RU2354378C1 - Combined anti-tuberculosis preparation - Google Patents
Combined anti-tuberculosis preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2354378C1 RU2354378C1 RU2007125596/15A RU2007125596A RU2354378C1 RU 2354378 C1 RU2354378 C1 RU 2354378C1 RU 2007125596/15 A RU2007125596/15 A RU 2007125596/15A RU 2007125596 A RU2007125596 A RU 2007125596A RU 2354378 C1 RU2354378 C1 RU 2354378C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- tuberculosis
- rifampicin
- levofloxacin
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat various forms of tuberculosis.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам и, как следствие, рост числа больных, инфицированных первично устойчивыми к основным противотуберкулезным средствам микобактериями туберкулеза.Despite the significant successes achieved in recent decades in many areas of medicine, including tuberculosis therapy, the incidence rates of tuberculosis are still quite high. The main problems of treating tuberculosis include the limited arsenal of anti-TB drugs and the rapid development of resistant forms of mycobacterium tuberculosis to the drugs used and, as a result, the increase in the number of patients infected with mycobacterium tuberculosis initially resistant to the main anti-tuberculosis drugs.
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект.The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the length of the selection of effective drugs, as well as the course of therapy themselves, either do it irregularly or do not finish it, which causes the disease to return and the secondary resistance of tuberculosis mycobacteria to drugs. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono- and combination therapy and indicates the need for the use of combined anti-tuberculosis drugs with fixed doses in one tablet, providing an optimal therapeutic effect.
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется рифампицин (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М., Медицина, 1980. - 279 с.). Отличаясь высокой терапевтической активностью, рифампицин обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к рифампицину развивается у 40-50% больных, и они переходят в разряд хронических больных. В связи с этим возникает необходимость в назначении 4-х и более противотуберкулезных препаратов.In standard chemotherapy for tuberculosis, rifampicin is used as the main and most effective anti-tuberculosis drug (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. - M., Medicine, 1980. - 279 p.). Characterized by high therapeutic activity, rifampicin also has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Rifampicin resistance of tuberculosis mycobacteria develops in 40-50% of patients, and they become chronic patients. In this regard, there is a need for the appointment of 4 or more anti-TB drugs.
В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed that contains isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active components does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of additional other anti-TB drugs.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetazone and, optionally, isoniazid or ethambutol.
В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип). В тоже время препарат характеризуется недостаточной эффективностью лечения больных туберкулезом легких с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.In the patent of the Russian Federation No. 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as a excipient (prototype ) At the same time, the drug is characterized by insufficient effectiveness in treating patients with pulmonary tuberculosis with primary drug resistance of mycobacterium tuberculosis.
Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.Known analog drugs have a number of disadvantages. With the course use of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the tuberculosis efficacy and causes the disease to return and the development of secondary drug resistance.
Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.Thus, an important aspect in the selection of the constituent ingredients of the active principle of combined anti-TB drugs is the consideration of their interaction and compatibility in the manufacturing and storage process.
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза и токсическое побочное действие которого сведено к минимуму.The present invention is the creation of a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against drug-resistant mycobacterium tuberculosis and the toxic side effect of which is minimized.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, левофлоксацина, изониазида, пиразинамида, пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:The problem is solved in that the proposed anti-tuberculosis drug includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of rifampicin, levofloxacin, isoniazid, pyrazinamide, pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of ingredients of the active principle, parts by weight per 1 part by weight rifampicin:
Рифампицин - 1,Rifampicin - 1,
Левофлоксацин - 0,85-2,5,Levofloxacin - 0.85-2.5,
Изониазид - 0,4-1,5,Isoniazid - 0.4-1.5,
Пиразинамид - 1,6-3,5,Pyrazinamide - 1.6-3.5,
Пиридоксина гидрохлорид - 0,01-0,5.Pyridoxine hydrochloride - 0.01-0.5.
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем.The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs and is selected empirically.
Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, левофлоксацина, изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида.According to the invention, as an active principle, the composition includes a combination of rifampicin, levofloxacin, isoniazid, pyrazinamide and pyridoxine hydrochloride.
Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав левофлоксацина - фторхинолона, обладающего противотуберкулезной активностью и широким спектром антимикробного действия на неспецифическую патогенную флору, дает возможность применять новое средство для терапии остропрогрессирующих форм туберкулеза, осложненных неспецифической бронхолегочной инфекцией.The use of the claimed combination of active ingredients in the indicated ratio significantly increases antimicrobial activity in relation to drug-resistant mycobacteria of tuberculosis, and the inclusion of levofloxacin - fluoroquinolone, which has anti-tuberculosis activity and a wide spectrum of antimicrobial action on non-specific pathogenic flora, makes it possible to use a new drug for the treatment of acute forms of tuberculosis complicated by non-specific bronchopulmonary infection.
Туберкулезный процесс часто сопровождается нарушением обмена витаминов, в первую очередь пиридоксина, играющего важнейшую роль в обмене незаменимых аминокислот триптофана и метионина, а также цистеина, глутаминовой и других аминокислот, что наносит большой урон физиологическим защитным реакциям организма больного. Нарушения витаминного обмена могут быть обусловлены и прямым антивитаминным действием некоторых противотуберкулезных препаратов. К их числу относятся изониазид, пиразинамид. Антивитаминный эффект этих препаратов является одной из причин их токсического и токсико-аллергического влияния на организм.The tuberculosis process is often accompanied by a violation of the metabolism of vitamins, primarily pyridoxine, which plays a crucial role in the exchange of the essential amino acids tryptophan and methionine, as well as cysteine, glutamine and other amino acids, which causes great damage to the physiological protective reactions of the patient's body. Violations of vitamin metabolism can also be caused by the direct anti-vitamin action of some anti-TB drugs. These include isoniazid, pyrazinamide. The anti-vitamin effect of these drugs is one of the reasons for their toxic and toxic-allergic effects on the body.
Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.Biological studies in vitro and in vivo showed that the claimed composition has a high anti-tuberculosis activity, while the composition also affects drug-resistant strains of mycobacterium tuberculosis.
Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре микобактерий туберкулеза штамма H37Rv, которые выращивали в течение 2-х недель на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт) с добавлением различных концентраций препаратов (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена. Минимальную суммарную бактерицидную концентрацию (МСБК) препарата устанавливали по отсутствию роста культуры. Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, МСБК заявляемого средства составляет 0,948 мкг/мл (по действующему началу, у прототипа - 2,115 мкг/мл), при концентрации 0,1 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 3 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,05 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,7 раза ниже.In vitro experiments were carried out on a test culture of Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv, which was grown for 2 weeks on a dense Levenshtein-Jensen nutrient medium (international standard) with the addition of various concentrations of drugs (after removing the drug by washing with saline). All dilutions of preparations and culture media were prepared in accordance with the requirements of the Pharmacological Committee (Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, M., 2000). The viability of tuberculosis mycobacteria after exposure to the drug was evaluated by their ability to grow on Levenshtein-Jensen medium. The minimum total bactericidal concentration (MSC) of the drug was determined by the absence of culture growth. A significant increase in the bactericidal activity of the new drug compared with the prototype was noted. So, the MSBC of the claimed drug is 0.948 μg / ml (according to the current principle, the prototype has 2.115 μg / ml), at a concentration of 0.1 μg / ml (according to the current principle), the growth of CFU (colony forming units) after a 2-week incubation of mycobacteria culture the new drug is 3 times lower than that of the prototype, and at a concentration of 0.05 μg / ml (according to the current principle) - 1.7 times lower.
Экспериментальные исследования in vitro проводили на мышах, которых заражали культурой дикого штамма микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении культуры микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как рифампицин, изониазид, пиразинамид или левофлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.In vitro experimental studies were performed on mice that were infected with a culture of a wild strain of Mycobacterium tuberculosis isolated from a patient with multidrug resistance. The results were evaluated by seeding colonies of mycobacterium tuberculosis from lung tissue of mice (CFU / g of tissue) on Levenshtein-Jensen medium. Research data indicate that the claimed anti-TB composition is characterized by a significant increase in antimicrobial activity in relation to the culture of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis compared to the prototype and single drugs like rifampicin, isoniazid, pyrazinamide or levofloxacin, administered in effective therapeutic doses.
Изучение токсического действия нового состава показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (аминотрансферазы, общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.A study of the toxic effect of the new composition showed that after two weeks of intragastric administration to rats at a dose of 500 mg / kg (according to the current principle) hematological (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, reticulocytes, platelets) and biochemical (aminotransferases, total lipids and glucose) blood parameters as toxicity indicators do not differ from control. No structural abnormalities in organs and tissues were noted, and the irritating effect of the new composition on the mucous membrane of the gastrointestinal tract was also not detected.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.The proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan esters and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spana), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline chain cellulose, croscarboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors.
Более предпочтительными интервалами соотношения ингредиентов действующего начала являются следующие интервалы, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:More preferred intervals of the ratio of the ingredients of the active principle are the following intervals, parts by weight per 1 part by weight rifampicin:
Рифампицин - 1,Rifampicin - 1,
Левофлоксацин - 1,09-2,04,Levofloxacin - 1.09-2.04,
Изониазид - 0,8-1,25,Isoniazid - 0.8-1.25,
Пиразинамид - 2,2-3,25,Pyrazinamide - 2.2-3.25,
Пиридоксина гидрохлорид - 0,05-0,08.Pyridoxine hydrochloride - 0.05-0.08.
Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a cellulose derivative, for example hydroxypropyl methylcellulose, or an Opadry brand ready-mix.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет - для рифампицина от 135 мг до 165 мг, более предпочтительно 150 мг, для изониазида от 67,5 мг до 180 мг, более предпочтительно 150 мг, для пиразинамида от 360 мг до 440 мг, более предпочтительно 400 мг, для левофлоксацина от 180 мг до 275 мг, более предпочтительно 250 мг и для пиридоксина гидрохлорида от 5 до 12 мг, более предпочтительно 10 мг.The preferred amount of active ingredient in a single dose is - for rifampicin from 135 mg to 165 mg, more preferably 150 mg, for isoniazid from 67.5 mg to 180 mg, more preferably 150 mg, for pyrazinamide from 360 mg to 440 mg, more preferably 400 mg, for levofloxacin from 180 mg to 275 mg, more preferably 250 mg and for pyridoxine hydrochloride from 5 to 12 mg, more preferably 10 mg.
В другом наиболее предпочтительном варианте изобретения в одной таблетке содержится 150 мг рифампицина, 200 мг левофлоксацина, 150 мг изониазида, 400 мг пиразинамида и 10 мг пиридоксина гидрохлорида.In another most preferred embodiment of the invention, 150 mg of rifampicin, 200 mg of levofloxacin, 150 mg of isoniazid, 400 mg of pyrazinamide and 10 mg of pyridoxine hydrochloride are contained in one tablet.
В рамках настоящего изобретения термин левофлоксацин подразумевает также гидраты и соли левофлоксацина, например гидрохлорид левофлоксацина. Предпочтительно левофлоксацин применяется в виде гемигидрата. Данное разъяснение относится также к другим активным ингредиентам действующего начала.In the framework of the present invention, the term levofloxacin also includes hydrates and salts of levofloxacin, for example, levofloxacin hydrochloride. Preferably, levofloxacin is used as a hemihydrate. This clarification also applies to other active ingredients of the active principle.
Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.The preparation of the claimed dosage form can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, wet granulation followed by the addition of a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form the dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, coating.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.The invention is illustrated by the following examples (see table), which are only illustrative, but not limiting.
Пример 1. Влажные гранулы, полученные из 25,0 г изониазида (1,0, здесь и далее - мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина), 34,2 г левофлоксацина (в виде гемигидрата, что соответствует 1,33 мас.ч. безводного левофлоксацина на 1 мас.ч. рифампицина), 25,0 г (1,0 мас.ч.) рифампицина, 66,75 г (2,67 мас.ч.) пиразинамида, 6,5 г (0,26 мас.ч.) микрокристаллической целлюлозы, 10,0 г (0,4 мас.ч.) натрийкросскармелозы и 32,0 г крахмала, сушат при 35-40°С. Сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 1,66 г (0,067 мас.ч.) пиридоксина гидрохлорида, 4,0 г крахмала марки "Приможел" (общее количество крахмала в композиции - 1,44 мас.ч.), 6,2 г аэросила (0,25 мас.ч.), 3,0 г талька (0,12 мас.ч.) и 2,7 г стеарата магния (0,11 мас.ч.). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки со средней массой 1365 мг. Среднее содержание (в одной таблетке) рифампицина - 149,95 мг, изониазида - 150,02 мг, пиразинамида - 400,04 мг, левофлоксацина - 200,08 мг, пиридоксина гидрохлорида - 9,96 мг.Example 1. Wet granules obtained from 25.0 g of isoniazid (1.0, hereinafter - parts by weight per 1 part by weight of rifampicin), 34.2 g of levofloxacin (in the form of hemihydrate, which corresponds to 1.33 parts by weight of anhydrous levofloxacin per 1 part by weight of rifampicin), 25.0 g (1.0 parts by weight) of rifampicin, 66.75 g (2.67 parts by weight) of pyrazinamide, 6.5 g ( 0.26 parts by weight) of microcrystalline cellulose, 10.0 g (0.4 parts by weight) of croscarmellose sodium and 32.0 g of starch, dried at 35-40 ° C. Dry granules are crushed in a plant for producing granules from dry mixtures, and a mixture of 1.66 g (0.067 parts by weight) of pyridoxine hydrochloride and 4.0 g of Primrose starch is added to the crushed granulate (total amount of starch in the composition is 1.44 parts by weight), 6.2 g of aerosil (0.25 parts by weight), 3.0 g of talc (0.12 parts by weight) and 2.7 g of magnesium stearate (0.11 parts by weight). ) Everything is thoroughly mixed until a homogeneous mass is obtained, after which it is tabletted. The film-forming composition of the Opadry brand is applied to the obtained cores until a satisfactory film is obtained. Coated tablets with an average weight of 1365 mg are obtained. The average content (in one tablet) of rifampicin is 149.95 mg, isoniazid is 150.02 mg, pyrazinamide is 400.04 mg, levofloxacin is 200.08 mg, pyridoxine hydrochloride is 9.96 mg.
Пример 2. Смесь 25 г рифампицина (1 мас.ч.), 1,2 мас.ч. изониазида, 2,2 мас.ч. пиразинамида и 2,04 мас.ч. левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой (0,615 мас.ч.) и частью крахмала гранулируют, используя раствор 0,1 мас.ч. поливинилпирролидона, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с 1,24 г пиридоксина гидрохлорида (0,05 мас.ч.), остатком крахмала (общее количество крахмала - 0,21 мас.ч.), аэросилом (0,05 мас.ч.), тальком (0,075 мас.ч.) и стеаратом магния (0,05 мас.ч.) и таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1140 мг.Example 2. A mixture of 25 g of rifampicin (1 parts by weight), 1.2 parts by weight isoniazid, 2.2 parts by weight pyrazinamide and 2.04 parts by weight levofloxacin with microcrystalline cellulose (0.615 parts by weight) and part of the starch are granulated using a solution of 0.1 parts by weight polyvinylpyrrolidone, and dried. Dry granules are crushed, mixed with 1.24 g of pyridoxine hydrochloride (0.05 parts by weight), starch residue (total amount of starch - 0.21 parts by weight), aerosil (0.05 parts by weight), talc (0.075 parts by weight) and magnesium stearate (0.05 parts by weight) and tabletted. Get tablets with an average weight of 1140 mg.
Пример 3. Влажные гранулы, полученные из 0,85 мас.ч. левофлоксацина, 0,4 мас.ч. изониазида, 1,0 мас.ч. рифампицина, 3,25 мас.ч. пиразинамида, 1,0 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы и части крахмала, сушат, сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 0,08 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, остатка крахмала (общее количество крахмала в композиции - 1,5 мас.ч.), 0,2 мас.ч. натрийкроскармелозы и 0,05 мас.ч. стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1250 мг, на которые наносят пленкообразующий состав на основе оксипропилметилцеллюлозы.Example 3. Wet granules obtained from 0.85 wt.h. levofloxacin, 0.4 parts by weight isoniazid, 1.0 parts by weight rifampicin, 3.25 parts by weight pyrazinamide, 1.0 parts by weight microcrystalline cellulose and parts of starch are dried, dry granules are crushed in a plant for producing granulate from dry mixtures, and a mixture of 0.08 parts by weight is added to the crushed granulate pyridoxine hydrochloride, starch residue (the total amount of starch in the composition is 1.5 parts by weight), 0.2 parts by weight croscarmellose sodium and 0.05 parts by weight magnesium stearate. Everything is thoroughly mixed until a homogeneous mass is obtained, after which it is tabletted. Tablets with an average weight of 1250 mg are obtained, on which a film-forming composition based on hydroxypropyl methylcellulose is applied.
Пример 4. 70,0 г микрокристаллической целлюлозы и 5,0 г двуокиси кремния смешивают с 1 г пиридоксина гидрохлорида (0,01 мас.ч.) для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают со 100 г рифампицина (1 мас.ч.), 1,09 мас.ч. левофлоксацина, 0,8 мас.ч. изониазида, 350 г пиразинамида (3,5 мас.ч), 20,0 г лактозы и 15,0 г крахмала. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.Example 4. 70.0 g of microcrystalline cellulose and 5.0 g of silicon dioxide are mixed with 1 g of pyridoxine hydrochloride (0.01 parts by weight) to obtain a preliminary mixture. This mixture, in turn, is mixed with 100 g of rifampicin (1 parts by weight), 1.09 parts by weight. levofloxacin, 0.8 parts by weight isoniazid, 350 g of pyrazinamide (3.5 parts by weight), 20.0 g of lactose and 15.0 g of starch. The resulting mixture is filled in hard gelatin capsules of a suitable size using conventional capsule filling machines.
Пример 5. Увлажняют раствором 10,0 г поливинилпирролидона (0,2 мас.ч.) смесь рифампицина 50,0 г (1,0 мас.ч.), левофлоксацина - 128,1 г (2,5 мас.ч. в пересчете на 100%-ный левофлоксацин), изониазида - 75 г (1,5 мас.ч.), пиразинамида - 80,0 г (1,6 мас.ч.), пиридоксина гидрохлорида 25 г (0,5 мас.ч.), корригента вкуса (натрийсахаринат) - 9,5 г (0,19 мас.ч.), ароматизатора - 5,0 г (0,1 мас.ч.), манитола - 360,0 г (7,2 мас.ч.), натрийлаурилсульфата - 20,0 г (0,4 мас.ч.), гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.Example 5. Moisturize a solution of 10.0 g of polyvinylpyrrolidone (0.2 parts by weight) a mixture of rifampicin 50.0 g (1.0 parts by weight), levofloxacin - 128.1 g (2.5 parts by weight in terms of 100% levofloxacin), isoniazid - 75 g (1.5 parts by weight), pyrazinamide - 80.0 g (1.6 parts by weight), pyridoxine hydrochloride 25 g (0.5 parts by weight) .), flavor flavoring (sodium saccharinate) - 9.5 g (0.19 parts by weight), flavoring - 5.0 g (0.1 parts by weight), mannitol - 360.0 g (7.2 wt. hours), sodium lauryl sulfate - 20.0 g (0.4 parts by weight), granulated in a plant for producing granulate and dried. Granules are prepared for the preparation of a water-dispersible oral suspension.
Пример 6. Гранулы, полученные из смеси гемигидрата левофлоксацина (1,33 мас.ч. в расчете на безводный левофлоксацин), 0,5 мас.ч. изониазида, 2,67 мас.ч. пиразинамида, 0,5 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы, части кукурузного крахмала и коллоидного безводного диоксида кремния, которую увлажняют затем желатинизированной дисперсией кукурузного крахмала в воде (общее количество крахмала - 0,93 мас.ч.), сушат и пропускают через сито. К сухому грануляту добавляют 1,0 мас.ч. рифампицина, 0,067 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, 0,47 мас.ч. натрия крахмалгликолата, остаток диоксида кремния (общее количество в композиции - 0,2 мас.ч.), 0,23 мас.ч. натрийкросскармелозы, 0,33 мас.ч. талька и 0,2 мас.ч. стеарата магния. Все тщательно перемешивают и таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1270 мг, на которые наносят пленкообразующий состав Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Содержание в одной таблетке рифампицина - 150,0 мг, левофлоксацина - 200,0 мг, изониазида - 75,0 мг, пиразинамида - 400,0 мг и пиридоксина гидрохлорида - 10,0 мг.Example 6. Granules obtained from a mixture of levofloxacin hemihydrate (1.33 parts by weight based on anhydrous levofloxacin), 0.5 parts by weight isoniazid, 2.67 parts by weight pyrazinamide, 0.5 parts by weight microcrystalline cellulose, a portion of corn starch and colloidal anhydrous silica, which is then moistened with a gelatinized dispersion of corn starch in water (total starch is 0.93 parts by weight), dried and passed through a sieve. To the dry granulate add 1.0 wt.h. rifampicin, 0.067 parts by weight pyridoxine hydrochloride, 0.47 wt.h. sodium starch glycolate, the balance of silicon dioxide (the total amount in the composition is 0.2 parts by weight), 0.23 parts by weight sodium croscarmellose, 0.33 parts by weight talc and 0.2 parts by weight magnesium stearate. All are thoroughly mixed and tableted. Tablets with an average weight of 1270 mg are obtained, on which the Opadry film-forming composition is applied until a satisfactory film is obtained. The content of rifampicin in one tablet is 150.0 mg, levofloxacin 200.0 mg, isoniazid 75.0 mg, pyrazinamide 400.0 mg and pyridoxine hydrochloride 10.0 mg.
Claims (7)
Рифампицин 1,
Левофлоксацин 0,85-2,5,
Изониазид 0,4-1,5,
Пиразинамид 1,6-3,5,
Пиридоксина гидрохлорид 0,01-0,5.1. An anti-tuberculosis composition in the form of a solid dosage form, comprising a therapeutically effective amount of an active principle, which contains a combination of rifampicin levofloxacin, isoniazid, pyrazinamide and pyridoxine hydrochloride, and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of active principle ingredients, parts by weight per 1 part by weight rifampicin:
Rifampicin 1,
Levofloxacin 0.85-2.5,
Isoniazid 0.4-1.5,
Pyrazinamide 1.6-3.5,
Pyridoxine hydrochloride 0.01-0.5.
Рифампицин 1,
Левофлоксацин 1,09-2,04,
Изониазид 0,8-1,25,
Пиразинамид 2,2-3,25,
Пиридоксина гидрохлорид 0,05-0,08.2. The anti-tuberculosis composition according to claim 1, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in the following ratio, parts by weight per 1 part by weight rifampicin:
Rifampicin 1,
Levofloxacin 1.09-2.04,
Isoniazid 0.8-1.25,
Pyrazinamide 2.2-3.25,
Pyridoxine hydrochloride 0.05-0.08.
Рифампицина 150 мг, левофлоксацина 200 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 400 мг и пиридоксина гидрохлорида 10 мг. 7. The anti-tuberculosis composition according to any one of claims 2 to 6, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
Rifampicin 150 mg, levofloxacin 200 mg, isoniazid 150 mg, pyrazinamide 400 mg and pyridoxine hydrochloride 10 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007125596/15A RU2354378C1 (en) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Combined anti-tuberculosis preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007125596/15A RU2354378C1 (en) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Combined anti-tuberculosis preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007125596A RU2007125596A (en) | 2009-01-20 |
| RU2354378C1 true RU2354378C1 (en) | 2009-05-10 |
Family
ID=40375427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007125596/15A RU2354378C1 (en) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Combined anti-tuberculosis preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2354378C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478389C2 (en) * | 2011-07-12 | 2013-04-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
-
2007
- 2007-07-09 RU RU2007125596/15A patent/RU2354378C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478389C2 (en) * | 2011-07-12 | 2013-04-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007125596A (en) | 2009-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100645866B1 (en) | Valdecoxib compositions | |
| EP2431025A1 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| RU2720204C1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
| JP2008526733A (en) | Sustained-release combined preparation for oral administration of therapeutic agent for diabetes and method for producing the same | |
| JP2008543800A5 (en) | ||
| EA014707B1 (en) | New form of administration of racecadotril | |
| KR20040044990A (en) | Intraorally disintegrating valdecoxib compositions | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| JPS635020A (en) | Controlled release ibuprofen medicine | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JPH0729916B2 (en) | Pharmaceutical composition having analgesic properties | |
| RU2336870C2 (en) | Application of l-butylftalid for preparation of medication for cerebral infarction prevention and treatment | |
| CZ147494A3 (en) | Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof | |
| RU2261098C2 (en) | Mirtazapine-containing orally decomposing composition | |
| RU2354378C1 (en) | Combined anti-tuberculosis preparation | |
| CA1099641A (en) | Pharmaceutical composition containing chromone derivatives | |
| RU2414903C1 (en) | Pharmaceutical composition of prolonged action based on clozapine of peroral introduction | |
| RU2247559C1 (en) | Antituberculous agent | |
| RU2247560C1 (en) | Composite formulation with antituberculous activity | |
| RU2336076C2 (en) | Peroral medical product for offset of magnesium deficiency in organism | |
| RU2247561C1 (en) | Composite pharmaceutical composition with antituberculous activity | |
| WO2006056770A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition of celecoxib | |
| RU2283649C1 (en) | Pharmaceutical composition for allergic disorder treatment | |
| RU2707286C1 (en) | Pharmaceutical antifungal composition based on a chlorophenylbutanedione derivative and a method for production thereof | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180710 |