки, і його вважають глобально шкідливим, оскільки виснаження макрофагів підвищує ризики, зв'язані із імуносупресією і інфікуванням. У другому експерименті автори тестують ліпосоми, покриті хелатованим Мі(Ії), як потенційні приманочні частинки, передбачаючи, що оксид заліза і М(І) залучає подібні опсоніни плазми, і що Мі-ліпосоми можуть, таким чином, виснажувати їх у великому колі кровообігу. Дійсно, Мі-ліпосоми, які вводяться внутрішньовенно (ІМ), введені за 5 хв. або 48 год. до ін'єкції наночастинок СКМЕКА-5РІО, допускають п'ятикратне
Зо збільшення періоду напіврозпаду наночастинок у крові. Однак спостерігають високу токсичність, яка викликає смерть мишей із пухлинами. Також тестують прості ліпосоми замість Мі-ліпосом.
Однак знижуючи токсичність у порівнянні із вказаними Мі-ліпосомами, прості ліпосоми є набагато менш ефективними. Дійсно, коефіцієнт збільшення періоду напіврозпаду у крові становить тільки близько 2.
ММО2005086639 стосується способів введення необхідного агента селективно по місцю призначення в організмі суб'єкта, звичайно у зв'язку із ультразвуковим або рентгенівським опроміненням або у зв'язку із отриманням зображень магніторезонансним методом (МЕ), а також у зв'язку із терапією. Метою описуваного способу є підвищення або збереження ефективності агента, який представляє інтерес, при зниженні загальної дози агентів, які конкретно вводяться, завдяки супутньому введенню приманочного неактивного носія.
У описуваному винаході використовують підхід, оснований на ймовірності. Нецільовий неактивний агент ("неактивний носій") вводять спільно (тобто "по суті, одночасно") із цільовим агентом, який представляє інтерес (який присутній у "активній композиції") і який демонструє аналогічні фізичні властивості, з метою сприяння обходу КЕ5-системи цільовим агентом, який представляє інтерес, дозволяючи тим самим поліпшувати захоплення агента, який представляє інтерес, на потрібному місці. Результатом цього підходу є менший вплив агента, який представляє інтерес, на пацієнтів і, як наслідок, менша ціна дози вказаного агента, який представляє інтерес. Активну композицію і приманочний неактивний носій вводять один за одним протягом 5 хв., переважно один за одним протягом 2 хв. або навіть менше. Цей підхід оснований на присутності великого надлишку нецільового "носія" або "приманочних" розчинників і на ймовірності, що цей приманочний носій у надлишку буде конкурувати із цільовим агентом, який представляє інтерес, по поглинанню ретикулоендотеліальною системою, коли постачається в присутності розчинників, які націлені на потрібне місце. Період напіврозпаду частинок, захоплених КЕ5, залежить від дози, тобто період напіврозпаду циркулюючих частинок збільшується при підвищенні дози. Вважають, що повільніший кліренс, зв'язаний із вищими дозами, сприяє підтримці високої загальної концентрації агентів, дозволяючи зменшувати дозу агента, який представляє інтерес, який треба ввести. Іншими словами, згідно із авторами УМО2005086639, збільшений період напіврозпаду всіх агентів внаслідок вищої їх загальної дози повинен бути корисний для цільових агентів. Вимога,
включена при цьому підході, полягає в тому, що активний агент і неактивний агент поводяться однаково відносно характеристик кліренсу в КЕ5, якими б не були їх відповідні композиції.
При цьому підході потрібна квазі-супутня ін'єкція неактивного агента і активного агента для збільшення загальної кількості агентів, присутніх у крові, і, отже, для пролонгування їх періоду напіврозпаду у крові. Така стратегія, яка чітко основана на ймовірному підході, неодмінно вимагає асоціації активного агента із цілевказуючим агентом для досягнення успішної його акумуляції на місці призначення, надаючи вказаному активному агенту перевагу над неактивним агентом. Крім того, через квазі-супутню ін'єкцію може бути потрібна специфічна конструкція неактивного носія залежно від передбачуваного застосування активної композиції.
Як очевидно із попереднього рівня техніки, і, незважаючи на тривалу медичну потребу, покращення сполук (у тому числі терапевтичних, профілактичних, а також діагностичних сполук), які не можна ефективно застосовувати на пацієнтах через їх неприйнятну токсичність або їх несприятливі фармакокінетичні параметри, залишається проблемою.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Даний винахід тепер дозволяє оптимізувати ефективність сполуки, яка представляє інтерес (тут також позначеної просто як "сполука"), при будь-якому її передбачуваному застосуванні у зв'язку із терапією, профілактикою або діагностикою. Описана тут композиція, яка являє собою комбінацію біосумісної частинки і (ї) щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, оптимізує фармакокінетичні параметри щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, і, як наслідок, тепер робить можливою розробку терапевтичних сполук, які інакше не могли б бути розроблені, наприклад, через їх неприйнятну токсичність.
Типова композиція за винаходом (тут звичайно позначена як "фармацевтична композиція") являє собою композицію, яка містить комбінацію біосумісної частинки і (ї) щонайменше однієї сполуки ("сполуки, яка представляє інтерес"), де найбільший розмір біосумісної наночастинки звичайно становить приблизно від 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютне значення поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ.
Переважним предметом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить комбінацію біосумісної частинки і фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, де найбільший розмір біосумісної наночастинки становить приблизно від 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютне
Зо значення поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (|10 мВ), для застосування з метою введення фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, суб'єкту, який потребує цього, де наночастинку і сполуку, яка представляє інтерес, потрібно вводити суб'єкту, який потребує вказану сполуку, яка представляє інтерес, одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год.
Спільне введення суб'єкту біосумісної наночастинки і сполуки, яка представляє інтерес, за допомогою композиції за винаходом звичайно дозволяє (зберігає) таку ж фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) користь сполуки при зменшеній її токсичності для суб'єкта, або підвищену фармацевтичну користь сполуки при еквівалентній або зменшеній її токсичності для суб'єкта (переважно при зниженій токсичності) у порівнянні із фармацевтичною користю і токсичністю, яка індукується стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки.
Фармацевтична композиція за винаходом звичайно допускає щонайменше 10 95, переважно щонайменше 1595 зниження фармацевтичної (тобто терапевтичної, профілактичної або діагностичної) дози сполуки, яка вводиться, у порівнянні із стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки (|) при збереженні такої ж фармацевтичної користі і еквівалентної токсичності, переважно зниженої токсичності для суб'єкта, або (ії) при підвищенні фармацевтичної користі і еквівалентної або зниженої токсичності для суб'єкта.
Оскільки форма частинки може впливати на її "біосумісність", тут переважні частинки, які мають цілком однотипну форму. Таким чином, по фармакокінетичних причинах переважними є наночастинки, по суті, сферичної, шароподібної або яйцеподібної форми. Така форма також сприяє взаємодії наночастинок із клітинами або поглинанню клітинами. Сферична або шароподібна форма є особливо переважною.
У дусі винаходу термін "наночастинка" стосується продукту, зокрема синтетичного продукту, із розміром частинок у нанометровому діапазоні, звичайно приблизно від 1 нм до приблизно 500 нм, переважно приблизно від 4 нм до приблизно 500 нм, приблизно від 4 до приблизно 400 нм, приблизно від 30 нм до приблизно 300 нм, приблизно від 20 нм до приблизно 300 нм, приблизно від 10 нм до приблизно 300 нм, наприклад, приблизно від 4 нм до приблизно 100 нм, наприклад, приблизно від 10 нм, 15 нм або 20 нм до приблизно 100 нм, або приблизно від 100 нм до приблизно 500 нм, звичайно приблизно від 100 нм до приблизно 300 нм.
Вираз "розмір наночастинки", "найбільший розмір наночастинки" і "самий довгий розмір бо наночастинки" тут звичайно стосується "самого довгого або найбільшого вимірювання наночастинки" або "діаметра наночастинки" сфероїдної або яйцеподібної форми. Для визначення розміру наночастинок можна застосовувати трансмісійну електронну мікроскопію (ТЕМ) або кріо-ТЕМ. А також можна застосовувати метод динамічного розсіювання світла (01 5) для визначення гідродинамічного діаметра наночастинок в розчині. Ці два методи можна також застосовувати один за одним для порівняння вимірювань розмірів і підтвердження вказаного розміру. Переважним є метод 0/5 (посилання: Іпіегпайопа! еїапаага ІЗ0О22412 Рапісіе 5і7е
Апаїузіз-бупатіс І ідпї Зсацетгіпо, Іпіегпайіопа! Огдапізайоп Тог Зіападагаізайоп (150) 2008).
Для застосовності в контексті винаходу абсолютний електростатичний поверхневий заряд (тут також позначений як "заряд" або "поверхневий заряд") біосумісної наночастинки повинен бути вищим |10 мВ| (абсолютне значення). Поверхневий заряд наночастинки звичайно визначають за допомогою вимірювань зета-потенціалу у водному середовищі для концентрації наночастинок від 0,2 до 10 г/л, рН від 6 до 8 і звичайно для концентрацій електролітів у водному середовищі від 0,001 до 0,2М, наприклад, від О0,01М до 0,15М.
Звичайно біосумісна наночастинка, за даним винаходом, має електронний поверхневий заряд щонайменше |10 мВ|, тобто нижче -10 мВ або вище ї410 мВ, наприклад, нижче за величину від (-12 мВ або -15 мВ) до -20 мВ або вище величини від (412 мВ або 415 мВ) до 20 мВ, звичайно нижче -15 мВ або вище «15 мВ. Переважно, біосумісна наночастинка, за даним винаходом, має абсолютне значення електронного поверхневого заряду ("абсолютне значення поверхневого заряду") більше 10 мВ, причому ще переважніше вказаний заряд є негативним зарядом.
Поки наночастинка, застосовна в контексті винаходу, є зарядженою, вона може бути або органічною, або неорганічною. Також можна застосовувати суміш органічних і неорганічних наночастинок.
Якщо наночастинка є органічною, вона може являти собою наночастинку на ліпідній основі (гліцероліпід, фосфоліпід, стеринліпід і т. д.), наночастинку на основі білка, також позначену тут як "білкова наночастинка" (наприклад, альбумін), наночастинку на основі полімеру (полімерна наночастинка"), наночастинку на основі співполімеру ("співполімерна наночастинка"), наночастинку на основі вуглецю, наночастинку, подібну вірусу (наприклад, вірусний вектор).
Органічна наночастинка також може являти собою наносферу (звичайна наночастинка) або
Зо нанокапсулу (порожниста наночастинка), таку як ліпосома, гель, гідрогель, міцелу, дендример і т. д. Можна також використовувати суміш описаних тут органічних наночастинок. Полімер або співполімер може мати природне або синтетичне походження.
Приклади синтетичних (штучних) і природних полімерів або співполімерів, застосовних в контексті винаходу для отримання органічних наночастинок, можна вибрати із наступних речовин: полімолочна кислота (РІ А), полі(лактид-гліколева) кислота (РІ СА), поліетиленгліколь (РЕС), поліглактин, полілактид, поліоксіетиленові ефіри жирних кислот, поліпропіленгліколь, полісорбат, полівініловий спирт, поліакриламід, поліметилметакрилат, поліалкілціаноакрилат, полілактат-со-гліколат, полі(амідоамін), полі(етиленімін), альгінат, целюлоза і полімери похідні целюлози, колаген, гіалуронова кислота, поліглютамінова кислота (РОА), актин, полісахарид і желатин.
Коли наночастинка є неорганічною, і якщо її найбільший розмір становить величину звичайно менше приблизно 10 нм, наприклад, менше приблизно 8 нм, менше приблизно 7 нм, звичайно приблизно від 7 нм до приблизно 4 нм, наприклад, менше приблизно 6 нм, менше приблизно 5 нм або менше приблизно 4 нм, наночастинка може бути утворена будь-яким неорганічним матеріалом. Неорганічний матеріал може містити, наприклад, металевий елемент із 3, 4, 5, 6 періода періодичної таблиці Менделєєва, у тому числі лантаніди. Якщо найбільший розмір наночастинки становить величину звичайно менше приблизно 10 нм, наночастинки можуть асоціюватися в крупніші структури. Асоціація наночастинок в крупнішу структуру звичайно може запускатися взаємодією між наночастинками і біосумісним полімером(ами), білком(ами) і т. д. Крупнішу структуру також можна отримати шляхом захоплення наночастинок носієм, звичайно простим носієм, таким як желатинова структура (також тут позначена як "желатинова наночастинка"), або порожнистим носієм, таким як ліпосома. Після іп мімо введення ці крупніші структури можуть далі вивільняти наночастинки.
Коли наночастинка є неорганічною, і якщо її найбільший розмір становить щонайменше 10 нм, звичайно від 10 до 500 нм, то наночастинка може містити щонайменше один із елементів- двовалентних металів, або може складатися із (ї) одного або більшої кількості елементів- двовалентних металів, вибраних, наприклад, із Мо, Са, Ва і г, (ії) одного або більшої кількості елементів-тривалентних металів, вибраних, наприклад, із Ре ії АЇ, ї (ії) одного або більшої кількості елементів-чотиривалентних металів, які включають 51.
У конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибраний із (їі) одного або більшої кількості елементів-двовалентних металів, вибраних, наприклад, із Мо, Са,
Ва і 5г (ії), одного або більшої кількості елементів-тривалентних металів, вибраних, наприклад, із Ге і АЇ, і (ії) одного або більшої кількості елементів-чотиривалентних металів, які включають зі.
У іншому конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибраний із карбонату кальцію (СасСоз), карбонату магнію (МоСоОз), гідроксиду магнію (МО(ОН)»), гідроксиду заліза (Ре(ОН)г), оксигідроксиду заліза (ГЕООН), оксиду заліза (БезО4 або РегОз), оксиду алюмінію (АїІзОї4), гідроксиду алюмінію (АКОН)»з), оксигідроксиду алюмінію (АІООН) і оксиду кремнію (51Оз2).
Наночастинки, використовувані в описаних тут композиціях, повинні бути біосумісними, тобто сумісні із живими тканинами. Таким чином, якщо потрібно для композиції, наночастинки повинні бути покриті біосумісним матеріалом, щоб стати придатними. Отже, у конкретному варіанті здійснення винаходу на наночастинку, яка згадується тут, наносять біосумісне покриття.
Біосумісний матеріал може являти собою агент, який допускає взаємодію із біологічною мішенню. Такий агент звичайно приносить позитивний або негативний заряд на поверхню наночастинок, коли абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ.
Агент, утворюючий позитивний заряд на поверхні наночастинки, можна вибрати, наприклад, із амінопропілтриетоксисилану або полілізину. Агент, утворюючий негативний заряд на поверхні наночастинки, можна вибрати, наприклад, із фосфату (наприклад, поліфосфату, метафосфату, пірофосфату і т. д.), карбоксилату (наприклад, цитрату або дикарбонової кислоти, зокрема сукцинової кислоти) або сульфату.
У конкретному варіанті здійснення, поки абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ (10 мВ|), наночастинка може мати покриття із біосумісного матеріалу, вибраного із агента, який демонструє стеричну групу. Така група може бути вибрана, наприклад, із поліетиленгліколю (РЕС); поліетиленоксиду; полівінілового спирту; поліакрилату; поліакриламіду (полі(М-ізопропілакриламіду)); полікарбаміду; біополімеру; полісахариду, такого як декстран, ксилан і целюлоза; колагену; цвіттерійної сполуки, такої як полісульфобетаїн; і т. д.
Зо Біосумісне покриття переважно може являти собою "повне покриття" (цілий моношар). Це має на увазі наявність дуже високої щільності біосумісних молекул, які створюють придатний заряд на всій поверхні наночастинки.
Біосумісне покриття може додатково містити маркувальний агент, звичайно агент, який дозволяє візуалізацію кольору із використанням стандартного фотодетектора.
Спільне введення біосумісної наночастинки разом із сполукою, яка представляє інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну), звичайно терапевтичну, користь сполуки, яка представляє інтерес, при зниженій токсичності, або підвищує фармацевтичну користь сполуки при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта, звичайно, якщо введення агентів суб'єкту, який потребує сполуку, яка представляє інтерес, проводять одне за одним із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год., у порівнянні із фармацевтичною користю і токсичністю, яка індукується стандартною фармацевтичною, звичайно терапевтичною, дозою вказаної сполуки.
У конкретному варіанті здійснення, спільне введення біосумісної наночастинки і сполуки, яка представляє інтерес, дозволяє знизити терапевтичну дозу сполуки, яка вводиться, щонайменше на 10 95, переважно щонайменше на 15 95, звичайно, якщо введення агентів суб'єкту, який потребує сполуку, яка представляє інтерес, проводять одне за одним із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год., у порівнянні із стандартною терапевтичною дозою вказаної сполуки при зберіганні такої ж терапевтичної користі і еквівалентної токсичності або зниженої токсичності (переважно зниженої токсичності) сполуки для суб'єкта; або при підвищенні терапевтичної користі і еквівалентної або зниженої токсичності сполуки для суб'єкта. У конкретному варіанті здійснення наночастинку(и) вводять із декількома сполуками, які представляють інтерес, звичайно двома сполуками, які представляють інтерес.
Наночастинка переважно виводиться із організму суб'єкта, якому була введена, звичайно протягом періоду від 1 год. до 6 тижнів, наприклад, протягом 1 місяці (4 тижні), від 1 год. до 1 місяця, наприклад, від 1 год. до З тижнів, або від 1 год. до 2 тижнів, або від 1 год. до 1 тижня, після її введення суб'єкту, який потребує сполуку, яка представляє інтерес.
Матеріал, який складає наночастинку (разом із її біосумісним покриттям, якщо таке є), є важливим для визначення біостійкості наночастинки. Наночастинка може вважатися біодеградованою (якщо складається, наприклад, із біодеградованого полімеру, такого як РІ ОА 60 або РІА), розчинною (наприклад, оксид заліза) або небіодеградованою і нерозчинною.
Біодеградовані і розчинні наночастинки полегшують швидкий кліренс наночастинок із організму суб'єкта.
Згідно із даним описом можна використовувати різні молекули або агенти як щонайменше одну сполуку, яка представляє інтерес, звичайно як щонайменше одну фармацевтичну сполуку, яка представляє інтерес, яка вводиться в комбінації із біосумісною наночастинкою, як описано тут вище. Дана сполука може являти собою терапевтичну, профілактичну або діагностичну сполуку, як пояснювалося раніше. Вона може бути органічною сполукою або неорганічною сполукою.
Приклади органічної сполуки, придатної як сполука, яка представляє інтерес, можна вибрати із біологічної сполуки, антитіла, олігонуклеотиду, синтезованого пептиду, низькомолекулярних цільових терапевтичних засобів, цитотоксичної сполуки і будь-яких відповідних проліків або її похідного і т. д.
У конкретному варіанті здійснення сполука, яка представляє інтерес, яка застосовується в контексті даного винаходу, являє собою органічну сполуку, переважно вибрану із біологічної сполуки, низькомолекулярного цільового терапевтичного засобу і цитотоксичної сполуки. У іншому конкретному варіанті здійснення сполука, яка представляє інтерес, вибрана із антитіла, олігонуклеотиду і синтезованого пептиду.
Біологічна сполука являє собою, наприклад, антитіло, переважно моноклональне антитіло ("птАБ"), таке як інфліксимаб, адалімумаб, бевацизумаб, ритуксимаб, трастузумаб, ранібізумаб, суегксимаб, панатимумаб; білок або рекомбінантний білок, такий як енбрел (етанерцепт) або інтерферон бета-1а; пептид або рекомбінантний пептид, такий як інсулін гларгін або бетасерон; вакцину, таку як превнар 13 або гардазил; біоаналог, такий як епогін; фермент або рекомбінантний фермент, такий як реплагал або среон; і т. д.
Олігонуклеотид являє собою, наприклад, антисмисловий олігонуклеотид, аптамер, такий як міпомерсен натрію або пурсенід і т. д.
Синтезований або штучний пептид, такий як глатирамерацетат або леупролідацетат.
Низькомолекулярний цільовий терапевтичний засіб звичайно інгібує ферментативні домени на мутованому, понадміру експресованому або іншому критичному білку (потенційної мішені у контексті лікування раку) у злоякісних клітинах. Деякі терапевтичні агенти включають агенти, які
Зо націлені на поділ клітин (наприклад, інгібітор авроракінази або інгібітор циклінзалежної кінази), а також інші біологічні механізми, такі як оновлення білка і модифікація хроматину (наприклад, інгібітор гістондеацетилази). Низькомолекулярний цільовий терапевтичний засіб являє собою, наприклад, іматиніб, рапаміцин, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, нілотиніб, дазатиніб, лапатиніб, бортезоміб, аторвастатин і т. д.
Цитотоксична сполука являє собою, наприклад, ДНК-модифікуючий агент, такий як антрациклін (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин і т. д.), алкілуючий агент (наприклад, мелфалан або темозоломід), а також ліки, дуже суворо інтерферуючі із певними фізіологічними механізмами, такими як полімеризація мікротрубочок (наприклад, таксол) або синтез метаболітів (наприклад, метотрексат). У контексті фотодинамічної терапії звичайно використовують цитотоксичну сполуку (наприклад, фотофрин), що активується, і для продукування терапевтичного ефекту його потрібно активувати за допомогою зовнішнього джерела, такого як лазерне джерело. Інші типові цитотоксичні сполуки звичайно вибрані із хіміотерапевтичних агентів, які описані тут або відомі фахівцям онкологам.
Проліки (наприклад, капецитабін або іринотекан) утворюються у вигляді своєї активної форми в процесі іп мімо метаболізму, продукуючи передбачуваний терапевтичний ефект.
Приклади неорганічної сполуки, придатної як сполука, яка представляє інтерес, можна вибрати із координаційного комплексу перехідного металу, радіофармацевтичної сполуки, наночастинки і т. д.
Координаційні комплекси перехідних металів пропонують потенційні переваги у порівнянні із звичайнішими ліками на органічній основі, включаючи широкий діапазон координаційних чисел і геометрії, досяжні окислювально-відновні стани, "регульованістьї термодинаміки і кінетики лігандного заміщення, а також широка структурна різноманітність. Речовини на основі металу взаємодіють із клітинними молекулярними мішенями, впливаючи на біохімічні функції, в результаті чого відбувається деструкція злоякісних клітин. Координаційні комплекси перехідних металів звичайно являють собою цитотоксичні агенти (наприклад, координаційні комплекси платини: цисплатин, карбоплатин, оксалоплатин - або координаційні комплекси рутенію або золота), які впливають на структуру ДНК.
Радіофармацевтичні сполуки випускають випромінювання для діагностичних цілей або з метою селективного руйнування злоякісних клітин. Типові радіофармацевтичні препарати 60 можуть містити, наприклад, стронцій-89, талій-201, технецій-99, самарій-83 і т. д.
Наночастинка звичайно може бути вибрана із наночастинки оксиду металу (дивись, наприклад, УМО 2009/147214 і УМО 2007/118884), наночастинки металу (наприклад, наночастинок золота, платини або срібла), наночастинки сульфіду металу (наприклад, Віг25з) і будь-якої їх суміші (наприклад, наночастинок золота, покритих оксидом гафнію). Наприклад, наночастинка являє собою наночастинку, яку можна активувати за допомогою зовнішнього джерела, такого як джерело електромагнітного випромінювання, ультразвукового джерело, магнітного джерело і т. д.
Сполуку, яка представляє інтерес, яку вводять в комбінації із біосумісною наночастинкою, яка описана тут вище (звичайно вводять послідовно, як тут описано), можна інкапсулювати в носій або прищепити (або зв'язати) до такого носія способами, відомими фахівцям. Типовим носієм є, наприклад, ліпосома (така як ООХІЇ або ТпептоМох, у якій використаний термочутливий ліпід), міцела, полімерний носій (або "полімер"), гідрогель, гель, співполімерний носій, білковий носій, неорганічний носій.
Фармацевтичну композицію за винаходом (яка визначається комбінацією представляючої інтерес сполуки і наночастинки) можна застосовувати у багатьох галузях, зокрема для лікування людини або у ветеринарії. Звичайно дана композиція призначена для застосування на тварині, переважно на ссавці (наприклад, у ветеринарній медицині), ще переважніше на людях будь- якого віку і статі.
Фармацевтичні композиції за винаходом можна застосовувати при серцево-судинних захворюваннях, захворюваннях центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкових захворюваннях, генетичних порушеннях, гематологічних порушеннях, гормональних порушеннях, імунологічних, інфекційних захворюваннях, метаболічних порушеннях, скелето- м'язових порушеннях, онкології, респіраторних захворюваннях, токсикології і т. д. У переважному варіанті фармацевтичну композицію застосовують при серцево-судинних захворюваннях, ЦНеС-захворюваннях, онкології, інфекційних захворюваннях, метаболічних порушеннях.
У контексті даного винаходу наночастинку і сполуку(и) ("сполуку(и), яка представляє інтерес") переважно потрібно вводити суб'єкту, який потребує вказану сполуку, одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год., звичайно від 5 хв. до приблизно 24 год., переважно
Зо від 5 хв. або 30 хв. до приблизно 12 год., з метою оптимізації фармацевтичної ефективності сполуки.
У даному винаході, якщо наночастинку і сполуку(и) ("сполуку(и), яка представляє інтерес") переважно вводять суб'єкту, який потребує вказану сполуку, одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год., то абсолютне значення поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (110 мВ)|).
У конкретному варіанті здійснення даного винаходу, якщо наночастинку і сполуку(и) ("сполуку(и), яка представляє інтерес") переважно вводять суб'єкту, який потребує вказану сполуку, одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 24 год., то абсолютне значення поверхневого заряду біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 15 мВ (15 мВ).
У іншому конкретному варіанті здійснення даного винаходу, якщо наночастинку і сполуку(и) ("сполуку(и), яка представляє інтерес") переважно вводять суб'єкту, який потребує вказану сполуку, одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 12 год., то абсолютне значення поверхневого заряду біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 20 мВ (|20 мВ).
Також тут описаний спосіб лікування суб'єкта страждаючого від такого захворювання як захворювання, які згадуються тут, де вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом, звичайно введення біосумісної наночастинки і щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, яка тут описана. Першим можна вводити суб'єкту будь-який компонент із наночастинки або щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, доки біосумісну наночастинку і сполуку вводять одну за одною із інтервалом від 5 хв. до приблизно 72 год. Введення будь-якого компонента із вказаної наночастинки або щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, може бути разовим введенням кожного, багаторазовим введенням кожного, наприклад, декілька послідовних введень кожного компонента.
Біосумісну наночастинку можна вводити одноразово і щонайменше одну сполуку, яка представляє інтерес, можна вводити більше одного разу і навпаки.
У конкретному варіанті здійснення біосумісну наночастинку вводять щонайменше на початку протоколу, який включає декілька введень сполуки, яка представляє інтерес, тобто щонайменше при першому введенні вказаної сполуки, яка представляє інтерес, і до або після її
Гс10) введення.
У іншому конкретному варіанті здійснення біосумісну наночастинку не вводять на початку протоколу, який включає декілька введень сполуки, яка представляє інтерес, і не вводять перед другим або третім введенням вказаної сполуки, яка представляє інтерес, і до або після її введення.
У контексті цих двох останніх варіантів здійснення також можна вводити біосумісну наночастинку разом (до або після, як пояснюється раніше) із сполукою, яка представляє інтерес, при деяких або при всіх подальших введеннях вказаної сполуки, яка представляє інтерес.
У конкретному варіанті здійснення наночастинку за винаходом вводять суб'єкту до введення вказаному суб'єкту щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес, звичайно за (5 хв. - приблизно 72 год.) до введення щонайменше однієї сполуки, яка представляє інтерес.
У даному контексті термін "наночастинка" конкретніше стосується продукту, зокрема синтетичного продукту, із розміром частинок приблизно від 4 нм до приблизно 100 нм, наприклад, приблизно від 10 нм, 15 нм або 20 нм до приблизно 100 нм. Прикладом сполуки, яка представляє інтерес і використовується із такими наночастинками, є органічна сполука, звичайна біологічна сполука. Вона переважно вибрана із антитіла, олігонуклеотиду, синтезованого пептиду, низькомолекулярного цільового терапевтичного засобу і цитотоксичної сполуки і переважно являє собою антитіло, низькомолекулярний цільовий терапевтичний засіб іМабо цитотоксичну сполуку. По-іншому, термін "наночастинка" може стосуватися продукту, зокрема синтетичного продукту із розміром частинок приблизно від 100 нм до приблизно 500 нм, звичайно приблизно від 100 нм до приблизно 300 нм. Прикладом сполуки, яка представляє інтерес і використовується із такими наночастинками, є неорганічна сполука, звичайно вибрана із наночастинки металу, наночастинки оксиду металу, наночастинки сульфіду металу і будь-якої їх суміші або будь-якої сполуки, яка представляє інтерес, інкапсульованої в носій або прищепленої на такий носій.
Біосумісну наночастинку фармацевтичної композиції за винаходом можна вводити будь- яким способом, наприклад, внутрішньовенно (ІМ), внутрішньоартеріально і/або внутрішньоочеревинно. Переважним способом введення є внутрішньовенний спосіб.
Сполуку(и) фармацевтичної композиції, яка представляє інтерес за винаходом, можна
Зо вводити різними способами, такими як підшкірний, внутрішньовенний (ІМ), інтрадермальний, внутрішньоартеріальний, повітряний (інгаляція), внутрішньоочеревинний, внутрішньом'язовий і/або пероральний спосіб (через рот).
Наступні приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його галузь.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
Фіг 1: схематичне зображення можливих способів виведення терапевтичних сполук із кровообігу залежно від розміру сполуки (найбільший розмір).
Фіг. 2: схематичне представлення розкладу обробок для фармацевтичної композиції, яка містить (ї) біосумісні наночастинки за прикладом З і (ії) ксенотрансплантати бох-МРФО, на МОА-
Мв-231-ІнсОЗНа М.
Фіг. 3: затримка поновлення росту пухлини при застосуванні фармацевтичної композиції, яка містить біосумісні наночастинки за прикладом З і ксенотрансплантати Юох-МРФ), на МОА-МВ- 231-ІсОЗН2І М (середній ЕТМ 550.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Синтез Мо | ліпосом як біосумісних наночастинок
Ліпосоми отримують, застосовуючи спосіб регідратації ліпідної плівки. а) Ліпіди розчиняють в хлороформі. Хлороформ зрештою випаровують у потоці азоту.
Регідратацію ліпідної плівки за допомогою НЕРЕ5З 20 мМ їі масі 140 мм при рН 7,4 проводять при 502С, так що концентрація ліпіду становить 5 мМ.
Для отримання заряджених ліпосом використовують наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін): 86 96 мольн.; МРРС (монопальмітоїлфосфатидилухолін): 10 Фо мольн.; ОБРЕ-РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(поліетиленгліколь)-20001): 4 Фо мольн.
Юр) Потім виконують цикл заморожування-відтавання 6 разів, послідовно занурюючи зразок в рідкий азот і у водяну баню із регульованою температурою 5020. с) Для калібрування розміру ліпосом використовують термобарабанний екструдер (ГПІРЕХ М
Ехігидег, Могійегп Гірід5) при регульованій температурі і тиску. У всіх випадках екструзію проводять при 502 і тиску 10 бар.
Розподіл по розмірах отриманих таким чином ліпосом визначають методом динамічного розсіювання світла (0 5), використовуючи прилад 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепО) із 633 бо нм НеМе лазером із кутом 902С. Суспензію ліпосом розводять 100-кратно в НЕРЕ5 20 мМ і масі
140 мМ із рН 74. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 170 нм із коефіцієнтом полідисперсності (РОЇ), який дорівнює приблизно 0,1.
Фахівцям зрозуміло, що бажаний поверхневий заряд отримують, завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величину підтверджують, вимірюючи зета-потенціал із використанням приладу 7еїавігетї Мапо75 (Маїмет іпвігитепі).
Ліпосоми розводять 100-кратно у воді і рН результуючої суспензії доводять до рН 7,4.
Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно - 14 мВ із рН 7 4.
Приклад 2. Спосіб, який дозволяє знизити щонайменше на 1095 дозу терапевтичної сполуки, яку потрібно ввести суб'єкту для отримання еквівалентної терапевтичної ефективності сполуки в організмі суб'єкта.
Фармацевтичну композицію за пунктом 1, яка містить біосумісну наночастинку і активовану наночастинку оксиду для протиракової терапії (використовувані як "сполуки" або "фармацевтична сполука"), яка може генерувати електрон і/або високоенергетичний протон під впливом іонізуючого випромінювання, такого як рентгенівське випромінювання, вводять "голим" мишам, які несуть ксенотрансплантовану пухлину, таким чином: а) введення кожній "голій' миші (за допомогою внутрішньовенної ін'єкції) біосумісних наночастинок;
БЮ) через проміжок часу, який дорівнює від 5 хв. до 72 год., після стадії а) введення (за допомогою внутрішньовенної ін'єкції) кожній миші із стадії а) терапевтичної сполуки при меншій дозі (на 10 95) у порівнянні із дозою, яка звичайно застосовується; с) визначення концентрації терапевтичної сполуки в зразках крові і плазми від кожної миші для отримання фармакокінетичних параметрів терапевтичної сполуки, причому вказану концентрацію вимірюють один раз або переважно декілька разів через проміжок часу від 1 хв. до 24 год. після введення терапевтичної сполуки; а) оцінка якої-небудь клінічної ознаки токсичності після введення фармацевтичної композиції і е) визначення акумулювання в пухлині терапевтичної сполуки через 24 год. після внутрішньовенного (ІМ) її введення.
Приклад 3. Синтез Мо 2 ліпосом як біосумісних наночастинок
Зо Ліпосоми отримують, застосовуючи спосіб регідратації ліпідних плівок. а) Ліпіди розчиняють в хлороформі. Хлороформ зрештою випаровують у потоці азоту.
Регідратацію ліпідної плівки за допомогою НЕРЕ5З 20 мМ і Масі 140 мМ із рН 7,4 проводять при 602С, так що концентрація ліпіду становить 25 мМ.
Для отримання заряджених ліпосом використовують наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін) 62 95 мольн.; НЗРС (гідрований соєвий фосфатидилхолін) 20 96 мольн.; СНОГ. (холестерин) 16 95 мольн.; РОРЗ (1-пальмітоїл-2-олеоїлфосфатидилсерин) 195 мольн.; ОБРЕ-РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(полієтиленгліколь)-20001) 1 95 мольн.
Юр) Потім виконують цикл заморожування-відтавання 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню із регульованою температурою 6026. с) Для калібрування розміру ліпосом використовують термобарабанний екструдер (ПІРЕХ М
Ехігидег, Могійегп Гіріа5) при регульованій температурі і тиску. У всіх випадках екструзію проводять при 602С і тиску 5 бар, із полівініліденфторидною (РМОЕ) мембраною, яка має розмір пор 0,1 мкм.
Розподіл по розмірах отриманих таким чином ліпосом визначають методом динамічного розсіювання світла (0 5), використовуючи прилад 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпбігитепі!) із 633 нм НеМе лазером при куті 902С. Суспензію ліпосом розводять 100-кратно в НЕРЕЗ 20 мМ і Масі 140 мМ із рН 74. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 145 нм із коефіцієнтом полідисперсності (РОЇ), дорівнює приблизно 0,1.
Фахівцям зрозуміло, що бажаний поверхневий заряд отримують, завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величину підтверджують за допомогою вимірювання зета-потенціалу, використовуючи прилад 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепо).
Ліпосоми розводять 100-кратно в розчині хлориду натрію із концентрацією 1 мМ і доводять рН результуючої суспензії до рН 7,4. Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно -25 мВ при рН 7,4, Масі 1 мм.
Приклад 4. Затримка поновлення росту пухлини при застосуванні фармацевтичної композиції яка містить суспензію біосумісних наночастинок за прикладом 3 і ксенотрансплантати Оох-МРФ),, на МОА-МВ-231-ІсОЗНна-М (фігури 2 і 3)
Даний аналіз проводять з метою дослідження ефективності фармацевтичної композиції, яка бо містить (ї) біосумісні наночастинки за прикладом З і (ї) ЮОох-МРФ (ліпосомальний інкапсульований доксорубіцин) як терапевтичну сполуку, яка представляє інтерес, на моделі пухлини МОА-МВ-231-Іс-ОЗН2М, ксенотрансплантованої ММК "голим" мишам.
Клітинну лінію аденокарциноми людської молочної залози МОА-МВ-231-Інс-ОЮОЗНІ2-М купують у Саїїрег Ше Зсіепсе (МіПеріпіе, Егапсе). Клітини культивують у мінімальному підтримуючому середовищі із збалансованим сольовим розчином Ерла МЕМ/ЕВЗ5, доповненої 10 95 фетальної телячої сироватки, 1 95 несуттєвих амінокислот, 1 95 І -глютаміну і 1 9о пірувату натрію (сірсо). б-7-тижневих "голих" мишей ММК (20-25 г) замовляють в дапміег І ар5 (Егапсе). Мишей піддають загальному опроміненню З Гр за допомогою цезій-137 опромінюючого пристрою за день до інокуляції ракових клітин з метою отримання ксенотрансплантата.
Пухлини МОА-МВ-231-Ішс-ОЗН2Ї М отримують, роблячи підшкірну ін'єкцію 4,106 клітин в 50 мкл в нижню частину правого боку миші. Пухлину вирощують до досягнення об'єму близько 100 мм3. Вимірюють діаметр пухлини, використовуючи штангенциркуль із цифровою індикацією, і ' З .
Ров'єт пухлини (мо) До сві смій
Мишей розподіляють випадковим чином по окремих клітках і ідентифікують за номером (тату на лапі). Чотири групи обробляють, як показано на фігурі 2.
Група 1: стерильна 5 95 глюкоза (контрольна група (носій)).
Чотирьом (4) мишам вводять внутрішньовенно (ІМ) стерильний 5 95 розчин глюкози в день 1, день 7 і день 14. Кожний раз (день) виробляють дві ін'єкції 5 95 глюкози. Першу ін'єкцію 5 95 розчину глюкози проводять за 4 год. до другої ін'єкції.
Група 2: біосумісні наночастинки за прикладом З (контрольна група).
Чотирьом (4) мишам вводять внутрішньовенно (ІМ) стерильний 595 розчин глюкози і біосумісні наночастинки за прикладом З (10 мл/кг) в день 1, день 7 і день 14. Кожний раз (день) проводять ін'єкцію біосумісних наночастинок за прикладом 3 за 4 год. до ін'єкції 5 95 розчину глюкози.
Група 3: бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину) (експериментальна група).
П'яти (5) мишам вводять внутрішньовенно (ІМ) стерильний 5 95 розчин глюкози і бох-МРО (З мг/кг доксорубіцину) в день 1, день 7 і день 14. Кожний раз (день) проводять ін'єкцію стерильного 5 95 розчину глюкози за 4 год. до ін'єкції бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину).
Зо Група 4: фармацевтична композиція, тобто комбінація (ї) біосумісних наночастинок за прикладом З і (і) бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину) (експериментальна група).
П'яти (5) мишам вводять внутрішньовенно (ІМ) біосумісні наночастинки за прикладом З (10 мл/кг) і бох-МРФ (3 мг/кг доксорубіцину) в день 1, день 7 і день 14. Кожний раз (день) ін'єкцію біосумісних наночастинок за прикладом З проводять за 4 год. до ін'єкції бох-МРФ (3 мг/кг
З5 доксорубіцину).
Вводять Юох-МРО (Амапії Роїаг Гіріа5 - ліпосомальний препарат 2 мг/мл доксорубіцин. НСІ із рН 6,5-6,8 в 10 мМ гістидиновому буфері із 10 95 мас./об. сахарози) без додаткового розведення в об'ємі, необхідному для отримання З мг/кг доксорубіцину, який вводиться.
Суспензію біосумісних наночастинок за прикладом 3 використовують без додаткового розведення.
Вводять Юох-МРФ і біосумісні наночастинки за прикладом 3, проводячи внутрішньовенну ін'єкцію (ІМ) в латеральну хвостову вену за допомогою 100 Од (0,3 мл) інсулінового шприца (ТЕВОМО, НЕгапсе).
Мишей спостерігають, відстежуючи клінічні ознаки, масу тіла і розмір пухлини.
Об'єм пухлини визначають по двох просторових вимірюваннях об'єму пухлини за допомогою
Пт ов'єм. пухл п вт я формулу:
У кожній групі відносний об'єм пухлини (КТУ) виражають як відношення МуМо (М: відповідає об'єму пухлини в даний день в період обробки і Мо відповідає об'єму пухлини на початку обробки).
Ефективність обробки визначають, використовуючи питоме сповільнення росту (500) протягом періоду подвійного подвоєння (період одного подвоєння дорівнює часу, протягом якого пухлина подвоюється в об'ємі) і оптимальне процентне значення Т/С (905 Т/С).
ФО, розрахаюриеканя періаду родвійного подвоєння таким чином:
Т4а контроль ,
де Т4а відповідає часу, необхідного для подвійного подвоєння пухлини в об'ємі (середній
ЕТМ від 100 мм3 до 400 мм3).
Процентне значення Т/С ("Т/с") розраховують, проводячи розподіл середнього відносного об'єму пухлини тварин із оброблених груп (групи 2, 3, 4) відносно контрольної групи (група 1) у дні 1, З, 7, 10, 13, 15, 18, 21 ї 24, і множачи результат вказаного розподілу на 100 (дивись таблицю 2). Найменші значення 95 Т/С, отримані за 2 тижні після обробки із введенням ін'єкції (в присутності або за відсутності біосумісних наночастинок, які застосовуються в контексті даного винаходу) відповідають оптимальним значенням 95 Т/С.
На фігурі З показаний середній відносний об'єм пухлини (середній ЕТМ) для всіх груп, який отриманий (в описаних вище умовах) після ІМ ін'єкцій: - носія (стерильна 5 95 глюкоза) в дні 1, 7 і 14 (група 1); - біосумісних наночастинок за прикладом 3 за 4 год. до кожної ін'єкції носія (стерильна 5 95 глюкоза) в дні 1, 7 і 14 (група 2); - Вох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину) в дні 1, 7 і 14 (група 3); або - біосумісних наночастинок за прикладом З за 4 год. до ін'єкції Юох-МРФ (3 мг/кг доксорубіцину) в дні 1, 7 і 14 (група 4).
Як показано на фігурі 3, помітне інгібування росту пухлини спостерігають після першої ін'єкції фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію (ї) біосумісних наночастинок за прикладом З і (її) бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину), у порівнянні із введенням тільки бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину).
Розраховують час (виражений у днях), необхідний для кожної пухлини, щоб двічі подвоїтися в об'ємі (144) (як міру тривалості ефектів обробки). Визначають Т44 для фармацевтичної композиції, яке дорівнює приблизно 31 дню відносно приблизно 14 днів для введення тільки
Бох-МРФ) (таблиця 1). Крім того, питоме сповільнення росту (5003), що визначається із росту пухлин протягом періоду подвійного подвоєння (виходячи із середнього КТМ від 100 мм" до 400 мм3У), дорівнює приблизно 2 для фармацевтичної композиції відносно приблизно 0 для введення тільки бох-МРФ (таблиця 1).
Таблиця 1
Т4а (в днях) від 100 до 400 (Група :носій(контрольнагрупла)їд Її (Група 2:біосуміснінаночастинкизаприкладом3 | -:/ 11777711
Група З:тільки бож-МРФ(Зміик)ї 777777111Ї7111111111117114111111 110
Група 4: фармацевтична композиція, яка містить (ії) біосумісні наночастинки за прикладом З і (ії) З1 2 рох-МРФ (З мг/кг)
Ко) Таблиця 1: час, необхідний, щоб пухлина двічі подвоїлася в об'ємі (144) і питоме сповільнення росту (500), яке визначається по росту пухлини протягом періоду подвійного подвоєння. Та44 представляє кількість днів до досягнення періоду подвійного подвоєння (середній ЕТМ від 100 мм" до 400 мм3). У контрольній групі вводять тільки носій (5 95 глюкозу) (- ).
Крім того, процентне значення Т/С (951/С) (яке розраховується до дня умертвіння тварин із групи 1) знижується швидше для фармацевтичної композиції, ніж для введення тільки бох-МРФ).
Це демонструє помітний вплив фармацевтичної композиції. Оптимальне значення Т/С 25, яке спостерігається в день 24, дійсно отримане для фармацевтичної композиції, тобто комбінації (їі) біосумісних наночастинок за прикладом З і (її) бох-МРФ (3 мг/кг доксорубіцину), притому що оптимальне значення 957/С 38, яке спостерігається в день 21, отримане для групи із введенням тільки бох-МРФ (таблиця 2).
Таблиця 2
Група 2: | Група 4: фармацевтична тільки біосумісні й Група 3: . Композиція, яка містить () наночастинки тільки бох-МРФ (З мг/кг) | біосумісні наночастинки і (ії) Оох-
МРФ (З мг/кг) шк ли и - т ПО ГТ Я ПО: Те
ВТО ПО: т ДОН НО УНН НО се КО
ШЕ ПО ТЕХ ПОНЯ ПОН То ПОН НО ЗО 15 ЇЇ 777771717171798111711111111111717411111111111111111145СС 18 ЇЇ 777771717171798111711111111117156111171111111111118 СС 24 | 7798......77717117111171717171717140111171ї111111111111125ССсС
Таблиця 2: процентне відношення Т/С (95 Т/С розраховують, проводячи розподіл середнього відносного об'єму пухлини тваринних груп із обробкою (групи 2, 3, 4) відносно контрольної групи (група 1) в дні 1, 3, 7, 10, 13, 15, 18, 21 і 24 і множачи результат вказаного розподілу на 100.
Контрольною групою є група 1 (тільки носій-стерильна 5 95 глюкоза). 961/С розраховують для дня 24, який відповідає дню умертвіння тварин із групи 1 (контрольної групи). Оптимальне значення 957Т/С показане для кожної групи в сірих клітинках.
Скрізь результати демонструють сприятливе сповільнення росту пухлини при застосуванні фармацевтичної композиції за даним винаходом |відповідної комбінації (ї) біосумісних наночастинок за прикладом З і (її) бох-МРФ (З мг/кг доксорубіцину)|, що не спостерігається, якщо застосовують тільки Юох-МРФ (3 мг/кг доксорубіцину) (тобто у відсутність біосумісних наночастинок, які застосовуються у контексті даного винаходу). Це сповільнення росту пухлини спостерігають, якщо біосумісні наночастинки за прикладом З і сполуку, яка представляє інтерес (Бох-МРФ)), вводять послідовно, причому біосумісні наночастинки вводять суб'єктам за 4 год. до рох-МРФ).
Заявники відтворюють даний експеримент для підтвердження, що аналогічний результат спостерігається доти, доки сполуку, яка представляє інтерес, і біосумісні наночастинки вводять суб'єкту одну за одною із інтервалом від 5 хв. до 72 год.
Claims (11)
1. Спосіб посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, у суб'єкта, який потребує цього, причому спосіб включає стадію введення суб'єкту послідовно (ії) біосумісної наночастинки, що має найбільший розмір від 4 нм до 500 нм і абсолютне значення поверхневого заряду дорівнює або вище 10 мВ (10 мВ), і (її) фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, і де вказану наночастинку потрібно вводити суб'єкту від більше 5 хвилин до 72 годин до або після фармацевтичної сполуки, яка представляє інтерес, де наночастинка є органічною наночастинкою, вибраною з наночастинки на ліпідній основі, наночастинки на основі білка, наночастинки на основі полімеру, наночастинки на основі співполімеру, наночастинки на основі вуглецю і наночастинки, подібної вірусу.
2. Спосіб за п. 1, де наночастинка має абсолютне значення поверхневого заряду більше 10 мВ, причому вказаний заряд є негативним зарядом.
3. Спосіб за п. 1, де наночастинка додатково має біосумісне покриття.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де послідовне введення біосумісної наночастинки і сполуки зберігає терапевтичну користь сполуки при зниженій токсичності або підвищує терапевтичну користь сполуки при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта, в порівнянні з терапевтичною користю і токсичністю, що індукується стандартною терапевтичною дозою вказаної сполуки.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де послідовне введення біосумісної наночастинки і сполуки дозволяє знизити щонайменше на 10 95 терапевтичну дозу сполуки, що вводиться, в порівнянні зі стандартною терапевтичною дозою вказаної сполуки при збереженні такої ж терапевтичної користі і еквівалентної токсичності або зниженої токсичності для суб'єкта або при підвищенні терапевтичної користі і еквівалентної або зниженої токсичності для суб'єкта.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де наночастинка виводиться з організму суб'єкта, якому була введена, протягом періоду від 1 години до 6 тижнів після її введення суб'єкту, який потребує фармацевтичної сполуки, що представляє інтерес і згадується в п. 1.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де сполука являє собою органічну сполуку, переважно вибрану з біологічної сполуки, низькомолекулярного цільового терапевтичного засобу і цитотоксичної сполуки.
8. Спосіб за п. 7, де сполука вибрана з антитіла, олігонукеотиду і синтезованого пептиду.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де сполука являє собою неорганічну сполуку, вибрану з наночастинок металу, наночастинок оксиду металу, наночастинок сульфіду металу і будь-якої їх суміші.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де сполука, яка представляє інтерес, інкапсульована в носій.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де сполука, яка представляє інтерес, пов'язана з носієм. Підвищення фагоцитарної здатності Транспортер пиши закінчення/ поглинання що ; т : Активація комплемента опсонізації І й і Нирковий кліренс т Тл тЕ я жено мжетюютіть я. кож ж тінтя вбкуттья п лок т З 4 Вільний доступ до Р Ж тету пох тс лот тв жінок яе т теп ту Кіті т Ат тттттткіту У і ї паренхімних клітин у І незінці пон Мал молекули. "Наночастники: по : Тк, - Пи и п я н 0, й . бен о ДВ «БІДЕ песен т ОМА пи ИК ше 0000 СНБННЕ ВИ ши о п га сени Ди зл Ерастузумай 138 «Да ої питаю кр о ще з Бевацняумаб 149 кДа шу ту, ЩЕ сил ЕЛ со Рітуксимаб 5 КД ПО пи 3 Натанізумаб МОДИ Зоб 00 ше шо
Фіг. 1 Івдивідуальну мишу ніддають настулним. визначенням! Ріст ксенотрансилантата пухлини. вимірювання пухлини, дизначення маси зтіля, оцшІНКИ загибелі Деввіі: Демев 7: День 14; перша друта третя ін'єкція ін'екція ін'єкція
Фіг. 2 яе Група їх носій (гокоза) г в : ик Група 2: біосумісна нанпочастинка за Ж Шон «наном ШЕ ше ги. ж : прикладом З ї і Е й Т і Я що : мА : 4 Я - -п- Не дл сук ти 2 - : ; І ше м ра жк Груна 3: тільки Дох- МР З мг/кг у м і ї я ук « ; ІН ВО дохо ннинняях нки тях ди ДК кн те є . опти й Група 4: фФавманев тична ;
В. , паж І Шен 1 рупа: : фармацевти іва композинія с щі Меси фт ї -ж-- Комбінація (0) біюсумієної ве дих мине ВИ х наночастинки і (п) Бох-МР З мг/кг В ох 8 ПУХ й - пе - шия . сі аінскця ж а-и ін'єкція « З-я інткція Флюс замужитю тот ти дж - пкикінтя е г 2 я Бо З їй їй и Дві
Фіг. З
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361828794P | 2013-05-30 | 2013-05-30 | |
| EP13305712 | 2013-05-30 | ||
| PCT/EP2014/061296 WO2014191569A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-05-30 | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116380C2 true UA116380C2 (uk) | 2018-03-12 |
Family
ID=48656009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201513039A UA116380C2 (uk) | 2013-05-30 | 2014-05-30 | Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10413509B2 (uk) |
| EP (1) | EP3003288A1 (uk) |
| JP (1) | JP6387400B2 (uk) |
| KR (1) | KR102245421B1 (uk) |
| CN (2) | CN105407878A (uk) |
| AU (1) | AU2014273043B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015029853A2 (uk) |
| CA (1) | CA2913023C (uk) |
| EA (1) | EA038671B1 (uk) |
| HK (1) | HK1222563A1 (uk) |
| MA (1) | MA38687A1 (uk) |
| MX (1) | MX2015016456A (uk) |
| NZ (1) | NZ714273A (uk) |
| SG (1) | SG11201509436TA (uk) |
| UA (1) | UA116380C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014191569A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201509307B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2790682T3 (pl) | 2011-12-16 | 2019-08-30 | Nanobiotix | Nanocząstki zawierające materiał metaliczny i materiał tlenku hafnu, ich wytwarzanie i zastosowanie |
| US10413509B2 (en) * | 2013-05-30 | 2019-09-17 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| WO2016083331A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| TW201628610A (zh) | 2014-11-25 | 2016-08-16 | 奈諾生技公司 | 醫藥組合物、其製備及其用途 |
| SG11201704219UA (en) * | 2014-11-25 | 2017-06-29 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| FI3229776T3 (fi) | 2014-11-25 | 2023-08-15 | Curadigm Sas | Farmaseuttinen koostumus, joka yhdistää ainakin kaksi erillistä nanopartikkelia ja farmaseuttisen yhdisteen, sen valmistus ja käytöt |
| EP3258917B1 (en) * | 2015-02-19 | 2022-12-21 | Carnegie Mellon University | Methods to reduce toxicities and to improve bioavailabilities of nanodrugs |
| BR112017025553A2 (pt) | 2015-05-28 | 2018-08-07 | Nanobiotix | composição de vacina, e kit |
| CN105055447B (zh) * | 2015-06-23 | 2018-03-13 | 中南大学湘雅二医院 | 氧化铁纳米颗粒用于制备改善厄洛替尼耐药性药物的应用 |
| CN108969757B (zh) * | 2018-07-11 | 2021-07-27 | 浙江大学 | 负载microRNA的氧化铈纳米复合水凝胶及制备方法和应用 |
| CN110498607B (zh) * | 2019-08-21 | 2022-03-08 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种多功能钙硅基稀土掺杂的生物活性粉体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4280918A (en) * | 1980-03-10 | 1981-07-28 | International Business Machines Corporation | Magnetic particle dispersions |
| US20030186869A1 (en) * | 1990-05-14 | 2003-10-02 | George Poiani | Polymer compositions comprising antifibrotic agents, and methods of treatment, pharmaceutical compositions, and methods of preparation therefor |
| US6686332B1 (en) * | 1993-10-15 | 2004-02-03 | Xoma Corporation | Method of treating depressed reticuloendothelial system function |
| GB9509321D0 (en) | 1995-05-09 | 1995-06-28 | Zylepsis Ltd | Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes |
| AU4821697A (en) | 1996-10-18 | 1998-05-15 | Wayne State University | 6',7'-dihydroxybergamottin, a cytochrome p450 ihnibitor in grapefruit juice |
| JPH10120597A (ja) * | 1996-10-22 | 1998-05-12 | Eiken Chem Co Ltd | リンパ節高集積性コロイド粒子 |
| PT1007034E (pt) | 1997-08-19 | 2004-03-31 | Warner Lambert Co | Combinacoes que contem bergamotina para aumentar a biodisponibilidade oral de agentes farmaceuticos |
| US20040166060A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-08-26 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Liposomal encapsulation of alpha particle emittors and uses thereof |
| ATE309786T1 (de) * | 2000-06-30 | 2005-12-15 | Inex Pharmaceuticals Corp | Liposomale antineoplastische arzneimittel und deren verwendungen |
| US8178123B2 (en) | 2001-08-29 | 2012-05-15 | Femina Pharma Incorporated | Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration |
| US20050090732A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Triton Biosystems, Inc. | Therapy via targeted delivery of nanoscale particles |
| CA2547024C (en) * | 2003-12-22 | 2013-12-17 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| EP1720521A4 (en) * | 2004-02-10 | 2008-11-05 | Barnes Jewish Hospital | IMPROVED EFFICIENCY AND SAFETY OF TARGETED MEANS WITH DECOY SYSTEMS |
| US20060264804A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-11-23 | Yoram Karmon | Device and kit for delivery of encapsulated substances and methods of use thereof |
| WO2006127962A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Becton, Dickinson And Comapny | Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents |
| DE102005039579B4 (de) | 2005-08-19 | 2022-06-30 | Magforce Ag | Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen |
| EP2000150B1 (en) | 2006-03-24 | 2016-07-13 | Toto Ltd. | Titanium oxide complex particle, dispersion solution of the particle, and process for production of the particle |
| WO2007116954A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Fujifilm Corporation | Inorganic nanoparticle comprising an active substance immobilized on the surface and a polymer |
| WO2007128066A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | University Of South Australia | Drug release from nanoparticle-coated capsules |
| WO2009026427A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Liposome compositions for in vivo administration of boronic acid compounds |
| FR2922106B1 (fr) | 2007-10-16 | 2011-07-01 | Univ Claude Bernard Lyon | Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants. |
| US20100272639A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-28 | John Robert Dutcher | Polysaccharide nanoparticles |
| WO2009105774A2 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid inhibitors of cytochrome p450 |
| WO2009142754A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dendritic conjugates and methods of use |
| EP2130553A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-09 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo |
| US20130023714A1 (en) * | 2008-10-26 | 2013-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Medical and Imaging Nanoclusters |
| EP2275137A1 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-19 | Nanobiotix | Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof |
| GB0921596D0 (en) | 2009-12-09 | 2010-01-27 | Isis Innovation | Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy |
| WO2011100058A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted genomic modification with partially single-stranded donor molecules |
| EP2537530A4 (en) | 2010-02-17 | 2015-12-16 | Nat Univ Corp Univ Kobe | RADIOTHERAPY AGENT |
| CA3051495A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of nanoparticles comprising a taxane and albumin in the treatment of hepatocellular carcinoma |
| GB201009455D0 (en) * | 2010-06-04 | 2010-07-21 | King S College London | Nanoparticles and their uses in molecular imaging |
| WO2012051220A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Wichita State University | Composite magnetic nanoparticle drug delivery system |
| RU2013117288A (ru) | 2010-12-17 | 2015-01-27 | Эрроухэд Рисерч Корпорейшн | СОДЕРЖАЩАЯ ГАЛАКТОЗНЫЙ КЛАСТЕР НАЦЕЛИВАЮЩАЯ ГРУППА ДЛЯ миРНК, МОДУЛИРУЮЩАЯ ФОРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА |
| WO2012104277A2 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Nanobiotix | Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles. |
| EA024930B1 (ru) | 2011-01-31 | 2016-11-30 | Нанобиотикс | Системы доставки наночастиц, их получение и применение |
| US20120237566A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Venture Isles, LLC | Inhibiting stomach-acid release, reducing inflammation and preventing and treating cancer: compositions and methods of use |
| US10251841B2 (en) | 2011-10-17 | 2019-04-09 | Trustees Of Boston University | Polymeric depots for localization of agent to biological sites |
| CN102532154B (zh) | 2012-01-11 | 2014-05-14 | 昆明医学院 | 隆萼当归线型呋喃香豆素化合物及其应用 |
| WO2014039874A2 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Carnegie Mellon University | Methods and materials for reducing reticuloendothelial system clearance of particles from a subject |
| ITRM20120480A1 (it) | 2012-10-09 | 2014-04-10 | Uni Degli Studi Camerino | Nanoparticelle lipidiche multicomponenti e procedimenti per la loro preparazione. |
| US20140186447A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel |
| US10413509B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-09-17 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| EP2886128A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-24 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof |
| FI3229776T3 (fi) | 2014-11-25 | 2023-08-15 | Curadigm Sas | Farmaseuttinen koostumus, joka yhdistää ainakin kaksi erillistä nanopartikkelia ja farmaseuttisen yhdisteen, sen valmistus ja käytöt |
| US20170258718A1 (en) | 2014-11-25 | 2017-09-14 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| SG11201704219UA (en) | 2014-11-25 | 2017-06-29 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
| TW201628610A (zh) | 2014-11-25 | 2016-08-16 | 奈諾生技公司 | 醫藥組合物、其製備及其用途 |
| WO2016083331A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
-
2014
- 2014-05-30 US US14/892,271 patent/US10413509B2/en active Active
- 2014-05-30 MA MA38687A patent/MA38687A1/fr unknown
- 2014-05-30 NZ NZ714273A patent/NZ714273A/en unknown
- 2014-05-30 SG SG11201509436TA patent/SG11201509436TA/en unknown
- 2014-05-30 EA EA201592279A patent/EA038671B1/ru unknown
- 2014-05-30 CN CN201480031188.4A patent/CN105407878A/zh active Pending
- 2014-05-30 JP JP2016516193A patent/JP6387400B2/ja active Active
- 2014-05-30 BR BR112015029853A patent/BR112015029853A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-30 WO PCT/EP2014/061296 patent/WO2014191569A1/en active Application Filing
- 2014-05-30 AU AU2014273043A patent/AU2014273043B2/en active Active
- 2014-05-30 CN CN202010861645.XA patent/CN112107558A/zh active Pending
- 2014-05-30 CA CA2913023A patent/CA2913023C/en active Active
- 2014-05-30 EP EP14727810.5A patent/EP3003288A1/en active Pending
- 2014-05-30 UA UAA201513039A patent/UA116380C2/uk unknown
- 2014-05-30 MX MX2015016456A patent/MX2015016456A/es active IP Right Grant
- 2014-05-30 KR KR1020157036985A patent/KR102245421B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-22 ZA ZA2015/09307A patent/ZA201509307B/en unknown
-
2016
- 2016-09-12 HK HK16110781.4A patent/HK1222563A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-29 US US16/554,765 patent/US11357724B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112107558A (zh) | 2020-12-22 |
| CA2913023C (en) | 2021-06-08 |
| AU2014273043B2 (en) | 2019-02-07 |
| KR20160013212A (ko) | 2016-02-03 |
| EA038671B1 (ru) | 2021-10-01 |
| EA201592279A1 (ru) | 2016-06-30 |
| WO2014191569A1 (en) | 2014-12-04 |
| HK1222563A1 (zh) | 2017-07-07 |
| MX2015016456A (es) | 2016-03-03 |
| NZ714273A (en) | 2019-04-26 |
| EP3003288A1 (en) | 2016-04-13 |
| US10413509B2 (en) | 2019-09-17 |
| MA38687A1 (fr) | 2017-12-29 |
| SG11201509436TA (en) | 2015-12-30 |
| US11357724B2 (en) | 2022-06-14 |
| JP2016522833A (ja) | 2016-08-04 |
| JP6387400B2 (ja) | 2018-09-05 |
| CN105407878A (zh) | 2016-03-16 |
| BR112015029853A2 (pt) | 2017-07-25 |
| US20200009050A1 (en) | 2020-01-09 |
| US20160184225A1 (en) | 2016-06-30 |
| CA2913023A1 (en) | 2014-12-04 |
| AU2014273043A1 (en) | 2015-12-03 |
| KR102245421B1 (ko) | 2021-04-29 |
| ZA201509307B (en) | 2017-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA116380C2 (uk) | Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки | |
| Sun et al. | Bone-targeted nanoplatform combining zoledronate and photothermal therapy to treat breast cancer bone metastasis | |
| JP6836510B2 (ja) | 少なくとも２つの異なるナノ粒子と医薬化合物とを組み合わせた医薬組成物、その調製及び使用 | |
| TW201628639A (zh) | 醫藥組合物、其製備及其用途 | |
| ES2832802T3 (es) | Sistemas de administración dirigida del particulado específico de una estructura | |
| JP6789960B2 (ja) | 医薬組成物、その調製及び使用 | |
| Yenurkar et al. | Recent advances of nanocrystals in cancer theranostics | |
| KR102666251B1 (ko) | 약학적 조성물, 이의 제조 및 용도 | |
| Velmurugan et al. | Application of the nano drug delivery system in the treatment of cardiovascular diseases |