CN209137414U - 微脂体结构 - Google Patents
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Abstract
本实用新型关于一种微脂体结构,其具有一个核心层,由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所形成;一个外包衣层,包覆于所述核心层外,所述外包衣层主要由磷脂双分子层所形成;以及一个保护层,布设于所述外包衣层外,所述保护层是由聚乙二醇所形成。本实用新型适用于经由血液、皮肤或黏膜组织来传输含有小分子胜肽类活性成份的干细胞胞外分泌物,藉由微脂体结构所构成的物理性障壁,隔离外界的环境压力,使得小分子胜肽类活性成份在传输期间维持其活性和稳定性。
Description
技术领域
本实用新型关于一种微脂体结构,特别是一种适用于经由血液、皮肤或黏膜组织来传输含有小分子胜肽类活性成份的干细胞胞外分泌物的微脂体结构。
背景技术
身体内的大部分细胞都是已经成熟分化完全的细胞,例如皮肤细胞、肝脏细胞或是口腔细胞。在没有任何外力刺激或是发生突变的情形下,这些细胞的特性已经固定,不会再转变为其他类型的细胞,这样的细胞通称为“体细胞”。而干细胞则是和这些已经分化完成的体细胞有显著的差异性。干细胞是指仍然保有分化能力,并可分化成两种以上成熟细胞的原始细胞,可以在身体内受到各式各样的刺激而改变其命运,分化成特定的细胞。
以分化能力将干细胞分类,可分为全能干细胞(totipotent stem cell)、万能干细胞(pluripotent stem cell)、多能干细胞(multipotent stem cell)及单能干细胞(unipotent stem cell)。如果依据干细胞的来源来区分,则可分为胚胎干细胞(embryonicstem cell)、成体干细胞(somatic stem cell)及诱导型万能干细胞(inducedpluripotent stem cell;iPSC)。其中,人类胚胎干细胞属于万能干细胞,来自于囊胚时期的内细胞团块,具有分化为各种成体细胞的能力。诱导型万能干细胞则是将特定基因或蛋白导入已分化的体细胞内,使该体细胞被重新程序化而返回类似干细胞的状态。根据医学研究认为干细胞有用于修复组织或器官的潜力,能应用于治疗癌症、修补器官、新药开发、制造人造器官等多种应用,能改变人类对疾病的应对方法。尤其是,已经知道干细胞能够分泌出各式各样的生长因子、细胞激素和趋化激素,而这些小分子胜肽可以修复受损的细胞从而增进其存活率、促进神经生长和抑制发炎反应。
因此,干细胞所分泌出来的胞外泌出物是极具开发潜力的新兴医药材料。然而,虽然小分子胜肽类活性成份的安定性远高于大分子蛋白和胺基酸,但小分子胜肽仍然容易被体内消化腺所分泌出来的各种蛋白酶所水解或是因为肠胃道内部环境的酸碱值变化而失去活性,而且在血液中循环的时间短暂,因而必须将其加以化学改质及/或调配成适当的投药剂型,对于胜肽分子的完整性提供充分保护,以确保有足量的活性成份到达作用部位而产生预期的功效。
微脂体剂型提供了一种可行的解决方案。微脂体是由两性脂质组成的球形自封性囊泡,亲水性胜肽活性成份可以被包封入于水性隔室,而疏水性胜肽活性成份可以被嵌入于双层脂质之间。微脂体剂型有利于经过肠胃道以外的途径给予,例如经过静脉或皮下注射,或是透过黏膜或皮肤给予。微脂体剂型容许小分子胜肽类活性成份直接进入血液循环,或是穿透皮肤或黏膜渗透到微血管而进入全身循环系统,不经过肠胃道,因而得以避免肠胃道内部环境和酵素对于胜肽的破坏,具有快速吸收和高生体可用率等优势。
因此,本实用新型技术领域亟需一种新而有用的微脂体结构,其适用于经由血液、皮肤或黏膜组织,进行含有小分子胜肽类活性成份的干细胞胞外分泌物的传输,以便藉由微脂体结构所构成的物理性障壁,隔离外界的环境压力,使得小分子胜肽类活性成份在传输期间维持其活性和稳定性。
实用新型内容
本实用新型所解决的技术问题即在提供一种微脂体结构,其不但对于小分子胜肽类活性成份提供充分的保护,而且兼顾小分子胜肽类活性成份的高传输效率,特别适用于干细胞胞外分泌物的传输。
本实用新型所采用的技术手段如下所述。
本实用新型关于一种微脂体结构,其包含:一个核心层,由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所形成;一个外包衣层,包覆于所述核心层外,所述外包衣层主要由磷脂双分子层所形成;以及一个保护层,包覆于所述外包衣层外,所述保护层是由聚乙二醇所形成。
在另一态样中,本实用新型关于一种微脂体结构,其包含:一个核心层,由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所形成;一个内包衣层,包覆于所述核心层外,所述内包衣层主要由磷脂和乙醇所形成;一个中间层,包覆于所述内包衣层外,中间层是由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成;一个外包衣层,包覆于所述中间层外,所述外包衣层主要由磷脂双分子层所形成;以及一个保护层,包覆于所述外包衣层外,所述保护层是由聚乙二醇所形成。
在较佳的具体例中,所述微脂体结构大致呈圆球体构形。
在较佳的具体例中,所述微脂体结构位于100奈米至1000奈米的范围内的粒径。
本实用新型所产生的技术效果:一种微脂体结构,其不但对于小分子胜肽类活性成份提供充分的保护,而且兼顾小分子胜肽类活性成份的高传输效率,特别适用于干细胞胞外分泌物的传输。
附图说明
图1是依据本实用新型一具体例的微脂体结构的立体示意图。
图2是依据本实用新型另一具体例的微脂体结构的立体示意图。
图号说明:
1 微脂体结构
12 核心层
15 外包衣层
16 保护层
2 微脂体结构
22 核心层
23 内包衣层
24 中间层
25 外包衣层
26 保护层。
具体实施方式
图1是依据本实用新型一具体例的微脂体结构1的立体示意图,其由内至外包括一个核心层12、一个外包衣层15以及一个保护层16。微脂体结构1大致呈圆球体构形,其粒径位于数十奈米至数百微米之间,例如位于100奈米至1000奈米的范围内。
在本实用新型中,核心层12是由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成。所述干细胞可以是全能(totipotent)、万能(pluripotent)、多能干细胞(multipotent)或单能(unipotent)干细胞。就干细胞的来源来说,它们可以是采自于胚胎的胚胎干细胞,或是采自于例如生物体的骨髓、脐带血、周边血或脂肪组织的成体干细胞,甚至是藉由将特定基因或是特定基因产物导入体细胞内使之重新具有分化能力的诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells)。在较佳的具体例中,所述干细胞是多能干细胞,例如采自于骨髓、脐带血、脂肪组织、牙髓腔、牙周韧带或关节液的间充质干细胞。
所述胞外分泌物通常是藉由从组织中分离出干细胞,随后在适当的培养基中将干细胞培育一段时间,再收集上清液而得。举例而言,在由牙髓间充质干细胞取得胞外分泌物的具体例中,首先通过外科手术获取牙髓组织,接着使用胶原蛋白酶消化骨髓组织,将离心后所沉淀出来的细胞团利用磷酸盐缓冲液进行清洗,再将细胞置入培养基中培养并且去除其他细胞以收集间充质干细胞。随后将所收集到的间充质干细胞培养于不含牛血清的培养基中,历时24至48小时。藉由离心或过滤去除细胞和固体杂质后,所收集到的上清液即为间充质干细胞的胞外分泌物。目前许多的研究已经发现,由间充质干细胞所衍生出来的胞外分泌物含有能够促进细胞再生和免疫调节的活性胜肽。可以进一步将上述含有活性胜肽的胞外分泌物加以纯化。这些纯化手段及作业条件系为本实用新型所属技术领域中具有通常知识者所熟知,这些手段包括但不限于过滤、盐析、萃取、透析、尺寸区别层析、厌水交互作用层析、离子交换层析以及亲和层析。因此,核心层12可以含有实质上纯质的单一种胜肽、由多种胜肽所构成的混合物、经部分单离的含胜肽馏分(fractions)、含胜肽粗萃物,以及它们的组合。在本实用新型中,上述干细胞分泌物或其纯化产物进一步经过习用冷冻干燥制程而制作成为冻干粉末,以供用做为微脂体结构1的核心层12。
核心层12中所含有的成份或其代谢产物可以在医药或营养上展现出对于接受的个体有利的活性。此处所称的“个体”意欲涵盖人类或非人类脊椎动物,例如非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括家畜动物、陪伴动物、实验室动物和非人灵长类动物。非人类个体亦包括而不限于马、牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、仓鼠和兔。较佳者为人类,尤其是患有特定疾病而需要给予干细胞分泌物做为治疗剂和辅助性药品的人类病患,抑或是适合给予干细胞分泌物来保养身体或预防疾病的健康人类。举例而言,干细胞分泌物可以应用于改善特定疾病的症状,针对体内造成特定疾病的一连串生物反应进行抑制作用,抑或是增强或调节体免疫反应,以达到降低致病因子、阻断致病反应、中和致病物质的生理化学过程,从而产生减轻、缓和或消除疾病的效果。
核心层12有时也选择性地掺合有药学或营养学上可接受的赋形剂、界面活性剂、崩散剂、黏结剂、稀释剂、润滑剂、安定剂、抗氧化剂、矫味剂、甘味剂、染色剂、吸收促进剂、增塑剂等辅助剂。此处所称“药学或营养学上可接受”意指这些辅助剂对于给予的个体不具有毒性、刺激性、热原性、抗原性及溶血性,而且无实质的药理活性,也不会妨碍干细胞分泌物的有益效果的发挥。这些辅助剂皆为本实用新型所属技术领域中具有通常知识者所熟悉。举例而言,所述赋形剂可以选自于麦芽糖糊精、胶态二氧化硅、淀粉、淀粉糖浆和α-乳糖。所述稀释剂可以选自于乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸三钙、磷酸钙、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素醋酸硬脂酸酯、蔗糖、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、甘胺酸、高岭土等。所述润滑剂可以选自于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂基反丁烯二酸钠、氢化植物油、高碳脂肪酸及其碱金属与碱土金属盐、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、白胺酸、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、油酸钠、苯甲酸钠、正廿二烷酸甘油基酯、月桂基硫酸钠,胶态二氧化硅、玉米淀粉等。
在一较佳具体例中,核心层12中更掺合有奈米锌微粒。奈米锌微粒是指平均粒径介于0.1至100奈米的锌粒子,对于生物体具有众多优点,例如维持淋巴球和免疫球蛋白数量、保持自然杀手细胞活性等作用,并且具有促进生长、伤口愈合等功能。运用干细胞分泌物和奈米锌微粒,对于免疫系统和细胞修复可以产生优异的协乘功效。
在本实用新型中,核心层12被包覆于外包衣层15中,而外包衣层15主要由磷脂双分子层所形成。外包衣层15不仅对于容易被分解和受到破坏的核心层12提供保护作用,更可以提升溶解度。呈现细微粉末状态的核心层12也可以藉由外包衣层15的包覆而避免凝集现象发生。所述磷脂可以选自于磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine;PC)、磷脂酰丝胺酸(phosphatidyl serine;PS)、磷脂酰甘油(phosphatidyl glycerol;PG)等天然磷脂,以及二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)等合成磷脂。核心层12可以利用各种习用包囊制程而被包覆于外包衣层15中,这些制程包括但不限于高压均质法、脂质薄膜水合法、有机溶剂注射法、清洁剂透析法、超声波分散法、逆向蒸发法、超音波震荡法及高压均质乳化法等,并且搭配滤膜挤压制程来筛选微脂体结构的粒径,以使得核心层12被包囊成为尺寸一致且直径由数十奈米至数百微米的单室微脂体结构。外包衣层15也可以另外添加胆固醇以调节膜流动性并且增加微脂体结构1在血液中的安定性。
保护层16,布设于外包衣层15外,它是由聚乙二醇(PEG)所形成,较佳为由PEG2000所形成。保护层16可以共价地或非共价地结合于外包衣层15的外表面。保护层16可以延缓微脂体结构1在血液中被清除的速度,尤其是能够避免微脂体结构1在活体内被单核球所吞噬,因而提高微脂体结构1的安定性并且增进其循环半衰期。
图2是依据本实用新型另一具体例的微脂体结构2的立体示意图。微脂体结构2是一个多室微脂体结构,由内至外包括一个核心层22、一个包复核心层12的内包衣层23、一个包覆内包衣层23的中间层24、一个包覆中间层24的外包衣层25以及一个布设于外包衣层25外的保护层26,其中核心层22、外包衣层25和保护层26的结构和组成与前文所述核心层12、外包衣层15和保护层16相同。微脂体结构2大致呈圆球体构形,其粒径位于数十奈米至数百微米之间,例如位于100奈米至1000奈米的范围内。
内包衣层23供用于包复核心层22,其主要由磷脂和乙醇所形成。所述磷脂可以选自于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝胺酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)等天然磷脂,以及二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)等合成磷脂。中间层24是由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成,其组成可以与核心层22的组成相同或相异。在一具体例中,核心层22和中间层24分别由来自于不同干细胞的胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成,例如核心层22是由牙髓腔干细胞的胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成,而中间层24则是由脂肪组织干细胞的胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成。在另一具体例中,核心层22和中间层24分别由来自于相同干细胞的胞外分泌物的不同含胜肽馏分(fractions)所制成的冻干粉末所构成,例如核心层22是由牙髓腔干细胞的胞外分泌物的高于10仟道尔顿(kDa)所制成的冻干粉末所构成,而中间层24则是由牙髓腔干细胞的胞外分泌物的低于10仟道尔顿所制成的冻干粉末所构成。
可以利用各种习用包囊制程来包覆于核心层22和中间层24中,这些制程包括但不限于高压均质法、脂质薄膜水合法、有机溶剂注射法、清洁剂透析法、超声波分散法、逆向蒸发法、超音波震荡法及高压均质乳化法等,并且搭配滤膜挤压制程来筛选微脂体结构的粒径,以使得核心层22和中间层24被包囊成为尺寸一致且直径由数十奈米至数百微米的多室微脂体结构2。举高压均质法为例,首先利用高压均质机将磷脂、乙醇、干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末,以及界面活性剂均匀混合,使核心层22包覆于内包衣层23内,制作成醇脂体(ethosomes)。接着,同样利用高压均质机,将上述所得到的醇脂体、磷脂、干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末,以及界面活性剂均匀混合,而制作成如图2所示的微脂体结构2。
使用本实用新型所揭露的微脂体结构时,可以将微脂体结构搭配适当载剂而调配成适合经由血液、皮肤或黏膜组织传输至个体的剂型。本实用新型所揭露的微脂体结构可以广泛地应用做为医药制剂、特殊疾病辅助营养品、类药剂营养品等。所需要的精确用量随个体不同而有别,依据个体的物种、年龄和健康情况、性别和饮食、患病的严重性、给予胶囊剂型的持续时间以及合并使用或同时使用的药剂等因素而定。相关技术中具有通常知识者应能明了,本实用新型所揭露的微脂体结构的每日总和用量将在合理医学和营养学判断的范畴内由医师、兽医师或营养师来决定。
Claims (6)
1.一种微脂体结构,其特征在于,包含:
一个核心层,由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所形成;
一个外包衣层,包覆于所述核心层外,所述外包衣层主要由磷脂双分子层所形成;以及
一个保护层,布设于所述外包衣层外,所述保护层是由聚乙二醇所形成。
2.如权利要求1所述的微脂体结构,其特征在于,其呈圆球体构形。
3.如权利要求2所述的微脂体结构,其特征在于,其粒径位于100奈米至1000奈米的范围内。
4.一种微脂体结构,其特征在于,包含:
一个核心层,由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所形成;
一个内包衣层,包覆于所述核心层外,所述内包衣层主要由磷脂和乙醇所形成;
一个中间层,包覆于所述内包衣层外,中间层是由干细胞胞外分泌物所制成的冻干粉末所构成;
一个外包衣层,包覆于所述中间层外,所述外包衣层主要由磷脂双分子层所形成;以及
一个保护层,包覆于所述外包衣层外,所述保护层是由聚乙二醇所形成。
5.如权利要求4所述的微脂体结构,其特征在于,其呈圆球体构形。
6.如权利要求5所述的微脂体结构,其特征在于,其粒径位于100奈米至1000奈米的范围内。
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