JP6506409B2 - Kv1.3阻害剤およびその医学的適用 - Google Patents
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Description
1.一般式(II)
A1は、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2は、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3は、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6は、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1は、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシ、および(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、および(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5、およびシアノからなる群から選択され、R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Yは、OおよびSからなる群から選択され、
R8は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9は、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−(tert−ブチル)−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−(tert−ブチル)−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン
が除外される)
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
項目1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
項目1または2に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
式中、A3、A4、A5、A6、R2、R8およびYは、上記定義のとおりであり、
Wは、
または
Wは、水素であり、
を使用する上記式II’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化と、それに続くヒドロキシルアミンを使用する環化をさらに含む方法。
B1.A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Yが、OおよびSからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン
が除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Yが、OおよびSからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン
が除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−(tert−ブチル)−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および3−(tert−ブチル)−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン
が除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン
が除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、モルホリニル、モルホリノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン
が除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
5−(3−メトキシフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−フルオロフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−メトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−フルオロフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−エトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−2−モルホリノ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
3,9−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
2−((ジメチルアミノ)メチル)−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−エチル−6,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−メチル−5−(o−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−メチル−5−(m−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
9−メトキシ−3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−シクロプロピル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−シクロプロピル−6,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
2−((ジメチルアミノ)メチル)−3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−2−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(o−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、および(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキル、および(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、以下の条件:
1)R2が、ハロゲンであること、または
2)R3が、NR4R5およびシアノからなる群から選択されること、
3)A4またはA5またはA6が、Nであること
の少なくとも1つを満たす、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、以下の条件:
1)R2が、ブロモであること、
2)R3が、モルホリニルおよびシアノからなる群から選択されること、
3)A4またはA5またはA6が、Nであること
の少なくとも1つを満たす、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、メチルからなる群から選択され、
R3が、水素、モルホリニル、モルホリノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、以下の条件:
1)R3が、モルホリニルおよびシアノからなる群から選択されること、
2)A4またはA5またはA6が、Nであること
の少なくとも1つを満たす、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、モルホリニルおよびシアノからなる群から選択され、
但し、以下の条件:
1)R3が、モルホリニルおよびシアノからなる群から選択されること、
2)A4またはA5またはA6が、Nであること
の少なくとも1つを満たす、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
3,6,9−トリメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−2−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A4およびA5およびA6の1つが、Nであり、他のものが、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、および(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6の1つが、Nであり、他のものが、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6の1つが、Nであり、他のものが、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、モルホリニル、モルホリノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A4およびA5およびA6の1つが、Nであり、他のものが、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,6,9−トリメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−2−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Yが、OおよびSからなる群から選択され、YがOである場合、A1、A2またはA3の少なくとも1つがNであり、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
Yが、OおよびSからなる群から選択され、YがOである場合、A1、A2またはA3の少なくとも1つがNであり、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択され、
Yが、OおよびSからなる群から選択され、YがOである場合、A1、A2またはA3の少なくとも1つがNであり、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,6−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[2,3−b]ピラノ[3,2−e]ピリジン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
6,9−ジメチル−4−フェニル−2H−チエノ[3,2−g]クロメン−2−オン、
2,4−ジメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
4−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
3,6,9−トリメチル−4−フェニル−2H−チエノ[3,2−g]クロメン−2−オン、
4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
2,4,7−トリメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、および
3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,6,9−トリメチル−4−フェニル−2H−チエノ[3,2−g]クロメン−2−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A1、A2またはA3の少なくとも1つが、Nであり、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A1、A2またはA3の少なくとも1つが、Nであり、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物または塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A1、A2またはA3の少なくとも1つが、Nであり、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,6−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[2,3−b]ピラノ[3,2−e]ピリジン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
2,4−ジメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
4−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
2,4,7−トリメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、および
3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A1が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A2が、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3,6−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[2,3−b]ピラノ[3,2−e]ピリジン−7−オン
からなる群から選択される化合物。
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、以下からなる群から選択され、R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3が、以下からなる群から選択され、R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4R5およびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、水素、(C3〜C5)シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、以下からなる群から選択され、R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、
但し、2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A3が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、以下からなる群から選択され、R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、以下からなる群から選択され、R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
4−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、および
2,4,7−トリメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物。
A1が、C−R8であり、
A2が、Nであり、
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲンおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R8が、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A3が、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
A3が、NおよびC−CH3からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6が、NおよびC−Hからなる群から独立して選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択される、
一般式(II)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
からなる群から選択される化合物。
1)前記対象から試料を得ること、
2)場合により、Kv1.3発現を測定すべき細胞を前記試料から単離すること、
3)場合により、前記細胞を好適な培養中で培養すること、
4)前記細胞中のKv1.3発現を測定すること、
により測定することができ、
特に、以下の場合、
− 前記試料は、例えば、関節リウマチを罹患することが疑われる対象からの液状試料であり、特に、滑液もしくは脳脊髄液試料、白血球除去輸血試料、末梢血試料であり、または前記対象からの組織試料、特に、患部組織からの試料、例えば、乾癬病巣、滑液組織もしくは脳浸潤液であり、
− Kv1.3発現を測定すべき前記細胞が、特に、リンパ球、B細胞、またはT細胞、例えば、TEM細胞、CD4+T細胞またはCD8+T細胞であり、
− Kv1.3発現を測定すべき前記細胞を、当技術分野において公知の技術、特に、密度勾配遠心分離およびFACS(蛍光活性化細胞選別)により単離し、特に、そのような単離は、液状試料の場合に使用し、
− 前記好適な培地は、当技術分野において公知であり、例えば、必要な添加剤、例えば、抗生物質が補給されていてよいダルベッコ培地、例えば、イスコフの改変ダルベッコ培地であり、
− 組織試料の場合、単離および培養は、ある場合において、試料調製のステップ、例えば、パラフィン調製により置き換えることができ、
− 前記細胞中のKv1.3発現は、当技術分野において公知の技術により、特に、パッチクランプ、例えば、本明細書において参照されるパッチクランプ技術により、または前記細胞を免疫組織化学染色に供することにより測定し、例えば、本明細書に含まれる参照文献に記載の蛍光顕微鏡観察によりKv1.3発現を測定し、前記細胞中の対応するKv1.3発現は、例えば、本明細書に含まれる参照文献に記載の当技術分野において公知の方法を介して上記技術により得られる結果から算出することができ、
そのような方法の例は、例えば、PNAS 2006,103,17414;J.Clin.Invest.2003,111,1703;J.Invest.Dermatol.2011,131,118;PNAS 2005,102,11094に記載されている。
分析LC/ESI−MS:Waters 2700 Autosampler。Waters 1525 Multisolvent Delivery System。5μL試料ループ。カラム、ステンレス鋼2μmプレフィルターを有するPhenomenex Onyx Monolythic C18 50×2mm。溶出剤A、H2O+0.1%のHCOOH;溶出剤B、MeCN。勾配、3.80分以内に5%のBから100%のB、次いで、0.20分間アイソクラティック、次いで0.07分以内に5%のBに戻し、次いで、0.23分間アイソクラティック;流量、0.6ml/分および1.2ml/分。
溶出剤1:石油エーテル/CH2Cl2/MeOH;溶出剤2:CH2Cl2/MeOH;溶出剤3:石油エーテル/酢酸エチル;それぞれの溶出剤について、上記溶媒をそれぞれの化合物に応じて異なる比で使用した。
市販されていない場合、要求されるβ−ケトエステルb1(スキーム1)は、適切に置換されている安息香酸エステルおよびそれぞれのアルファ−置換酢酸エステルからクライゼン縮合を介して、合成プロトコルが参照により本明細書に組み込まれるTaber et al.,J.Org.Chem.1995,60,1093およびMueller et al.,Helvetica Chim.Acta 1998,81,317に従って合成した。所望のビルディングブロックは、β−ケトエステル互変異性型で単独または主構成成分として得、多くの場合、それらの互変異性型アルキル3−ヒドロキシ−3−アリール−2−プロペノエート:エチル3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、エチル3−(2−エトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、エチル3−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、エチル3−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロパノエート、メチル3−(2−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、エチル2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエート、メチル3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、メチル3−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート、メチル2−メチル−3−(o−トリル)−3−オキソプロパノエートを伴った。
SP−1A(出典、J.Org.Chem.1962,27,3703):それぞれのレゾルシノールa(0.36〜4.0mmol、1.0当量)を、それぞれのβ−ケトエステルb1(1.0当量)およびトリフルオロ酢酸(1〜2mL/mmol)により、還流下で一晩処理した。反応を氷水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルにより2回抽出し、合わせた有機相を水性NaHCO3(5%)により1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて粗製クマリンc1を得た。
(e1)(3.4mmol)をCH2Cl2およびAcOH(それぞれ、4.5mL/mmol)中で溶解させた。N−ブロモスクシンイミド(1.2当量、CH2Cl2中、2mL/mmol)を添加し、混合物を室温において1時間撹拌し、次いでCH2Cl2により希釈し、5%の水性NaHCO3により洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。必要により、残留物を分取TLC(CH2Cl2100%)により精製した;84〜96%の収率。2−ブロモ−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(f):LC/MS[M+H]+:368.90;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.11(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.33(1H,s,Ar−H),7.29(1H,s,Ar−H),7.45−7.51(2H,m,Ar−H),7.53−7.61(3H,m,Ar−H).
クロロメチルメチルエーテル(25当量)を、(e1)(3.4mmol)のHOAc(22mL/mmol)中溶液に添加し、室温において一晩撹拌した。追加のクロロメチルメチルエーテル(25当量)を添加し、混合物を室温においてさらに24時間撹拌し、次いで氷/水混合物中に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水により洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出剤3−4:1);11%の収率。2−(クロロメチル)−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(h):LC/MS[M+H]+:338.86;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.19(3H,d,Me),2.65(3H,s,Me),4.72(2H,s,CH2),6.33(1H,s,Ar−H),7.35(1H,s,Ar−H),7.39−7.51(2H,m,Ar−H),7.52−7.58(3H,m,Ar−H).
SP−2A
3−アミノ−o−クレゾール(k1)(1.0当量)およびそれぞれのメチル/エチル3−アリール−3−オキソ−プロパノエートb2(1.0当量)を混合し、145℃において5時間加熱して主にN−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3−アリールプロパンアミドを得、次いでそれをTFA(2.5mL/mmol)によるスラリーの処理により72℃において1〜3時間環化した。氷/水混合物の添加は沈殿物をもたらし、それを濾別し、水により洗浄して粗製7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンl1を得た(SP−2A−1)。代替的な後処理(SP−2A−2)において、混合物を水および酢酸エチル間で分別し、合わせた有機相を塩水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤3、1:1)により精製した。
7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンl1(1.0当量)を、CH2Cl2(5mL/mmol)およびDMSO(0.75mL/mmol)中で懸濁させ、−10℃に冷却した。ジイソプロピルアミン(0.5当量)を添加し、次いでN−ブロモスクシンイミド[NBS;1.0当量、CH2Cl2(2.5mL/mmol)およびDMSO(0.38mL/mmol)中で溶解]を滴加した。この溶液を−10℃において1時間撹拌してから、NBSを再度ゆっくりと添加した[0.5当量、CH2Cl2(2.5mL/mmol)およびDMSO(0.38mL/mmol)中で溶解]。最後のステップをもう1回繰り返してから、混合物をCH2Cl2および0.5Mの水性HCl間で分別した。合わせた有機相を飽和水性NaHCO3により洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、3,6−ジブロモ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンm1を得た。
第1のステップ:3,6−ジブロモ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンm1(1.0当量)をiPrOH(5mL/mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.5当量)中で溶解させ、クロロアセトン(d2)(1.2当量)により80℃において2.5時間処理した。不完全な変換の場合、上記量のDBUおよびクロロアセトン(d2)を再度添加し、撹拌を80℃において1.5時間継続した。混合物を、CH2Cl2または酢酸エチルおよび水間で分別した。合わせた有機相をクエン酸(5%、水性)および塩水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。3,6−ジブロモ−8−メチル−7−(2−オキソプロポキシ)−4−アリールキノリン−2(1H)−オンの単離は、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより達成した。
SP−3A
第1のステップ:それぞれのメチル/エチル3−アリール−2−メチル−3−オキソプロパノエートまたはメチル/エチル3−アリール−3−オキソプロパノエートb1(1.1当量)を、トランス−デカヒドロナフタレン(1mL/mmol;=トランス−デカリン)中で溶解させた。それぞれの3−アミノ−o−クレゾールk1またはk2(1.0当量)を添加し、得られた混合物を170℃において5〜10時間撹拌した。室温への冷却時、溶媒をデカントし、残留物を石油エーテルにより洗浄した。得られた3−アリール−N−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパンアミドを真空中で乾燥させた。
3位に種々の置換基を有する4−アリール−7−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−2(1H)−オンl2を、CH2Cl2/DMSO(2:1;5mL/mmol)中で溶解させ、0℃に冷却した。NBS(1.4当量)のDMSO(0.35mL/mmolのNBS)中溶液を添加し、得られた混合物を0℃において1時間撹拌した。TLCによる反応制御が不完全な変換を示した場合、追加のNBS(1.4当量)を固体として1回で添加し、撹拌を0℃において1時間継続した。反応混合物を飽和水性Na2SO3によりクエンチし、水により希釈し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を1Nの水性HClおよび塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮してそれぞれの粗製3−置換−6−ブロモ−4−アリール−7−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−2(1H)−オンm2を生じさせた。
第1のステップ:異なって3−置換されている6−ブロモ−4−アリール−7−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−2(1H)−オンm2(1.0当量)をiPrOH(6.0mL/mmol)中で懸濁させ、DBU(1.8当量)および臭化アリル(1.7当量)を添加し、得られた混合物を80℃において2時間加熱した。反応混合物を水により希釈し、得られた沈殿物を濾別し、水により洗浄し、真空中で乾燥させてそれぞれの粗製O−アリル化化合物を得た。不十分な沈殿が生じた場合、混合物(または上清および沈殿からのリンス溶液)をH2OおよびCH2Cl2間で分別した。
それぞれの3,9−ジメチル−5−フェニルフロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オン(異なる6−置換基を担持)n1(1.0当量)をDMF(1mL/0.1mmol)中で溶解させた。K2CO3(3.0当量)およびヨードメタン(2.5当量)を添加し、混合物を90℃に2時間加熱した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルにより洗浄し、濾液をクエン酸(5%、水性)および塩水により抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、生成物単離(n2およびo)を分取TLC(溶出剤1−10:6:1)により達成した。
SP−5A:
6−ブロモ−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−アリール−2H−クロメン−2−オンまたは異なってN−置換されている6−ブロモ−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンm3(1.0当量)およびPdCl2(PPh3)2(0.15当量)を、マイクロ波バイアル中に入れた。DMF(4.0mL/mmol)および1−エトキシビニル−トリ−n−ブチリン(1.1当量)を添加し、得られた混合物をマイクロ波中で、160℃において15分間加熱した。追加のPdCl2(PPh3)2(0.05当量)および1−エトキシビニル−トリ−n−ブチリン(0.5当量)を添加し、混合物をマイクロ波中で160℃において15分間再加熱した。1Nの水性HClを添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。水により希釈した後、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してそれぞれの6−アセチル誘導体pを得た。
第1のステップ:それぞれのおよび潜在的にさらに置換される7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリール−2H−クロメン−2−オンまたは7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オンl3(1.0当量)を、ピリジン(3mL/mmol)中で溶解させた。塩化アセチル(2.0当量)を添加し、得られた混合物を室温において18時間撹拌した。TLCによる反応制御が不完全な変換を示した場合、追加の塩化アセチル(2.0当量)を添加し、撹拌を室温において17時間継続した。不十分な溶解度の出発材料の場合、NMPを添加することができた。反応混合物を水により希釈し、CH2Cl2または酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物(潜在的にさらに置換される7−アセトキシ−8−メチル−4−アリール−2H−クロメン−2−オンまたは7−アセトキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オン)を後続のフリース転位に直接使用した。
それぞれの場合によりさらに置換されている6−アセチル−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリール−2H−クロメン−2−オンまたは6−アセチル−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−アリールキノリン−2(1H)−オン誘導体p(1.0当量)、H2NOH・HCl(5.0当量)およびNaAc(5.0当量)を、MeOH(7mL/mmol)中で懸濁させ、還流下で3時間加熱し、次いで濃縮し、残留物を水およびEtOAc間で分別した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を無水酢酸(7.0mL/mmol)中で懸濁させ、CH2Cl2、ジオキサン、DMFまたはNMPを添加して溶解度を改善した。混合物を室温において24時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、15分間撹拌した。沈殿物が形成されたら、それを濾別し、水により洗浄し、CH2Cl2中に取った。この有機相をNa2SO4上で乾燥させた。沈殿が生じず、または不十分であった場合、混合物を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3および塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。上記場合のいずれにおいても、溶媒を真空中で除去し、得られた中間体をK2CO3(2.2当量)のトルエン中懸濁液(7mL/mmol)による処理により110℃において2時間環化した。トルエンを真空中で除去した。残留物をCH2Cl2中で懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物qを生じさせた。
ほとんどの合成手順は、上記の標準的手順(SP)を指す。適宜、SPからの逸脱を括弧内に詳述する一方、挙げていないステップは、SPプロトコルに従って実施し、したがって、再度明示的に命名していない。
エチル(2−メトキシベンゾイル)アセテートおよび2−メチルレゾルシノールからSP−1A(0.36mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤1−4:6:1;またはCC、溶出剤3−4:1);23%の収率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.13(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),3.75(3H,s,OMe),6.30(1H,s,Ar−H),7.08(1H,dd,Ar−H),7.09(1H,s,Ar−H),7.12(1H,td,Ar−H),7.27(1H,dd,Ar−H),7.43(1H,m,Ar−H),7.51(1H,td,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):321,08.
エチル(3−メトキシベンゾイル)アセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、11%の収率で、SP−1A(0.36mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤1−4:6:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.17(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),3.88(3H,s,OMe),6.32(1H,s,Ar−H),7.01(1H,m,Ar−H),7.05−7.10(2H,m,Ar−H),7.40(1H,s,Ar−H),7.45(1H,t,Ar−H),7.46(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):321,05.
エチル(2−クロロベンゾイル)アセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、25%の収率で、SP−1A(0.64mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤3−3:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.13(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar−H),6.97(1H,s,Ar−H),7.35(1H,dd,Ar−H),7.44(1H,td,Ar−H),7.45(1H,m,Ar−H),7.49(1H,td,Ar−H),7.58(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):325,07.
エチル(3−トリフルオロメチルベンゾイル)アセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、SP−1A(0.81mmol)に従って、次いでSP−1B−1に(クロロアセトンd2を使用)および濾液についての分取TLC(溶出剤1−4:6:1)従って合成した;36%の収率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.16(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.33(1H,s,Ar−H),7.23(1H,s,Ar−H),7.48(1H,m,Ar−H),7.67−7.73(2H,m,Ar−H),7.76(1H,s,Ar−H),7.80−7.85(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):359,03.
エチル3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、23%の収率で、SP−1A(4.0mmol;反応時間は、5.5時間であり、クマリンc1を分取TLC、溶出剤3 7:3により精製した)に従って、次いでSP−1B−2(2.6当量のクロロアセトンd2;分取TLC、CH2Cl2)に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.00(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.86(1H,s,Ar−H),7.22−7.32(2H,m,Ar−H),7.35(1H,td,Ar−H),7.42(1H,m,Ar−H),7.49−7.58(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):322,89.
エチル3−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、17%の収率で、SP−1A(1.0mmol)に従って、次いでSP−1B−2(2.6当量のクロロアセトンd2;分取TLC、溶出剤1−4:6:1)に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.21(3H,d,Me),2.42(3H,s,Me),2.67(3H,s,Me),3.82(3H,s,OMe),7.03−7.12(2H,m,Ar−H),7.39(1H,m,Ar−H),7.33−7.45(2H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):334,88.
エチル3−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、29%の収率で、SP−1A(2.0mmol)に従って、次いでSP−1B−2(2.6当量のクロロアセトンd2;中間体をCH2Cl2中で溶解させ、シリカゲルに通して濾過し、最終生成物を分取TLC、CH2Cl2により精製した)に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.94(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),3.74(3H,s,OMe),6.86(1H,s,Ar−H),7.07−7.16(3H,m,Ar−H),7.40(1H,m,Ar−H),7.45−7.54(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):334,86.
エチル(2−フルオロベンゾイル)アセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、SP−1A(4.0mmol)に従って、次いでSP−1B−1(クロロアセトンd2を使用)およびカラムクロマトグラフィー(溶出剤2−9:1)による最終精製に従って合成した;31%の収率。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=2.11(3H,d,Me),2.55(3H,s,Me),6.46(1H,s,Ar−H),7.16(1H,d,Ar−H),7.41−7.50(2H,m,Ar−H),7.56(1H,td,Ar−H),7.62−7.70(1H,m,Ar−H),7.89(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):309,12.
エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、52%の収率で、SP−1A(4.0mmol)に従って、次いでSP−1B−1(2.6当量のクロロアセトンd2;中間体をCH2Cl2中で溶解させ、シリカゲルに通して濾過した)、さらなるシリカゲル濾過(CH2Cl2)による最終精製およびEtOHからの再結晶に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.98(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.88(1H,s,Ar−H),7.27(1H,dd,Ar−H),7.42(1H,m,Ar−H),7.47−7.61(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):305,16.
エチル3−(2−エトキシフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、5%の収率で、SP−1A(2.0mmol)に従って、次いでSP−1B−2(2.6当量のクロロアセトンd2;分取TLC、CH2Cl2)に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.18(3H,t,OEt),1.96(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),4.01(2H,qd,OEt),6.88(1H,s,Ar−H),7.05−7.14(3H,m,Ar−H),7.40(1H,m,Ar−H),7.42−7.50(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):348,87.
メチル3−(2−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、SP−1A(0.48mmol)に従って、次いでSP−1B−2(2.6当量のクロロアセトンd2;分取TLC、溶出剤3−9:1)に従って合成した;4%の収率。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.96(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.73(1H,s,Ar−H),7.21−7.26(1H,m,Ar−H),7.42(1H,m,Ar−H),7.43−7.52(1H,m,Ar−H),7.58−7.63(1H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):339,14.
密封チューブ中で、アルゴン雰囲気中で、70mgの2−ブロモ−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(f1)(0.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、0.05当量)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.2当量)およびナトリウムtert−ペントキシド(1.4当量)を、トルエン(2mL/mmol)中で混合した。モルホリン(1.2当量)の添加後、混合物を110℃において一晩撹拌した。混合物を脱脂綿に通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取TLC(溶出剤3−2:1;次いで、石油エーテル/酢酸エチル/MeOH−6:3:1による第2のクロマトグラフィー)を介して2回精製して表題化合物を13%の収率で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.07(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.31(4H,t,モルホリニル),3.85(4H,t,モルホリニル),6.28(1H,s,Ar−H),7.14(1H,s,Ar−H),7.46−7.56(5H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):375,94.
2−ブロモ−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(f1)(0.3mmol)、CuCN(4.0当量)、Pd2dba3(0.2当量)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.6当量)をジオキサン(5mL)中で懸濁させ、混合物を100℃において5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、Celite(登録商標)上で濾過した。濾液を5%の水性NaHCO3、塩水およびH2Oにより洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取TLC(溶出剤3−2:1)を介して精製して表題化合物を10%の収率で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.38(3H,s,Me),2.65(3H,s,Me),6.37(1H,s,Ar−H),7.45−7.48(3H,m,Ar−H),7.55−7.59(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):315,93.
2−(クロロメチル)−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(h1)(0.07mmol)、モルホリン(2.0当量)およびK2CO3(3.0当量)のアセトニトリル(14mL/mmol)中の混合物を、還流において16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、アセトニトリルにより洗浄し、真空中で濃縮した。過剰のモルホリンをトルエンとの同時蒸発により除去した。残留物を分取TLC(溶出剤2−95:5)により精製した;収率:27%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.29(3H,s,Me),2.64(3H,s,Me),3.12(4H,br s,モルホリニル),4.05(4H,br s,モルホリニル),4.25(2H,br s,CH2),6.34(1H,s,Ar−H),7.40(1H,s,Ar−H),7.44−7.50(2H,m,Ar−H),7.53−7.58(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):389,94.
閉じたバイアル中で、THF(1.5mL/mmol)中の2−(クロロメチル)−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(h1)(0.12mmol)およびKI(0.1当量)を、ジメチルアミン(THF中2M、10当量)により65℃において90分間処理し、次いでEtOAcおよび2Mの水性NaOH間で分別した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取TLC(溶出剤2−95:5)を介して精製した;収率:61%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.14(3H,s,Me),2.32(6H,s,NMe2),2.63(3H,s,Me),3.59(2H,s,CH2),6.29(1H,s,Ar−H),7.31(1H,s,Ar−H),7.46−7.57(5H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):347,94.
エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、21%の収率で、SP−1A(4.0mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従って1−ブロモ−2−ブタノン(2.6当量;生成物が沈殿し、それを濾別し、CH2Cl2中に取り、溶出剤としてのCH2Cl2によりシリカゲルパッドに通して濾過した)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.20(3H,t,Et),1.98(3H,s,Me),2.52(2H,qd,Et),2.63(3H,s,Me),6.90(1H,s,Ar−H),7.23−7.28(2H,m,Ar−H),7.41(1H,t,Ar−H),7.47−7.59(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):318,89.
この化合物は、エチル3−オキソ−3−o−トリルプロパノエートおよびレゾルシノールから、10%の収率で、SP−1A(0.7mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従ってクロロアセトン(d2)(2.6当量;分取TLC、溶出剤3−3:1;次いで、溶出剤1−70:60:15による第2のクロマトグラフィー)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.12(3H,d,Me),2.19(3H,s,Me),6.26(1H,s,Ar−H),7.11(1H,s,Ar−H),7.23(1H,d,Ar−H),7.36(1H,t,Ar−H),7.38(1H,d,Ar−H),7.43(1H,m,Ar−H),7.44(1H,td,Ar−H),7.49(1H,s,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):291,13.
この化合物は、エチル3−オキソ−3−m−トリルプロパノエートおよびレゾルシノールから、40%の収率で、SP−1A(0.72mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.17(3H,d,Me),2.47(3H,s,Me),6.31(1H,s,Ar−H),7.29(1H,d,Ar−H),7.30(1H,m,Ar−H),7.36(1H,d,Ar−H),7.44(1H,t,Ar−H),7.45(1H,m,Ar−H),7.49(1H,s,Ar−H),7.54(1H,s,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):291,13.
この化合物は、エチル(2−メトキシベンゾイル)アセテートおよびレゾルシノールから、18%の収率で、SP−1A(0.72mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)(2.6当量)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.11(3H,d,Me),3.73(3H,s,OMe),6.28(1H,s,Ar−H),7.06(1H,d,Ar−H),7.10(1H,td,Ar−H),7.22(1H,s,Ar−H),7.25(1H,dd,Ar−H),7.40(1H,m,Ar−H),7.43(1H,s,Ar−H),7.49(1H,td,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):307,07.
この化合物は、エチル(3−メトキシベンゾイル)アセテートおよびレゾルシノールから、29%の収率で、SP−1A(0.70mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.18(3H,d,Me),3.88(3H,s,OMe),6.33(1H,s,Ar−H),7.02(1H,s,Ar−H),7.05−7.13(2H,m,Ar−H),7.45(1H,m,Ar−H),7.45−7.52(2H,m,Ar−H),7.56(1H,s,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):307,10.
エチル(2−クロロベンゾイル)アセテートおよびレゾルシノールから、52%の収率で、SP−1A(0.66mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従って、クロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤1−70:60:15)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.14(3H,d,Me),6.31(1H,s,Ar−H),7.12(1H,s,Ar−H),7.36(1H,dd,Ar−H),7.44(1H,m,Ar−H),7.45(1H,td,Ar−H),7.49(1H,s,Ar−H),7.50(1H,td,Ar−H),7.59(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):311,03.
この化合物は、エチル(3−クロロベンゾイル)アセテートおよびレゾルシノールから、43%の収率で、SP−1A(0.68mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.19(3H,d,Me),6.31(1H,s,Ar−H),7.38(1H,d,Ar−H),7.42−7.58(6H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):311,09.
この化合物は、エチルベンゾイルアセテートおよび2−メトキシレゾルシノールから、17%の収率で、SP−1A(0.57mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従って、クロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤1−10:6:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.15(3H,d,Me),4.32(3H,s,OMe),6.32(1H,s,Ar−H),7.19(1H,s,Ar−H),7.45(1H,m,Ar−H),7.47−7.58(5H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):307,07.
反応は、SP−3A(第1のステップ)に従って、エチルベンゾイルアセテート(b4)およびピリジン−2,6−ジオール塩酸塩(r2)(6.78mmol)を使用して実施した。さらに、NEt3(1.2当量)を添加した。この反応ステップが環化中間体を直接生じさせたとき、TFAによる処理を省略した(SP−3A、第2のステップ)。溶媒を沈殿生成物からデカントし、それを石油エーテルにより洗浄し、分取TLC(溶出剤2−9:1)により精製して7−ヒドロキシ−4−フェニル−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オン(s)を得た。この中間体をSP−1B−2に従って7−(2−オキソプロポキシ)−4−フェニル−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−オンに変換して表題化合物を2%の全収率で得た:第1のステップ、2.6当量のクロロアセトン(d2)を使用(反応時間:3時間)。塩の除去時の濾液を分取TLC(溶出剤2−95:5)、次いで分取TLC(CH2Cl2/MeOH/NEt3−96:2:2)により精製した。
この化合物は、実施例24と同様に、適切なβ−ケトエステルエチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエート(b4)およびピリジン−2,6−ジオール塩酸塩(r2)を最初の反応ステップにおいて使用して合成した(加熱を12時間に延長した)。全収率:3%。
エチル3−オキソ−3−フェニルプロパノエートおよび3−アミノ−オルト−クレゾールから、SP−2(3.0mmol;SP−2A−1;カラムクロマトグラフィー、溶出剤2−95:5による後処理SP−2B;分取TLC、溶出剤1−4:10:1による後処理SP−2C、第1のステップ)に従って合成し、4%の全収率であり、3,9−ジメチル−5−フェニルフロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オンを8%の全収率で伴った。
表題化合物を、エチル(2−フルオロベンゾイル)アセテートおよび3−アミノ−オルト−クレゾールから、SP−2(2.0mmol;SP−2A−2;分取TLC、溶出剤1−4:6:1による後処理SP−2B;分取TLC、溶出剤3−1:1による後処理SP−2C、第1のステップ)に従って0.5%の全収率で合成し、5−(2−フルオロフェニル)−3,9−ジメチルフロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オンを1%の全収率で伴った。
表題化合物(n1、R2=Br、スキーム3):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.11(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),7.03(1H,s,Ar−H),7.27−7.33(2H,m,Ar−H),7.37(1H,td,Ar−H),7.43(1H,m,Ar−H),7.55(1H,m,Ar−H),8.98(1H,br s,NH);[M+H]+(HPLC/MS):385,72.
実施例29:3,9−ジメチル−5−(o−トリル)フロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オン
表題化合物(実施例28および29)は、エチル3−オキソ−3−o−トリルプロパノエートおよび3−アミノ−オルト−クレゾールから、SP−2(2.0mmol;SP−2A−2;分取TLC、溶出剤1−4:6:1による後処理SP−2B;分取TLC、溶出剤3−1:1による後処理SP−2C、第1のステップ)に従って、6−ブロモ−3,9−ジメチル−5−(o−トリル)フロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オンについて1%の全収率で合成し、3,9−ジメチル−5−(o−トリル)フロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オンを0.5%の全収率で伴った。
表題化合物を、エチル3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび3−アミノ−o−クレゾール(8.0mmol)から、SP−3A(カラムクロマトグラフィー、溶出剤2−95:5)、SP−3BおよびSP−2C(分取TLC、溶出剤2−95:5、次いで分取TLC、溶出剤2−95:5、次いで分取HPLCによる精製)に従って、4%の全収率で合成した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.86(3H,s,Me),2.02(3H,d,Me),2.60(3H,s,Me),6.84(1H,s,Ar−H),7.37(1H,td,Ar−H),7.41−7.49(2H,m,Ar−H),7.62(1H,m,Ar−H),7.75(1H,m,Ar−H),11.13(1H,br s,NH);[M+H]+(HPLC/MS):322,05.
表題化合物を、3−アミノ−o−クレゾール(6.5mmol)およびエチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエートから、SP−3(SP−3A:カラムクロマトグラフィー、溶出剤2−95:5;SP−3C、第2のステップ:分取TLC、溶出剤2−95:5)に従って10%の全収率で合成した。
表題化合物を、3,9−ジメチル−5−フェニルフロ[3,2−g]キノリン−7(8H)−オン(実施例26の合成の副生物;0.1mmol)から、SP−4に従って11%の収率で合成し、45%の副生物7−メトキシ−3,9−ジメチル−5−フェニルフロ[3,2−g]キノリンを伴った。
表題化合物を、実施例26(0.1mmol)から、SP−4に従って、3%の全収率で合成し、33%の副生物6−ブロモ−7−メトキシ−3,9−ジメチル−5−フェニルフロ[3,2−g]キノリンを伴った。
米国特許出願公開第2004/0127747号明細書、実施例3(スキーム4参照、k1のk2への変換)に従う2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールの合成:3−アミノ−o−クレゾール(4.1mmol、1.0当量)およびナトリウムY型ゼオライト(125mg/mmol;Sigma Aldrich製、注文番号334448)を、炭酸ジメチル(5mL/mmol)中で懸濁した。得られた混合物を90℃において48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を精製せずにさらなる転換に使用した。
出発材料7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを、上記のとおり(実施例9の合成の中間体)、79%の収率で、SP−1A(4.0〜8.0mmol;粗製生成物をシリカゲルパッド、CH2Cl2と溶出剤2−95:5に通して濾過した)に従って合成した。
6−ブロモ−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニルキノリン−2(1H)−オンの合成は、実施例31の合成の中間体として記載され、反応SP−3A(20〜70mmol)およびSP−3B(0.4〜14mmol)から33%の収率で、生じる。
出発材料7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンの合成は、スキーム2の化合物e1、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オンの合成の中間体として上記され、それをエチルベンゾイルアセテートおよび2−メチルレゾルシノールから75%の収率で、SP−1A(50mmol)に従って得た。
出発材料7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンの合成は、スキーム2の合成化合物e1、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オンの中間体として上記され、それをエチルベンゾイルアセテートおよび2−メチルレゾルシノールからSP−1A(50mmol)に従って75%の収率で得た。
粗製6−アミノ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを、実施例38に記載のとおり合成した。2−(ブロモメチル)−4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンを得るための環化は、Tetrahedron 2010,66,8189と同様に実施した。6−アミノ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン(1.0mmol,1.0当量)のポリリン酸(40当量)中の混合物に、ブロモ酢酸(1.15当量)を添加した。混合物を、130℃において一晩撹拌した。水(40ml)の添加時、スラリーを60℃において30分間撹拌し、室温において再度冷却した。混合物をCH2Cl2により抽出し、合わせた有機層を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製2−(ブロモメチル)−4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンを50%の収率で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.67(3H,s,Me),4.58(2H,s,CH2),6.39(1H,s,Ar−H),7.43−7.47(2H,m,Ar−H),7.50−7.55(3H,m,Ar−H),7.66(1H,s,Ar−H).
表題化合物を、メチル3−(2−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび3−アミノ−o−クレゾール(8.1mmol)から、SP−3A(カラムクロマトグラフィー、溶出剤2−95:5)、SP−3BおよびSP−2C(分取TLC、第1のステップ:溶出剤2−95:5;第2のステップ:溶出剤2−95:5、次いで分取HPLCによる精製)に従って、4%の全収率で合成した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.80(3H,s,Me),2.01(3H,d,Me),2.60(3H,s,Me),6.70(1H,s,Ar−H),7.37(1H,m,Ar−H),7.57(2H,m,Ar−H),7.69−7.73(1H,m,Ar−H),7.74(1H,m,Ar−H),11.12(1H,br s,NH);[M+H]+(HPLC/MS):338,02.
出発材料7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンの合成は、スキーム2の化合物e1の合成における中間体として上記され、それを75%の収率で、エチルベンゾイルアセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、SP−1A(50mmol)に従って得た。
この化合物は、エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、12%の収率で、SP−1A(4.2mmol;粗製生成物をシリカゲルパッド、CH2Cl2と溶出剤2−95:5に通して濾過した)、次いでSP−1B−2に従って、2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノンを使用して合成した(2.6当量;反応時間ステップ1=75分間;反応時間ステップ2=45分間)(分取TLC、溶出剤1−7:3:0.1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.54(2H,m,CH2),0.81(2H,m,CH2),1.63(1H,mC,CH),1.99(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),7.01(1H,s,Ar−H),7.26−7.31(3H,m,Ar−H),7.48−7.60(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):331,03.
出発材料7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを、上記のとおり(実施例9の合成の中間体)、79%の収率で、SP−1A(4.0〜8.0mmol;粗製生成物をシリカゲルパッド、CH2Cl2と溶出剤2−95:5に通して濾過した)に従って合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.95(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),6.67(1H,d,Ar−H),6.73(1H,d,Ar−H),7.18−7.23(2H,m,Ar−H),7.42−7.55(3H,m,Ar−H).
−ステップ1:追加の分取TLC(溶出剤2−95:5)、O−(3,8−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル−2H−クロメン−7−イル)ジメチルカルバモチオエート(v)、63%の収率;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.02(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),3.43および3.49(各3H,s,NMe2),6.87(1H,d,Ar−H),6.91(1H,d,Ar−H),7.24−7.29(2H,m,Ar−H),7.47−7.58(3H,m,Ar−H).
−ステップ2:S−(3,8−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル−2H−クロメン−7−イル)ジメチルカルバモチオエート、85%の収率;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.00(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.08(6H,br s,NMe2),6.83(1H,d,Ar−H),7.19−7.29(3H,m,Ar−H),7.47−7.55(3H,m,Ar−H).
−ステップ3:追加の分取TLC(溶出剤2−98:2)、7−メルカプト−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン(w)、42%の収率。
−ステップ4:7−メルカプト−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンの表題化合物への変換は、SP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)(2.6当量)を使用して達成した。生成物が沈殿し、それを濾別し、分取TLC(溶出剤1−4:6:0.1)により精製した。収率:10%。
この化合物は、メチル3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、16%の収率で、SP−1A(0.64mmol)に従って、次いでSP−1B−2に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した(分取TLC、溶出剤1−10:6:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.15(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar−H),7.24(1H,s,Ar−H),7.46(1H,m,Ar−H),7.52(1H,ddd,Ar−H),7.83(1H,dt,Ar−H),8.76(1H,d,Ar−H),8.80(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):292,04.
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(実施例9、8.0mmol)を、スキーム2に記載された臭素化プロトコル(e2のf2への変換)に従って2−臭素化し、98%の2−ブロモ−3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オンを分取TLC(溶出剤2−99:1)による精製後に生じさせた。最後の化合物(0.39mmol)を表題化合物に、実施例13に記載された手順(後続の分取TLC、溶出剤2−98:2、次いで溶出剤3−9:1による精製)に従って6%の収率で変換した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.99(3H,s,Me),2.30(3H,s,Me),2.63(3H,s,Me),6.98(1H,s,Ar−H),7.23−7.27(2H,m,Ar−H),7.51−7.60(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):330,05.
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン(実施例9、2.3mmol)を、スキーム2に記載されたクロロメチル化プロトコル(e2のh2への変換)に従って2−クロロメチル化し、73%の2−(クロロメチル)−3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オンを、メタノールからの沈殿物の再結晶後に生じさせた。最後の化合物(0.39mmol)を、表題化合物に、実施例15に記載された手順(反復分取TLC、溶出剤2−95:5、次いで溶出剤3−9:1による精製)に従って18%の収率で変換した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.97(3H,s,Me),2.07(3H,s,Me),2.30(6H,s,NMe2),2.62(3H,s,Me),3.57(2H,s,CH2),6.82(1H,s,Ar−H),7.23−7.28(2H,m,Ar−H),7.47−7.58(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):361,97.
6−アミノ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを、実施例38に記載のとおり合成した(スキーム7参照)。表題化合物を得るための環化を33%の収率で達成した。6−アミノ−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン(y)(0.58mmol;1.0当量)をDMF(1.5mL)中で溶解させ、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.15当量)およびトリメチルオルトホルメート(1.7e.)を添加した。混合物を60℃において90分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、連続分取TLC(第1:溶出剤2−95:5;第2:溶出剤1−10:9:1)を介して精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.66(3H,s,Me),6.36(1H,s,Ar−H),7.42−7.48(2H,m,Ar−H),7.50−7.55(3H,m,Ar−H),7.71(1H,s,Ar−H),8.12(1H,s,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):278,05.
出発材料7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンの合成は、実施例9の合成の中間体として上記され、それを、SP−1A(4.0〜8.0mmol;粗製生成物をシリカゲルのパッド、CH2Cl2と溶出剤2−95:5に通して濾過した)に従って79%の収率で得た。さらなるステップを、実施例38に記載された合成手順と同様に実施した(スキーム7参照):
a)7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン(c2)(4.5mmol)をニトロシル化して7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−6−ニトロ−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを24%の収率で得た;
b)0.1当量[Pd]を使用して6−ニトロ基を還元して6−アミノ−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オン(y)を得た、反応時間16時間。粗製生成物を分取TLC(溶出剤2−95:5)により精製した;収率:33%;
c)1,1,1−トリメトキシエタンによる環化により、表題化合物を23%の収率で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.99(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),2.62(3H,s,Me),7.06(1H,s,Ar−H),7.19−7.24(2H,m,Ar−H),7.44−7.55(3H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):306,06.
2−メトキシ−6−メチルアミノピリジン(20mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(0.75ml/mmol)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)を0℃において添加した。反応混合物に塩化プロピオニル(1.5当量)のテトラヒドロフラン(0.75ml/mmol)中溶液を20分間にわたり滴加した。混合物を室温において1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフランにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、CH2Cl2および飽和水性NaHCO3溶液間で分別し、水相をCH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物を、クーゲルロール(「ボールチューブ」)真空蒸留(沸点:180℃、5mbar)により精製してN−(6−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルプロパンアミドを、黄色油状物として、88%の収率で得た;1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=0.99(3H,t,CH3),2.33(2H,q,CH2),3.24(3H,s,NMe),3.83(3H,s,OMe),6.71(1H,d,Ar−H),7.04(1H,d,Ar−H),7.77(1H,t,Ar−H).
出発材料7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニル−2H−クロメン−2−オンを、上記のとおり合成し(化合物e1の合成の中間体、スキーム2)、エチルベンゾイルアセテートおよび2−メチルレゾルシノールから、SP−1A(50mmol)に従って75%の収率で得た。
出発材料7−ヒドロキシ−8−メチル−4−フェニルキノリン−2(1H)−オンの合成は、57%の収率で、SP−3A(16.2mmol;CH2Cl2による固体の洗浄による最終精製)に従って、3−アミノ−o−クレゾールおよびエチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノエートから出発して達成した。
出発材料7−ヒドロキシ−1,3,8−トリメチル−4−フェニルキノリン−2(1H)−オンを、上記のとおり(実施例34の中間体)、37%の収率で、SP−3Aに従って合成した(4.37mmol)。
この化合物は、エチル2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、43%の収率で、SP−1A(8.1mmol;抽出からの有機相の濃縮時に化合物が沈殿した)に従って、次いでSP−1B−2に従って、2.6当量のクロロアセトン(d2)を使用して合成した(反応時間ステップ1=2時間、ステップ2=1時間;分取TLC、溶出剤2−95:5、EtOHから再結晶)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.00(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.79(1H,s,Ar−H),7.43(1H,m,Ar−H),7.54(1H,ddd,Ar−H),7.66(1H,dt,Ar−H),8.58(1H,dd,Ar−H),8.80(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):306,00.
ビルディングブロック7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−(ピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オンを、エチル2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートおよび3−アミノ−o−クレゾールから、95%の収率で、SP−3A(8.1mmol)に従って合成し;トランス−デカリン中の加熱は、既にラクタム単位のほぼ完全な環化をもたらした。完全な変換を達成するため、TFA中の加熱をSP−3A、第2のステップに従って適用し、TFAの除去時、油状残留物をCH2Cl2中に取り、ジエチルエーテルの添加により粉砕した。
ビルディングブロック2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールについては、実施例34参照。
ビルディングブロック6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1,3,8−トリメチル−4−(ピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オンの合成は、実施例55に記載される。6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1,3,8−トリメチル−4−(ピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オンを、表題化合物に8%の収率で、SP−5A(0.70mmol;分取TLC精製、溶出剤2−95:5)およびSP−5C(分取HPLC精製)に従って変換した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.99(3H,s,Me),2.44(3H,s,Me),2.88(3H,s,Me),3.95(3H,s,NMe),6.97(1H,s,Ar−H),7.59(1H,dd,Ar−H),7.68(1H,dt,Ar−H),8.55(1H,s,Ar−H),8.81(1H,d,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):320,01.
この化合物は、メチル3−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、41%の収率で、SP−1A(0.41mmol)に従って、次いでSP−1B−1に従ってクロロアセトン(d2)を使用して合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.15(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),6.43(1H,s,Ar−H),7.44(1H,m,Ar−H),7.50(1H,ddd,Ar−H),7.53(1H,s,Ar−H),7.61(1H,d,Ar−H),7.94(1H,td,Ar−H),8.82(1H,d,Ar−H).;[M+H]+(HPLC/MS):292,06.
この化合物は、エチル3−オキソ−3−(o−トリル)プロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、7%の収率で、SP−1A(4.0mmol;分取TLC、溶出剤2−95:5)、次いでSP−1B−2に従って2.6当量のクロロアセトン(d2)を使用して合成した(反応時間ステップ1=1時間、ステップ2=1時間;分取TLC、溶出剤2−95:5)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=2.06(3H,d,Me),2.13(3H,s,Me),2.55(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar−H),6.93(1H,s,Ar−H),7.29(1H,dd,Ar−H),7.38(1H,td,Ar−H),7.42(1H,dd,Ar−H),7.45(1H,td,Ar−H),7.88(1H,d,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):305,3.
ビルディングブロック2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールの合成については、実施例34参照。
表題化合物を、2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノール(0.5mmol)およびメチル2−メチル−3−(o−トリル)−3−オキソプロパノエートから、SP−3(SP−3A、第1のステップ:マイクロ波照射下で170℃に2.5時間加熱;SP−3A、第2のステップ:マイクロ波照射下で150℃に1時間加熱;分取TLC、溶出剤2−95:5;SP−3C、第1のステップ:マイクロ波照射下で100℃に1時間加熱、H2OおよびCH2Cl2間で分別した;SP−3C、第2のステップ:反応時間1時間、分取TLC、溶出剤2−95:5による精製)に従って、全収率4%で合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.92(3H,s,Me),2.02(3H,s,Me),2.06(3H,d,Me),2.85(3H,s,Me),3.97(3H,s,NMe),6.87(1H,s,Ar−H),7.07(1H,d,Ar−H),7.29−7.42(4H,m,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):332,3.
ビルディングブロック2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールの合成については、実施例34参照。
表題化合物を、2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノール(3.3mmol)およびメチル3−(2−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートから、SP−3(SP−3A:分取TLC、溶出剤2−95:5;SP−3C、第1のステップ:反応時間2時間、H2OおよびCH2Cl2間で分別した;SP−3C、第2のステップ:反応時間1時間、連続分取TLC、溶出剤3−3:2、次いで溶出剤2−98:2による精製)に従って、全収率1%で合成した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.80(3H,s,Me),2.01(3H,d,Me),2.83(3H,s,Me),3.87(3H,s,NMe),6.75(1H,s,Ar−H),7.35(1H,m,Ar−H),7.52−7.61(2H,m,Ar−H),7.71(1H,m,Ar−H),7.79(1H,d,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):352,3.
ビルディングブロック2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールの合成については、実施例34参照。
表題化合物を、2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノール(3.3mmol)およびエチル3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートから、SP−3(SP−3A:分取TLC、溶出剤2−95:5;SP−3C、第1のステップ:反応時間2時間、H2OおよびCH2Cl2間で分別した;SP−3C、第2のステップ:反応時間1時間、連続分取TLC、溶出剤3−3:2、次いで溶出剤2−98:2による精製)に従って、全収率1%で合成した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.85(3H,s,Me),2.02(3H,d,Me),2.82(3H,s,Me),3.86(3H,s,NMe),6.89(1H,s,Ar−H),7.35(1H,td,Ar−H),7.40−7.48(2H,m,Ar−H),7.62(1H,mC,Ar−H),7.79(1H,d,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):336,3.
この化合物は、メチル3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、5%の収率で、SP−1A(4.0mmol;分取TLC、溶出剤2−95:5)に従って、次いでSP−1B−2に従って2.6当量のクロロアセトン(d2)を使用して合成した(反応時間ステップ1=1時間、ステップ2=1時間;分取TLC、溶出剤2−95:5)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.83(3H,s,Me),2.07(3H,d,Me),2.54(3H,s,Me),3.83(3H,s,OMe),6.84(1H,s,Ar−H),7.25(1H,dd,Ar−H),7.73(1H,dd,Ar−H),7.85(1H,d,Ar−H),8.41(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):336,3.
この化合物は、メチル3−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートおよび2−メチルレゾルシノールから、2%の収率で、SP−1A(2.0mmol;分取TLC、溶出剤2−95:5)に従って、次いでSP−1B−2に従って、2.6当量のクロロアセトン(d2)を使用して合成した(反応時間ステップ1=2時間、連続分取TLC、溶出剤3−3:2、次いで溶出剤2−95:5;ステップ2=1時間;分取TLC、溶出剤2−95:5)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.84(3H,s,Me),2.07(3H,d,Me),2.54(3H,s,Me),3.82(3H,s,OMe),6.84(1H,s,Ar−H),7.34(1H,d,Ar−H),7.85(1H,d,Ar−H),8.31(1H,s,Ar−H),8.67(1H,d,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):336,2.
ビルディングブロック2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノールの合成については、実施例34参照。
表題化合物を、2−メチル−3−(メチルアミノ)フェノール(3.6mmol)およびメチル3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−3−オキソプロパノエートから、SP−3(SP−3A:分取TLC、溶出剤2−95:5;SP−3C、第1のステップ:反応時間2時間、H2OおよびCH2Cl2間で分別した;SP−3C、第2のステップ:反応時間1時間、分取TLC、溶出剤3−3:2による精製)に従って、全収率1%で合成した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.80(3H,s,Me),2.03(3H,d,Me),2.82(3H,s,Me),3.78(3H,s,OMe),3.85(3H,s,NMe),6.84(1H,s,Ar−H),7.21(1H,dd,Ar−H),7.64(1H,dd,Ar−H),7.78(1H,d,Ar−H),8.37(1H,dd,Ar−H);[M+H]+(HPLC/MS):349,3.
Kv1.3パッチクランプアッセイの説明については、Grissmer et al.,Mol.Pharmacol.1994,45,1227参照;全細胞パッチクランプ記録法は、n≧2の個々の実験について、それぞれの化合物濃度において異なる細胞を使用して実施した。3つ以上の異なる濃度を、用量応答曲線ごとに決定した。それから算出したIC50を表1に示す。
健常ヒトドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)は、高分子量多糖およびジアトリジオ酸ナトリウム(sodium diatrizionate)を含み、1.077±0.001の密度を有する水溶液(Sigma−Aldrich,Germany製のFicoll−Hypaque;製造業者の説明書に従う)中の密度勾配上の遠心分離により単離した。精製PBMCをPBSにより2回洗浄し、10%の熱不活化ウシ胎仔血清、1.5mMのL−グルタミン、100Uのペニシリン/ml、および100mgのストレプトマイシン/ml(全てPAA−GE Healthcare製)が補給されたRPMI1640培養培地(Gibco−Life Technologies)中で再懸濁させた。刺激のため、PBMCを、1×105個の細胞/ウェルにおいて播種し、TRAM−34(5μM)および試験化合物と4時間インキュベートし、50ng/mlの抗CD3(eBioscience製)により活性化した。48時間後、増殖は、BrdUベース細胞増殖ELISAをマニュアルに従って使用して計測した。それから算出されたIC50を、表2に示す。
関節炎は、雌ダークアグーチラットにおいて、0日目に、尾基部中への150μL/ラットのプリスタンの皮内注射により、Vingsbo et al.,Am.J.Pathol.1996,149,1675に従って誘導した。化合物処理を16日目に開始し、30日目まで継続し、実施例53を60mg/kgにおいて経口で1日1回、および実施例34を45mg/kgにおいて経口で1日2回、それぞれ親油性配合物中で投与した。陽性対照として、メトトレキセート(MTX)を1日1回、0.05mg/kgで腹腔内投与し、同様に16日目に開始した。関節炎発症を、0〜4に及ぶ四肢についての肉眼採点法(0=関節炎の可視的な効果なし;1=1つの指の浮腫および/または紅斑;2=2つの関節の浮腫および/または紅斑;3=3つ以上の関節の浮腫および/または紅斑;4=肢および指全体の重度の関節炎、肢の強直および変形を伴う)により毎日モニタリングし、それはラット当たりの4つ全ての肢の点数の合計を反映する関節炎指数(AI)をもたらした(最大AI=16)。両方の治療計画は、関節炎の有意な改善をもたらした。
Claims (17)
- 一般式(II)
A1は、NおよびC−R8からなる群から選択され、
A2は、NおよびC−R3からなる群から選択され、
A3は、NおよびC−R9からなる群から選択され、
A4およびA5およびA6は、NおよびC−R1からなる群から独立して選択され、
R1は、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C1〜C3)アルコキシ、および
(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、および(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、(C1〜C3)アルキル、NR4R5、(C1〜C3)アルキル−NR4
R5、およびシアノからなる群から選択され、R4およびR5は、水素、(C3〜C5)
シクロアルキル、(C3〜C5)ヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C3)アルキルか
らなる群から独立して選択され、またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、場合により、上記窒素原子に加え、OおよびNR6からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子基を含む5〜7員複素環を形成し、R6は、水素、メチル、アセチルおよびホルミルからなる群から選択され、
Yは、OおよびSからなる群から選択され、
R8は、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよび(C3〜C5)
ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R9は、水素、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から
選択され、
但し、以下の化合物:
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
2,3,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
2,3−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−エチル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−(tert−ブチル)−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、3−(tert−ブチル)−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、および
2−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オンが除外される)
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R1が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、ブロモおよびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチル、モルホリニル、モルホリノメチル、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択され、
R8が、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、モルホリニル、モルホリノメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびシアノからなる群から選択される、
請求項1または2に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - Yが、Sであり、
または
Yが、Oであり、YがOである場合、A1、A2またはA3の少なくとも1つが、Nであ
る、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - A1が、C−R8であり、A2が、C−R3であり、A3が、C−R9であり、Yが、
Oである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下の条件の少なくとも1つ:
1)R2が、ハロゲンであること、または
2)R3が、NR4R5およびシアノからなる群から選択されること、
3)A4またはA5またはA6が、Nであること、
を満たす、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - A4およびA5およびA6の1つが、Nであり、他のものが、NおよびC−R1からな
る群から選択される、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R8が、メチルであり、R9が、メチルであり、R1が、水素およびメトキシからなる
群から選択され、
R2が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R3が、水素、メチルおよびN−メチルアミノメチルからなる群から選択される、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 5−(2−メトキシフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−メトキシフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−フルオロフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−メトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−フルオロフェニル)−3,9−ジメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−エトキシフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−2−モルホリノ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
3,9−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
2−((ジメチルアミノ)メチル)−3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−エチル−6,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−メチル−5−(o−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−メチル−5−(m−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−クロロフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
9−メトキシ−3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−メチル−5−フェニル−7H−フロ[2,3−b]ピラノ[3,2−e]ピリジン−7−オン、
3,6−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[2,3−b]ピラノ[3,2−e]ピリジン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
6,9−ジメチル−4−フェニル−2H−チエノ[3,2−g]クロメン−2−オン、
2,4−ジメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
4−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
3−シクロプロピル−9−メチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3−シクロプロピル−6,9−ジメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,6,9−トリメチル−4−フェニル−2H−チエノ[3,2−g]クロメン−2−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−7−オキソ−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−2−カルボニトリル、
2−((ジメチルアミノ)メチル)−3,6,9−トリメチル−5−フェニル−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
4−メチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
2,4,7−トリメチル−8−フェニル−6H−クロメノ[6,7−d]オキサゾール−6−オン、
3,9−ジメチル−5−フェニル−7H−クロメノ[6,7−d]イソオキサゾール−7−オン、
3,6,9−トリメチル−5−(ピリジン−3−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(ピリジン−2−イル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
3,9−ジメチル−5−(o−トリル)−7H−フロ[3,2−g]クロメン−7−オン、
5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,
2−g]クロメン−7−オン、および
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−3,6,9−トリメチル−7H−フロ[3,
2−g]クロメン−7−オン、
またはそれらの塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 疾患または医学的病態の治療において使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患または医学的病態を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項に化合物の使用。
- 前記疾患または医学的病態が、電位依存性カリウムチャネルKv1.3の阻害が有益である疾患または医学的病態である、請求項11に記載の化合物。
- 前記疾患または医学的病態が、電位依存性カリウムチャネルKv1.3の阻害が有益である疾患または医学的病態である、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患または医学的病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、歯周病、I型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、ヒト肺腺癌、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、HIV−1関連神経認知障害(HAND)、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄/新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症(動脈硬化性血管疾患またはASVD)、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾患または医学的病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、歯周病、I型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、抗糸球体基底膜糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、進行性慢性腎不全、慢性腎疾患、腎線維症、ブドウ膜炎、扁平部炎、喘息、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、移植片拒絶、末期腎疾患、血管柄付き複合組織同種移植片拒絶、円形脱毛症、炎症性骨吸収疾患、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、変形性関節症、内膜過形成に関連する疾患、乳癌、白血病、ヒト肺腺癌、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、骨肉腫、神経芽細胞腫、卵巣癌および黒色腫、神経炎症性障害、神経変性症、HIV−1関連神経認知障害(HAND)、アルツハイマー病におけるミクログリア誘導性酸化ストレス、肥満、ならびにインスリン耐性、再狭窄/新生内膜過形成、アテローム性動脈硬化症(動脈硬化性血管疾患またはASVD)、急性冠症候群、急性虚血性脳卒中、高血圧からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 請求項1で定義された一般式IIによる化合物を生成する方法であって、A1が、C−R8であり、A2が、CHおよびNからなる群から選択され、以下の変換:
式中、A3、A4、A5、A6、R2、R8およびYは、上記定義のとおりであり、
Wは、
)2、CH−CH2−CH3、C(CH3)−CH2−CH3、CH−CH(CH3)−
CH3、およびCH−CH2−CH2−CH3からなる群から選択される)からなる群か
ら選択され、上記式II’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介分子内アルキル化のステップをさらに含み、
または
Wは、水素であり、
を使用する上記式II’中のアスタリスクにより標識される位置における遷移金属媒介アシル化と、それに続くヒドロキシルアミンを使用する環化をさらに含む方法。
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