JP4063386B2

JP4063386B2 - Rapid-release oral pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP4063386B2
Application number: JP05412498A
Authority: JP
Inventors: 清久大内; 薫金子; 健金田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2018-01-29
Also published as: JP2000026292A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病治療剤として有用な、式
【０００２】
【化３】

【０００３】
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【０００４】
更に詳しく述べれば、本発明は、糖尿病治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬品組成物であって、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】
本発明の医薬品組成物における有効成分である、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体（化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸）のカルシウム塩またはその水和物は、顕著な血糖低下作用を有しており、糖尿病治療剤として有用な化合物として知られている（特開平４−３５６４５９号公報）。現在糖尿病治療に繁用されているグリベンクラミド、グリクラジドなどのスルホニル尿素系薬剤（ＳＵ剤）は、薬効発現までに時間がかかり、しかも作用が数時間持続するため、逆に低血糖症状をきたす危険性が大きいことが問題点として指摘されている。例えば、ＳＵ剤を食後高血糖を十分に抑制する量服用した場合、食間に低血糖をきたすという問題は避けられない。ところが、本化合物の作用効果は、短期持続的であるため、本化合物は食後の高血糖状態のみを是正し、食間の低血糖症状を引き起こすことのない高血糖症治療用薬剤として期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
食後の高血糖状態のみを好適に是正し、食間の低血糖症状を引き起こさないようにするには、有効成分の血中からの早期排泄性に加え、服用後の速やかな吸収が必要である。このため、食後の高血糖治療においては、医薬品組成物の崩壊性及び有効成分の溶出性において優れた速放性製剤の開発が必要とされる。一般的に速放性製剤としては服用後通常２０分以内に約７５％以上の薬物放出性（薬物溶出性）を付与することが要請されているが（医薬品の開発第１１巻，６５〜７７ページ，廣川書店発行）、本化合物は水に難溶性であり、溶出性の面で問題となることが懸念される。それ故、当該課題を解決すべく、優れた速放性製剤を早期に開発することが大いに嘱望されていた。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とし、糖尿病治療剤として有用な、崩壊性及び溶出性の優れた速放性経口医薬品組成物を見出すべく鋭意研究した結果、医薬品組成物中に少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを添加して医薬品組成物を製造することにより、医薬品組成物の崩壊性が向上し、しかも溶出性が飛躍的に改善されるという良好な知見を得、本発明を成すに至った。
【０００８】
前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分とする経口医薬品組成物において、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを添加し、一般に崩壊性がよいとされている乾式法（直接粉末圧縮法）により錠剤を製造しても、良好な溶出性の製剤は全く得られず、溶出性の遅延のみならず、溶出率が異常に低いものしか得られなかった。しかしながら、一般的に滑沢剤として使用される二酸化ケイ素を添加して錠剤を製造したところ、驚くべきことに極めて優れた溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。
【０００９】
しかも、一般に崩壊性の面で劣るとされている湿式法（湿式顆粒圧縮法）により錠剤を製造した場合でも、二酸化ケイ素を添加した製剤は、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した製剤に比し、驚くべき顕著な溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。更に、湿式法で錠剤を製造した場合、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した錠剤は相当の時間経過後においても、溶出率は依然低く、溶出性には格段の差異が見られ、満足できるものではないのに対し、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加して湿式法で製造した製剤は、二酸化ケイ素を添加した場合と同様に良好な溶出性を示した。また、崩壊剤としてカルメロースを添加した製剤は、本発明の医薬品組成物と同様の高い溶出効率を示すものの、有効成分である前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を起こして医薬品組成物が淡黄色に変色し、また、有効成分の分解が起こるため、安定性が悪く望ましくないものであった。
【００１０】
即ち、本発明は、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とし、卓越した崩壊性と活性成分の溶出性を有し、しかも前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を示さず、長期保存性に非常に優れた、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【００１１】
本発明において有効成分として含有する前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩およびその水和物は、文献記載の方法またはそれと同様な方法等により製造することができる（例えば、特開平４−３５６４５９号公報）。
【００１２】
本発明において用いられる二酸化ケイ素には特に制限はなく、例えば、軽質無水ケイ酸、含水無水ケイ素などを挙げることができる。二酸化ケイ素の配合量は、特に限定されないが、製剤全体として０．５〜５重量％程度配合すれば充分である。
【００１３】
本発明において用いられる部分アルファ化デンプンとしては、種々のアルファ化度のデンプンを用いることができ、このような部分アルファ化デンプンとしては、例えば、市販されている部分アルファ化デンプン〔ＰＣＳ（登録商標）〕を挙げることができる。部分アルファ化デンプンの配合量は、特に限定されないが、製剤全体として５〜２０重量％程度配合すれば充分である。
【００１４】
本発明の経口医薬品組成物は種々の剤形に適用できるが、代表的な製剤としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤を挙げることができる。
【００１５】
例えば、顆粒剤、細粒剤及び散剤は常法に従い製造することができる。錠剤は常法に従い顆粒又は細粒を用い製造するか、常法に従い乾式法（直接粉末圧縮法）により直接造粒して製造することができる。カプセル剤は常法に従い顆粒、細粒或いは混合粉末を直接カプセルに充填することにより製造することができる。
【００１６】
本発明の医薬品組成物を製造する場合、必要に応じ、それぞれの製剤に好適な賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、香料等の添加剤を更に使用することができ、これらの添加剤は製剤学上通常使用されるものであり、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物の溶出性、配合変化などに特に悪影響を与えないものであればいかなるものも使用することができる。
【００１７】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロースなどのセルロースまたはセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、シクロデキストリンなどのデンプンまたはデンプン誘導体、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖または糖アルコール、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
【００１８】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、マクロゴールなどを挙げることができる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
【００２０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを挙げることができる。
【００２１】
流動化剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウムなどを挙げることができる。
【００２２】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクゴゴール６０００、酸化チタンなどを挙げることができる。
【００２３】
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール６０００などを挙げることができる。
【００２４】
本発明の医薬品組成物は、極めて安定であり、高温高湿度の過酷条件下で１週間放置しても外観的に変化はなく、有効成分の分解は認められず、溶出率においても変化は認められない。
【００２５】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００２６】
参考例１

【００２７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）７５．０ｇに結晶セルロース４１２．５ｇ、乳糖４３０．５ｇ、トウモロコシデンプン１５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）４５．０ｇ及びステアリン酸カルシウム１２．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００２８】
参考例２

【００２９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３０】
参考例３

【００３１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３２】
参考例４

【００３３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３４】
参考例５

【００３５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３６】
参考例６

【００３７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇ及びステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３８】
参考例７

【００３９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４０】
参考例８

【００４１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４２】
参考例９

【００４３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４４】
実施例１

【００４５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７９．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）８．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４６】
実施例２

【００４７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７３．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）１４．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４８】
実施例３

【００４９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５０】
実施例４

【００５１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖６．０７ｇ、トウモロコシデンプン２．６ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５２】
実施例５

【００５３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．４７ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５４】
実施例６

【００５５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２２０ｇに乳糖５６９ｇ、トウモロコシデンプン２４４ｇ、結晶セルロース１４０ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）９０ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４１６．７ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして２５ｇ）を添加して高速混合攪拌造粒機で攪拌造粒を行い、流動層乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９２％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い打錠機で５００ｋｇの圧力で打錠して上記組成の錠剤を製造した。
【００５６】
試験例１
溶出試験（１）
実施例１〜２及び参考例１記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＨＰＬＣ，検出波長：２２０ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図１の通りであり、実施例１〜２の錠剤は、参考例１の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５７】
【図１】
【００５８】
試験例２
溶出試験（２）
実施例３〜６及び参考例２〜９記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＵＶ吸光度測定，検出波長：２０５ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図２の通りであり、実施例３〜６及び参考例２の錠剤は、参考例３〜９の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５９】
【図２】
【００６０】
試験例３
配合変化試験
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物１ｇと下記の各種添加剤１ｇをそれぞれ混合し、その混合物を６０℃、相対湿度８０％条件下に２週間放置した後、外観を観察した。
【００６１】
添加剤
部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）カルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）
クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，旭化成工業株式会社製）軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）
【００６２】
その結果は下記の表１の通りであり、前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物は部分アルファ化デンプン又は軽質無水ケイ酸と配合した場合は安定であったが、カルメロース、カルメロースカルシウム或いはクロスカルメロースナトリウムとは配合変化を引き起こした。
【００６３】
【表１】

【００６４】
試験例４
安定性試験
実施例３〜４及び参考例２記載の錠剤を６０℃、相対湿度８０％条件下に１週間放置後、錠剤の外観、分解物の量及び日局第１液における溶出時間の変化を調べた。その結果、カルメロースを含有する参考例２記載の錠剤は外観が微黄色に変化し、分解物の増加を認めたが、部分アルファ化デンプンを用いた実施例３記載の錠剤、軽質無水ケイ酸を用いた実施例４記載の錠剤については何ら変化は認められず、溶出時間にも変化なく、極めて安定であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例１、２及び参考例１記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【図２】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例３〜６及び参考例２〜９記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention has a formula useful as a therapeutic agent for diabetes.
[Chemical 3]

[0003]
It is related with the immediate release oral pharmaceutical composition which contains the calcium salt of the benzyl succinic acid derivative represented by these, or its hydrate as an active ingredient.
[0004]
More specifically, the present invention is a pharmaceutical composition containing a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient, which is useful as a therapeutic agent for diabetes, The present invention relates to an immediate-release oral pharmaceutical composition characterized by containing at least silicon dioxide or partially pregelatinized starch.
[0005]
[Prior art]
The benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) (chemical name: (2S) -2-benzyl- 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl), which is an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention ) Propionic acid) calcium salt or hydrate thereof has a remarkable blood glucose lowering action, and is known as a compound useful as a therapeutic agent for diabetes (Japanese Patent Laid-Open No. 4-35659). Sulfonylurea drugs (SU agents) such as glibenclamide and gliclazide, which are currently frequently used for the treatment of diabetes, take time until the onset of the effect, and the action lasts for several hours. Is pointed out as a problem. For example, when the SU agent is taken in an amount that sufficiently suppresses hyperglycemia after meals, the problem of causing hypoglycemia between meals is unavoidable. However, since the action effect of this compound is short-lasting, this compound is expected as a drug for treating hyperglycemia that corrects only the postprandial hyperglycemia and does not cause hypoglycemia between meals. .
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
In order to properly correct only the hyperglycemic state after meal and not cause hypoglycemic symptoms between meals, in addition to early excretion of the active ingredient from the blood, rapid absorption after taking is necessary. For this reason, in the treatment of hyperglycemia after meals, it is necessary to develop an immediate-release preparation excellent in the disintegration of the pharmaceutical composition and the dissolution of the active ingredient. In general, immediate release preparations are required to provide about 75% or more of drug release (drug elution) within 20 minutes after taking (Pharmaceutical Development Vol. 11, 65-77). Page, published by Yodogawa Shoten), this compound is sparingly soluble in water, and there is concern that it may become a problem in terms of dissolution. Therefore, in order to solve the problem, there has been a great enthusiasm for early development of an excellent immediate release preparation.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present inventors have a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient, and are useful as a therapeutic agent for diabetes and have an excellent disintegrating property and an excellent release property. As a result of diligent research to find an oral pharmaceutical composition, by adding at least silicon dioxide or partially pregelatinized starch to the pharmaceutical composition, the disintegration of the pharmaceutical composition is improved. The present inventors have obtained the good knowledge that the dissolution property is drastically improved and have achieved the present invention.
[0008]
In an oral pharmaceutical composition comprising a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof as an active ingredient, sodium carboxymethyl starch, a low-substituted hydroxypropylcellulose, which is a commonly used disintegrant Even if tablets are produced by the dry method (direct powder compression method), which is generally considered to have good disintegration, a good dissolution product cannot be obtained at all, not only delayed dissolution, Only those with an unusually low elution rate were obtained. However, when a tablet was produced by adding silicon dioxide, which is generally used as a lubricant, surprisingly, it showed extremely excellent dissolution efficiency. For example, it was tested in a dissolution test using JP 1st liquid. Rapid elution was observed immediately after the start, and the maximum elution rate was extremely high.
[0009]
Moreover, even when tablets are produced by a wet method (wet granule compression method), which is generally considered to be inferior in disintegration, the formulation to which silicon dioxide is added is a commonly used disintegrant, carboxymethyl starch sodium, low Compared to the formulation with hydroxypropylcellulose substituted, it shows remarkable elution efficiency. For example, in the elution test using JP 1st liquid, rapid elution is observed immediately after the start of the test, and the maximum elution rate is also It was extremely expensive. Furthermore, when tablets are produced by a wet method, tablets with added carboxymethyl starch sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose, which are commonly used disintegrants, still have a low dissolution rate even after considerable time has passed. Is not satisfactory, but the preparation produced by the wet process with partially pregelatinized starch as a disintegrant is as good as the addition of silicon dioxide showed that. In addition, a preparation to which carmellose is added as a disintegrant exhibits high elution efficiency similar to that of the pharmaceutical composition of the present invention, but is combined with a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) as an active ingredient The pharmaceutical composition changed its color to pale yellow due to the change, and the active ingredient was decomposed, which was undesirable because of poor stability.
[0010]
That is, the present invention is characterized in that it contains at least silicon dioxide or partially pregelatinized starch, has excellent disintegration and dissolution of the active ingredient, and is further represented by the above-mentioned formula (I). Immediate release orally containing calcium salt of benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or its hydrate as an active ingredient, which does not show any change in formulation with calcium salt of derivative and has excellent long-term storage stability The present invention relates to a pharmaceutical composition.
[0011]
The calcium salt of the benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) and its hydrate contained as an active ingredient in the present invention can be produced by a method described in the literature or a method similar thereto (for example, JP-A-4-356659).
[0012]
There is no restriction | limiting in particular in the silicon dioxide used in this invention, For example, a light silicic acid anhydride, a hydrous silicon anhydride, etc. can be mentioned. The blending amount of silicon dioxide is not particularly limited, but it is sufficient to blend about 0.5 to 5% by weight as the whole preparation.
[0013]
As the partially pregelatinized starch used in the present invention, starch having various degrees of pregelatinization can be used. Examples of such partially pregelatinized starch include commercially available partially pregelatinized starch [PCS (registered trademark)]. )]. The blending amount of the partially pregelatinized starch is not particularly limited, but it is sufficient to blend about 5 to 20% by weight as the whole preparation.
[0014]
The oral pharmaceutical composition of the present invention can be applied to various dosage forms, and typical preparations include granules, fine granules, powders, tablets, and capsules.
[0015]
For example, granules, fine granules and powders can be produced according to conventional methods. Tablets can be produced by using granules or fine granules according to a conventional method, or can be produced by direct granulation according to a dry method (direct powder compression method) according to a conventional method. Capsules can be produced by directly filling granules, fine granules, or mixed powders into capsules according to a conventional method.
[0016]
When producing the pharmaceutical composition of the present invention, if necessary, excipients, binders, surfactants, lubricants, fluidizing agents, coating agents, plasticizers, colorants, and fragrances suitable for each formulation. Can be further used, and these additives are those usually used in pharmaceutics. The calcium salt of the benzylsuccinic acid derivative represented by the above formula (I) or a hydrate thereof Any material can be used as long as it does not particularly adversely affect the dissolution property, blending change and the like.
[0017]
Excipients include, for example, cellulose or cellulose derivatives such as crystalline cellulose, corn starch, wheat starch, starch or starch derivatives such as cyclodextrin, sugar or sugar alcohol such as lactose, D-mannitol, dry aluminum hydroxide gel, Mention may be made of inorganic excipients such as precipitated calcium carbonate, magnesium aluminate metasilicate and calcium hydrogen phosphate.
[0018]
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, dextrin, pullulan, hydroxypropyl starch, polyvinyl alcohol, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth and macrogol.
[0019]
Examples of the surfactant include sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monostearate, monopalmitic acid Examples include sorbitan, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol and the like.
[0020]
Examples of the lubricant include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, and talc.
[0021]
Examples of the fluidizing agent include dry aluminum hydroxide gel and magnesium silicate.
[0022]
Examples of the coating agent include hydroxypropyl methylcellulose 2910, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, Macgogol 6000, titanium oxide, and the like.
[0023]
Examples of the plasticizer include triethyl citrate, triacetin, and macrogol 6000.
[0024]
The pharmaceutical composition of the present invention is extremely stable, there is no change in appearance even when left for 1 week under severe conditions of high temperature and high humidity, no decomposition of active ingredients is observed, and there is also a change in dissolution rate. I can't.
[0025]
【Example】
The content of the present invention will be described in more detail with reference examples, examples and test examples below, but the present invention is not limited to the content.
[0026]
Reference example 1

[0027]
Calcium cellulose 412.5g, lactose 430.5g, corn starch 150.0g, low-substituted hydroxypropylcellulose (commodity) 75.0g of calcium salt dihydrate (main drug) of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) Name: L-HPC / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 45.0 g and calcium stearate 12.0 g were mixed, and this was pressure-molded at a pressure of about 700 kg using a 6 mm diameter 5R punch. Thus, a tablet having the above composition was produced.
[0028]
Reference example 2

[0029]
Calcium salt 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g and carmellose (trade name: NS-300) are added to 2.2 g of calcium salt dihydrate (main drug) of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I). (Registered trademark, manufactured by Gotoku Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) 0.8 g was mixed, 4 g of 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) was added, and stirring granulation was performed in a mortar. After drying with a shelf dryer, the granules were sized so as to be 30 mesh (500 μm) or less to obtain a granulated product. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0030]
Reference example 3

[0031]
Calcium salt 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g and sodium carboxymethyl starch (trade name: Trade name: 2.2 g of calcium salt dihydrate (main drug) of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) Primogel (registered trademark), manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.8 g was mixed, and then 4 g of a 6 wt% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) was added and granulated with stirring in a mortar. After drying with a shelf dryer, the granules were sized so as to be 30 mesh (500 μm) or less to obtain a granulated product. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0032]
Reference example 4

[0033]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2g of benzyl succinic acid derivative of formula (I), lactose 5.6g, corn starch 2.4g, crystalline cellulose 1.32g and low substituted hydroxypropyl cellulose (commodity) Name: L-HPC / HL-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.8 g was mixed, and then 4 g of a 6 wt% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) was added in a mortar. The mixture was granulated with stirring, dried with a shelf dryer, and then granulated to obtain a granulated product of 30 mesh (500 μm) or less. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0034]
Reference Example 5

[0035]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2g of benzyl succinic acid derivative of formula (I), lactose 5.6g, corn starch 2.4g, crystalline cellulose 1.32g and low substituted hydroxypropyl cellulose (commodity) Name: L-HPC / HL-22, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.8 g, and then added 4 g of a 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) in a mortar The mixture was granulated with stirring, dried with a shelf dryer, and then granulated to obtain a granulated product of 30 mesh (500 μm) or less. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0036]
Reference Example 6

[0037]
Calcium salt 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g, partially pregelatinized starch (product name: 2.2 g) of calcium salt dihydrate (main ingredient) of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I) PCS (registered trademark, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 0.8 g, hydroxypropylcellulose 0.24 g and calcium stearate 0.12 g were mixed, and this was added at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter 9.5 R bag. A tablet having the above composition was produced by compression molding.
[0038]
Reference Example 7

[0039]
Calcium salt 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g, sodium carboxymethyl starch (trade name: trade name: 2.2 g of calcium salt dihydrate (main drug) of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I) Primogel (registered trademark), manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) 0.8 g, hydroxypropylcellulose 0.24 g and calcium stearate 0.12 g were mixed, and this was pressured at 500 kg using a 7 mm diameter 9.5 R bag. Were pressed to produce tablets having the above composition.
[0040]
Reference Example 8

[0041]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2g of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) 5.6g lactose, 2.4g corn starch, 1.32g crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose Name: L-HPC / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.8 g, hydroxypropylcellulose 0.24 g, and calcium stearate 0.12 g were mixed, and this was used with a 7 mm diameter, 9.5 R bag. A tablet having the above composition was produced by pressure molding at a pressure of 500 kg.
[0042]
Reference Example 9

[0043]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2g of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) 5.6g lactose, 2.4g corn starch, 1.32g crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose Name: L-HPC / LH-22, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.8 g, hydroxypropylcellulose 0.24 g, and calcium stearate 0.12 g were mixed, and this was used with a 7 mm diameter, 9.5 R bag. A tablet having the above composition was produced by pressure molding at a pressure of 500 kg.
[0044]
Example 1

[0045]
Calcium cellulose 275.0g, lactose 279.0g, corn starch 100.0g, low-substituted hydroxypropylcellulose (commercial product) to 50.0g of calcium salt dihydrate (main drug) of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) Name: L-HPC / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 30.0 g, calcium stearate 8.0 g, and light anhydrous silicic acid (trade name: ADSOLIDER (registered trademark) 101, manufactured by Freund Corporation) After mixing 0 g, this was pressure-molded at a pressure of about 700 kg with a tableting machine using a 6 mm diameter 5R punch to produce a tablet of the above composition.
[0046]
Example 2

[0047]
Calcium cellulose 275.0g, lactose 273.0g, corn starch 100.0g, low-substituted hydroxypropylcellulose (commercial product) to 50.0g of calcium salt dihydrate (main drug) of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) Name: L-HPC / LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 30.0 g, calcium stearate 8.0 g and light anhydrous silicic acid (trade name: ADSOLIDER (registered trademark) 101, manufactured by Freund Corporation) 14. After mixing 0 g, this was pressure-molded at a pressure of about 700 kg with a tableting machine using a 6 mm diameter 5R punch to produce a tablet of the above composition.
[0048]
Example 3

[0049]
Calcium salt 5.6 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g and partially pregelatinized starch (product name: 2.2 g) of calcium salt dihydrate (main drug) of benzylsuccinic acid derivative of formula (I) After mixing 0.8 g of PCS (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., 4 g of a 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) was added and granulated with stirring in a mortar. After drying with a shelf dryer, the granules were sized so as to be 30 mesh (500 μm) or less to obtain a granulated product. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0050]
Example 4

[0051]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2 g of the benzyl succinic acid derivative of formula (I) is added to lactose 6.07 g, corn starch 2.6 g, crystalline cellulose 1.32 g and light anhydrous silicic acid (trade name: AdSolider (registered trademark) 101, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd. (0.13 g) was mixed, and 4 g of a 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (0.24 g as hydroxypropylcellulose) was added, followed by stirring and granulation in a mortar. After drying with a shelf dryer, the granules were sized so as to be 30 mesh (500 μm) or less to obtain a granulated product. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0052]
Example 5

[0053]
Calcium salt dihydrate (main drug) 2.2 g of the benzyl succinic acid derivative of the formula (I), lactose 5.47 g, corn starch 2.4 g, crystalline cellulose 1.32 g, partially pregelatinized starch (trade name: After mixing 0.8 g of PCS (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. and 0.13 g of light anhydrous silicic acid (trade name: AdSolider (registered trademark) 101, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), 6 of hydroxypropylcellulose 4% by weight of aqueous solution (0.24g as hydroxypropylcellulose) is added and granulated with stirring in a mortar. After drying with a shelf dryer, the granulated product is sized to 30 mesh (500 μm) or less. Got. This granulated product was mixed so that the calcium stearate content was 0.95%, and this was pressure-molded at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch to produce a tablet having the above composition. .
[0054]
Example 6

[0055]
Lactose 569 g, corn starch 244 g, crystalline cellulose 140 g, and partially pregelatinized starch (trade name: PCS (registered trademark), Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) are added to 220 g of the calcium salt dihydrate (main drug) of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I). (Made by Co., Ltd.) After mixing 90 g, 416.7 g of a 6% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (25 g as hydroxypropylcellulose) was added, and stirring granulation was performed with a high-speed mixing and stirring granulator, and a fluidized bed dryer. And dried to obtain a granulated product by sizing to 30 mesh (500 μm) or less. Tablets having the above composition were prepared by mixing the granulated product with calcium stearate in a blending amount of 0.92% and compressing it with a tableting machine at a pressure of 500 kg using a 7 mm diameter and 9.5 R punch. Manufactured.
[0056]
Test example 1
Dissolution test (1)
For the tablets described in Examples 1 and 2 and Reference Example 1, the dissolution test was conducted at 50 rpm using 900 ml of JP 1st liquid as the test liquid in accordance with the 13th revised Japanese Pharmacopoeia, dissolution test method 2nd method paddle method ( (Quantitative method: HPLC, detection wavelength: 220 nm). The results of those dissolution tests are as shown in FIG. 1 below, and the tablets of Examples 1 and 2 exhibited significantly better dissolution properties than the tablets of Reference Example 1.
[0057]
[Figure 1]
[0058]
Test example 2
Dissolution test (2)
For tablets described in Examples 3 to 6 and Reference Examples 2 to 9, dissolution was performed at 50 rpm using 900 ml of JP 1st liquid as a test liquid according to the 13th revised Japanese Pharmacopoeia, dissolution test method 2nd method paddle method The test (quantitative method: UV absorbance measurement, detection wavelength: 205 nm) was carried out. The results of these dissolution tests are as shown in FIG. 2 below, and the tablets of Examples 3 to 6 and Reference Example 2 showed significantly better dissolution properties than the tablets of Reference Examples 3 to 9.
[0059]
[Figure 2]
[0060]
Test example 3
Mixture change test 1 g of the calcium salt dihydrate of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I) and 1 g of the following various additives were mixed, and the mixture was allowed to stand at 60 ° C. and 80% relative humidity for 2 weeks. After that, the appearance was observed.
[0061]
Additive partially pregelatinized starch (trade name: PCS (registered trademark), manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) Carmellose (trade name: NS-300 (registered trademark), manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) -505 (registered trademark), manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.
Croscarmellose sodium (trade name: Ac-Di-Sol, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) Light anhydrous silicic acid (trade name: Adsolider (registered trademark) 101, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.)
[0062]
The results are as shown in Table 1 below, and the dihydrate of the calcium salt of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I) was stable when combined with partially pregelatinized starch or light anhydrous silicic acid. , Carmellose, carmellose calcium or croscarmellose sodium caused a change in formulation.
[0063]
[Table 1]

[0064]
Test example 4
Stability test After leaving the tablets described in Examples 3 to 4 and Reference Example 2 at 60 ° C. and 80% relative humidity for 1 week, changes in the appearance of the tablets, the amount of degradation products, and the dissolution time in JP 1st liquid I investigated. As a result, although the appearance of the tablet described in Reference Example 2 containing carmellose turned slightly yellow and an increase in degradation products was observed, the tablet described in Example 3 using partially pregelatinized starch, light anhydrous silicic acid was added. The tablet described in Example 4 was not changed at all, and the dissolution time was not changed.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the dissolution properties of various tablets described in Examples 1 and 2 and Reference Example 1 using a calcium salt dihydrate of the benzylsuccinic acid derivative of formula (I) as an active ingredient, The vertical axis represents the dissolution rate (%) of the active ingredient, and the horizontal axis represents the elapsed time (minutes) after the start of the test.
FIG. 2 is a graph showing the dissolution properties of various tablets described in Examples 3 to 6 and Reference Examples 2 to 9, each containing a calcium salt dihydrate of the benzylsuccinic acid derivative of the formula (I) as an active ingredient. Yes, the vertical axis represents the dissolution rate (%) of the active ingredient, and the horizontal axis represents the elapsed time (minutes) after the start of the test.

Claims

Formula (I)

A tablet for immediate release oral administration containing as an active ingredient a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by
(1) Wet- mixing at least one mixture selected from (a) active ingredient, (b) lactose, (c) corn starch, (d) crystalline cellulose, and (e) silicon dioxide or partially pregelatinized starch Comprising a granulated product obtained by granulating,
(2) The content of silicon dioxide is 0.5 to 5% by weight relative to the total weight of the tablet, and the content of partially pregelatinized starch is 5 to 20% by weight relative to the total weight of the tablet,
(3) According to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method), 75% or more is eluted within 20 minutes in the dissolution test at 50 rpm using Japanese Pharmacopoeia First Solution as the test solution. And tablets.

The tablet according to claim 1, wherein the active ingredient is a dihydrate of a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the formula (I).

The tablet according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient is eluted by 75% or more within 20 minutes after taking.

Formula (I)

A method for producing a tablet for immediate release oral administration containing a calcium salt of a benzylsuccinic acid derivative represented by the formula (1) or a hydrate thereof as an active ingredient,
(1) ( a ) Active ingredients, ( b )lactose,( c ) Corn starch, ( d ) Crystalline cellulose, and ( e ) Wet stirring granulation of at least one mixture selected from silicon dioxide or partially pregelatinized starch, and compression molding the resulting granulation,
(2) The content of silicon dioxide is 0.5 to 5% by weight with respect to the total weight of the tablet, and the content of partially pregelatinized starch is 5 to 20% by weight with respect to the total weight of the tablet. Manufacturing method.