RU2413517C1 - Combined antituberculous composition - Google Patents

Combined antituberculous composition Download PDF

Info

Publication number
RU2413517C1
RU2413517C1 RU2009130212/15A RU2009130212A RU2413517C1 RU 2413517 C1 RU2413517 C1 RU 2413517C1 RU 2009130212/15 A RU2009130212/15 A RU 2009130212/15A RU 2009130212 A RU2009130212 A RU 2009130212A RU 2413517 C1 RU2413517 C1 RU 2413517C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tuberculosis
zinc
pask
drugs
composition
Prior art date
Application number
RU2009130212/15A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Людмила Викентьевна Мохирева (RU)
Людмила Викентьевна Мохирева
Владислав Всеволодович Ерохин (RU)
Владислав Всеволодович Ерохин
Татьяна Николаевна Робакидзе (RU)
Татьяна Николаевна Робакидзе
Светлана Витальевна Емшанова (RU)
Светлана Витальевна Емшанова
Алексей Владимирович Мохирев (RU)
Алексей Владимирович Мохирев
Original Assignee
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") filed Critical Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН")
Priority to RU2009130212/15A priority Critical patent/RU2413517C1/en
Priority to UAA201202544A priority patent/UA104204C2/en
Priority to EA201200238A priority patent/EA020933B1/en
Priority to PCT/RU2010/000110 priority patent/WO2011016749A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2413517C1 publication Critical patent/RU2413517C1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30Zinc; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention refers to an antituberculous composition which can represent a solid dosage form containing a therapeutically effective amount of an active principle - a combination of sodium paraaminosalicylate (PAS) and zinc sulphate.
EFFECT: invention provides a synergetic effect which consists in higher antimycobacterial activity and enabled therapy of drug resistant forms of tuberculosis complicated by pulmonary tissue destruction.
9 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat various forms of tuberculosis.

Несмотря на значительные успехи во многих областях медицины, в том числе и в лечении туберкулеза, уровень заболеваемости туберкулезом остается крайне высоким. Основной проблемой снижения эффективности лечения больных туберкулезом остается быстрое развитие лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, ограниченность арсенала противотуберкулезных препаратов, снижение иммунного статуса больных туберкулезом.Despite significant success in many areas of medicine, including in the treatment of tuberculosis, the incidence of tuberculosis remains extremely high. The main problem of reducing the effectiveness of treatment for tuberculosis patients remains the rapid development of drug-resistant forms of tuberculosis, the limited arsenal of anti-TB drugs, and the decrease in the immune status of tuberculosis patients.

По данным официальной статистики в России, в настоящее время показатель клинического излечения впервые выявленных больных туберкулезом остается на довольно низком уровне (Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008 г. / М.В.Шилова - Москва, 2008).According to official statistics in Russia, at present, the clinical cure rate for newly diagnosed patients with tuberculosis remains at a rather low level (Shilova M.V. Tuberculosis in Russia in 2008 / M.V. Shilova - Moscow, 2008).

Лечение больного туберкулезом обязательно должно быть комплексным и строго индивидуальным на основе принципов доказательной медицины и должно проводиться длительно до получения максимально положительного результата, в том числе до полного клинического излечения, если иметь в виду группу впервые выявленных больных (Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно-методическое пособие для врачей. - М: МГМСУ. - 2006. - 120 с.).Treatment of a patient with tuberculosis must necessarily be comprehensive and strictly individual based on the principles of evidence-based medicine and should be carried out for a long time until the maximum positive result is obtained, including until complete clinical cure, if we keep in mind the group of newly diagnosed patients (V. Mishin. Treatment of patients with tuberculosis lungs // Teaching aid for doctors. - M: MGMSU. - 2006. - 120 p.).

Индивидуальный набор методов лечения для каждого больного выбирает лечащий врач, и это подразумевает: определение организационной формы лечения (стационарное, санаторное, амбулаторное), выбор комбинации противотуберкулезных препаратов и определение режима химиотерапии с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания. // Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С.124.; Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // CONSILIUM medicum - 2008/ - №3. - С.20-25).An individual set of treatment methods for each patient is chosen by the attending physician, and this implies: determining the organizational form of treatment (inpatient, sanatorium, outpatient), choosing a combination of anti-TB drugs and determining the chemotherapy regimen taking into account the regional and individual drug sensitivity of the office, the choice of pathogenetic methods aimed at normalization of impaired body functions, a decrease in the degree of inflammatory reaction, elimination of metabolic and immune disorders, as well as stimulating therapy (Manicheva O.A., Skvortsova L.A., Pavlova M.V., Sapozhnikova N.V., Archakova L.I., Vishnevsky B.I. Bacteriostatic blood activity in patients with respiratory tuberculosis. // Mat. VIII Ross. Congress of TB doctors. - M. - 2007. - P.124 .; Mishin V.Yu. Optimization of treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients based on the principles of evidence-based medicine // CONSILIUM medicum - 2008 / - No. 3. - С .20-25).

Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов (далее ПТП), которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект) (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с.).Tuberculosis chemotherapy is an etiotropic (specific) therapy for patients using the optimal combination of anti-TB drugs (hereinafter PTP), which is aimed at destroying the mycobacterial population (bactericidal effect) or suppressing its multiplication (bacteriostatic effect) (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. - Moscow - 1980 .-- 279 p.).

Только при уничтожении МБТ или подавлении их размножения возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на ликвидацию клинических проявлений заболевания, рассасывания воспалительных изменений в легких, активацию репаративных процессов, восстановление разрушенных морфологических структур и восстановление функциональных нарушений органов и систем в организме больного, т.е. на создание условий для полного клинического излечения (Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // CONSILIUM medicum - 2008/ - №3. - С.20-25).Only when the MBT is destroyed or their reproduction is suppressed, it is possible to launch adaptive mechanisms aimed at eliminating the clinical manifestations of the disease, resolving inflammatory changes in the lungs, activating reparative processes, restoring damaged morphological structures, and restoring functional disorders of organs and systems in the patient’s body, i.e. to create conditions for complete clinical cure (V. Mishin. Optimization of treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients based on the principles of evidence-based medicine // CONSILIUM medicum - 2008 / - No. 3. - P.20-25).

В РФ согласно Приказу МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г. для лечения впервые выявленных больных туберкулезом используются противотуберкулезные препараты, которые подразделяют на основные и резервные. Основные препараты: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Резервные препараты: протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, фторхинолоны.In the Russian Federation, according to the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 109 of March 21, 2003, anti-TB drugs are used to treat newly diagnosed tuberculosis patients, which are divided into main and reserve ones. The main drugs: isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin. Reserve preparations: protionamide (ethionamide), kanamycin, amikacin, capreomycin, cycloserine, rifabutin, PASK, fluoroquinolones.

Противотуберкулезные препараты основного ряда более эффективны, обладают высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерии туберкулеза (далее МБТ). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость МБТ. Для лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза используют резервные противотуберкулезные препараты.Anti-TB drugs of the main series are more effective, have high bactericidal activity against tuberculosis mycobacteria (hereinafter referred to as the Office). However, with their prolonged use, which is required for the treatment of tuberculosis, the resistance of the office develops over several months. For the treatment of drug-resistant forms of tuberculosis, backup anti-TB drugs are used.

п-Аминосалициловая кислота и ее натривая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении МБТ и относится к резервным противотуберкулезным препаратам. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и другим противотуберкулезным препаратам основного ряда, однако она действует на микобактерии, устойчивые к вышеназванным препаратам. (Машковский М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366-367, 372).p-aminosalicylic acid and its sodium salt (hereinafter referred to as PASK) have bacteriostatic activity against MBT and belong to reserve anti-TB drugs. In terms of tuberculostatic activity, PASK is inferior to isoniazid and other mainstream anti-TB drugs, however, it acts on mycobacteria resistant to the above drugs. (Mashkovsky M.D., Medicines. - M.: Medicine, 1993, v. 2, p. 366-367, 372).

Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных туберкулезом следует признать таблетки.The most convenient form of PASK for the treatment of tuberculosis patients should be recognized as tablets.

В патенте США 2676902, 1954 г. заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксическую соль и адьювант - п-(ди-н-пропилсульфамил)бензойную кислоту. Изобретение решает проблему только снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза.US Pat. No. 2,676,902, 1954, claims a composite product for treating tuberculosis that contains PASK or a non-toxic salt thereof and an adjuvant, p- (di-n-propylsulfamyl) benzoic acid. The invention solves the problem of only reducing the side effects of taking large amounts of PASK, which are necessary for the treatment of tuberculosis.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.In order to prevent the development of drug-resistant mycobacteria in the treatment of tuberculosis, they went in two ways: creating combined dosage forms with fixed doses of anti-TB drugs, which include drugs of various groups, or the patient is given a combination of different classes of anti-TB drugs at the same time.

Исследователи предложили ряд других подходов по повышению эффективности исхода лечения, включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические показатели (Karyadi E, Mest CT, Schultnick М, et al./ A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002; 75:720-727).Researchers have proposed a number of other approaches to improve the outcome of treatment, including various methods of immunomodulation and immunotherapy. Studies have shown that the administration of zinc-containing drugs to patients with pulmonary tuberculosis leads to accelerated sputum negation and improves radiological parameters (Karyadi E, Mest CT, Schultnick M, et al./ A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002; 75: 720-727).

В патенте Российской Федерации №2253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающийся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,5 мг/кг двух-трехкратным приемом внутрь курсом 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.In the patent of the Russian Federation No. 2253460, 2005, a method for treating pulmonary tuberculosis is claimed, including chemotherapy with combinations of anti-TB drugs based on isoniazid or isoniazid and rifampicin, characterized in that zinc sulfate is also prescribed in a daily dose of 2.30-3.5 mg / kg two or three times an oral course of 21-28 days, which allowed to reduce the duration of chemotherapy due to the pronounced anti-apoptotic effect on T-lymphocytes.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed that contains isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active ingredients does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of other anti-TB drugs.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetazone and, optionally, isoniazid or ethambutol.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп.In the patent of the Russian Federation No. 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as an excipient.

Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания, и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.Known analog drugs have a number of disadvantages. With the course use of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the anti-tuberculosis efficacy and causes the return of the disease, and the development of secondary drug resistance.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.Thus, an important aspect in the selection of the constituent ingredients of the active principle of combined anti-TB drugs is the consideration of their interaction and compatibility in the manufacturing and storage process.

Задачей настоящего изобретения является создание нового противотуберкулезного средства с высокой антибактериальной активностью в отношении лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.The present invention is the creation of a new anti-tuberculosis drug with high antibacterial activity against drug-resistant mycobacterium tuberculosis, in which toxic side effects are minimized, which will expand the range of anti-TB drugs.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.The problem is solved in that the proposed anti-tuberculosis agent includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of PASA and a zinc-containing compound and pharmaceutically acceptable excipients.

Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию ПАСК и цинксодержащее соединение. Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и найдено опытным путем.According to the invention, as an active principle, the composition comprises a combination of PASA and a zinc-containing compound. The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs and has been found experimentally.

В рамках данного изобретения ПАСК означает п-аминосалициловую кислоту или ее соль, предпочтительно натриевую соль, которая имеет другие названия - пара-аминосалицилат натрия или аминосалицилат натрия. В качестве цинксодержащего соединения предпочтительно применяются соли цинка, более предпочтительно сульфат цинка.In the framework of this invention, PASK means p-aminosalicylic acid or its salt, preferably a sodium salt, which has other names - sodium para-aminosalicylate or sodium aminosalicylate. As the zinc-containing compound, zinc salts, more preferably zinc sulfate, are preferably used.

Предпочтительное количество ПАСК и цинксодержащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) составляет, мас.ч.:The preferred amount of PASK and zinc-containing compounds (in terms of elemental zinc) is, parts by weight:

ПАСК - 500-2000PASK - 500-2000

Цинксодержащее соединениеZinc-containing compound

(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-3,0.(in terms of elemental zinc) - 0.75-3.0.

Когда в качестве цинксодержащего соединения применяют сульфат цинка, то его предпочтительное количество составляет:When zinc sulfate is used as the zinc-containing compound, its preferred amount is:

- 3,3-13,2 мас.ч., если сульфат цинка вводят в композицию в виде гептагидрата, или 2,0-8,25 мас.ч., если сульфат цинка вводят в композицию в виде моногидрата. Наиболее предпочтительно применять сульфат цинка в количестве, эквивалентном 1,5 мас.ч. элементарного цинка на 1000 мас.ч. ПАСК.- 3.3-13.2 parts by weight if zinc sulfate is introduced into the composition as heptahydrate, or 2.0-8.25 parts by weight if zinc sulfate is introduced into the composition as monohydrate. Most preferably, zinc sulfate is used in an amount equivalent to 1.5 parts by weight. elemental zinc per 1000 parts by weight PASK.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов обеспечивает синергетический эффект, заключающийся в значительном повышении антимикробной активности по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.The use of the claimed combination of active ingredients provides a synergistic effect, consisting in a significant increase in antimicrobial activity with respect to drug-resistant mycobacterium tuberculosis, and the inclusion of zinc sulfate in the composition makes it possible to use a new drug for the treatment of drug-resistant forms of tuberculosis complicated by destruction of lung tissue.

Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.Biological studies in vitro and in vivo showed that the claimed composition has a high anti-tuberculosis activity, while the composition also affects drug-resistant strains of mycobacterium tuberculosis.

Исследования (in vitro) позволили изучить микробиологическими методами бактериостатическую и бактерицидную активность нового комплексного противотуберкулезного средства (далее - ПАСК ЦИНК) в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) лабораторного штамма H37Rv, МБТ MDR-штаммов и МБТ XDR-штаммов. Определение антимикобактериального действия препарата проводилось в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ» с.287-292, 2000 г.In vitro studies have allowed the microbiological methods to study the bacteriostatic and bactericidal activity of a new complex anti-tuberculosis drug (hereinafter - PASK ZINC) in relation to Mycobacterium tuberculosis (MBT) laboratory strain H37Rv, MBT MDR strains and MBT XDR strains. The determination of the antimycobacterial effect of the drug was carried out in accordance with the "Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances" p.287-292, 2000

В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН. Клинические штаммы охарактеризованы в отношении ПТП как устойчивые и обозначены MDR-штамм-1 и MDR-штамм-2, а также XDR-штамм-1 и XDR-штамм-2.The laboratory strain Mycobacterium tuberculosis H37Rv and clinical (wild) strains isolated from the diagnostic material of patients with pulmonary tuberculosis who are being treated in a hospital of the Central Research Institute of Medical Sciences, were used as biotests. Clinical strains have been characterized with respect to anti-TB drugs as resistant and designated MDR strain-1 and MDR strain-2, as well as XDR strain-1 and XDR strain-2.

MDR-штамм- устойчив к S, H, R и чувствителен к Е, Kn, Z, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.MDR strain is resistant to S, H, R and sensitive to E, Kn, Z, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.

MDR-штамм-2 устойчив к S, H, R, Е, Z и чувствителен к Kn, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.MDR strain-2 is resistant to S, H, R, E, Z and sensitive to Kn, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.

XDR-штамм-1 устойчив к S, H, R, Е, Kn, Z, Ofl и чувствителен к Et, Cs, Cp, Pas.XDR strain-1 is resistant to S, H, R, E, Kn, Z, Ofl and sensitive to Et, Cs, Cp, Pas.

XDR-штамм-2 устойчив к S, H, R, Е, Kn, Z, Ofl, Et и чувствителен к Cs, Cp, Pas.XDR strain-2 is resistant to S, H, R, E, Kn, Z, Ofl, Et and sensitive to Cs, Cp, Pas.

В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт). Из выросшей культуры готовили суспензию микобактерий, соответствующую V стандарту оптической плотности (5×108 млн микробных тел в 1 мл). Готовую суспензию засевали по 0,2 мл в пробирки с 2 мл жидкой питательной среды Школьниковой, содержащей изучаемые соединения в соответствующих концентрациях - от 500,0 до 0,39 мкг/мл (12 разведений). Необходимая концентрация препаратов в пробирках достигалась методом серийных разведений.In accordance with the work plan, the culture of the selected strains of Mycobacterium tuberculosis was grown for 21 days in a dense Levenshtein-Jensen nutrient medium (international standard). A suspension of mycobacteria was prepared from the grown culture, corresponding to the V standard of optical density (5 × 10 8 million microbial bodies in 1 ml). The prepared suspension was inoculated with 0.2 ml in test tubes with 2 ml of Shkolnikova's liquid nutrient medium containing the studied compounds in appropriate concentrations - from 500.0 to 0.39 μg / ml (12 dilutions). The required concentration of drugs in test tubes was achieved by serial dilution.

После 14 суток инкубации в жидкой среде при 37°С пробирки центрифугировали в течение 15' при 3000 об/мин, надосадочную жидкость сливали, а осадок суспензировали в 0,8 мл стерильного 0,9% NaCl и засевали по 0,2 мл в две пробирки с плотной питательной средой Ф-2. Рост микобактерий на плотной среде учитывали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37°С. Контролем служили пробирки с посевом тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.After 14 days of incubation in a liquid medium at 37 ° C, the tubes were centrifuged for 15 'at 3000 rpm, the supernatant was drained, and the precipitate was suspended in 0.8 ml of sterile 0.9% NaCl and 0.2 ml inoculated into two test tubes with dense nutrient medium F-2. The growth of mycobacteria in a dense medium was taken into account after 21, 42 and 70 days of cultivation in an incubator at 37 ° C. The control was tubes with inoculation of test strains not exposed to the studied drugs and their mixtures.

При выявлении роста колоний МБТ на питательной среде с культур делали мазки и окрашивали их по методу Циля-Нильсена (световая микроскопия). Указанная процедура проводилась для подтверждения наличия именно микобактерий туберкулеза, а не сторонней флоры в данном конкретном случае.When revealing the growth of colonies of the office on a nutrient medium, cultures were swabbed and stained using the Ziehl-Nielsen method (light microscopy). The indicated procedure was carried out to confirm the presence of precisely mycobacterium tuberculosis, and not of an extraneous flora in this particular case.

Минимальная ингибирующая концентрация характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.The minimum inhibitory concentration was characterized by a significant decrease in the number of colonies in a dense nutrient medium compared with the control. The minimum bactericidal concentration was defined as the concentration causing a complete suppression of the growth of mycobacteria in a dense nutrient medium.

В соответствии с планом работ первый просмотр и регистрацию данных в опытных и контрольных пробирках проводили на 21 день от момента посева, а также на 42 и 70 дни соответственно.In accordance with the work plan, the first viewing and recording of data in experimental and control tubes was carried out on 21 days from the time of seeding, as well as on 42 and 70 days, respectively.

Результаты сравнительного изучения бактериостатической и бактерицидной активности заявляемого комплексного противотуберкулезного средства в отношении микобактерий туберкулеза резистентных MDR-штаммов и XDR-штаммов показали на примере комбинации ПАСК и сульфата цинка, что новая композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации в питательной среде - 18,7 мкг/мл.The results of a comparative study of the bacteriostatic and bactericidal activity of the inventive complex anti-tuberculosis agent against Mycobacterium tuberculosis resistant MDR strains and XDR strains showed by the example of a combination of PASA and zinc sulfate, that the new composition has a high inhibitory effect at a low concentration of 12.5 μg / ml. The bactericidal effect is observed at a concentration in the nutrient medium of 18.7 μg / ml.

Таким образом, новый комплексный препарат ПАСК ЦИНК обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических MDR-штаммов и XDR-штаммов высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при концентрации ПАСК ЦИНК в питательной среде - 18,7 мкг/мл.Thus, the new complex preparation PASK ZINC has a high inhibitory effect at a low concentration of 12.5 μg / ml against Mycobacterium tuberculosis clinical MDR strains and XDR strains. The bactericidal effect, most desirable when creating new drugs, is observed at a concentration of PASK ZINC in the nutrient medium - 18.7 μg / ml.

Экспериментальные исследования in vitro проведены с целью изучения специфической активности в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) препарата ПАСК ЦИНК на модели экссудативно-некротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи: определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных; изучить микробиологическим методом in vivo бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого препарата; оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.Experimental in vitro studies have been carried out to study the specific activity of M. tuberculosis strain H37Rv (MBT) of PASK ZINC on a model of exudative necrotic tuberculosis in mice. To achieve this goal, the following tasks were identified: to determine the average life span of animals after infection with a lethal dose of MBT in various experimental groups of animals; to study the microbiological method in vivo bactericidal and bacteriostatic activity of the studied drug; evaluate morphological methods the nature of reparative processes in parenchymal organs in the treatment of experimental tuberculosis of mice of the studied groups.

Определение специфической противотуберкулезной активности в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии AKR, полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М. tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5×106 КОЕ/мышь.The determination of specific anti-tuberculosis activity in the in vivo system was carried out on male inbred mice of the AKR line obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of Cytology and Genetics, RAMS. The weight of the mice is 22-23 grams. Mice were infected by intravenous administration of M. tuberculosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5 × 10 6 CFU / mouse.

В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1 мл) хранили при - 70°С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно-буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80 и доводили до концентрации 5×106 КОЕ/ 0,5 мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 37°С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.In preparative quantities, MBTs were obtained in the immunogenetics laboratory of the Central Research Institute of Cardiology, Russian Academy of Medical Sciences. Aliquots (1 ml) were stored at - 70 ° C. To infect mice, an aliquot was thawed, transferred to a phosphate-buffered saline containing 0.025% Tween 80 and adjusted to a concentration of 5 × 10 6 CFU / 0.5 ml. To determine the number of CFU of mycobacteria in the resulting suspension, a series of serial dilutions was prepared and 20 μl of each dilution was placed dropwise into a Petri dish with Dubo agar. The cups were cultured at 37 ° C for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.

Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы: зараженные мыши без лечения (контроль) - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно препарат ПАСК ЦИНК в дозе 200 мг/кг - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно препарат ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно ПАСК в дозе 1000 мг/кг - 10 шт.All experimental animals were divided into the following groups: infected mice without treatment (control) - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric drug PASK ZINK at a dose of 200 mg / kg - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric drug PASK ZINK at a dose of 1000 mg / kg - 10 pcs.; infected mice receiving intragastric PASK at a dose of 1000 mg / kg - 10 pcs.

Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2-х месяцев, на следующий день после заражения, предварительно растворив в воде. Объем вводимого препарата составлял 0,5 мл/мышь.The test drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, the day after infection, previously dissolved in water. The volume of drug administered was 0.5 ml / mouse.

Согласно программе исследования, через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.According to the study program, two months after the start of treatment, part of the experimental animals was removed from the experiment by the cervical dislocation method to determine the number of colony forming units (CFU) of M. tuberculosis (MBT) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver and spleen tissues.

Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведений исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: Nлег=2N1×Р/0.1, где N - количество колоний в легких.To determine the number of mycobacteria (CFU MBT) in the lungs of infected mice, the lungs were homogenized in 2 ml of physiological saline, a series of 10-fold dilutions of the initial suspension in physiological saline was prepared, and 50 μl of each dilution was placed on a Petri dish coated with Dubo agar. Petri dishes coated with suspensions of lung cells were incubated for 21 days at 37 ° C, after which the number of colonies on the plate was counted and the number of CFU of mycobacteria in the lungs was determined by the formula: N leg = 2N 1 × P / 0.1, where N is the number of colonies in lungs.

Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.For histological examination, pieces of the lung, spleen, and liver were fixed with 10% buffered formalin, embedded in paraffin, and histological sections were prepared, which were stained with hematoxylin and eosin.

Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.The main indicators of resistance of an animal to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the multiplication of mycobacteria in organs (i.e., the number of mycobacteria, measured in CFU) and the degree of pathological changes in lung tissue.

У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, выживаемость после смертельной дозы заражения составила 35,7±0,26 дней. Мыши, получавшие ПАСК в дозе 1000 мг/кг, прожили 62,6±0,57 дня; ПАСК ЦИНК в дозе 200 мг/кг - 85,7±1,7; ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг - 100,7±0,33 дней.In mice of the control group that did not receive any drugs, survival after a lethal dose of infection was 35.7 ± 0.26 days. Mice treated with PASK at a dose of 1000 mg / kg lived 62.6 ± 0.57 days; PASK ZINC at a dose of 200 mg / kg - 85.7 ± 1.7; PASK ZINC at a dose of 1000 mg / kg - 100.7 ± 0.33 days.

Согласно полученным данным, количество высеянных КОЕ МБТ из легких животных, получавших ПACK в дозе 1000 мг/кг было в 10 раз выше (8,3±0,78)×108), чем в группе животных, получавших ПACK ЦИНК в дозе 200 мг/кг (9,2×0,8)×107. Различия между группами животных, получавшими ПACK ЦИНК в дозах 200 и 1000 мг/кг, были незначительны [(9,2±0,8)×107 и (2,0±0,3)×107 соответственно).According to the data obtained, the number of seeded CFU of MBT from lungs of animals treated with PACK at a dose of 1000 mg / kg was 10 times higher (8.3 ± 0.78) × 10 8 ) than in the group of animals treated with PACK ZINC at a dose of 200 mg / kg (9.2 × 0.8) × 10 7 . The differences between groups of animals treated with PACK ZINC at doses of 200 and 1000 mg / kg were insignificant [(9.2 ± 0.8) × 10 7 and (2.0 ± 0.3) × 10 7, respectively).

При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Контрольные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 36 дней. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Control animals die from generalized tuberculosis after 36 days. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, erythrocyte sludge is observed, young and mature forms of polymorphic nuclear leukocytes (PNL) are detected in large and medium caliber blood vessels. Around the vessels, cellular infiltrates are formed, consisting of mono- and polynuclear cells; the amount of the latter varies in different organs.

Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченных животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.Especially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, large accumulations of PNL are determined. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which have a foamy cytoplasm on histological sections due to the numerous granules of a neutral lipid. It is in these cells that MBT accumulations are determined. When lipophages are destroyed, MBTs enter the intraalveolar space, where PNPs are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (PC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is most pronounced in untreated animals. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70% of the histological section; In their composition, large accumulations of PCs are determined, and PNPs that form zones of necrosis are concentrated here.

Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов. В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements. In areas of the air-retaining parenchyma, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network.

В печени нелеченных мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.In the liver of untreated mice, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention. The cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined.

Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.The spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.

У мышей, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг и ПАСК ЦИНК в дозе 200 мг/кг, морфологическая картина паренхиматозных органов близка и существенно не отличается от контрольных животных.In mice treated with PASK at a dose of 1000 mg / kg and PASK ZINC at a dose of 200 mg / kg, the morphological picture of parenchymal organs is similar and does not significantly differ from control animals.

У мышей, получавших ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг, воздушная легочная паренхима составляет не менее 50-55%, а клеточные инфильтраты - не более 35-40% площади гистологического среза. В составе инфильтратов заметно возрастает число моноцитов и лимфоидных элементов различной степени зрелости, тогда как частота выявления ПК и ПЯЛ существенно ниже, чем в других терапевтических группах. Отмеченные клеточные элементы сохраняют структурную целостность, зоны некроза не выражены. Деструктивные изменения гепатоцитов у мышей группы, получавших ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг, выражены в меньшей степени, чем в других группах, хотя явления белковой дистрофии сохраняются. В перипортальной зоне определяются небольшие клеточные инфильтраты, содержащие единичные ПЯЛ.In mice treated with PASC ZINC at a dose of 1000 mg / kg, the air pulmonary parenchyma is at least 50-55%, and cell infiltrates are not more than 35-40% of the area of the histological section. In the composition of infiltrates, the number of monocytes and lymphoid elements of varying degrees of maturity noticeably increases, while the frequency of detection of PK and PNL is significantly lower than in other therapeutic groups. Marked cellular elements retain structural integrity, necrosis zones are not expressed. Destructive changes in hepatocytes in mice of the group treated with PASK ZINC at a dose of 1000 mg / kg are less pronounced than in other groups, although the effects of protein dystrophy persist. In the periportal zone, small cellular infiltrates containing single PMNs are determined.

В селезенке отмечается пролиферация лимфоидных элементов, структура фолликулов восстанавливается. В красной пульпе много макрофагальных элементов, тогда как ПЯЛ определяются относительно редко.In the spleen, proliferation of lymphoid elements is noted, the structure of the follicles is restored. There are many macrophage elements in the red pulp, while PNPs are relatively rare.

Таким образом, гистологическое исследование паренхиматозных органов мышей с моделью экссудативно-некротического туберкулезного воспаления показало выраженное положительное влияние препарата ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг на динамику процессов заживления очагов некроза, восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Препарат позволил получить более выраженное сокращение площади воспалительного процесса, снижение его активности по сравнению с традиционной формой ПАСК, примененной в той же дозе.Thus, a histological study of the parenchymal organs of mice with a model of exudative necrotic tuberculosis inflammation showed a pronounced positive effect of PASK ZINC at a dose of 1000 mg / kg on the dynamics of the healing processes of foci of necrosis, restoration of structural and functional features of the lungs, liver and spleen. The drug allowed to obtain a more pronounced reduction in the area of the inflammatory process, a decrease in its activity compared to the traditional form of PASK, applied in the same dose.

Таким образом, установлено достоверное увеличение среднего срока жизни мышей, получавших терапию препаратом ПАСК ЦИНК, по сравнению с препаратом ПАСК, имеющее дозозависимый эффект; также установлено бактериостатическое действие препарата ПАСК ЦИНК in vivo в отношении M. tuberculosis H37Rv на острой модели экссудативно-некротического туберкулеза, превышающее бактериостатический эффект препарата ПАСК в 10 раз; показано, что длительное введение препарата ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг активирует пролиферацию лимфоидных элементов в селезенке и заметно увеличивает частоту выявления моноцитов и лимфоидных элементов в легких, а также установлено выраженное положительное влияние препарата ПАСК ЦИНК в дозе 1000 мг/кг на восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки у инфицированных мышей.Thus, a significant increase in the average life span of mice treated with PASK ZINC was established compared with PASK, which has a dose-dependent effect; the bacteriostatic effect of PASK ZINC in vivo against M. tuberculosis H37Rv in the acute model of exudative necrotic tuberculosis was also found to be 10 times higher than the bacteriostatic effect of PASK; it was shown that prolonged administration of PASK ZINC at a dose of 1000 mg / kg activates the proliferation of lymphoid elements in the spleen and markedly increases the detection rate of monocytes and lymphoid elements in the lungs, as well as a pronounced positive effect of PASK ZINC at a dose of 1000 mg / kg on structural restoration -functional features of the lungs, liver and spleen in infected mice.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. Получение заявляемой комбинированной композиции может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.The proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. The preparation of the inventive combined composition can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, by wet granulation, followed by the addition of a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients with the formation of a dosage form of a given configuration and size and, if necessary, coating.

Примерами цинксодержащих соединений являются соли цинка - сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно сульфат цинка. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметил-целлюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Согласно изобретению сульфат цинка можно вводить в композицию в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата. Пара-аминосалицилат можно вводить в композицию в виде дигидрата.Examples of zinc-containing compounds are zinc salts — sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, most preferably zinc sulfate. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan esters and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spana), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline chain cellulose, croscarboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors. According to the invention, zinc sulfate can be introduced into the composition in the form of a hydrate, for example heptahydrate or monohydrate, preferably in the form of a monohydrate. Para-aminosalicylate can be introduced into the composition as a dihydrate.

Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом или готовой смеси марки "Acryl-Eze".Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a copolymer of methacrylic acid with ethyl acrylate or a finished mixture of the Acryl-Eze brand.

Предпочтительно в качестве действующего начала заявляемой композиции использовать комбинацию натрий пара-аминосалицилата и сульфата цинка. В рамках данного изобретения термин сульфат цинка означает как сульфат ZnSO4, так и его гидраты, например гептагидрат или моногидрат.It is preferable to use a combination of sodium para-aminosalicylate and zinc sulfate as the active principle of the claimed composition. As used herein, the term zinc sulfate means both ZnSO 4 sulfate and its hydrates, for example heptahydrate or monohydrate.

Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала - пара-аминосалицилата натрия и сульфата цинка в единичной дозе составляет - для пара-аминосалицилата натрия от 500 мг до 2000 мг, более предпочтительно 1000 мг, для сульфата цинка (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 мг до 3,0 мг, более предпочтительно 1,5 мг, что соответствует 4,12 мг моногидрата или 6,6 мг гептагидрата.The preferred amount of ingredients of the active principle - sodium para-aminosalicylate and zinc sulfate in a single dose is - for sodium para-aminosalicylate from 500 mg to 2000 mg, more preferably 1000 mg, for zinc sulfate (in terms of elemental zinc) from 0.75 mg up to 3.0 mg, more preferably 1.5 mg, which corresponds to 4.12 mg of monohydrate or 6.6 mg of heptahydrate.

Получение заявляемой композиции иллюстрируется нижеследующим примером.The preparation of the claimed composition is illustrated by the following example.

Пример 1. Предварительно просеянные порошки натрий пара-аминосалицилата, сорбитола, карбоксиметилкрахмала натрия и части поливинилпирролидона перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором остальной части поливинилпирролидона марки Коллидон, в котором также растворены лимонная кислота и полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), сушат и проводят сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют цинка сульфат в виде моногидрата, коллоидный диоксид кремния и соль стеариновой кислоты (стеарат кальция) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1,200 г. Содержание натрийаминосалицилата в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1000,0 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 1,50 мг или в пересчете на сульфат цинка - 4,12 мг, прочность - 250 Н.Example 1. Pre-sifted powders of sodium para-aminosalicylate, sorbitol, sodium carboxymethyl starch and parts of polyvinylpyrrolidone are mixed to a homogeneous state, granulated with an aqueous solution of the rest of Collidon brand polyvinylpyrrolidone, in which citric acid and polyethylene glycol are also dissolved (PEG 6000), dried, dried . Zinc sulfate in the form of a monohydrate, colloidal silicon dioxide and a salt of stearic acid (calcium stearate) are added to the crushed granulate and the finished mass is tabletted. Tablets with an average weight of 1,200 g are obtained. The content of sodium aminosalicylate in one tablet (HPLC) is 1000.0 mg, the zinc content (UV spectrometry) is 1.50 mg or in terms of zinc sulfate is 4.12 mg, strength is 250 N .

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе готовой композиции Acryl-Eze. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1,320 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения пара-аминосалицилата натрия в среду - фосфатный буферный раствор с рН 7,4 через 45 мин. (УФ-спектрометрия) - 99. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.A film-forming composition based on the finished Acryl-Eze composition is applied to the obtained tablets. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 1,320 g satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Dissolution,% release of sodium para-aminosalicylate in medium — phosphate buffer solution with a pH of 7.4 after 45 minutes. (UV spectrometry) - 99. The resulting tablets have a shelf life of more than 2 years.

Claims (9)

1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и сульфата цинка.1. An anti-tuberculosis composition comprising a therapeutically effective amount of an active principle, which contains a combination of PASK and zinc sulfate. 2. Противотуберкулезная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит в качестве ПАСК натрия пара-аминосалицилат.2. The anti-tuberculosis composition according to claim 1, characterized in that it contains para-aminosalicylate as sodium PASK. 3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:
Натрия парааминосалицилат 500-2000 Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) 0,75-3,0
3. The anti-tuberculosis composition according to claim 2, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in the following ratio, parts by weight:
Sodium paraaminosalicylate 500-2000 Zinc sulfate (in terms of elemental zinc) 0.75-3.0
4. Противотуберкулезная композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.4. The anti-tuberculosis composition according to claim 3, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form. 5. Противотуберкулезная композиция по п.4, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.5. The anti-tuberculosis composition according to claim 4, characterized in that it is made in the form of a tablet. 6. Противотуберкулезная композиция по п.5, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.6. The anti-tuberculosis composition according to claim 5, characterized in that it has a shell. 7. Противотуберкулезная композиция по п.6, характеризующаяся тем, что она имеет пленочную оболочку.7. The anti-tuberculosis composition according to claim 6, characterized in that it has a film membrane. 8. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.2-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Натрия парааминосалицилат 500-2000, Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) 0,75-3,0
8. The anti-tuberculosis composition according to any one of claims 2 to 7, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
Sodium paraaminosalicylate 500-2000, Zinc sulfate (in terms of elemental zinc) 0.75-3.0
9. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.2-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Натрия парааминосалицилат 1000 Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) 1,5
9. The anti-tuberculosis composition according to any one of claims 2 to 7, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
Sodium paraaminosalicylate 1000 Zinc sulfate (in terms of elemental zinc) 1,5
RU2009130212/15A 2009-08-07 2009-08-07 Combined antituberculous composition RU2413517C1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009130212/15A RU2413517C1 (en) 2009-08-07 2009-08-07 Combined antituberculous composition
UAA201202544A UA104204C2 (en) 2009-08-07 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis composition
EA201200238A EA020933B1 (en) 2009-08-07 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis composition
PCT/RU2010/000110 WO2011016749A1 (en) 2009-08-07 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis composition

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009130212/15A RU2413517C1 (en) 2009-08-07 2009-08-07 Combined antituberculous composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2413517C1 true RU2413517C1 (en) 2011-03-10

Family

ID=43544520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009130212/15A RU2413517C1 (en) 2009-08-07 2009-08-07 Combined antituberculous composition

Country Status (4)

Country Link
EA (1) EA020933B1 (en)
RU (1) RU2413517C1 (en)
UA (1) UA104204C2 (en)
WO (1) WO2011016749A1 (en)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2248797C1 (en) * 2004-02-09 2005-03-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Antitubercular pharmaceutical composition
RU2253460C1 (en) * 2004-08-02 2005-06-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова Method for treating pulmonary tuberculosis
RU2295330C2 (en) * 2004-12-03 2007-03-20 Александр Владимирович Балышев Pharmaceutical composition for prophylaxis and additional chemotherapy of tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011016749A1 (en) 2011-02-10
UA104204C2 (en) 2014-01-10
EA201200238A1 (en) 2012-08-30
EA020933B1 (en) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203216B1 (en) Method of treating symptoms of common cold, allergic rhinitis and infections relating to the respiratory tract
EP1569692A2 (en) Betaine and salicylic acid compositions
RU2663289C2 (en) Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis
RO122247B1 (en) Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
JP6642892B2 (en) Drugs for pulmonary fibrosis including dimethylamino Micheliolide
CN105520934B (en) Application of michelia lactone dimethylamine
JP2019504024A (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of kidney stones and its production and use
RU2468802C2 (en) Combined antituberculous composition
RU2413517C1 (en) Combined antituberculous composition
RU2430724C2 (en) Coformulated antituberculous drug
RO120605B1 (en) Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide and use thereof
US8206760B2 (en) Composition for inhibition of transplant rejection containing the cordyceps mycellia extract as an active ingredient
CN101863876B (en) Fluoroquinolone comprising 7-(3-amino-4-oximido)-1-piperidyl substitutional group and application of composition thereof
RU2478389C2 (en) Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition
CN104523693A (en) Antifungal compound preparation containing chlorogenic acid and application thereof
RU2354378C1 (en) Combined anti-tuberculosis preparation
CN108392482B (en) β -methoxy acrylate compound and its application in preparing medicine for preventing and/or treating radiation injury
RU2423977C1 (en) Anti-tuberculosis medication based on 4-thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate, method of its obtaining and method of treatment
JP2012532831A (en) Glycyrrhizin as a restoring agent for the production of antimicrobial peptides
TWI735658B (en) Composition for reducing metabolic syndrome and application thereof
US4012516A (en) Pharmacologically active compositions
US20220280478A1 (en) Methods of using rifamycin sv for the treatment of sickle cell disease
RU123325U1 (en) GRANULA OF ANTUBERCULOSIS MEDICINE
CN115531367A (en) Application of Ferrostatin-1 in medicine for treating diabetic osteoporosis
CN111388471A (en) Medicine for treating cholecystitis and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180808