RU2478389C2 - Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition - Google Patents
Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478389C2 RU2478389C2 RU2011128758/15A RU2011128758A RU2478389C2 RU 2478389 C2 RU2478389 C2 RU 2478389C2 RU 2011128758/15 A RU2011128758/15 A RU 2011128758/15A RU 2011128758 A RU2011128758 A RU 2011128758A RU 2478389 C2 RU2478389 C2 RU 2478389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levofloxacin
- pharmaceutical composition
- hydrochloride
- tuberculosis
- pyrazinamide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat tuberculosis.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие резистентности микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам.Despite the significant successes achieved in recent decades in many areas of medicine, including tuberculosis therapy, the incidence rates of tuberculosis are still quite high. The main problems of treating tuberculosis include the limited arsenal of anti-TB drugs and the rapid development of mycobacterium tuberculosis resistance to the drugs used.
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.In standard chemotherapy for tuberculosis, isoniazid, isonicotinic acid hydrazide, is used as the main and most effective anti-TB drug. Characterized by high therapeutic activity, isoniazid has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Isoniazid resistance of mycobacterium tuberculosis develops in 70% of patients, and 30% of patients become chronic patients.
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the length of the selection of effective drugs, as well as the course of therapy themselves, either do it irregularly or do not finish it, which causes a return of the disease and the rapid emergence of secondary drug resistance. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono- and combination therapy and indicates the need to use combined anti-TB drugs in one dosage form.
В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed that contains isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active components does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of additional other anti-TB drugs.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г., описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetasone and, optionally, isoniazid or ethambutol.
Стандартный курс комбинированной терапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты - пиразинамид и/или этамбутол. Известно комбинированное средство, содержащее в одной таблетке изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003 г., с. Б-490).The standard course of combination therapy for tuberculosis is to prescribe isoniazid and rifampicin, to which other anti-TB drugs, pyrazinamide and / or ethambutol, are usually added. A combination agent is known that contains isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol in one tablet (Medications in Russia: A Handbook. M: AstraFarmService, 2003, p. B-490).
В патенте РФ №2195937, 2003 г., предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).In the patent of the Russian Federation No. 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as an excipient ( prototype).
Однако известным составам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает эффективность при лечении туберкулеза и служит причиной возврата заболевания и развитию резистентности к лекарственным средствам.However, the known compositions have a number of disadvantages. With the course use of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the effectiveness in the treatment of tuberculosis and causes the disease to return and the development of drug resistance.
В качестве альтернативы был предложен комбинированый противотуберкулезный состав, включающий терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (патент РФ №2247560, прототип). Однако в некоторых случаях терапии туберкулеза он недостаточно эффективен.As an alternative, a combined anti-tuberculosis composition was proposed, comprising a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride and pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients (RF patent No. 2247560, prototype). However, in some cases of tuberculosis therapy it is not effective enough.
Таким образом, создание комбинированных противотуберкулезных препаратов сопряжено с разрешением ряда проблем - подбором эффективной комбинации лекарственных средств и их соотношений, которая способствует преодолению резистентности к лекарствам, а также сочетаемости различных лекарственных средств в процессе изготовления и хранения.Thus, the creation of combined anti-TB drugs is associated with the solution of a number of problems - the selection of an effective combination of drugs and their ratios, which helps to overcome drug resistance, as well as the compatibility of various drugs in the manufacturing and storage process.
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.The objective of the present invention is to provide a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against tuberculosis mycobacteria and minimal toxic side effects.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию левофлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное веществоThe problem is solved in that the proposed pharmaceutical composition with anti-tuberculosis action includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and at least one pharmaceutically acceptable excipient
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, а именно существенное повышение антимикобактериальной активности по сравнению с прототипом.The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs, selected experimentally and allows you to get a technical result that matches the task, namely a significant increase in antimycobacterial activity compared to the prototype.
В ходе сравнительного изучения специфической активности в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) заявленного состав и прототипа на модели экссудативно-некротического туберкулеза мышей был определен средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных; изучена микробиологическим методом in vivo бактерицидная и бактериостатическая активность; оценен морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.In a comparative study of the specific activity against M. tuberculosis strain H37Rv (MBT) of the claimed composition and prototype, the average life span of animals after infection with a lethal dose of MBT in various experimental groups of animals was determined on a mouse exudative necrotic tuberculosis model; studied by microbiological method in vivo bactericidal and bacteriostatic activity; morphological methods assessed the nature of reparative processes in parenchymal organs during treatment of experimental tuberculosis in mice of the studied groups.
Определение специфической противотуберкулезной активности препаратов в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии BALB/c, полученных из вивария ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М. tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5×106 КОЕ/мышь.The determination of the specific anti-tuberculosis activity of the drugs in the in vivo system was performed on male BALB / c inbred mice obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of RAMS. The weight of the mice is 22-23 grams. Mice were infected by intravenous administration of M. tuberculosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5 × 10 6 CFU / mouse.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно ежедневно (кроме выходных) в течение 4-х недель через 18 дней после инфицирования. Согласно программе исследования через 4 недели после начала лечения экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.The test drugs were administered intragastrically daily (except weekends) for 4 weeks 18 days after infection. According to the research program, 4 weeks after the start of treatment, experimental animals were removed from the experiment by the cervical dislocation method to determine the number of colony forming units (CFU) of M. tuberculosis (MBT) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver, and spleen tissues.
Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведении исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: 
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, количество КОЕ МБТ в органах инфицированных животных, тропных к туберкулезу, и степень патологических изменений внутренних органов.The main indicators of an animal's resistance to tuberculosis are the survival time after infection, the number of CFU of MBT in the organs of infected animals tropic to tuberculosis, and the degree of pathological changes in internal organs.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, выживаемость после смертельной дозы заражения составила 25,5±0,26 дней. Мыши, получавшие исследуемые препараты, на момент окончания лечения и забоя (46 дней после инфицирования) были живы. Результаты микробиологического исследования in vivo представлены в таблице 1.In mice of the control group that did not receive any drugs, survival after a lethal dose of infection was 25.5 ± 0.26 days. Mice treated with the test drugs were alive at the time of treatment and slaughter (46 days after infection). The results of microbiological studies in vivo are presented in table 1.
Согласно полученным данным показатели КОЕ МБТ в группе животных, получавших новый состав, были приблизительно на порядок ниже, чем в экспериментальной группе, получавшей прототип, т.е. изменение состава комбинированного препарата - прототипа (замена ломефлоксацина на левофлоксацин) неожиданно увеличило бактериостатическую активность препарата почти в 10 раз.According to the data obtained, the CFU values of MBT in the group of animals receiving the new composition were approximately an order of magnitude lower than in the experimental group receiving the prototype, i.e. a change in the composition of the combined preparation - the prototype (replacement of lomefloxacin with levofloxacin) unexpectedly increased the bacteriostatic activity of the drug by almost 10 times.
В результате гистологического исследования сравнительной терапевтической эффективности препаратов были получены следующие данные. При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Контрольные животные погибли от генерализованного туберкулеза через 25 дней. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ. Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.As a result of a histological study of the comparative therapeutic effectiveness of the drugs, the following data were obtained. With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Control animals died from generalized tuberculosis after 25 days. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, sludge of erythrocytes are observed, young and mature forms of PNL are detected in the blood vessels of large and medium caliber. Around the vessels, cellular infiltrates are formed, consisting of mono- and polynuclear cells; the amount of the latter varies in different organs.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у животных контрольной группы. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза. Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов. В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети. В печени мышей контрольной группы помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ. Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.Especially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, large accumulations of PNL are determined. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which have a foamy cytoplasm on histological sections due to the numerous granules of a neutral lipid. It is in these cells that MBT accumulations are determined. When lipophages are destroyed, MBTs enter the intraalveolar space, where PNPs are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (PC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is most pronounced in animals of the control group. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70% of the histological section; In their composition, large accumulations of PCs are determined, and PNPs that form zones of necrosis are concentrated here. Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements. In areas of the air-retaining parenchyma, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network. In the liver of mice of the control group, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention. The cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined. The spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.
У опытных мышей терапевтических групп, получавших прототип и заявленную композицию, картина туберкулезного воспаления в легких, печени и селезенке так же, как и в контроле, носит прогрессирующий характер. Наиболее характерные изменения наблюдаются в легких, где развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий 55-70% паренхимы. В обеих терапевтических группах повсеместно определяются крупные, сливающиеся между собой пневмонические фокусы, содержащие значительное количество ПЯЛ, в том числе в стадии деструкции. Основу пневмонических фокусов составляют пенистые макрофаги, в цитоплазме которых концентрируются МБТ (В.В.Ерохин и др., 1997). Многие макрофаги имеют разрушенную цитоплазму. Вокруг таких клеток располагаются ПЯЛ, что отражает высокую активность специфического воспаления в обеих терапевтических группах. Вместе с тем, у животных, получавших состав по изобретению, обращает внимание низкая частота выявления микронекрозов, чем в группе животных, получающих прототип или контрольной группе. В составе пневмонических фокусов ПЯЛ чаще всего располагаются диффузно, не формируют крупных скоплений, как в 3-й группе (прототип) и особенно у контрольных животных. Это свидетельствует о более выраженной терапевтической активности заявленного препарата по сравнению с препаратом сравнения.In experimental mice of therapeutic groups that received the prototype and the claimed composition, the picture of tuberculous inflammation in the lungs, liver and spleen, as well as in the control, is progressive. The most characteristic changes are observed in the lungs, where an exudative-necrotic inflammatory process develops, affecting 55-70% of the parenchyma. In both therapeutic groups, large, fused pneumonic foci containing a significant amount of PNL, including in the stage of destruction, are universally determined. The basis of pneumonic foci is foamy macrophages, in the cytoplasm of which MBTs are concentrated (V.V. Erokhin et al., 1997). Many macrophages have a destroyed cytoplasm. Around these cells are PNPs, which reflects the high activity of specific inflammation in both therapeutic groups. However, in animals that received the composition according to the invention, attention is drawn to the low detection rate of micronecrosis than in the group of animals receiving the prototype or the control group. In the composition of pneumatic foci, PNLs are most often diffuse, do not form large clusters, as in the 3rd group (prototype) and especially in control animals. This indicates a more pronounced therapeutic activity of the claimed drug in comparison with the comparison drug.
Полученные результаты гистологического исследования свидетельствуют о том, что заявленная композиция оказывает более выраженное положительное влияние на динамику туберкулезного воспаления у экспериментальных животных по сравнению с прототипом. Таким образом, в результате исследований установлено увеличение среднего срока жизни мышей, получавших терапию препаратами в исследуемых дозах по сравнению с животными контрольной группы, при этом установлено микробиологически, что бактериостатическое действие заявленной композиции in vivo в отношении M.tuberculosis H37Rv на острой модели экссудативно-некротического туберкулеза почти на порядок превышало бактериостатический эффект препарата-прототипа; показана гистологически более выраженная терапевтическая активность новой композиции по сравнению с прототипом в связи с более низкой частотой выявления микронекрозов легочной ткани и ПЯЛ. На основании полученных данных можно сделать заключение, что композиция согласно изобретению обладает более выраженным терапевтическим действием в отношении М.tuberculosis, чем применяемый в настоящее время прототип.The obtained results of a histological examination indicate that the claimed composition has a more pronounced positive effect on the dynamics of tuberculous inflammation in experimental animals compared with the prototype. Thus, the studies established an increase in the average life of mice treated with drugs in the studied doses compared with animals of the control group, while it was found microbiologically that the bacteriostatic effect of the claimed composition in vivo against M. tuberculosis H37Rv in the acute model of exudative-necrotic tuberculosis almost an order of magnitude higher than the bacteriostatic effect of the prototype drug; the histologically more pronounced therapeutic activity of the new composition is shown compared with the prototype due to the lower detection rate of pulmonary micronecrosis and PMN. Based on the data obtained, it can be concluded that the composition according to the invention has a more pronounced therapeutic effect against M. tuberculosis than the currently used prototype.
Входящий в состав композиции пиридоксина гидрохлорид предупреждает или уменьшает токсические воздействия на организм, наблюдающиеся при применении противотуберкулезных препаратов. Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.The hydrochloride contained in the composition of pyridoxine prevents or reduces toxic effects on the body observed with the use of anti-TB drugs. A study of the toxic effect of the new drug showed that after two weeks of intragastric administration to rats at a dose of 500 mg / kg (according to the current principle), hematological (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, reticulocytes, platelets) and biochemical (total lipids and glucose) blood parameters as indicators of toxicity do not differ from control. No structural abnormalities in organs and tissues were noted, and the irritating effect of the new composition on the mucous membrane of the gastrointestinal tract was also not detected.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
Предпочтительно предлагаемая композиция содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:Preferably, the proposed composition contains the ingredients of the active principle in the following ratio, parts by weight:
Левофлоксацин - 1,0,Levofloxacin - 1.0,
Протионамид - 0,4-1,2,Protionamide - 0.4-1.2,
Пиразинамид - 1,35-2,75,Pyrazinamide - 1.35-2.75,
Этамбутола гидрохлорид - 1,4-3,3,Ethambutol hydrochloride - 1.4-3.3,
Пиридоксина гидрохлорид - 0,01-1,0.Pyridoxine hydrochloride - 0.01-1.0.
Предлагаемое лекарственное средство предпочтительно выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".The proposed drug is preferably performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan esters and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spana), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline chain cellulose, croscarboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors. Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a cellulose derivative, for example hydroxypropyl methylcellulose, or an Opadry brand ready-mix.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет: для левофлоксацина от 180 мг до 220 мг, более предпочтительно 200 мг, для протионамида от 135 мг до 165 мг, более предпочтительно 150 мг, для пиразинамида от 333 мг до 440 мг, более предпочтительно 370 мг, для этамбутола гидрохлорида от 292 мг до 400 мг, более предпочтительно 325 мг, и для пиридоксина гидрохлорида от 5 до 15 мг, более предпочтительно 10 мг.The preferred amount of active ingredient in a single dose is: for levofloxacin from 180 mg to 220 mg, more preferably 200 mg, for protionamide from 135 mg to 165 mg, more preferably 150 mg, for pyrazinamide from 333 mg to 440 mg, more preferably 370 mg, for ethambutol hydrochloride from 292 mg to 400 mg, more preferably 325 mg, and for pyridoxine hydrochloride from 5 to 15 mg, more preferably 10 mg.
В рамках настоящего изобретения термин левофлоксацин подразумевает также гидраты и соли левофлоксацина, например гидрохлорид левофлоксацина. Предпочтительно левофлоксацин применяется в виде гемигидрата. Данное разъяснение относится также к другим активным ингредиентам действующего начала - протионамиду, пиразинамиду, этамбутолу и пиридоксину.In the framework of the present invention, the term levofloxacin also includes hydrates and salts of levofloxacin, for example, levofloxacin hydrochloride. Preferably, levofloxacin is used as a hemihydrate. This explanation also applies to other active ingredients of the active principle - protionamide, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine.
В предпочтительном варианте композиция содержит в качестве левофлоксацина гемигидрат левофлоксацина.In a preferred embodiment, the composition comprises levofloxacin levofloxacin hemihydrate.
Предпочтительно композиция содержит в качестве вспомогательных ингредиентов многофункциональный наполнитель, который одновременно является наполнителем, сухим связующим и дезинтегрантом, связующий агент, пластификатор, придающий таблетной массе пластичность и повышающий прочность получаемых таблеток-ядер (от 190 Н до 240 Н) глидант, улучшающий текучесть таблетной массы (от 3,0 г/с до 6 г/с), супердезинтегрант, обеспечивающий более быструю распадаемость таблеток-ядер, и лубрикант, предотвращающий при таблетировании налипание массы на пуансоны, затирание матриц и обеспечивающий выталкивание таблеток-ядер из них.Preferably, the composition contains as auxiliary ingredients a multifunctional filler, which is both a filler, a dry binder and a disintegrant, a binder, a plasticizer, which gives the tablet mass plasticity and increases the strength of the resulting tablet cores (from 190 N to 240 N) glidant, which improves the fluidity of the tablet mass (from 3.0 g / s to 6 g / s), a super disintegrant that provides faster disintegration of the tablet cores, and a lubricant that prevents sticking of the mass to the punch during tabletting ones, mashing the matrices and ensuring the ejection of the tablet cores from them.
Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, г:The preferred ratio of the ingredients of the claimed composition is, g:
Левофлоксацина гемигидратLevofloxacin hemihydrate
(в пересчете на 100%-ный левофлоксацин) - 0,2000(in terms of 100% levofloxacin) - 0.2000
Протионамид - 0,1500Protionamide - 0.1500
Пиразинамид - 0,3700Pyrazinamide - 0.3700
Этамбутола гидрохлорид - 0,3250Ethambutol hydrochloride - 0.3250
Пиридоксина гидрохлорид - 0,0100Pyridoxine hydrochloride - 0.0100
Многофункциональный наполнитель - 0,0090÷0,1600Multifunctional filler - 0.0090 ÷ 0.1600
Повидон - 0,0010÷0,0210Povidone - 0.0010 ÷ 0.0210
Макрогол - 0,0005÷0,0084Macrogol - 0.0005 ÷ 0.0084
Супердезинтегрант - 0,0130÷0,2400Super disintegrant - 0.0130 ÷ 0.2400
Глидант (скользящее вещество) - 0,0048÷0,0950Glidant (moving substance) - 0.0048 ÷ 0.0950
Лубрикант (смазывающее вещество) - 0,0050÷0,1000Lubricant (lubricant) - 0.0050 ÷ 0.1000
ОболочкаShell
Пленкообразователь - 0,0065÷0,1200Film former - 0.0065 ÷ 0.1200
Пластификатор - 0,0018÷0,0330Plasticizer - 0.0018 ÷ 0.0330
Пигмент - 0,0008÷0,0150Pigment - 0.0008 ÷ 0.0150
Краситель - 0,0001÷0,0020Dye - 0.0001 ÷ 0.0020
В качестве многофункционального наполнителя предпочтительно использовать крахмал прежелатинизированный, в качестве связующего агента - повидон, в качестве пластификатора - макрогол, в качестве супердезинтегранта - натрия кроскармеллозу, в качестве глидантов - кремния диоксид коллоидный и тальк, в качестве лубриканта - натрия стеарилфумарат, стеариновую кислоту и соли стеариновой кислоты, предпочтительно стеарат кальция и/или магния.It is preferable to use pregelatinized starch as a multifunctional filler, povidone as a binding agent, macrogol as a plasticizer, croscarmellose as super disintegrant, colloidal dioxide and talc as silicon glidants, sodium stearyl fumarate, stearic acid as a lubricant, and stearic acid stearic acid, preferably calcium and / or magnesium stearate.
В качестве пленкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу, в качестве пластификатора - макрогол 6000 и глицерол, в качестве глиданта - тальк, в качестве пигмента - титана диоксид, в качестве красителя - железа оксид желтый.It is preferable to use hypromellose as a film former, macrogol 6000 and glycerol as a plasticizer, talc as a glidant, titanium dioxide as a pigment, and yellow oxide as a dye.
В другом аспекте изобретения предлагается применение комбинации левофлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида для изготовления фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием.In another aspect of the invention, the use of a combination of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride for the manufacture of a pharmaceutical composition with an anti-tuberculosis effect is provided.
В предпочтительном варианте получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.In a preferred embodiment, the preparation of the claimed dosage form can be carried out by wet granulation, followed by adding a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form a dosage form of a given configuration and size and, if necessary, coating.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу 2), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.The invention is illustrated by the following examples (see Table 2), which are only illustrative, but not limiting.
Пример 1. Левофлоксацин - 200 мг (1 м.ч.), протионамид 150 мг (0,75 м.ч.), пиразинамид - 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества - 200 мг, в том числе прежелатинизированный крахмал - 52,9 мг, повидон - 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,3 мг, натрийкроскармеллоза - 80,6 мг, тальк - 18,9 мг, лубрикант - 31,5 мг. Средняя масса таблетки 1260,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).Example 1. Levofloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide 150 mg (0.75 m.h.), pyrazinamide - 370 mg (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 325 mg (1.625 m. hours), pyridoxine hydrochloride 10 mg (0.05 parts by weight), excipients - 200 mg, including pregelatinized starch - 52.9 mg, povidone - 10.0 mg, colloidal silicon dioxide - 6.3 mg , croscarmellose sodium - 80.6 mg, talc - 18.9 mg, lubricant - 31.5 mg. The average tablet weight is 1260.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet).
Предварительно просеянные порошки субстанций левофлоксацина (в виде гемигидрата), протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и порошка крахмала прежелатинизированного перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором повидона с макроголом, сушат и размалывают полученный гранулят.Pre-sifted powders of substances of levofloxacin (in the form of hemihydrate), protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride and pregelatinized starch powder are mixed until homogeneous, granulated with an aqueous solution of povidone with macrogol, dried and the granules obtained are ground.
В связи с низким содержанием пиридоксина гидрохлорида в составе таблетной массы для достижения равномерного распределения его в таблетках предварительно готовят смесь пиридоксина гидрохлорида и кремния диоксида коллоидного. Для этого просеянный порошок пиридоксина гидрохлорида смешивают с просеянным порошком кремния диоксида коллоидного и полученную смесь вручную просеивают через сито.Due to the low content of pyridoxine hydrochloride in the tablet composition, in order to achieve uniform distribution in tablets, a mixture of pyridoxine hydrochloride and colloidal silicon dioxide is preliminarily prepared. For this, the sieved powder of pyridoxine hydrochloride is mixed with the sieved powder of colloidal silicon dioxide and the resulting mixture is manually sieved through a sieve.
К размолотому грануляту прибавляют предварительно приготовленную смесь пиридоксина гидрохлорида с кремния диоксидом коллоидным, натрия кроскармеллозу, тальк, лубрикант (натрия стеарилфумарат, кислоту стеариновую и соль стеариновой кислоты) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 1,2600 г и прочностью 200÷250 Н.A pre-prepared mixture of pyridoxine hydrochloride with colloidal silicon dioxide, sodium croscarmellose, talc, a lubricant (sodium stearyl fumarate, stearic acid and stearic acid salt) is added to the crushed granulate and the tablet mass is tabletted. Get the tablet core with an average weight of 1.2600 g and a strength of 200 ÷ 250 N.
На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе пленкообразователя гипромеллозы. К раствору пленкообразователя добавляют гомогенизированную суспензию, состоящую из талька, титана диоксида, железа оксида желтого, глицерина и раствора макрогола 6000. Нанесение оболочки проводят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения левофлоксацина и протионамида в среду растворения - 0,001Н раствор кислоты хлористоводородной - через 45 минут (ВЭЖХ) - 99 и 95 соответственно, содержание активных веществ в одной таблетке (ВЭЖХ) - 200 мг (левофлоксацин), 150 мг (протионамид), 370 мг (пиразинамид), 325 мг (этамбутола гидрохлорид) и 10 мг (пиридоксина гидрохлорид). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.A film-forming composition based on the film-forming agent of hypromellose is applied to the obtained core tablets. A homogenized suspension consisting of talc, titanium dioxide, yellow iron oxide, glycerol and macrogol 6000 solution is added to the film-forming solution. The coating is applied until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting film-coated tablets satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Dissolution,% release of levofloxacin and protionamide into the dissolution medium - 0.001N hydrochloric acid solution - after 45 minutes (HPLC) - 99 and 95, respectively, the content of active substances in one tablet (HPLC) - 200 mg (levofloxacin), 150 mg (protionamide) , 370 mg (pyrazinamide), 325 mg (ethambutol hydrochloride) and 10 mg (pyridoxine hydrochloride). The resulting tablets have a shelf life of more than 2 years.
Пример 2. Левофлоксацин - 200 мг (1 м.ч.), протионамид - 80 мг (0,4 м.ч.), пиразинамид - 270 мг (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид - 20 мг (0,1 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 36,0 мг, лактоза 55,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 50,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, полиэтиленгликоль - 5 мг, тальк - 11,0 мг, стеарат кальция - 8,0 мг). Средняя масса таблетки 1030,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).Example 2. Levofloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide - 80 mg (0.4 m.h.), pyrazinamide - 270 mg (1.35 m.h.), ethambutol hydrochloride - 280 mg (1 , 4 m.h.), pyridoxine hydrochloride - 20 mg (0.1 m.h.), excipients (starch - 36.0 mg, lactose 55.0 mg, microcrystalline cellulose - 50.0 mg, polyvinylpyrrolidone - 15 , 0 mg, polyethylene glycol - 5 mg, talc - 11.0 mg, calcium stearate - 8.0 mg). The average tablet weight is 1030.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet).
Смесь левофлоксацин, протионамида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой, лактозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, в который добавляют полиэтиленгликоль, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.A mixture of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide and ethambutol hydrochloride with microcrystalline cellulose, lactose and a portion of starch (70%) is granulated using a solution of polyvinylpyrrolidone in aqueous alcohol to which polyethylene glycol is added and dried. The dry granules are ground, mixed with pyridoxine hydrochloride, starch residue, talc and calcium stearate and tableted.
Пример 3. Левофлоксацин - 100 г (1 м.ч.), протионамид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид 275 г (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - кукурузный крахмал - 25,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 72,5 г, двуокись кремния - 2,5 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с левофлоксацином, протионамидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.Example 3. Levofloxacin - 100 g (1 m.h.), protionamide - 120 g (1.2 m.h.), pyrazinamide 275 g (2.75 m.h.), ethambutol hydrochloride - 330 g (3, 3 mh), pyridoxine hydrochloride 100 g (1.0 mh), excipients - corn starch - 25.0 g, microcrystalline cellulose - 72.5 g, silicon dioxide - 2.5 g. Microcrystalline cellulose and silicon dioxide is mixed to obtain a preliminary mixture. This mixture, in turn, is mixed with levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and starch. The resulting mixture is filled in hard gelatin capsules of a suitable size using conventional capsule filling machines.
Пример 4. Левофлоксацин - 60,0 г (1 м.ч.), протионамид - 45,0 г (0,75 м.ч.), пиразинамид 111 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 97,5 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,6 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 9,7 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 10,2 г, ароматизатор - 10,3 г, манитол - 332,8 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.Example 4. Levofloxacin - 60.0 g (1 m.h.), protionamide - 45.0 g (0.75 m.h.), pyrazinamide 111 g (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 97, 5 g (1.625 mph), pyridoxine hydrochloride 0.6 g (0.01 mh), excipients polyvinylpyrrolidone - 9.7 g, flavor flavor (sodium saccharinate) - 10.2 g, flavor - 10, 3 g, mannitol - 332.8 g, sodium lauryl sulfate - 17.5 g. A mixture of other ingredients is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone, granulated on a granulate plant and dried. Granules are prepared for the preparation of a water-dispersible oral suspension.
Claims (10)
левофлоксацин - 200 мг, протионамид - 150 мг, пиразинамид - 370 мг этамбутола гидрохлорид - 325 мг и пиридоксина гидрохлорида - 10 мг.7. The pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 6, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
levofloxacin - 200 mg, protionamide - 150 mg, pyrazinamide - 370 mg of ethambutol hydrochloride - 325 mg and pyridoxine hydrochloride - 10 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011128758A RU2011128758A (en) | 2013-01-20 |
| RU2478389C2 true RU2478389C2 (en) | 2013-04-10 |
Family
ID=48805060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2478389C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247560C1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Composite formulation with antituberculous activity |
| RU2354378C1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Combined anti-tuberculosis preparation |
| RU2009134910A (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | COMBINED ANTI-TUBERCULOSIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
-
2011
- 2011-07-12 RU RU2011128758/15A patent/RU2478389C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247560C1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Composite formulation with antituberculous activity |
| RU2354378C1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Combined anti-tuberculosis preparation |
| RU2009134910A (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | COMBINED ANTI-TUBERCULOSIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011128758A (en) | 2013-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001090B1 (en) | Process for preparing oral dipyridamale forms | |
| US7674479B2 (en) | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets | |
| JP2012507532A (en) | Sodium oxybate immediate release dosage form | |
| MX2012012729A (en) | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate. | |
| US11896718B2 (en) | Core tablet composite preparation comprising mosapride and rabeprazole | |
| CZ292849B6 (en) | Controlled release oxycodone pharmaceutical composition | |
| PL199779B1 (en) | High drug load tablet | |
| KR20100020480A (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| US10207002B2 (en) | Sustained release formulation and tablets prepared therefrom | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR101907116B1 (en) | Pharmaceutical Formulation with Improved pH-Dependent Drug Release Properties, Comprising Esomeprazole, or Pharmaceutically Acceptable Salt thereof | |
| KR20070110016A (en) | Oral dosage form comprising rosiglitazone | |
| KR20190015329A (en) | A pharmaceutical composition of a dapagliflozin co-crystal | |
| KR20190064215A (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Tofacitinib | |
| KR102579095B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising Esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| TWI651084B (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition containing isoniazid amide (ISONIAZID) granules and rifapentine granules and preparation method thereof | |
| RU2580656C1 (en) | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition | |
| RU2247560C1 (en) | Composite formulation with antituberculous activity | |
| RU2247559C1 (en) | Antituberculous agent | |
| RU2354378C1 (en) | Combined anti-tuberculosis preparation | |
| RU2430724C2 (en) | Coformulated antituberculous drug | |
| RU2283649C1 (en) | Pharmaceutical composition for allergic disorder treatment | |
| RU2453315C2 (en) | Pharmaceutical composition for allergic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180713 |