UA104204C2 - Combined anti-tuberculosis composition - Google Patents
Combined anti-tuberculosis composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA104204C2 UA104204C2 UAA201202544A UAA201202544A UA104204C2 UA 104204 C2 UA104204 C2 UA 104204C2 UA A201202544 A UAA201202544 A UA A201202544A UA A201202544 A UAA201202544 A UA A201202544A UA 104204 C2 UA104204 C2 UA 104204C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- zinc
- tuberculosis
- pask
- composition
- dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 23
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 32
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 32
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 16
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 15
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 9
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 7
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229940046927 sodium aminosalicylate Drugs 0.000 description 2
- GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-2-hydroxybenzoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013539 mentalization-based treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- -1 modified Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
включаючи різні методи імуномодуляції та імунотерапії. У ході досліджень було встановлено, що призначення препаратів, що містять цинк, хворим на туберкульоз легенів призводить до прискореної негативації мокротиння і покращує рентгенологічні показники (Кагуаді Е, Мевзі СТ, 5сп,ийліск М, еї аї./including various methods of immunomodulation and immunotherapy. In the course of research, it was established that the administration of drugs containing zinc to patients with pulmonary tuberculosis leads to accelerated negation of sputum and improves X-ray indicators (Kaguadi E, Mevzi ST, 5sp, Iylisk M, ei ai./
А дошбіє Біїпа, ріасеро-сопігоПей зшау ої міатіп А апа 7іпс зирріетепіайоп іп регбоп5 м/п Шврегсиіов5ів іп Іпдопевзіа: еПесів оп сіїпіса! гезропзе апа пиййопаї віайш5. Ат У Сіїп Миїк. 2002; 75:720-727).A doshbie Biipa, riasero-sopigoPey zshau oi miatip A apa 7ips zirrietepiayop ip regbop5 m/p Shvregsiiov5iv ip Ipdopevzia: ePesiv op siipisa! gezropze apa piyyopai viaish5. At U Siip Myik. 2002; 75:720-727).
У патенті Російської Федерації Мо 2253460, 2005 р. заявлено спосіб лікування туберкульозу легенів, що включає хіміотерапію комбінаціями протитуберкульозних препаратів на основі ізоніазиду, або ізоніазиду і римфапіцину, який відрізняється тим, що додатково призначають сульфат цинку в добовій дозі 2,30-3,5 мг/кг дво-триразовим прийомом всередину курсом 21-28 днів, що дозволило скоротити тривалість хіміотерапії за рахунок вираженої антиапоптотичної дії на Т-лімфоцити.The patent of the Russian Federation Mo 2253460, 2005 claims a method of treating pulmonary tuberculosis, which includes chemotherapy with combinations of anti-tuberculosis drugs based on isoniazid, or isoniazid and rimfapicin, which is distinguished by the fact that zinc sulfate is additionally prescribed in a daily dose of 2.30-3.5 mg/kg twice or three times orally with a course of 21-28 days, which made it possible to shorten the duration of chemotherapy due to the pronounced antiapoptotic effect on T-lymphocytes.
У патенті РФ Мо 2182483 пропонується комбінований протитуберкульозний засіб, що містить ізоніазид і піразинамід, або етамбутолу гідрохлорид. Проте наявність в його складі тільки двох діючих компонентів не знімає повністю вищевказаних недоліків сполученої терапії і вимагає призначення додатково інших протитуберкульозних препаратів.The RF patent No. 2182483 proposes a combined antituberculosis agent containing isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence of only two active components in its composition does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combined therapy and requires the appointment of additional antituberculosis drugs.
З метою зниження розвитку лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу були запропоновані багатокомпонентні протитуберкульозні препарати, що містять три і більше діючі речовини. Наприклад, в патенті США Мо 5104875, 1992 р. описано фармацевтичний комбінований препарат, що містить рифампіцин, тіацетазон і, необов'язково, ізоніазид або етамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent antituberculosis drugs containing three or more active substances were proposed. For example, US Patent No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination drug containing rifampicin, thiacetazone and, optionally, isoniazid or ethambutol.
У патенті РФ Мо 2195937, 2003 р. пропонується комбінований протитуберкульозний препарат, що в якості діючої основи містить комбінацію ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, етамбутолу та піридоксину, а в якості допоміжної речовини - метоцел-метилові ефіри целюлози, що містять 14-30 9о метоксильних груп.In the patent of the Russian Federation Mo 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed, which as an active base contains a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and as an auxiliary substance - cellulose methyl ethers containing 14-30 9o methoxy groups
Відомим препаратам-аналогам притаманний ряд недоліків. Під час курсового застосування описаних вище препаратів спостерігається виражена токсична дія і виникнення побічних ефектів. Крім того, у відомих комбінованих лікарських складах взаємний вплив інгредієнтів призводить до істотного зниження біодоступності діючої основи, що погіршує протитуберкульозну ефективність і служить причиною повернення захворювання та розвитку вторинної резистентності до лікарських засобів.Known analog drugs have a number of disadvantages. During course use of the drugs described above, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in known combined medicinal formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active base, which worsens the anti-tuberculosis effectiveness and serves as a reason for the return of the disease and the development of secondary resistance to drugs.
Таким чином, важливим аспектом у підборі складових інгредієнтів діючої основи комбінованих протитуберкульозних препаратів є врахування їх взаємодії та поєднуваності в процесі виготовлення та зберігання.Thus, an important aspect in the selection of the constituent ingredients of the active base of combined anti-tuberculosis drugs is to take into account their interaction and compatibility during the manufacturing and storage process.
Розкриття винаходуDisclosure of the invention
Завданням даного винаходу є створення нового протитуберкульозного засобу з високою антибактеріальною активністю у відношенні до лікарсько-стійких мікобактерій туберкульозу, токсична побічна дія якого зведена до мінімуму, що дозволить розширити асортимент протитуберкульозних препаратів.The task of this invention is to create a new anti-tuberculosis agent with high antibacterial activity against drug-resistant tuberculosis mycobacteria, the toxic side effect of which is minimized, which will allow expanding the range of anti-tuberculosis drugs.
Поставлене завдання вирішується тим, що запропонований протитуберкульозний засіб містить терапевтично ефективну кількість діючої основи, в якості якої містить комбінацію ПАСК їі цинковмісної сполуки, ії фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.The task is solved by the fact that the proposed anti-tuberculosis agent contains a therapeutically effective amount of the active base, which contains a combination of PASK and zinc-containing compounds and pharmaceutically acceptable excipients.
Згідно винаходу, в якості діючої основи лікарський склад включає комбінацію ПАСК ії цинковмісної сполуки. Запропоноване поєднання діючих інгредієнтів Є новим для комбінованих протитуберкульозних препаратів, і визначене дослідним шляхом.According to the invention, as an active base, the medicinal composition includes a combination of PASK and zinc-containing compounds. The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-tuberculosis drugs, and determined experimentally.
У межах даного винаходу ПАСК означає п-аміносаліцилову кислоту або її сіль, переважно натрієву сіль, яка має інші назви - пара-аміносаліцілат натрію або аміносаліцілат натрію. В якості цинковмісної сполуки переважно застосовуються солі цинку, найоптимальніше - сульфат цинку.Within the scope of this invention, PASK means p-aminosalicylic acid or its salt, preferably sodium salt, which has other names - sodium para-aminosalicylate or sodium aminosalicylate. As a zinc-containing compound, zinc salts are mainly used, and zinc sulfate is the most optimal.
Оптимальна кількість ПАСК і цинковмісної сполуки (в перерахунку на елементарний цинк) становить, мас. ч. пАСК-500-2000The optimal amount of PASK and a zinc-containing compound (in terms of elemental zinc) is, wt. h. pASK-500-2000
Цинковмісна сполука (у перерахунку на елементарний цинк) - 0,75-3,0.Zinc-containing compound (in terms of elemental zinc) - 0.75-3.0.
Коли в ролі цинковмісної сполуки застосовують сульфат цинку, то його оптимальна кількість становить: 3,3-13,2 мас. ч., якщо сульфат цинку вводять до композиції у вигляді гептагідрату, або 2,0-8,25 мас. ч, якщо сульфат цинку вводять до композиції у вигляді моногідрату. Найбільш оптимально застосовувати сульфат цинку у кількості, еквівалентній 1,5 мас. ч. елементарного цинку на 1000 мас. ч. ПАСК.When zinc sulfate is used as a zinc-containing compound, its optimal amount is: 3.3-13.2 wt. h., if zinc sulfate is introduced into the composition in the form of heptahydrate, or 2.0-8.25 wt. h, if zinc sulfate is introduced into the composition in the form of monohydrate. It is most optimal to use zinc sulfate in an amount equivalent to 1.5 wt. parts of elemental zinc per 1000 wt. h. PASK.
Застосування заявленої комбінації діючих інгредієнтів забезпечує синергетичний ефект, що полягає у значному підвищенні антимікробної активності по відношенню до лікарсько-стійких мікобактерій туберкульозу, а включення до складу цинку сульфату дає можливість застосовувати новий засіб для терапії лікарсько-стійких форм туберкульозу, ускладнених деструкцією легеневої тканини.The use of the declared combination of active ingredients provides a synergistic effect, which consists in a significant increase in antimicrobial activity against drug-resistant tuberculosis mycobacteria, and the inclusion of zinc sulfate in the composition makes it possible to use a new agent for the therapy of drug-resistant forms of tuberculosis complicated by the destruction of lung tissue.
Біологічні дослідження іп мійго та іп мімо показали, що заявлений склад має високу протитуберкульозну активність, при цьому він діє також і на лікарсько-стійкі штами мікобактерій туберкульозу.Biological studies of ip miigo and ip mimo showed that the claimed composition has high anti-tuberculosis activity, while it also acts on drug-resistant strains of tuberculosis mycobacteria.
Дослідження (іп мій) дозволили вивчити мікробіологічними методами бактеріостатичну та бактерицидну активність нового комплексного протитуберкульозного засобу (далі - ПАСК ЦИНК) відносно мікобактерій туберкульозу (МБТ) лабораторного штаму НЗ7ВУу, МЕТ МОВ-штамів і МБТ ХОВ- штамів. Визначення антимікобактеріальної дії препарату проводилося відповідно до "Посібника з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармацевтичних речовин" с. 287-292, 2000 р.The research (IP mine) made it possible to study by microbiological methods the bacteriostatic and bactericidal activity of a new complex anti-tuberculosis agent (hereinafter - PASK ZINC) against Mycobacterium tuberculosis (MBT) laboratory strain NZ7VUu, MET MOV-strains and MBT KHOV-strains. Determination of the antimycobacterial effect of the drug was carried out in accordance with the "Guide for experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances" p. 287-292, 2000
В якості біотестів у роботі використовували лабораторний штам Мусобасієтіит їшбрегсціовів НЗУ7ВУ та клінічні (дикі) штами, виділені з діагностичного матеріалу хворих на туберкульоз легенів, які перебувають на лікуванні в стаціонарі ГУ ЦНДІТ РАМН. Клінічні штами охарактеризовані відносно ПТП як стійкі і позначені як МОВ-штам-1 і МОВ-штам-2, а також ХОВ-штам-1 і ХОВ-штам-2.As bioassays in the work, the laboratory strain Musobasietiitis yshbregstiov of the National Medical University of Ukraine and clinical (wild) strains isolated from the diagnostic material of patients with pulmonary tuberculosis, who are being treated in the hospital of the Central State University of the Russian Academy of Sciences of the Russian Academy of Sciences, were used. The clinical strains were characterized with respect to PTP as resistant and designated as MOV-strain-1 and MOV-strain-2, as well as HOV-strain-1 and HOV-strain-2.
МОВ-штам-ї1 стійкий до 5, Н, В і чутливий до Е, Ки, 7, ОЇ, Еї, Св, Ср, Раз. МОВ-штам-2 стійкий доMOV-stam-y1 is resistant to 5, H, B and sensitive to E, Ky, 7, ОЙ, Ей, Св, Ср, Raz. MOV-strain-2 is resistant to
З, Н, В, Е, 7 і чутливий до Кп, ОЇ, Еї, Св, Ср, Раз. ХОВ-штам-1 стійкий до 5, Н, В, Е, Кп, 7, СН і чутливий до ЕЇї, Св, Ср, Раз. ХОВ-штам-2 стійкий до 5, Н, В, Е, Кп, 72, ОЇ, Егі чутливий до Св, Ср, Рав.З, Н, В, Е, 7 and sensitive to Кп, ОЙ, Ей, Св, Ср, Раз. KHOV-strain-1 is resistant to 5, H, B, E, Kp, 7, CH and is sensitive to EII, Sv, Sr, Raz. HOV-strain-2 is resistant to 5, H, B, E, Kp, 72, ОЙ, Egi, sensitive to Св, Ср, Рав.
Відповідно до плану роботи, культуру обраних штамів мікобактерій туберкульозу вирощували протягом 21 дня на щільному поживному середовищі Левенштейна-Йенсена (міжнародний стандарт).According to the work plan, the culture of the selected strains of mycobacterium tuberculosis was grown for 21 days on a dense nutrient medium of Levenstein-Jensen (international standard).
З культури, яка виросла, готували суспензію мікобактерій, яка відповідає М стандарту оптичної щільності (5 х 109 млн. мікробних тіл в 1 мл). Готову суспензію засівали по 0,2 мл в пробірки з 2 мл рідкого поживного середовища Школьникової, яка містить досліджувані сполуки у відповідних концентраціях - від 500,0 до 0,39 мкг/мл (12 розведень). Необхідна концентрація препаратів у пробірках досягалась методом серійних розведень.From the grown culture, a suspension of mycobacteria was prepared, which meets the M standard of optical density (5 x 109 million microbial bodies in 1 ml). The finished suspension was sown in 0.2 ml tubes with 2 ml of Shkolnykova's liquid nutrient medium, which contains the studied compounds in appropriate concentrations - from 500.0 to 0.39 μg/ml (12 dilutions). The necessary concentration of the drugs in the test tubes was achieved by the method of serial dilutions.
Після 14 діб інкубації у рідкому середовищі при 37 "С пробірки центрифугували протягом 15' при 3000 об./хв., надосадову рідину зливали, а осад суспендували в 0,8 мл стерильного 0,9 95 Масі та засівали по 0,2 мл у дві пробірки з щільним поживним середовищем Фф-2. Ріст мікобактерій на щільному середовищі фіксували через 21, 42 і 70 днів культивування у термостаті при 37 "С. В якості контролю слугували пробірки з посівом тест-штамів, які не піддавалися впливу досліджуваних препаратів і їх сумішей.After 14 days of incubation in a liquid medium at 37 "С, the test tubes were centrifuged for 15' at 3000 rpm, the supernatant was drained, and the sediment was suspended in 0.8 ml of sterile 0.9 95 Mass and inoculated 0.2 ml in two test tubes with a dense nutrient medium Ff-2. The growth of mycobacteria on a dense medium was recorded after 21, 42 and 70 days of cultivation in a thermostat at 37 "C. Tubes inoculated with test strains that were not exposed to the studied drugs and their mixtures served as controls.
При виявленні росту колоній МБТ на поживному середовищі з культур робили мазки та фарбували їх за методом Циля-Нільсена (світлова мікроскопія). Зазначена процедура проводилась для підтвердження наявності саме мікобактерій туберкульозу, а не сторонньої флори в даному конкретному випадку.When the growth of MBT colonies was detected on the nutrient medium, smears were made from the cultures and stained by the Zill-Nielsen method (light microscopy). The specified procedure was carried out to confirm the presence of tuberculosis mycobacteria, and not extraneous flora in this specific case.
Мінімальна інгібуюча концентрація характеризувалася значним зменшенням числа колоній на щільному поживному середовищі, у порівнянні з контролем. Мінімальна бактерицидна концентрація визначалася як концентрація, що викликає повне придушення росту мікобактерій на щільному поживному середовищі.The minimum inhibitory concentration was characterized by a significant decrease in the number of colonies on a dense nutrient medium, compared to the control. The minimum bactericidal concentration was defined as the concentration that causes complete suppression of the growth of mycobacteria on a dense nutrient medium.
Відповідно до плану робіт, перший перегляд та реєстрацію даних у дослідних і контрольних пробірках проводили на 21 день від моменту посіву, а також на 42 і 70 дні відповідно.According to the work plan, the first review and registration of data in experimental and control test tubes was carried out on 21 days from the moment of sowing, as well as on 42 and 70 days, respectively.
Результати порівняльного вивчення бактеріостатичної і бактерицидної активності заявленого комплексного протитуберкульозного засобу відносно мікобактерій туберкульозу резистентних МОВ- штамів і ХОВ-штамів показали на прикладі комбінації ПАСК і сульфату цинку, що нова композиція має високу інгібуючу дію при низькій концентрації - 12,5 мкг/мл. Бактерицидний ефект спостерігається при концентрації в поживному середовищі - 18,7 мкг/мл.The results of a comparative study of the bacteriostatic and bactericidal activity of the claimed complex anti-tuberculosis agent against Mycobacterium tuberculosis resistant MOV strains and HOV strains showed, using the example of the combination of PASK and zinc sulfate, that the new composition has a high inhibitory effect at a low concentration of 12.5 μg/ml. The bactericidal effect is observed at a concentration in the nutrient medium of 18.7 μg/ml.
Таким чином, новий комплексний препарат ПАСК ЦИНК відносно мікобактерій туберкульозу клінічних МОВ-штамів і ХОВ-штамів спричиняє високу інгібуючу дію при низькій концентрації - 12,5 мкг/мл. Бактерицидний ефект, найбільш бажаний при створенні нових лікарських засобів, спостерігається при концентрації ПАСК ЦИНК в поживному середовищі - 18,7 мкг/мл.Thus, the new complex preparation PASK ZINC has a high inhibitory effect at a low concentration of 12.5 μg/ml against mycobacterium tuberculosis of clinical MOV strains and HOV strains. The bactericidal effect, which is most desired when creating new medicines, is observed at the concentration of PASK ZINC in the nutrient medium - 18.7 μg/ml.
Експериментальні дослідження іп міо проведені з метою вивчення специфічної активності відносно М. Шшбрегсцо5із штаму НЗУНм (МБТ) препарату ПАСК ЦИНК на моделі ексудативно- некротичного туберкульозу мишей. Для досягнення поставленої мети були визначені наступні завдання: визначити середню тривалість життя тварин після зараження смертельною дозою МБТ в різних експериментальних групах тварин; вивчити мікробіологічними методом іп мімо бактерицидну та бактеріостатичну активність досліджуваного препарату; морфологічними методами оцінити характер репаративних процесів в паренхіматозних органах у процесі лікування експериментального туберкульозу мишей досліджуваних груп.Experimental studies of ip myo were carried out with the aim of studying the specific activity of the PASK ZINC drug against M. Shshbregsko5iz strain NZUNm (MBT) on the model of exudative-necrotic tuberculosis of mice. To achieve the goal, the following tasks were defined: to determine the average life expectancy of animals after infection with a lethal dose of MBT in different experimental groups of animals; to study the bactericidal and bacteriostatic activity of the drug under investigation by the microbiological method; using morphological methods to assess the nature of reparative processes in parenchymal organs during the treatment of experimental tuberculosis in mice of the studied groups.
Визначення специфічної протитуберкульозної активності у системі іп мімо проводили на самцях інбредних мишей лінії АКВА, отриманих з віварію ГУ ЦНДІТ РАМН. Вага мишей - 22-23 грами. Мишей заражали внутрішньовенним введенням М. їшбегсцовіз штаму НЗ7/Вм з колекції інституту Пастера (Франція) в латеральну хвостову вену у дозі 5 х 106 КУО/миша.Determination of specific antituberculosis activity in the ip mimo system was carried out on male inbred mice of the AKVA line, obtained from the vivarium of the State University of Central and Eastern State University of the Russian Academy of Sciences. Weight of mice - 22-23 grams. Mice were infected by intravenous injection of M. yshbegstoviz strain NZ7/Vm from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5 x 106 CFU/mouse.
У препаративних кількостях МБТ були отримані в лабораторії імуногенетики ГУ ЦНДІТ РАМН.Preparative amounts of MBT were obtained in the laboratory of immunogenetics of the State Institute of Medical Research of the Russian Academy of Sciences.
Аліквоти (Імл) зберігали при -700 "С. Для зараження мишей аліквоти розморожували, переводили в фосфатно-буферний розчин, що містить 0,025 95 Твіна 80, і доводили до концентрації 5 х 106 КУО/0,5 мл. Для визначення кількості КУО мікобактерій в отриманій суспензії готували серію послідовних розведень, і 20 мкл кожного розведення розміщували у краплі на чашку Петрі з агаром Дюбо. Чашки культивували при 37 "С протягом 14 діб для визначення концентрації МБ в інфікуючому матеріалі.Aliquots (Iml) were stored at -700 "C. To infect mice, aliquots were thawed, transferred to a phosphate buffer solution containing 0.025 95 Tween 80, and adjusted to a concentration of 5 x 106 CFU/0.5 ml. To determine the number of CFU of mycobacteria a series of successive dilutions was prepared in the obtained suspension, and 20 μl of each dilution was placed in a drop on a petri dish with Dubo agar. The dishes were cultivated at 37 "C for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.
Всі експериментальні тварини були розділені на такі групи: заражені миші без лікування (контроль) - 10 шт.; заражені миші, які внутрішньошлунково отримують препарат ПАСК-ЦИНК в дозі 200 мг/кг -10 шт.; заражені миші, які внутрішньошлунково отримують препарат ПАСК-ЦИНК в дозі 1000 мг/кг - 10 шт.; заражені миші, які внутрішньошлунково отримують ПАСК в дозі 1000 мг/кг -10 шт.All experimental animals were divided into the following groups: infected mice without treatment (control) - 10 pcs.; infected mice receiving the PASK-ZINC drug intragastrically at a dose of 200 mg/kg - 10 pcs.; infected mice, which intragastrically receive the PASK-ZINC drug in a dose of 1000 mg/kg - 10 pcs.; infected mice receiving PASK intragastrically at a dose of 1000 mg/kg -10 pcs.
Досліджувані препарати вводили внутрішньошлунково, щоденно (крім вихідних), протягом 2-х місяців, на наступний день після зараження, попередньо розчинивши у воді. Обсяг введеного препарату становив 0,5 мл/миша.The studied drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, the day after infection, having previously dissolved in water. The volume of injected drug was 0.5 ml/mouse.
Відповідно до програми дослідження, через два місяці від початку лікування частину експериментальних тварин виводили з експерименту методом цервікальної дислокації для визначення кількості колонієутворюючих одиниць (КУС) М. їшбрегсшцовзіє (МБТ) в легенях мишей і гістологічного дослідження тканин легені, печінки і селезінки.According to the research program, two months after the start of treatment, part of the experimental animals were removed from the experiment by the method of cervical dislocation to determine the number of colony-forming units (CFU) of M. yshbregsztsovzie (MBT) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver and spleen tissues.
Для визначення кількості мікобактерій (КУО МБТ) в легенях заражених мишей, легені гомогенізували в 2 мл фізіологічного розчину, готували серію 10-кратних розведень початкової суспензії у фізіологічному розчині, і 50 мкл кожного розведення розміщували на чашку Петрі, покриту агаром Дюбо. Чашки Петрі з нанесеними суспензіями клітин легені інкубували протягом 21 дня при 37 "С, після чого підраховували кількість колоній на чашці і визначали кількість КУО мікобактерій в легенях за формулою: Млег-2Мі х Р /0.1, де М - кількість колоній в легенях.To determine the number of mycobacteria (CFU MBT) in the lungs of infected mice, the lungs were homogenized in 2 ml of physiological saline, a series of 10-fold dilutions of the initial suspension in saline was prepared, and 50 μl of each dilution was placed on a Petri dish covered with Dubeau agar. Petri dishes with applied suspensions of lung cells were incubated for 21 days at 37 "C, after which the number of colonies on the dish was counted and the number of CFU of mycobacteria in the lungs was determined according to the formula: Mleg-2Mi x P /0.1, where M is the number of colonies in the lungs.
Для гістологічного вивчення шматочки легені, селезінки і печінки фіксували 10 95 забуферованим формаліном, розташовували в парафіні, готували гістологічні зрізи, які зафарбовували гематоксиліном і еозином.For histological examination, pieces of lung, spleen, and liver were fixed with 10 95 buffered formalin, embedded in paraffin, and histological sections were prepared, which were stained with hematoxylin and eosin.
Основними показниками резистентності тварини до туберкульозу є термін виживаності після інфікування, здатність контролювати розмноження мікобактерій в органах (тобто кількість мікобактерій, що вимірюється в КУО), і ступінь патологічних змін легеневої тканини.The main indicators of an animal's resistance to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the reproduction of mycobacteria in organs (that is, the number of mycobacteria measured in CFU), and the degree of pathological changes in lung tissue.
У мишей контрольної групи, що не отримували ніяких препаратів, виживаність після смертельної дози зараження склала 35,7-50,26 днів. Миші, що отримували ПАСК в дозі 1000 мг/кг, прожили 62,6:0,57 дні; ПАСК ЦИНК в дозі 200 мг/кг - 85,7:21,7; ПАСК ЦИНК в дозі 1000 мг/кг -100,70, 33 днів.In mice of the control group that did not receive any drugs, survival after a lethal dose of infection was 35.7-50.26 days. Mice receiving PASK at a dose of 1000 mg/kg lived 62.6:0.57 days; PASK ZINC in a dose of 200 mg/kg - 85.7:21.7; PASK ZINC in a dose of 1000 mg/kg -100.70, 33 days.
Згідно отриманих даних, кількість висіяних КУО МБТ з легенів тварин, які отримували ПАСК в дозі 1000 мг/кг, була у 10 разів вища (8,3:20,78)х108), ніж у групі тварин, які отримували ПАСК ЦИНК в дозі 200 мг/кг (9,2:0,8) х107. Відмінності між групами тварин, які отримували ПАСК ЦИНК в дозах 200 і 1000 мг/кг, були незначними (9,2:50,8) х107 і (2,020,3) х107 відповідно).According to the obtained data, the number of seeded MBT CFUs from the lungs of animals that received PASK at a dose of 1000 mg/kg was 10 times higher (8.3:20.78x108) than in the group of animals that received PASK ZINC at a dose 200 mg/kg (9.2:0.8) x107. Differences between groups of animals treated with PASK ZINC at doses of 200 and 1000 mg/kg were insignificant (9.2:50.8) x107 and (2.020.3) x107, respectively).
При внутрішньовенному введенні МБТ у мишей розвивається ексудативно-некротичний запальний процес, що вражає різні паренхіматозні органи. Контрольні тварини гинуть від генералізованого туберкульозу через 36 днів. До моменту загибелі в легенях, печінці і селезінці спостерігається повнокрів'я, сладж еритроцитів, у кровоносних судинах великого і середнього калібру виявляються юні та зрілі форми поліморфноядерних лейкоцитів (ПЯЛ). Навколо судин формуються клітинні інфільтрати, що складаються з моно- і полінуклеарів; кількість останніх варіюється у різних органах.When MBT is administered intravenously, mice develop an exudative-necrotic inflammatory process that affects various parenchymal organs. Control animals die of generalized tuberculosis after 36 days. Until the moment of death, full blood, erythrocyte sludge is observed in the lungs, liver, and spleen, young and mature forms of polymorphonuclear leukocytes (PLN) are found in blood vessels of large and medium caliber. Cellular infiltrates consisting of mono- and polynuclear cells are formed around the vessels; the number of the latter varies in different bodies.
Особливо великі пневмонічні фокуси формуються у легенях, де поряд з макрофагами і лімфоцитами відзначаються великі скупчення ПЯЛ. Серед альвеолярних макрофагів переважають ліпофаги, які на гістологічних зрізах мають пінисту цитоплазму через чисельні гранули нейтрального ліпіду. Саме в цих клітинах відзначаються скупчення МБТ. При руйнуванні ліпофагів МБТ потрапляють під внутрішньоальвеолярний простір, де навколо них концентруються ПЯЛ. Тому наявність пінистих клітин (ПК), особливо їх зруйнованих форм, відображає активність специфічного запалення у мишей, яка максимально виражена у нелікованих тварин. У термінальному періоді процесу клітинні інфільтрати займають до 70 95 гістологічного зрізу; в їхньому складі відзначаються великі скупченняEspecially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, there are large accumulations of PNAL. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which on histological sections have foamy cytoplasm due to numerous granules of neutral lipid. It is in these cells that clusters of MBT are noted. During the destruction of lipophages, MBTs fall under the intra-alveolar space, where PAL are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (SC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is maximally expressed in untreated animals. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70 95 histological sections; large clusters are noted in their composition
ПК, тут же концентруються ПЯЛ, що формують зони некрозу.PC, there is a concentration of FAL, forming zones of necrosis.
Пограничні з осередками альвеоли частково або повністю заповнені набряковою рідиною, містять фібрин і фрагменти зруйнованих клітинних елементів. У ділянках паренхіми, яка зберігає повітря, міжальвеолярні перегородки потовщені за рахунок інтерстиціального набряку та інфільтрації моно- і полінуклеарами. Ті самі клітини визначаються у розширених петлях капілярної мережі.The alveoli bordering the cells are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements. In areas of the parenchyma that stores air, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in extended loops of the capillary network.
У печінці нелікованих мишей, окрім ексудативної реакції, формування периваскулярних інфільтратів, звертає на себе увагу розвиток дистрофічних змін гепатоцитів, особливо виражений у термінальний період запалення. Клітини печінкових балок мають просвітлену вакуолізовану цитоплазму, часто з ознаками деструкції. У зонах некрозу відзначаються ПЯЛ.In the liver of untreated mice, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, attracts attention. The cells of the liver beams have a clear vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In the zones of necrosis, there are PNALs.
Селезінка контрольних мишей збіднена лімфоцитами, спостерігається проліферація стромальних елементів, формування дифузних мононуклеарних інфільтратів, у складі яких визначаються ПЯЛ.The spleen of control mice is depleted of lymphocytes, there is a proliferation of stromal elements, the formation of diffuse mononuclear infiltrates, in the composition of which PNAL are determined.
У мишей, що отримували ПАСК в дозі 1000 мг/кг і ПАСК ЦИНК в дозі 200 мг/кг, морфологічна картина паренхіматозних органів близька і суттєво не відрізняється від контрольних тварин.In mice treated with PASK at a dose of 1000 mg/kg and PASK ZINC at a dose of 200 mg/kg, the morphological picture of parenchymal organs is similar and does not differ significantly from control animals.
У мишей, що отримували ПАСК ЦИНК в дозі 1000 мг/кг, повітряна легенева паренхіма становить не менше 50-55 95, а клітинні інфільтрати - не більше 35-40 95 площі гістологічного зрізу. У складі інфільтратів помітно зростає число моноцитів і лімфоїдних елементів різного ступеня зрілості, у той час як частота виявлення ПК та ПЯЛ є істотно нижчою, ніж в інших терапевтичних групах. Зазначені клітинні елементи зберігають структурну цілісність, зони некрозу не виражені. Деструктивні зміни гепатоцитів у мишей групи, яка отримувала ПАСК ЦИНК в дозі 1000 мг/кг, виражені меншою мірою, ніж в інших групах, хоча явища білкової дистрофії зберігаються. У перипортальній зоні відзначаються невеликі клітинні інфільтрати, що містять одиничні ПЯЛ.In mice receiving PASK ZINC at a dose of 1000 mg/kg, the air lung parenchyma is at least 50-55 95, and cellular infiltrates are no more than 35-40 95 of the histological section area. In the infiltrates, the number of monocytes and lymphoid elements of various degrees of maturity increases markedly, while the frequency of detection of PC and PCL is significantly lower than in other therapeutic groups. The specified cellular elements retain their structural integrity, zones of necrosis are not expressed. Destructive changes in hepatocytes in mice of the group that received PASK ZINC at a dose of 1000 mg/kg were less pronounced than in other groups, although the phenomena of protein dystrophy persisted. In the periportal zone, small cellular infiltrates containing single CSF are noted.
У селезінці відзначається проліферація лімфоїдних елементів, структура фолікулів відновлюється.In the spleen, the proliferation of lymphoid elements is noted, the structure of the follicles is restored.
У червоній пульпі багато макрофагальних елементів, в той час як ПЯЛ визначаються відносно рідко.Macrophage elements are abundant in the red pulp, while PCLs are relatively rare.
Таким чином, гістологічне дослідження паренхіматозних органів мишей з моделлю ексудативно- некротичного туберкульозного запалення показало виражений позитивний вплив препарату ПАСКThus, a histological study of parenchymal organs of mice with a model of exudative-necrotic tuberculous inflammation showed a pronounced positive effect of PASK
ЦИНК в дозі 1000 мг/кг на динаміку процесів загоєння осередків некрозу, відновлення структурно- функціональних особливостей легенів, печінки і селезінки. Препарат дозволив отримати більш виражене скорочення площі запального процесу, зниження його активності у порівнянні з традиційною формою ПАСК, застосованою у тій самій дозі.ZINC in a dose of 1000 mg/kg on the dynamics of healing processes of necrosis centers, restoration of structural and functional features of lungs, liver and spleen. The drug made it possible to obtain a more pronounced reduction in the area of the inflammatory process, a decrease in its activity compared to the traditional form of PASK applied in the same dose.
Таким чином, встановлено достовірне збільшення середньої тривалості життя мишей, що отримували терапію препаратом ПАСК ЦИНК, у порівнянні з тими, що отримували препарат ПАСК, що має дозозалежний ефект; також встановлено бактеріостатичну дію препарату ПАСК ЦИНК іп мімо у відношенні до М.Шбегсціовзіє НЗ7В.М на гострій моделі ексудативно-некротичного туберкульозу, яка перевищує бактеріостатичний ефект препарату ПАСК в 10 разів; показано, що тривале введення препарату ПАСК ЦИНК в дозі 1000 мг/кг активує проліферацію лімфоїдних елементів у селезінці і помітно збільшує частоту виявлення моноцитів і лімфоїдних елементів у легенях, а також встановлено виражений позитивний вплив препарату ПАСК ЦИНК в дозі 1000 мг/кг на відновлення структурно- функціональних особливостей легенів, печінки та селезінки у інфікованих мишей.Thus, a significant increase in the average lifespan of mice treated with the PASK ZINC drug was established, compared to those treated with the PASK drug, which has a dose-dependent effect; the bacteriostatic effect of the PASK ZINC ip mimo preparation in relation to M. Shbegstiovzieh NZ7V.M on an acute model of exudative-necrotic tuberculosis, which exceeds the bacteriostatic effect of the PASK preparation by 10 times, was also established; it has been shown that long-term administration of PASK ZINC at a dose of 1000 mg/kg activates the proliferation of lymphoid elements in the spleen and significantly increases the frequency of detection of monocytes and lymphoid elements in the lungs, and a pronounced positive effect of PASK ZINC at a dose of 1000 mg/kg on the restoration of structural - functional characteristics of lungs, liver and spleen in infected mice.
Таким чином, на підставі отриманих результатів біологічних досліджень можна зробити висновок про високу терапевтичну ефективність нового препарату і можливість його застосування як протитуберкульозного засобу.Thus, on the basis of the obtained results of biological studies, it is possible to conclude about the high therapeutic efficiency of the new drug and the possibility of its use as an antituberculosis agent.
Запропонований лікарський засіб виготовляють у вигляді різних твердих лікарських форм - таблеток, капсул, гранул, порошків. Отримання заявленої комбінованої композиції може бути здійснене у відповідності з відомими прийомами виготовлення твердих лікарських форм, наприклад, методом вологої грануляції з подальшим додаванням до сухих гранул лубриканту, формуванням вихідної суміші інгредієнтів з утворенням лікарської форми заданої конфігурації і розміру, ї, за необхідності, нанесенням оболонки.The proposed medicine is produced in the form of various solid medicinal forms - tablets, capsules, granules, powders. Obtaining the claimed combined composition can be carried out in accordance with known methods of manufacturing solid dosage forms, for example, by the method of wet granulation followed by the addition of a lubricant to dry granules, the formation of the initial mixture of ingredients with the formation of a dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, applying a shell .
Прикладами цинковмісних сполук є солі цинку - сульфат, аспартат, гіалуронат, гліцерат, піколінат, цитрат, ацетат, найоптимальніше - сульфат цинку. В якості допоміжних речовин можуть бути використані речовини, що зазвичай використовуються у фармацевтичній промисловості для виробництва твердих лікарських форм, наприклад, крохмаль, сахарид, і целюлоза та її похідні, желатин, полівінілпіролідон, поліетиленоксид, фосфат кальцію, лубрикант, змочуючий агент, такий як натрійлаурилсульфат, складні ефіри поліоксиетиленсорбітану і жирних кислот (твіни), складні ефіри сорбітану і жирних кислот (спани), оптимально - крохмаль, у тому числі модифікований, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, натрійкроскарбоксиметил-целюлоза, полівінілпіролідон, лубрикант.Examples of zinc-containing compounds are zinc salts - sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, the most optimal - zinc sulfate. As excipients, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, and cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, lubricant, wetting agent such as sodium lauryl sulfate , esters of polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), optimally - starch, including modified, lactose, microcrystalline cellulose, sodium croscarboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, lubricant.
Прикладами останнього є: стеаринова кислота та/або її солі - стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, тальк, коллоїдний діоксид кремнію, аеросил, поліетиленгліколь, гідрогенізована рослинна олія, рідкий парафін. Нова композиція може також містити ароматизатори, барвники та/або смакові добавки. Згідно винаходу, сульфат цинку можна вводити в композицію у вигляді гідрату, наприклад гептагідрату або моногідрату, оптимально у вигляді моногідрату. Пара-аміносаліцилат можна вводити в композицію у вигляді дигідрату.Examples of the latter are: stearic acid and/or its salts - calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosol, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The novel composition may also contain flavorings, colorings and/or flavorings. According to the invention, zinc sulfate can be introduced into the composition in the form of a hydrate, for example a heptahydrate or a monohydrate, optimally in the form of a monohydrate. Para-aminosalicylate can be introduced into the composition in the form of a dihydrate.
Переважно препарат виготовляють у формі таблетки, яка може мати оболонку. Наявність останньої покращує зовнішній вигляд і органолептичні властивості лікарської форми, захищає її від механічних пошкоджень. Переважно оболонка виготовляється на основі сополімеру метакрилової кислоти з етилакрилатом, або готової суміші марки "АсгуІ-Еге".Preferably, the drug is made in the form of a tablet, which may have a shell. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a copolymer of methacrylic acid with ethyl acrylate, or a ready-made mixture of the AsguI-Ege brand.
Бажано в ролі діючої основи заявленої композиції використовувати комбінацію натрій пара- аміносаліцилату і сульфату цинку. В межах даного винаходу термін сульфат цинку означає як сульфат 7п505», так і його гідрати, наприклад гептагідрат або моногідрат.It is desirable to use a combination of sodium para-aminosalicylate and zinc sulfate as the active base of the claimed composition. Within the scope of this invention, the term zinc sulfate means both sulfate 7p505", and its hydrates, for example heptahydrate or monohydrate.
Оптимальна кількість інгредієнтів діючої основи - пара-аміносаліцилату натрію і сульфату цинку в одиничній дозі становить - для пара-аміносаліцилату натрію від 500 мг до 2 000 мг, оптимальніше 1000 мг, для сульфату цинку (у перерахунку на елементарний цинк) від 0,75 мг до 3,0 мг, оптимальніше 1,5 мг, що відповідає 4,12 мг моногідрату або 6,6 мг гептагідрату.The optimal amount of ingredients of the active base - sodium para-aminosalicylate and zinc sulfate in a single dose is - for sodium para-aminosalicylate from 500 mg to 2,000 mg, more optimally 1,000 mg, for zinc sulfate (in terms of elemental zinc) from 0.75 mg up to 3.0 mg, optimally 1.5 mg, which corresponds to 4.12 mg of monohydrate or 6.6 mg of heptahydrate.
Отримання заявленої композиції ілюструється наступним прикладом.Obtaining the claimed composition is illustrated by the following example.
Приклад.Example.
Попередньо просіяні порошки натрію пара-аміносаліцилату, сорбітолу, карбоксиметилкрохмалю натрію і частини полівінілпіролідону перемішують до однорідного стану, гранулюють водним розчином решти полівінілліролідону марки Коллідон, в якому також розчинені лимонна кислота та поліетиленгліколь (ПЕГ 6000), сушать і проводять сухе гранулювання. До розмеленого грануляту додають цинку сульфат у вигляді моногідрату, колоїдний діоксид кремнію, і сіль стеаринової кислоти (стеарат кальцію), та таблетують готову масу. Отримують таблетки з середньою масою 1,200 г. Вміст натрійаміносаліцилату в одній таблетці (ВЕРХ) - 1000,0 мг, вміст цинку (УФ спектрометрія) - 1,50 мг або в перерахунку на сульфат цинку - 4,12 мг, міцність - 250 Н.Pre-sifted powders of sodium para-aminosalicylate, sorbitol, sodium carboxymethyl starch and parts of polyvinylpyrrolidone are mixed to a homogeneous state, granulated with an aqueous solution of the remaining polyvinylrolidone of the Kollidon brand, in which citric acid and polyethylene glycol (PEG 6000) are also dissolved, dried and dry granulation is carried out. Zinc sulfate in the form of monohydrate, colloidal silicon dioxide, and a salt of stearic acid (calcium stearate) are added to the ground granulate, and the finished mass is tableted. Tablets with an average weight of 1,200 g are obtained. Sodium aminosalicylate content in one tablet (HPLC) - 1000.0 mg, zinc content (UV spectrometry) - 1.50 mg or in terms of zinc sulfate - 4.12 mg, strength - 250 N.
На отримані таблетки наносять плівкоутворюючий склад на основі готової композиції АсгуІ-Е76.A film-forming composition based on the finished composition AsguI-E76 is applied to the obtained tablets.
Нашарування здійснюють до отримання плівки задовільної товщини. Отримані таблетки з середньою масою 1,320 г задовольняють нормативним вимогам до фармацевтичного засобу. Розчинення, 90 вивільнення пара-аміносаліцилату натрію в середовище - фосфатний буферний розчин з рН 7,4 через 45 хв. (УФ-спектрометрія) - 99. Отримані таблетки мають термін придатності більше 2-х років.Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The obtained tablets with an average weight of 1.320 g meet the regulatory requirements for a pharmaceutical product. Solution, 90 release of sodium para-aminosalicylate into the environment - phosphate buffer solution with pH 7.4 after 45 min. (UV spectrometry) - 99. The obtained tablets have a shelf life of more than 2 years.
Промислова застосовністьIndustrial applicability
Заявлена фармацевтична композиція може знайти широке застосування в охороні здоров'я як лікарський засіб для лікування туберкульозу.The claimed pharmaceutical composition can be widely used in health care as a medicine for the treatment of tuberculosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009130212/15A RU2413517C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Combined antituberculous composition |
| PCT/RU2010/000110 WO2011016749A1 (en) | 2009-08-07 | 2010-03-15 | Combined anti-tuberculosis composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA104204C2 true UA104204C2 (en) | 2014-01-10 |
Family
ID=43544520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201202544A UA104204C2 (en) | 2009-08-07 | 2010-03-15 | Combined anti-tuberculosis composition |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020933B1 (en) |
| RU (1) | RU2413517C1 (en) |
| UA (1) | UA104204C2 (en) |
| WO (1) | WO2011016749A1 (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2248797C1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-03-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Antitubercular pharmaceutical composition |
| RU2253460C1 (en) * | 2004-08-02 | 2005-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова | Method for treating pulmonary tuberculosis |
| RU2295330C2 (en) * | 2004-12-03 | 2007-03-20 | Александр Владимирович Балышев | Pharmaceutical composition for prophylaxis and additional chemotherapy of tuberculosis |
-
2009
- 2009-08-07 RU RU2009130212/15A patent/RU2413517C1/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-15 WO PCT/RU2010/000110 patent/WO2011016749A1/en active Application Filing
- 2010-03-15 UA UAA201202544A patent/UA104204C2/en unknown
- 2010-03-15 EA EA201200238A patent/EA020933B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA020933B1 (en) | 2015-02-27 |
| EA201200238A1 (en) | 2012-08-30 |
| WO2011016749A1 (en) | 2011-02-10 |
| RU2413517C1 (en) | 2011-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7767225B2 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| CA3039514C (en) | Amino acid compositions and uses thereof | |
| CZ299409B6 (en) | Use of one or more dialkyl fumarates for preparing a pharmaceutical composition and the pharmaceutical composition per se | |
| CA1322956C (en) | Process for the production of dried earthworm powder and antihyperlipemic, antidiabetic, antihypertensive and antihypotensive preparations containing dried earthworm powder as active ingredient | |
| US20200325148A1 (en) | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases | |
| US20170252351A1 (en) | Antibacterial Compositions | |
| CN104812394B (en) | Phenothiazine derivative and its phthisical purposes for the treatment of | |
| CN103561732A (en) | Therapeutic compounds | |
| RO122247B1 (en) | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide | |
| KR20190064215A (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Tofacitinib | |
| KR100426657B1 (en) | pHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TIZOXANIDE AND NITAZOXANIDE | |
| RU2468802C2 (en) | Combined antituberculous composition | |
| RU2430724C2 (en) | Coformulated antituberculous drug | |
| UA104204C2 (en) | Combined anti-tuberculosis composition | |
| RU2247559C1 (en) | Antituberculous agent | |
| RU2247560C1 (en) | Composite formulation with antituberculous activity | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition | |
| US8206760B2 (en) | Composition for inhibition of transplant rejection containing the cordyceps mycellia extract as an active ingredient | |
| RU2303441C1 (en) | Preparation for prophylaxis of respiratory disease in calves | |
| JP2008128819A (en) | Evaluation and screening method of substance having preventing or treating action with respect to pollinosis, medicine for preventing or treating pollinosis, and its manufacturing method | |
| CN114366730B (en) | Application of gallic acid and pharmaceutical composition containing gallic acid in treatment of bacterial prostatitis | |
| RU2363475C2 (en) | Antituberculous tablet | |
| WO2002013830A1 (en) | Cytokine production inhibitors | |
| OA20177A (en) | Compounds and methods for treating fungal infections. | |
| JP3720400B2 (en) | Immune rejection inhibitor |