TWI835858B - 用於治療嚼肌肥大之方法 - Google Patents

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Abstract

本案描述用於治療或減輕嚼肌肥大之方法或套組，其係藉由向該嚼肌局部投予梭菌衍生物(諸如肉毒桿菌毒素)。亦描述用於減少人類之下方臉部寬度及用於減少人類之該嚼肌之凸出之方法或套組。

Description

用於治療嚼肌肥大之方法
本揭露係關於用於治療嚼肌肥大之方法。具體而言，本揭露係關於使用神經毒素治療嚼肌肥大(masseter muscle hypertrophy，下文稱為MMH)。
嚼肌肥大(MMH)可係單邊或雙邊，其可係特發性嚼肌肥大或與數種病況一起發生，該等病況諸如磨牙、咬合不平衡及肌肉不平衡、顳顎關節病症(temporomandibular joint disorder,TMJD)、或過度咀嚼習慣。美觀上，MMH可呈現視為非所欲的寬、方形、或梯形下方臉部形狀。個人可尋求以手術或非手術方式改變凸出的嚼肌及/或下顎骨以減小肥大或方形外觀的下方臉部。
治療的成功取決於數個因素，包括例如：評估治療效應的有效方法，使得可據此調整進一步治療；有效投予範例，其產生所欲結果，同時將可能與該治療相關的不良事件減至最少。
因此，需要用於MMH之有效治療方法，以及用於判定此類治療之功效及安全性之有效方法。
在第一態樣中，提供一種用於治療MMH之方法。該方法包含向具有MMH之對象局部投予梭菌衍生物(clostridial derivative)。在一些實施例中，梭菌衍生物係天然或重組神經毒素、經重組修飾之毒素、其片段、靶向囊泡胞吐調節劑(targeted vesicular exocytosis modulator,TEM)、或其組合。在一個實施例中，梭菌衍生物係肉毒桿菌毒素。在該方法之一個實施例中，梭菌衍生物係經局部投予至患者之嚼肌中。
在又另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以治療嚼肌肥大的說明書，其中投予肉毒桿菌毒素至具有嚼肌肥大的對象之該嚼肌中。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝。
在另一個態樣中，提供一種減少嚼肌區域之下方臉部寬度之方法。該方法包含：識別該嚼肌之最大凸起之區域，及將肉毒桿菌毒素注射在該區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，以減少該嚼肌區域之下方臉部寬度。
在一個實施例中，識別及注射之步驟係雙邊執行。在另一個實施例中，該方法進一步包含在相對嚼肌上重複該識別及該注射。
在一個實施例中，介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間的肉毒桿菌毒素係經注射在複數個注射部位中。在另一個實施例中，介於約24至36單位之間、或介於48至72單位之間的肉毒桿菌毒素劑量係經注射在複數個注射部位中。在其他實施例中，該劑量係介於約12至48單位、或24至96單位之間。在其他實施例中，該劑量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在又其他實施例中，向經治療之肌肉之各者的肉毒桿菌毒素劑量係選自介於約5至100單位之間、介於約15至60單位之間、介於約25至47單位之間、及介於約30至40單位之間之範圍之群組之範圍中。在另一個實施例中，向經治療之肌肉之各者的肉毒桿菌毒素劑量係約36單位。
在另一個實施例中，該複數個注射部位係介於3至5個注射部位之間。在一些實施例中，該劑量之一部分係在該複數個注射部位中之各注射部位處投予，其中該部分係等於該劑量除以該複數個注射部位中之部位數目。在其他實施例中，在一或多個注射部位處投予的劑量之部分與在另一個注射部位處投予的劑量之部分不同。
在另一個實施例中，該方法包含：在識別嚼肌之最大凸起之區域之前，使用嚼肌凸出量表(Masseter Muscle Prominence Scale,MMPS)評估對象或檢閱對象之評估。在一個實施例中，該評估或檢閱向在該MMPS上顯著或非常顯著的該對象指派評分。
在一個實施例中，其中該評估或檢閱係實施以評估先前治療之功效。
在另一個實施例中，該方法係一種減少嚼肌區域之下方臉部寬度之整容方法。
在又另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以減少嚼肌區域之下方臉部寬度的說明書，其中i)識別該嚼肌之最大凸起之區域，及ii)將肉毒桿菌毒素注射在該區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，以減少該嚼肌區域之下方臉部寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分(例如3至5個部分)包裝。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，該部件套組進一步包含：關於在識別嚼肌之最大凸起之區域之前使用嚼肌凸出量表(MMPS)評估對象或檢閱對象之評估的說明書；關於識別該嚼肌之最大凸起之區域的說明書；及/或關於在相對嚼肌上重複該識別及該注射的說明書。
在另一個態樣中，提供一種減少人類之嚼肌之凸出之方法。該方法包含：向該嚼肌之區域投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少該嚼肌之凸出，其中該劑量係經投予至該嚼肌之該區域中之複數個部位。該區域係經識別為顎部處於緊咬姿勢時嚼肌中最大凸起之區域，而該劑量係在該顎部處於放鬆姿勢時投予。
在一個實施例中，投予之步驟係雙邊執行。在另一個實施例中，該方法進一步包含在相對嚼肌上重複該投予。
在一個實施例中，投予步驟係藉由用針頭注射，該針頭在注射期間係經定位成垂直於該嚼肌。
在另一個實施例中，該劑量係以用於分佈至深層肌肉及表層肌肉之方式投予。
在又另一個實施例中，該劑量係以介於約0.3至3.6mL之間的體積投予。在另一個實施例中，該劑量係以介於約0.6至2.4mL之間的體積投予。
在又另一個實施例中，該劑量之一部分係在該複數個注射部位中之各注射部位處投予，其中在各注射部位處投予的該部分係不相等。在一個實施例中，該部分(不論在各注射部位處相等，或在各注射部位處不相等)係以介於約0.1至0.4mL之間的體積投予。
在一個實施例中，該複數個注射部位係3個注射部位。在其他實施例中，該複數個注射部位係介於2個至5個、或3個至5個之間。
在一個實施例中，複數個注射部位中之至少一個部位與該複數個注射部位中之相鄰部位間隔約1cm。在另一個實施例中，複數個注射部位中之各部位與相鄰部位間隔約0.5cm、0.75cm、或1cm。在一個實施例中，各注射部位與相鄰部位間隔約1cm。在實例1及實例2所述之研究中，觀察到在注射部位之間的1cm間隔在整個治療區域提供均等且連續的毒素分布。
在另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以減少人類之嚼肌之凸出的說明書，其中i)識別在顎部處於緊咬姿勢時該嚼肌之最大凸起之區域，及ii)當顎部處於放鬆姿勢時，向該嚼肌之該區域中之複數個部位投 予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少該嚼肌之凸出。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。
在又另一個態樣中，提供一種暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度之方法。該方法包含識別自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少下方臉部凸度或寬度。
在一個實施例中，該方法之步驟係雙邊執行。在另一個實施例中，該方法進一步包含在相對嚼肌上重複該等步驟。
在一個實施例中，自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至臉部之點的線係經視覺上識別為假想線。在其他實施例中，該線係在患者皮膚上經視覺上識別及實際標記。
在一個實施例中，治療區域係經視覺上判定，並未標記皮膚。在其他實施例中，判定的治療區域係以皮膚上的標記表示。
在其他實施例中，使用嚼肌凸出量表(MMPS)評估對象，或者檢閱對象之先前評估。在一個實施例中，要治療的對象根據MMPS具有顯著或非常顯著的評分。
在一個實施例中，其中該評估或檢閱係實施以評估先前治療之功效。
在另一個實施例中，該方法係一種暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度之整容方法。
在另一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。
在另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度的說明書，其中i)識別自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；(ii)識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；(iii)判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及iv)將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少下方臉部凸度或寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，該部件套組進一步包含：關於使用嚼肌凸出量表 (MMPS)評估對象或檢閱對象之評估的說明書，該評估或檢閱向在該MMPS上顯著或非常顯著的該對象指派評分。
在另一個態樣中，提供一種改變人類之下方臉部外形之方法。該方法包含局部投予梭菌衍生物。在其他實施例中，該方法包含：識別該嚼肌之最大凸起之區域，及將梭菌衍生物劑量注射在該區域中之複數個注射部位處以投予，以減少該嚼肌區域之下方臉部寬度。在一個實施例中，梭菌衍生物係肉毒桿菌毒素。在又其他實施例中，該方法包含識別自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少下方臉部凸度或寬度。
在另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以改變人類之下方臉部外形的說明書，其中i)識別自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；(ii)識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；(iii)判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及iv)將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少下方臉部凸度或寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌 毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。
在又另一個態樣中，提供一種將人類在嚼肌區域之下方臉部雕塑或整形之方法。另一個態樣設想到一種減少與嚼肌相關的下方臉部凸度之方法。在此等方法之實施例中，梭菌衍生物係經局部投予，其根據在本文中所述之任何方法及實施例。
在任何方法或部件套組的一個實施例中，該方法或組成物意欲用於一種治療之整容方法，例如，一種減少人類之嚼肌之凸出之整容方法、一種暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度之整容方法、或一種減少嚼肌區域之下方臉部寬度之整容方法。
在另一個態樣中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以將人類在嚼肌區域之下方臉部雕塑或整形的說明書。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。
在任何前述方法或部件套組中，在一些實施例中，該肉毒桿菌毒素不含動物蛋白。在其他實施例中，相較於以含動物蛋白之組成物所獲 取，人類之嚼肌區域之該下方臉部寬度、該嚼肌之該凸出、或與嚼肌凸出相關的該下方臉部凸度或寬度係減少達一段更長的時間。
在又另一個其他態樣中，提供一種組成物，其包含肉毒桿菌毒素及醫藥上可接受的載劑，以用於注射至嚼肌之最大凸起之區域中，以減少對象之該嚼肌區域之下方臉部寬度。
在又另一個態樣中，提供一種肉毒桿菌毒素之用途，其用於注射至嚼肌之最大凸起之區域中以減少對象之該嚼肌區域之下方臉部寬度、減少人類之該嚼肌之凸出、及/或暫時減少與對象之該嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度。
在該組成物或其用途的一個實施例中，該對象具有顯著或非常顯著的嚼肌凸出。在一個實施例中，該嚼肌凸出係使用MMPS來判定。
在另一個實施例中，該組成物或其用途使得該嚼肌區域之下方臉部寬度在注射之後減少達90天。
在其他實施例中，該組成物或其用途係向該等嚼肌雙邊在各嚼肌處之複數個注射部位處注射。在一個實施例中，該複數個注射部位係每個嚼肌介於3至5個之間。
在其他實施例中，該組成物或該組成物之用途係用針頭注射，該針頭在注射期間係經定位成垂直於該嚼肌。在其他實施例中，該組成物係以用於分佈至深層肌肉及表層肌肉之方式注射。
在又其他實施例中，該組成物或其用途意欲用於整容治療。
在一個實施例中，組成物或其用途中的肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素不含動物蛋白。
在一個實施例中，相較於以含動物蛋白之組成物所獲取，人類之嚼肌區域之該下方臉部寬度、該嚼肌之該凸出、或與嚼肌凸出相關的該下方臉部凸度或寬度係減少達一段更長的時間。
10‧‧‧人類臉部
12‧‧‧嘴部之側連合
14‧‧‧耳垂附接至臉部之點
16‧‧‧笑肌
18‧‧‧腮腺
20‧‧‧虛線圓圈區域
Line A‧‧‧線A
呈現下列圖式以繪示本案方法之實施例的態樣及特徵。
〔圖1〕係人類臉部的側視示意圖，其指示識別治療區域的方法；
〔圖2A〕係顯示在於嚼肌中以指示肉毒桿菌毒素劑量進行治療後90天的下方臉部體積的最小平方平均值(Least squares mean，LS平均值)變化(單位為cm3)的長條圖，即在第90天相對於治療前(基線)的下方臉部體積之體積變化，其中使用三維成像系統計算出下方臉部體積；
〔圖2B〕係顯示在於嚼肌中以肉毒桿菌毒素進行治療後下方臉部體積隨時間而變動的最小平方平均值(LS平均值)變化(單位為cm3)的圖，即在各時間點相對於治療前(基線)的下方臉部體積之體積變化，其中使用三維成像系統計算出下方臉部體積，且其中給定24單位(圓圈)、48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形)的雙邊肉毒桿菌毒素劑量；
〔圖3A〕係顯示在未經治療的安慰劑組對象(虛線)中，以及經24單位(圓圈)、48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形)的總雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後隨時間而變動的達到根據嚼肌凸出量表(MMPS)的第3級或更低者之評分的各治療劑量群組中的對象百分比的圖；
〔圖3B〕係顯示在未經治療的安慰劑組對象(虛線)中，以及經24單位(圓圈)、48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形)的總雙邊肉毒桿 菌毒素劑量治療後隨時間而變動的達到根據MMPS的2或更多之評分變化的各治療劑量群組中的對象百分比的圖；
〔圖4A〕係顯示在以24單位、48單位、72單位、及96單位之雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後90天達到根據MMPS的第3級或更低者之評分的各治療劑量群組中以及在未經治療的安慰劑組對象中的對象百分比的長條圖；
〔圖4B〕係顯示在以24單位、48單位、72單位、及96單位之雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後90天達到根據MMPS的2或更多之評分變化的各治療劑量群組中以及在未經治療的安慰劑組對象中的對象百分比的長條圖；
〔圖5〕係顯示在以24單位、48單位、72單位、及96單位之雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後達到根據MMPS的2或更多之評分變化的各治療劑量群組之對象中以及在未經治療的安慰劑組對象中的效應持續持間的長條圖；
〔圖6〕係顯示在於嚼肌中以肉毒桿菌毒素進行治療後下方臉部體積隨時間而變動的最小平方平均值(LS平均值)變化(單位為cm3)的圖，即在各時間點相對於治療前(基線)的下方臉部體積之體積變化，其中使用三維成像系統計算出下方臉部體積，且其中在第1天及在第180天以24單位(圓圈)、48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形)之劑量給定雙邊肉毒桿菌毒素劑量；及
〔圖7A至圖7B〕呈現在用於評估下方臉部形狀的問卷(Lower Facial Shape Questionnaire)上之問題。
[相關申請案之交互參照]
本申請案主張於2018年9月13日申請之美國臨時專利申請案第62/731,064號之優先權，其全文以引用方式併入本文中。
定義
如本文中所使用，「約(about)」或「大約(approximately)」意指在特定值的可接受誤差範圍內，如所屬技術領域中具有通常知識者所判定，其將部分取決於該值是如何測量或判定的(即測量系統的限制)。例如，「約」可意指按所屬技術領域中的實務在1個或多於1個標準偏差內。在申請案及申請專利範圍中描述特定值時，除非另有說明，否則用語「約」意指在該特定值之可接受的誤差範圍內。
「投予(administration)」、或「以投予(to administer)」意指向對象給予(即投予)肉毒桿菌毒素、或替代地使對象接受醫藥組成物的步驟。本方法可經由投予途徑來進行，該等途徑包括肌內、非肌內、皮內、皮下投予、經皮、植入(例如，緩釋裝置，諸如聚合植入劑或微小滲透泵)、或其組合。
「減輕(alleviating)」意指減少症狀發生。因此，減輕包括稍微減少、顯著減少、幾乎完全減少、及完全減少。臨床上，減輕效應可能不會在向患者投予梭菌衍生物後於1至7天之間或其後某時間出現。
「不含動物蛋白(animal protein free)」意指不存在血液衍生、血液儲集及其他動物衍生的產物或化合物。「動物(animal)」意指哺乳動物(諸如人類)、鳥、爬蟲、魚、昆蟲、蜘蛛、或其他動物物種。「動物」排除微生物，諸如細菌。因此，不含動物蛋白之醫藥組成物可包括肉毒桿菌神經毒素。 例如，「不含動物蛋白」之醫藥組成物意指實質上不含、或基本上不含、或完全不含血清衍生白蛋白、明膠、及其他動物衍生蛋白(諸如免疫球蛋白)之醫藥組成物。不含動物蛋白之醫藥組成物之實例係包含下列或由下列所組成之醫藥組成物：肉毒桿菌毒素(作為活性成分)、及適用的多醣(作為穩定劑或賦形劑)。
「肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)」意指由肉毒梭孢桿菌(Clostridium botulinum)所產生之神經毒素，以及由非梭菌屬物種重組製造之肉毒桿菌毒素(或其輕鏈或重鏈)。如本文中所使用，用語「肉毒桿菌毒素」涵蓋肉毒桿菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒桿菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒桿菌毒素血清型C(BoNT/C)、肉毒桿菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒桿菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒桿菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒桿菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒桿菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒桿菌毒素血清型X(BoNT/X)、及鑲嵌型肉毒桿菌毒素及/或其亞型及變異體。如本文中所使用，「肉毒桿菌毒素」亦涵蓋「經修飾之肉毒桿菌毒素」。此外，如本文中所使用，「肉毒桿菌毒素」亦涵蓋肉毒桿菌毒素複合物(例如，300、600、及900kDa複合物)、以及未與複合蛋白連接之肉毒桿菌毒素的神經毒素組分(150kDa)。
「梭菌衍生物(clostridial derivative)」係指含有梭菌毒素的任何部分之分子。如本文中所使用，用語「梭菌衍生物」涵蓋天然或重組神經毒素、經重組修飾之毒素、其片段、靶向囊泡胞吐調節劑(TEM)、或其組合。
「梭菌毒素(clostridial toxin)」係指由梭菌毒素株所產生之任何毒素，梭菌毒素株可執行梭菌毒素藉以使細胞中毒的整體細胞機制，且整體 細胞機制涵蓋梭菌毒素與低親和力或高親和力梭菌毒素受體之結合、毒素/受體複合物之內化、梭菌毒素輕鏈進入細胞質之易位、及梭菌毒素受質之酶修飾。梭菌毒素之非限制性實例包括肉毒桿菌毒素，如BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G、破傷風毒素(tetanus toxin,TeNT)、巴拉提尼毒素(baratii toxin,BaNT)、及丁酸毒素(butyricum toxin,BuNT)。BoNT/C2細胞毒素及BoNT/C3細胞毒素非為神經毒素，其被排除在用語「梭菌毒素」之外。本文中所揭示之梭菌毒素包括但不限於天然存在的梭菌毒素變異體，諸如例如梭菌毒素異構體及梭菌毒素亞型；非天然存在的梭菌毒素變異體，諸如例如保守性梭菌毒素變異體、非保守性梭菌毒素變異體、梭菌毒素嵌合變異體、及其活性梭菌毒素片段、或其任何組合。本文中所揭示之梭菌毒素亦包括梭菌毒素複合物。如本文中所使用，用語「梭菌毒素複合物(clostridial toxin complex)」係指包含梭菌毒素及非毒素相關蛋白(non-toxin associated protein,NAP)之複合物，諸如例如肉毒桿菌毒素複合物、破傷風毒素複合物、巴拉提尼毒素複合物、及丁酸毒素複合物。梭菌毒素複合物之非限制性實例包括由肉毒梭孢桿菌所產生者，諸如例如900-kDa BoNT/A複合物、500-kDa BoNT/A複合物、300-kDa BoNT/A複合物、500-kDa BoNT/B複合物、500-kDa BoNT/C1複合物、500-kDa BoNT/D複合物、300-kDa BoNT/D複合物、300-kDa BoNT/E複合物、及300-kDa BoNT/F複合物。
「有效量(effective amount)」如應用於生物活性成分時意指成分之量，其通常足以在對象中引起所欲的改變。
「植入物(implant)」意指控制釋放(例如，脈動式或連續式)組成物或藥物遞送系統。植入物可例如經注射、插入、或植入至人體內。
「局部投予(local administration)」意指藥劑藉由非全身性途徑向患者之肌肉或皮下位置或其鄰近處投予。因此，局部投予排除全身性投予途徑，諸如靜脈內或口服投予。
嚼肌肥大(MMH)在本文中可以嚼肌凸出(Masseter Muscle Prominence,MMP)互換使用，其係指其中一或兩個嚼肌增大的病況。
「經修飾之肉毒桿菌毒素(modified botulinum toxin)」意指相較於天然肉毒桿菌毒素，其至少一個胺基酸已經刪除、修飾或置換之肉毒桿菌毒素。此外，經修飾之肉毒桿菌毒素可為重組產生的神經毒素、或重組製造的神經毒素之衍生物或片段。經修飾之肉毒桿菌毒素保留天然肉毒桿菌毒素之至少一種生物活性，諸如與肉毒桿菌毒素受體結合的能力或抑制神經元釋放神經傳導物的能力。經修飾之肉毒桿菌毒素的一個實例為具有來自一種肉毒桿菌毒素血清型(諸如血清型A)的輕鏈及來自不同肉毒桿菌毒素血清型(諸如血清型B)的重鏈之肉毒桿菌毒素。經修飾之肉毒桿菌毒素的另一實例為偶合至神經傳導物(諸如P物質)之肉毒桿菌毒素。
「突變(mutation)」意指天然存在的蛋白質或核酸序列之結構修飾。例如，在核酸突變的情況下，突變可係DNA序列中一或多個核苷酸的刪除、添加或取代。在蛋白質序列突變的情況下，突變可係蛋白質序列中一或多個胺基酸的刪除、添加或取代。例如，包含蛋白質序列之特定胺基酸可取代另一種胺基酸，例如，選自包括下列之群組之胺基酸：胺基酸丙胺酸、天冬醯胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸、酪胺酸、或任何其他天然或非天然存在的胺基酸或經化學修 飾之胺基酸。蛋白質序列突變可歸因於DNA序列突變，當該等DNA序列進行轉錄，而所得mRNA進行轉譯時，則產生突變的蛋白質序列。亦可藉由將含有所欲突變的肽序列融合至所欲蛋白質序列來產生蛋白質序列突變。
「周邊投予(peripheral administration)」意指相對於局部投予而向遠離有症狀位置之位置投予。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」意指一種組成物，其包含活性醫藥成分(諸如例如梭菌毒素活性成分，諸如肉毒桿菌毒素)及至少一種額外的成分(諸如例如穩定劑或賦形劑或類似者)。因此醫藥組成物為合適於向對象(諸如人類患者)進行診斷性或治療性投予的配方。醫藥組成物可呈例如冷凍乾燥或真空乾燥的狀態、在冷凍乾燥或真空乾燥醫藥組成物回溶之後所形成之溶液，或可為不需要回溶之溶液或固體。
「藥理上可接受的賦形劑(pharmacologically acceptable excipient)」係與「藥理賦形劑(pharmacological excipient)」或「賦形劑(excipient)」同義，且係指當投予至哺乳動物時實質上不具有長期或永久有害效應之任何賦形劑，並涵蓋諸如例如穩定劑、體積膨脹劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、添加劑、媒劑、載劑、稀釋劑、或助劑的化合物。賦形劑通常係與活性成分混合，或允許稀釋或包住活性成分，且可為固體、半固體、或液體劑。亦預想包含梭菌毒素活性成分之醫藥組成物可包括一或多種有助於將活性成分加工成醫藥上可接受之組成物的醫藥上可接受之賦形劑。只要任何藥理上可接受的賦形劑不會與梭菌毒素活性成分不相容，則考慮將其用於醫藥上可接受之組成物中。藥理上可接受的賦形劑之非限制性實例可見於例如Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel et al.,eds.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,7th ed.1999)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro ed.,Lippincott,Williams & Wilkins,20th ed.2000)；Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman et al.,eds.,McGraw-Hill Professional,10th ed.2001)；及Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Rowe et al.,APhA Publications,4th edition 2003)，其全文各自特此以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，「TEM」係與「靶向胞吐調節劑(targeted exocytosis modulator)」或「再靶向內肽酶(retargeted endopeptidase)」同義。通常，TEM包含來自梭菌毒素輕鏈之酶結構域、來自梭菌毒素重鏈之易位結構域、及靶向結構域。TEM之靶向結構域提供改變的細胞靶向能力，其使分子靶向由天然存在梭菌毒素所使用之天然梭菌毒素受體以外的受體。此再靶向能力係藉由用對非梭菌毒素受體具有結合活性的靶向結構域置換梭菌毒素之天然存在結合域來達成。儘管結合至非梭菌毒素受體，但TEM經歷中毒過程之所有其他步驟，其包括TEM/受體複合物進入細胞質之內化、在囊泡膜及二鏈分子中孔之形成、酶結構域進入細胞質之易位、及在目標細胞之SNARE複合物之組分上發揮蛋白水解效應。
「治療(treating/treatment)」意指暫時或永久減輕(或消除)至少一種症狀。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指足以達成所欲治療或整容效應的量。
「變異體(variant)」意指相對於野生型肉毒桿菌毒素，已藉由置換、修飾、添加、或刪除至少一個胺基酸來修飾的梭菌神經毒素(諸如野生型肉毒桿菌毒素血清型A、B、C、D、E、F、或G)，其經目標細胞識別、經目標細胞內化、並在目標細胞中催化裂解SNARE(SNAP(可溶性NSF附著蛋白)受體)蛋白。
變異體神經毒素組分之一實例可包含具有一或多個胺基經取代、修飾、刪除、及/或添加的肉毒桿菌毒素之變異體輕鏈。此變異體輕鏈可具有相同或更好的防止胞吐作用(例如神經傳導物囊泡之釋放)之能力。此外，相較於親代化學實體，變異體之生物效應可經降低。例如，具有胺基酸序列經移除的A型肉毒桿菌毒素之變異體輕鏈可具有比親代(或天然)A型肉毒桿菌毒素輕鏈更短的生物持久性。
治療方法
在第一態樣中，提供一種用於治療MMH之方法。本方法包含投予治療有效量之梭菌衍生物至肌肉中，以減少肌肉活動。此減少的肌肉活動導致肌肉大小減小，其經視為臉部成形或變瘦。
所述之其他態樣包括一種減少嚼肌區域之下方臉部寬度之方法、一種暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度之方法、一種改變人類之下方臉部外形之方法、一種將人類在嚼肌區域之下方臉部雕塑或整形之方法、及一種減少與嚼肌相關的下方臉部凸度之方法。在另一個態樣中，提供一種減少臉部不對稱之方法。在一個實施例中，此等方法包含局部投予梭菌衍生物，諸如肉毒桿菌毒素。在其他實施例中，該等方法包含：識別該嚼肌之最大 凸起之區域，及將梭菌衍生物注射在該區域中之複數個注射部位處以投予梭菌衍生物劑量。在又其他實施例中，該等方法包含識別自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；判定治療區域，該治療區域(i)包括最大凸起之該區域，(ii)位於該線處或低於該線，(iii)在笑肌後方，且(iv)在腮腺前方；及在該治療區中之複數個投予部位處投予梭菌衍生物以投予梭菌衍生物劑量。該方法可單邊或雙邊執行。
就該等方法而言，治療有效量的梭菌衍生物係經投予至對象之嚼肌內之治療區域。一種識別治療區域之方法係識別嚼肌之最大凸起之區域。在此實施例中，最大凸起之區域對應於治療區域。嚼肌之最大凸起之區域係例如藉由使對象緊咬顎部來識別。一般而言，對象將以最大程度緊咬其顎部(嘴部閉起且牙齒合在一起)，讓嚼肌更看得見。針對嚼肌之最大凸起，除了視覺上檢查外或不用視覺上檢查時，最大凸起可以手動方式對嚼肌觸診以感受到最大凸起來識別或確認。
另一種用於識別治療區域之方法係顯示於圖1中。圖1係人類臉部10之側視示意圖。在此實施例中，識別自嘴角(亦稱為嘴部之側連合12)延伸至耳垂附接至臉部之點14的線，以判定治療區域。此線係以線A識別於圖1中。嚼肌之最大凸起之區域係經識別，而在一種方法中，此係藉由要求對象緊咬顎部以進行。一般而言，對象將以最大程度緊咬其顎部(嘴部閉起且牙齒合在一起)，讓嚼肌更看得見。針對嚼肌之最大凸起，除了視覺上檢查外或不用視覺上檢查時，最大凸起可以手動方式對嚼肌觸診以感受到最大凸起來識別或確認。界定治療區域，其包括最大凸起之該區域，位於該線(圖1之線A)處或 低於該線，在笑肌16後方，且在腮腺18前方。此治療區域係以虛線圓圈區域20表示於圖1中。
經識別的治療區域可以假想線視覺上標記，或者可實際標記於皮膚上。在一個實施例中，線A係經識別，並未實際標記，但其位置係視覺化。在另一個實施例中，線A係經識別，並實際標記於皮膚上。可將相同方法應用於笑肌、最大凸起、腮腺、以及治療區域，這是因為各者可以假想線視覺上標記，或者可實際標記於皮膚上。
一旦識別治療區域，即投予梭菌衍生物，例如肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，梭菌衍生物係在治療區域中之單一投予部位處投予，而在另一個實施例中，梭菌衍生物係在治療區域中之複數個投予部位處投予。複數個投予部位的範圍係2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、或3至4。在一個實施例中，複數個投予部位的數目係2、3、4、5、6、7、8、9、或10。投予部位彼此呈等距或不等距間隔。在一個實施例中，複數個投予部位中之至少一個部位與該複數個投予部位中之相鄰部位間隔約0.5cm、0.75cm、或1cm。在另一個實施例中，複數個投予部位中之各投予部位與相鄰部位間隔約0.5cm、0.75cm、或1cm。在另一個實施例中，複數個投予部位中之各投予部位與任何相鄰投予部位間隔約0.5cm、0.75cm、或1cm。當梭菌衍生物係藉由注射投予時，投予部位稱為注射部位。
投予部位的形式或配置，特別是當有多於一個時，可有所改變。例如，在一個實施例中，嚼肌之最肥大點或嚼肌之最大凸起係經識別並指派為第一投予部位；而且後續或進一步的投予部位係位於相對於第一投予部位 處。複數個投予部位可在治療區域中形成三角形或倒三角形。複數個投予部位可形成一線，而在一個實施例中，該等投予部位係沿著隨顎部輪廓方向性延伸的線。在另一個實施例中，投予部位係沿著自肩部方向性延伸至眼瞼的線。在一個實施例中，投予部位間隔均等以填充治療區域。
將理解的是，投予可係單邊(向一個嚼肌)或雙邊(向臉部之各側嚼肌)投予。
梭菌衍生物可藉由注射、經皮、局部、或藉由植入投予。例示性植入包括植入釋放梭菌衍生物的緩釋裝置，諸如聚合植入劑或微小滲透泵。當藉由注射投予時，注射可為肌內、非肌內、皮內、或皮下注射。在一個實施例中，用於注射之針頭位置係垂直於嚼肌之全深度。亦即，肌肉主體內的針頭方向呈垂直而非傾斜，而且注射體積分布於較深層及較淺層的肌肉層內。在不受限於理論下，以方向垂直於肌肉主體的針頭注射以進行投予，有助於確保毒性遞送至嚼肌。在另一個實施例中，針頭位置係經選擇以將要在給定注射部位處投予的劑量分布至淺層肌肉及/或組織中、以及較深層肌肉層中。在不受限於理論下，劑量分布至淺層肌肉及/或組織中、以及較深層肌肉層中，提供均等毒素分布於所有不同肌肉層的效益。在其他實施例中，梭菌衍生物係在顎部處於放鬆姿勢下投予。
在一個實施例中，各嚼肌係藉由在各肌肉中之複數個投予部位處投予肉毒桿菌毒素劑量治療，其中該複數個注射部位之各者與相鄰注射部位間隔至少約0.25cm、0.30cm、0.35cm、0.40cm、0.45cm、0.50cm、0.55cm、0.60cm、0.65cm、0.70cm、0.75cm、0.80cm、0.85cm、0.90cm、0.95cm、1.0cm、1.25cm、1.50cm、或2.0cm。在另一個實施例中，複數個注射部 位之各者與相鄰注射部位的間隔係介於約0.25至1.5cm、0.25至1.10cm、0.35至1.5cm、0.35至1.10cm、0.45至1.5cm、0.45至1.10cm、0.50至1.50cm、0.50至1.10cm、0.75至1.5cm、0.75至1.10cm、0.80至1.5cm、或0.90至1.10cm之間。在一個實施例中，各注射部位與相鄰部位間隔約1cm。在不受限於理論下，最佳間隔在整體治療區域提供總劑量均等且連續的分布效益，以產生預期結果。當注射部位與相鄰注射部位間隔過遠時，在各注射部位處投予的劑量可能影響肌肉的不同部分，導致整個治療區域的毒素分布不均等，並產生凹凸不平或凸起的外觀。間隔過近的注射部位亦在整個治療區域產生不均等的毒素分布。
在一些實施例中，該等方法包含：對嚼肌凸出進行評估或對嚼肌凸出之評估進行檢閱。有各種技術可對嚼肌凸出進行評估，其包括(例如)電腦斷層成像(CT)、錐狀射束電腦斷層成像(CBCT)、磁共振成像(MRI)、超音波、問卷、基於例如下列之臉部形態之三維定量分析：影像減去技術、疊柵條紋起伏圖、液晶掃描、光亮度掃描、雷射掃描、光造形術(stereo-lithography)、或被動式立體攝影測量術(passive stereophotogrammetry)。舉實例而言，在實例1所述之研究中，下方臉部體積係使用三維成像系統及CT測量。
以用於評估嚼肌凸出(包括下方臉部寬度)的其他技術，測量下方臉部寬度、線A、線B及線C在正面臉部影像上的繪製來源。線A對應於在唇心(stomion)高度的臉部寬度，該唇心即上唇朱紅色與下唇朱紅色(lip vermillion)接合處的中線點。線B對應於鼻翼基部寬度，其定義為左鼻翼緣與右鼻翼緣之間的距離，而不是左鼻溝接合處與右鼻溝接合處(alar crease junction)之間的距離。線C對應於右內眼角與左內眼角(medial canthus)之間的距離。眼角間(intercanthal)距離(C)及鼻翼基部寬度(B)預期在研究過程期間保持不變，且不 受研究治療的影響。為對象計算出臉部寬度(A)，以及鼻翼基部寬度與臉部寬度之比(B/A)、及眼角間寬度與臉部寬度之比(C/A)。另一種技術係下顎角，其可藉由將左側角及右側角平均，然後無條件進位至整數來計算。下顎面角係介於下列兩者之間的角度：(1)斜線1，其係橫穿顎部輪廓(jawline)之水平部分外形繪製而成；及另一斜線2，其係自頰部最外側面觀至下顎骨之角度繪製而成，其描繪含有下顎骨之垂直枝(vertical ramus)的臉部平面。線1及線2在下顎骨的角度之頂點處相交，且下顎角係以線1與線2之間的內角取得。
在一較佳實施例中，治療之前、期間、或之後的嚼肌凸出係使用問卷進行評估。問卷可係由尋求治療或正進行治療的對象、或第三人(諸如投予治療或進行評估的個人)完成的問卷。例示性問卷包括下方臉部形狀分類(Lower Facial Shape Classification,LFSC)；下方臉部形狀問卷(Lower Facial Shape Questionnaire,LFSQ)；或嚼肌凸出量表(MMPS)。
LFSC係一種4分量表(4-point scale)，其經設計以提供研究者或對象進行對象下方臉部形狀之評估。該量表以及與各等級相關的下方臉部形狀描述詞列示於表1中。
Figure 108133293-A0202-12-0024-1
Figure 108133293-A0202-12-0025-2
LFSQ欲求獲得(1)症狀評估、(2)影響評估；(3)滿意度評估、或(4)其組合。問卷旨在評估對象對可能歸因於治療之功效以及任何不良效應的看法。問卷列出七項問題，讓對象對於其下方臉部仔細思考並作出回應。回答問題時，反應者經過要求而僅就其下方臉部(亦即，從頰部最上方至下巴的臉部下半部)作出仔細思考。圖7A至圖7B列出關於LFSQ的問題。
MMPS藉由使用1至5之評分量表，分開評估對象臉部之右側及左側，以提供評估在靜止及最大收縮(用全力緊咬牙齒)期間的嚼肌凸出之方法。在此評估中，可對嚼肌進行視覺上檢查，對嚼肌進行觸診，或者進行以上兩者，以確定嚼肌凸出。視覺上檢查包含檢查對象在緊咬及未緊咬狀態下之臉部外形，定義各嚼肌後方和前緣以及上和下緣，使用量表(諸如表2所示者)將嚼肌之凸出評分。觸診檢查包含在對象緊咬並放鬆的同時感受各嚼肌之尺寸及表面肌理，確認各嚼肌後方和前緣以及上和下緣，在對象緊咬並放鬆時區別嚼肌與骨及其他非肌肉軟組織(例如脂肪)，使用量表(諸如表2所示者)將嚼肌之凸出評分。
Figure 108133293-A0202-12-0025-3
Figure 108133293-A0202-12-0026-4
在一些實施例中，使用MMPS來選擇具有方形臉部的對象，以進行梭菌衍生物的治療。方形臉部可能因骨來源肥大、或軟組織來源肥大(包括肌肉肥大、腮腺增大、及脂肪沉積)、或兩者之組合所致。骨來源肥大呈現方形臉部及凸出的下顎角。骨來源肥大無法藉由梭菌衍生物投予來治療。在一些實施例中，MMPS係用於自具有骨來源肥大的對象中選擇具有MMH的對象。
如實例1中所述進行研究，其使用MMPS來識別顯著(第4級)或非常顯著(第5級)的對象，以進行梭菌衍生物的治療。為了本研究之目的，且為了驗證MMPS，亦使用一種成像方法來測量對象的下方臉部體積(見下文之材料及方法)。使用肉毒桿菌毒素作為例示性梭菌衍生物，而將理解的是，下文所述之其他梭菌衍生物將適用於該等方法。在實例1的研究中，根據MMPS具有顯著或非常顯著MMH之對象係經識別以進行24單位、48單位、 72單位、或96單位的肉毒桿菌毒素之總雙邊劑量治療(見實例1中的表1-1)。對象係18歲或更年長。將劑量均等地分成兩部分，以用於雙邊肌內注射至各嚼肌中。三次注射至各嚼肌中，總共六次注射用於雙邊治療。例如，第1群組中的各對象以24單位之總劑量來治療，總劑量經過平分以用於以每個嚼肌12單位進行雙邊治療。每個嚼肌12單位劑量經過平分至每個嚼肌3個注射部位中。第4群組中的各對象以96單位之總劑量來治療，總劑量經過平分以用於以每個嚼肌48單位進行雙邊治療。每個嚼肌48單位劑量經過平分至每個嚼肌3個注射部位中。各嚼肌中的3個注射部位係在治療區域內，該治療區域係位於或低於自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至臉部之點的線，包括嚼肌之最大凸起之區域，且在笑肌後方及腮腺前方。
經過指示劑量治療後一年期間，各對象接受每月一次的評估。在每月一次的各次就診時，使用三維成像系統來計算出下方臉部體積(cm3)，並完成MMPS。參照圖2A至圖2B，其顯示在治療後90天(圖2A)以及在180天評估期間每月(圖2B)的下方臉部體積之變化。圖2A係顯示在於嚼肌中以指示肉毒桿菌毒素劑量進行治療後90天的下方臉部體積的最小平方平均值(Least squares mean，LS平均值)變化(單位為cm3)的長條圖，即在第90天相對於治療前(基線)的下方臉部體積之體積變化，其中使用三維成像系統計算出下方臉部體積。相較於安慰劑組，在第90天的臉部體積有顯著減少，其中相較於以24單位治療之組，以48單位給藥之組的臉部體積減少在統計上更為顯著。圖2B顯示在治療後一年期間於每月一次的各評估時的臉部體積之變化。所有治療組(24單位(圓圈)、48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形))進行治療後，其下方臉部體積的最小平方平均值(LS平均值)變化 (單位為cm3)皆減少達至少六個月(p
Figure 108133293-A0202-12-0028-19
0.05)。由三維成像VECTRA所評估的下方臉部體積之變化係藉由CT評估來確認。
實例1之研究對象在每月評估時完成MMPS。治療前，研究對象係藉由使用MMPS來評估，而具有第4級(顯著)或第5級(非常顯著)嚼肌凸出。圖3A顯示根據臨床醫師使用MMPS對對象進行的評估，各治療劑量群組中達到第3級或更低者之評分的對象百分比。圖3B顯示根據臨床醫師使用MMPS進行的評估，各治療劑量群組中達到2或更多之評分變化的對象百分比。以48單位(方塊)、72單位(三角)、及96單位(菱形)的總雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療之對象直到治療後第180天，觀察到統計上顯著反應。值得注意的是，相較於以更高的96單位雙邊劑量(單邊為48單位)治療的對象，72單位(36單位單邊劑量)的總雙邊肉毒桿菌毒素劑量在第120天達到較多具有第3級或更低者之MMPS的對象人數(圖3A)，亦達到較多具有二或更多MMPS級變化的對象人數(圖3B)。
參照圖4A至圖4B，其顯示在治療後第90天的MMPS評估。在圖4A中，顯示各治療劑量群組中在以指定劑量下的雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後90天，達到根據MMPS的第3級或更低者之評分的對象百分比。在圖4B中，顯示各治療劑量群組中在以指示劑量下的雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後90天，達到根據MMPS的2或更多之評分變化的對象百分比。針對MMPS評級變化大於或等於2的反應者，由48單位雙邊劑量與72單位雙邊劑量所提供之反應差異係統計上顯著。
圖5顯示大於48單位(單邊為24單位)及小於約96單位(單邊為48單位)之雙邊治療劑量所提供的增強效應。圖5係顯示各治療劑量群組之 對象中在以24單位、48單位、72單位、及96單位之雙邊肉毒桿菌毒素劑量治療後達到根據MMPS的2或更多之評分變化的效應持續時間的長條圖。相較於48單位雙邊劑量及96單位雙邊劑量，以72單位雙邊劑量(36單位單邊劑量)治療的對象具有更長的效應持續時間。
如實例2中所述，如果登記於實例1研究中的對象基於臨床醫師在第180天(在實例1中於指示劑量下第一次給藥後180天)使用MMPS進行的評估，具有顯著(第4級)或非常顯著(第5級)的雙邊嚼肌肥大，則該等對象符合第二次治療(再治療)的資格。針對符合再治療資格的對象，以與研究開始(第1天)時相同的劑量水平及相同的治療位置，在第180天就診時給定第二次治療。每隔一個月對經過再治療的對象進行評估持續180天，以使用三維成像系統判定下方臉部體積(cm3)。結果係顯示於圖6中。
在嚼肌中以肉毒桿菌毒素治療後，下方臉部體積隨時間而變動的最小平方平均值(LS平均值)變化(單位為cm3)係顯示於圖6中。箭頭TX1指示以肉毒桿菌毒素進行的第一次治療(實例1)，而箭頭TX2指示以肉毒桿菌毒素進行的第二次治療(實例2)。第二次治療顯著地減少此患者組的下方臉部體積。
實例1及實例2的研究證實，相對於未經治療的MMH對象，向具有MMH的對象單邊或雙邊投予梭菌衍生物，減少下方臉部體積達至少約90天、或至少約180天。以梭菌衍生物肉毒桿菌毒素進行的MMH治療，使得下方臉部體積非永久性暫時減少，從而減少嚼肌區域之下方臉部寬度，減少嚼肌的凸出，並暫時減少下方臉部凸度或寬度。就此而言，「暫時(temporarily)」意指非永久性，且在一個實施例中係至少約60天、至少約90天、至少約120天、或 至少約180天、或至少約270天、或至少約360天。實例2的研究證實，第二次治療使得根據MMPS具有顯著或非常顯著嚼肌凸出的對象減少體積，其中當使用MMPS評估時，大於48單位以及等於或小於96單位的雙邊劑量使得MMH嚴重度達至少2級改善。自此研究中，以72單位之第一次雙邊劑量治療的對象相較於以96單位之雙邊劑量治療的對象，享有更長的持續時間及更為明顯的效應。
實例1及實例2的研究亦證實，如CT掃描及牙科檢查所評估，根據本文中所述方法之治療似乎未對對象之齒列及/或骨密度具有任何影響。
如先前所述，進行實例1及實例2的研究，係使用肉毒桿菌毒素作為典型梭菌衍生物。將理解的是，其他梭菌衍生物係經設想且係適合。在一些實施例中，可用於本案方法之梭菌衍生物包括天然梭菌毒素、重組梭菌毒素、經重組修飾之毒素、其片段、TEM、或其組合。梭菌衍生物之實例係肉毒桿菌毒素。肉毒桿菌神經毒素(BoNT)諸如(例如)BoNT/A、BoNT/B等藉由阻斷神經分泌物質(諸如神經傳導物)作用於神經系統上。BoNT的作用係藉由其與細胞表面上的受體分子結合而起始，接著毒素-受體複合物經歷胞吞作用。一旦在細胞內，BoNT裂解負責神經傳導物對接(docking)及其自細胞釋放的胞吐性(exocytotic)特定蛋白質，該等稱為SNARE蛋白(可溶性N-乙基馬來醯亞胺敏感性因子附著蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor))。已在醫療上利用所得暫時化學性去神經化(chemodenervation)來阻斷神經肌肉接合處的運動神經傳導，而帶來各種治療應用。
肉毒桿菌毒素可係A型、B型、C1型、D型、E型、F型、或G型、H型、X型肉毒桿菌毒素、及鑲嵌型肉毒桿菌毒素及/或其亞型及變異體。 肉毒桿菌毒素可係重組製造的肉毒桿菌神經毒素，諸如由大腸桿菌(E.coli)產生的肉毒桿菌毒素。在替代實施例中，梭菌衍生物係TEM。肉毒桿菌神經毒素可係經修飾之神經毒素；亦即，相較於天然毒素，其至少一個胺基酸經刪除、修飾、或置換之肉毒桿菌神經毒素，或者該經修飾之肉毒桿菌神經毒素可係重組產生的肉毒桿菌神經毒素或其衍生物或片段。在某些實施例中，經修飾之毒素針對感興趣之神經元或非神經元細胞具有改變的細胞靶向能力。此改變的能力係藉由用對在非肉毒桿菌毒素目標細胞中存在之非肉毒桿菌毒素受體顯示選擇性結合活性之靶向結構域來置換肉毒桿菌毒素之天然存在靶向結構域來達成。此類對靶向結構域的修飾導致經修飾之毒素能夠選擇性結合至存在於非肉毒桿菌毒素目標細胞上的非肉毒桿菌毒素受體(目標受體)(再靶向)。對非肉毒桿菌毒素目標細胞具有靶向活性的經修飾之肉毒桿菌毒素可結合至存在於非肉毒桿菌毒素目標細胞上的受體、易位至細胞質中、並在目標細胞之SNARE複合物上發揮其蛋白水解效應。實質上，藉由選擇適當的靶向結構域，將包含酶結構域之肉毒桿菌毒素輕鏈細胞內遞送至任何所欲之細胞中。此外，如本文中所使用，「肉毒桿菌毒素」亦涵蓋肉毒桿菌毒素複合物(例如，300、600、及900kDa複合物)、以及未與複合蛋白連接之肉毒桿菌毒素的神經毒素組分(150kDa)。
梭菌衍生物(諸如肉毒桿菌毒素)可在真空壓力下以冷凍乾燥、真空乾燥的形式儲存在容器中或作為穩定的液體儲存。在冷凍乾燥之前，可將肉毒桿菌毒素與醫藥上可接受之賦形劑、穩定劑、及/或載劑組合，諸如例如白蛋白或類似者。可接受之賦形劑或穩定劑包括蛋白質賦形劑(諸如白蛋白或明膠、或類似者)、或非蛋白質賦形劑(包括泊洛沙姆、醣、聚乙二醇、或 類似者)。在含有白蛋白之實施例中，白蛋白可例如係人血清白蛋白或重組人類白蛋白、或類似者。經冷凍乾燥之材料可用合適的液體(諸如例如鹽水、水、或類似者)回溶，以產生含有待投予至患者的肉毒桿菌毒素之溶液或組成物。
在一些實施例中，梭菌衍生物係以控制釋放系統提供，該控制釋放系統包含包封梭菌衍生物的聚合基質，其中微小量的梭菌衍生物係以受控的方式在一段長時間內自聚合基質釋放。控制釋放神經毒素系統已揭示於例如美國專利第6,585,993號；第6,585,993號；第6,306,423號、及第6,312,708號中，其全文各自特此以引用方式併入本文中。
根據本案方法投予的梭菌衍生物(例如肉毒桿菌毒素)之治療有效量可根據毒素之效力及嚼肌肥大程度而改變，其包括其凸出以及其他各種包括尺寸、體重、年齡、及對療法的反應性之患者變數。肉毒桿菌毒素之效力係以小鼠LD50值之倍數表示，一單位(U)的毒素係定義為殺死一組18至20隻雌性Swiss-Webster小鼠(每隻約20克重)中50%的小鼠的毒素之等效量。
由於市售可得的肉毒桿菌毒素配方沒有等效效力單位，本方法中的肉毒桿菌毒素之治療有效量可根據特定肉毒桿菌毒素之效力而改變。例如，已報導一單位BOTOX®(A型奧那肉毒桿菌(onabotulinumA)，為可購自Allergan,Inc.之A型肉毒桿菌毒素)具有之效力單位大約等於3至5單位的DYSPORT®(A型阿波肉毒桿菌毒素(abobotulinumtoxinA)，亦為可購自Ipsen Pharmaceuticals之A型肉毒桿菌毒素)。相對於BOTOX®，MYOBLOC®(可購自Elan的B型肉毒桿菌毒素)具有低了許多的效力單位。在一些實施例中，肉毒桿菌神經毒素可為純毒素，沒有複合蛋白質，諸如XEOMIN®(A型因可肉毒 桿菌毒素(incobotulinumtoxinA))。已報導一單位A型因可肉毒桿菌毒素具有大致與一單位A型奧那肉毒桿菌毒素等效的效力。因此，所投予的毒素量及其投予的頻率將由負責治療的醫師決定，且將與安全性問題及具體毒素配方所產生之效應相符。
本文中所揭示方法中的使用劑量範圍係約0.01至約1,000單位；例如，每名患者每次治療為至多約500單位，且較佳的是在約10至約460單位的範圍中。更具體的是，且根據實例1及實例2的發現，A型肉毒桿菌毒素(諸如BOTOX®)之治療有效量係經投予至嚼肌。在一些實施例中，治療有效量的範圍係約1單位/嚼肌至約200單位/嚼肌。在其他實施例中，向各嚼肌投予的治療有效量係約5至100單位、5至50單元、或10至50單位。在一個實施例中，向各嚼肌投予的劑量係大於或等於24單位且小於或等於48單位，而在一具體實施例中，向各嚼肌投予的劑量係36單位。
在其他實施例中，向各嚼肌投予的治療劑量係1單位、2單位、3單位、4單位、5單位、6單位、7單位、8單位、9單位、10單位、11單位、12單位、13單位、14單位、15單位、16單位、17單位、18單位、19單位、20單位、21單位、22單位、23單位、24單位、25單位、26單位、27單位、28單位、29單位、30單位、31單位、32單位、33單位、34單位、35單位、36單位、37單位、38單位、39單位、40單位、41單位、42單位、43單位、44單位、45單位、46單位、47單位、48單位、49單位、50單位、51單位、52單位、53單位、54單位、55單位、56單位、57單位、58單位、59單位、60單位、61單位、62單位、63單位、64單位、65單位、66單位、67單位、68單位、69單位、70單位、71單位、72單位、73單位、74單位、375單位、76單位、77單位、78單位、79 單位、80單位、81單位、82單位、83單位、84單位、85單位、86單位、87單位、88單位、89單位、90單位、91單位、92單位、93單位、94單位、95單位、96單位、97單位、98單位、99單位、100單位、101單位、102單位、103單位、104單位、105單位、106單位、107單位、108單位、109單位、或110單位。
待投予劑量的體積將根據配方而改變。一般體積範圍係每個治療區域介於0.1至5mL之間，更具體的是介於0.1至4mL、0.2至4mL、0.2至2mL、0.3至4mL、0.3至2mL、0.3至1.5mL、及0.3至1.2mL之間。在一個實施例中，每次注射體積係介於約0.05至1mL、0.05至0.8mL、0.05至0.6mL、0.1至2mL、0.1至1.5mL、0.1至1.0mL、0.1至0.8mL、0.1至0.7mL、0.1至0.6mL、0.1至0.5mL、及0.1至0.4mL之間。
將理解的是，根據本文中所述方法進行治療的對象，可在治療後進行評估，以確定治療功效及安全性。視功效及安全性的評估而定，可修飾梭菌衍生物之治療有效量或劑量。在一個實施例中，功效的評估對應於使用MMPS的嚼肌凸出評分之變化。在一些實施例中，安全性的評估包括評估不良效應，諸如咀嚼病症、注射部位疼痛、臉部輕癱、頭痛。在一些實施例中，安全性評估進一步包括判定本文中所述之治療方法是否對對象之下顎骨及/或齒列有任何影響。在一些實施例中，對下顎骨的影響係由CT評估。在一些其他實施例中，對齒列的影響係由牙科檢查評估。
在一些實施例中，評估步驟係在MMH治療之後約1個月至約6個月實施。鑑於在評估步驟期間判定的肌肉體積變化，可實施MMH之重複治療。評估步驟期間所判定的肌肉體積變化可納入考量，以判定用於後續治療的梭菌衍生物之治療有效量。
在一些實施例中，該等方法進一步包含向根據MMPS具有顯著(第4級)或非常顯著(第5級)的雙邊嚼肌肥大之患者或對象投予第二次治療。在一替代性實施例中，本方法包含使用LFSC(如本文中所述)評估對象之下方臉部形狀，識別符合後續治療資格的具有寬有角之顎部輪廓外形(第3級)或梯形且更寬凸出之顎部輪廓外形(第4級)的患者或對象。
根據本方法，MMH治療的功效可使用MMPS來評估。在一些實施例中，本方法包含在治療前和治療後將患者之嚼肌凸出評分，識別較基線等級減少1或更多MMPS級的對象，將較基線等級減少1或更多MMPS級的該等對象歸類為治療的有效反應者(positive responders to the treatment)。在替代性實施例中，本方法包含在MMH治療前和治療後使用4分量表LFSC將對象之下方臉部形狀分類，識別較基線等級減少1或更多LFSC級的對象，將較基線等級減少1或更多LFSC級的該等對象歸類為治療的有效反應者。
在其他實施例中，本揭露提供一種用於治療MMH之方法。在一些實施例中，該方法包含：使用本文中所述之一或多種指標來選擇符合MMH治療資格的對象，向該對象投予治療有效量之梭菌衍生物，使用本文中所述之一或多種功效指標來評估MMH治療之功效，及再向該對象投予第二治療有效量之梭菌衍生物。在一個實施例中，選擇步驟包含使用MMPS將患者之嚼肌凸出評分。在一些其他實施例中，選擇步驟進一步包含：使用下方臉部形狀分類量表將對象之下方臉部形狀分類，使用LFSQ獲得該對象自己的下方臉部形狀評估，或其組合。
部件套組
在另一個態樣中，提供一種部件套組。在一個實施例中，為一種包含下列之套組：肉毒桿菌毒素及關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以治療嚼肌肥大的說明書，以及可選地MMPS量表及/或使用MMPS來識別待治療對象的說明書。
在另一個態樣中，提供一種部件套組，其包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以治療嚼肌肥大的說明書，其中投予肉毒桿菌毒素至具有嚼肌肥大的對象之嚼肌中。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝。
在另一個態樣中，提供一種部件套組，其包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以減少嚼肌區域之下方臉部寬度的說明書，其中i)識別該嚼肌之最大凸起之區域，及ii)將肉毒桿菌毒素注射在該區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，以減少該嚼肌區域之下方臉部寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分(例如3至5個部分)包裝。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實 施例中，該部件套組進一步包含：關於在識別嚼肌之最大凸起之區域之前使用嚼肌凸出量表(MMPS)評估對象或檢閱對象之評估的說明書；關於識別該嚼肌之最大凸起之區域的說明書；及/或關於在相對嚼肌上重複該識別及該注射的說明書。
在另一個態樣中，提供一種部件套組，其包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以減少人類之嚼肌之凸出的說明書，其中i)識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域，及ii)當顎部處於放鬆姿勢時，向該嚼肌之該區域中之複數個部位投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少該嚼肌之凸出。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。
在另一個態樣中，提供一種部件套組，其包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以暫時減少與嚼肌凸出相關的下方臉部凸度或寬度的說明書，其中i)識別自口部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；(ii)識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；(iii)判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及iv)將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素 劑量減少下方臉部凸度或寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在一個實施例中，該部件套組進一步包含：關於使用嚼肌凸出量表(MMPS)評估對象或檢閱對象之評估的說明書，該評估或檢閱向在該MMPS上顯著或非常顯著的該對象指派評分。
在另一個態樣中，提供一種部件套組，其包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以改變人類之下方臉部外形的說明書，其中i)識別自口部之側連合延伸至耳垂附接至該臉部之點的線；(ii)識別在顎部處於緊咬姿勢下該嚼肌之最大凸起之區域；(iii)判定治療區域，該治療區域包括最大凸起之該區域，位於該線處或低於該線，在笑肌後方，且在腮腺前方；及iv)將肉毒桿菌毒素注射在該治療區域中之複數個注射部位處，以投予肉毒桿菌毒素劑量，該肉毒桿菌毒素劑量減少下方臉部凸度或寬度。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。在另一個態樣 中，提供一種部件套組。部件套組包含：a)約5至100單位之量的肉毒桿菌毒素，及b)關於肉毒桿菌毒素投予至肌肉中以將人類在嚼肌區域之下方臉部雕塑或整形的說明書。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素的量係介於約10至50單位之間、或介於20至100單位之間，較佳的是介於約12至48單位、或24至96單位之間，更佳的是介於約24至36單位、或48至72單位之間。在特定實施例中，肉毒桿菌毒素的量係12單位、24單位、36單位、48單位、72單位、或96單位。在一個實施例中，肉毒桿菌毒素係以多部分包裝，較佳的是2至5個部分，更佳的是3個部分。在一個實施例中，該肉毒桿菌毒素係A型肉毒桿菌毒素。
實例
下列非限制性實例提供所屬技術領域中具有通常知識者治療本發明之實施例之範疇內的病況之特佳方法，並且不意欲限制本發明之範疇。
材料及方法：
使用電腦斷層成像來定量下方臉部體積。使用以下解剖標誌形成的界限(C-F-D-E)，建立了測量選擇區域：側眼角(lateral canthus)(A)、鼻窩(alar recess)(B)、耳垂附接點(C)、頰前溝(prejowl sulcus)(D)、及下顎骨點(E)。亦在點(A)至點(D)與點(B)至點(C)之間的表面線相交點處，使用單一內插標誌(F)。使用相同對象在不同時間點(例如基線(治療前)與治療後)的兩個3D表面模型之間的下方臉部體積差異，以判定臉部體積變化。下方臉部體積係臉部之左側及右側兩者的加總體積，在本研究的各配對基線/治療後時間點之間進行比較。使用VECTRA M3 3D立體攝影測量術系統數位照相系統(Canfield Scientific,Inc.,Fairfield,NJ,USA)，執行下方臉部體積作業。亦藉由CT評估來確認由VECTRA定量的下方臉部體積變化。
實例1 MMH治療
進行了一項雙盲、安慰劑對照、隨機分配的研究，以評估用於治療具有嚼肌肥大(MMH)之對象的A型肉毒桿菌毒素劑量範圍的功效及安全性。使用嚼肌凸出量表(MMPS)及數位照相術來判定下方臉部體積，以評估待治療的潛在對象。經評為第4級「顯著」或第5級「非常顯著」MMH的對象登記於該研究中。將187名對象登記並隨機分配至4個治療群組中，以根據表1-1所示劑量進行A型肉毒桿菌毒素(BOTOX®)的治療。
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向各群組中之各對象的各嚼肌，雙邊且肌內投予指示總劑量。三次注射至各嚼肌中，總共六次注射用於雙邊治療。例如，第1群組中的 各對象以24單位之總劑量來治療，總劑量經過平分以用於每個嚼肌投予12單位來進行雙邊治療。每個嚼肌12單位劑量經過平分至每個嚼肌3個注射部位中。第4群組中的各對象以96單位之總劑量來治療，總劑量經過平分以用於以每個嚼肌48單位進行雙邊治療。每個嚼肌48單位劑量經過平分至每個嚼肌3個注射部位中。各嚼肌中的3個注射部位係在治療區域內，該治療區域係位於或低於自嘴部之側連合延伸至耳垂附接至臉部之點的線，包括嚼肌之最大凸起之區域，且在笑肌後方及腮腺前方。
在治療後一年期間，各對象接受每月一次的評估。在所登記的187名對象中，167名完成1年研究。在未完成研究的20名患者中，大多數(13/20)因個人原因而停止。僅有一名因為安慰劑組中對象遭受的不良事件而停止。在每月一次的各次就診時，使用三維成像系統(VECTRA M3,Canfield Scientific,Inc.)來計算出下方臉部體積(cm3)。結果係顯示於圖2至圖5中。簡言之，個別以48U、72U、或96U進行兩次治療後，所有劑量組相較於安慰劑組的下方臉部體積皆在第90天顯著減少(p<.001)，且顯著體積減少(p
Figure 108133293-A0202-12-0041-20
.05)維持了至少6個月。藉由CT評估來確認由VECTRA定量的下方臉部體積變化。所有劑量組相較於安慰劑組在第90天達到MMPS第3級及
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2級變化的比例或反應者皆係顯著(p<.001)。相較於安慰劑，在48U、72U、或96U劑量下，所有時間點直到第180天皆維持顯著差異(p
Figure 108133293-A0202-12-0041-22
.05)。在單次72 U或96U給藥後，MMH嚴重度減少維持了超過9個月。最常見的治療相關不良效應係咀嚼病症(BOTOX為5.3%，安慰劑為2.7%)，其主要通報的是輕微咀嚼無力。治療具良好耐受性，且在不良效應發生率與劑量之間沒有臨床相關的關聯性。藉由CT掃描或牙科檢查，並未觀察到異常臨床相關變化。
實例2 MMH治療
登記於實例1之研究中的對象在本研究的第180天經過評估，而且如果基於臨床醫師使用MMPS進行的評估，該等對象具有顯著(第4級)或非常顯著(第5級)的雙邊嚼肌肥大，則符合第二次治療(再治療)的資格。針對符合再治療資格的對象，以與研究開始(第1天)時相同的劑量水平，在第180天就診時給予第二次治療。每隔一個月對經過再治療的對象進行評估持續180天，以使用三維成像系統(VECTRA M3,Canfield Scientific,Inc.)判定下方臉部體積(cm3)。藉由CT評估來確認由VECTRA定量的下方臉部體積變化。結果係顯示於圖6中。
所屬技術領域中具有通常知識者可在未悖離本揭露之精神與範疇下，進行許多改變及修改。因此，須了解的是，所述實施例僅為了實例之目的而提出，而且該等實施例不應視為限制下列申請專利範圍之範疇。因此，下列申請專利範圍應解讀為不僅包括文義上所提出要件之組合，而且包括用於以實質上相同方式執行實質上相同功能以獲得實質上相同結果的所有均等要件。因此，申請專利範圍應經理解為包括已於上文說明者、在概念上為均等者、以及併入本揭露之構想者。

Claims (26)

  1. 一種肉毒桿菌神經毒素血清型A(botulinum neurotoxin serotype A)用於製備減少具有顯著(marked)或非常顯著(very marked)的嚼肌凸出(Masseter Muscle Prominence，MMP)之人類個體之嚼肌之凸出或改善個體中顯著或非常顯著的嚼肌凸出之製劑之用途，其中該減少或改善包含：向該嚼肌之治療區域雙邊投予總劑量介於約48單位及約72單位之肉毒桿菌神經毒素血清型A；其中該總劑量係分為六個約相等之肉毒桿菌神經毒素血清型A之劑量，且該等約相等之劑量係經肌內注射投予，三次注射係給予至各嚼肌中；其中該治療區域包含當該個體之顎部處於緊咬姿勢時該嚼肌中最大凸起之區域且其位於或低於一假想線，該假想線自嘴部之側連合(lateral commissure)延伸至耳垂附接至該臉部之點，其在笑肌(risorius muscle)後方，且在腮腺(parotid gland)前方；且其中該劑量係在該個體之顎部處於放鬆姿勢下投予。
  2. 如請求項1之用途，其中投予該製劑之整容效果在該肉毒桿菌神經毒素血清型A投予後90天內獲得。
  3. 如請求項1之用途，其中該整容效果包含經研究者評估之嚼肌凸出量表(Masseter Muscle Prominence Scale,MMPS)等級自投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之前之顯著至非常顯著，在投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之後改變為中度(moderate)、輕微(mild)或極輕微(minimal)。
  4. 如請求項1之用途，其中該肉毒桿菌神經毒素血清型A係A型奧那肉毒桿菌(onabotulinumtoxinA)。
  5. 如請求項1之用途，其中該總劑量為約48單位。
  6. 如請求項1之用途，其中該總劑量為約72單位。
  7. 如請求項1之用途，其中該投予係藉由針頭注射，該針頭在注射期間係經定位成垂直於該嚼肌。
  8. 如請求項1之用途，其中該劑量係以用於分佈至深層肌肉及表層肌肉之方式投予。
  9. 如請求項1之用途，其中該總劑量係以介於約0.2至2mL之間的體積投予。
  10. 如請求項1之用途，其中各該六個約相等之劑量係以介於約0.1至0.4mL之間的體積投予。
  11. 如請求項1之用途，其中該整容效果之持續時間為至少約120天。
  12. 如請求項11之用途，其中該整容效果之持續時間包含在嚼肌凸出量表(MMPS)等級維持2級或更大的改善(減少)，或經研究者評估之嚼肌凸出量表等級自投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之前之顯著至非常顯著，在投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之後改變為中度(moderate)、輕微(mild)或極輕微(minimal)。
  13. 如請求項1之用途，其中該減少或改善與投予安慰劑之方法相比，該投予後90、120、150或180天達成嚼肌凸出量表(MMPS)之2級或更大的改善(減少)方面，在統計上顯著更好。
  14. 如請求項1之用途，其中該製劑係用於減少人類之嚼肌之凸出之整容方法或改善人類之顯著或非常顯著的嚼肌凸出之整容方法。
  15. 如請求項1之用途，其中該個體為18歲或更年長。
  16. 一種治療有效量之肉毒桿菌神經毒素血清型A用於製備在具有顯著(marked)或非常顯著之嚼肌凸出之人類個體上進行整容治療之醫藥品之用途，其中該整容治療包含：向該個體投予治療有效量之肉毒桿菌神經毒素血清型A；其中該治療有效量係介於約24單位及約72單位之肉毒桿菌神經毒素血清型A；其中該治療有效量係以六次肌內注射向該嚼肌之治療區域雙邊投予，各注射包含約相等量之肉毒桿菌神經毒素血清型A；其中該治療區域包含當該個體之顎部處於緊咬姿勢時該嚼肌中最大凸起之區域且其位於或低於一假想線，該假想線自嘴部之側連合(lateral commissure)延伸至耳垂附接至該臉部之點，其在笑肌(risorius muscle)後方，且在腮腺(parotid gland)前方；且其中該劑量係在該個體之顎部處於放鬆姿勢下投予。
  17. 如請求項16之用途，其中整容效果之持續時間為至少約120天。
  18. 如請求項16之用途，其中該整容效果之持續時間包含在嚼肌凸出量表(MMPS)等級維持2級或更大的改善(減少)，或經研究者評估之嚼肌凸出量表等級自投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之前之顯著至非常顯著，在投予該肉毒桿菌神經毒素血清型A之後改變為中度(moderate)、輕微(mild)或極輕微(minimal)。
  19. 如請求項16之用途，其中該肉毒桿菌神經毒素血清型A係A型奧那肉毒桿菌(onabotulinumtoxinA)。
  20. 如請求項16之用途，其中該總劑量為約48單位。
  21. 如請求項16之用途，其中該總劑量為約72單位。
  22. 如請求項16之用途，其中該投予係藉由針頭注射，該針頭在注射期間係經定位成垂直於該嚼肌。
  23. 如請求項16之用途，其中該劑量係以用於分佈至深層肌肉及表層肌肉之方式投予。
  24. 如請求項16之用途，其中該總劑量係以介於約0.2至2mL之間的體積投予。
  25. 如請求項16之用途，其中各該六個約相等之劑量係以介於約0.1至0.4mL之間的體積投予。
  26. 如請求項16之用途，其中該個體為18歲或更年長。
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