TWM575338U - 微脂體結構 - Google Patents
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Abstract
本創作關於一種微脂體結構，其具有一個核心層，由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所形成；一個外包衣層，包覆於所述核心層外，所述外包衣層主要由磷脂雙分子層所形成；以及一個保護層，佈設於所述外包衣層外，所述保護層是由聚乙二醇所形成。本創作適用於經由血液、皮膚或黏膜組織來傳輸含有小分子胜肽類活性成份的幹細胞胞外分泌物，藉由微脂體結構所構成的物理性障壁，隔離外界的環境壓力，使得小分子胜肽類活性成份在傳輸期間維持其活性和穩定性。
Description
本創作關於一種微脂體結構，特別是一種適用於經由血液、皮膚或黏膜組織來傳輸含有小分子胜肽類活性成份的幹細胞胞外分泌物的微脂體結構。
身體內的大部分細胞都是已經成熟分化完全的細胞，例如皮膚細胞、肝臟細胞或是口腔細胞。在沒有任何外力刺激或是發生突變的情形下，這些細胞的特性已經固定，不會再轉變為其他類型的細胞，這樣的細胞通稱為「體細胞」。而幹細胞則是和這些已經分化完成的體細胞有顯著的差異性。幹細胞是指仍然保有分化能力，並可分化成兩種以上成熟細胞的原始細胞，可以在身體內受到各式各樣的刺激而改變其命運，分化成特定的細胞。
以分化能力將幹細胞分類，可分為全能幹細胞(totipotent stem cell)、萬能幹細胞(pluripotent stem cell)、多能幹細胞(multipotent stem cell)及單能幹細胞(unipotent stem cell)。如果依據幹細胞的來源來區分，則可分為胚胎幹細胞(embryonic stem cell)、成體幹細胞(somatic stem cell)及誘導型萬能幹細胞(induced pluripotent stem cell；iPSC)。其中，人類胚胎幹細胞屬於萬能幹細胞，來自於囊胚時期的內細胞團塊，具有分化為各
種成體細胞的能力。誘導型萬能幹細胞則是將特定基因或蛋白導入已分化的體細胞內，使該體細胞被重新程式化而返回類似幹細胞的狀態。根據醫學研究認為幹細胞有用於修復組織或器官的潛力，能應用於治療癌症、修補器官、新藥開發、製造人造器官等多種應用，能改變人類對疾病的應對方法。尤其是，已經知道幹細胞能夠分泌出各式各樣的生長因子、細胞激素和趨化激素，而這些小分子胜肽可以修復受損的細胞從而增進其存活率、促進神經生長和抑制發炎反應。
因此，幹細胞所分泌出來的胞外泌出物是極具開發潛力的新興醫藥材料。然而，雖然小分子胜肽類活性成份的安定性遠高於大分子蛋白和胺基酸，但小分子胜肽仍然容易被體內消化腺所分泌出來的各種蛋白酶所水解或是因為腸胃道內部環境的酸鹼值變化而失去活性，而且在血液中循環的時間短暫，因而必須將其加以化學改質及/或調配成適當的投藥劑型，對於胜肽分子的完整性提供充分保護，以確保有足量的活性成份到達作用部位而產生預期的功效。
微脂體劑型提供了一種可行的解決方案。微脂體是由兩性脂質組成的球形自封性囊泡，親水性胜肽活性成份可以被包封入於水性隔室，而疏水性胜肽活性成份可以被嵌入於雙層脂質之間。微脂體劑型有利於經過腸胃道以外的途徑給予，例如經過靜脈或皮下注射，或是透過黏膜或皮膚給予。微脂體劑型容許小分子胜肽類活性成份直接進入血液循環，或是穿透皮膚或黏膜滲透到微血管而進入全身循環系統，不經過腸胃道，因而得以避免腸胃道內部環境和酵素對於胜肽的破壞，具有快速吸收和高生體可用率等優勢。
因此，本創作技術領域亟需一種新而有用的微脂體結構，其適用於經由血液、皮膚或黏膜組織，進行含有小分子胜肽類活性成份的幹細胞胞外分泌物的傳輸，以便藉由微脂體結構所構成的物理性障壁，隔離外界的環境壓力，使得小分子胜肽類活性成份在傳輸期間維持其活性和穩定性。
為了滿足業界的需求，本案創作人已經研發出一種微脂體結構，其不但對於小分子胜肽類活性成份提供充分的保護，而且兼顧小分子胜肽類活性成份的高傳輸效率，特別適用於幹細胞胞外分泌物的傳輸。
據此，在一態樣中，本創作關於一種微脂體結構，其包含：一個核心層，由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所形成；一個外包衣層，包覆於所述核心層外，所述外包衣層主要由磷脂雙分子層所形成；以及一個保護層，包覆於所述外包衣層外，所述保護層是由聚乙二醇所形成。
在另一態樣中，本創作關於一種微脂體結構，其包含：一個核心層，由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所形成；一個內包衣層，包覆於所述核心層外，所述內包衣層主要由磷脂和乙醇所形成；一個中間層，包覆於所述內包衣層外，中間層是由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成；一個外包衣層，包覆於所述中間層外，所述外包衣層主要由磷脂雙分子層所形成；以及
一個保護層，包覆於所述外包衣層外，所述保護層是由聚乙二醇所形成。
在較佳的具體例中，所述微脂體結構大致呈圓球體構形。
在較佳的具體例中，所述微脂體結構位於100奈米至1000奈米的範圍內的粒徑。
1‧‧‧微脂體結構
12‧‧‧核心層
15‧‧‧外包衣層
16‧‧‧保護層
2‧‧‧微脂體結構
22‧‧‧核心層
23‧‧‧內包衣層
24‧‧‧中間層
25‧‧‧外包衣層
26‧‧‧保護層
圖1是依據本創作一具體例的微脂體結構的立體示意圖。
圖2是依據本創作另一具體例的微脂體結構的立體示意圖。
本創作之特點，可參閱本案圖式及實施例之詳細說明而獲得清楚的瞭解。
圖1是依據本創作一具體例的微脂體結構1的立體示意圖，其由內至外包括一個核心層12、一個外包衣層15以及一個保護層16。微脂體結構1大致呈圓球體構形，其粒徑位於數十奈米至數百微米之間，例如位於100奈米至1000奈米的範圍內。
在本申請中，核心層12是由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成。所述幹細胞可以是全能(totipotent)、萬能(pluripotent)、多能幹細胞(multipotent)或單能(unipotent)幹細胞。就幹細胞的來源來說，它們可以是採自於胚胎的胚胎幹細胞，或是採自於例如生物體之骨髓、臍帶血、周邊血或脂肪組織的成體幹細胞，甚至是藉由將特定基因或是特定基因產物導入體細胞內使之重新具有分化能力的誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells)。在較佳的具體例中，所述幹細胞是多能幹細胞，例
如採自於骨髓、臍帶血、脂肪組織、牙髓腔、牙周韌帶或關節液的間充質幹細胞。
所述胞外分泌物通常是藉由從組織中分離出幹細胞，隨後在適當的培養基中將幹細胞培育一段時間，再收集上清液而得。舉例而言，在由牙髓間充質幹細胞取得胞外分泌物的具體例中，首先通過外科手術獲取牙髓組織，接著使用膠原蛋白酶消化骨髓組織，將離心後所沉澱出來的細胞團利用磷酸鹽緩衝液進行清洗，再將細胞置入培養基中培養並且去除其他細胞以收集間充質幹細胞。隨後將所收集到的間充質幹細胞培養於不含牛血清的培養基中，歷時24至48小時。藉由離心或過濾去除細胞和固體雜質後，所收集到的上清液即為間充質幹細胞的胞外分泌物。目前許多的研究已經發現，由間充質幹細胞所衍生出來的胞外分泌物含有能夠促進細胞再生和免疫調節的活性胜肽。可以進一步將上述含有活性胜肽的胞外分泌物加以純化。這些純化手段及作業條件係為本創作所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，這些手段包括但不限於過濾、鹽析、萃取、透析、尺寸區別層析、厭水交互作用層析、離子交換層析以及親和層析。因此，核心層12可以含有實質上純質的單一種胜肽、由多種胜肽所構成的混合物、經部分單離的含胜肽餾分(fractions)、含胜肽粗萃物，以及它們的組合。在本申請中，上述幹細胞分泌物或其純化產物進一步經過習用冷凍乾燥製程而製作成為凍乾粉末，以供用做為微脂體結構1的核心層12。
核心層12中所含有的成份或其代謝產物可以在醫藥或營養上展現出對於接受之個體有利的活性。此處所稱之「個體」意欲涵蓋人類或非人類脊椎動物，例如非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括家畜動物、陪伴動物、
實驗室動物和非人靈長類動物。非人類個體亦包括而不限於馬、牛、豬、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、倉鼠和兔。較佳者為人類，尤其是患有特定疾病而需要給予幹細胞分泌物做為治療劑和輔助性藥品的人類病患，抑或是適合給予幹細胞分泌物來保養身體或預防疾病的健康人類。舉例而言，幹細胞分泌物可以應用於改善特定疾病的症狀，針對體內造成特定疾病的一連串生物反應進行抑制作用，抑或是增強或調節體免疫反應，以達到降低致病因子、阻斷致病反應、中和致病物質的生理化學過程，從而產生減輕、緩和或消除疾病的效果。
核心層12有時也選擇性地摻合有藥學或營養學上可接受的賦形劑、界面活性劑、崩散劑、黏結劑、稀釋劑、潤滑劑、安定劑、抗氧化劑、矯味劑、甘味劑、染色劑、吸收促進劑、增塑劑等輔助劑。此處所稱「藥學或營養學上可接受」意指這些輔助劑對於給予的個體不具有毒性、刺激性、熱原性、抗原性及溶血性，而且無實質的藥理活性，也不會妨礙幹細胞分泌物的有益效果的發揮。這些輔助劑皆為本創作所屬技術領域中具有通常知識者所熟悉。舉例而言，所述賦形劑可以選自於麥芽糖糊精、膠態二氧化矽、澱粉、澱粉糖漿和α-乳糖。所述稀釋劑可以選自於乳糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸三鈣、磷酸鈣、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素醋酸硬脂酸酯、蔗糖、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、甘胺酸、高嶺土等。所述潤滑劑可以選自於硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉、氫化植物油、高碳脂肪酸及其鹼金屬與鹼土金屬鹽、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、油酸鈉、苯甲酸鈉、正廿二烷酸甘油基酯、月桂基硫酸鈉，膠態二氧化矽、玉米澱粉等。
在一較佳具體例中，核心層12中更摻合有奈米鋅微粒。奈米鋅微粒是指平均粒徑介於0.1至100奈米的鋅粒子，對於生物體具有眾多優點，例如維持淋巴球和免疫球蛋白數量、保持自然殺手細胞活性等作用，並且具有促進生長、傷口癒合等功能。運用幹細胞分泌物和奈米鋅微粒，對於免疫系統和細胞修復可以產生優異的協乘功效。
在本申請中，核心層12被包覆於外包衣層15中，而外包衣層15主要由磷脂雙分子層所形成。外包衣層15不僅對於容易被分解和受到破壞的核心層12提供保護作用，更可以提昇溶解度。呈現細微粉末狀態的核心層12也可以藉由外包衣層15的包覆而避免凝集現象發生。所述磷脂可以選自於磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine；PC)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidyl serine；PS)、磷脂醯甘油(phosphatidyl glycerol；PG)等天然磷脂，以及二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)和二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)等合成磷脂。核心層12可以利用各種習用包囊製程而被包覆於外包衣層15中，這些製程包括但不限於高壓均質法、脂質薄膜水合法、有機溶劑注射法、清潔劑透析法、超聲波分散法、逆向蒸發法、超音波震盪法及高壓均質乳化法等，並且搭配濾膜擠壓製程來篩選微脂體結構的粒徑，以使得核心層12被包囊成為尺寸一致且直徑由數十奈米至數百微米的單室微脂體結構。外包衣層15也可以另外添加膽固醇以調節膜流動性並且增加微脂體結構1在血液中的安定性。
保護層16，佈設於外包衣層15外，它是由聚乙二醇(PEG)所形成，較佳為由PEG2000所形成。保護層16可以共價地或非共價地結合於外包衣層15的外表面。保護層16可以延緩微脂體結構1在血液中被清除的速度，尤其
是能夠避免微脂體結構1在活體內被單核球所吞噬，因而提高微脂體結構1的安定性並且增進其循環半衰期。
圖2是依據本創作另一具體例的微脂體結構2的立體示意圖。微脂體結構2是一個多室微脂體結構，由內至外包括一個核心層22、一個包覆核心層12的內包衣層23、一個包覆內包衣層23的中間層24、一個包覆中間層24的外包衣層25以及一個佈設於外包衣層25外的保護層26，其中核心層22、外包衣層25和保護層26的結構和組成與前文所述核心層12、外包衣層15和保護層16相同。微脂體結構2大致呈圓球體構形，其粒徑位於數十奈米至數百微米之間，例如位於100奈米至1000奈米的範圍內。
內包衣層23供用於包覆核心層22，其主要由磷脂和乙醇所形成。所述磷脂可以選自於磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯甘油(PG)等天然磷脂，以及二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)和二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)等合成磷脂。中間層24是由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成，其組成可以與核心層22的組成相同或相異。在一具體例中，核心層22和中間層24分別由來自於不同幹細胞的胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成，例如核心層22是由牙髓腔幹細胞的胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成，而中間層24則是由脂肪組織幹細胞的胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成。在另一具體例中，核心層22和中間層24分別由來自於相同幹細胞的胞外分泌物的不同含胜肽餾分(fractions)所製成的涷乾粉末所構成，例如核心層22是由牙髓腔幹細胞的胞外分泌物的高於10仟道爾頓(kDa)所製成的涷乾粉末所構成，
而中間層24則是由牙髓腔幹細胞的胞外分泌物的低於10仟道爾頓所製成的涷乾粉末所構成。
可以利用各種習用包囊製程來包覆於核心層22和中間層24中，這些製程包括但不限於高壓均質法、脂質薄膜水合法、有機溶劑注射法、清潔劑透析法、超聲波分散法、逆向蒸發法、超音波震盪法及高壓均質乳化法等，並且搭配濾膜擠壓製程來篩選微脂體結構的粒徑，以使得核心層22和中間層24被包囊成為尺寸一致且直徑由數十奈米至數百微米的多室微脂體結構2。舉高壓均質法為例，首先利用高壓均質機將磷脂、乙醇、幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末，以及界面活性劑均勻混合，使核心層22包覆於內包衣層23內，製作成醇脂體(ethosomes)。接著，同樣利用高壓均質機，將上述所得到的醇脂體、磷脂、幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末，以及界面活性劑均勻混合，而製作成如圖2所示的微脂體結構2。
使用本案所揭露的微脂體結構時，可以將微脂體結構搭配適當載劑而調配成適合經由血液、皮膚或黏膜組織傳輸至個體的劑型。本申請所揭露的微脂體結構可以廣泛地應用做為醫藥製劑、特殊疾病輔助營養品、類藥劑營養品等。所需要的精確用量隨個體不同而有別，依據個體的物種、年齡和健康情況、性別和飲食、患病的嚴重性、給予膠囊劑型的持續時間以及合併使用或同時使用的藥劑等因素而定。相關技術中具有通常知識者應能明暸，本申請所揭露的微脂體結構的每日總和用量將在合理醫學和營養學判斷的範疇內由醫師、獸醫師或營養師來決定。
本創作之技術內容及技術特點已揭示如上，然而熟悉本項技術的人士仍可能基於本創作的揭示而作各種不悖離本案創作精神的替換及修飾。因
此，本創作的保護範圍應不限於實施例所揭示者，而應包括各種不悖離本創作的替換及修飾，並為以下的申請專利範圍所涵蓋。
Claims (6)
- 一種微脂體結構，其包含： 一個核心層，由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所形成； 一個外包衣層，包覆於所述核心層外，所述外包衣層主要由磷脂雙分子層所形成；以及 一個保護層，佈設於所述外包衣層外，所述保護層是由聚乙二醇所形成。
- 如請求項1的微脂體結構，其大致呈圓球體構形。
- 如請求項2的微脂體結構，其粒徑位於100奈米至1000奈米的範圍內。
- 一種微脂體結構，其包含： 一個核心層，由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所形成； 一個內包衣層，包覆於所述核心層外，所述內包衣層主要由磷脂和乙醇所形成； 一個中間層，包覆於所述內包衣層外，中間層是由幹細胞胞外分泌物所製成的涷乾粉末所構成； 一個外包衣層，包覆於所述中間層外，所述外包衣層主要由磷脂雙分子層所形成；以及 一個保護層，包覆於所述外包衣層外，所述保護層是由聚乙二醇所形成。
- 如請求項4的微脂體結構，其大致呈圓球體構形。
- 如請求項5的微脂體結構，其粒徑位於100奈米至1000奈米的範圍內。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW107200032U TWM575338U (zh) | 2018-01-02 | 2018-01-02 | 微脂體結構 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW107200032U TWM575338U (zh) | 2018-01-02 | 2018-01-02 | 微脂體結構 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWM575338U true TWM575338U (zh) | 2019-03-11 |
Family
ID=66591805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW107200032U TWM575338U (zh) | 2018-01-02 | 2018-01-02 | 微脂體結構 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWM575338U (zh) |
-
2018
- 2018-01-02 TW TW107200032U patent/TWM575338U/zh not_active IP Right Cessation
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