UA121493C2

UA121493C2 - ІНГІБІТОРИ Kv1.3 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ В МЕДИЦИНІ

Info

Publication number: UA121493C2
Application number: UAA201709835A
Authority: UA
Inventors: Стефан Таслер; Ільга Кріммельбейн; Ильга Криммельбейн; Юрген КРАУС; Мірко Цая; Мирко Цая
Original assignee: 4Ессі Аг; 4Эсси Аг
Priority date: 2015-03-13
Filing date: 2016-03-14
Publication date: 2020-06-10
Also published as: US20190185483A1; HRP20192258T1; ZA201705561B; US20200339592A1; RS59758B1; JP2018507892A; SG11201707284PA; EA037194B1; PT3268374T; HK1243997B; US20180051034A1; EP3268374B1; PL3268374T3; IL254391A0; TW201639843A; MX2017011650A; LT3268374T; PH12017501652A1; AU2016232338A1; IL254391B

Abstract

Даний винахід стосується сполуки загальної формули (II) або її солі, а також шляхів застосувань в медицині, в які її залучено, , II де A1 вибраний із групи, що складається з N та C-R8; A2 вибраний із групи, що складається з N та C-R3; A3 вибраний із групи, що складається з N та C-R9; A4 і A5, і A6 незалежно вибрані з групи, що складається з N та C-R1; R1 вибраний із групи, що складається з водню, (C1-C3)алкілу, галогену, (C1-C3)алкокси та (C1-C3)галогеналкілу; R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та (C1-C3)алкілу; R3 вибраний із групи, що складається з водню, (C1-C3)алкілу, NR4R5, (C1-C3)алкіл-NR4R5 та ціано, де R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (C3-C5)циклоалкілу, (C3-C5)гетероциклоалкілу та (C1-C3)алкілу, або R4 та R5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з O та NR6, де R6 вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу; Y вибраний із групи, що складається з O та S; R8 вибраний із групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C3-C5)циклоалкілу та (C3-C5)гетероциклоалкілу; і R9 вибраний із групи, що складається з водню, (C1-C3)алкілу та (C1-C3)алкокси; при цьому певні конкретні сполуки виключені згідно з умовою, та способів одержання таких сполук.

Description

(57) Реферат:

Даний винахід стосується сполуки загальної формули (Ії) або її солі, а також шляхів застосувань в медицині, в які її залучено,

Бди до

І де - 2 зве ді |.

УТ озАЗ ТОГО ЩІ де

А! вибраний із групи, що складається з М та С-Н8;

Аг вибраний із групи, що складається з М та С-АЗ;

АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-Н8;

Ат і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-В";

В' вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, галогену, (Сі-Сз)алкокси та (Сі-

Сз)галогеналкілу;

В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та (С1-Сз)алкілу;

ВАЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1і-Сз)алкілу, МАВ», (С1-Сз)алкіл-«МВ"В» та ціано, де Е" та Е? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу та (Сі-Сз)алкілу, або К" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МК, де МК вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

У вибраний із групи, що складається з О та 5;

ВАЗ вибраний із групи, що складається з (Сі-Сл)алкілу, (Сз-Св5)циклоалкілу та (Сз-

Св)гетероциклоалкілу; і

В? вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (Сі-Сз)алкокси; при цьому певні конкретні сполуки виключені згідно з умовою, та способів одержання таких сполук.

Інгібітори Км11.3 та їх застосування в медицині

Даний винахід стосується інгібіторів потенціал-залежного калієвого каналу Км1!і.3 та їх застосування в лікуванні станів, за яких активність Км1.3 сприяє хворобливому стану, зокрема тих станів, що опосередковані активованими ефекторними Т-клітинами пам'яті.

Передумови винаходу

Потенціал-залежні калієві канали забезпечують основну іонну провідність, яку детектують як у збуджуваних, так і в незбуджуваних клітинах, та виконують важливі функції в клітинних процесах, таких як регуляція іонної рівноваги, мембранного потенціалу, секреції та здатності клітин до збудження (ап еї аїЇ., Сапсег ВіоЇ. Тег. 2005, 4, 1342). Такі явища можуть опосередковувати або запускати певні сигнальні каскади, що зумовлюють широку різноманітність клітинних процесів.

Для певних клітин імунної системи, наприклад, є необхідною складна взаємодія різних іонних каналів для перетворення хвороботворного сигналу на відповідну дію, таку як проліферація та/або секреція цитокінів. Зокрема, в Т- та В-лімфоцитах даний тип активації запускає кальцієвий сигнал в клітині, який має підтримуватися протягом тривалого періоду часу для забезпечення транскрипційної активності та, відповідно, завершення програми активації. В

Т-клітинах активація за допомогою Т-клітинного рецептора (ТОК) запускає сигнальний каскад, що приводить у результаті до вивільнення кальцію з ендоплазматичного ретикулуму в цитозоль. Його вивільнення запускає відкриття СВАС (каналу, який активується вивільненням

Са), створюючи можливість для великого припливу кальцію в клітину. Для підтримання такого припливу кальцію протягом тривалого періоду часу, що необхідно для ефективної Т-клітинної імунної реакції на клітинному рівні, калій має бути вивільнено з цитозолю. Для даної мети Т- клітини наділені двома калієвими каналами: КСаз.1(ІК-1), який є кальцій-залежним і, відповідно, відкривається у разі підвищення концентрації кальцію в цитозолі, та Км1.3, який є потенціал- залежним і відкривається внаслідок деполяризації мембранного потенціалу, спричиненої припливом кальцію. Обидва вони діють спільно для виведення калію, забезпечуючи в той самий час додатковий приплив кальцію через СКАС в клітину. Така взаємодія СКАС, ІК-1 та Км1.3 є принципово важливою для активації лімфоцитів із забезпеченням проліферації та/або продукування цитокінів (І ем/5, Аппи. Кем. Іттипої. 2001, 19, 497; Мід еї аї., Маї. Іттипої. 2009,

Коо) 10, 21; ГезКе еї а!., Маї. Неу. Іттипої. 2012, 12, 532).

Різні субпопуляції Т- та В-клітин демонструють різні кількості експресованих ІК-1 та Км1.3, серед яких у В-клітинах пам'яті з переключеним синтезом ізотипу та повторно активовуваних ефекторних Т-клітинах пам'яті (в Тєм-клітинах; СО4-Т-клітинах та СО8-Т-клітинах) домінує Км1.3.

Дані субпопуляції лімфоцитів являють собою фенотип з Км1.Зна високому рівні|)-на низькому рівні, за якого виявляли кількість експресованого Км1.3, що становить 1000-2900 каналів на клітину, тоді як кількість каналів ІК-їЇї в даних клітинах є явно нижчою за 100. На противагу цьому, інші активовані субпопуляції Т- та В-клітин демонструють порівняно однакові кількості експресованих Км1.3 та ІК-1, що становлять декілька сотень на клітину для кожного, а в деяких випадках навіть із переважанням ІК-1 (для додаткової інформації див. оглядові статті, перелічені нижче).

Відповідно, інгібування Кмі.3 є ефективним щодо зменшення проліферації лімфоцитів та/або продукування цитокінів із фенотипом Кмїі.Зна високому рівніцр(-іна низькому рівні тоді як передбачається, що інші субпопуляції лімфоцитів реагують незначно (для додаткової інформації див. оглядові статті, перелічені в наступному абзаці, та Знай еї аї., СеїЇ. Іттипої. 2003, 22, 100).

Структуру каналу Км1.3, його розподіл у тканинах та типах клітин людини та фармакологічний потенціал його інгібування для лікування захворювань розглядають у деяких оглядових статтях, у тому числі: МУ еї аІ., Спет. Неу. 2008, 108, 1744; І ат еї аї., Огиа Оєм.

Вез. 2011, 72, 573; Мапа єї аі!., РпаптасоїНег. 2013, 33, 515.

Було висунуто припущення про те, що Теєм-клітини з фенотипом Км .зна високому рівні) К-1 на низькому рівні є КЛлЮЧОВОюЮ субпопуляцією лімфоцитів, які опосередковують захворювання, у аутоїмунних порушеннях, зумовлених Т-клітинами (для додаткової інформації див. оглядові статті з попереднього абзацу). Це було безпосередньо продемонстровано в ізолятах від пацієнтів- людей, наприклад, з діабетом 1 типу (Т10; РМАЗ 2006, 103, 17414), ревматоїдним артритом (КА; РМАЗ 2006, 103, 17414), розсіяним склерозом (М5; У. Сіїп. 2003, 111, 1703; РМАБ5 2005, 102, 11094), псоріазом та псоріатичним артритом (У. Іпме5і. ЮОегтайо!. 2011, 131, 118; у.

Аціоійттипйу 2014, 55, 63) і гломерулонефритом, спричиненим антитілами до базальної мембрани клубочків (Ат. У. РпузіоїЇ. Кепа! Рпузіої. 2010, 299, Е1258). У РВМС, виділених від пацієнтів з гострим коронарним синдромом (АС5), число СО4-СО28г"ч! Т-клітин було значно бо вищим, ніж у контрольній групі здорових людей, та безпосередньо корелювало з рівнями йп5-

СЕР у даних пацієнтів. У цих пацієнтів дана пов'язана із захворюваннями субпопуляція Т-клітин надекспресує Км1.3 (Ниапод еї аї., 9. Сегіайніс СагаїоїЇ. 2010, 7, 40), і було виявлено, що вона складається здебільшого з Тем-клітин (Хи еї аї., Сіїп. Іттипої. 2012, 142, 209). В індукованому мокротинні від пацієнтів з астмою були виявлені підвищені рівні Тем-клітин, які при цьому мають фенотип з підвищеним рівнем експресії Км1.3 (КозпПу еї аї., 9. ВіоЇ. Снет. 2014, 289, 12623).

Також повідомлялось, що Тем-клітини є важливими учасниками в розвитку захворювання та/або прогресуванні хронічних захворювань, таких як васкуліт, асоційований з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами (АМСА) (ААМ; Арашанао еї аї., Апйпийів

Кев. Тег. 2011, 13, 236; Уміде еї аї., Агійгйі5 Ке5. Тпег. 2010, 12, 204), системний червоний вовчак (5 Е; бої еї аІ., Апп. Кпеит. Рівз. 2010, 69, 2034), реакція "трансплантат проти хазяїна" (Уатабвніа еї а!., Віоса 2004, 103, 3986; 2папо еї аї., У. Іттипої. 2005, 174, 3051; Веєоп еї аї.,

Меигозсіепіівї 2005, 11, 550), запальні захворювання кишечнику (ІВО; Капаї еї аї., Ат. У). Рпузіо|.

Савігоіпіеві. І їмег Рпузіої. 2006, 290, 51051), у тому числі хвороба Крона (де Тепа еї аї., У. Сіїп.

Ітітипої. 2004, 24, 185; Вееїйоп еї аї., Меигозсіепіїв!ї 2005, 11, 550), аутоїмунний тиреоїдит і хвороба Хашимото (Зедадоп еї аї., У. Ехр. Мед. 1999, 189, 279; Веєп еї аї., Меигозсіепіївї 2005, 11, 550), увеїт, у тому числі проміжний увеїт (Редгола-5егез еї аї., Вг. У. ОрпіНаїтої. 2007, 91, 1393; ОП еї аї., 9. Іттипої. 2011, 187, 3338; Веейоп еї аї., Меигозсіепіїві 2005, 11, 550), вогпищева алопеція (сіїпаг еї аї., У. Іпме5і. 2013, 133, 2088), вітиліго, листоподібна пухирчатка, міозит з включеннями, дерматоміозит та склеродермія (Веєеїоп еї аї., Меиго5сіепіїєї 2005, 11, 550).

Більше того, також була описана важлива функція В-клітин пам'яті з переключеним синтезом ізотипу в патогенезі захворювання для Т10, КА та М5 (УУШш еї аї., У. Іттипої. 2004, 173, 776), хвороби Грейвса та Хашимото та синдрому Шегрена (Веейп еї аї., Меигозсієпіівї 2005, 11, 550).

Крім того, повідомлялось про те, що інгібітори Км1.3 інгібують диференціацію та проліферацію

СО8"ТеЕм/ТГємнА-клітин та вивільнення ними гранзиму В, а також пов'язані зі зменшенням їх нейротоксичності і, відповідно, з можливістю лікування нейрозапальних порушень, таких як М5 (У/апо еїга!., РГо5 Опе 2012, 7, е43950; Ни єї а!ї., РІ о5 Опе 2013, 8, е54267).

Більше того, Км1.3 був виявлений в інших типах клітин імунної системи, таких як макрофаги (ОеСоигзеу еї аї., У. Метбгапе Віої. 1996, 152, 141; Міаіопда єї аї., Віоспет. Віорпу5. ВНезв.

Соттип. 2007, 352, 913), клітини мікроглії (Едег, Ат. У. РпузіоїЇ. Сеї! Рпузіо!Ї. 1998, 275, С327; Мепієупе єї аї., РГо5 Опе 2009, 4, еб770; Раппазсп еї аї., Мої. СеїЇ. Мешцгозсі. 2006, 33, 401), дендритні клітини (25ігоз еї аї., у. Іттипої. 2009, 183, 4483), неадгезивні природні клітини-кілери (Козпу еї аІ., РГо5 Опе 2013, 8, е76740), в клітинах ЦНС, таких як клітини-попередники нейронів людини (УмУапд еї аї., 9. Меиго5сі. 2010, 30, 5020; Реп еї аї., У. Мешйгозсі. 2010, 30, 10609), постгангліонарні симпатичні нейрони (Оослі еї аІ., Ат. У). Рпузіої. Кеди. Іп(едг. Сотр. РПузіої. 2008, 295, 733), певні центральні та периферичні нейрони, нейрони в ядрі одиночного шляху (Ватіге2-Мамаїтто еї аї., У. Меигорпузіої. 2011, 105, 2772) та олігодендроцити (Тедіа еї аї., Ехр.

Мої. Раїпої. 2011, 91, 335). Що стосується клітин мікроглії, то їх нейротоксичний ефект після активації глікопротеїном др120 НІМ-1 або білком їаї НІМ-1 був нейтралізований за допомогою обробки інгібіторами Км1.3, що підкреслює їх потенціал для терапії НІМ-1-асоційованих нейрокогнітивних розладів (НАМО) та інших опосередкованих запаленням неврологічних розладів (Гіи еї аїЇ., Се! Оеаїй Оі5. 2012, 3, е254; апа Рі о5 Опе 2013, 8, еб4904). Більше того, праймування мікроглії В-амілоїдом, що призводить до продукування активних форм кисню (КО) після вторинного стимулювання, інгібували шляхом обробки інгібіторами Км1.3, що, таким чином, робить канали Км1.3 потенційними мішенями для зменшення індукованого мікроглією оксидативного стресу при хворобі Альцгеймера (Зспйіпод еї а!., У. СеїЇ. РпувзіоїЇ. 2011, 226, 3295).

Більше того, було показано, що інгібування Км1.3 зменшує міграцію клітин мікроглії (Мийе-

МеМепепту еї аї!., У. Меигоспет. 2007, 103, 2035). Щодо макрофагів було показано, що інгібітори

Км1.3, наприклад, модулюють молекули, асоційовані з метаболізмом холестерину, інгібуючи таким образом диференціацію макрофагів у ксантомні клітини, що являє собою стратегію лікування атеросклерозу (також відомого як артеріосклеротичне захворювання судин або

АБУВ) (Хапао евї а!., 9. Гіріа Без. 2013, 54, 34).

Км1.3 також був виявлений в гангліозних клітинах сітківки (Коебегіє еї аїІ., СеіЇ Оеай ОЙ. 2010, 17, 134), тромбоцитах та мегакаріоцитах (МсоСіозкКеу еї аї., У. РпузіоїЇ. 2010, 588, 1399;

Етегзоп, 4). Рпузіої. 2010, 588, 1809) і в малігнізованих епітеліальних клітинах молочної залози людини (дапод еї аіІ., ВМВ герогі5 2009, 42, 535), в ракових клітинах яєчника людини, таких як

ЗКОМЗ (Меп еї а!., Ргод. Мод. Віотеа. 2011, 11, 2053), клітинах аденокарциноми легені людини

АБ549 (дапд еї аї., Еиг. У. Рпаптасої. 2011, 651, 26), клітинах жирової тканини та гепатоцитах (Ораадпуау еї аІ.,, РМАЗ 2013, 110, Е2239), а також лініях клітин скелетних м'язів (Натійноп еї аї.,

У. РВпузіої. Зсі. 2014, 64, 13). Крім того, повідомлялось про те, що Км1.3 являє собою можливий 60 сенсор метаболізму в нюховій цибулині (Радоої єї а!., Р о5 Опе 2011, 6, е24921; ТискКег еї аї., 9.

РНузіої. 2013, 10, 2541 апа .). Меигоепдосгіпої. 2012, 24, 1087). Більше того, Км1.3 були виявлені у внутрішній мембрані мітохондрій, де вони залучені в природний шлях апоптозу, та їх інгібування оцінювали стосовно лікування хронічного лімфобластного лейкозу (В-СІ І) (І єапга еї а, ГеиКетіа 2013, 27, 1782), остеосаркоми, нейробластоми та меланоми (і еаплга єї аї.,

ЕМВО Мої. Меа. 2012, 4, 577; Ми єї аї., Ійї. У. Мої. сі. 2013, 14, 19245; І єапа єї аї., Сигтт.

Рпаптасеці. ЮОезідп 2014, 20, 189) і пропонували для деплеції пухлиноасоційованих макрофагів (еапла єї аї., Сийт. Мей. Спет. 2012, 19, 5394). Також було показано, що інгібітори Км1.3 активно пригнічують міграцію та проліферацію клітин гладенької мускулатури судин, що може являти собою новий принцип лікування рестенозу/гіперплазії неоінтими (Часкзхоп, Агіегіозсіег.

Титоть. Мазс. Віої. 2010, 30, 1073; Спеопо єї а!., Сагдіомазс. Вез. 2011, 89, 282; ОіІвспемузкі,

Сагаїомазс. Вез. 2011, 89, 255; Сідай еї аї!., Апегіозсієг. Тиготрб. Мавзс. Віої!. 2012, 32, 1299; Івнії єї а! Егеєе Вай. Віої. Мей. 2013, 65, 102; Сідай еї аї., РПидеге АгсП. Еицг. У. РНузіої!.; БОЇ 10.1007/500424-014-1607-у).

В біоптатах запаленої слизової оболонки від пацієнтів з виразковим колітом також було показано, що експресія Кмі1.3 є можливим маркером захворювання та корелює з рівнями експресії певних цитокінів (Напзеп еї аї., У). Стопп'5 Сої. 2014, 8, 1378).

Було показано, що інгібітор Кмі.3 зменшує рівні активації Тп2-клітин та цитотоксичних

СОр8:Т-клітин в РВМС від пацієнтів з гострим ішемічним інсультом (АЇІ5), потенційно зменшуючи його небажані клінічні наслідки (Роїуомісй еї аіІ., СМ5 Меигої. Оіогаеге ЮОгид Тагдеї5 2014, 13, 801).

Щодо СО4"Т-лімфоцитів з РВМС, виділених від пацієнтів з есенціальною гіпертензією, хронічним слабко вираженим запальним захворюванням, повідомлялось про підвищені рівні експресії Км1.3 порівняно з контрольною групою без захворювання (Іі, Ехр. Сііп. Сагаїйої!. 2014, 20, 58790).

Повідомлялось про ефективність інгібіторів Км1і.3 у відповідних тваринних моделях аутоїмунних захворювань, таких як псоріаз, М5, вогнищева алопеція, ревматоїдний артрит, діабет І типу, алергічний та контактний дерматит внаслідок подразнення (Агат еї аї.,». Іпмеві.

ОептаїгйоїІ. 2007, 127, 1419; Оєуата еї аї., Сіїп. Ехрегітепі. ЮОепта!йю!. 2013, 38, 897; Кипаш-

Вауспацанит! еї а!., 9. Ашоіттипнйу 2014, 55, 63), гломерулонефрит, спричинений антитілами до базальної мембрани клубочків (як причина гломерулонефриту, що швидко прогресує), а також

Зо астми, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу при хронічній нирковій недостатності та термінальної стадії захворювання нирок (Ка?7ата, у. Рпузіої. зсі. 2015, 65, 25; Каата еї аї.,

Іпї. У. Мерпгої. 2012, ІО статті 581581) і меланоми, ожиріння, інсулінорезистентності, а також для нейропротекції та відновлення функції нервової тканини (Репа евї аї!., Меиго-Опсоіоаду 2014, 16, 528). Повідомлялось, що інгібітор Км1.3 зменшує об'єм пухлини в ксенотрансплантатній моделі із застосуванням клітин аденокарциноми легені людини А5б49 (дапу еї аї., Еиг. У. Рпаптасої. 2011, 651, 26), та зменшує утворення гіперплазії інтими, що вказує на терапевтичний потенціал щодо рестенозу (Сідай еї аї., Сагаіомабзс. Огид5 Тег. 2014, 28, 501). Інгібування Км1.3 попереджувало утворення бляшок та зменшувало екзоцитоз цитоплазматичних гранул із срасоравгчі! Т-клітин в щурячій моделі атеросклерозу, демонструючи потенціал у пригніченні розвитку атеросклерозу та попередженні гострого коронарного синдрому (УМи еї аї., Неаг

Меззеїв 2015, 30, 108).

Було показано, що комбінація інгібітора ІК-1 та інгібітора Км1.3 є ефективною в попереджені відторгнення трансплантата в тваринній моделі (Сгдіс еї аї., Тгапзріапі. Ргос. 2009, 41, 2601).

Повідомлялось про подібний ефект для інгібітора Км1.3 кореоліду С в рамках моделі васкуляризованого композитного алотрансплантата (МСА) (Наші евї аї., Тгап5ріапі. Іпі. 2013, 26, 552). Також було показано, що інгібування Км1.3 є ефективним у попереджені опосередкованого

Т-клітинами запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки (МаїЇмегае еї аї., 5.

Вопе Міпег. Нез. 2004, 19, 155).

Повідомлялось про певні низькомолекулярні інгібітори Км1.3. Рог а Ббгіеї омегміем/, сї. МУЧН еї а!.,, Спет. Кеум. 2008, 108, 1744; апа Му/чши еї аї., Маї. Кем. Огид Оівс. 2009, 8, 982. Більше того, була опублікована інформація про певні сполуки як інгібітори Км1.3, що за будовою належать до таких структур, як сульфонаміди (М/02011/073269, УМО2011/073273, УМО2011/073277,

УМО2010/130638, УО2010/023448), спіросполуки (М/О02010/066840), піразоли та імідазоли (МО2007/020286), діоксидобензотіазоли (Найпег еї а!., Вісогд. Мед. Спет. І ей. 2010, 20, 6983 та 6989; УМО2005/11304) та фенантридини (Реодогаго еї аї., Віоогд. Мед. Спет. І ей. 2009, 19, 2299 та 2011, 21, 5647).

З даного переліку сполук, зокрема, певні келінони (Ваєеїї! еї а!., У. Мед. Спет. 2004, 47, 2326;

Нагувєу ев! а!., 9. Мед. Спет. 2006, 49, 1433; Сіапсі єї а!., Віоогд. Мед. Спет. Гей. 2008, 18, 2055;

МО03/078416; М/О2006/096911; М/О2008/040057; М/О2008/040058; У О2009/043117; 60 МО2009/149508) та похідну псоралену РАР-1 (МеппеКатр еї а!., Мої. Рпаптасої. 2004, 65, 1364;

Зсптії» єї а)., Мої. Рнаптасої. 2005, 68, 1254; Водепаїек еї аї., Єшиг. У. Мед. Снет. 2009, 44, 1838;

УмОо2006/041800; 05 7,772,408) оцінювали щодо їхнього потенціалу як інгібіторів Км1.3.

Більше того, певні інгібітори Км1.3 були описані в галузі патологій серцево-судинної системи, зокрема в галузі захворювань, що виникають в результаті гіперплазії внутрішньої оболонки стінки аорти (ММО2010/040803), а також щодо їх застосування під час нейродегенеративних захворювань, зокрема для нейропротекції та стимуляції росту нейронів (М/О2007/139771) і зменшення нейротоксичності, опосередкованої мікроглією (М/02012/170917). Також повідомлялось про вплив інгібіторів Км1.3 на регуляцію ваги, регуляцію рівня жирової тканини в організмі та споживання їжі та, відповідно, про їх застосування в лікуванні ожиріння, діабету та інсулінорезистентності (ММО2002/100248). Більше того, було описано комбіноване лікування за допомогою інгібітора Кмі.3 з пептидом, що являє собою передімплантаційний фактор, для лікування внутрішньоклітинного пошкодження, спричиненого, наприклад, хворобою Лайма, серцево-судинним захворюванням, виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки, атеросклерозом або туберкульозом (М/О2012/119072). У М/О2013/052507 описано цілеспрямований вплив на канал Км1.3 для лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням порушень.

Синтези певних похідних 5-фенілфуроїЇ3,2-9|Ікумарину (тобто 4-фенілпсоралену), що описані в літературі, зазвичай передбачають циклізацію Пехмана та реакцію Маклеода. Див., наприклад, Апзагу, ВиїЇ. Бас. Рпагт. Саіго Опім. 1998, 36, 85; Сагаа єї аі., Спет. Маї. Сотр. 2000, 36, 478; Сагаа еї а)І., Спет. Маї. Сотр. 2002, 38, 539; Тгамеп еї а!., Неїегосусіїс Соттип. 1997, 3, 339; Рагдапапі еї аї., 9. Іпа. Спет. ос. 1969, 46, 1014. Конкретний шлях для зміни порядку анелювання лактонного кільця та фурану описаний в Каугазе еї аї., Ви. Спет. Зоб.

Урп. 1978, 51, 1907-1908; 7папо еї а!., Єиг. У. Мед. Спет. 2010, 45, 5258. Шлях синтезу певних похідних фуро|З3,2-д|хінолін-7(8Н)-ону, тієно|З,2-9)кумарину, бН-хроменоїб, 7-«Чоксазол-б-ону (тобто оксазолокумарину) та 8-азапсоралену описаний в Спціоцо еї аї., ІЇ Рагтасо 1995, 50, 479;

Спійп еї аї!., Са7. Спіт. МНаї. 1988, 118, 513, та Кодіднієго еї аї.,.). Негегосусіїс Спет. 1998, 35, 847, проте усі дані сполуки містять лише метильні замісники.

Були описані певні конкретні псоралени та, зокрема, ксантотоксин, щодо їх потенційної фотобіологічної активності та щодо їх застосування в фотохіміотерапії (РОМА - псорален їх

ОМА-опромінення) (Раїпак еї аї.,». Іпме5і. Оегтаї!ої. 1959, 32, 255; диеНегтапп есеї аї!., Раптасо,

Едігіопе Зсієпійіса 1985, 40, 3; Той єї аї., У. Рпоїоснпет. Рпоїюбіо!. В Віої. 1988, 2, 209; Мога! еї а!., РакКівіап .). Зсієпійіс Іпа. Ве. 1990, 33, 148; Тимезоп евї а!., Рпоїоспет. РІоїобіої!. 1992, 56, 341; ВескКег єї аї., ). Спет. бос. Рагадау Тгап5. 1993, 89, 1007; Когпег, Агоп. Рпагт. Мед. Спет. 2002, 5, 187). Дані дослідження також проводили для певних похідних 5-фенілфурої3,2- дкумарину (тобто 4-фенілпсоралену): Рагад, Еиг. У. Мед. Спет. 2009, 44, 18; І омп еї аї., Віоога.

Спет. 1978, 7, 85; Апзагу, ВиїІ. Рас. Ріагт. Саїго Опім. 1998, 36, 85. Також досліджували даний фотобіологічний ефект для конкретних лінійних похідних фуроїЇЗ3,2-9д|хінолону, тієної3,2- д'кумарину, 8-азапсоралену та тієно-І3,2-9|-8-азакумарину: Сціоно еї аї., У. Неїегосусіїс Сет. 1989, 26, 917; Сціоно еї а)ї., ІІ Раптасо 1995, 50, 479; Ацбіп еї аї., У. Іпмеві. Оесептаїйо!. 1991, 97, 50 та 995; Медаїйаі еї аї., ІІ Рагтасо 1991, 46, 1407.

Більше того, повідомлялось, що певні 5-фенілфуро|З,2-9|Ікумарини є перспективними в лікуванні або попереджені захворювань, спричинених або опосередкованих Неїїсобасіег руїогі (СМ102091067, 2папо еї аї., Єиг. У. Мед. Спет. 2010, 45, 5258), в лікуванні цукрового діабету та його ускладнень (СМ101307056), в контролі кокцид ()РБЗ3057590), а також як інгібіторів МЕКВ і його функцій під час муковісцидозу (Ріссадії еї а!., Вісогд. Мед. Спет. 2010, 18, 8341).

Щодо фурохінолонів про певну біологічну активність повідомлялось лише для 4- метилбензофуро!|3,2-д|хінолін-2(1Н)-ону: як інгібітора ЕКВР52-посиленої активності стероїдного рецептора (МУО2011/034834), як інгібітора білеа АВСО2 для способу поліпшення обробки пухлинних клітин за допомогою хіміотерапевтичного засобу (ММО2009/061770) та для стимуляції або інгібування зв'язування та транспорту ліпідів, опосередкованих 5К-ВІ, та переспрямування поглинання та метаболізму ліпідів та холестерину клітинами (М/О2004/0327 16).

Щодо лікування запальних захворювань, зумовлених повторно активовуваними Тем- клітинами, особливо аутоіїмунних захворювань, в застосовуваних у даний час схемах лікування використовують загальноприйняті імунодепресанти (наприклад, мікофенолату мофетил, циклофосфамід, циклоспорин А, азатіоприн тощо), що призводить в результаті до загального пригнічення лімфоцитів, збільшуючи таким чином ризик виникнення опортуністичних інфекцій.

Крім того, тривале лікування часто призводить до побічних ефектів, знижуючи загальне додержання пацієнтом терапевтичних рекомендацій (наприклад, атрофія шкіри та підвищений ризик розвитку остеропорозу у випадку лікування глюкокортикоїдами, підвищений ризик бо розвитку раку шкіри та рабдоміолізу у випадку лікування такролімусом за допомогою місцевого нанесення, нудота та блювота у випадку лікування циклофосфамідом та циклоспорином А).

Нещодавно схвалені лікарські препарати для лікування даних захворювань включають декілька біологічних препаратів (наприклад, алефацепт, наталізумаб, адалімумаб, устекінумаб, белімумаб), що демонструють потенціал наявності звичайного профілю побічних дій, відомих для даних лікарських засобів, таких як сенсибілізація, анафілактичний шок, резистентність, та знову-таки часто демонструють підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій.

Отже, існує потреба у нових низькомолекулярних лікарських препаратах, які порівняно з вказаними вище терапевтичними засобами, зокрема, є більш селективними щодо конкретних субпопуляцій клітин імунної системи і, зокрема, позбавлені вказаних вище небажаних ефектів, зокрема в терапії вказаних вище медичних станів.

Докладний опис винаходу

У ході даної роботи було встановлено, що даний низькомолекулярний лікарський препарат може бути представлений інгібіторами Км1.3, які порівняно з вказаними вище терапевтичними засобами, зокрема, є більш селективними щодо клітин з фенотипом Км1.3на високому рівні, зокрема до В-клітин пам'яті з переключеним синтезом ізотипу талабо ефекторних Т-клітин пам'яті з фенотипом Ку1.3на високому рівні і зокрема, позбавлені вказаних вище небажаних ефектів, зокрема в терапії вказаних вище медичних станів.

Варіанти здійснення даного винаходу докладно описані в наступних пунктах. 1. Сполука загальної формули (ІЇ) або її сіль або сольват,

Бди Жде ' і аА: 2 ? ТА зи ий дк |,

УООТАВ ТОГО де

А"М, і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-В';

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, галогену, (С1-Сз)алкокси та (Сі-

Сз)галогеналкілу;

В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та (Сі-Сз)алкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МА"ВА», (С1-Сз)алкіл-МА"В? та ціано, де Е" та РЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу та (Сі-Сз)алкілу, або ВК" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МАЄ, де КУ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

У вибраний із групи, що складається з О та 5;

ВАЗ вибраний із групи, що складається з (С1і-Сла)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та (Сз-

Св)гетероциклоалкілу; і

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (Сі-Сз)алкокси; за умови, що виключені наступні сполуки:

З-метил-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-дЇхромен-7-он, 2,3,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро!|З3,2-9)хромен- 7-он, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он, 2,3-диметил-5-феніл-7Н-фурої3,2- духромен-7-он, З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-9Іхромен-7-он, 3-(трет-бутил)-5-феніл-7Н- фуро!ї|3,2-д)хромен-7-он, 3-(трет-бутил)-9-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дЇхромен-7-он та 2-метил- 8-феніл-6Н-хромено!|б, 7-4|оксазол-б-он. 2. Сполука за п. 1 або її сіль або сольват, де

В' вибраний із групи, що складається з водню, метилу, хлору, фтору, метокси, етокси та трифторметилу;

В2 вибраний із групи, що складається з водню, брому та метилу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, морфолінілу, морфолінометилу, М- метиламінометилу, М, М-диметиламінометилу та ціано;

В? вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу; і

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси. 3. Сполука за п. 1 або п. 2 або її сіль або сольват, де

В? вибраний із групи, що складається з водню та метилу; і КЗ вибраний із групи, що складається з водню, морфолінілу, морфолінометилу, М, М-диметиламінометилу та ціано. 4. Соединениєе по любому из пп. 1-3 или его соль или сольват, где У представляєт собой 5, или У представляєт собой О, и если ХУ представляєт собой 0, то по меньшей мере один из А",

А? или А? представляєт собой М. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її сіль або сольват, де А' являє собою С-Н8; А? являє собою С-В3; АЗ являє собою С-В?; і М являє собою 0. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її сіль або сольват, де задовільнена щонайменше одна з наступних умов: 1) К2 являє собою галоген, 2) КЗ вибраний із групи, що складається з

МАР та ціано, 3) А", або А», або АЄ являє собою М. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її сіль або сольват, де один з А", і А», і АЄ являє собою

М, а інші вибрані з групи, що складається з М та С-В!. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її сіль або сольват, де КЗ являє собою метил; КК? являє собою метил; К!' вибраний із групи, що складається з водню та метокси; К2 вибраний із групи, що складається з водню та метилу; і ЕЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу та

М-метиламінометилу. 9. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається зі сполук, перелічених як приклади за даним винаходом у таблиці 1, або її сіль або сольват. 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-9 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 11. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для застосування в лікуванні захворювань або медичних станів. 12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування захворювань або медичних станів. 13. Сполука за п. 10 або застосування за п. 11, де вказане захворювання або медичний стан являє собою захворювання або медичний стан, за якого інгібування потенціал-залежного калієвого каналу Км1.3 є сприятливим. 14. Сполука або застосування за п. 13, де вказане захворювання або медичний стан вибрані з групи, що складається з псоріазу, псоріатичного артриту, аутоїмунного тиреоїдиту, хвороби

Зо Хашимото, хвороби Грейвса, ревматоїдного артриту, вітиліго, хвороби Крона, виразкового коліту, запального захворювання кишечнику, анкілозивного спондилоартриту (хвороби

Бехтерєва), пародонтозу, діабету І типу, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу, увеїту, проміжного увеїту, астми, листоподібної пухирчатки, міозиту з включеннями, дерматоміозиту, склеродермії, хвороби

Бехчета, атопічного дерматиту, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, червоного плоского лишаю, синдрому Шегрена, реакції "трансплантат проти хазяїна", реакції "хазяїн проти трансплантата", відторгнення трансплантата, термінальної стадії захворювання нирок, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами, остеоартриту, захворювань, асоційованих із гіперплазією інтими, раку молочної залози, лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, аденокарциноми легені людини, Т-клітинної лімфоми шкіри, остеосаркоми, нейробластоми, раку яєчника та меланоми, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, НІМ- 1-асоційованих нейрокогнітивних розладів (НАМО), індукованого мікроглією оксидативного стресу при хворобі Альцгеймера, ожиріння та інсулінорезистентності, рестенозу/гіперплазії неоіїнтими, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або АБМО), гострого коронарного синдрому, гострого ішемічного інсульту, гіпертензії. 15. Спосіб одержання сполуки за п. 1, де А" являє собою С-Н8, і А? вибраний із групи, що складається з СН та М; і при цьому вказаний спосіб характеризується наступним перетворенням:

Бдидб Бдиадб і шА: і А

Ге; 2 2

Веобизи и ----ь учити м І, А |,

УТ тАЗ ТОГО М7тАЗ ТО ЗО

І"

де А-З, А", А», АЄ, В, ІВ та У визначені вище; й т

М вибраний із групи, що складається з я та я ,де Е8 визначений вище, і

Муг вибраний із групи, що складається з СН, СН-СНз, С(СНз)», СН-СНо-СНз, С(СНз)-СНе-СНз,

СнН-СН(СНз)-СНз та СН-СНо-СНо-СН»5, і при цьому вказаний спосіб додатково передбачає стадію внутрішньомолекулярного алкілування, опосередкованого перехідним металом, у положенні, позначеному зірочкою у вказаній вище формулі ІІ"; або М/ являє собою водень, і вказаний спосіб додатково передбачає опосередковане перехідним металом ацилювання в положенні, позначеному зірочкою у вказаній вище формулі

І", із застосуванням мером

ЗпАсз , де М/? визначений вище, і Ко являє собою (С1-Сл)алкіл; з наступною циклізацією із застосуванням гідроксиламіну.

Додаткові варіанти здійснення даного винаходу докладно описані в наступних пунктах.

В1. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

А? вибраний із групи, що складається з М та С-ВЗ;

У вибраний із групи, що складається з О та 5;

ВВ вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси; за умови, що виключені наступні сполуки:

З-метил-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-дЇхромен-7-он, 2,3,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро!|З3,2-9)хромен- 7-он, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он, 2,3-диметил-5-феніл-7Н-фурої3,2-

Зо діхромен-7/-он, З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-9|Іхромен-7-он та 2-метил-8-феніл-бН- хромено!б,7-«Чоксазол-6-он.

В2. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-ВУ;

А", і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-В';

В? вибраний із групи, що складається з водню та метилу;

У вибраний із групи, що складається з О та 5;

ВЗ вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу;

З-метил-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-дЇхромен-7-он, 2,3,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро!|З3,2-9)хромен- 7-он, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он, 2,3-диметил-5-феніл-7Н-фурої3,2- діхромен-7/-он, З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-9|Іхромен-7-он та 2-метил-8-феніл-бН- хромено!б,7-«Чоксазол-6-он.

ВЗ. Сполука загальної формули (ІЇ) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-В8; А? являє собою С-ВЗ; АЗ являє собою С-В?"; У являє собою 0;

Сз)галогеналкілу;

В2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та (С1-Сз)алкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МЕНА», (С1-Сз)алкіл-МВ"В» та ціано; де КЕ" та Е? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св)гетероциклоалкілу, (Сі-Сз)алкілу, або К" та БК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МЕ, де ЕК вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

ВАЗ вибраний із групи, що складається з (Сі-Сд)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та (Сз-

Св)гетероциклоалкілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)алкокси; за умови, що виключені наступні сполуки:

З-метил-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-дЇхромен-7-он, 2,3,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро!|З3,2-9)хромен- 7-он, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он, 2,3-диметил-5-феніл-7Н-фурої3,2- духромен-7-он, З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-9Іхромен-7-он, 3-(трет-бутил)-5-феніл-7Н- фуро!ї|3,2-д)хромен-7-он та 3-(трет-бутил)-9-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дЇхромен-7-он.

В4. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

Зо В5. Сполука загальної формули (ІЇ) або її сіль або сольват, де

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, морфолінілу, морфолінометилу, М, М- диметиламінометилу та ціано;

В? вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу;

З-метил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-дЇхромен-7-он, 3,9-диметил-5-феніл- 7 Н-фуроїЇ3,2-д|хромен-7- он та З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дІхромен-7-он.

Вб. Сполука, вибрана з групи, що складається 3: 5-(2-метоксифеніл)-3,9-диметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 5-(З-метоксифеніл)-3,9-диметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 5-(2-хлорфеніл)-3,9-диметил- 7/Н-фуро|3,2-9|хромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(3-«"«трифторметил)феніл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-фторфеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-д|Іхромен-7-ону, 5-(З-метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фурої3,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фурої3,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-фторфеніл)-3,9-диметил-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону, 3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-ону, 5-(2-етоксифеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-д)хромен-7-ону, 5-(2-хлорфеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 3,9-диметил-2-морфоліно-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|Іхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 3,9-диметил-2-(морфолінометил)-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону, 2-(диметиламіно)метил)-3,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|З3,2-9Іхромен-7-ону,

З-етил-6,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-ону, бо З-метил-5-(о-толіл)-7Н-фурої|3,2-д)Ухромен-7-ону,

З-циклопропіл-9У-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|Їхромен-7-ону,

З-циклопропіл-6,р9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 2-(диметиламіно)метил)-3,6,9-триметил-5-феніл-7 Н-фуро|З,2-9|Іхромен-7-ону, 3,6,9-триметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-2-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(о-толіл)-7 Н-фурої|З3,2-д|Іхромен-7-ону, 5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9І3хромен-7-ону та 5-(4-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9Іухромен-7-ону, або її сіль або сольват.

В7. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

Сз)галогеналкілу;

Св5)гетероциклоалкілу та (Сі-Сз)алкілу, або БК" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається

Зо з О та МК», де КЄ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

Св)гетероциклоалкілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)алкокси; за умови, що задовільнена щонайменше одна з наступних умов: 1) В? являє собою галоген, або 2) ВЗ вибраний із групи, що складається з МК": та ціано,

З) А", або А», або АЄ являє собою М.

В8. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси; за умови, що задовільнена щонайменше одна з наступних умов: 1) В? являє собою бром, 2) ВЗ вибраний із групи, що складається з морфолінілу та ціано,

З) А", або А», або А5 являє собою М.

ВУ. Сполука загальної формули (ІІ) або її сіль або сольват, де

В2 вибраний із групи, що складається з водню, метилу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, морфолінілу, морфолінометилу, М, М- диметиламінометилу та ціано; бо В? вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси; за умови, що задовільнена щонайменше одна з наступних умов: 1) ВЗ вибраний із групи, що складається з морфолінілу та ціано; 2) А", або А», або А5 являє собою М.

В10. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-СНз; Аг являє собою С-ВЗ; АЗ являє собою С-СНз; У являє собою 0;

А", і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-Н;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, морфолінілу та ціано; за умови, що задовільнена щонайменше одна з наступних умов: 1) ВЗ вибраний із групи, що складається з морфолінілу та ціано; 2) А", або А», або АЄ являє собою М.

В11. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 3,9-диметил-2-морфоліно-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|Іхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 3,9-диметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 3,6,9-триметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-2-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9І3хромен-7-ону та 5-(4-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9Іухромен-7-ону, або її сіль або сольват.

В12. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-В8; Аг являє собою С-ВЗ; АЗ являє собою С-Н?; У являє собою 0; один з А", і А», і АЄ являє собою М, а інші незалежно вибрані з групи, що складається з М та б-8";

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, галогену, (С1-Сз)алкокси та (С1-

Сз)галогеналкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МА"ВА», (С1-Сз)алкіл-МА"В? та ціано; де КК" та КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу та (С1-Сз)алкілу, або МК" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МАЄ, де Ке вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

Св)гетероциклоалкілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (Сі-Сз)алкокси.

В13. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-В8; А? являє собою С-ВЗ; АЗ являє собою С-В?"; У являє собою 0; один з А", і А», і АбЄ являє собою М, а інші незалежно вибрані з групи, що складається з М та

С-В';

В? вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси.

В14. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-В8; А? являє собою С-ВЗ; АЗ являє собою С-В?"; У являє собою 0; один з А", і А», і АбЄ являє собою М, а інші незалежно вибрані з групи, що складається з М та б-8";

В2 вибраний із групи, що складається з водню та метилу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси.

В15. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! являє собою С-СНз; Аг являє собою С-Н; АЗ являє собою С-СН»з; У являє собою 0; один з А", і А», і Аб являє собою М, а інші незалежно вибрані з групи, що складається з М та

С-Н;

В? вибраний із групи, що складається з водню та метилу.

В16. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 3,9-диметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,6,9-триметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-2-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9І3хромен-7-ону та 5-(4-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9Іухромен-7-ону, або її сіль або сольват.

В17. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

Сз)галогеналкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МАВ», (С1-Сз)алкіл-МВ"В» та ціано; де КК" та КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу, (Сі-Сз)алкілу, або К" та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МЕ, де ЕК вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

М вибраний із групи, що складається з О та 5, при цьому якщо У являє собою 0, то

Ко) щонайменше один з А", А? або АЗ являє собою М;

Св)гетероциклоалкілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)алкокси; за умови, що 2-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч(оксазол-б-он виключений.

В18. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А вибраний із групи, що складається з водню, метилу, хлору, фтору, метокси, етокси та трифторметилу;

В? вибраний із групи, що складається з водню, брому та метилу;

М вибраний із групи, що складається з О та 5, при цьому якщо У являє собою 0, то щонайменше один з А", А? або АЗ являє собою М;

В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси; за умови, що 2-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч(оксазол-б-он виключений.

В19. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

А! вибраний із групи, що складається з М та С-СНз;

АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-СНз;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу та М-метиламінометилу;

М вибраний із групи, що складається з О та 5, при цьому якщо У являє собою 0, то щонайменше один з А", А? або АЗ являє собою М; за умови, що 2-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч(оксазол-б-он виключений. бо В20. Сполука, вибрана з групи, що складається з:

З-метил-5-феніл-7Н-фурої2,3-б|пірано|3,2-е|піридин-7-ону,

В21. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 5;

Аг вибраний із групи, що складається з М та С-ВЗ;

Сз)галогеналкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МА"ВА», (С1-Сз)алкіл-МВ"В» та ціано; де КК" та КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу, (Сі-Сз)алкілу, або К" та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МЕ», де ЕК вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу; 8 вибраний із групи, що складається з (С:і-Сл)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та (Сз-

Св)гетероциклоалкілу;

В22. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 5;

В23. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 5;

В: вибраний із групи, що складається з водню та метилу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу та М-метиламінометилу.

В24. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 6,9-диметил-4-феніл-2Н-тієно|3,2-д)Їхромен-2-ону та 3,6,9-триметил-4-феніл-2Н-тієноЇЗ,2-д|Їхромен-2-ону, або її сіль або сольват.

В25. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0;

Аг вибраний із групи, що складається з М та С-АЗ; 60 АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-ВУ;

де щонайменше один з А", А? або Аз являє собою М;

Сз)галогеналкілу;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МА"ВА», (С1-Сз)алкіл-МА"В? та ціано; де КЕ" та Е? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу та (Сі-Сз)алкілу, або МК" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МАЄ, де КУ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

Св)гетероциклоалкілу;

В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (Сі-Сз)алкокси; за умови, що 2-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч(оксазол-б-он виключений.

В26. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0;

АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-Н8; де щонайменше один з А", А? або Аз являє собою М;

В27. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0;

АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-СНз; де щонайменше один з А", А? або Аз являє собою М;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу та М-метиламінометилу; за умови, що 2-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч(оксазол-б-он виключений.

В28. Сполука, вибрана з групи, що складається з:

В29. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; АЗ являє собою М;

Сз)галогеналкілу;

Св)гетероциклоалкілу, (Сі-Сз)алкілу, або К" та БК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МЕ, де ЕК вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

Св)гетероциклоалкілу.

В30. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; АЗ являє собою М;

ВВ вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу.

ВЗ31. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; АЗ являє собою М;

А"М, і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-Н;

В32. Сполука, вибрана з групи, що складається з:

З-метил-5-феніл-7Н-фурої|2,3-б|пірано|3,2-е|піридин-7-ону та

Зо З,б-диметил-5-феніл-7Н-фурої|2,3-б|пірано|З3,2-е|піридин-7-ону.

В33. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; А" являє собою М; А? являє собою С-НЗ;

В: вибраний із групи, що складається з Кі: вибраний із групи, що складається з водню, (С1-

Сз)алкілу, галогену, (С1-Сз)алкокси та (С1-Сз)галогеналкілу;

Аз вибраний із групи, що складається з Кз вибраний із групи, що складається з водню, (С1-

Сз)алкілу, МА"А», (С1-Сз)алкіл-МВА"ВА? та ціано; де КЕ" та Е? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (Сз-С5)циклоалкілу, (Сз-

Св5)гетероциклоалкілу та (Сі-Сз)алкілу, або БК" та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додаткову гетероатомну групу, вибрану з групи, що складається з О та МАЄ, де КУ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, ацетилу та формілу;

В34. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

БО А", і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-В';

ВЗ вибраний із групи, що складається з КЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, морфолінілу, морфолінометилу, М-метиламінометилу, М, М-диметиламінометилу та ціано;

ВЗ35. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де 60 У являє собою 0; А" являє собою М; А? являє собою С-ВЗ;

Аз вибраний із групи, що складається з Кз вибраний із групи, що складається з водню, метилу та М-метиламінометилу.

В36. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; А" являє собою М; Аг являє собою С-НЗ; АЗ являє собою С-СНз; АХ, і А», і де являють собою С-Н;

В37. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 2,4-диметил-8-феніл-бН-хромено!б, 7-4|оксазол-6-ону, 4-метил-2-((метиламіно)метил)-8-феніл-6Н-хроменої|б, 7-4|оксазол-б-ону, 4-метил-8-феніл-6Н-хроменої| б, 7-Чоксазол-б-ону та 2,4,7-триметил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч|оксазол-6-ону, або її сіль або сольват.

В38. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0;

А! являє собою С-Н8;

Ддг являє собою М;

Сз)галогеналкілу;

Св)гетероциклоалкілу;

Зо В39. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; А" являє собою С-В8; Аг являє собою М;

В40. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль або сольват, де

У являє собою 0; А" являє собою С-СНз; А? являє собою М;

В2 вибраний із групи, що складається з водню та метилу.

В41. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-хроменоїб, 7-4|ізоксазол-7-ону та 3,9-диметил-5-феніл- 7 Н- хроменоїб,7-4|ізоксазол-7-ону, або її сіль або сольват.

У конкретних варіантах здійснення даного винаходу Аб являє собою С-В', більш конкретно

С-Н.

В інших конкретних варіантах здійснення даного винаходу А? являє собою М.

Більш конкретні варіанти здійснення даного винаходу представлені відповідними конкретними сполуками з наведених нижче таблиць 1 та/або 2, які охоплюються кожним із відповідних згаданих вище перелічених варіантів здійснення, ще більш конкретно такі, що мають показник ІСзо, позначений як "їн" або "н---", навіть ще більш конкретно такі, які мають показник ІСоо, Позначений як"",

Щоб зробити визначення якомога коротшими, слід розуміти, що термін "алкіл" охоплює в певних варіантах здійснення алкіл, алкеніл та алкініл. Мається на увазі, що фахівцеві в даній галузі очевидно, що "С:-алкеніл" та "Сі-алкініл" не включені.

У контексті даного винаходу (С1-С4)алкільна група, якщо не вказано інше, зокрема, означає лінійний або розгалужений (С1-С4)алкіл, більш конкретно вибраний із групи, що складається з - 60 СН», -СаН5, -«СН-СН», -СЕСН, -СОзін?, -«СН(СНз)г6, -«СН-АСНАСН», -Ф(СНз)-СН»г, -«СН-СН-СН», -СЕС-

СНз, -СН?о-бЕСН, -С4Но, -СН»АСН(СНз)», -СН(СН»з)-С2Нь та -С(СНз)з, ще більш конкретно вибраний із групи, що складається з -СНз, -С2Н5, -(СНг)2СНз, -СН(СНвз)г, -«"СНг)зСНз, -СНе-

СНн(СнНз)г, -СН(СНз»)-С2Нь та С(СНз)з. Згадані вище алкільні групи можуть бути незалежно заміщені однією або декількома (С1-Сз)алкоксигрупами, зокрема однією (С1-Сз)алкоксигрупою, зокрема де вказаний (С1-Сз)алкокси є незаміщеним.

У контексті даного винаходу (С1-Сз)алкільна група, якщо не вказано інше, зокрема, означає лінійний або розгалужений (С1-Сз)алкіл, більш конкретно вибраний із групи, що складається з -

СН», -СеНв, -«"«СНг)25СНз, -СН(СНз)», -«"СНг)зСНз, -«СН--СН(СнНз)»2, -«СН(СН»з)-С2Н5 та С(СНЗз)з. Згадані вище алкільні групи можуть бути незалежно заміщені однією або декількома (С1-

Сз)алкоксигрупами, зокрема однією (С1-Сз)алкоксигрупою, зокрема де вказаний (С1-Сз)алкокси є незаміщеним.

У контексті даного винаходу (Сз-С5)циклоалкільна група означає неароматичну кільцеву систему, яка містить три-п'ять атомів вуглецю, зокрема циклопропан, циклобутан, циклопентан та циклопентен. Згадані вище циклоалкільні групи можуть бути незалежно заміщені однією або декількома (С:1-Сз)алкокси- та/або (Сі-Сз)алкільними групами, зокрема однією (С:і-Сз)алкокси- або (Сі-Сз)алкільною групою, зокрема де вказані (С1-Сз)алкокси та (С1-Сз)алкіл є незаміщеними.

У контексті даного винаходу (Сз-Св)гетероциклоалкільна група означає неароматичну кільцеву систему, яка містить три-п'ять атомів вуглецю, де один або декілька, зокрема один, з атомів вуглецю в кільці заміщені гетероатомною групою, вибраною з групи, що містить о, 5, 50,

ЗО», М та МЕ", зокрема вибраної з групи, що містить О, ЗО» та МК", де К" незалежно вибраний із групи, що складається з водню, (С1-С4)алкілу, формілу та ацетилу. Зокрема, вказана (Сз-

Сз5)гетероциклоалкільна група вибрана з групи, що складається з -оксетан-2-ілу, -оксетан-З-ілу, - тетрагідрофуран-2-ілу, -тетрагідрофуран-3-ілу, -азиридин-2-ілу, -азетидин-2-ілу, -азетидин-3-ілу, -піролідин-2-ілу, -піролідин-З-ілу, 1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-ілу, 1,1-діоксидотієтан-З-ілу, більш конкретно вибрана з групи, що складається з -тетрагідрофуран-2-ілу, -тетрагідрофуран-3- ілу, -азиридин-2-ілу, -піролідин-2-ілу та -піролідин-З-ілу, де -азиридин-2-іл, -азетидин-2-іл, - азетидин-3-іл, -піролідин-2-іл, -піролідин-З-іл незалежно заміщені при їх відповідному атомі азоту залишком К", як докладно описано вище. Згадані вище гетероциклоалкільні групи можуть бути незалежно заміщені однією або декількома (Сі-Сз)алкокси- та/або (Сі-Сз)алкільними

Зо групами, зокрема однією (С1-Сз)алкокси- або (Сі-Сз)алкільною групою, зокрема де вказані (С1-

Сз)алкокси та (С1-Сз)алкіл є незаміщеними. (С1-Сз)алкоксигрупа означає О-(С1-Сз)алкільну групу, де відповідна алкільна частина визначена вище; в конкретних варіантах здійснення даного винаходу (С1-Сз)алкоксигрупа вибрана з групи, що включає метокси, етокси та ізопропокси. (С1-Сз)галогеналкільна група означає (С1і-Сз)алкільну групу, визначену вище, заміщену одним або декількома атомами галогену, зокрема заміщену одним-п'ятьма атомами галогену.

Більш конкретно, (С1-Сз)галогеналкільна група вибрана з групи, що складається з -С(В'О)»з, -

СА)», -СВ'О(В)АТ, -ба(В89)5, -СНо-С(В)з, -С(8'932-СН(В2)», -СНо-СВ'З(ВО)», -СНе-

САВА, -С3(89)7 або -С2НаА-С(В2)з, де КО, В", ВД" незалежно являють собою ЕК, СІ, Вг або

І, зокрема Е; більш конкретно, (С1-Сз)галогеналкіл являє собою СЕз.

У конкретних варіантах здійснення даного винаходу галоген або галогенова група означає фтор, хлор, бром або йод; зокрема бром, хлор або фтор.

Складові частини, які, як вказано в даному документі, можуть бути необов'язково заміщені, якщо не вказано інше, можуть бути заміщені в будь-якому положенні, можливому з погляду хімії.

Відповідно до знань фахівця сполуки за даним винаходом, а також їх солі можуть містити, наприклад, у випадках виділення в кристалічній формі, різні кількості розчинників. Таким чином, в обсяг даного винаходу включені всі сольвати і, зокрема, всі гідрати сполук за даним винаходом, а також всі сольвати і, зокрема, всі гідрати солей сполук за даним винаходом.

Конкретні сольвати або гідрати являють собою стехіометричні або субстехіометричні сольвати або гідрати, що містять 0,5, 1 або 2 молекули сольвату або води на молекулу сполуки за даним винаходом.

У способі одержання сполуки згідно з даним винаходом, 2

З мером де УМ являє собою я або де застосов Зпе"з ують для опосередкованого перехідним металом ацилювання в положенні, позначеному зірочкою у формулі І", К8 утворений зі згаданої вище групи Му? в результаті опосередкованого перехідним металом сполучення в положенні, позначеному зірочкою у формулі І, при цьому атом водню додають до атома вуглецю МУ7, що є частиною подвійного зв'язку, при цьому одержаний КЗ може бути в даному випадку вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н- бутилу, втор-бутилу та ізобутилу.

Для більш докладного опису певного аспекту способу одержання сполуки згідно з даним винаходом опосередковане перехідним металом алкілування в положенні, позначеному зірочкою у формулі ІГ, зокрема, означає, що вуглець-вуглецевий зв'язок утворюється між атомом вуглецю в положенні, позначеному зірочкою у формулі ІІ" (з заміщенням таким чином атома брому), і атомом вуглецю групи МУ, що є частиною подвійного зв'язку (або до вуглецю, або до кисню), і забезпечує можливість екзоциклічної циклізації (що зумовлює утворення 5- членного кільця).

Для більш докладного опису певного аспекту даного винаходу в способі одержання сполуки згідно з даним винаходом, де М/ являє собою водень (тобто група -У-УМ являє собою -МУ-Н), опосередковане перехідним металом ацилювання в положенні, позначеному зірочкою у формулі І, як описано вище, здійснюють першим (з заміщенням таким чином атома брому групою -СО-Н8У) з наступною циклізацією із застосуванням гідроксиламіну. У конкретних варіантах здійснення вказаного способу, де М/ являє собою водень, вказана циклізація із застосуванням гідроксиламіну характеризується стадією перетворення карбонільної групи згаданої вище групи -СО-ВЗ на оксим із застосуванням гідроксиламіну з наступною стадією перетворення гідроксильної функціональної групи вказаного оксиму на придатну відхідну групу (наприклад, шляхом ацилювання за допомогою АсгО) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією шляхом нагрівання або в чистому вигляді, або в основних умовах (наприклад, за присутності К»гСОз або піридину); можливе представлення наведене на схемі 5, стадії 5Р-5А та

ЗР-56.

У конкретних варіантах здійснення способу одержання сполуки згідно 3 даним винаходом, о де М/ являє собою Я вказане опосередковане перехідним металом внутрішньомолекулярне алкілування в положенні, позначеному зірочкою у формулі ІГ, здійснюють шляхом застосування каталізатора на основі паладію, більш конкретно Ра(ОАСс)», зокрема в полярному апротонному розчиннику, більш конкретно в ЮОМЕ, зокрема за температури від 60 до 130 "С, більш конкретно при приблизно 80 "С, ще більш конкретно в ОМЕ при приблизно 80 "С.

Зо В інших конкретних варіантах здійснення способу одержання сполуки згідно з даним йо винаходом, де МУ являє собою я вказане опосередковане перехідним металом внутрішньомолекулярне алкілування в положенні, позначеному зірочкою у формулі ІГ, здійснюють шляхом застосування суміші солей МІі(ІІ) та Ст(ІІ), більш конкретно суміші хлориду нікелю(Ії) та хлориду хрому(ІЇ), зокрема в полярному апротонному розчиннику, більш конкретно в ОМЕ, зокрема за температури від 100 до 150 "С, більш конкретно за температури від 120 до 140 "С, ще більш конкретно в ОМЕ за температури від 120 до 140 "С.

У ще одному конкретному варіанті здійснення способу одержання сполуки згідно з даним винаходом, де МУ являє собою водень, вказане опосередковане перехідним металом ацилювання в положенні, позначеному зірочкою у формулі І, здійснюють шляхом застосування каталізатора на основі паладію, більш конкретно РасіХ(РРІз)» та 1-етоксивініл-три-н- бутилолова, зокрема в полярному апротонному розчиннику, більш конкретно в ОМЕ, зокрема за температур від 120 до 180 "С, більш конкретно при приблизно 160 "С, ще більш конкретно в

ОМЕ при приблизно 160 "С, навіть ще більш конкретно в умовах мікрохвильового випромінювання.

Терміни захворювання, показання та медичний стан, використовувані в даному документі, застосовують взаємозамінно.

Додатковий варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку за даним винаходом для застосування як лікарського препарату. Додатковий варіант здійснення даного винаходу передбачає застосування сполуки за даним винаходом для виготовлення лікарського препарату. Додатковий варіант здійснення даного винаходу передбачає спосіб лікування, при цьому вказаний спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єкту, що потребує цього.

Слід розуміти, що варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполуки за даним винаходом, зокрема для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, як описано в даному документі, при цьому лікарська форма, спосіб уведення тощо так само стосуються застосування сполуки за даним винаходом для виготовлення лікарського препарату для застосування в лікуванні вказаних захворювань або медичних станів, а також способів лікування вказаних захворювань або медичних станів, які передбачають уведення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єкту, що потребує цього.

У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування потенціал-залежного калієвого каналу Кмі.3 є сприятливим, зокрема для захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з псоріазу, псоріатичного артриту, аутоїмунного тиреоїдиту, хвороби Хашимото, хвороби Грейвса, ревматоїдного артриту, вітиліго, хвороби Крона, виразкового коліту, запального захворювання кишечнику, анкілозивного спондилоартриту (хвороби Бехтерєва), пародонтозу, діабету | типу, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу, увеїту, проміжного увеїту, астми, листоподібної пухирчатки, міозиту з включеннями, дерматоміозиту, склеродермії, хвороби Бехчета, атопічного дерматиту, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, червоного плоского лишаю, синдрому Шегрена, реакції "трансплантат проти хазяїна", реакції "хазяїн проти трансплантата", відторгнення трансплантата, термінальної стадії захворювання нирок, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами, остеоартриту, захворювань, асоційованих із гіперплазією інтими, раку молочної залози, лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, аденокарциноми легені людини, Т-клітинної лімфоми шкіри, остеосаркоми, нейробластоми, раку яєчника та меланоми, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, НІМ-1-асоційованих нейрокогнітивних розладів (НАМО), індукованого мікроглією оксидативного стресу при хворобі Альцгеймера, ожиріння та інсулінорезистентності, рестенозу/гіперплазії неоінтими, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або

АБМБ), гострого коронарного синдрому, гострого ішемічного інсульту, гіпертензії.

У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування потенціал-залежного калієвого каналу Кмі.3 є сприятливим, зокрема для захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з псоріазу, псоріатичного артриту, аутоїмунного тиреоїдиту, хвороби Хашимото, хвороби Грейвса, ревматоїдного артриту, вітиліго, хвороби Крона, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу, увеїту, проміжного увеїту, астми, листоподібної пухирчатки, міозиту з включеннями, дерматоміозиту, склеродермії, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, синдрому Шегрена, реакції "трансплантат проти хазяїна", відторгнення трансплантата, термінальної стадії захворювання нирок, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами, захворювань, асоційованих із гіперплазією інтими, раку молочної залози, лейкозу, аденокарциноми легені людини, хронічного лімфоцитарного лейкозу, остеосаркоми, меланоми, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, НІМ-1-асоційованих нейрокогнітивних розладів (НАМО), індукованого мікроглією оксидативного стресу при хворобі Альцгеймера, ожиріння та інсулінорезистентності, рестенозу/гіперплазії неоїнтими, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або АЗМО), гострого коронарного синдрому, гострого ішемічного інсульту, гіпертензії.

У додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування Км1.3 зумовлює (часткове) пригнічення імунітету, більш конкретно аутоіїмунного захворювання або хронічного запального захворювання, вибраного з групи, що складається з псоріазу, псоріатичного артриту, аутоїмунного тиреоїдиту, хвороби Хашимото, хвороби Грейвса, ревматоїдного артриту, вітиліго, хвороби Крона, виразкового коліту, запального захворювання кишечнику, анкілозивного спондилоартриту, пародонтозу, діабету І типу, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної 60 мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічного захворювання нирок,

увеїту, проміжного увеїту, астми, листоподібної пухирчатки, міозиту з включеннями, дерматоміозиту, склеродермії, хвороби Бехчета, атопічного дерматиту, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, червоного плоского лишаю, синдрому Шегрена, реакції "трансплантат проти хазяїна", реакції "хазяїн проти трансплантата", відторгнення трансплантата, термінальної стадії захворювання нирок, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами, остеоартриту, захворювань, асоційованих із гіперплазією інтими, рестенозу/гіперплазії неоїнтими, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або АЗМО), гіпертензії.

У ще одному додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з псоріатичного артриту, аутоїмунного тиреоїдиту, хвороби

Хашимото, хвороби Грейвса, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, виразкового коліту, запального захворювання кишечнику, анкілозивного спондилоартриту, пародонтозу, діабету типу, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічного захворювання нирок, увеїту, проміжного увеїту, астми, листоподібної пухирчатки, міозиту з включеннями, дерматоміозиту, склеродермії, хвороби Бехчета, атопічного дерматиту, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, червоного плоского лишаю, синдрому Шегрена, реакції "трансплантат проти хазяїна", реакції "хазяїн проти трансплантата", відторгнення трансплантата, термінальної стадії захворювання нирок, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними аутоантитілами, остеоартриту, захворювань, асоційованих із гіперплазією інтими, рестенозу/гіперплазії неоіїнтими, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або

АБМР), гіпертензії.

У ще одному додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується

Зо сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з псоріазу, ревматоїдного артриту, діабету І типу, розсіяного склерозу, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, відторгнення трансплантата, астми, захворювання нирок на кінцевій стадії, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, аденокарциноми легені людини, меланоми, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, ожиріння (та інсулінорезистентності, рестенозу/гіперплазії неоінтими, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або АБМО)), гострого коронарного синдрому.

У ще одному додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з ревматоїдного артриту, діабету І типу, розсіяного склерозу, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гломерулонефриту, що швидко прогресує, хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях, хронічного захворювання нирок, ниркового фіброзу, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, відторгнення трансплантата, астми, захворювання нирок на кінцевій стадії, відторгнення васкуляризованого композитного алотрансплантата, вогнищевої алопеції, запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки, аденокарциноми легені людини, меланоми, нейрозапальних порушень, нейродегенерації, ожиріння (та інсулінорезистентності, рестенозу/гіперплазії неоінтими, атеросклерозу (артеріосклеротичного захворювання судин або АБМО), гострого коронарного синдрому.

У ще одному додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з псоріазу, атопічного дерматиту, алергічного та контактного дерматиту внаслідок подразнення, ревматоїдного артриту та увеїту, розсіяного склерозу.

У ще одному додатковому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з атопічного дерматиту, алергічного та контактного бо дерматиту внаслідок подразнення, ревматоїдного артриту та увеїту, розсіяного склерозу.

В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування Км1.3 зумовлює антипроліферативну відповідь, зокрема захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з раку молочної залози, раку яєчника, лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, остеосаркоми, нейробластоми, аденокарциноми легені людини, меланоми, рестенозу, гіперплазії неоінтими.

В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування Кмі!.3 зумовлює нейропротекторну відповідь, зокрема в лікуванні нейродегенерації.

В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, за якого інгібування Кмі.3 зумовлює модулювання метаболізму клітини, зокрема захворювання або медичного стану, вибраного з групи, що складається з ожиріння та інсулінорезистентності.

В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні захворювання або медичного стану, які піддаються лікуванню шляхом пригнічення клітин з фенотипом Кмі.на високому рівні зокрема клітин імунної системи з фенотипом Кумї.Зна високому рівні більш конкретно В-клітин пам'яті з переключеним синтезом ізотипу та/"або ефекторних Т-клітин пам'яті з фенотипом Кум1.Зна високому рівні (де більш конкретно зумовлених Т-клітинами аутоїмунних порушень та хронічних запальних станів, зокрема вибраних із групи, що складається з псоріатичного артриту, діабету 1 типу, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, псоріазу, астми, гломерулонефриту, спричиненого антитілами до базальної мембрани клубочків, гострого коронарного синдрому. В даному контексті клітини з фенотипом о Км'і.Зна високому рівні являють собою клітини, де кількість експресованих Км1.3 перебуває в діапазоні від 750 до 2900, зокрема від 950 до 2900 каналів

КМ1.3 на клітину, що може бути визначено за допомогою імуногістохімічного забарвлення або аналізу за допомогою методу локальної фіксації потенціалу, добре відомих фахівцеві в даній галузі та описаних, наприклад, у УУшІА еї аї., У. Сіїп. Іпмеві. 2003, 111, 1703; Ки єї аІ., РМА5 2005, 102, 11094.

У контексті даного винаходу визначити, чи є експресія Км1.3 в клітинах суб'єкта високою, як

Зо визначено в даному документі, можна, зокрема, шляхом 1) одержання зразка від вказаного суб'єкта, 2) необов'язкового виділення із вказаного зразка клітин, де експресія Км1.3 підлягає визначенню, 3) необов'язкового культивування вказаних клітин у придатному середовищі, 4) визначення рівня експресії Км1.3 у вказаних клітинах, де в конкретних випадках - вказаний зразок являє собою зразок рідини, зокрема зразок синовіальної або спинномозкової рідини, зразок, одержаний шляхом лейкаферезу, або зразок периферичної крові, наприклад, від суб'єкта, який імовірно страждає на ревматоїдний артрит, або зразок тканини, зокрема зразок враженої тканини, такої як тканина з псоріатичного вогнища, синовіальна тканина або інфільтрат головного мозку, від вказаного суб'єкта; - при цьому вказані клітини, в яких експресія Км1.3 підлягає визначенню, зокрема, являють собою лімфоцити, В-клітини або Т-клітини, такі як Теєм-клітини; СО4-Т-клітини або СО8-т- клітини; - вказані клітини, в яких експресія Км1і.3 підлягає визначенню, виділяють за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки, зокрема центрифугування в градієнті густини та ЕАС5 (сортування клітин з активованою флуоресценцією), при цьому дане виділення застосовують у випадку зі зразками рідин; - вказане придатне середовище відоме в даній галузі техніки, наприклад, середовище

Дульбекко, таке як середовище Дульбекко в модифікації Іскова, яке може бути доповнене необхідними добавками, такими як антибіотики; - у випадку зі зразками тканин виділення та культивування в певних випадках можуть бути замінені стадією підготовки зразка, наприклад, підготовки шляхом парафінізації; - - експресію Км1.3 у вказаних клітинах визначають за допомогою відомих у даній галузі техніки методик, зокрема за допомогою фіксації потенціалу, такої як методика локальної фіксації потенціалу, що згадується в даному документі, або шляхом |імуногістохімічного забарвлення вказаних клітин і визначення рівня експресії Км1.3 за допомогою флуоресцентної мікроскопії, такої як описана в літературі, посилання на яку включені в даний документ, при цьому відповідний рівень експресії Км1.3 у вказаних клітинах можна розрахувати на основі 60 результатів, одержаних за допомогою згаданих вище методик, за допомогою відомих у даній галузі техніки способів, такі як описані в літературі, посилання на яку включені в даний документ; і приклади цих способів описані, наприклад, в РМА5 2006, 103, 17414; 9. Сііп. Іпмев5і. 2003, 111, 1703; 9. Іпмеві. Оептайо!. 2011, 131, 118; РМАБ 2005, 102, 11094.

Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, наборів та наборів, що складаються з частин, які містять сполуку за даним винаходом.

Даний винахід додатково стосується застосування сполуки за даним винаходом для одержання фармацевтичних композицій та фармацевтичних композицій, що містять сполуку за даним винаходом, які в додаткових конкретних варіантах здійснення застосовують для лікування та/(або профілактики захворювань та/або медичних станів, розкритих у даному документі.

Зокрема, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять сполуку за даним винаходом та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

Крім того, даний винахід стосується готового виробу, який містить пакувальний матеріал та фармацевтичний засіб, що міститься всередині пакувального матеріалу, при цьому фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним стосовно медичних станів, описаних у даному документі, і де пакувальний матеріал передбачає етикетку або листок-вкладку в упаковці, які вказують на те, що фармацевтичний засіб є застосовним для попередження або лікування медичних станів, описаних у даному документі, і при цьому вказаний фармацевтичний засіб містить одну або декілька сполук за даним винаходом. Пакувальний матеріал, етикетка і листок-вкладка в упаковці є такими або нагадують такі, які зазвичай вважаються стандартним пакувальним матеріалом, етикетками та листами-вкладками в упаковці для фармацевтичних речовин, що мають подібні типи застосування.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом одержують за допомогою способів, добре відомих і знайомих фахівцю в даній галузі Як фармацевтичні засоби сполуки за даним винаходом можна застосовувати як такі або, зокрема, в комбінації з відповідними фармацевтичними допоміжними засобами та/або наповнювачами, наприклад, у формі таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, капсул, каплет, супозиторіїв, пластирів (наприклад, у формі ТТ5), емульсій, суспензій, гелів або розчинів, при цьому вміст активної сполуки становить, наприклад, від 0,1 до 99 95 або від 0,1 до 95 95, і де шляхом вибору відповідних допоміжних засобів та/"або наповнювачів забезпечують відповідність фармацевтичної форми для введення (наприклад, форми з відстроченим вивільненням або ентеросолюбільної форми) активній сполуці та/або необхідному початку дії, що підлягає досягненню.

У конкретних варіантах здійснення шляхи введення вибрані з групи, що складається з внутрішньовенного, перорального, внутрішньом'язового, внутрішньоочного, місцевого та ентерального.

Стандартна доза сполук за даним винаходом у випадку системної терапії (р.о.) зазвичай становить від 0,3 до 30 мг/кг на добу або від 0,3 до 100 мг/кг на добу, для (і.м.) зазвичай становить від 0,3 до 30 мг/кг/год. Вибір оптимального режиму дозування і тривалості лікування, зокрема необхідних у кожному випадку оптимальної дози та способу введення активних сполук, може здійснити фахівець у даній галузі на основі його/її спеціальних знань.

Фахівець у даній галузі знайомий з допоміжними засобами, середовищами-носіями, наповнювачами, розріджувачами, носіями або допоміжними речовинами, які є придатними для потрібних фармацевтичних складів, препаратів або композицій, з огляду на його/її спеціальні знання. На додаток до розчинників, гелеутворювачів, мазевих основ та інших наповнювачів для активної сполуки у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можна застосовувати, наприклад, антиоксиданти, диспергувальні засоби, емульгатори, консерванти, солюбілізатори, барвники, комплексоутворювальні засоби або речовини, що підвищують проникну здатність.

Залежно від конкретного захворювання та/або медичного стану, які підлягають лікуванню або попередженню, необов'язково спільно зі сполуками за даним винаходом можна вводити додаткові терапевтичні активні засоби, які зазвичай вводять для лікування або попередження даного захворювання. Використовувані в даному документі додаткові терапевтичні засоби, які зазвичай вводять для лікування або попередження конкретного захворювання, відомі фахівцеві в даній галузі як такі, що призначені для лікування даного захворювання.

У додатковому аспекті даного винаходу сполуки за даним винаходом можна комбінувати зі стандартними терапевтичними засобами, які зазвичай застосовують для лікування описаних у даному документі медичних станів, більш конкретно, вибраних із групи, що включає без обмеження метотрексат, кортикостероїди, такі як преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, бетаметазон, кортизон тощо; мікофенолату мофетил, такролімус, лефлуномід бо або терифлуномід, циклоспорин А, циклофосфамід, мітоксантрон, фінголімод, азатіоприн,

глатирамеру ацетат, інгібітор ІК-1, такий як ТКАМ-34, інгібітор ЗАК, такий як тофацитиніб або барицитиніб, інгібітор ЗУК, такий як фостаматиніб, інтерферон-бета (ІЕМ-В).

Фахівцю в даній галузі техніки на основі його/її спеціальних знань відомі загальна(загальні) добова(добові) доза(дози) і форма(форми) введення додаткового(додаткових) терапевтичного(терапевтичних) засобу(засобів), який(які) вводять спільно. Вказана(вказані) загальна(загальні) добова(добові) доза(дози) може(можуть) варіюватися в широкому діапазоні значень. В ході практичного здійснення даного винаходу і залежно від деталей, характеристик або цілей згаданих вище їх застосувань сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в рамках комбінованої терапії окремо, послідовно, одночасно або відстрочено в часі (наприклад, у вигляді одиничних лікарських форм з об'єднаними дозами, у вигляді розділених на дози одиничних лікарських форм або одиничних лікарських форм із допоміжними окремими дозами, у вигляді комбінацій з фіксованими або нефіксованими дозами, у вигляді наборів, що складаються з частин, або у вигляді сумішей) з одним або декількома стандартними терапевтичними засобами. У певних варіантах здійснення дані стандартні терапевтичні засоби передбачають відомі в даній галузі техніки хіміотерапевтичні або протиракові засоби, що цілеспрямовано впливають на мішень.

Отже, додатковий аспект даного винаходу передбачає комбінацію або фармацевтичну композицію, що містить перший активний інгредієнт, який являє собою сполуку за даним винаходом або її сіль або гідрат, другий активний інгредієнт, який являє собою відомий у даній галузі техніки терапевтичний засіб для медичних станів, описаних у даному документі, і необов'язково фармакологічно прийнятний носій, розріджувач та/або наповнювач для послідовного, окремого, одночасного або відстроченого в часі застосування в терапії в будь- якому порядку, наприклад, для лікування, попередження або полегшення симптомів захворювань та/або медичних станів, описаних у даному документі.

В даному контексті даний винахід додатково стосується комбінації, що містить перший активний інгредієнт, який являє собою щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом, і другий активний інгредієнт, який являє собою щонайменше один відомий у даній галузі техніки терапевтичний засіб для медичних станів, описаних у даному документі, для окремого, послідовного, одночасного або відстроченого в часі застосування в терапії, як, наприклад, у

Зо терапії захворювань, згаданих у даному документі.

Згідно з даним винаходом термін "комбінація" може передбачати комбінацію з фіксованою дозою, комбінацію з нефіксованою дозою або набір, що складається з частин. "Комбінація з фіксованою дозою" визначена як комбінація, в якій вказаний перший активний інгредієнт і другий активний інгредієнт присутні разом в одній одиничній дозі або в одному об'єкті. Одним прикладом "комбінації з фіксованою дозою" є фармацевтична композиція, в якій вказаний перший активний інгредієнт і вказаний другий активний інгредієнт присутні в суміші для одночасного введення, такій як склад. Іншим прикладом "комбінації з фіксованою дозою" є фармацевтична комбінація, в якій вказаний перший активний інгредієнт і вказаний другий активний інгредієнт присутні в одній одиниці, не перебуваючи в суміші. "Набір, що складається з частин" визначений як комбінація, в якій вказаний перший активний інгредієнт і вказаний другий активний інгредієнт присутні більш ніж в одній одиниці.

Одним прикладом "набору, що складається з частин" є комбінація, в якій вказаний перший активний інгредієнт і вказаний другий активний інгредієнт присутні окремо. Компоненти набору, що складається з частин, можна вводити окремо, послідовно, одночасно або відстрочено в часі.

Перший і другий активний інгредієнти комбінації або набору, що складається з частин, згідно з даним винаходом можуть бути присутніми у вигляді окремих складів (тобто незалежно один від одного), які потім беруть разом для одночасного, послідовного, окремого або відстроченого в часі застосування в комбінованій терапії; або упакованими і присутніми разом у вигляді окремих компонентів комбінованого комплекту для одночасного, послідовного, окремого або відстроченого в часі застосування в комбінованій терапії.

Типи фармацевтичного складу першого і другого активного інгредієнта комбінації або набору, що складається з частин, згідно з даним винаходом можуть бути подібними, тобто обидва інгредієнти складені в окремі таблетки або капсули, або можуть бути різними, тобто підходити для різних форм введення, як, наприклад, один активний інгредієнт складений у вигляді таблетки або капсули, а інший складений, наприклад, для внутрішньовенного введення.

Кількості першого і другого активних інгредієнтів комбінацій, композицій або наборів згідно з даним винаходом можуть разом являти собою терапевтично ефективну кількість для лікування, профілактики або полегшення симптомів медичного стану, описаного в даному документі.

Додатковий аспект даного винаходу передбачає спосіб спільної терапії медичних станів, бо описаних у даному документі, у пацієнта, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаному пацієнту окремо, послідовно, одночасно фіксованої або нефіксованої фармакологічно активної, і терапевтично ефективної, і стерпної кількості однієї або декількох сполук згідно з даним винаходом, а також фармакологічно активної, і терапевтично ефективної, і стерпної кількості одного або декількох відомих в даній галузі техніки терапевтичних засобів для медичних станів, описаних у даному документі.

Для одержання фармацевтичних композицій сполуки за даним винаходом відповідним чином змішують із придатними фармацевтичними допоміжними засобами і додатково обробляють з одержанням придатних фармацевтичних складів. Придатні фармацевтичні склади являють собою, наприклад, порошки, емульсії, суспензії, спреї, олії, мазі, жирні мазі, креми, пасти, гелі або розчини. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом одержують за допомогою добре відомих способів.

Терміни "кімнатна температура" або "к. т", використовувані в даному документі, зазвичай означають приблизно 25 "С.

Застосовувані аналітичні прилади

Аналітичний І С/Е5БІ-М5: автоматичний дозатор Умаїег5 2700. Система МуУагег5 1525 для подачі декількох розчинників. Петлевий дозатор на 5 мкл. Колонка: Рпепотепех Опух

Мопоїуїйіс С18 50 х 2 мм з передфільтром на 2 мкм із неіржавної сталі. Елюент А: НгО--0,1 95

НСООН; елюент В: Месм. Градієнт: від 595 В до 10095 В за 3,80 хв., потім ізократичне елюювання протягом 0,20 хв., потім знову до 5 95 В за 0,07 хв., потім ізократичне елюювання протягом 0,23 хв.; швидкість потоку 0,6 мл/хв. та 1,2 мл/хв.

Одноквадрупольний мас-спектрометр МУаїеге Місготабз5 20) 4000 із джерелом іонізації електророзпиленням. Спосіб М5: М54 15тіпРМ-80-800-35М; режим детектування позитивно/негативно заряджених іонів, маса/заряд 80-800 за 0,5 с; напруга на капілярі: 3,50 кВ; напруга на конусі: 50 В; напруга на помножувачі: 650 В; температура блоку з джерелом і газу для десольватації відповідно становить 120 "С та 300 "С. Двохвильовий детектор поглинання

Умаїег5 2487, встановлений на 254 нм. Програмне забезпечення: УМаїег5 Маз5іупх М 4.0.

Одноквадрупольний мас-спектрометр МУаїеге Місготаз5 І/С2 Ріацогпт 4000 із джерелом іонізації електророзпиленням. Спосіб Ме: М54 1БбтіпРМ-80-800-35М; режим детектування позитивно/негативно заряджених іонів, маса/заряд 800-800 за 1 с; напруга на капілярі: 4,0 кВ;

Зо напруга на конусі: 30 В; напруга на помножувачі: 900 В; температура блоку з джерелом і газу для десольватації відповідно становить 120 "С та 300 "С. Детектор на фотодіодній матриці

Умаїег5 996, встановлений на 200-400 нм. Програмне забезпечення: У/агег5 Маз5іІупх М4.0.

Значення для І(МаАНІ", наведені в прикладах, є такими, що представлені на відповідній хроматограмі І С/М5 для відповідної сполуки. Всі ці значення виміряні у прийнятних межах ж/- 0,3 одиниці порівняно з розрахованою точною масою після протонування сполуки.

Препаративна тонкошарова хроматографія (препаративна ТС): пластини МегскК РІС, силікагель 60 Егза, 0,5 мм, 1,0 мм або 2,0 мм.

Колонкова хроматографія: силікагель Асго5 6ОА, 0,035-0,070 мм.

Препаративна НРІ С-М5: автоматичний дозатор М/агег5 2767, система для подачі декількох розчинників з аналітичними насадками для насоса УМаїгег5 600 (100 мкл); регулятор Умаїегз 600; модуль для бінарного градієнта з препаративними насадками для насоса Умаїег5 2525 (500 мкл).

Розведення в колонці: розчинник 1: МеЕСМ:НгО 70:30 (об./06.), розчинник 2: МесМм:Ммеон-омМЕ 80:15:5 (об./06./06.); швидкість потоку: 5 мл/хв. Автоматичний дозатор 2767 зі шприцом на 10 мл і петлевим дозатором на 10 мл. Колонка з б-позиційним клапаном Біот 401 з Умаїег5 Х-Тета

КРІ8, 5 мкм, 19 х 150 мм із захисним картриджем Х-Тегтпа КРІ1І8 5 мкм, 19 х 10 мм, застосовуваним за швидкості потоку 20 мл/хв.; УМаїег5 З!ипРіге Ргер ОВО 5 мкм, 30 х 50 мм із захисним картриджем ЗипРїіге КР18 5 мкм, 19 х 10 мм, застосовуваним за швидкості потоку 25 мл/хв.; Муаїег5 АйМапіїїх Ргер ТЗ ОВО 5 мкм, 30 х 50 мм із захисним картриджем АЙапії5, застосовуваним за швидкості потоку 50 мл/хв.; Умаїег5 Х-Вгідде Ргер ОВО 5 мкм, 19 х 150 мм із захисним картриджем Х-Вгідде КР18 5 мкм, 19 х 10 мм, застосовуваним за швидкості потоку 20 мл/хв.; Муаїег5 АйМапіїх Ргер ТЗ ОВО 5 мкм, 19 х 50 мм із захисним картриджем АЙапії5, застосовуваним за швидкості потоку 25 мл/хв., Її УМОС-Асіи5 Нуагозрпеге С18 5 мкм, 20 х 50 мм із захисним картриджем Асіи5, застосовуваним за швидкості потоку 20 мл/хв. Елюент А: НгО, що містить 0,1 95 (06./06.) НСО2Н, або НО, що містить 0,1 95 (06./06.) МЕї5; елюент В: МеСМ.

Різні лінійні градієнти, окремо пристосовані до зразка. Об'єм, що вводиться: 9 мл, залежно від зразка. Додатковий розчинник МмМеон-Месм-НгО-НСОН 80:15:4,95:0,05 (об./о6б./об./об.).

Додатковий насос: Умаїег5 Кеадепі Мападег, швидкість потоку 0,5 мл/хв. Одноквадрупольний мас-спектрометр УМаїег5 20) із джерелом іонізації електророзпиленням. Режим детектування позитивно або негативно заряджених іонів, маса/заряд 105-950 за 1 с; напруга на капілярі: 3,6 бо КВ; напруга на конусі: 45 В; напруга на помножувачі: 700 В; температура зразка і газу для десольватації відповідно становить 120 "С та 250 "С. Пристрій Умаїег5 Егасіоп СоїПесіог 2767 із запуском збирання фракцій за сигналом мас- або Уф-детектора. Двохвильовий детектор поглинання Умаїег5 2487, встановлений на 254 нм. Програмне забезпечення: У/аїег5 Мазвіупх У 4.0 5Р4.

Спектри "Н-ЯМР реєстрували за кімнатної температури на Фур'є-спектрометрі ЯМР. з надпровідним магнітом Амапсе"М Вгикег, 300 МГц. Хімічні зсуви б вказані в ррт.

Мультиплетність певного сигналу (синглет, дублет, триплет, квартет, мультиплет) вказана відповідним скороченням (відповідно 5, й, ї, д, т). При цьому "рг 5" вказує на широкий синглет, а "те" вказує на центрований мультиплет. Сигнали залишкового розчинника використовували як внутрішні стандарти: б(СОСІз») - 7,26, б(а6-0ОМ5О) - 2,50, 6(СОзО0) - 3,31, б(аб-ацетон) - 2,05.

Елюенти для препаративної ТІ С або колонкової хроматографії (СС) на силікагелі

Елюент 1: петролейний ефір/СНоСІг/Меон; елюент 2: СНоСІг/МеОн; елюент 3: петролейний ефір/етилацетат; при цьому для кожного елюенту використовували згадані вище розчинники в різних співвідношеннях залежно від відповідної сполуки.

Стандартні протоколи та схеми синтезу структурних блоків

За відсутності на ринку необхідні складні В-кетоефіри 61 (схема 1) синтезували за допомогою конденсації Кляйзена з відповідно заміщених складних ефірів бензойної кислоти і відповідних альфа-заміщених складних ефірів оцтової кислоти згідно з Табег еї аї., 9У. Ог9.

Спет. 1995, 60, 1093 та МоПег єї аї., НеїЇмеїйїса Спіт. Асіа 1998, 81, 317, протоколи синтезу яких включені в даний документ за допомогою посилання. Потрібні структурні блоки одержували в таутомерній формі складного В-кетоефіру як єдиний або основний компонент у супроводі в більшості випадків їх таутомерної форми алкіл-З-гідрокси-3-арил-2-пропеноату: етил-3-(2- фторфеніл)-2-метил-3-оксопропаноату, етил-3-(2-етоксифеніл)-2-метил-З-оксопропаноату, етил-3-(2-метоксифеніл)-2-метил-3-оксопропаноату, етил-3-(3-метоксифеніл)-2-метил-3- оксопропаноату, етил-2-метил-3-оксо-3-фенілпропаноату, метил-3-(2-хлорфеніл)-2-метил-3- оксопропаноату, етил-2-метил-3-оксо-3-(піридин-3-іл/упропаноату, метил-3-(2-метоксипіридин-3- іл)у-2-метил-3-оксопропаноату, метил-3-(4-метоксипіридин-3-іл)-2-метил-З-оксопропаноату, метил-2-метил-3-(0о-толіл)-3-оксопропаноату.

Як приклад наведено ЯМР-спектр для етил-2-метил-3-оксо-3-фенілпропаноату, який було

Зо одержано лише у формі складного ВД-кетоефіру: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 1,16 (ЗН, ї, ОЕЮ, 1,49 (ЗН, й, Ме), 4,15 (2Н, 4, ОЕ)У, 4,37 (1Н, а, СН), 7,47 (2Н, її, Аг-Н), 7,58 (1Н, її, АГ-Н), 7,98 (2Н, ді, Аг-Н). Подібним чином як приклад наведено ЯМР-спектр для метил-3-(2-хлорфеніл)-2-метил-

З-оксопропаноату, який одержували у вигляді суміші з його таутомером у співвідношенні 3:2: "Н

ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 1,48 (ЗН, а, Ме, кето), 1,59 (ЗН, 5, Ме, енол), 3,68 (ЗН, 5, ОМе, кето), 3,85 (ЗН, 5, ОМе, енол), 4,35 (1Н, а, СН, кето), 7,30-7,49 (4Н кето «ж 4Н енол, т, Аг-Н), 12,57 (1Н, 5, ОН, енол).

Схема 1

В дик кві Я китай щ їх р дить ди Заг лей Нас еВ Здиеде

Еш ПА ото» іш

Т . й о, гі карбонат зе рі . г й 87 Її ме . сс Звадн. наон ра сте ва нале тон А о ЗРлА нота р.в о А о не ре ща й ПМ баби) с Ех

Стандартна процедура 1 (5Р-1): синтез фурокумаринів (див. схему 1)

ЗР-1А (адаптовано з 3). Огд. Спет. 1962, 27, 3703): відповідний резорцин а (0,36-4,0 ммоль, 1,0 екв.) обробляли відповідним складним В-кетоефіром 61 (1,0 екв.) та трифтороцтовою кислотою (1-2 мл/ммоль), нагріваючи зі зворотним холодильником, протягом ночі. Реакцію гасили додаванням води з льодом. Суміш тричі екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали один раз водн. МанНСОз (590) і висушували над М95045 з одержанням неочищеного кумарину с1.

ЗР-18 (адаптовано з Неїегосусіїс Соттип. 1997, 3, 339; Спет. Маї. Сотр. 2000, 36, 478;

Спет. Маї. Сотр. 2002, 38, 539): еквіваленти (екв.) вказані стосовно кількості резорцину, що використовується в ЗР-1А. 12 стадія: неочищений кумарин сі розчиняли в ацетоні (10 мл/ммоль; для більшого масштабу використовували 5 мл/ммоль), додавали К2СОз (2,0 екв.), Маї (0,3 екв.) та відповідний альфа-галогенкетон 41 (1,6 екв.), і суміш перемішували, нагріваючи зі зворотним холодильником, протягом ночі. Солі відфільтровували, осад промивали ацетоном, і фільтрат концентрували до сухого стану.

22 стадія: неочищену суміш поглинали за допомогою ІРОН (3-10 мл/ммоль) і обробляли 1,0 н. водн. Маон (3-10 мл/ммоль) при 80 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали 5 95 водн. НСІ (до рН 1-2). Потім додавали НО, і одержану суспензію зберігали при приблизно 4 "С протягом ночі. Залежно від кінцевого результату або осад відфільтровували і промивали за допомогою 5 95 водн. Мансо», деїіонізованої води і на завершення ЕСО (5Р-1В8-1), або у разі мутної суміші вказану суміш екстрагували етилацетатом або СНесСіг, об'єднані органічні фази промивали насиченим водн. МансСоОз, висушували над

Маз5о» і очищали за допомогою препаративної ТСХ або колонкової хроматографії на силікагелі для синтезів у більшому масштабі (5Р-18-2) з одержанням фурокумаринів е.

Схема 2 че ех ке

З г З ї й не Ї з бюнюме ї ві У Ме -к АкОНІСНЬСТЬ і; з ее -к деОон і-ї зх ре ! ї ет НІ в (Ра ей - Меї анін ще ще. х оч в у Я е Кі ХХ - вв оту в, вв 9 І 3,9-Диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9їхромен-/-он (е!ї) синтезували згідно з ЗР-ЯІА з використанням 2-метилрезорцину та етилбензоїлацетату; вихід 5395 (30 ммоль; продукт осаджували, охолоджуючи реакційну суміш до к. т., фільтрували і промивали водою та мМмеон, або реакційну суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом), та ЗР-18-1 (з використанням хлорацетону 92; кінцеве очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, від 100 95 петролейного ефіру до елюенту З - 6:4, і перекристалізація з МеОН). 7-Гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (с1, схема 1): "Н ЯМР (300 МГц, де-0М5О): 6 - 2,21 (ЗН, а, Ме), 6,12 (1Н, 5, Аг-Н), 6,84 (1Н, й, Аг-Н), 7,11 (ІН, а, Аг-Н), 7,45-7,59 (БН, т, Аг-Н), 10,49 (1Н, 5, ОН). 3,9-Диметил-5-фенил-7Н-фуро!|З 2-дЇхромен-7-он (е1): ГС/М5 Мен": 290,93; "Н ЯМР (300

МГц, СОСІ»): 6 - 2,16 (ЗН, 4, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,31 (1Н, 5, Аг-Н), 7,37 (1Н, в, Аг-Н), 7,45 (ІН, т, АГ-Н), 7,47-7,51 (2Н, т, А!-Н), 7,52-7,58 (ЗН, т, Аг-Н). "Н ЯМР (300 МГц, де-0ОМ50): 6 - 2,12 (ЗН, й, Ме), 2,53 (ЗН, 5, Ме), 6,34 (1Н, 5, Аг-Н), 7,37 (1Н, 5, Аг-Н), 7,56-7,62 (БН, т, Аг-Н), 7,88 (1Н, т, Аг-Н).

Бромування 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-ону (е1)

Сполуку (е1) (3,4 ммоль) розчиняли в СНосСі» та АСОН (по 4,5 мл/ммоль кожного). Додавали

М-бромсукцинімід (1,2 екв., в СНоСі», 2 мл/ммоль), і суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., а потім розводили за допомогою СНоСіг» і промивали за допомогою 595 водн. Мансоз.

Зо Органічну фазу висушували над Мо5О»5, фільтрували і концентрували іп масцо. За необхідності залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (СНесСі», 100 95); вихід 84-96 95. 2-Бром-3,9- диметил-5-фенил-7Н-фуро|3,2-д|Їхромен-7-он (): ГС/М5 (Мен: 368,90; "нН ЯМР (300 МГц,

СОбсІ»): б - 2,11 (ЗН, й, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,33 (1Н, 5, АГ-Н), 7,29 (1Н, 5, АГ-Н), 7,45-7,51 (2Н, т, Аг-Н), 7,53-7,61 (ЗН, т, А!-Н).

Хлорметилування 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-ону (е1)

Додавали хлорметилметиловий ефір (25 екв.) до розчину сполуки (е1) (3,4 ммоль) в НОАс (22 мл/ммоль) і перемішували за к. т. протягом ночі. Додавали додаткову кількість хлорметилметилового ефіру (25 екв.), і суміш перемішували за к. т. протягом додаткових 24 год., а потім виливали в суміш лід/вода, і одержаний осад відфільтровували, промивали водою і висушували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент З - 4:1); вихід 11 95. 2-(Хлорметил)-3,9-диметил-5-фенил-7Н-фурої3,2-

духромен-7-он (п): І С/М5 |М'-НІ": 338,86; "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 2,19 (ЗН, а, Ме), 2,65 (ЗН, 5, Ме), 4,72 (2Н, 5, СН»г), 6,33 (1Н, 5, Ак-Н), 7,35 (1Н, 5, Ак-Н), 7,39-7,51 (2Н, т, Аи-Н), 7,52-7,58 (ЗН, т, А!-Н).

Схема З ! й ; Зх ! й «ери вра. пев й В | зай» в ПМ в ил С че оо г узи ту й ) нат мн. А ЯР-га но" Ям зо яР-2В но: т

Кк Ба лв- о М ті о аз 3 а - зас "карбонат"

ЗАМ

3 Н. х і н. чистий ; (3 в 2 в зе /а і Зв в "карбонат" зе фі зи ж У Е В п зи ій Е і

У ія: о (вк, в) вл» н, Ве піс» н ві

Стандартна процедура 2 (5Р-2): синтез фурохінолонів (див. схему 3)

ЗР-2А

Змішували З3-аміно-о-крезол (К1) (1,0 екв.) і відповідний метил/етил-3-арил-3-оксопропаноат р2 (1,0 екв.) і нагрівали при 145 "С протягом 5 год. з одержанням переважно М-(З-гідрокси-2- метилфеніл)-3-оксо-3-арилпропанаміду, який потім піддавали циклізації шляхом обробки зависі за допомогою ТЕА (2,5 мл/ммоль) протягом 1-3 год. при 72 "С. Додавання суміші лід/вода зумовлювало утворення осаду, який відфільтровували і промивали водою з одержанням неочищеного 7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-ону 1 (5Р-2А-1). В альтернативному способі обробки (ЗР-2А-2) суміш розділяли між водою та етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином і висушували над Мо5оО5, і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент 3, 1:1).

ЗР-2В

Суспендували 7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он 1 (1,0 екв.) в СНоСі2» (5 мл/ммоль) та ОМ5О (0,75 мл/ммоль) і охолоджували до -10 С. Додавали діїзопропіламін (0,5 екв.) з наступним додаванням по краплинах М-бромсукциніміду (МВ5; 1,0 екв., розчиненого в СНеСі» (2,5 мл/ммоль) та ОМ5О (0,38 мл/ммоль)). Даний розчин перемішували при -10 "С протягом 1 год. перед тим, як знову повільно додавали МВ5 (0,5 екв., розчинений в СНесСі» (2,5 мл/ммоль) та ЮМ5О (0,38 мл/ммоль)). Останню стадію повторювали ще раз, потім суміш розділяли між

СНосСі» ії 0,5 М водн. НС. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водн. Мансоз і висушували над Мд5ЗО»5. За допомогою хроматографії на силікагелі одержували 3,6-дибром-7- гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он т!'.

ЗР-20 (12 стадія адаптована з У. Мед. Спет. 2004, 47, 6392 та Спет. РНагт. ВиїІ. 1983, 852) 12 стадія: розчиняли 3,6-дибром-7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он т1 (1,0 екв.) в

ІРГОН (5 мл/ммоль) та 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ені (1,5 екв.) і обробляли хлорацетоном

Зо (а2) (1,2 екв.) при 80 "С протягом 2,5 год. У разі неповного перетворення знову додавали згадані вище кількості ОВО та хлорацетону (02), і перемішування продовжували при 80 "С протягом 1,5 год. Суміш розділяли між СНоСіІ» або етилацетатом і водою. Об'єднані органічні фази промивали лимонною кислотою (595, водн.) та сольовим розчином і висушували над

Ма50о». Виділення 3,6-дибром-8-метил-7-(2-оксопропокси)-4-арилхінолін-2(1 Н)-ону здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі. 22 стадія: розчиняли 3,б-дибром-8-метил-7-(2-оксопропокси)-4-арилхінолін-2(1Н)-он. (1,0 екв.) у ОМЕ (30 мл/ммоль) в атмосфері аргону. Додавали хлорид нікелюції) (0,33 екв.) та хлорид хрому) (10 екв.), і суміш перемішували при 125 "С протягом 1-2 год. Солі видаляли шляхом фільтрації, осад на фільтрі промивали за допомогою ЮМЕ. Фільтрат розділяли між СНоСі» або етилацетатом та 1,0 М водн. НСІ. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином і висушували над Мд5О»х. Очищення здійснювали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 1 - 4:6:1), як правило, з одержанням 3,9-диметил-5-арилфурої|3,2-д)хінолін-7(8Н)-ону п1 (К2-Н) у вигляді основного продукту та б-бром-3,9-диметил-5-арилфуро|3,2-д)хінолін-7(8Н)-ону - п1 (В2-ВІ) у вигляді побічного продукту в незначній кількості.

Схема 4 зд де вд тд Бдиеде їде Її де Ї де «А 115. декапін А я й У й і Ж ТЕ: Ї ї

З й ой дуть поши Ве шен тий ше а А БР-ЗА но в ке ве-аВ не: в но

А ІЙ | нн то ї іт

КІ н'- ну В1 (вхо) Шо ка месо кас і вас

КУ в еще ож "кароонат" г зам її еНРа ди де

КО

2 в й вчи нио : ЗЕ

Е пз ЖК

Стандартна процедура З (5Р-3): синтез фурохінолонів (див. схему 4)

ЗР-ЗА 12 стадія: відповідний метил/етил-3-арил-2-метил-З-оксопропаноат або метил/етил-3-арил-

З-оксопропаноат Б1 (1,1 екв.) розчиняли в транс-декагідронафталіні (1 мл/ммоль; - транс- декалін). Додавали відповідний З-аміно-о-крезол КІ або К2 (1,0 екв.), і одержану суміш перемішували протягом 5-10 год. при 170 "С. Після охолодження до кімнатної температури розчинник декантували, і залишок промивали петролейним ефіром. Одержаний З-арил-М-(3- гідрокси-2-метилфеніл)-3-оксопропанамід висушували іп масио. 2а стадія: З-арил-М-(З3-гідрокси-2-метилфеніл)-3-оксопропанамід піддавали циклізації в ТЕА (З мл/ммоль) протягом 2 год. при 72"С. Видаляли ТЕА під зниженим тиском, і залишок розділяли між водою і етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водн.

Мансо:з та сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Відповідну проміжну сполуку, 4-арил-7-гідрокси-8-метилхінолін-2(1Н)-он І2, очищали за допомогою хроматографії на силікагелі.

ЗР-ЗВ 4-Арил-7-гідрокси-8-метилхінолін-г(1Н)-они /2 з різними замісниками в положенні З розчиняли в СН2СІг/ОМ5О (2:1; 5 мл/ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали розчин МВ5 (1,4 екв.) в ОМ5О (0,35 мл/ммоль МВ5), і одержану суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "с.

Якщо контроль проходження реакції за допомогою ТІ С вказував на неповне перетворення, то однією порцією додавали додатковий МВ5 (1,4 екв.) у вигляді твердої речовини, і перемішування продовжували протягом 1 год. при 0 "С. Реакційну суміш гасили насиченим водн. Маг5Оз, розводили водою і екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали 1 н. водн. НСІ та сольовим розчином, висушували над Ма»5О» і концентрували іп масцо з одержанням відповідних неочищених 3-заміщених б-бром-4-арил-7-гідрокси-8-

Зо метилхінолін-2(1 Н)-онів та.

ЗР-З3О0 12 стадія: різні 3-заміщені 6-бром-4-арил-7-гідрокси-8-метилхінолін-2(1Н)-они та2 (1,0 екв.) суспендували в іРГОН (6,0 мл/ммоль). Додавали ЮВИО (1,8 екв.) та алілбромід (1,7 екв.),, і одержану суміш нагрівали до 80 С протягом 2 год. Реакційну суміш розводили водою, і одержаний осад відфільтровували, промивали водою і висушували іп масио з одержанням відповідної неочищеної О-алілованої сполуки. Якщо відбулося недостатнє утворення осаду, то суміш (або, альтернативно, надосадову рідину і промивні розчини після осадження) розділяли між НгО та СНесСі». 22 стадія: відповідну неочищену 7-(алілокси)-6-бром-8-метил-4-фенілхінолін-2(1 Н)-онову похідну (1,0 екв.), гідрат тетрабутиламонію хлориду (1,1 екв.), форміат натрію (1,0 екв.), МагСОз

(2,5 екв.) та РІ(ОАС)» (0,2 екв.) поміщали у флакон із закручуваною кришкою. Додавали ОМЕ (20 мл/ммоль), і одержану суміш дегазували шляхом барботування аргону крізь розчин. Потім суміш перемішували при 90 "С в атмосфері аргону протягом 1-16 год. Суміш розводили водою і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали 1 н. водн. Маон і сольовим розчином, висушували над Маг50О»х і концентрували іп масцо. Відповідний продукт п3 очищали за допомогою хроматографії на силікагелі.

ЗР-4 (див. схему 3): М/О-метилування фурохінолонів

Відповідний 3,9-диметил-5-фенілфурої|З3,2-д|хінолін-7(8Н)-он (який несе різні б-замісники) п1 (1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (1 мл/0,1 ммоль). Додавали К2СОз (3,0 екв.) та йодметан (2,5 екв.), і суміш нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Суспензію фільтрували, осад на фільтрі промивали етилацетатом, і фільтрат екстрагували лимонною кислотою (5 95, водн.) та сольовим розчином.

Органічну фазу висушували над Мо950О5, і виділення продукту (п2 та о) здійснювали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 1 - 10:6:1).

Схема 5

Ко а) ГРЇ, вва Мо Ї ше в во | це

В Д 2 одн. НС о ; я В є косо Є фі ся іх; (я : 5Р-А ноз схи вро ле а на кто т в ч і «в-вВ 5РЛА з БР-ЗВ | зімск плин або шин 5Р-ЗА я 5-3 дитя

ЩеА Ї ше або з гла БР-ЗА шк сни " Із

ЗРО: синтез ізоксазолокумаринів та ізоксазолохінолонів (див. схему 5)

ЗР-БА б-Бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-арил-2Н-хромен-2-он або М-заміщений різними замісниками б-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-арилхінолін-2(1Н)-он т3 (1,0 екв.) та РасіІх(РРН:з)2 (0,15 екв.) поміщали у флакон для обробки мікрохвильовим випромінюванням. Додавали ОМЕ (4,00 мл/ммоль) та 1-етоксивініл-три-н-бутилолово (1,1 екв.), і одержану суміш нагрівали з використанням мікрохвильового випромінювання до 160 "С протягом 15 хв. Додавали додаткову кількість РасіІх(РРНз)2 (0,05 екв.) та 1-етоксивініл-три-н-бутилолова (0,5 екв.), і суміш знову нагрівали з використанням мікрохвильового випромінювання до 160 "С протягом 15 хв.

Додавали 1 н. водн. НСІ, і суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Після розведення водою суміш екстрагували за допомогою ЕїОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням відповідної б-ацетилпохідної р.

ЗР-5В: (альтернатива 5Р-5А: перегрупування Фріса) 18 стадія: відповідний і можливо додатково заміщений 7-гідрокси-8-метил-4-арил-2Н- хромен-2-он або 7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он ІЗ (1,0 екв.) розчиняли в піридині (З мл/ммоль). Додавали ацетилхлорид (2,0 екв.), і одержану суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Якщо контроль проходження реакції за допомогою ТІ/С демонстрував неповне перетворення, то додавали додаткову кількість ацетилхлориду (2,0 екв.), і перемішування продовжували за к. т. протягом 17 год. У разі поганої розчинності вихідного матеріалу можна додавати ММР. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували за допомогою СНеоСі» або етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Мансо»з, висушували над Ма»5О4 і концентрували іп масио. Неочищений продукт (можливо додатково заміщений 7-ацетокси-8- метил-4-арил-2Н-хромен-2-он або 7-ацетокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он) безпосередньо використовували для подальшого перегрупування Фріса.

22 стадія (за аналогією до у). па. Спет. 5ос. 1969, 46, 1014 та АККІМОС 2000, 6, 931): відповідний і можливо додатково заміщений 7-ацетокси-8-метил-4-арил-2Н-хромен-2-он або 7- ацетокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-он (1,0 екв.) та АїСіз (5,0 екв.) нагрівали до 170 "С (суміш ставала рідкою/ммаслянистою при приблизно 145") і перемішували за даної температури протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обробляли за допомогою 1 н. водн. НСІ (з обробкою ультразвуком). Одержану суспензію розводили водою і екстрагували за допомогою СНеСіг або етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над

Маг5О» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 2) з одержанням відповідної необов'язково додатково заміщеної б-ацетил-7-гідрокси-8-метил-4- арил-2Н-хромен-2-онової або б-ацетил-7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2(1Н)-онової похідної р.

ЗР-5О

Відповідну необов'язково додатково заміщену б-ацетил-7-гідрокси-8-метил-4-арил-2Н- хромен-2-онову або 6б-ацетил-7-гідрокси-8-метил-4-арилхінолін-2 (1Н)-онову похідну р (1,0 екв.),

НгМОН:НСЇІ (5,0 екв.) та МаАс (5,0 екв.) суспендували в Меон (7 мл/ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год., потім концентрували, і залишок розділяли між водою та ЕІЮАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували над Маг505 і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт суспендували в оцтовому ангідриді (7,0 мл/ммоль), і додавали СНесСі», діоксан, ОМЕ або ММР для поліпшення розчинності. Суміш перемішували за к. т. протягом 24 год. Реакційну суміш розводили водою і перемішували протягом 15 хв. Якщо утворювався осад, то його відфільтровували, промивали водою і поглинали в СН2оСі». Дану органічну фазу висушували над Маг250»5. Якщо утворення осаду не відбувалося або відбувалося недостатньою мірою, то суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали насиченим водн. МанНсСоО»з та сольовим розчином і висушували над Маг5Ох4. В обох згаданих вище випадках розчинник видаляли іп масио, і одержану проміжну сполуку піддавали циклізації шляхом обробки за допомогою К»СОз (2,2 екв.) в суспензії толуолу (7 мл/ммоль) при 110 "С протягом 2 год. Толуол видаляли іп масо. Залишок суспендували в СНоСіг і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням

Зо необхідного продукту а.

Схема 6 ке ; С

Ї ія і я уві ой в 5р-й, 1-а стадія: С ва мах вес нотний Ко теж ме ве зе носимо х з ме ! ги 4 пе пл В ВА к Ме Ко 5 а

Й й -.К, 44 дов вка "карбонат" я А фа Ко зланеств "карбонат" 2.Інодн. Маон : і ря ох в

Схема 7

7 е ще з й щі ОК. в а вноО. З А су т р 8 себе ПЕоДН. Майн (С о ноги того "и А у я тала нат но чо се Б т. і

Тіто нмО 8 -А «2

З, Не ОЗ карбонат" «вв 21 водн. Насн й З ! а і за

НМ в ди о я не ве тру ва нале та о про ще 5 Її чо шк 2 х

Приклади сполук за даним винаходом

Більша частина процедур синтезу стосується наведених вище стандартних процедур (5Р).

Там, де це може бути застосовано, відступи від 5Р докладно вказані в круглих дужках, тоді як не згадані стадії проводили згідно з протоколом 5Р і тому як приклад їх повторно не наводили.

Зверніть увагу, що приклади 26-34, 36, 40, 49, 51, 52, 54-56, 59-61 та 64 не є частиною даного винаходу і слугують як ілюстративні приклади.

Приклад 1. 5-(2-Метоксифеніл)-3,9-диметил-7Н-фурої|3,2-9Їхромен-7-он

Синтезували з етил-(2-метоксибензоїл)ацетату та 2-метилрезорцину згідно з ЗР-ТА (0,36 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (42) (препаративна

ТС, елюент 1 - 4:6:1; або СС, елюент 3 - 471); вихід 23 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,13 (ЗН, д, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 3,75 (ЗН, 5, ОМе), 6,30 (1Н, 5, Аг-Н), 7,08 (1Н, ас, Аг-Н), 7,09 (ТН, 5,

Аг-Н), 7,12 (1Н, д, Аг-Н), 7,27 (1Н, аа, А!г-Н), 7,43 (ІН, т, Аг-Н), 7,51 (1Н, їй, Ак-Н); ІМАНІ" (НРІ С/М5): 321,08.

Приклад 2. 5-(3-Метоксифеніл)-3,9-диметил-7Н-фурої|3,2-9Їхромен-7-он

Синтезували з етил-(З-метоксибензоїл)ацетату та 2-метилрезорцину з виходом 11 95 згідно з ЗР-1А (0,36 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (аг2) (препаративна ТІ С, елюент 1 - 4:6:1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,17 (ЗН, 4, Ме), 2,64 (ЗН, 5,

Ме), 3,88 (ЗН, 5, ОМе), 6,32 (1Н, 5, Аг-Н), 7,01 (1ТН, т, Аг-Н), 7,05-7,10 (2Н, т, АГ-Н), 7,40 (ТН, 5,

Аг-Н), 7,45 (1Н, ї, АГ-Н), 7,46 (1Н, т, Акі-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 321,05.

Приклад 3. 5-(2-Хлорфеніл)-3,9-диметил-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-он

Синтезували з етил-(2-хлорбензоїл)іацетату та 2-метилрезорцину з виходом 25 95 згідно з

ЗР-ТА (0,64 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (аг) (препаративна ТІ С, елюент З - 3:1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,13 (ЗН, а, Ме), 2,64 (ЗН, 5,

Ме), 6,30 (1Н, 5, Аг-Н), 6,97 (1Н, 5, А!-Н), 7,35 (1Н, ай, Аг-Н), 7,44 (1Н, й, Аг-Н), 7,45 (1Н, т, Аг-

Н), 7,49 (ІН, їй, Аг-Н), 7,58 (1Н, аа, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 325,07.

Приклад 4. 3,9-Диметил-5-(3-«трифторметил)феніл)-7Н-фуроїЇЗ,2-9)хромен-7-он

Синтезували з етил-(З-трифторметилбензоїл)ацетату та 2-метилрезорцину згідно з 5Р-1А (0,81 ммоль) з наступним проведенням ЗР-1Щ8-1 (з використанням хлорацетону аг2) та

Зо препаративної ТІ С (елюент 1 - 4:6:1) стосовно фільтрату; вихід 36 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): б - 2,16 (ЗН, а, Ме), 2,64 (ЗН, 5, Ме), 6,33 (1Н, 5, Аг-Н), 7,23 (1Н, 5, АгІ-Н), 7,48 (1Н, т, Аг-Н), 7,67- 7,73 (2Н, т, АГ-Н), 7,76 (1Н, 5, АГ-Н), 7,80-7,85 (1Н, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ- С/М5): 359,03.

Приклад 5. 5-(2-Фторфеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фуро|З3,2-д9|Іхромен-7-он

Синтезували з етил-3-(2-фторфеніл)-2-метил-З-оксопропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 23 90 згідно з 5Р-1А (4,0 ммоль; час здійснення реакції становив 5,5 год., кумарин с1 очищали за допомогою препаративної ТІ С, елюент З - 7:3) з наступним проведенням 5Р-18-2 (2,6 екв. хлорацетону 492; препаративна ТІ С, СН2СІ2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,00 (ЗН, 5,

Ме), 2,10 (ЗН, а, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,86 (1Н, 5, Аг-Н), 7,22-7,32 (2Н, т, Аг-Н), 7,35 (1Н, їй, Аг-

Н), 7,42 (1Н, т, Аг-Н), 7,49-7,58 (1Н, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 322,89.

Приклад 6. 5-(3-Метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З,2-9)хромен-7-он

Синтезували з етил-3-(З-метоксифеніл)-2-метил-3-оксопропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 1795 згідно з 5Р-1А (1,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 (2,6 екв. хлорацетону а2; препаративна ТІ С, елюент 1 - 4:6:1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,21 (ЗН, й,

Зо

Ме), 2,42 (ЗН, 5, Ме), 2,67 (ЗН, 5, Ме), 3,82 (ЗН, 5, ОМе), 7,03-7,12 (2Н, т, АГ-Н), 7,39 (1Н, т, Аг-

Н), 7,33-7,45 (2Н, т, Аі-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 334,88.

Приклад 7. 5-(2-Метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З,2-9)хромен-7-он

Синтезували з етил-3-(2-метоксифеніл)-2-метил-3-оксопропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 2995 згідно з 5Р-1А (2,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 (2,6 екв. хлорацетону 42; проміжну сполуку розчиняли в СНесСі» і фільтрували крізь силікагель, а кінцевий продукт очищали за допомогою препаративної ТІ С, СНеСіг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»): б - 1,94 (ЗН, 5, Ме), 2,09 (ЗН, 4, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 3,74 (ЗН, 5, ОМе), 6,86 (1Н, в, Аг-Н), 7,07-7,16 (ЗН, т, Аг-Н), 7,40 (1Н, т, Ак-Н), 7,45-7,54 (1Н, т, Аі-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 334,86.

Приклад 8. 5-(2-Фторфеніл)-3,9-диметил-7Н-фуро!|З,2-д9|хромен-7-он

Синтезували з етил-(2-фторбензоїл)ацетату та 2-метилрезорцину згідно з ЗР-1А (4,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 (з використанням хлорацетону а2) і кінцевого очищення за допомогою колонкової хроматографії (елюент 2 - 9:1); вихід 31 95. "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50): б - 2,11 (ЗН, а, Ме), 2,55 (ЗН, 5, Ме), 6,46 (1Н, 5, Аг-Н), 7,16 (1Н, й, Аг-Н), 7,41-7,50 (2Н, т, А!-Н), 7,56 (ІН, їй, Аг-Н), 7,62-7,70 (1Н, т, Аг-Н), 7,89 (1Н, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 309,12.

Приклад 9. 3,6,9-Триметил-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-9)Ухромен-7-он

Синтезували з етил-2-метил-3-оксо-3-феніллропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 52 96 згідно з 5Р-1А (4,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 (2,6 екв. Хлорацетону а2; проміжну сполуку розчиняли в СНеСі» і фільтрували крізь силікагель), кінцевого очищення за допомогою додаткової фільтрації крізь силікагель (СНесСіг) та перекристалізації з ЕН. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІзв): б - 1,98 (ЗН, 5, Ме), 2,09 (ЗН, а, Ме), 2,64 (ЗН, 5, Ме), 6,88 (1Н, 5, Аг-Н), 7,27 (ІН, ад, Аг-Н), 7,42 (1Н, т, Аг-Н), 7,47-7,61 (ЗН, т, Акі-Н); ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 305,16.

Приклад 10. 5-(2-Етоксифеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фуро|З3,2-д|хромен-7-он

Синтезували з етил-3-(2-етоксифеніл)-2-метил-З3-оксопропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 595 згідно з ЗР-1А (2,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 (2,6 екв. хлорацетону 42; препаративна ТІ С, СНегСіг). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з): б - 1,18 (ЗН, 1, ОБУ, 1,96 (ЗН, 5, Ме), 2,09 (ЗН, а, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 4,01 (2Н, да, ОЕЙХ), 6,88 (1Н, 5, Аг-Н), 7,05-7,14 (ЗН, т, Аг-Н), 7,40 (1Н, т, Ак-Н), 7,42-7,50 (1Н, т, Аі-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 348,87.

Приклад 11. 5-(2-Хлорфеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-он

Зо Синтезували з метил-3-(2-хлорфеніл)-2-метил-3-оксопропаноату та 2-метилрезорцину згідно з ЗР-ТА (0,48 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 (2,6 екв. хлорацетону 42; препаративна

ТІ С, елюент З - 9:1); вихід 4 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,96 (ЗН, 5, Ме), 2,10 (ЗН, а, Ме), 2,64 (ЗН, 5, Ме), 6,73 (1Н, 5, Аг-Н), 7,21-7,26 (1Н, т, Аг-Н), 7,42 (1Н, т, А!г-Н), 7,43-7,52 (1Н, т,

Аг-Н), 7,58-7,63 (1Н, т, Акі-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 339,14.

Приклад 12. 3,9-Диметил-2-морфоліно-5-феніл- 7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-он (див. схему 2, 9)

У герметизованій пробірці в атмосфері аргону змішували 70 мг 2-бром-3,9-диметил-5-феніл- 7Н-фуро!|З,2-9Іхромен-7-ону (7) (0,19 ммоль), трис(ідибензиліден)дипаладію(0) (Рагабваз, 0,05 екв.), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфенілу (0,2 екв.) та трет-пентоксиду натрію (1,4 екв.) в толуолі (2 мл/ммоль). Після додавання морфоліну (1,2 екв.) суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Суміш фільтрували крізь бавовняну вату, фільтрат концентрували, і залишок двічі очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент З - 2:1; з наступним проведенням другої хроматографії за допомогою суміші петролейний ефір/етилацетат/меон - 6:3:1) з одержанням титульної сполуки з виходом 13 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,07 (ЗН, 5, Ме), 2,59 (ЗН, 5,

Ме), 3,31 (4Н, ї, морфолініл), 3,85 (4Н, ї, морфолініл), 6,28 (1Н, 5, АГ-Н), 7,14 (1Н, 5, Аг-Н), 7,46- 7,56 (5Н, т, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 375,94.

Приклад 13. 3,9-Диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фуро|3,2-9І3хромен-2-карбонітрил (див. схему 2, 9) 2-Бром-3,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-он (11) (0,3 ммоль), СисСМ (4,0 екв.),

Рагабваз (0,2 екв.) та 1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцен (1,6 екв.) суспендували в діоксані (5 мл), і суміш перемішували при 100 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і фільтрували крізь СеїйефФ. Фільтрат промивали за допомогою 595 водн. Мансо»з, сольового розчину та НгО. Органічний шар висушували над Мод5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (елюент З - 2:11) з одержанням титульної сполуки з виходом 10 Фо. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): б - 2,38 (ЗН, 5, Ме), 2,65 (ЗН, 5, Ме), 6,37 (1Н, 5, Аг-Н), 7,45-7,48 (ЗН, т, Аг-Н), 7,55-7,59 (ЗН, т, Акі-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 315,93.

Приклад 14. 3,9-Диметил-2-(морфолінометил)-5-феніл-7Н-фуро|З3,2-9)Ухромен-7/-он (див. схему 2, і)

Суміш 2-(хлорметил)-3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)Ухромен-7-ону (п1) (0,07 ммоль), морфоліну (2,0 екв.) та К»СОз (3,0 екв.) в ацетонітрилі (14 мл/ммоль) перемішували, нагріваючи 60 зі зворотним холодильником, протягом 16 год. з наступними охолодженням до к. т.,

фільтрацією, промиванням ацетонітрилом і концентруванням іп масо. Надлишок морфоліну видаляли шляхом спільного випарювання з толуолом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 2 - 95:5); вихід: 27 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,29 (ЗН, 5, Ме), 2,64 (ЗН, 5, Ме), 3,12 (4Н, Бг 5, морфолініл), 4,05 (4Н, Бг 5, морфолініл), 4,25 (2Н, Бг 5, СН2г), 6,34 (ІН, 5, А!-Н), 7,40 (ІН, 5, АІ-Н), 7,44-7,50 (2Н, т, А-Н), 7,53-7,58 (ЗН, т, Аи-Н); МАНІ (НРІ С/М5): 389,94.

Приклад 15. 2-(Диметиламіно)метил)-3,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он (див. схему 2, і)

В закритому флаконі 2-(хлорметил)-3,9-диметил-5-феніл-7/Н-фуро|З,2-9)хромен-7-он (П1) (0,12 ммоль) та КІ (0,1 екв.) в ТНЕ (1,5 мл/ммоль) обробляли диметиламіном (2 М в ТНЕ, 10 екв.) при 65 "С протягом 90 хв., потім розділяли між ЕІОАс та 2 М водн. Маон. Органічну фазу висушували над Мод5О»х і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 2 - 95:5); вихід: 61 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,14 (ЗН, 5, Ме), 2,32 (6Н, 5, ММег), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 3,59 (2Н, 5, СН2е), 6,29 (1Н, 5, А!-Н), 7,91 (1Н, 5, Аг-Н), 7,46- 7,57 (БН, т, Аг-Н); МАНІ" (НРІ С/М5): 347,94.

Приклад 16. 3-Етил-6,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-9)хромен-7-он

Синтезували з етил-2-метил-3-оксо-3-феніллропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 21 95 згідно з 5БР-1А (4,0 ммоль) з наступним проведенням 5Р-1В8-1 з використанням 1-бром-2- бутанону (2,6 екв.; продукт осаджували та фільтрували, поглинали за допомогою СНесСі» та фільтрували крізь прокладку з силікагелю з використанням СНоСіг як елюенту). "Н ЯМР (300

МГц, СОСІв): б - 1,20 (ЗН, ї, ЕО, 1,98 (ЗН, 5, Ме), 2,52 (2Н, да, ЕО, 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,90 (1Н, 5, Аг-

Н), 7,23-7,28 (2Н, т, Ак-Н), 7,41 (1Н, ї, Аг-Н), 7,47-7,59 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 318,89.

Приклад 17. 3-Метил-5-(о-толіл)-7Н-фурої|3,2-9)Ухромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-3-оксо-3-о-толілпропаноату та резорцину з виходом 10 95 згідно з БР-ТА (0,7 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (аг) (2,6 екв.; препаративна ТІ С, елюент З - 3:1; з наступним проведенням другої хроматографії з елюентом 1 - 70:60:15). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,12 (ЗН, а, Ме), 2,19 (ЗН, 5, Ме), 6,26 (ІН, 5, АІ-Н), 7,11 (1Н, 5, АГ-Н), 7,23 (1Н, й, Аг-Н), 7,36 (1Н, ї, Аг-Н), 7,38 (1Н, 4, Аг-Н), 7,43 (1Н, т, Аг-

Н), 7,44 (ІН, їй, Аг-Н), 7,49 (1Н, 5, Аг-Н); ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 291,13.

Зо Приклад 18. 3-Метил-5-(м-толіл)-7Н-фуро|З3,2-9Ухромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-3-оксо-3-м-толілпропаноату та резорцину з виходом 40 95 згідно з 5Р-1А (0,72 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 з використанням хлорацетону (а2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 - 2,17 (ЗН, а, Ме), 2,47 (ЗН, 5, Ме), 6,31 (1Н, 5, Аг-Н), 7,29 (1Н, 9, Аг-Н), 7,30 (1Н, т, А!г-Н), 7,36 (1Н, й, Аг-Н), 7,44 (1Н, ї, Аг-Н), 7,45 (1Н, т, Аг-Н), 7,49 (1Н, 5, Аг-

Н), 7,54 (ІН, 5, АГ-Н); МАНІ" (НРІ С/М5): 291,13.

Приклад 19. 5-(2-Метоксифеніл)-3-метил-7Н-фуро|3,2-9)хромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-(2-метоксибензоїл)ацетату та резорцину з виходом 18 95 згідно з 5Р-1А (0,72 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 з використанням хлорацетону (а2) (2,6 екв.). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,11 (ЗН, а, Ме), 3,73 (ЗН, 5, ОМе), 6,28 (ІН, 5, Аг-Н), 7,06 (1Н, а, Ак-Н), 7,10 (1Н, їй, Аг-Н), 7,22 (1Н, 5, Аг-Н), 7,25 (1Н, аа, Аг-Н), 7,40 (ІН, т, А!-Н), 7,АЗ (1Н, 5, АГ-Н), 7,49 (1Н, д, Акі-Н); ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 307,07.

Приклад 20. 5-(3-Метоксифеніл)-3-метил-7Н-фуро|3,2-9)хромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-(З-метоксибензоїл)ацетату та резорцину з виходом 29 95 згідно з 5Р-1А (0,70 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 з використанням хлорацетону (а2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 - 2,18 (ЗН, й, Ме), 3,88 (ЗН, 5, ОМе), 6,33 (1Н, 5, Аг-Н), 7,02 (1Н, 5, АІ-Н), 7,05-7,13 (2Н, т, Аг-Н), 7,45 (1Н, т, Ак-Н), 7,45-7,52 (2Н, т, Аг-Н), 7,56 (ІН, 5, А!-Н);

ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 307,10.

Приклад 21. 5-(2-Хлорфеніл)-3-метил-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-он

Синтезували з етил-(2-хлорбензоїл)ацетату та резорцину з виходом 52 95 згідно з 5Р-1А (066 ммоль) з наступним проведенням 5Р-1Щ8-2 з використанням хлорацетону (42) (препаративна ТІ С, елюент 1 - 70:60:15). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»): б - 2,14 (ЗН, й, Ме), 6,31 (ІН, 5, Аг-Н), 7,12 (ІН, 5, Аг-Н), 7,36 (1Н, аа, Аг-Н), 7,44 (1Н, т, Аг-Н), 7,45 (1Н, їй, Аг-Н), 7,49 (ІН, 5, АІ-Н), 7,50 (1Н, д, Ак-Н), 7,59 (1Н, аа, Ак-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 311,03.

Приклад 22. 5-(3-Хлорфеніл)-3-метил-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-(З-хлорбензоїл)ацетату та резорцину з виходом 43 95 згідно з 5Р-1А (0,68 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 з використанням хлорацетону (а2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,19 (ЗН, й, Ме), 6,91 (1Н, 5, Аг-Н), 7,38 (1Н, й, Аг-Н), 7,42-7,58 (6Н, т, Аг-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 311,09.

Приклад 23. 9-Метокси-3-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етилбензоїлацетату та 2-метоксирезорцину з виходом 17 95 згідно з 5Р-1А (0,57 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (а2) (препаративна ТІ С, елюент 1 - 10:6:1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,15 (ЗН, а, Ме), 4,32 (ЗН, 5, ОМе), 6,32 (1Н, 5, Ак-Н), 7,19 (ІН, 5, Аг-Н), 7,45 (1Н, т, АГ-Н), 7,47-7,58 (5Н, т, А!г-Н);

ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 307,07.

Приклад 24. 3-Метил-5-феніл-7Н-фуро|2,3-Бб|піраної|3,2-е|Іпіридин-7-он (див. схему 6)

Реакцію проводили згідно з ЗР-ЗА (12 стадія), використовуючи етилбензоїлацетат (54) та гідрохлорид піридин-2,6-діолу (г2) (6,78 ммоль). Крім того, додавали МЕЇз (1,2 екв.). В ході проведення стадії реакції безпосередньо одержували циклізовану проміжну сполуку, а обробку за допомогою ТЕА не здійснювали (5Р-ЗА, 22 стадія). Розчинник декантували від осадженого продукту, який промивали петролейним ефіром і очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 2 - 9:71) з одержанням 7-гідрокси-4-феніл-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-ону (5). Дану проміжну сполуку перетворювали на 7-(2-оксопропокси)-4-феніл-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-он згідно з ЗР-18-2 з одержанням титульної сполуки із загальним виходом 2 905: 12 стадія, використовували 2,6 екв. хлорацетону (аг) (час здійснення реакції: З год.). Після видалення солей фільтрат очищали за допомогою препаративної ТС (елюент 2 - 95:5) з наступним проведенням препаративної ТІ С (СН»СІг/Меон/мЕЇїз - 96:2:2).

Проміжна сполука 7-(2-оксопропокси)-4-феніл-2Н-пірано|2,3-Б|Іпіридин-2-он: "Н ЯМР (300

МГц, СОСІзв): б - 2,27 (ЗН, 5, Ме), 5,05 (2Н, 5, СН»), 6,29 (1Н, 5, Аг-Н), 6,81 (1Н, а, Аг-Н), 7,39-7,43 (2Н, т, АГ-Н), 7,50-7,55 (ЗН, т, Аг-Н), 7,80 (1Н, са, Аг-Н).

Титульна сполука: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,20 (ЗН, а, Ме), 6,40 (1Н, 5, Аг-Н), 7,46-7,50 (2Н, т, АГ-Н), 7,52 (1Н, т, А!г-Н), 7,56-7,61 (ЗН, т, Аг-Н), 7,95 (1Н, в, Аг-Н); МАНІ (НРІ С/М5): 277,91.

Приклад 25. 3,6-Диметил-5-феніл-7Н-фуро|2,3-б|піраноїЇ3,2-е|піридин-7-он (див. схему б)

Дану сполуку синтезували за аналогією до прикладу 24, використовуючи відповідний складний Вр-кетоефір етил-2-метил-3-оксо-3-фенілпропаноат (54) та гідрохлорид піридин-2,6- діолу (г2) на першій стадії реакції (нагрівання продовжували до 12 год.). Загальний вихід: З 95.

Проміжна сполука 3-метил-7-(2-оксопропокси)-4-феніл-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-он: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,96 (ЗН, 5, Ме), 2,25 (ЗН, 5, Ме), 5,02 (2Н, 5, СН»), 6,71 (1Н, й, АГ-Н), 7,18-

Зо 7,22 (2Н, т, Аг-Н), 7,32 (1Н, й, Аг-Н), 7,45-7,57 (ЗН, т, Аг-Н).

Титульна сполука: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,01 (ЗН, 5, Ме), 2,13 (ЗН, й, Ме), 7,26-7,30 (2Н, т, Аг-Н), 7,46-7,48 (2Н, т, Ак-Н), 7,52-7,63 (ЗН, т, Ак-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 291,83.

Приклад 26. 6-Бром-3,9-диметил-5-фенілфурої|З3,2-д|хінолін-7(8Н)-он

Синтезували з етил-3-оксо-3-фенілпропаноату та З-аміно-орто-крезолу згідно з 5Р-2 (3,0 ммоль; ЗР-2А-1; обробка 5Р-28 за допомогою колонкової хроматографії, елюент 2 - 955; обробка 5Р-2С, 12 стадія, за допомогою препаративної ТІ С, елюент 1 - 4:10:1) із загальним виходом 4 95 разом із 3,9-диметил-5-фенілфурої3,2-9|)хінолін-7(8Н)-оном із загальним виходом 8 Ор.

Проміжну сполуку 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-1 2-дигідрохінолін-2-он (М, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІзЗ/СОзО0р; калібрували за залишковими сигналами СОзОбБ): б - 2,32 (ЗН, 5, Ме), 6,38 (1Н, 5, Аг-Н), 6,71 (1Н, й, Аг-Н), 7,21 (1Н, а, Аг-Н), 7,35-7,40 (2Н, т, А!-Н), 7,42-7,49 (ЗН, т,

Аг-Н); "Н ЯМР (300 МГц, дв-ацетон): 6 - 2,42 (ЗН, 5, Ме), 6,26 (1Н, 5, Аг-Н), 6,79 (1Н, а, Аг-Н), 7,16 (ІН, а, АГ-Н), 7,42-7,47 (2Н, т, Аг-Н), 7,48-7,56 (ЗН, т, А!-Н).

Проміжна сполука 3,6-дибром-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-1 2-дигідрохінолін-2-он (т!, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 2,46 (ЗН, 5, Ме), 6,08 (1Н, Бг 5, ОН), 7,09 (1Н, 5, Аг-Н), 7,22-7,26 (2Н, т, А!-Н), 7,49-7,59 (ЗН, т, Аг-Н), 9,53 (1Н, ре 5, МН).

Побічний продукт 3,9-диметил-5-фенілфурої|3,2-д|хінолін-7(8Н)-он (п1, К2-Н, схема 3): "Н

ЯМР (300 МГц, СОСІзЗ/СОзО0 10:1; калібрували за залишковими сигналами СОСІ»): б - 2,14 (ЗН, 9, Ме), 2,67 (ЗН, 5, Ме), 6,62 (1Н, 5, Аг-Н), 7,26 (1Н, 5, Аг-Н), 7,44-7,54 (6Н, т, А!-Н).

Титульна сполука (п1, К2-Вг, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,09 (ЗН, а, Ме), 2,62 (ЗН, 5, Ме), 7,05 (1Н, 5, Аг-Н), 7,28-7,33 (2Н, т, Аг-Н), 7,41 (ІН, т, Аг-Н), 7,51-7,62 (ЗН, т, Аг-Н), 9,10 (1Н, Бг 5, МН); (МАНІ (НРІ С/М5): 367,92.

Альтернативно, титульну сполуку синтезували з етил-3-оксо-3-фенілпропаноату та З3-аміно- орто-крезолу згідно з 5Р-3 (16,0 ммоль; обробка 5Р-ЗА, 22 стадія, шляхом промивання одержаної неочищеної твердої речовини за допомогою СНесСі»; 5Р-3В проводили з одержанням дибромованого продукту; обробка 5Р-З3С, 22 стадія, за допомогою препаративної ТІС, петролейний ефір/СНеСіг/етилацетат - 2:5:3) із загальним виходом 2 95 (див. схему 4).

Приклад 27. 6-Бром-5-(2-фторфеніл)-3,9-диметилфуроїЗ,2-9)хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з етил-(2-фторбензоїл)ацетату та 3З-аміно-орто-крезолу згідно з ЗР-2 (2,0 ммоль; 5Р-2А-2; обробка 5Р-2В за допомогою препаративної ТІ С, елюент 1 - 4:6:1; обробка 5Р-2С, 12 стадія, за допомогою препаративної ТС, елюент З - 1:1) із загальним виходом 0,5 95 разом із 5-(2-фторфеніл)-3,9-диметилфурої|3,2-9д)хінолін-7(8Н) -оном із загальним виходом 1 95.

Проміжна сполука 4-(2-фторфеніл)-7-гідрокси-8-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он (1, схема 3):

ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0б): 6 - 2,34 (ЗН, 5, Ме), 6,34 (1Н, 5, Аг-Н), 6,73 (1Н, 4, Аг-Н), 6,97 (1Н, аа,

АТ-Н), 7,22-7,40 (ЗН, т, Аг-Н), 7,49-7,56 (1Н, т, А!-Н).

Проміжна сполука 3,6-дибром-4-(2-фторфеніл)-7-гідрокси-8-метил-1 2-дигідрохінолін-2-он (т', схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,43 (ЗН, 5, Ме), 7,07 (1Н, 5, Аг-Н), 7,19-7,40 (АН, т,

Аг-Н и ОН), 7,50-7,58 (1Н, т, Аг-Н), 9,19 (1Н, ре 5, МН).

Проміжна сполука 3,6-дибром-4-(2-фторфеніл)-8-метил-7-(2-оксопропокси)-1,2- дигідрохінолін-2-он: "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 2,38 (ЗН, 5, Ме), 2,56 (ЗН, 5, Ме), 4,51 (2Н, 5,

СнНа), 7,17 (1Н, 5, АІ-Н), 7,20-7,39 (ЗН, т, Аг-Н), 7,52-7,60 (ІН, т, Аг-Н), 10,16 (1Н, Буг 5, МН).

Побічний продукт 5-(2-фторфеніл)-3,9-диметилфурої3,2-9)хінолін-7(8Н)-он (п1, К2-Н, схема 3): результат ГС/М5 МАНІ": 307,92

Титульна сполука (п1, К2-Вг, схема 3): ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,11 (ЗН, а, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 7,03 (1Н, 5, Аг-Н), 7,27-7,33 (2Н, т, Аг-Н), 7,37 (1Н, юю, А!-Н), 7,43 (1Н, т, Аг-Н), 7,55 (ІН, т, АГ-Н), 8,98 (1Н, Бг 5, МН); (МАНІ (НРІ С/М5): 385,72.

Приклад 28. 6-Бром-3,9-диметил-5-(о-толіл)/фурої|3,2-9|хінолін-7(8Н)-он

Приклад 29. 3,9-Диметил-5-(о-толіл)/фурої|3,2-9)хінолін-7(8Н)-он

Титульні сполуки (приклади 28 та 29) синтезували з етил-3-оксо-3-о-толілпропаноату та 3- аміно-орто-крезолу згідно з ЗР-2 (2,0 ммоль; 5Р-2А-2; обробка 5Р-28 за допомогою препаративної ТІ С, елюент 1 - 4:6:1; обробка 5Р-2С, 12 стадія, за допомогою препаративної

ТІС, елюент 3 - 1:11) із загальним виходом 1 95 для б-бром-3,9-диметил-5-(о-толіл/уфурої|3,2- діхінолін-7(8Н)-ону разом із 3,9-диметил-5-(о-толіл)фурої|3,2-9д)хінолін-7(8Н)-оном із загальним виходом 0,5 95.

Проміжна сполука 7-гідрокси-8-метил-4-(2-метилфеніл)-1,2-дигідрохінолін-2-он (1, схема 3):

ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб): б - 2,08 (ЗН, 5, Ме), 2,34 (ЗН, 5, Ме), 6,23 (ІН, 5, Аг-Н), 6,68 (1Н, а,

Зо Ат-Н), 6,79 (1Н, й, Аг-Н), 7,15 (1Н, а, Аг-Н), 7,26-7,40 (ЗН, т, Аг-Н).

Проміжна сполука 3,6-дибром-7-гідрокси-8-метил-4-(2-метилфеніл)-1 2-дигідрохінолін-2-он (т', схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,07 (ЗН, 5, Ме), 2,44 (ЗН, 5, Ме), 6,96 (1Н, 5, Аг-Н), 7,06 (1Н, й, Аг-Н), 7,31-7,46 (4Н, т, Аг-Н и ОН), 9,24 (1Н, Бг 5, МН).

Проміжна сполука 3,6-дибром-8-метил-4-(2-метилфеніл)-7-(2-оксопропокси)-1,2-

З5 дигідрохінолін-2-он: "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): 6 - 2,07 (ЗН, 5, Ме), 2,38 (ЗН, 5, Ме), 2,56 (ЗН, 5,

Ме), 4,50 (2Н, 5, СНг), 7,05 (1Н, 5, Ак-Н), 7,06 (1Н, й, АГ-Н), 7,33-7,47 (ЗН, т, Аг-Н), 10,07 (ІН, Бг 5,

МН).

Титульна сполука, приклад 28: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,08 (ЗН, а, Ме), 2,09 (ЗН, 5,

Ме), 2,62 (ЗН, 5, Ме), 6,93 (1Н, 5, Аг-Н), 7,12 (1Н, 4, Аг-Н), 7,35-7,48 (4Н, т, Аг-Н), 9,08 (1Н, Бі 5,

МН); (МАНІ (НРІ С/М5): 381,75.

Титульна сполука, приклад 29: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,11 (ЗН, й, Ме), 2,14 (ЗН, 5,

Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 6,49 (1Н, 5, Аг-Н), 7,05 (1Н, 5, Аг-Н), 7,26-7,45 (5Н, т, Аг-Н), 8,99 (1Н, Бі 5,

МН); (МАНІ: (НРІ С/М5): 303,92.

Приклад 30. 5-(2-Фторфеніл)-3,6,9-триметилфуро!|3,2-д|хінолін- 7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з етил-3-(2-фторфеніл)-2-метил-3-оксопропаноату та З3-аміно- о-крезолу (8,0 ммоль) згідно з ЗР-ЗА (колонкова хроматографія, елюент 2 - 95:5), 5Р-З3В та 5Р- 2С (очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент 2 - 95:5, з наступною препаративною

ТІ С, елюент 2 - 95:5, з наступною препаративною НРІ С) із загальним виходом 4 95. "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ5О): б - 1,86 (ЗН, 5, Ме), 2,02 (ЗН, а, Ме), 2,60 (ЗН, 5, Ме), 6,84 (1Н, 5, Аг-Н), 7,37 (1Н, 9, Аг-Н), 7,41-7,49 (2Н, т, Аг-Н), 7,62 (1Н, т, А!-Н), 7,75 (1Н, т, Аи-Н), 11,13 (1Н, Бі 5,

МН); (МАНІ (НРІ С/М5): 322,05.

Приклад 31. 3,6,9-Триметил-5-фенілфурої|3,2-д|хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з З3-аміно-о-крезолу (6,5 ммоль) та етил-2-метил-3-оксо-3- фенілпропаноату згідно з 5Р-3 (5Р-ЗА: колонкова хроматографія, елюент 2 - 95:5; 5Р-З30, 22 стадія: препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5) із загальним виходом 10 95.

Проміжна сполука 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-1,2-дигідрохінолін-2-он (12, схема 4): "Н

ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50О): 6 - 1,78 (ЗН, 5, Ме), 2,25 (ЗН, 5, Ме), 6,56 (1Н, а, А!-Н), 6,62 (1Н, с, Аг-

Н), 7,19-7,23 (2Н, т, Ак-Н), 7,43-7,56 (ЗН, т, Аг-Н), 9,82 (1Н, Бг 5, МН або ОН), 1

Титульна сполука: "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ5О): б - 1,83 (ЗН, 5, Ме), 2,00 (ЗН, а, Ме), 2,59 (ЗН, 5, Ме), 6,84 (1Н, 5, Аг-Н), 7,29 (2Н, т, А!и-Н), 7,49-7,62 (ЗН, т, Аг-Н), 7,73 (1Н, т, А!-Н), 11,03 (ІН, Бг 5, МН); (МАНІ (НРІ С/М5): 304,18.

Альтернативно, 6-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-1 2-дигідрохінолін-2-он, одержаний на стадії ЗР-ЗВ, може бути перетворений на титульну сполуку згідно з ЗР-2С (продукт повторно кристалізували з МеонН, маточний розчин очищали за допомогою препаративної ТІ С, елюент З - 9:1)) із загальним виходом 6 9о в перерахунку на З3-аміно-о-крезол (див. схему 4).

Приклад 32. 3,86,9-Триметил-5-фенілфурої|3,2-д|хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з 3,9-диметил-5-фенілфуро|3,2-д)хінолін- 7(8Н)-ону (побічний продукт синтезу в прикладі 26; 0,1 ммоль) згідно з 5Р-4 з виходом 11 95 разом із 45 95 7- метокси-3,9-диметил-5-фенілфурої|З3,2-д)хіноліну у вигляді побічного продукту.

Титульна сполука (п2, К2-Н, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,13 (ЗН, а, Ме), 2,85 (ЗН, 5, Ме), 3,92 (ЗН, 5, ММе), 6,57 (1Н, 5, Ак-Н), 7,42-7,53 (7Н, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 304,16.

Побічний продукт лактимний ефір, який являє собою 7-метокси-3,9-диметил-5- фенілфуро!|3,2-д|хінолін (о, Е2-Н, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 - 2,20 (ЗН, а, Ме), 2,90 (ЗН, 5, Ме), 4,15 (ЗН, 5, ОМе), 6,81 (1Н, 5, Аг-Н), 7,46-7,55 (6Н, т, Аг-Н), 7,66 (1Н, т, А!г-Н).

Приклад 33. 6-Бром-3,8,9-триметил-5-фенілфурої3,2-9)хінолін- 7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували в ході проведення реакції в прикладі 26 (0,1 ммоль) згідно з

ЗР-4 з виходом З 95 з 33 95 6-бром-7-метокси-3,9-диметил-5-фенілфурої3,2-9|хіноліну у вигляді побічного продукту.

Титульна сполука (п2, К--Вг, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,08 (ЗН, а, Ме), 2,84 (ЗН, 5, Ме), 4,00 (ЗН, 5, ММе), 7,05 (1Н, 5, Ак-Н), 7,26-7,31 (2Н, т, Аг-Н), 7,41 (1Н, т, А!-Н), 7,51- 7,60 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 381,80.

Побічний продукт лактимний ефір, який являє собою б-бром-7-метокси-3,9-диметил-5- фенілфуро!3,2-д|хінолін (о, К2-Вг, схема 3): "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,13 (ЗН, й, Ме), 2,89 (ЗН, 5, Ме), 4,23 (ЗН, 5, ОМе), 7,20 (1Н, 5, Аг-Н), 7,29-7,34 (2Н, т, Аг-Н), 7,47 (1Н, т, АГ-Н), 7,50- 7,60 (ЗН, т, Аг-Н).

Приклад 34. 3,6,8,9-Тетраметил-5-фенілфурої3,2-9)хінолін- 7(8Н)-он

Зо Синтез 2-метил-3-(метиламіно)фенолу згідно з О52004/0127747, прикладом З (див. схему 4, перетворення КІ на Кг): З-аміно-о-крезол (4,1 ммоль, 1,0 екв.) та натрієвий цеоліт У (125 мг/ммоль; від бідта АїЇдгісй, номер за кат. 334448) суспендували в диметилкарбонаті (5 мл/ммоль). Одержану суміш перемішували при 90 "С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт використовували для подальшого перетворення без очищення.

Титульну сполуку синтезували з 2-метил-3-(метиламіно)фенолу (6,5 ммоль) та етил-2- метил-3-оксо-3-фенілпропаноату згідно з ЗР-3 (5Р-ЗА: колонкова хроматографія, елюент 2 - 95:5; 5Р-ЗС, 12 стадія: час здійснення реакції 1 год., препаративна ТІ С, елюент З - 1:1; 5Р-ЗС, 22 стадія: очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент З - 1:1), загальний вихід 4 95.

Проміжна сполука б-бром-1,3,8-триметил-4-феніл-7-(проп-2-ен-1-ілокси)-1,2-дигідрохінолін- 2-он: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): б - 1,96 (ЗН, 5, Ме), 2,59 (ЗН, 5, Ме), 3,79 (ЗН, 5, ММе), 4,50 (2Н, а! СН»), 5,30 (1Н, ад, алкеніл-СН»), 5,45 (1Н, ад, алкеніл-СН»), 6,16 (1Н, а, алкеніл-СН), 7,09 (ІН, 5, АГ-Н), 7,14-7,19 (2Н, т, А!-Н), 7,42-7,54 (ЗН, т, А!г-Н).

Титульна сполука: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,98 (ЗН, 5, Ме), 2,07 (ЗН, й, Ме), 2,83 (ЗН, 5,

Ме), 3,95 (ЗН, 5, ММе), 6,98 (1Н, 5, Аг-Н), 7,21-7,25 (2Н, т, А!-Н), 7,38 (1Н, т, А!-Н), 7,44-7,55 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 318,10.

Приклад 35. 3,6,9-Триметил-5-феніл-7/Н-хроменої!б, 7-4|ізоксазол-7-он

Вихідний матеріал, 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, синтезували згідно з описаним вище (проміжна сполука в ході синтезу у прикладі 9), вихід 79 95 після 5Р-1А (від 4,0 до 8,0 ммоль; неочищений продукт фільтрували крізь прокладку з силікагелю, від СНеСі» до елюенту 2 - 95:5). 7-Гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (1,88 ммоль) піддавали бромуванню згідно з ЗР-3В з одержанням б-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону з виходом 64 95 (після очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент СНеоСіг). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 1,95 (ЗН, 5, Ме), 2,43 (ЗН, 5, Ме), 5,87 (1Н, Бг 5, ОН), 6,94 (1Н, 5, Аг-Н), 7,17-7,22 (2Н, т, АГ-Н), 7,46-7,57 (ЗН, т, А!-Н).

Титульну сполуку синтезували з б-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону (1,0 ммоль) згідно з 5Р-5А та 5Р-5С (у кожному випадку очищали за допомогою препаративної

ТІ С, елюент СНесСіг) із загальним виходом 16 95 (див. схему 5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): 6 -

1,99 (ЗН, 5, Ме), 2,44 (ЗН, 5, Ме), 2,67 (ЗН, 5, Ме), 7,01 (1Н, 5, Аг-Н), 7,24-7,28 (2Н, т, А!-Н), 7,50- 7,861 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 306,09.

Приклад 36. 3,6,9-Триметил-5-фенілізоксазоло|4,5-д|хінолін-7(8Н)-он

Синтезований 6-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-фенілхінолін-2(1Н)-он, описаний як проміжний продукт в ході синтезу у прикладі 31, одержували в результаті реакції 5Р-ЗА (20-70 ммоль) та 5Р-ЗВ (0,4-14 ммоль) з виходом 33 95.

Титульну сполуку синтезували з б-бром-7-гідрокси-3,8-диметил-4-фенілхінолін-2(1Н)-ону (0,9 ммоль) згідно з ЗР-5А та 5Р-5С (у кожному випадку очищали за допомогою препаративної

ТС, елюент 2 - 95:5) із загальним виходом 8 95. "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50): 6 - 1,84 (ЗН, 5,

Ме), 2,37 (ЗН, 5, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 7,06 (1Н, 5, Аг-Н), 7,28-7,33 (2Н, т, Аг-Н), 7,51-7,64 (ЗН, т,

Аг-Н), 11,24 (1Н, Бг 5, МН); (МАНІ (НРІ С/мМ5): 305,05.

Приклад 37. 6,9-Диметил-4-феніл-2Н-тієноЇ3,2-ду)Ухромен-2-он (див. схему 7)

Синтезований вихідний матеріал, 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, описаний вище як проміжна сполука в ході синтезу сполуки еї на схемі 2, 3,9-диметил-5-феніл- 7Н- фурої3,2-9)хромен-7/-ону, одержували з виходом 75595 з етилбензоїлацетату та 2- метилрезорцину після ЗР-1А (50 ммоль). 7-Гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (с2) (2,0 ммоль) розчиняли в діоксані (5 мл/ммоль), додавали 4-диметиламінопіридин (0,1 екв.), диметилтіокарбамоїлхлорид (1,2 екв.) та триетиламін (2,0 екв.), і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Осад на фільтрі промивали діоксаном, і фільтрат концентрували іп масио. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,34 (ЗН, 5, Ме), 3,40 и 3,48 (кожен ЗН, 5, ММег), 6,35 (1Н, 5, Аг-Н), 6,93 (1Н, а, Аг-Н), 7,34 (1Н, й, Аг-Н), 7,45-7,47 (2Н, т, Аг-

Н), 7,50-7,53 (ЗН, т, Аг-Н).

Одержаний О-(8-метил-2-оксо-4-феніл-2Н-хромен-7-іл)удиметилкарбамотіоат (м) розчиняли в дифеніловому ефірі (5 мл/ммоль) і перемішували при 250 "С в умовах мікрохвильового випромінювання протягом 2 год. Реакційну суміш безпосередньо завантажували в колонку для флеш-хроматографії (від петролейного ефіру до елюенту 3, 271) з одержанням 5-(8-метил-2- оксо-4-феніл-2Н-хромен-7-іл)удиметилкарбамотіоату з виходом 83 95 за дві стадії. "Н ЯМР (300

МГц, СОСІ»): 6 - 2,60 (ЗН, 5, Ме), 3,09 (6Н, Бг 5, ММег), 6,39 (1Н, 5, Аг-Н), 7,30 (1Н, а, Аг-Н), 7,38

Зо (ІН, а, АГ-Н), 7,41-7,45 (2Н, т, Аг-Н), 7,49-7,53 (ЗН, т, А!-Н).

З-(8-Метил-2-оксо-4-феніл-2Н-хромен-7-ілудиметилкарбамотіоат розчиняли в мМеон (20 мл/ммоль). Додавали 2 М водн. Маон (6 екв.), і суміш перемішували, нагріваючи зі зворотним холодильником, протягом ночі з наступним розділенням між водою і СНе2Сі». Потім водну фазу підкислювали за допомогою НСІЇ. Шляхом екстракції за допомогою ЕСО, висушування органічної фази над Мд5о» і видалення розчинника одержували неочищений 7-меркапто-8-метил-4-феніл- 2Н-хромен-2-он (ми). 7-Меркапто-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (му) перетворювали на титульну сполуку за допомогою хлорацетону (а2) (2,6 екв.) згідно з 5Р-18-1. Продукт осаджували, відфільтровували, поглинали за допомогою СНеоСіг і фільтрували крізь прокладку з силікагелю, елюент СНеосСі».

Вихід за З стадії (в перерахунку на //5-(8-метил-2-оксо-4-феніл-2Н-хромен-7- іл)удиметилкарбамотіоат): 8 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,32 (ЗН, а, Ме), 2,70 (ЗН, 5, Ме), 6,37 (1Н, 5, АІ-Н), 7,06 (1Н, т, А!-Н), 7,52-7,58 (БН, т, АгІ-Н), 7,60 (1Н, 5, Ак-Н); МАНІ (НРІ С/М5): 306,85.

Приклад 38. 2,4-Диметил-8-феніл-6Н-хроменої|б, 7-4|оксазол-6-он (див. схему 7)

Синтезований вихідний матеріал, 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, описаний вище як проміжна сполука в ході синтезу сполуки еї на схемі 2, 3,9-диметил-5-феніл- 7Н- фурої|3,2-9Іхромен-7-ону, одержували з виходом 7595 з етилбензоїлацетату та 2- метилрезорцину після ЗР-1А (50 ммоль). 7-Гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (с2) (4,8 ммоль; 1,0 екв.) розчиняли в концентрованій сірчаній кислоті (1,9 мл/ммоль). Після охолодження до -20"С повільно додавали суміш 1:3 (об./06.) концентрованої азотної кислоти та концентрованої сірчаної кислоти (0,3 мл/ммоль) протягом періоду, що становив 30 хв. Перемішування продовжували при -20 7 протягом 10 хв. Суміш виливали на лід. Одержану суспензію (після танення льоду) екстрагували за допомогою СНеоСіг, об'єднані органічні шари висушували над Мо5о», і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент З - 2:1) з одержанням 7-гідрокси-8-метил-б-нітро-4-феніл-2Н-хромен-2-ону з виходом 33 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 2,45 (ЗН, 5, Ме), 6,34 (1Н, 5, Аг-Н), 7,41-7,45 (2Н, т, Аг-Н), 7,56-7,59 (ЗН, т, Аг-Н), 8,18 (1Н, 5,

АГ-Н), 11,20 (1Н, 5, ОН).

Відновлення нітрогрупи здійснювали в автоклаві. 7-Гідрокси-8-метил-б-нітро-4-феніл-2|Н- бо хромен-2-он (1,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в МеонН (7,5 мл/ммоль). Додавали Ра/сС (10 Фо на вугіллі; 0,05 екв. Ра), і суміш перемішували в атмосфері водню (4 бар) за кімнатної температури протягом 90 хв. Суспензію фільтрували крізь шприцевий фільтр РТЕЕ (розмір пор: 0,45 мкм), і фільтрат концентрували та висушували у високому вакуумі з одержанням б-аміно-7-гідрокси-8- метил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону (у) з виходом 88 95."Н ЯМР (300 МГц, СОСІзв): б - 2,29 (ЗН, 5,

Ме), 4,42 (ЗН, Брг 5, ОН/МН»), 6,09 (1Н, 5, Аг-Н), 6,60 (ТН, 5, Аг-Н), 7,31-7,36 (2Н, т, А!г-Н), 7,39- 7,43 (ЗН, т, Аг-Н).

Неочищений б-аміно-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (у) (1,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (2,5 мл/ммоль), і додавали п-толуолсульфонат піридинію (0,15 екв.) та 1,1,1- триметоксиетан (1,7 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 90 хв. Леткі речовини видаляли під зниженим тиском, і залишок висушували у високому вакуумі. Титульну сполуку, 2,4-диметил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-Ч(оксазол-б6-он (7), одержували в кількості 15905 після очищення за допомогою препаративної ТІ С (елюент З - 4:1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 - 2,64 (ЗН, 5, Ме), 2,66 (ЗН, 5, Ме), 6,36 (1Н, 5, Ак-Н), 7,44-7,47 (2Н, т, А!-Н), 7,51-7,54 (ЗН, т, А!-Н), 7,57 (ІН, 5, АІ-Н); МАНІ (НРІ С/М5): 291,83.

Приклад 39. 4-Метил-2-((метиламіно)метил)-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-Чоксазол-6б-он

Неочищений б-аміно-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он синтезували згідно з описаним у прикладі 38. Циклізацію з одержанням 2-(бромметил)-4-метил-8-феніл-6Н- хроменоїб, 7-4Ч|оксазол-б-ону проводили за аналогією до Теїгапейгоп 2010, 66, 8189: до суміші 6- аміно-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону (1,0 ммоль, 1,0 екв.) в поліфосфорній кислоті (40 екв.) додавали бромоцтову кислоту (1,15 екв.). Суміш перемішували при 130 "С протягом ночі. Після додавання води (40 мл) завись перемішували при 60 "С протягом 30 хв. і знову охолоджували до кімнатної температури. Суміш екстрагували за допомогою СНесСі», об'єднані органічні шари промивали водою і висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням неочищеного 2-(бромметил)-4-метил-8-феніл-6Н-хроменої|6б, 7-4Яоксазол-6- ону з виходом 50 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): 6 - 2,67 (ЗН, 5, Ме), 4,58 (2Н, 5, СН»), 6,39 (1Н, 5,

Ат-Н), 7,43-7,47 (2Н, т, Аг-Н), 7,50-7,55 (ЗН, т, А!-Н), 7,66 (1Н, 5, А!-Н). 2-(«Бромметил)-4-метил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-Чоксазол-б-он (0,3 ммоль, 1,0 екв.) та йодид калію (0,1 екв.) суспендували в ТНЕ (2 мл/ммоль). Після додавання метиламіну (2 М в

ТНЕ; 1,2 екв.) суміш перемішували при 65 "С протягом 90 хв. Після охолодження суміш розділяли між ЕТОАс та 2 н. водн. МаонН. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над Мод5О»х і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою повторюваної препаративної ТС (перша з елюентом 2 - 95:5; друга з елюентом З - 1:2) з одержанням титульної сполуки з виходом 4 95."!Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,65 (ЗН, 5, ММе), 2,67 (ЗН, 5, Ме), 4,20 (2Н, 5, СНг), 6,38 (1Н, 5, Аг-Н), 7,43-7,47 (2Н, т, Аг-Н), 7,51-7,54 (ЗН, т, Аг-

Н), 7,64 (1Н, 5, АІ-Н); МАНІ" (НРІ С/М5): 321,17.

Приклад 40. 5-(2-Хлорфеніл)-3,6,9-триметилфуроїЇ3,2-д|)хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з метил-3-(2-хлорфеніл)-2-метил-З-оксопропаноату та 3- аміно-о-крезолу (8,1 ммоль) згідно з 5Р-ЗА (колонкова хроматографія, елюент 2 - 95:5), 5Р-3В та 5Р-2С (очищення за допомогою препаративної ТІ С, 12 стадія: елюент 2 - 95:5; 22 стадія: елюент 2 - 95:5, з наступною препаративною НРІ С) із загальним виходом 4 95. "Н ЯМР (300

МгГу, а6-0ОМ50): 6 - 1,80 (ЗН, 5, Ме), 2,01 (ЗН, 4, Ме), 2,60 (ЗН, 5, Ме), 6,70 (1Н, 5, Аг-Н), 7,37 (ІН, т, А!-Н), 7,57 (2Н, т, А!и-Н), 7,69-7,73 (1Н, т, Ак-Н), 7,74 (1Н, т, Аг-Н), 11,12 (1Н, Біг 5, МН);

ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 338,02.

Приклад 41. 3-Диклопропіл-9У-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-д|хромен-7-он

Синтезований вихідний матеріал, 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, описаний вище як проміжна сполука в ході синтезу сполуки е1 на схемі 2, одержували з виходом 75 95 з етилбензоїлацетату та 2-метилрезорцину після 5Р-1А (50 ммоль).

Починаючи з 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону (0,4 ммоль), титульну сполуку синтезували з виходом 3495 після 5Р-1Щ8-2, використовуючи 2,6 екв. 2-бром-1- циклопропілетанону (час здійснення реакції: З год.) (після екстракції кінцевий продукт кристалізували з метанолу). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 0,60 (2Н, т, СН»), 0,87 (2Н, т, СН»), 1,71 (ІН, тс, СН), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 6,91 (1Н, 5, Аг-Н), 7,35 (1Н, 5, Ак-Н), 7,48-7,57 (6Н, т, Аг-Н);

ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 317,05.

Приклад 42. 3-Диклопропіл-6,р9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-д|хромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-2-метил-3-оксо-3-фенілпропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 12 95 згідно з З5Р-1А (4,2 ммоль; неочищений продукт фільтрували крізь прокладку з силікагелю, від СНоСі» до елюенту 2 - 95:5) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням 2-бром-1-циклопропілетанону (2,6 екв.; час здійснення реакції на стадії 1-75 хв.; час здійснення реакції на стадії 2-45 хв.) (препаративна ТІ С, елюент 1 - 7:3:0,1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): 6 -

0,54 (2Н, т, СНег), 0,81 (2Н, т, СНае), 1,63 (1Н, тс, СН), 1,99 (ЗН, в, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 7,01 (1Н, 5, АІ-Н), 7,26-7,31 (ЗН, т, Аг-Н), 7,48-7,60 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 331,03.

Приклад 43. 3,6,9-Триметил-4-феніл-2Н-тієно|3,2-дІхромен-2-он

Вихідний матеріал, 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, синтезували згідно з описаним вище (проміжна сполука в ході синтезу у прикладі 9) з виходом 79 95 після 5Р-1А (від 4,0 до 8,0 ммоль; неочищений продукт фільтрували крізь прокладку з силікагелю, від СНеоСіг до елюенту 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 1,95 (ЗН, 5, Ме), 2,37 (ЗН, 5, Ме), 6,67 (1Н, а, Аг-

Н), 6,73 (1Н, а, АГ-Н), 7,18-7,23 (2Н, т, Аг-Н), 7,42-7,55 (ЗН, т, А!-Н).

Подальші перетворення для одержання титульної сполуки за аналогією до прикладу 37, починаючи з 4,0 ммоль 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону (с2, див. схему 7): - стадія 1: додаткова препаративна ТІ С (елюент 2 - 95:5), О-(3,8-диметил-2-оксо-4-феніл- 2Н-хромен-7-іл)удиметилкарбамотіоат (м) із виходом 63 95; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,02 (ЗН, 5, Ме), 2,37 (ЗН, 5, Ме), 3,43 и 3,49 (кожен ЗН, 5, ММег), 6,87 (1Н, й, Аг-Н), 6,91 (1Н, й, Аг-Н), 7,2А-7,29 (2Н, т, Аг-Н), 7,47-7,58 (ЗН, т, Аг-Н). - стадія 2: 5-(3,8-диметил-2-оксо-4-феніл-2Н-хромен-7-ілудиметилкарбамотіоат із виходом 85 95; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,00 (ЗН, 5, Ме), 2,59 (ЗН, 5, Ме), 3,08 (6Н, Бг 5, ММег), 6,83 (ІН, а, АГ-Н), 7,19-7,29 (ЗН, т, Аг-Н), 7,47-7,55 (ЗН, т, А!-Н). - стадія 3: додаткова препаративна ТІ С (елюент 2 - 98:2), 7-меркапто-3,6-диметил-4-феніл- 2Н-хромен-2-он (му) із виходом 42 905; - стадія 4: перетворення 7-меркапто-3,86-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону на титульну сполуку проводили з використанням хлорацетону (402) (2,6 екв.) згідно з 5Р-18-1. Продукт осаджували, відфільтровували, очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 1 - 4:6:0,1).

Вихід: 10 бо.

Проміжна сполука 3,8-диметил-7-|((2-оксопропіл)усульфаніл|-4-феніл-2Н-хромен-2-он: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 1,95 (ЗН, 5, Ме), 2,25 (ЗН, 5, Ме), 2,51 (ЗН, 5, Ме), 3,69 (2Н, 5, СНе), 6,76 (ІН, а, АГ-Н), 6,96 (1Н, й, Ак-Н), 7,16-7,20 (2Н, т, Аг-Н), 7,42-7,53 (ЗН, т, Аг-Н).

Титульна сполука: "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,01 (ЗН, 5, Ме), 2,23 (ЗН, й, Ме), 2,68 (ЗН, 5,

Ме), 7,01 (1Н, т, А!-Н), 7,11 (1Н, 5, Аг-Н), 7,26-7,30 (2Н, т, Аг-Н), 7,49-7,60 (ЗН, т, Акі-Н); ІМАНІ (НРІ С/М5): 321,06.

Зо Приклад 44. 3,9-Диметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|3,2-9)Ухромен-7-он

Дану сполуку синтезували з метил-3-оксо-3-(піридин-3-іл/упропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 16 95 згідно з 5БР-1А (0,64 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням хлорацетону (а2) (препаративна ТІ С, елюент 1 - 10:61). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 2,15 (ЗН, а, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 6,30 (1Н, 5, Аг-Н), 7,24 (1Н, 5, Аг-Н), 7,46 (1Н, т, А!-Н), 7,52 (1Н, аад, Аг-

Н), 7,83 (ІН, а, Аг-Н), 8,76 (1Н, а, Аг-Н), 8,80 (1Н, аа, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 292,04.

Приклад 45. 3,9-Диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої3,2-9І3хромен-2-карбонітрил 3,6,9-Триметил-5-феніл-7 Н-фурої|3,2-д|Їхромен-7/-он (приклад 9, 8,0 ммоль) піддавали 2- бромуванню згідно з протоколом бромування, описаним для схеми 2 (перетворення е2 на 12) з одержанням 98 95 2-бром-3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дЇхромен-7-ону після очищення за допомогою препаративної ТС (елюент 2 - 99:1). Останню сполуку (0,39 ммоль) перетворювали на титульну сполуку згідно з процедурою, описаною для прикладу 13 (очищення за допомогою додаткових препаративних ТІ С, елюент 2 - 98:2, потім елюент З - 9:1), з виходом б ув. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,99 (ЗН, 5, Ме), 2,30 (ЗН, 5, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,98 (1Н, 5,

Аг-Н), 7,23-7,27 (2Н, т, Ак-Н), 7,51-7,60 (ЗН, т, Аі-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 330,05.

Приклад 46. 2-((Диметиламіно)метил)-3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-9|Іхромен-7-он 3,6,9-Триметил-5-феніл-7 Н-фурої|3,2-д|Їхромен-7/-он (приклад 9, 2,3 ммоль) піддавали 2- хлорметилуванню згідно з протоколом хлорметилування, описаним для схеми 2 (перетворення е2 на 2) з одержанням 73 95 2-(хлорметил)-3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-9Їхромен-7-ону після перекристалізації осаду з метанолу. Останню сполуку (0,39 ммоль) перетворювали на титульну сполуку згідно з процедурою, описаною для прикладу 15 (очищення за допомогою повторюваної препаративної ТІ С, елюент 2 - 95:5, потім елюент З - 9:1), з виходом 18 95. "Н

ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,97 (ЗН, 5, Ме), 2,07 (ЗН, 5, Ме), 2,30 (6Н, 5, ММег), 2,62 (ЗН, 5, Ме), 3,57 (2Н, 5, СН»), 6,82 (1Н, 5, Аг-Н), 7,23-7,28 (2Н, т, Аг-Н), 7,47-7,58 (ЗН, т, Аг-Н); МАНІ" (НРІ С/М5): 361,97.

Приклад 47. 4-Метил-8-феніл-6Н-хроменоїб, 7-4|оксазол-6-он 6-Аміно-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он синтезували згідно з описаним для прикладу 38 (див. схему 7). Шляхом циклізації з одержанням титульної сполуки досягали виходу

ЗЗ 90. 6-Аміно-7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (у) (0,58 ммоль; 1,0 екв.) розчиняли в

ОМЕ (1,5 мл), і додавали п-толуолсульфонат піридинію (0,15 екв.) та триметилортоформіат (1,7 бо екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 90 хв. Леткі речовини видаляли під зниженим тиском, залишок висушували іп масцо та очищали за допомогою послідовних препаративних

ТІ С (перша: елюент 2 - 95:5; друга: елюент 1 - 10:91). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 - 2,66 (ЗН, 5,

Ме), 6,36 (1Н, 5, Аг-Н), 7,42-7,А48 (2Н, т, А!-Н), 7,50-7,55 (ЗН, т, Ак-Н), 7,71 (1Н, 5, АгІ-Н), 8,12 (1Н, 5, АІ-Н); ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 278,05.

Приклад 48. 2,4,7-Триметил-8-феніл-6Н-хроменої!б, 7-4|оксазол-6-он

Синтезований вихідний матеріал, 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, описаний вище як проміжна сполука в ході синтезу у прикладі 9, одержували з виходом 79 95 після 5Р-Т1А (від 4,0 до 8,0 ммоль; неочищений продукт фільтрували крізь прокладку з силікагелю, від СН2Сі» до елюенту 2 - 95:5). Подальші стадії проводили за аналогією до процедури синтезу, описаної для прикладу 38 (див. схему 7): а) 7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н-хромен-2-он (с2) (4,5 ммоль) піддавали нітрозилюванню з одержанням 7-гідрокси-3,8-диметил-б-нитро-4-феніл-2Н-хромен-2-ону з виходом 24 96;

Б) б-нітрогрупу відновлювали з одержанням б-аміно-7-гідрокси-3,8-диметил-4-феніл-2Н- хромен-2-ону (у), використовуючи 0,1 екв. ІРа|, час здійснення реакції становив 16 год.

Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТІ С (елюент 2 - 95:5); вихід: 33 905; с) циклізація з 1,1,1-триметоксиетаном забезпечувала одержання титульної сполуки з виходом 23 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): б - 1,99 (ЗН, 5, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 2,62 (ЗН, 5, Ме), 7,06 (1Н, 5, АГ-Н), 7,19-7,24 (2Н, т, АГ-Н), 7,44-7,55 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/мМ5): 306,06.

Приклад 49. 3,6,8-Триметил-5-фенілфурої|2,3-5111,8Інафтиридин-7(8Н)-он

До розчину 2-метокси-6-метиламінопіридину (20 ммоль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані (0,75 мл/ммоль) додавали М, М-дізопропілетиламін (1,5 екв.) при 0 "С. До реакційної суміші по краплинах додавали розчин пропіонілхлориду (1,5 екв.) в тетрагідрофурані (0,75 мл/ммоль) протягом 20 хвилин. Суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали тетрагідрофураном. Фільтрат концентрували під зниженим тиском.

Неочищений залишок розділяли між СНеСі» і насиченим водн. розчином Мансоз, водну фазу екстрагували декілька разів за допомогою СНеСі». Об'єднані органічні фази висушували над

Ма5ОЇ і концентрували іп масио. Неочищений залишок очищали за допомогою вакуумної перегонки в Кидеїгойг ("трубці з кульовим розширенням") (температура кипіння: 180 "С при 5

Зо мбар) з одержанням М-(б-метоксипіридин-2-іл)у-М-метилпропанаміду у вигляді жовтої олії з виходом 88 95; "Н ЯМР (300 МГц, аб-ОмМ50О): б - 0,99 (ЗН, ї, СНз), 2,33 (2Н, а, СНг), 3,24 (ЗН, 5,

ММе), 3,83 (ЗН, 5, ОМе), 6,71 (1Н, а, Аг-Н), 7,04 (1Н, а, А-Н), 7,77 (1Н, ї, Аг-Н).

Розчин діїзопропіламіду літію (1,2 екв., 16 М в ТНЕ) в сухому ТНЕ (1,5 мл/ммоль) охолоджували до -15"С, М-(б-метоксипіридин-2-іл)у-М-метилпропанамід (15 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в сухому ТНЕ (2 мл/ммоль) і додавали по краплинах протягом З хвилин, інтенсивно перемішуючи в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 60 хвилин при -15 "С. Етилбензоат (1,2 екв.) розчиняли в ТНЕ (1,5 мл/ммоль) і додавали по краплинах протягом 15 хвилин при -15 "С. Забезпечували нагрівання суміші до к. т. протягом З год. і перемішували при к. т. протягом ще 15 год., після чого її екстрагували за допомогою насиченого водн. МНАСІ їі сольового розчину, висушували над Ма5Ох і концентрували іп масцо.

Одержану олію червоно-оранжевого кольору кристалізували із суміші СНоСіІго/петролейний ефір з одержанням М-(6б-метоксипіридин-2-іл)-М, 2-диметил-3-оксо-3-фенілпропанаміду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини з виходом 36 95; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»): б - 1,45 (ЗН, й, Ме), 3,33 (ЗН, 5, ММе), 3,88 (ЗН, 5, ОМе), 4,63 (1Н, а, СН), 6,62 (1Н, а, Аг-Н), 6,78 (1Н, а, Аг-Н), 7,39 (2Н, її, Аг-Н), 7,51 (1Н, й, Аг-Н), 7,58 (1Н, ї, Аг-Н), 7,86 (2Н, аї, Аг-Н).

М-(б-метоксипіридин-2-іл)-М, 2-диметил-3-оксо-3-фенілпропанамід (5,2 ммоль) піддавали циклізації з одержанням 86 95 7-метокси-1,3-диметил-4-феніл-1,2-дигідро-1,8-нафтиридин-2-ону згідно з ЗР-ЗА, 22 стадія: час здійснення реакції становив 7 год.; реакцію гасили шляхом додавання суміші по краплинах у воду з льодом. Одержаний осад відфільтровували, промивали водн. МансСо:з (5 95), поглинали за допомогою суміші СН2СіІг/Меон 95:5 і знову фільтрували.

Фільтрат висушували над Маг50х і концентрували іп масио; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,01 (ЗН, 5, Ме), 3,90 (ЗН, 5, ММе), 4,04 (ЗН, 5, ОМе), 6,47 (1Н, й, Аг-Н), 7,20 (2Н, а, Аг-Н), 7,29 1Н, а,

Ат-Н), 7,40-7,54 (ЗН, т, Аг-Н). 7-Метокси-1,3-диметил-4-феніл-1,2-дигідро-1,5-нафтиридин-2-он (4,3 ммоль, 1,0 екв.) суспендували у водн. НВг (37 95; 5 мл/ммоль) та охолоджували до 0 "С. По краплинах додавали бром (1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 С і 2 год. при 100 "С, потім охолоджували до к. т. Одержаний осад відфільтровували і промивали невеликими кількостями МеонН з одержанням 6б-бром-7-гідрокси-1,3-диметил-4-феніл-1,8-нафтиридин-2(1Н)- ону у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини з виходом 93 95; "Н ЯМР (300 МГц, 46-ОМ5О): б (510) - 1,85 (ЗН, 5, Ме), 3,70 (ЗН, 5, ММе), 7,28 (1Н, 5, Аг-Н), 7,29 (2Н, аї, Аг-Н), 7,49-7,62 (ЗН, т, Аг-Н).

б-Бром-7-гідрокси-1,3-диметил-4-феніл-1,8-нафтиридин-2(1 Н)-он перетворювали на титульну сполуку згідно з 5Р-2С (3,5 ммоль; 22 стадія: час здійснення реакції 2 год., кінцеве очищення проводили за допомогою колонкової хроматографії, СНеСіг//етилацетат - 7:3) із виходом 51 95. "Н ЯМР, СОСІ»в): 6 -

Приклад 50. 3,9-Диметил-5-феніл-7Н-хромено)|б, 7-4|ізоксазол-7-он

Вихідний матеріал, 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-он, синтезували згідно з описаним вище (проміжна сполука в ході синтезу сполуки е1, схема 2), одержували з виходом 75 95 із етилбензоїлацетату та 2-метилрезорцину згідно з 5Р-1А (50 ммоль).

Здійснюючи подальше перетворення 7-гідрокси-8-метил-4-феніл-2Н-хромен-2-ону на титульну сполуку, досягали виходу 16 95 згідно з 5Р-5В (2,0 ммоль; препаративна ТІ С, елюент 2 - 100:1) та 5Р-5С (препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,51 (ЗН, 5, Ме), 2,67 (ЗН, 5, Ме), 6,35 (1Н, 5, Аг-Н), 7,45-7,49 (2Н, т, Аг-Н), 7,51 (1Н, 5, Аг-Н), 7,54-7,59 (ЗН, т, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ С/М5): 292,01.

Приклад 51. 3,9-Диметил-5-фенілізоксазоло|4,5-д|хінолін-7(8Н)-он

Синтезуючи вихідний матеріал, 7-гідрокси-8-метил-4-фенілхінолін-2(1Н)-он, досягали виходу 57 905 згідно з ЗР-ЗА (16,2 ммоль; кінцеве очищення проводили шляхом промивання твердої речовини за допомогою СНеСіг), починаючи з З-аміно-о-крезолу та етил-2-метил-3-оксо-3- фенілпропаноату.

Здійснюючи подальше перетворення 7-гідрокси-8-метил-4-фенілхінолін-2(1Н)-ону на титульну сполуку, досягали виходу 14 95 згідно з 5Р-5В (1,6 ммоль; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5) та 5Р-5С (препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 2,51 (ЗН, 5, Ме), 2,72 (ЗН, 5, Ме), 6,64 (1Н, 5, Аг-Н), 7,45-7,49 (2Н, т, Аг-Н), 7,53-7,60 (ЗН, т, Ак-Н), 7,64 (ІН, 5, АГ-Н), 10,01 (1Н, Бг 5, МН); (МАНІ: (НРІ- С/М5): 291,06.

Приклад 52. 3,6,8,9-Тетраметил-5-фенілізоксазоло|4,5-д|хінолін-7(8Н)-он

Вихідний матеріал, 7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-фенілхінолін-2(1Н)-он, синтезували згідно з описаним вище (проміжна сполука в прикладі 34), вихід 37 95 після 5Р-ЗА (4,37 ммоль).

Подальше перетворення 7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-фенілхінолін-2(1Н)-ону на титульну сполуку здійснювали згідно з 5Р-5В з виходом 25 95 (0,9 ммоль; препаративна ТІ С, 12 стадія: елюент 2 - 95:5; 22 стадія: елюент З - 171) та 5Р-5С (препаративна НРІ С). "Н ЯМР (300 МГц,

Коо) СОбсІ»): б - 1,97 (ЗН, 5, Ме), 2,42 (ЗН, 5, Ме), 2,87 (ЗН, 5, Ме), 3,94 (ЗН, 5, ММе), 7,10 (1Н, 5, Аг-Н), 7,19-7,24 (2Н, т, Аг-Н), 7,47-7,58 (ЗН, т, Аг-Н); (М--НІ" (НРІ С/М5): 318,94.

Приклад 53. 3,6,9-Триметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-9)хромен-7-он

Дану сполуку синтезували 3 етил-2-метил-3-оксо-3-(піридин-З-іл)упропаноату та 2- метилрезорцину з виходом 435905 згідно з 5Р-1А (8,1 ммоль; сполуку осаджували після концентрування органічних фаз, одержаних у результаті екстракції) з наступним проведенням

ЗР-18-2 з використанням 2,6 екв. хлорацетону (а2) (час здійснення реакції на стадії 1-2 год., на стадії 2-1 год.; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5, перекристалізація з ЕН). "Н ЯМР (300

МГц, СОСІ»): 6 - 2,00 (ЗН, 5, Ме), 2,10 (ЗН, д, Ме), 2,63 (ЗН, 5, Ме), 6,79 (1Н, 5, Аг-Н), 7,43 (1Н, т,

Аг-Н), 7,54 (1Н, азва, Аг-Н), 7,66 (1Н, 4ї, Аг-Н), 8,58 (ІН, аа, Аг-Н), 8,80 (1Н, аа, Ак-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 306,00.

Приклад 54. 3,6,9-Триметил-5-(піридин-3-ілууфурої3,2-9)хінолін- 7(8Н)-он

Структурний блок 7-гідрокси-3,8-диметил-4-(піридин-З3-іл)хінолін-2(1Н)-он синтезували з етил-2-метил-3-оксо-3-(піридин-3-іл)упропаноату та З-аміно-о-крезолу з виходом 95 905 згідно з

ЗР-ЗА (8,1 ммоль); нагрівання в транс-декаліні вже зумовлювало практично повну циклізацію лактамної ланки. З метою досягнення повного перетворення використовували нагрівання в ТЕА згідно з 5Р-ЗА, 292 стадією; після видалення ТЕА маслянистий осад поглинали за допомогою

СНесіг та витягали шляхом додавання діетилового ефіру.

Бромування 7-гідрокси-3,8-диметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(1Н)-ону проводили згідно з 5Р-

ЗВ з виходом 65 95 (2,8 ммоль): після гасіння та розведення водою б-бром-7-гідрокси-3,8- диметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(1Н)-он утворював осад, і його використовували як такий після промивання невеликими кількостями Меон і висушування іп масио. б-Бром-7-гідрокси-3,86-диметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(1Н)-он перетворювали на титульну сполуку з виходом 11 95 за допомогою 5Р-3С (0,72 ммоль; 22 стадія: очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б - 2,02 (ЗН, 5, Ме), 2,09 (ЗН, а,

Ме), 2,62 (ЗН, 5, Ме), 6,89 (1Н, 5, Аг-Н), 7,40 (1Н, т, Аг-Н), 7,53 (1Н, аада, Аг-Н), 7,65 (1Н, с, Аг-Н), 8,57 (ІН, а, Аг-Н), 8,79 (1Н, аа, Аг-Н), 9,20 (1Н, рг 5, МН); (МАНІ: (НРІ С/М5): 305,00.

Приклад 55. 3,6,8,9-Тетраметил-5-(піридин-3-ілууфурої|3,2-9)хінолін-7(8Н)-он

Стосовно синтезу структурного блока 2-метил-3-(метиламіно)фенолу див. приклад 34.

Структурний блок 7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-(піридин-З-іл)хінолін-2(1Н)-он синтезували з бо етил-2-метил-3-оксо-3-(піридин-3З-іл)упропаноату та 2-метил-3-(метиламіно)фенолу з виходом

55905 згідно з 5Р-ЗА (4,0 ммоль); нагрівання в трансо-декаліні вже зумовлювало (практично) повну циклізацію лактамної ланки. Якщо все ще були присутні невеликі кількості М-(З-гідрокси-2- метилфеніл)-М, 2-диметил-3-оксо-3-(піридин-3-іл)/пропанаміду, то їх перетворювали на потрібні продукти шляхом нагрівання в ТЕА згідно з 5Р-ЗА, 279 стадією; після видалення ТЕА маслянистий осад поглинали за допомогою суміші СНеаСіг//МеоОнН 95:5 і витягали шляхом додавання діетилового ефіру.

Бромування 7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(1Н)-ону проводили згідно з

ЗР-ЗВ з виходом 76 95 (1,7 ммоль): після гасіння та розведення водою б-бром-7-гідрокси-1,3,8- триметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(І1Н)-он екстрагували етилацетатом. Даний продукт використовували як такий без додаткових стадій очищення. б-Бром-7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-(піридин-3-іл)хінолін-2(1 Н)-он перетворювали на титульну сполуку з виходом б 95 після 5Р-2С (0,70 ммоль; очищення після 1 стадії за допомогою препаративної ТІ С, елюент 2 - 95:5; кінцеве очищення за допомогою препаративної

ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,99 (ЗН, 5, Ме), 2,08 (ЗН, а, Ме), 2,84 (ЗН, 5,

Ме), 3,95 (ЗН, 5, ММе), 6,85 (1Н, 5, Аг-Н), 7,40 (1Н, т, Ак-Н), 7,55 (1Н, аас, Аг-Н), 7,66 (1Н, аї, Аг-

Н), 8,54 (ІН, ад, Ак-Н), 8,78 (1Н, аа, Ак-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 319,11.

Приклад 56. 3,6,8,9-Тетраметил-5-(піридин-З3-іл)ізоксазолої|4,5-д|хінолін-7(8Н)-он

Синтез структурного блока 6-бром-7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-(піридин-З-іл)хінолін-2(1 Н)- ону описано для прикладу 55. 6-Бром-7-гідрокси-1,3,8-триметил-4-(піридин-З-іл)хінолін-2(1 Н)-он перетворювали на титульну сполуку з виходом 8 95 після 5Р-5А (0,70 ммоль; очищення за допомогою препаративної ТС, елюент 2 - 95:55 та 5Р-5С (очищення за допомогою препаративної НРІ С). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б - 1,99 (ЗН, 5, Ме), 2,44 (ЗН, 5, Ме), 2,88 (ЗН, 5, Ме), 3,95 (ЗН, 5, ММе), 6,97 (1Н, 5, Аг-Н), 7,59 (1Н, аа, Аг-Н), 7,68 (1Н, саї, Аг-Н), 8,55 (1Н, 5, Аг-

Н), 8,81 (1Н, а, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 320,01.

Приклад 57. 3,9-Диметил-5-(піридин-2-іл)-7Н-фурої|3,2-9)Ухромен-7-он

Дану сполуку синтезували з метил-3-оксо-3-(піридин-2-іл/упропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 41 95 згідно з 5БР-1А (0,41 ммоль) з наступним проведенням 5Р-18-1 з використанням хлорацетону (а2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б - 2,15 (ЗН, а, Ме), 2,61 (ЗН, 5, Ме), 6,43 (1Н, 5, Аг-

Н), 7,44 (1Н, т, Аг-Н), 7,50 (1Н, ада, Аг-Н), 7,53 (1Н, 5, Аг-Н), 7,61 (1Н, й, Аг-Н), 7,94 (ІН, юю, Аг-Н),

Зо 8,82 (ІН, а, Аг-Н).; (М-ААНІ" (НРІ С/М5): 292,06.

Приклад 58. 3,9-Диметил-5-(о-толіл)-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-он

Дану сполуку синтезували з етил-3-оксо-3-(о-толілупропаноату та 2-метилрезорцину з виходом 7 95 згідно 3 5Р-1А (4,0 ммоль; препаративна ТС, елюент 2 - 95:5) з наступним проведенням 5Р-18-2 з використанням 2,6 екв. хлорацетону (а2) (час здійснення реакції на стадії 1-1 год., на стадії 2-1 год.; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, аб-

РМ590): 6 - 2,06 (ЗН, а, Ме), 2,13 (ЗН, 5, Ме), 2,55 (ЗН, 5, Ме), 6,30 (1Н, 5, Аг-Н), 6,93 (1Н, 5, Аг-

Н), 7,29 (1Н, аа, Аг-Н), 7,38 (1Н, й, Аг-Н), 7,42 (1Н, аа, Аг-Н), 7,45 (1Н, 19, Аг-Н), 7,88 (1Н, 4, Аг-

Н); МАНІ" (НРІ С/М5): 305,3.

Приклад 59. 3,6,8,9-Тетраметил-5-(о-толіл)фурої3,2-9|хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з 2-метил-3-(метиламіно)фенолу (0,5 ммоль) та метил-2- метил-3-(о-толіл)-3-оксопропаноату згідно з 5Р-З3 (5Р-ЗА, 12 стадія: нагрівання до 1707 протягом 2,5 год. в умовах мікрохвильового випромінювання; ЗР-ЗА, 22 стадія: нагрівання до 150 "С протягом 1 год. в умовах мікрохвильового випромінювання; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:55 5Р-З3С, 12 стадія: нагрівання до 100 С протягом 1 год. в умовах мікрохвильового випромінювання, розділення між НгО та СНеСі2; 5Р-ЗС, 272 стадія: час здійснення реакції 1 год., очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент 2 - 95:5), загальний вихід 4 95. "Н ЯМР (300

МГу, СОС»): б - 1,92 (ЗН, 5, Ме), 2,02 (ЗН, 5, Ме), 2,06 (ЗН, а, Ме), 2,85 (ЗН, 5, Ме), 3,97 (ЗН, 5,

ММе), 6,87 (1Н, 5, Аг-Н), 7,07 (1Н, а, Аг-Н), 7,29-7,42 (АН, т, Аг-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 332,3.

Приклад 60. 5-(2-Хлорфеніл)-3,6,8,9-тетраметилфуроїЇ3,2-д)хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з 2-метил-3-(метиламіно)фенолу (3,3 ммоль) та метил-3-(2- хлорфеніл)-2-метил-3-оксопропаноату згідно з ЗР-3 (5Р-ЗА: препаративна ТІ С, елюент 2 - 9525;

ЗР-ЗС, 12 стадія: час здійснення реакції 2 год., розділення між НгО та СНеСі»; 5Р-ЗС, 272 стадія: час здійснення реакції 1 год., очищення за допомогою послідовних препаративних ТІ С, елюент

З - 3:2, потім елюент 2 - 98:2), загальний вихід 1 95. "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50): б - 1,80 (ЗН, 5,

Ме), 2,01 (ЗН, а, Ме), 2,83 (ЗН, 5, Ме), 3,687 (ЗН, 5, ММе), 6,75 (1Н, 5, Аг-Н), 7,35 (1Н, т, А!-Н), 7,52-7,61 (2Н, т, Аг-Н), 7,71 (1Н, т, Аг-Н), 7,79 (1Н, а, Ак-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 352,3.

Приклад 61. 5-(2-Фторфеніл)-3,6,8,9-тетраметилфуроїЗ3,2-д)хінолін- 7(8Н)-он бо Стосовно синтезу структурного блока 2-метил-3-(метиламіно)фенолу див. приклад 34.

Титульну сполуку синтезували з 2-метил-3-«(метиламіно)фенолу (3,3 ммоль) та етил-3-(2- фторфеніл)-2-метил-3-оксопропаноату згідно з 5Р-З3 (5Р-ЗА: препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:15;

З - 3:2, потім елюент 2 - 98:2), загальний вихід 1 95. "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50): 6 - 1,85 (ЗН, 5,

Ме), 2,02 (ЗН, а, Ме), 2,82 (ЗН, 5, Ме), 3,86 (ЗН, 5, ММе), 6,89 (1Н, 5, Аг-Н), 7,35 (1Н, їй, Аг-Н), 7,40-7,48 (2Н, т, Аг-Н), 7,62 (1Н, тс, АГ-Н), 7,79 (ІН, й, Аг-Н); ІМ-АНІ" (НРІ С/М5): 336,3.

Приклад 62. 5-(2-Метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-он

Дану сполуку синтезували з метил-3-(2-метоксипіридин-3-іл)-2-метил-3-оксопропаноату та 2- метилрезорцину з виходом 5 90 згідно з 5Р-1А (4,0 ммоль; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5) з наступним 5Р-18-2 з використанням 2,6 екв. хлорацетону (а2) (час здійснення реакції на стадії 1-1 год., на стадії 2-1 год.; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50О): б - 1,83 (ЗН, 5, Ме), 2,07 (ЗН, й, Ме), 2,54 (ЗН, 5, Ме), 3,83 (ЗН, 5, ОМе), 6,84 (1Н, 5, Аг-Н), 7,25 (1Н, аа, Аг-Н), 7,73 (1Н, ас, Аг-Н), 7,85 (1Н, а, АГ-Н), 8,41 (1Н, аа, Аг-Н); (М-АНІ" (НРІ С/М5): 336,3.

Приклад 63. 5-(4-Метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-он

Дану сполуку синтезували з метил-3-(4-метоксипіридин-3-іл)-2-метил-3-оксопропаноату та 2- метилрезорцину з виходом 2 95 згідно з БР-1А (2,0 ммоль; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5) з наступним 5Р-18-2 з використанням 2,6 екв. хлорацетону (а2) (час здійснення реакції на стадії 1-2 год., послідовні препаративні ТІ С, елюент З - 3:22, а потім елюент 2 - 95:5; стадія 2-1 год.; препаративна ТІ С, елюент 2 - 95:5). "Н ЯМР (300 МГц, 46-0ОМ50): б - 1,84 (ЗН, 5, Ме), 2,07 (ЗН, д, Ме), 2,54 (ЗН, 5, Ме), 3,82 (ЗН, 5, ОМе), 6,84 (1Н, 5, АГ-Н), 7,34 (1Н, а, Аг-Н), 7,85 (1Н, а, Аг-Н), 8,91 (ІН, 5, АГ-Н), 8,67 (1Н, а, Акі-Н); (МАНІ (НРІ С/М5): 336,2.

Приклад 64. 5-(2-Метоксипіридин-3-іл)-3,6,8,9-тетраметилфурої|З,2-д)хінолін-7(8Н)-он

Титульну сполуку синтезували з 2-метил-3-(метиламіно)фенолу (3,6 ммоль) та метил-3-(2- метоксипіридин-3-іл)-2-метил-З-оксопропаноату згідно з 5Р-3 (5Р-ЗА: препаративна ТІС, елюент 2 - 95:5; 5Р-ЗС, 12 стадія: час здійснення реакції 2 год., розділення між НгО та СНесСіг;

ЗР-ЗС, 22 стадія: час здійснення реакції 1 год., очищення за допомогою препаративної ТІ С, елюент 3 - 3:2), загальний вихід 1 95. "Н ЯМР (300 МГц, а6-0ОМ50О): б - 1,80 (ЗН, 5, Ме), 2,03 (ЗН,

Коо) й, Ме), 2,82 (ЗН, 5, Ме), 3,78 (ЗН, 5, ОМе), 3,85 (ЗН, 5, ММе), 6,84 (1Н, 5, Аг-Н), 7,21 (1Н, ас, Аг-Н), 7,64 (1Н, ад, Ак-Н), 7,78 (1Н, а, Аг-Н), 8,37 (1Н, аа, Аг-Н); (МАНІ: (НРІ- С/М5): 349,3.

Аналіз інгібіторної активності щодо Км1.3 за допомогою методики локальної фіксації потенціалу

Стосовно опису проведення методики локальної фіксації потенціалу для Км1.3 див. Сгізвтег еї аї,, Мої. Ріаптасої. 1994, 45, 1227; реєстрацію даних у ході проведення методики локальної фіксації потенціалу в конфігурації "цілісна клітина" проводили з кількістю окремих експериментів п 2 2 для кожної концентрації сполуки, використовуючи різні клітини. Три або більше різних концентрації визначали для кривої залежності доза-ефект. Показники ІСво, розраховані на основі даних аналізу, показані в таблиці 1.

Показники ІСво(Км1.3), одержані за допомогою методики локальної фіксації потенціалу: ж - 1501-3000 нМ; ї- - 501-1500 нМ; ж х 500 НМ.

Таблиця 1

Діапазон значень активності конкретних сполук за даним винаходом щодо Км1.3 1 / фі с ния 30 / фі с ния о оо о) М"О

Н

Таблиця 1

Діапазон значень активності конкретних сполук за даним винаходом щодо Км1.3

Фа ф

Ме Ме 2 ня 31 ж зво з о) (в) М" ЗО одні е) Н

Ме СІ Ме

З ня 32 ня зво з о оо (в) т )

ФИй фі

Ме Ме 4 щ З3 Вг ж зво зо ге) оо (9) їй (Ф)

Ме Е Ме ния 34 ни зо зо о) оо (в; Я Го)

С Ф

Ме Ме нок 35 нок чЗДхх зве о о) оо (9) око;

Фо фі

Ме о Ме 7 / с ния 36 Є, с ния о о оо 9) о Мо

Н

Ме Е Ме ния 37 нок зо зо (9) оо) З оо

Таблиця 1

Ме ния З8 М нок з У є; оо (в) оо) 10 Ма от 39 ни М ни зо го (в) ом о) -МН о оо

Ме | СІ . СІ 11 ния 40 ния зво СС о ото о Мо

Н

Ме М 12 ня 1 ни ов зва

М / о оо е) охо

Ме М 13 що 42 я

Ж зво о) оо (в) од)

Ма Ме 14 / фі 5 ни 43 / с ник

М в) ф , (в) (в) З о є) в) фі в) - , Ме 44 Ме ня ня зво зво

М (в) оо (9) оо)

Таблиця 1

Ме 16 ния 45 ня зо С (в) оо (в; оо 17 ж 46 - "Зх: зве з» о оо що оо 18 нок 47 М ня з о оо (в) оо

ФО

19 нок 48 М с нок но -йо

С нок 43 ж

ОМ ЗМм о (в; оо 21 сі 50 нки ни

З зо о

Ф фі 22 нок 51 нок ізо 9) Мо (9) оо Н

Таблиця 1

Діапазон значень активності конкретних сполук за даним винаходом щодо Км1.3 23 / ЩІ ч5 ни 52 Є, с нки (9) охо Ге. ія м/о о. вих! - 24 нок 53 ния / г ЗУ / "я ом оо о ото

М

- ния 54 ни / з Ж / ТЕ ом со7зо о що фі (А -

Ме 26 Вг в 55 я зо зо (в) Мо (в) Мо

Н ф І, --

Ме Е 27 у; Зх Вг ж 56 Є, ся ня 9) о Мо (є; Мо н " деб

АМ ов Ме

Вг ни 57 щ зо зо о Мо (в) оо)

Н

Ме 29 я 58 ж зо зо (в; Мо є; оо

Н

Таблиця 1

Структура Структура

СІ

59 / с нки у; ч ня о) в мо (о; ) Мм'со

І І фі (а

Е - о7 61 / ст в 62 у; с ж (в) в Я о) (9) ото

МО | М

І

- - о7 7 63 ня 64 ня / 7 / 7 о) оо о Мм'То

І

Аналіз проліферації Т-клітин (за аналогією до Віоогд. Мей. Спет. І ей. 2009, 19, 2299)

Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС) виділяли з крові здорових донорів-людей шляхом центрифугування в градієнті густини у водному розчині, який містить високомолекулярний полісахарид та діатризоат натрію і який характеризується густиною 1,077-0,001 (РісоП-Нурадие від Зідта-Аїагісй, Німеччина; згідно з інструкціями виробника).

Очищені РВМС двічі промивали за допомогою РВ5 і ресуспендували в культуральному середовищі КРМІ1640 ((ібсо-Ї Ше Тесппоіодіе5), доповненому 1095 термоінактивованою ембріональною телячою сироваткою, 1,5 мМ І-глутаміну, 100 од./мл пеніциліну та 100 мг/мл стрептоміцину (усі реагенти від РАА-СЕ Неайпсаге). Для стимуляції РВМС висівали в кількості 1 х 105 клітин/лунка, інкубували з ТКАМ-34 (5 мкМ) і тестованими сполуками протягом 4 год. і активували за допомогою 50 нг/мл антитіла до СОЗ (від еВіозсіепсе). Через 48 годин оцінювали проліферацію за допомогою аналізу проліферації клітин ЕГІЗА на основі ВгаО згідно з інструкцією. Показники ІСвзо, розраховані на основі даних аналізу, показані в таблиці 2.

ІСво(включення ВгаМ): ж - 3,1-15,0 мкМ; ж-- - 1,3-3,0 мкМ; же х 1,2 мкМ.

Зверніть увагу, що приклади 26-34, 40, 49, 54 та 55 не є частиною даного винаходу і слугують як ілюстративні приклади.

Таблиця 2

Діапазон значень активності конкретних сполук за даним винаходом в аналізі з Т-клітинами

ІСво(Вгау ІСво(ВгаШ ІСво(Вгау 798 Її в-ня 11173111 ні 1153 ЇЇ 61117770

Модель пристан-індукованого артриту (РІА)

Артрит індукували у самиць щурів багк Адоції шляхом внутрішньошкірного введення 150 мкл/щур пристану в основу хвоста у добу 0 згідно з Міпд5бро еї аї., Ат. У. Раїпої. 1996, 149, 1675.

Обробку сполукою починали у добу 16 і продовжували до доби 30, при цьому доза сполуки з прикладу 53 становила 60 мг/кг, р.о., 5ід, а для сполуки з прикладу 34 становила 45 мг/кг, р.о., ріа, при цьому кожну сполуку вводили в ліпофільному складі. Як позитивний контроль уводили метотрексат (МТУ) і.р., 5ід, у дозі 0,05 мг/кг, також починаючи з доби 16. Щодня проводили контроль розвитку артриту за допомогою системи макроскопічного оцінювання в балах для чотирьох кінцівок у діапазоні 0-4 (0 - відсутність видимих ознак артриту; 1 - набряк та/або еритема одного пальця; 2 - набряк та/або еритема двох суглобів; З - набряк та/або еритема більше ніж двох суглобів; 4 - тяжкий артрит з ураженням усієї лапи та пальців із супутнім анкілозом і деформацією лапи), що виражалося в індексі артриту (АЇ), який відображав суму оцінки в балах для всіх 4 кінцівок на щура (максимум АЇ/І-16). Результатом застосування обох режимів лікування було суттєве полегшення симптомів артриту.

Індукція захворювання в контрольних тварин, оброблених сольовим розчином і оброблених середовищем-носієм, забезпечувала досягнення максимального значення АЇ, яке становило близько 14. Обробка МТХ зумовлювала стабілізацію захворювання з АЇ - близько 8,7 (р-0,001).

Обробка сполукою з прикладу 53 знижувала АЇ до близько 10,4 (р-0,01), а обробка сполукою з прикладу 34 знижувала АЇ до близько 9,1 (р « 0,001).

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука загальної формули (Ії) або її сіль Бди до І ді 7 2 ? ТА и и Й В ЦИ М7отАЗ ТОГО ЩІ де А! вибраний із групи, що складається з М та С-Н8; Аг вибраний із групи, що складається з М та С-АЗ; АЗ вибраний із групи, що складається з М та С-Н8; А" і А», і АЄ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С-В'; А" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, галогену, (Сі-Сз)алкокси та (Сі- Сз)галогеналкілу; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та (Сі-Сз)алкілу; ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу, МЕ"В», (С1-Сз)алкіл-МА"В: та ціано, де КЕ" та Е? незалежно вибрані з групи, що складається з водню та (Сі-Сз)алкілу, або В" та В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить на додаток до вказаного вище атома азоту додатковий атом 0; У вибраний із групи, що складається з О та 5; В? вибраний із групи, що складається з (С1-Са)алкілу і (Сз-Св5)циклоалкілу; і В" вибраний із групи, що складається з водню, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)алкокси; за умови, що виключені наступні сполуки: З-метил-5-феніл-7Н-фуро!|3,2-дхромен-7-он, 2,3,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-9)хромен-7-он, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|З,2-9)хромен-7-он, 2,3-диметил-5-феніл-7Н-фурої|З,2-9)хромен-7-он, З-етил-9-метил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-он, З-(трет-бутил)-5-феніл-7Н-фуро|3,2-д)хромен-7-он, З-(трет-бутил)-9-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-93хромен-7-он та 2-метил-8-феніл-бН-хроменої!б, 7-Чоксазол-6-он.

2. Сполука за п. 1 або її сіль, де А' вибраний із групи, що складається з водню, метилу, хлору, фтору, метокси, етокси та трифторметилу; В2 вибраний із групи, що складається з водню, брому та метилу; ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, морфолінілу, морфолінометилу, М- метиламінометилу, М,М-диметиламінометилу та ціано;

ВЗ вибраний із групи, що складається з метилу, етилу та циклопропілу; і В" вибраний із групи, що складається з водню, метилу та метокси.

3. Сполука за п. 1 або пп. 2 або її сіль, де В? вибраний із групи, що складається з водню та метилу; і ВАЗ вибраний із групи, що складається з водню, морфолінілу, морфолінометилу, М,М- диметиламінометилу та ціано.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її сіль, де У являє собою 5, або М являє собою 0, і, якщо М являє собою О, то щонайменше один з А", А? або АЗ являє собою М.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її сіль, де А! являє собою С-Н8; де являє собою С-ВЗ; Аз являє собою С-Н?У; і М являє собою 0.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її сіль, де виконана щонайменше одна з наступних умов: 1) В? являє собою галоген, або 2) ВЗ вибраний із групи, що складається з МАР? та ціано, З) А" або А», або А? являє собою М.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її сіль, деодин з А" і А», і АбЄ являє собою М, а інші змінні вибрані з групи, що складається з М та С-В!'.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її сіль, де ВЕ? являє собою метил; В? являє собою метил; В" вибраний із групи, що складається з водню та метокси; В? вибраний із групи, що складається з водню та метилу; і ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу та М-метиламінометилу.

9. Сполука за п. 1 або п. 2, яка вибрана з групи, що складається з: Зо 5-(2-метоксифеніл)-3,9-диметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 5-(З-метоксифеніл)-3,9-диметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 5-(2-хлорфеніл)-3,9-диметил- 7/Н-фуро|3,2-9|хромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(3-«трифторметил)феніл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-фторфеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-д|Іхромен-7-ону, 5-(З-метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фурої3,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-метоксифеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фурої3,2-дЇхромен-7-ону, 5-(2-фторфеніл)-3,9-диметил-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону, 3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-ону, 5-(2-етоксифеніл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|3,2-д)хромен-7-ону, 5-(2-хлорфеніл)-3,6,9-триметил-7/Н-фуро!|З,2-9|хромен-7-ону, 3,9-диметил-2-морфоліно-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|Іхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 3,9-диметил-2-(морфолінометил)-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону, 2-(диметиламіно)метил)-3,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|З3,2-9Іхромен-7-ону, З-етил-6,9-диметил-5-феніл-7Н-фуро|3,2-дхромен-7-ону, З-метил-5-(о-толіл)-7Н-фурої|3,2-дІУхромен-7-ону, З-метил-5-(м-толіл)-7Н-фуро|З3,2-д|Їхромен-7-ону, 5-(2-метоксифеніл)-3-метил-7Н-фуро|3,2-дхромен- 7-ону, 5-(З-метоксифеніл)-3-метил-7Н-фуро|3,2-дхромен- 7-ону, 5-(2-хлорфеніл)-3-метил-7/Н-фурої|З3,2-9)хромен-7-ону, 5-(З-хлорфеніл)-3-метил-7/Н-фурої|З3,2-9)хромен-7-ону, 9-метокси-3-метил-5-феніл-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, З-метил-5-феніл-7Н-фуро|2,3-б|пірано|3,2-е|піридин-7-ону, З,б-диметил-5-феніл-7Н-фурої|2,3-б|пірано|З3,2-е|піридин-7-ону, 3,6,9-триметил-5-феніл-7Н-хроменоїб, 7-4|ізоксазол-7-ону, 6,9-диметил-4-феніл-2Н-тієно|3,2-д)Їхромен-2-ону, 2,4-диметил-8-феніл-бН-хромено!б, 7-4|оксазол-6-ону, 4-метил-2-((метиламіно)метил)-8-феніл-6Н-хроменої|б, 7-4|оксазол-б-ону, З-циклопропіл-9У-метил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д|хромен-7-ону, бо З-циклопропіл-6,9-диметил-5-феніл-7Н-фурої|3,2-дІхромен-7-ону,

3,6,9-триметил-4-феніл-2Н-тієноЇЗ,2-д|Їхромен-2-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-7-оксо-5-феніл-7Н-фурої|3,2-д)хромен-2-карбонітрилу, 2-(диметиламіно)метил)-3,6,9-триметил-5-феніл-7 Н-фуро|З,2-9|Іхромен-7-ону, 4-метил-8-феніл-6Н-хроменої|б, 7-Чоксазол-б-ону, 2,4,7-триметил-8-феніл-бН-хроменої|б, 7-4Ч|оксазол-6-ону, 3,9-диметил-5-феніл-7Н-хроменої!б, 7-4|ізоксазол-7-ону, 3,6,9-триметил-5-(піридин-3-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(піридин-2-іл)-7Н-фурої|З,2-дЇхромен-7-ону, 3,9-диметил-5-(о-толіл)-7 Н-фурої|З3,2-д|Іхромен-7-ону, 5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9І3хромен-7-ону та 5-(4-метоксипіридин-3-іл)-3,6,9-триметил-7Н-фурої|З3,2-9Іухромен-7-ону, або її сіль.

10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-9 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для застосування в лікуванні захворювань або медичних станів, вибраних з групи, що складається з ревматоїдного артриту; остеоартриту; псоріатичного артриту; діабету | типу; розсіяного склерозу; гломерулонефриту, викликаного антитілами до базальної мембрани клубочків; гострого коронарного синдрому (АС5р о запального захворювання кишечнику; звутоіїмунного тиреоїдиту; хвороби Хашимото; хвороби Грейвса; хвороби Крона; увеїту; проміжного увеїту; листоподібної пухирчатки; міозиту з включеннями; дерматоміозиту; синдрому Шегрена; виразкового коліту; атеросклерозу; рестенозуліперплазії несінтими; гострого ішемічного інсульту; гіпертензії; алеричного і контактного дерматиту внаслідок подразнення; астми; хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях; хронічного захворювання нирок; ниркового фіброзу; термінальної стадії захворювання нирок; гіперплазії інтими; ожиріння; інсупінорезистентності нечутливості до інсуліну; рестенозу; відторгнення трансплантата; опосередкованого Т-клітинами запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки; гіперплазії внутрішньої оболонки стінки оворти; нейротоксичності, опосередкованої мікроглією; внутрішньоклітинного пошкодження, викликаного хворобою Лайма; Зо серцево-судинного захворювання; виразки шлунка і дванадцятипалої кишки; туберкульозу; псоріазу; осередкової алопеції атопічного дерматиту, вітиліго; склеродерми і червоного плоского лишаю.

12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування захворювань або медичних станів, вибраних з групи, що складається з ревматоїдного артриту; остеоартриту; псоріатичного артриту; діабету ! типу; розсіяного склерозу; гломерулонефриту, викликаного антитілами до базальної мембрани клубочків; гострого коронарного синдрому (АС); запального захворювання кишечнику; вдутоіїмунного тиреоїдиту; хвороби Хашимото; хвороби Грейвса; хвороби Крона; увеїту; проміжного увеїту, пистоподібної пухирчатки; міозиту з включеннями, дерматоміозиту; синдрому Шегрена; виразкового коліту; атеросклерозу; рестенозуліперплазії неосінтими; гострого ішемічного інсульту; гіпертензії алергічного і контактного дерматиту внаслідок подразнення; астми; хронічної ниркової недостатності на пізніх стадіях; хронічного захворювання нирок; ниркового Ябнброзу; термінальної стаді захворювання нирок гіперплазії о інтими; ожиріння; інсулінорезистентності; нечутливості до інсуліну; рестенозу; відторгнення трансплантата; опосередкованого Т-клітинами запального захворювання, що супроводжується резорбцією кістки; гіперплазії внутрішньої оболонки стінки аорти; нейротоксичності, опосередкованої мікроглією; внутрішньоклітинного пошкодження, викликаного хворобою Лайма; серцево- судинного захворювання; виразки шлунка і дванадцятипалої кишки; туберкульозу; псоріазу; осередкової алопеції; атопічного дерматиту; вітиліго; склеродерми і червоного плоского лишаю.

13. Сполука за п. 11 або застосування за п. 12, де вказане захворювання або медичний стан являє собою захворювання або медичний стан, при якому інгібування потенціалзалежного калієвого каналу Км1.3 є сприятливим.

14. Спосіб одержання сполуки формули ІІ за п. 1, де А" являє собою С-Н8, і А? вибраний із групи, що складається з СН та М; і при цьому вказаний спосіб характеризується наступним перетворенням: 5О0

БАСТУДЄ БАС І А І А 2А 2А 2 у 2 Вени Н-- ми ий м. ЦД. Кк |. МОтАЗ ТОГО ЖАВ ТОГО І" де АЗ, А", А», АЄ, ІН, В? та У визначені вище; 2 й З ММ вибраний із групи, що складається з ГУ та м де КЗ визначений вище, УМ2 вибраний із групи, що складається з СН, СН-СНз, С(СНз)г, СН-СНо-СНз, С(СНз)-СНо-СНз, СН- СН(СНз)-СНз та СН-СНо-СНо-СН»з, і при цьому вказаний спосіб додатково передбачає стадію внутрішньомолекулярного алкілування, опосередкованого перехідним металом, у положенні, позначеному зірочкою у вказаній вище формулі ІГ, мером с іззастосуванням ЗПРЗ де М/? визначений вище, і КУ являє собою (Сі-Сл)алкіл; з наступною циклізацією із застосуванням гідроксиламіну.

15. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ за п. 1, де А" являє собою С-НВ, і А? вибраний із групи, що складається з СН та М; і при цьому вказаний спосіб характеризується наступним перетворенням: БАСХАЄ БАСТХде І де І да - - 2 у 2 Вени -- учи ий МД, А |. МАВ ТОГО Ж7тАЗ ТО ЗО І" де АЗ, А", А», АЄ, ІН, В? та У визначені вище; ММ являє собою водень, і вказаний спосіб передбачає опосередковане перехідним металом ацилювання в положенні, позначеному зірочкою у вказаній вище формулі ІГ, із застосуванням мкрохи поз де М/? визначений вище, і БК являє собою (Сі-Сл)алкіл; з наступною циклізацією із застосуванням гідроксиламіну.

її ве Іншими І ще як ж еЕ і Я ОО ОВ о Сольовий Середовище- пан яз пан; шт розчин носій Приклад 73 Прикпад 34 МІХ