UA122133C2 - Спосіб синтезу похідних бензазепіну - Google Patents
Спосіб синтезу похідних бензазепіну Download PDFInfo
- Publication number
- UA122133C2 UA122133C2 UAA201706202A UAA201706202A UA122133C2 UA 122133 C2 UA122133 C2 UA 122133C2 UA A201706202 A UAA201706202 A UA A201706202A UA A201706202 A UAA201706202 A UA A201706202A UA 122133 C2 UA122133 C2 UA 122133C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- acid
- reaction
- compound
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- YTWRHEOCQXFMPV-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YTWRHEOCQXFMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 M-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamide Chemical compound 0.000 claims description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 17
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJSSPSJJJYJIT-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-henicosafluorodecyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 ZYJSSPSJJJYJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLLMLUUWKQYRG-UHFFFAOYSA-N [B++] Chemical class [B++] AQLLMLUUWKQYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 2
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJDUGRXSQQZNX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC RGJDUGRXSQQZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound COC1=NC(O)=NC(OC)=N1 ABWQLBWYPYHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N aminooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound NOB(O)C1=CC=CC=C1 ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідробензазепін-2-ону, що має формулу (II), а також способу синтезу сполуки, що має формулу (І): , (II) (І).
Description
Даний винахід стосується способу синтезу фармацевтично застосовного 3-(3-1((75)-3,4- диметоксибіцикло!|4,2,Ф|окта-1,3,5-триен-7-іл)у-метил|-метиламіно)-пропіл)-1,3,4,5-тетрагідро-7,8- диметокси-2Н-3-бензазепін-2-ону, що має формулу (І), а також синтезу ключового проміжного продукту в даному способі, 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІЇ). 8) тро осНа я
М НзсОо мА ос осНнЗ
М нНзсо -й- /
Нзо
Ї ІЇ
Івабрадин, що має формулу (І), є відомою сполукою, він являє собою діючу речовину у фармацевтичних композиціях, що застосовуються для лікування симптомів незворотної стенокардії, і його перший синтез був описаний у заявці на європейський патент Мо ЕР 0 534 859.
Перший синтез 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІЇ), описаний у заявці на європейський патент Мо ЕР 0 285 919 (Схема 1). У цій заявці 3,4-диметокси- фенілоцтову кислоту, що має формулу (І), вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду в М, М-диметилформаміді або дихлорметані з використанням М, М'- дициклогексил-карбодиіміду (ДЦК) або М-етил-М'-(диметиламіно)етилкарбодиіміду, одержуючи
М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (М). Як альтернативна методика описана обробка 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти тіонілхлоридом або фосгеном, що приводить до хлорангідриду карбонової кислоти, що має формулу (ІМ"), який далі реагує з диметилацеталем аміноацетальдегіду. Згідно із загальним розкриттям, замикання циклу в одержаному М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміді, що має формулу (М), проводять із сильною кислотою, як-от трифторметансульфокислота або хлористоводнева кислота, у розчині оцтової кислоти. В прикладах не описана 3,4-диметокси-похідна, тому вихід у даних стадіях реакції обчислити неможливо. В описаній у прикладах методиці замикання циклу в З-метокси-фенілоцтовій кислоті, використовуваній як вихідна сполука, проводять з використанням оцтової кислоти і концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти, тому можна передбачити, що жодних експериментів з трифторметансульфокислотою не проводилося, інакше автори відзначили б переваги такої методики.
Ванну ще утесю, пев, Е м ра У во жде че ра т, о оввоуюнои п ак й дит ее сс ву чий " й шо нан а щ й й пак й
І Вон, ! ! вк
ВОія бю ПООСТЕК! СН и ди М рдт див ей їж
Зо Схема 1
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону формули (Ії) описаний також в Уошигпаї ої
Меадісіпаї Спетівігу 1990, 33(5), 1496-1504 (Схема 2). За цією методикою 3,4-диметокси- фенілоцтову кислоту, що має формулу (Ії), вводять у реакцію з тіонілхлоридом у дихлорметані, потім одержаний хлорангідрид 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, що має формулу (ІМ"), обробляють диметилацеталем аміноацетальдегіду у присутності триетиламіну в дихлорметані.
Одержаний таким чином М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (У), перетворюють на 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-он, що має формулу (І), в оцтовій кислоті у присутності концентрованої хлористоводневої кислоти.
ж Осн, орду осів / СНьСіь Оу що" ОС ноо М ОА -- ж --жз- яко но ТЕА/СНЬСЬ во ш г | У
АсоН / конц.НСІ (0) со
Мн со д- ї
Схема 2
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (Ії), описаний також у заявках на патенти О54,584,293, 0055,447,928 і ММО2010072409.
Згідно з цією методикою для синтезу хлорангідриду карбонової кислоти використовують тіонілхлорид у дихлорметані, потім хлорангідрид карбонової кислоти вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду у присутності триетиламіну. Одержаний /-М-(2,2- диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (М), циклізують в оцтовій кислоті з концентрованим водним розчином хлористоводневої кислоти. Загальною рисою зазначених методик є низький загальний вихід, який згідно з приведеними даними знаходиться в діапазоні 40-57 95 з розрахунку на вихідну 3,4-диметокси-фенілоцтову кислоту.
Згідно з даними, наведеними у заявці на патент УМО2010072409, загальний вихід, з розрахунку на вихідну 3,4-диметокси-фенілоцтову кислоту, складає всього 45,6 95. Чистота одержаного 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону складає 98,9 95, згідно з результатами
ВЕРХ.
Згідно із заявкою на патент О054,265,890, 3,4-диметокси-фенілоцтову кислоту вводять у реакцію З дициклогексилкарбодиіїмідом (ДЦК) у присутності диметилацеталю аміноацетальдегіду в дихлорметані. Одержаний М-(2,2-диметоксієтил)-2-(3,4-диметоксифеніл)- ацетамід, що має формулу (М), потім перетворюють на 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2- он, що має формулу (І), в оцтовій кислоті у присутності концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти. В описі не вказаний вихід продукту.
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (Ії), описаний також у заявці на патент СМ10227653. Згідно з описом, активний ефір одержують реакцією 3,4- диметокси-фенілоцтової кислоти З 2,А4-диметокси-6б-хлор-1,3,5-триазином; М, М- дициклогексилкарбодиімідом (ДЦК); 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодиїмідом (ЕЮСІ) або
М, М-карбонілімідазолом (СОЇ) у присутності основи, як-от, наприклад, М-метил-морфолін (1,2 мол.екв.), триетиламін (1,2 мол.екв.), диметил-амінопіридин (2,0 мол.екв.) або піридин (2,0 мол.екв.). Серед наведених прикладів, описано лише застосування 1,2 мол.екв. 2,4-диметокси- б-хлор-1,3,5-триазину і 1 мол.екв. М, М-дициклогексилкарбодиіміду. При їх застосуванні вихід склав 92-93 95, але вихід у реакції, описаній в Прикладі 2, яку проводять з ДЦК, згідно з нашими обчисленнями, склав всього 5795, замість вказаних 7495. Потім одержаний М-(2,2- диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (М), перетворюють на 7,8- диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-он, що має формулу (І), в оцтовій кислоті у присутності концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти. Вихід для замикання циклу не вказується, але для всього процесу в цілому вказаний вихід 75 Об.
У заявці на патент СМ10227653 описаний інший спосіб синтезу М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4- диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), із застосуванням тіонілхлориду в дихлорметані, коли одержаний хлорангідрид 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду. Загальний вихід з розрахунку на 3,4- диметокси-фенілоцтову кислоту без замикання циклу склав 43,9 95.
З описаних вище методик фахівцеві стає вочевидь, що вказані способи можна економічно поліпшити в промисловому масштабі, оскільки, згідно з даними у вказаних вище заявках на патент, вихід 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІІ), залишається в більшості випадків нижче 60 95.
У більшості випадків для синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІІ), використовують тіонілхлорид, використання якого створює загрозу безпеці та який несприятливий з точки зору охорони довкілля і незручний для застосування в промисловому масштабі унаслідок своєї високої корозійної активності. При синтезі хлорангідридів карбонових кислот з використанням тіонілхлориду виділяється еквівалентна кількість хлороводню й діоксиду сірки, що в промисловому масштабі створює серйозне навантаження на довкілля й ускладнює роботу з точки зору безпеки. Тому необхідно поглинати й нейтралізувати агресивні гази, які утворюються, що з економічної точки зору додатково збільшує витрати на синтез продукту.
Хлорангідрид карбонової кислоти, що утворюється в ході реакції, нестабільний у гідролітичних умовах і легко розкладається у присутності води, що додатково знижує вихід. При його розкладанні утворюється небезпечний газоподібний хлороводень, тому в ході синтезу й застосування хлорангідриду карбонової кислоти в промисловому масштабі виникають додаткові технологічні проблеми, вирішення яких потребує додаткових зусиль.
Коли хлорангідрид карбонової кислоти застосовується для реакції амідування з диметилацеталем аміноацетальдегіду, необхідно використовувати акцептор кислоти для нейтралізації хлороводню, що утворюється в даній реакції у кількості, еквівалентній аміду. Це є причиною для використання триетиламіну у вказаних вище прикладах. Тому в даній реакції утворюється також еквівалентна кількість гідрохлориду триетиламіну, що означає утворення великої кількості побічного продукту при виробництві в промисловому масштабі. Застосування меншої кількості триетиламіну може призвести до зниження конверсії. Додаткові проблеми можуть виникнути в разі, якщо тіонілхлорид не був повністю видалений, оскільки його залишки реагуватимуть з триетиламіном.
Складно також проводити реакції амідування з карбодиїмідами або карбодиіїмідазолами в промисловому масштабі. Карбодиіміди і карбодиімідазоли являють собою нестійки сполуки й легко гідролізуються навіть у присутності вологого повітря. Їх додаткові недоліки полягають в тому, що карбамід або імідазол, що утворюються як побічні продукти, часто неможливо видалити повністю, а ДЦК, ЕОСІ ї СОІ є сильно алергенними сполуками.
Застосування 2,4-диметокси-б-хлор-1,3,5-триазину в промисловому масштабі невигідно головним чином з економічної точки зору, оскільки ціна 2,4-диметокси-6б-хлор-1,3,5-триазину майже вдесятеро перевищує ціну ДЦК і майже в п'ять разів перевищує ціну 3,4-диметокси- фенілоцтової кислоти. Ще одним недоліком при використанні в промисловому масштабі є те,
Зо що необхідно використовувати 1,2 молярних еквівалента даної сполуки, що помітно підвищує витрати. Крім того, при одержанні активного складного ефіру необхідно використовувати 1,2-2 молярних еквівалента акцептора кислоти (М-метил-морфолін, триетиламін, диметил- амінопіридин, піридин), що додатково збільшує витрати. Коли використовується велика кількість 2,4-диметокси-б-хлор-1,3,5-триазину, утворюється також еквівалентна кількість побічного продукту (2,4-диметокси-6-гідрокси-1,3,5-триазин), і еквівалентна кількість гідрохлориду використовуваної основи, з якими потрібно щось робити при виробництві в промисловому масштабі, і вказані побічні продукти можуть, відповідно, забруднювати одержаний цільовий продукт.
У всіх описаних вище прикладах як розчинник для одержання хлорангідриду, а також для реакції амідування, застосовувався дихлорметан, який являє собою галогеновмісний розчинник, використання якого в промисловому масштабі необхідно уникати. Нейтралізація великої кількості розчинника, що застосовується в реакції, являє собою ще один чинник, що збільшує витрати.
Згідно із зазначеними вище джерелами інформації, для реакцій замикання циклу використовуються концентровані розчини кислот, які також містять воду. Проте, у присутності води ацетальна функціональна група М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), зазнає гідролітичне розкладання, що значно знижує конверсію й зменшує вихід. При розкладанні можуть також утворюватися побічні продукти, які можуть забруднювати цільовий продукт.
Даний винахід заснований на виявленні того факту, що карбонові кислоти в певних умовах реакції іп 5йи утворюють реакційноздатні комплекси з боровмісними сполуками, що мають загальну формулу ВКІК2КЗ, де КІ, К2, КЗ незалежно один від одного являють собою -ОН, -
ОВ, -ОАг групу або атом галогену, де КЕ являє собою аліфатичну групу, і Аг являє собою необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, що містить атоми О, М, 5, і де
К1 являє собою необов'язково заміщену ароматичну або аліфатичну групу, а К2, КЗ незалежно один від одного мають вказані вище значення. Одержані таким чином комплекси потім реагують з амінами, даючи як продукти аміди кислот (Схема 3).
Бо Кк 7 Вківов І що Ї . їз вто Шк ша и азеотропна відганка / в Ї рі щ а кЕ на щ 4 п я р" - азеотропна відгонка Ше Ї ра
Ше Кк дор»
Схема З
При проведенні експериментів авторами даного винаходу було виявлено, що якщо 3,4- диметокси-фенілоцтова кислота, що має формулу (ІІ), реагує з борною кислотою або з боровмісною сполукою, що має загальну формулу ВКІК2КЗ, де КІ, К2, КЗ мають вказані вище значення, в розчиннику, що не змішується з водою, таким як, наприклад, толуол, утворюється активний комплекс, що має формулу (МІ), який може вступати в реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду, що присутній у реакційній суміші (Фіг. 4). ни ОСН, по сон НзВОз/ Толуол. | НЗСО. 0. он пофтосн, що чу ко -що в он - НВО» 5 со тсо ш М1 У
Схема 4
Одержаний результат є особливо несподіваним, навіть для фахівця, оскільки диметилацеталь аміноацетальдегіду містить диметилацетальну групу, яку можна одержати з альдегідної функціональної групи та яка чутлива до кислот і може легко перетворюватися назад в альдегід.
Борна кислота, попри свою кислотну природу, не реагує з ацетальною групою диметилацеталю аміноацетальдегіду, а реагує лише з карбоксильною групою 3,4-диметокси- фенілоцтової кислоти, що присутня в реакційній суміші. Одержаний результат є особливо несподіваним, оскільки борна кислота не реагує з ацетальною функціональною групою навіть у тому випадку, коли вода, що утворюється в реакції як побічний продукт, не віддаляється з реакційної суміші.
У способі за даним винаходом не застосовується сильно корозійний і токсичний тіонілхлорид, з яким важко працювати в промисловому масштабі, а замість цього використовується каталітична кількість боровмісної сполуки, переважно борної кислоти. ІНШОЮ перевагою методики за даним винаходом є те, що під час реакції не утворюється сильно агресивних і небезпечних для довкілля газів, тому немає витрат на їх поглинання й нейтралізацію. В ході способу за даним винаходом не утворюються гідролітично нестабільні
Зо проміжні продукти, такі як хлорангідриди карбонових кислот.
У способі за даним винаходом на стадії амідування не застосовуються акцептори кислоти, такі як, наприклад, М-метил-морфолін, триетиламін, диметил-амінопіридин або піридин, тому даний спосіб економічніший, не дає побічних продуктів і тому не створює навантаження на довкілля.
У способі за даним винаходом не застосовуються галогеновмісні розчинники, що також економічніше і не створює навантаження на довкілля.
У способі за даним винаходом не застосовуються алергенні реагенти, такі як ДЦК, ЕОСІ,
СОІ, тому розроблений спосіб можна легко застосовувати в промислових масштабах, і він не потребує спеціальних правил техніки безпеки. У способі за даним винаходом не застосовуються дорогі реагенти, такі як, наприклад, 2,4-диметокси-б-хлор-1,3,5-триазин, тому даний спосіб економічніший.
У способі за даним винаходом не застосовуються реагенти, з яких утворюється велика кількість важковидалених побічних продуктів, такі як, наприклад, 2,4-диметокси-б-хлор-1,3,5- триазин, тому спосіб за даним винаходом не створює навантаження на довкілля.
Застосування борної кислоти також забезпечує перевагу з економічної точки зору, завдяки її низькій вартості та застосуванню в каталітичних кількостях.
Можна не лише уникнути використання небезпечних сполук, але підвищується й конверсія використовуваних сполук, які входять до складу цільової молекули, тим самим знижується кількість відходів, що утворюються.
У способі за даним винаходом замикання циклу в одержаному М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4- диметоксифеніл)-ацетаміді, що має формулу (М), проводять у розчиннику який не містить води, переважно в метансульфокислоті, таким чином можна уникнути гідролітичного розкладання сполуки, яка має формулу (М), що збільшує вихід і значно зменшує кількість побічних продуктів.
У способі за даним винаходом був значно збільшений вихід, до 75-85 95, у порівнянні з виходом для раніше відомих процесів, і чистота одержаного продукту складає 99,0-99,5 95 згідно з даними ВЕРХ.
Спосіб за даним винаходом можна легко здійснювати в промисловому масштабі з технологічної точки зору, оскільки кількість небезпечних сполук була понижена, немає необхідності упарювати кислі сполуки при зниженому тиску, і час реакції також був зменшений, завдяки чому за той же час можна виробити більше продукту. Після амідування розчинник просто упарюють, і одержаний М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (М), перемішують у безводному середовищі в метансульфокислоті при кімнатній температурі, одерджуючи 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-он, що має формулу (ІЇ).
Перевага безводного середовища полягає в тому, що ацетамід не гідролізується, побічні продукти не утворюються, і отже вихід не зменшується. Метансульфокислота, що застосовується в розробленому способі, дорожче за суміш оцтової кислоти й концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти, але підвищений вихід і вища чистота продукту компенсує це в такій мірі, що матеріальні витрати на весь процес виявляються на 30 95 нижче.
Каталізоване борною кислотою утворення аміду
Реакція амідування з похідними бора (ІІ) відома в літературі. В публікації Теїгапедгоп 2009,
Зо 65, 1085-1109, присвяченій каталізу сполуками бору (ІІ), автори описують той факт, що карбонові кислоти реагують з амінами у присутності різних арилборонових кислот (наприклад
З,о-трифторметил-фенілборонової кислоти; фенілборонової кислоти; 3,4,5- трифторфенілборонової кислоти; 3,5-біс(перфтордецил)фенілборонової кислоти) з утворенням ациламідів в умовах, коли в реакційній суміші відсутній спирт. У присутності спиртів утворюються складні ефіри. В цій публікації вказано, що борна кислота також застосовується в синтезі деяких лікарських сполук, таких як, наприклад, фелканід, репаглінід і алфузосин. Ці реакції проводять у присутності 10 мол. 95 борної кислоти в розчиннику, що не змішується з водою, такому як толуол або о-ксилол.
У вказаній вище публікації для утворення амідів кислот використовують виключно такі аміни, які не містять груп, чутливих до кислотного гідролізу, як наприклад ацетальна група.
У експериментальній частині статті в Огдапіс зупіпезе5 2005, 81, 262-272 також описано утворення амідів, каталізоване борною кислотою. Але в цій реакції як амінна компонента використаний бензиламін, який не чутливий до кислотного гідролізу, і в наведених прикладах немає амінів чутливих до кислот. У даній реакції застосовують 1 мол. 95 борної кислоти, і розчинником є толуол.
Спосіб за даним винаходом тому є несподіваним для фахівця, оскільки автори даного винаходу не виявили в літературі реакції утворення ацетаміду, в якій застосовувався б диметилацеталь аміноацетальдегіду як вихідна сполука, і боровмісна сполука, що має загальну формулу ВКІК2КЗ, де КІ, К2, КЗ незалежно один від одного являють собою -ОН, -ОВ, -ОАг групу або атом галогену, і де К1 являє собою необов'язково заміщену ароматичну або аліфатичну групою, а К2, КЗ незалежно один від одного являють собою -ОН, -ОВ, -ОАг групи або атом галогену, як, наприклад, борна кислота, як каталізатор.
Комерційно доступна велика різноманітність арилборонових кислот.
Реакція замикання циклу
Згідно з літературними даними, реакцію замикання циклу в одержаному М-(2,2- диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)ацетаміді, що має формулу (М), зазвичай проводять в оцтовій кислоті з концентрованим водним розчином хлористоводневої кислоти. Присутність води в реакційній суміші несприятлива, оскільки під час процесів, використовуваних для формування ацетаміду, зазвичай залишаються сліди кислоти в реакційній суміші, що запускає бо процес гідролітичного розкладання диметилацеталю аміноацетальдегіду, тим самим знижуючи вихід і забруднюючи одержуваний продукт.
У способі за даним винаходом автори виявили, що присутність води в реакції замикання циклу є небажаною, тому шукали сполуку з властивостями кислоти Льюїса, які також можна застосовувати в промисловому масштабі. У способі за даним винаходом застосовується метансульфокислота, яка являє собою широко використовувану сполуку, що є кислотою Льюїса і яку можна застосовувати також як розчинник. Її перевагою є те, що вона дешевше згаданої вище трифторметансульфокислоти (співвідношення цін 1:20), тому в промисловому масштабі витрати опиняються нижче.
Якщо реакцію замикання циклу проводять з метансульфокислотою, то несподіваним навіть для фахівця в даній галузі техніки чином побічний продукт не утворюється або утворюється лише дуже невелика кількість побічного продукту, і чистота одержаного цільового продукту без додаткового очищення складає 99,0-99,5 95, згідно з даними ВЕРХ. Продукт можна виділити з реакційної суміші з виходом 75-85 95, що також є несподіваним збільшенням в порівнянні з раніше відомими виходами, які складали менше 60 9б, і це є економічно важливим фактом.
Згідно з дослідженнями авторів даного винаходу реакцію замикання циклу можна проводити з такою ефективністю не лише в метансульфокислоті, але й, наприклад, у безводній оцтовій кислоті, що містить бромоводень. Але в цьому випадку утворюються також бромовані побічні продукти, унаслідок хороших галогенуючих властивостей бромоводня, що знижує чистоту цільового продукту.
Резюмуючи вищесказане, перевагами способу за даним винаходом є:
При синтезі М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М) - не використовуються хімічні речовини, з якими важко працювати, які є небезпечними і потребують спеціальних заходів техніки безпеки. - не утворюються гази, що викликають корозію або інші побічні продукти, які можуть завдати збитку довкіллю, під час реакції утворюється лише вода. - використовується безпечний для довкілля каталізатор, і навіть він - лише в каталітичних кількостях. - не застосовуються хлоровмісні розчинники. - реакція простіше з технологічної точки зору, оскільки потрібне лише кип'ятіння при температурі кипіння розчинника, з одночасним видаленням води. - не утворюється проміжний продукт, з яким важко працювати та який розкладається при гідролізі, такий як хлорангідрид, завдяки цьому не створюється загрози для безпеки і довкілля. - промислове устаткування не піддається дії екстремально корозійних умов, що означає довготривалі економічні переваги. - при реакції замикання циклу використовуються безводні умови, що приводять до зростання виходу на 25-40 95, і таким чином можна добитися виходу 75-85 95. - ВЕРХ чистота продукту, що одержується в реакції замикання циклу, зберігається в діапазоні 99,0-99,5 95 без очищення. - при використанні розробленого способу можна добитися скорочення матеріальних витрат на 30 95 у порівнянні з відомим у літературі процесом.
Детальний опис винаходу
Даний винахід стосується способу синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (І), який є ключовим проміжним продуктом у виробництві фармацевтично застосовного /3-(3-1((75)-3,4-диметоксибіцикло|4,2,Ф|окта-1,3,5-триен-7-іл)у-метил|-метиламіно)- пропіл)-1,3,4,5-тетрагідро-7,8-диметокси-2Н-3-бензазепін-2-ону (також відомий як івабрадин), що має формулу (І). Згідно зі способом за даним винаходом 3,4-диметокси-фенілоцтову кислоту, що має формулу (ІІ), вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду в розчиннику, що не змішується з водою, з боровмісною сполукою, що має загальну формулу
ВА1К2КЗ, яка детально описано вище, переважно у присутності борної кислоти, і одержаний М- (2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід, що має формулу (М), циклізують з безводною Льюїсової кислотою, переважно з метансульфокислотою. 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-он, що має формулу (ІІ), синтезують за реакцією 3,4- диметокси-фенілоцтової кислоти, що має формулу (ІІ), з диметилацеталем аміноацетальдегіду в розчиннику, що не змішується з водою, такому як, наприклад, ксилол або толуол, переважно в толуолі. Кількість органічного розчинника, що застосовується в реакції амідування, в 2-15 разів більше кількості 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, що має формулу (ІІ), переважно в 2,5 рази більше.
У способі за даним винаходом каталізатор, що застосовується в реакції амідування, являє собою боровмісну сполуку, що має загальну формулу ВКІК2КЗ, переважно борну кислоту, де 60 К1, К2, КЗ незалежно один від одного являють собою -ОН, -ОВ, -ОАг групу або атом галогену,
де К являє собою аліфатичну групу, і Аг являє собою необов'язково заміщену ароматичну вуглеводневу або гетероароматичну групу, що містить атоми О, М, 5, і де К1 являє собою необов'язково заміщену ароматичну або аліфатичну групу, а К2, КЗ незалежно один від одного мають вказані вище значення.
Вказані функціональні групи в замісниках К1, К2, КЗ можуть бути однаковими або різними, як наслідок у боровмісній сполуці, що застосовується як каталізатор, можуть застосовуватися різні їх варіації, наприклад сполуки, що мають загальну формулу ВОН(ОЮК)2, або фенілборонова кислота і її похідні, що мають загальну формулу РИВ(ОК)2, наприклад 3,4,5-трифторфеніл- боронова кислота, 3,4-дифторфеніл-боронова кислота, амінофеніл-боронова кислота, 3,5- бісс(перфтордецил)феніл боронова кислота і т.д.
Аліфатичні групи в замісниках К! і К можуть бути однаковими або різними, наприклад
В(ОСНЗ)З або ВОСНЗ(ОС2Н5)2. Ароматичні групи також можуть бути однаковими або різними, наприклад В(ОРІ)З або ВОРП(О-(заміщений-РП)2.
Необов'язково заміщені ароматичні групи в К! і Аг можуть являти собою (але не обмежуються лише цим) такі моно- або біциклічні арильні або гетероарильні групи, які можуть мати один або більше, переважно 1-4, замісників, наприклад атомів галогену, алкільних або алкокси-груп, або арильних груп. Необов'язково заміщена ароматична група може являти собою, наприклад, групу, що містить 6-18 атомів вуглецю, переважно фенільну або нафтильну групу.
Аліфатична група може мати лінійний або розгалужений ланцюг або являти собою циклічну групу, яка необов'язково може містити один або більше однакових або різних гетероатомів.
Переважно лінійні або розгалужені 1-18-вуглецеві групи можуть являти собою, наприклад, етильну, пропільну, ізопропільну, трет-бутильну, ізопентильну, октильну, децильну групу, а циклоалкільні групи можуть являти собою, наприклад, циклогексильну групу.
Боровмісний каталізатор за даним винаходом комерційно доступний або може бути одержаний відомими способами, знайомими кваліфікованому фахівцеві.
Ефіри борної кислоти, що застосовуються в даному винаході, можна одержати на практиці реакцією конденсації борної кислоти або боронових кислот і придатного спирту або суміші спиртів, у певних умовах проведення реакції.
Зо Згідно з даним винаходом, кількість бор(П)-вмісного каталізатора може варіюватися в діапазоні 5-100 мол. 95, переважно вона може складати 10 мол. 95.
Температура проведення реакції утворення аміду за даним винаходом дорівнює кімнатній температурі переважно вона може варіюватися від 25"С до температури кипіння використовуваного розчинника, що не змішується з водою.
Згідно із способом за даним винаходом, для реакції замикання циклу використовується безвода кислота Льюїса, така як, наприклад, бромоводень в оцтовій кислоті або метансульфокислота, переважно метансульфокислота.
Кількість безводної кислоти, що застосовується в реакції замикання циклу за даним винаходом, в 3-15 разів вище за кількість 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, що має формулу (1), переважно в 7 разів вище.
Згідно з даним винаходом, температура проведення реакції замикання циклу може варіюватися в діапазоні від 20 до 50 "С, переважно в діапазоні від 20 до 25 70.
Згідно з даним винаходом, вихід утворюваного 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІІ), може варіюватися в діапазоні від 70 до 90 95, зазвичай у діапазоні від 75 до 85 95.
ВЕРХ чистота 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (І), одержаного способом за даним винаходом, складає від 98 до 100 95, зазвичай від 99,0 до 99,5 95.
Проміжний продукт, що має формулу (ІІ), можна перетворити на сполуку, що має формулу (І), відомими способами, наприклад відповідно до зображеної нижче реакції. насо, цого (в) то насо! то, 7квр оса - - - М - 6 -2к- ве; нзсо д- Ше Нзсо -- й / в щ нас
ПІ
Додаткові деталі даного винаходу проілюстровані наведеними нижче необмежуючими прикладами.
Приклад 1
Синтез М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), з використанням борної кислоти
Перемішувану суміш 10,0 г (0,05 моль) 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, 25,0 мл толуолу, 5,89 г (0,056 моль) диметилацеталю аміноацетальдегіду і 0,31 г (0,005 моль) борної кислоти нагрівали до кипіння та перемішували при цій температурі 5 годин. Безперервно видаляли воду, що утворюється в ході реакції. Після закінчення реакції реакційну суміш упарювали.
Вага одержаного продукту склала 14,66 г.
Приклад 2
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону, що має формулу (ІЇ) 70,0 мл метансульфокислоти додавали до залишку, одержаного в Прикладі 1, і реакційну суміш перемішували при 20-25 С протягом 5 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш виливали в 300 мл води. Одержану суспензію перемішували 30 хвилин, фільтрували, промивали до нейтральної реакції середовища й сушили.
Вага одержаного 7,8-диметокси-1,3-дигідро-бензазепін-2-ону склала 8,71 г (вихід 77,9 95, З розрахунку на 3,4-диметокси-фенілоцтову кислоту) (ВЕРХ: 99,34 9).
Приклад З
Синтез М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), з використанням фенілборонової кислоти
Перемішувану суміш 2,0 г (0,01 моль) 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, 5,0 мл толуолу, 1,18 г (0,011 моль) диметилацеталю аміноацетальдегіду і 0,12 г (0,001 моль) фенілборонової кислоти нагрівали до кипіння й перемішували при цій температурі 2 години. Безперервно видаляли воду, що утворюється в ході реакції. Після закінчення реакції реакційну суміш упарювали.
Вага одержаного продукту склала 3,0 г.
Приклад 4
Синтез М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), з використанням трибутилборату
Перемішувану суміш 1,0 г (5 ммоль) 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, 2,5 мл толуолу,
Зо 0,59 г (5,5 ммоль) диметилацеталю аміноацетальдегіду і 0,115 г (0,5 ммоль) трибутилборату нагрівали до кипіння і перемішували при цій температурі 2 години. Безперервно видаляли воду, що утворюється в ході реакції. Після закінчення реакції реакційну суміш упарювали при зниженому тиску.
Вага одержаного продукту склала 1,63 г.
Приклад 5
Синтез М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетаміду, що має формулу (М), з використанням діетилефірату трифтористого бора
Перемішувану суміш 1,0 г (5 ммоль) 3,4-диметокси-фенілоцтової кислоти, 2,5 мл толуолу, 0,59 г (5,р,5 ммоль) диметилацеталю аміноацетальдегіду і 0,07 г (О0,5ммоль) діетилефірату трифтористого бора нагрівали до кипіння й перемішували при цій температурі 2 години.
Безперервно видаляли воду, що утворюється в ході реакції. Після закінчення реакції реакційну суміш упарювали при зниженому тиску.
Вага одержаного продукту склала 1,69 г.
Claims (11)
1. Спосіб синтезу 7,8-диметокси-1,3-дигідробензазепін-2-ону формули (І) з 3,4- диметоксифенілоцтової кислоти формули (ПП): На я шу й ; (ІВ) що характеризується наступними стадіями, на яких: ї) сполуку формули (ІІ) вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду формули (ІМ) в органічному розчиннику, що не змішується з водою:
я, чи ер ТУ ! | | беечоюна мадк СК не (119, (ІМ), у присутності каталітичної кількості боровмісної сполуки, що має формулу ВАТВ2АЗ, де ВІ, ВН, ВЗ незалежно один від одного являють собою -ОН -ОВ, -ОАг групу або атом галогену, де В являє собою аліфатичну групу, і Аг являє собою необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, що містить атоми О, М, 5, і де В1 додатково може являти собою необов'язково заміщену ароматичну або аліфатичну групу, а 82, ВЗ незалежно один від одного мають вказані вище значення; ії) потім одержаний М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід формули (М) СН ие бо х А, стю ї М - наша (М) вводять у реакцію з безводною кислотою Льюїса з одержанням сполуки формули (І).
2. Спосіб за п. 1, в якому сполука, що має формулу ВНІВ2АЗ, використовувана в реакції утворення аміду, являє собою борну кислоту, фенілборонову кислоту, трибутилборат або діетилефірат трифтористого бору, переважно борну кислоту.
З. Спосіб за п. 2, у якому боровмісний каталізатор використовується в кількості 5-100 мол. 95.
4. Спосіб за п. 3, в якому боровмісний каталізатор використовується в кількості 10 мол. 95.
5. Спосіб за п. 1, у якому розчинник, що не змішується з водою, використовуваний у реакції утворення аміду, являє собою толуол або ксилол, переважно толуол.
6. Спосіб за п. 1, у якому воду, що утворюється в реакції амідування, безперервно видаляють.
7. Спосіб за п. 1, у якому реакцію утворення аміду здійснюють при температурі від 25 "С до температури кипіння використовуваного розчинника.
8. Спосіб за п. 1, у якому безводна кислота Льюїса, використовувана в реакції замикання циклу, являє собою метансульфокислоту або бромоводень в оцтовій кислоті, переважно метансульфокислоту.
9. Спосіб за п. 1, у якому кількість безводної кислоти, використовуваної в реакції замикання циклу, відповідає 3-15-кратному в порівнянні з кількістю 3,4-диметоксифенілоцтової кислоти формули (Ії), переважно 7-кратному.
10. Спосіб за п. 1, в якому реакцію замикання циклу проводять при температурі від 20 до 50 "С, переважно від 20 до 25 С.
11. Спосіб синтезу сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: ко п М вен ї М пекннк г Йой ок Ох ШЕ вм в даний о Бен б Щ рн меена на | ;() Зо що характеризується наступними стадіями, на яких: ї) сполуку формули (ІІ) вводять у реакцію з диметилацеталем аміноацетальдегіду формули (ІМ) в розчиннику, що не змішується з водою, у присутності каталітичної кількості боровмісної сполуки формули ВА1ТВ2ВЗ, де НІ, Н2, ВЗ незалежно один від одного являють собою -ОН, -ОВ, -ОАг групу або атом галогену, де А являє собою аліфатичну групу, і Аг являє собою необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, що містить атоми О, М, 5, і де ВІ додатково може являти собою необов'язково заміщену ароматичну або аліфатичну групу, а В2, ВАЗ незалежно один від одного мають вказані вище значення, і) потім одержаний М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3,4-диметоксифеніл)-ацетамід формули (М) вводять у реакцію з безводною кислотою Льюїса, ії) потім одержану сполуку формули (Ії) відомими методами перетворюють на сполуку, що має формулу (І), або, за необхідності, в її кислотно-адитивну сіль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400545A HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
| PCT/IB2015/058913 WO2016079684A1 (en) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | Process for the synthesis of benzazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122133C2 true UA122133C2 (uk) | 2020-09-25 |
Family
ID=89991647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201706202A UA122133C2 (uk) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | Спосіб синтезу похідних бензазепіну |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3221297B1 (uk) |
| EA (1) | EA032259B1 (uk) |
| ES (1) | ES2697341T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20207064B (uk) |
| HR (1) | HRP20181918T1 (uk) |
| HU (2) | HU230826B1 (uk) |
| PL (1) | PL3221297T3 (uk) |
| SI (1) | SI3221297T1 (uk) |
| UA (1) | UA122133C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016079684A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4265890A (en) | 1978-07-07 | 1981-05-05 | Smithkline Corporation | 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA882080B (en) | 1987-03-27 | 1989-04-26 | Schering Corp | Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1995-04-28 | Synthelabo | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| ES2402765T3 (es) | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
-
2014
- 2014-11-19 HU HU1400545A patent/HU230826B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-18 GE GEAP201514518A patent/GEP20207064B/en unknown
- 2015-11-18 PL PL15804597T patent/PL3221297T3/pl unknown
- 2015-11-18 ES ES15804597T patent/ES2697341T3/es active Active
- 2015-11-18 HU HUE15804597A patent/HUE040001T2/hu unknown
- 2015-11-18 UA UAA201706202A patent/UA122133C2/uk unknown
- 2015-11-18 EA EA201791098A patent/EA032259B1/ru unknown
- 2015-11-18 EP EP15804597.1A patent/EP3221297B1/en active Active
- 2015-11-18 SI SI201530460T patent/SI3221297T1/sl unknown
- 2015-11-18 WO PCT/IB2015/058913 patent/WO2016079684A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-11-19 HR HRP20181918TT patent/HRP20181918T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1400545A2 (hu) | 2016-05-30 |
| EA201791098A1 (ru) | 2017-09-29 |
| EP3221297A1 (en) | 2017-09-27 |
| ES2697341T3 (es) | 2019-01-23 |
| EA032259B1 (ru) | 2019-04-30 |
| GEAP201914518A (uk) | 2019-09-25 |
| EP3221297B1 (en) | 2018-08-22 |
| HU230826B1 (hu) | 2018-07-30 |
| GEP20207064B (en) | 2020-02-10 |
| SI3221297T1 (sl) | 2018-12-31 |
| HRP20181918T1 (hr) | 2019-01-11 |
| PL3221297T3 (pl) | 2019-02-28 |
| HUE040001T2 (hu) | 2019-02-28 |
| WO2016079684A1 (en) | 2016-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nguyen et al. | A novel aromatic carbocation-based coupling reagent for esterification and amidation reactions | |
| EA019521B1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| UA122133C2 (uk) | Спосіб синтезу похідних бензазепіну | |
| JP6066986B2 (ja) | ｓ−トリアジン化合物の調製方法 | |
| Maghsoodi et al. | Solvent-free synthesis of novel styrenesulfonamide derivatives and evaluation of their antibacterial activity | |
| WO2015057043A1 (en) | A process for the preparation of lenalidomide | |
| Boufroura et al. | Efficient strategy toward saturated N, P-heterocycles. Synthesis of l, 2-azaphospholidines and extension to the preparation of azaphosphacane and azaphosphanane higher homologues | |
| ES2226809T3 (es) | Tratamiento de nitrilos con acido glicolico. | |
| ES2612919T3 (es) | Procedimiento de preparación de cloraminas | |
| CN104672100B (zh) | α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺 | |
| WO2022149618A1 (ja) | 酸性官能基のアルキル化方法 | |
| Periyasamy et al. | Sodium iodide as a novel, chemoselective and highly efficient catalyst for N-tert-butoxy Carbonylation of amines at room temperature. | |
| ES2730924T3 (es) | Proceso para la preparación de triazinas | |
| RU2509074C2 (ru) | Кристаллическая форма iv тилорона дигидрохлорида и промышленный способ ее получения (варианты) | |
| Markosyan et al. | Phase-Transfer catalyzed alkylation of morpholine with 1, 2-dichloroethane | |
| JPS6330450A (ja) | 重水素化安息香酸類の製造方法 | |
| MD4461B1 (ro) | Procedeu de sinteză a compuşilor 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei şi aplicarea în sinteza ivabradinei | |
| MX347498B (es) | Aminoacidos de n-fulereno hidratados, metodo para producir los mismos, y composiciones farmaceuticas con base en los mismos. | |
| Knochel et al. | Copper-Catalyzed Oxidative Cross-Coupling of Boronic Acids and Masked Sulfides | |
| PL400714A1 (pl) | Sole propikonazolu i sposób ich wytwarzania | |
| ITRM20130488A1 (it) | Processo per la produzione di cloridrine | |
| SU483400A1 (ru) | Способ получени органохлорсилилили бис (органохлорсилил) производных бензола | |
| JPH0441470A (ja) | モノクロルアセトニトリルの製造法 | |
| PL400713A1 (pl) | Sole tebukonazolu oraz sposób ich wytwarzania | |
| Shi et al. | Eco-Friendly Synthesis of Sulphonic Acid Oxime Esters Catalyzed by 2-(1 H-Benzotriazole-1-yl)-1, 1, 3, 3-Tetramethyluronium Tetrafluoroborate |