RU2363475C2 - Antituberculous tablet - Google Patents
Antituberculous tablet Download PDFInfo
- Publication number
- RU2363475C2 RU2363475C2 RU2007137573/15A RU2007137573A RU2363475C2 RU 2363475 C2 RU2363475 C2 RU 2363475C2 RU 2007137573/15 A RU2007137573/15 A RU 2007137573/15A RU 2007137573 A RU2007137573 A RU 2007137573A RU 2363475 C2 RU2363475 C2 RU 2363475C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- glucosylhydrazone
- tuberculosis
- isoniazid
- isonicotinyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(*(CO)O)(C(C)(*(C=NNC(c1ccccc1)=O)O)O)O Chemical compound CC(*(CO)O)(C(C)(*(C=NNC(c1ccccc1)=O)O)O)O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим противотуберкулезным действием и используемым во фтизиатрии.The invention relates to medicine, namely to drugs with anti-tuberculosis action and used in TB.
По данным Всемирной организации здравоохранения с каждым годом количество заболевших туберкулезом в мире увеличивается, несмотря на программы, направленные на предупреждение заболевания туберкулезом. В нашей стране также наблюдается увеличение случаев заболевания высококонтагинозной открытой (легочной) формой туберкулеза. Лечение туберкулеза осложняется способностью возбудителя туберкулеза изменяться в макроорганизме и в таком виде переживать неблагоприятные условия (возникновение Л-форм), что ведет к развитию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, а также к изменениям вирулентности с сохранением основного качества - патогенности. Для преодоления этой проблемы необходимо использовать во фтизиатрии новые противотуберкулезные препараты, созданные путем химической модификации наиболее эффективных действующих противотуберкулезных средств. Полученные вещества имеют более высокий химиотерапевтический индекс, что позволяет увеличивать их лечебную дозу, не опасаясь реакций со стороны макроорганизма.According to the World Health Organization, the number of cases of tuberculosis in the world is increasing every year, despite programs aimed at preventing tuberculosis. In our country, there is also an increase in cases of highly contagious open (pulmonary) tuberculosis. The treatment of tuberculosis is complicated by the ability of the causative agent of tuberculosis to change in the macroorganism and in this form to endure adverse conditions (the occurrence of L-forms), which leads to the development of drug resistance to anti-TB drugs, as well as to changes in virulence while maintaining the main quality - pathogenicity. To overcome this problem, it is necessary to use new anti-TB drugs in phthisiology, created by chemical modification of the most effective anti-TB drugs. The resulting substances have a higher chemotherapeutic index, which allows you to increase their therapeutic dose without fear of reactions from the macroorganism.
В настоящее время препаратами I группы при лечении туберкулеза являются изониазид и рифампицин, обладающие высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Следует отметить, что, несмотря на высокую активность этих препаратов по отношению к возбудителю туберкулеза, они обладают рядом нежелательных побочных эффектов как аллергической, так и неаллергической природы. Так, для изониазида характерны такие побочные эффекты, как влияние на ЦНС (судороги, психические нарушения и др.), невриты, аллергические реакции.Currently, group I drugs in the treatment of tuberculosis are isoniazid and rifampicin, which have high bacteriostatic activity against tuberculosis mycobacteria. It should be noted that, despite the high activity of these drugs in relation to the causative agent of tuberculosis, they have a number of undesirable side effects of both allergic and non-allergic nature. So, isoniazid is characterized by such side effects as the effect on the central nervous system (convulsions, mental disorders, etc.), neuritis, allergic reactions.
Для рифампицина можно выделить диспепсические нарушения, угнетение функции печени, аллергические реакции, а также развитие суперинфекции и быстрое развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину. Данные побочные эффекты могут носить угрожающий характер и являются показанием к отмене препарата.For rifampicin, dyspeptic disorders, inhibition of liver function, allergic reactions, as well as the development of superinfection and the rapid development of resistance of mycobacterium tuberculosis to rifampicin can be distinguished. These side effects can be threatening and are an indication for drug withdrawal.
Для улучшения биофармацевтических свойств изониазида, пролонгирования его действия и снижения токсичности предлагается использовать такие полимеры, как: этилцеллюлозу, β-циклодекстрин, пектины и др. [Овчаренко Л.П. Исследование соединений включения веществ производных изоникотиновой кислоты с β-циклодекстринами: Автореф.дис.канд.фармац.наук. - Пятигорск, 1991, с.21; Туркенбаева К.А., Шипунова О.В., Кривцова А.Е. и др. О возможности лечения туберкулеза полимерным изониазидом пролонгированного действия. // Пробл. туберкулеза, 1990, №3, с.32-35].To improve the biopharmaceutical properties of isoniazid, prolong its action and reduce toxicity, it is proposed to use such polymers as ethyl cellulose, β-cyclodextrin, pectins, etc. [Ovcharenko L.P. The study of inclusion compounds of substances derived from isonicotinic acid with β-cyclodextrins: Abstract of thesis. Candidate of Pharmaceutical Science. - Pyatigorsk, 1991, p.21; Turkenbaeva K.A., Shipunova O.V., Krivtsova A.E. and others. On the possibility of treating tuberculosis with prolonged-acting polymer isoniazid. // Probl. tuberculosis, 1990, No. 3, S. 32-35].
Модифицированные противотуберкулезные препараты, синтезированные на полимерных матрицах и оказывающие пролонгирующее действие, часто приводят к нежелательным последствиям - образованию доброкачественных опухолей. Это связано с тем, что полимеры синтезированных препаратов на полимерных матрицах существенно снижают действие других лекарственных средств, применяемых в комплексе с производными изониазида [А.А.Приймак, Г.Б.Соколова, А.М.Белькинд, А.И.Сливкин и др. Лабораторно-экспериментальные исследования. // Пробл. туберкулеза, 1987, №1, с.53].Modified anti-tuberculosis drugs synthesized on polymer matrices and having a prolonged effect often lead to undesirable consequences - the formation of benign tumors. This is due to the fact that the polymers of synthesized preparations on polymer matrices significantly reduce the effect of other drugs used in combination with isoniazid derivatives [A.A. Priymak, G.B.Sokolova, A.M. Belkind, A.I. Slivkin and other Laboratory and experimental studies. // Probl. tuberculosis, 1987, No. 1, p. 53].
Действующее вещество - изоглюкозил, синтезированный на мономерной углеводной матрице с содержанием изониазида 46,5%. Исследования in vivo показали, что изоглюкозил проявляет высокую бактериостатическую активность в отношении штаммов микобактерий туберкулеза и характеризуется низкой токсичностью по сравнению с изониазидом [Сливкин А.И., Лапенко В.Л., Сироткина Г.Г. и др. Полимерная форма гидразида изоникотиновой кислоты. // Человек и лекарство: Тез.докл. IV Рос.нац.конгр. (8-12 апреля, 2002 г.). - М., 2002, с.698].The active substance is isoglucosyl synthesized on a monomeric carbohydrate matrix with an isoniazid content of 46.5%. In vivo studies have shown that isoglucosyl exhibits high bacteriostatic activity against strains of mycobacterium tuberculosis and is characterized by low toxicity compared to isoniazid [Slivkin A.I., Lapenko V.L., Sirotkina G.G. et al. Polymeric form of isonicotinic acid hydrazide. // Man and medicine: Abstracts. IV Russian National Cong. (April 8-12, 2002). - M., 2002, p.698].
Задачей изобретения является создание лекарственного средства на базе изоглюкозила в виде твердой лекарственной формы, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.The objective of the invention is the creation of drugs based on isoglucosyl in the form of a solid dosage form, which will expand the range of anti-TB drugs.
Технический результат заключается в высокой терапевтической эффективности и низкой токсичности.The technical result consists in high therapeutic efficacy and low toxicity.
Изоглюкозил - производное изониазида, синтезированное на основе мономерной матрицы углеводного типа, является противотуберкулезным соединением, его активность in vitro не уступает активности изониазида.Isoglucosyl, an isoniazid derivative synthesized on the basis of the monomer matrix of the carbohydrate type, is an anti-tuberculosis compound; its in vitro activity is not inferior to that of isoniazid.
Токсичность изоглюкозила значительно ниже токсичности изониазида (в 24 раза по показателю ЛД50).The toxicity of isoglucosyl is significantly lower than the toxicity of isoniazid (24 times in terms of LD 50 ).
Изоглюкозил способен на 12 часов дольше, чем изониазид, сохраняться на бактериостатическом уровне.Isoglucosyl is able to remain at a bacteriostatic level 12 hours longer than isoniazid.
Широта терапевтического действия изоглюкозила в 15 раз выше изониазида при отсутствии негативных явлений, таких как острая и хроническая токсичность, эмбриотоксичность, тератоксичность, гепатотоксичность, характерных для изониазида. Изоглюказил обладает пролонгированным свойством, в связи с чем кратность его введения может быть сокращена вдвое.The breadth of the therapeutic effect of isoglucosyl is 15 times higher than isoniazid in the absence of negative phenomena, such as acute and chronic toxicity, embryotoxicity, teratoxicity, hepatotoxicity, characteristic of isoniazid. Iso-glucazyl has a prolonged property, in connection with which the frequency of its administration can be halved.
Технический результат решается тем, что таблетка противотуберкулезного действия содержит 1-изоникотил-2-глюкозилгидразона дигидрат(изоглюкозил), метилцеллюлозу и кальция стеарат при следующем соотношении компонентов, г:The technical result is solved in that the anti-tuberculosis tablet contains 1-isonicotyl-2-glucosyl hydrazone dihydrate (isoglucosyl), methyl cellulose and calcium stearate in the following ratio of components, g:
Таблетка дополнительно покрыта оболочкой.The tablet is additionally coated.
В состав оболочки входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы оболочки, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы оболочки, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы оболочки, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы оболочки. Масса оболочки при этом составляет от 1 до 10% от массы таблетки.The composition of the shell includes film-forming substances in an amount of from 50 to 99% by weight of the shell, plasticizers in an amount of from 1 to 50% by weight of the shell, pigments (dyes) from 0 to 20% by weight of the shell, glossy substances from 0 to 10% by shell masses. The mass of the shell in this case is from 1 to 10% by weight of the tablet.
Пленкообразующее вещество может быть выбрано из производных: целлюлозы, полиметакриловой кислоты, повидона, поливинилового спиртаж; кишечнорастворимых пленкообразующих веществ:ацетилфталилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат.The film-forming substance can be selected from derivatives: cellulose, polymethacrylic acid, povidone, polyvinyl alcohol; enteric film-forming substances: acetylphthalyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.
В качестве пластификатора - макрогол, в качестве пигмента - двуокись титана, в качестве глянцующего вещества - тальк.Macrogol as a plasticizer, titanium dioxide as a pigment, and talc as a gloss substance.
Успех в лечении любого заболевания и обеспечения лекарственным средством населения также зависит от выбора лекарственной формы. Нами предложена твердая лекарственная форма - таблетка. Выбор ее обусловлен:Success in treating any disease and providing a drug to a population also depends on the choice of dosage form. We have proposed a solid dosage form - a tablet. Her choice is due to:
- возможностью должного уровня механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;- the possibility of the proper level of mechanization of the main stages and operations of production, contributing to high productivity and hygiene;
- точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;- the accuracy of the dosage of drugs introduced into tablets;
- портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;- portability of tablets, convenient for dispensing, storage and transportation;
- длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;- long-term preservation of medicinal substances in a compressed state;
локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта (всасывание происходит в кишечнике, а не в желудке, таким образом не будет раздражающего действия на слизистую желудка);localization of the action of a drug substance in a certain section of the gastrointestinal tract (absorption occurs in the intestine, and not in the stomach, so there will be no irritating effect on the gastric mucosa);
- пролонгирование действия лекарственного вещества.- prolongation of the action of the drug substance.
ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО ТАБЛЕТКИACTIVE TABLET SUBSTANCE
Изоглюкозил (1-изоникотил-2-глюкозилгидразона дигидрат) - белый с кремовым оттенком порошок без запаха, устойчив на воздухе. Противотуберкулезное средство.Isoglucosyl (1-isonicotyl-2-glucosylhydrazone dihydrate) is a powder, odorless, white with a cream tint, and is stable in air. Anti-tuberculosis drug.
C12H17N3O6·2Н2O. мм. 335,3.C 12 H 17 N 3 O 6 · 2H 2 O. mm. 335.3.
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВАEXCIPIENTS
Метилцеллюлоза (МЦ) - синтетический полимер представляет собой порошкообразное волокнистое вещество белого или слегка желтоватого цвета без сахара и вкуса. Растворима в холодной воде, смесях низших спиртов с водой. В отличие от крахмала, декстрина и других подобных продуктов, обладает большей устойчивостью к действию микрофлоры. Используется как связующее вещество, позволяющее получать грануляры с хорошей прессуемостью.Methyl cellulose (MC) - a synthetic polymer is a powdery fibrous substance of a white or slightly yellowish color without sugar and taste. It is soluble in cold water, mixtures of lower alcohols with water. Unlike starch, dextrin and other similar products, it is more resistant to microflora. It is used as a binder, allowing to obtain granules with good compressibility.
Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной воде и водных растворах некоторых органических растворителей. Продукт обладает высокой химической инерцией и относительно устойчив к микробной деградации. Не обладает аллергизирующим действием и не переваривается в желудочно-кишечном тракте. Быстрая гидратация в полостирта способствует более легкому проглатыванию таблеток. Образование гелей с высокой вязкостью при растворении таблеток обуславливает медленное (пролонгированное) высвобождение субстанции из лекарственной формы и способствует созданию более плавного концентрационного профиля препарата в организме.Hydroxypropyl methylcellulose is a white powder without taste and odor, soluble in cold water and aqueous solutions of some organic solvents. The product has high chemical inertia and is relatively resistant to microbial degradation. It does not have an allergenic effect and is not digested in the gastrointestinal tract. Rapid hydration in the oral cavity facilitates easier swallowing of tablets. The formation of gels with high viscosity during dissolution of the tablets causes a slow (prolonged) release of the substance from the dosage form and helps to create a smoother concentration profile of the drug in the body.
Кальция стеарат представляет собой белый со слегка желтоватым или сероватым оттенком порошок, нерастворимый в воде. Малотоксичное вещество обладает раздражающим действием на слизистые оболочки глаз. В составе таблеток используется как смазывающее вещество, облегчающее выталкивание таблетки из матрицы, для предотвращения прилипания таблеток к пуансонам. Кроме того, кальция стеарат является скользящим и противосклеивающим веществом.Calcium stearate is a white powder with a slightly yellowish or grayish tint, insoluble in water. A low-toxic substance has an irritating effect on the mucous membranes of the eyes. As part of tablets, it is used as a lubricant to facilitate the ejection of tablets from the matrix to prevent tablets from sticking to punches. In addition, calcium stearate is a sliding and anti-adhesive substance.
Водные данные по предварительным работам представлены на фиг.1.Water data for preliminary work are presented in figure 1.
Учитывая действующие в настоящее время требования ОФС 42-0003-04 по показателю «растворения», в раствор должно переходить не менее 70% изоглюкозила за 45 минут, рекомендуется к промышленному воспроизводству технология работ №2, 3, 4, в которых получены таблетки, соответствующие указанным требованиям.Taking into account the current requirements of OFS 42-0003-04 in terms of “dissolution”, at least 70% of isoglucosyl must pass into the solution in 45 minutes, the technology of works No. 2, 3, 4, in which tablets corresponding to specified requirements.
ХАРАКТЕРИСТИКА ГОТОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫCHARACTERISTIC OF THE READY-FORMED MEDICINAL FORM
Таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета с гладкой поверхностью плоскоцилиндрической формы. По внешнему виду должны соответствовать требованиям ГФ XI вып.2, с.154. Диаметр таблетки (9±0,1) мм, высота (3,2±0,4) мм.Pills in white or cream-white with a smooth surface of a flat-cylindrical shape. In appearance they must comply with the requirements of the Global Fund XI issue 2, p. 154. The diameter of the tablet (9 ± 0.1) mm, height (3.2 ± 0.4) mm.
Подлинность. Согласно методике ФСП 42-.Authenticity. According to the methodology of FSP 42-.
Средняя масса. 0,309±5% (ГФ XI, вып.2, с.154).The average weight. 0.309 ± 5% (GF XI, issue 2, p. 154).
Отклонения в массе отдельных таблеток. Должны соответствовать требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.Deviations in the mass of individual tablets. Must comply with the requirements of the Global Fund XI, issue 2, p. 154.
Содержание примеси гидразида изоникотиновой кислоты. Согласно методике ФСП 42 - (по данным ТХС пятно примеси гидразида изоникотиновой кислоты не должно превышать 0,4%).Impurity content of isonicotinic acid hydrazide. According to the methodology of FSP 42 - (according to TCS, the stain of an isonicotinic acid hydrazide impurity should not exceed 0.4%).
Распадаемость. Не более 15 минут.Disintegration. No more than 15 minutes.
Растворение. Согласно методике ФСП 42 - и требованиям ГФ XI, вып.2, с.154. Микробиологическая чистота. Должны выдерживать требования ГФ XI, вып.2, с.193 и изменения №3 от 01.06.1996 г. к статье ГФ XI издания «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», категория 3 г.Dissolution. According to the methodology of FSP 42 - and the requirements of GF XI, issue 2, p. 154. Microbiological purity. Must withstand the requirements of the Global Fund XI, issue 2, p.193 and amendments No. 3 dated 06/01/1996 to the article of the Global Fund XI of the publication “Methods of microbiological control of medicines”, category 3
Количественное определение. Содержание изоглюкозила в одной таблетке должно быть от 0,285 до 0,315 г.Quantitation. The content of isoglucosyl in one tablet should be from 0.285 to 0.315 g.
Технологический процесс для промышленного воспроизводства определялся по результатам экспериментальных работ.The technological process for industrial reproduction was determined by the results of experimental work.
Сводные данные выполненных экспериментальных работ представлены в таблице.A summary of the experimental work performed is presented in the table.
Пригодность лекарственной формы (таблетки), созданной на основе 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона доказана результатами проведенного доклинического его изучения.The suitability of the dosage form (tablets) created on the basis of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone is proved by the results of its preclinical study.
Доклиническое изучение 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона проводилось в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых вармакологических веществ, М., 2000 г. Результаты доклинического изучения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона оформлены в виде соответствующего отчета. В составе указанного отчета имеются отчет об изучении общетоксического действия 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона и отчет об изучении лечебного эффекта нового противотуберкулезного препарата 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона.The preclinical study of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone was carried out in accordance with the Manual on the experimental (preclinical) study of new warmological substances, M., 2000. The results of the preclinical study of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone were presented in the form of an appropriate report. The report contains a report on the study of the general toxic effect of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone and a report on the study of the therapeutic effect of the new anti-tuberculosis drug 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone.
Оценку общетоксического действия препарата проводили согласно методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., 2000, c.18-24).Assessment of the general toxic effect of the drug was carried out according to the guidelines for the study of the general toxic effect of pharmacological substances ("Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", M., 2000, p.18-24).
Опыты проводились на трех видах животных: беспородных мышах обоего пола и на линейных мышах F1-гибридах (СВА×С57В1/6) обоего пола массой тела 16-20 г; на беспородных крысах обоего пола массой тела 100-150 г; на собаках обоего пола массой 6-14 кг. Использовали субстанцию 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона в виде таблетки препарата с метилцеллюлезным покрытием. Собакам натощак специальным зондом вводили таблетированную форму. Затем 3,5 часа животным не давали пищи. После введения препарата за животными устанавливали наблюдение в течение 2-х недель.The experiments were carried out on three types of animals: outbred mice of both sexes and linear mice of F1 hybrids (CBA × C57B1 / 6) of both sexes weighing 16-20 g; on outbred rats of both sexes weighing 100-150 g; on dogs of both sexes weighing 6-14 kg. The substance 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone was used in the form of a tablet of a preparation with a methyl cellulose coating. Dogs on an empty stomach with a special probe were administered a tablet form. Then, the animals were not given food for 3.5 hours. After drug administration, animals were monitored for 2 weeks.
В контрольной группе было 2 собаки. Всего в опыте - 11 собак. Таблетированную форму вводили перорально в следующих дозах: - 55 мг/кг (соответствует дозе изониазида 25 мг/кг) - одной собаке; 165 мг/кг - трем собакам; 192 мг/кг - двум собакам; 220 мг/кг - двум собакам; 275 мг/кг - одной собаке. В дозах 55 и 165 мг/кг препарат хорошо переносился собаками. Никаких изменений в поведении и общем состоянии собак не отмечено по сравнению с контрольным. Увеличение дозы до 192 мг/кг вызывало некоторое возбуждение и двигательную активность в течение 3-4 часов. В последующем собаки были угнетены. Нормальное состояние восстановилось через 6 дней. У собак, получивших препарат в дозе 220 мг/кг, также через 3 часа отмечали возбуждение в течение 1,5 часов, переходящее в депрессивное состояние (до 3-5 дней). В остальные дни собаки полностью восстановились. Увеличение дозы до 275 мг/кг вызвало гибель одной собаки через 6 часов от клонико-тонических судорог.There were 2 dogs in the control group. In total, 11 dogs were in the experiment. The tablet form was administered orally in the following doses: - 55 mg / kg (corresponding to a dose of isoniazid 25 mg / kg) - one dog; 165 mg / kg to three dogs; 192 mg / kg to two dogs; 220 mg / kg to two dogs; 275 mg / kg per dog. At doses of 55 and 165 mg / kg, the drug was well tolerated by dogs. No changes in the behavior and general condition of the dogs were noted compared with the control. Increasing the dose to 192 mg / kg caused some excitement and motor activity for 3-4 hours. Subsequently, the dogs were oppressed. Normal state recovered after 6 days. In dogs that received the drug at a dose of 220 mg / kg, also after 3 hours, excitation was noted for 1.5 hours, turning into a depressive state (up to 3-5 days). On the remaining days, the dogs fully recovered. An increase in dose to 275 mg / kg caused the death of one dog after 6 hours from clonic-tonic seizures.
Изучение острой токсичности 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона на трех видах лабораторных животных показало, что препарат при перентеральном и пероральном введении переносится значительно лучше, чем изониазид. Средние смертельные дозы 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона для мышей и крыс при внурибрюшном введении равнялись соответственно 6200 мг/кг и 6000 мг/кг. Таким образом, средняя смертельная доза 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона для в 32, а для крыс в 16 раз выше таковой изониазида. Для собак МПД 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона равна 165 мг/кг и в 6,6 раз выше таковой изониазида.A study of the acute toxicity of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone in three types of laboratory animals showed that the drug is much better tolerated with oral and oral administration than isoniazid. The average lethal doses of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone for mice and rats with intraperitoneal administration were 6200 mg / kg and 6000 mg / kg, respectively. Thus, the average lethal dose of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone is 32 and 16 times higher for rats than isoniazid for rats. For dogs, the MPD of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone is 165 mg / kg and 6.6 times higher than that of isoniazid.
При изучении противотуберкулезной активности 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона использовали соответствующие методические указания («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., 2000, с.287-292).In the study of the anti-tuberculosis activity of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone, the appropriate guidelines were used ("Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", M., 2000, p. 287-292).
Эффективность противотуберкулезного препарата 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона оценивали в опыте на морских свинках массой тела 350-400 г. Животных (80 голов) заражали 2-х недельной культурой МБТ штамма Н37Ку, подкожно, в правую паховую область в дозе 0,01 мг.The effectiveness of the anti-TB drug 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone was evaluated in an experiment on guinea pigs weighing 350-400 g. Animals (80 animals) were infected with a 2-week-old culture of MBT strain H37Ku, subcutaneously, in the right inguinal region at a dose of 0, 01 mg
После введения препарата в течение 2 мес в дозе 50 мг/кг во внутренних органах и регионарных лимфатических узлах зараженных туберкулезом морских свинках не обнаруживается возбудителей заболевания.After administration of the drug for 2 months at a dose of 50 mg / kg, pathogens are not detected in the internal organs and regional lymph nodes of guinea pigs infected with tuberculosis.
Для обоснования эффективности лечебного эффекта и безопасности применения проведено определение его концентраций в биологических жидкостях и тканях организма морских свинок. Параллельные исследования проведены с изониазидом.To justify the effectiveness of the therapeutic effect and the safety of the application, the determination of its concentrations in biological fluids and tissues of the body of guinea pigs was carried out. Parallel studies conducted with isoniazid.
Опыты проведены на 24 интактных морских свинках-самках с массой тела 200-300 г. Через 1, 6, 14 и 24 ч после введения препарата животных забивали и брали на исследование кровь и ткани органов. В качестве тест-культуры использовали музейный штамм МБТ Н37Ку. Полученные данные свидетельствуют, что 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона хорошо всасывается. Через 24 часа после введения изониазида его содержание в крови не достигает уровня МПК, в то же время концентрация 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона соответствует 0,47 мкг/мл, т.е. 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона превышает этот уровень. В ткани легкого через 6, 14 и 24 час после введения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона обнаруживается в значительно более высоких концентрациях чем изониазид. В тканях печени и мозга содержание 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона ниже чем изониазида. Этим объясняется более низкая, чем у изониазида, нейро- и гепатотоксичность 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона.The experiments were carried out on 24 intact female guinea pigs weighing 200-300 g. 1, 6, 14 and 24 hours after drug administration, the animals were killed and blood and organ tissues were taken for examination. The museum strain MBT N37Ku was used as a test culture. The data obtained indicate that 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone is well absorbed. 24 hours after the administration of isoniazid, its blood level does not reach the MPC level, while the concentration of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone corresponds to 0.47 μg / ml, i.e. 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone exceeds this level. In lung tissue 6, 14 and 24 hours after the administration of 1-isonicotinyl-2-D-glucosyl hydrazone, it is found in significantly higher concentrations than isoniazid. In the tissues of the liver and brain, the content of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone is lower than isoniazid. This explains the lower neuro- and hepatotoxicity of 1-isonicotinyl-2-D-glucosylhydrazone than isoniazid.
2 ч - 14,01 h - 7.0
2 h - 14.0
2 ч - 16,61 h - 2.0
2 h - 16.6
2 ч - 14,01 h - 10.0
2 h - 14.0
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007137573/15A RU2363475C2 (en) | 2007-10-10 | 2007-10-10 | Antituberculous tablet |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007137573/15A RU2363475C2 (en) | 2007-10-10 | 2007-10-10 | Antituberculous tablet |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007137573A RU2007137573A (en) | 2009-04-20 |
RU2363475C2 true RU2363475C2 (en) | 2009-08-10 |
Family
ID=41017350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007137573/15A RU2363475C2 (en) | 2007-10-10 | 2007-10-10 | Antituberculous tablet |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2363475C2 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012044140A1 (en) * | 2010-04-07 | 2012-04-05 | Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" | Anti-tuberculosis preparation in tablet form and process for preparing same |
-
2007
- 2007-10-10 RU RU2007137573/15A patent/RU2363475C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012044140A1 (en) * | 2010-04-07 | 2012-04-05 | Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" | Anti-tuberculosis preparation in tablet form and process for preparing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2007137573A (en) | 2009-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2607098C (en) | Dispersible bosentan tablet | |
KR20080056225A (en) | Dispersible tablets comprising deferasirox | |
IE57793B1 (en) | Orally administerable antidiabetic compositions | |
CN104812394B (en) | Phenothiazine derivative and its phthisical purposes for the treatment of | |
CA2767833A1 (en) | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen | |
KR101136655B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
AU2009324243B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin | |
US11723979B2 (en) | Compound to treat Sjogren's Syndrome | |
US20040037880A1 (en) | Extended release formulation of divalproex sodium | |
RU2363475C2 (en) | Antituberculous tablet | |
AU2020204558A1 (en) | Compositions and methods of providing thyroid hormone or analogs thereof | |
JP4063386B2 (en) | Rapid-release oral pharmaceutical composition | |
US20150250734A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
EP2925320B1 (en) | Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs | |
RU2446802C2 (en) | Tabletted antiviral agent and method for preparing it | |
BRPI0612990A2 (en) | prolonged release formulation of active drug ingredients | |
WO2019094292A1 (en) | Compositions and methods of providing thyroid hormone of analogs thereof | |
US20130259935A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising glimepiride and polyethylene glycol castor oil | |
RU2247559C1 (en) | Antituberculous agent | |
JP4072195B2 (en) | Immediate release oral pharmaceutical composition | |
JP2019210262A (en) | Orally disintegrating tablet | |
JPH059116A (en) | 3-oxygermylpropionic acid composition and cytopathic inhibitor consisting essentially of the same composition | |
RU2354378C1 (en) | Combined anti-tuberculosis preparation | |
RU2247560C1 (en) | Composite formulation with antituberculous activity | |
EA009810B1 (en) | Matrix for manufacturing tableted dosage form and method of treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100708 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121011 |