KR20210057106A - 교근 비대의 치료 방법 - Google Patents

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KR20210057106A
KR20210057106A KR1020217010431A KR20217010431A KR20210057106A KR 20210057106 A KR20210057106 A KR 20210057106A KR 1020217010431 A KR1020217010431 A KR 1020217010431A KR 20217010431 A KR20217010431 A KR 20217010431A KR 20210057106 A KR20210057106 A KR 20210057106A
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KR1020217010431A
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엘리자베스 리
베타 보웬
크리스틴 소모기
존 디. 로저스
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알레간 인코포레이티드
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Abstract

클로스트리디움 유도체, 예컨대 보툴리눔 독소를 교근에 국소 투여하는 것에 의해 교근 비대를 치료하거나 또는 경감시키기 위한 방법 및 키트가 기술된다. 하안면 폭을 감소시키고 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키기 위한 방법 및 키트가 또한 기술된다.

Description

교근 비대의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함된, 2018년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/731,064를 우선권 주장한다.
기술 분야
본 개시내용은 교근 비대의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 신경독소를 사용하는 교근 비대 (이하 MMH)의 치료에 관한 것이다.
배경
교근 비대 (MMH)는 단측성 또는 양측성일 수 있고, 이는 특발성이거나 또는 여러 병태 예컨대 이갈기, 교합 또는 근육 불균형, 측두하악 관절 장애 (TMJD), 또는 과도한 씹기 습관과 관련하여 발생할 수 있다. 심미적으로, MMH는 바람직하지 않은 것으로 간주되는 넓거나, 사각형이거나 또는 사다리꼴인 하안면 형상으로 나타날 수 있다. 개체는 부피가 크거나 사각형으로 보이는 하안면을 감소시키기 위해 두드러진 교근 및/또는 하악골의 수술적 또는 비-수술적 변경을 시도할 수 있다.
치료의 성공은 추가 치료가 이에 따라 조정될 수 있도록 치료의 효과를 평가하는 효과적인 방법, 치료와 연관될 수 있는 유해 사례를 최소화하면서 원하는 결과를 일으키는 효과적인 투여 패러다임을 예를 들어 포함하는 여러 요인에 좌우된다.
따라서, MMH에 대한 효과적인 치료 방법, 뿐만 아니라 이같은 치료의 효능 및 안전성을 결정하기 위한 효과적인 방법이 요구된다.
개요
제1 측면에서, MMH를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 클로스트리디움 유도체를 MMH가 있는 대상체에게 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 천연 또는 재조합 신경독소, 재조합 변형된 독소, 그의 단편, 표적화된 소포형 세포외배출 조정인자 (TEM), 또는 그의 조합물이다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소이다. 방법의 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 환자의 교근 내로 국소적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) 교근 비대가 있는 대상체의 교근 내로 보툴리눔 독소를 투여하는, 교근 비대의 치료를 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분으로 포장된다.
또 다른 측면에서, 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고, 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 확인 및 주사 단계는 양측으로 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 반대측 교근에서 확인 및 주사를 반복하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛의 용량의 보툴리눔 독소가 복수의 주사 부위에서 주사된다. 또 다른 실시양태에서, 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛의 용량의 보툴리눔 독소가 복수의 주사 부위에서 주사된다. 다른 실시양태에서, 용량은 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛이다. 다른 실시양태에서, 용량은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 또 다른 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 용량은 각각의 치료 근육에 대해 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 및 약 30-40 유닛의 범위의 군으로부터 선택된 범위 내이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 치료 근육에 대한 보툴리눔 독소의 용량은 약 36 유닛이다.
또 다른 실시양태에서, 복수의 주사 부위는 3-5개의 주사 부위이다. 일부 실시양태에서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 일부분은 용량을 복수의 주사 부위 내의 부위의 수로 나눈 것과 동일하다. 다른 실시양태에서, 주사 부위 중 하나 이상에서 투여되는 용량의 일부분은 또 다른 주사 부위에서 투여되는 용량의 일부분과 동일하지 않다.
또 다른 실시양태에서, 방법은, 교근의 최대 팽창 영역을 확인하기 전에, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 평가 또는 검토는 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당한다.
한 실시양태에서, 평가 또는 검토는 이전 치료의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 미용 방법이다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고, ii) 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 예를 들어, 3-5개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 부분들의 키트는 교근의 최대 팽창 영역을 확인하기 전에 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하기 위한 설명서, 교근의 최대 팽창 영역을 확인하기 위한 설명서, 및/또는 반대측 교근에서 확인 및 주사를 반복하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 교근 영역에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 용량은 교근 영역 내의 복수의 부위에 투여된다. 영역은 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역으로서 확인되고, 용량은 턱이 이완된 위치에 있는 상태로 투여된다.
한 실시양태에서, 투여 단계는 양측으로 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 반대측 교근에서 투여를 반복하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 투여 단계는 주사 동안 교근에 수직이도록 위치하는 바늘로의 주사에 의한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 용량은 심부 근육 및 표면 근육으로의 분포를 위한 방식으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 용량은 약 0.3-3.6 mL의 부피로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 약 0.6-2.4 mL의 부피로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 각각의 주사 부위에서 투여된 일부분은 균등하지 않다. 한 실시양태에서, 일부분은, 각각의 주사 부위에서 균등하든 또는 각각의 주사 부위에서 균등하지 않든, 약 0.1-0.4 mL의 부피로 투여된다.
한 실시양태에서, 복수의 주사 부위는 3개의 주사 부위이다. 다른 실시양태에서, 복수의 주사 부위는 2-5개 또는 3-5개이다.
한 실시양태에서, 복수의 주사 부위 내의 적어도 1개의 부위는 복수의 주사 부위 내의 인접한 부위로부터 약 1 cm만큼 이격된다. 또 다른 실시양태에서, 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위는 인접한 부위로부터 약 0.5 cm, 0.75 cm, 또는 1 cm만큼 이격된다. 한 실시양태에서, 각각의 주사 부위는 인접한 부위로부터 약 1 cm만큼 이격된다. 실시예 1 및 2에 기술된 연구에서, 주사 부위 사이의 1 cm 간격이 치료 구역에 걸쳐 균일하고 연속적인 독소 분포를 제공하였음이 관찰되었다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역을 확인하고, ii) 턱이 이완된 위치에 있을 때, 교근 영역 내의 복수의 부위에 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 투여하는, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다.
또 다른 측면에서, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법의 단계들은 양측으로 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 반대측 교근에서 단계들을 반복하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선은 가상의 선으로서 시각적으로 확인된다. 다른 실시양태에서, 선은 시각적으로 확인되고, 환자의 피부에 물리적으로 표시된다.
한 실시양태에서, 치료 구역은 피부에 표시하지 않으면서 시각적으로 결정된다. 다른 실시양태에서, 결정된 치료 구역은 피부에 표시되면서 지시된다.
다른 실시양태에서, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체의 평가가 수행되거나, 또는 대상체의 이전 평가가 검토된다. 한 실시양태에서, 치료될 대상체는 MMPS에 따른 등급이 현저함 또는 매우 현저함이다.
한 실시양태에서, 평가 또는 검토는 이전 치료의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 미용 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; (iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 부분들의 키트는 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하기 위한 설명서를 추가로 포함하고, 이는 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당한다.
또 다른 측면에서, 인간의 하안면의 윤곽을 변경시키는 방법이 제공된다. 방법은 클로스트리디움 유도체를 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고, 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 클로스트리디움 유도체의 용량을 주사하여, 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키도록 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소이다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 인간의 하안면의 윤곽을 변경시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다.
또 다른 측면에서, 교근 영역에서 인간의 하안면을 조형 또는 재성형하는 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서는 교근과 연관된 하안면 볼록함을 감소시키는 방법이 구상된다. 이러한 방법들의 실시양태에서, 본원에 기술된 방법 및 실시양태 중 임의의 것에 따라 클로스트리디움 유도체가 국소적으로 투여된다.
방법 또는 부분들의 키트 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 방법 또는 조성물은 미용 치료 방법, 예를 들어, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 미용 방법, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 미용 방법, 또는 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 미용 방법용으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) 교근 영역에서의 인간의 하안면을 조형 또는 재성형하기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다.
상기 방법 또는 부분들의 키트 중 임의의 것에서, 일부 실시양태에서 보툴리눔 독소는 동물 단백질이 없다. 다른 실시양태에서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 동물 단백질을 함유하는 조성물로 수득된 것보다 더 긴 기간 동안 감소된다.
또 다른 측면에서, 대상체의 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키기 위해 교근의 최대 팽창 영역 내로 주사하기 위한, 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체의 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키고/거나, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키고/거나, 대상체의 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키기 위해 교근의 최대 팽창 영역 내로 주사하기 위한 보툴리눔 독소의 용도가 제공된다.
조성물 또는 그의 용도의 한 실시양태에서, 대상체는 현저한 또는 매우 현저한 교근 두드러짐이 있다. 한 실시양태에서, 교근 두드러짐은 MMPS를 사용하여 결정된다.
또 다른 실시양태에서, 조성물 또는 그의 용도는 주사 후 90일 동안 교근 영역에서의 하안면 폭의 감소를 제공한다.
다른 실시양태에서, 조성물 또는 조성물의 그의 용도는 각각의 교근에서 복수의 주사 부위에서 교근에 양측으로 주사된다. 한 실시양태에서, 복수의 주사 부위는 교근 당 3-5개이다.
다른 실시양태에서, 조성물 또는 조성물의 그의 용도는 주사 동안 교근에 수직이도록 위치하는 바늘로 주사된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 심부 근육 및 표면 근육으로의 분포를 위한 방식으로 주사된다.
다른 실시양태에서, 조성물 또는 그의 용도는 미용 치료용으로 의도된다.
조성물 또는 그의 용도는, 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소가 A형 보툴리눔 독소인 경우이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 동물 단백질이 없다.
한 실시양태에서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 동물 단백질을 함유하는 조성물로 수득된 것보다 더 긴 기간 동안 감소된다.
도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 방법의 실시양태의 측면 및 특색을 설명하기 위해 제시된다.
도 1은 치료 구역을 확인하기 위한 접근법을 지시하는 인간 얼굴의 측면의 개략도이다;
도 2a는 치료 전의 하안면 부피 (기준선)에 비교된 제90일의 부피 변화인, 교근에서의 지시된 용량의 보툴리눔 독소로의 치료 90일 후의 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화를 나타내는 막대 그래프이고, 여기서 하안면 부피는 3차원 영상화 시스템을 사용하여 계산된다;
도 2b는 치료 전의 하안면 부피 (기준선)에 비교된 각각의 시점의 부피 변화인, 교근에서의 보툴리눔 독소로의 치료 후의 시간의 함수로서의 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화를 나타내는 그래프이고, 여기서 하안면 부피는 3차원 영상화 시스템을 사용하여 계산되고, 24 유닛 (원), 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드)의 양측 보툴리눔 독소 용량이 제공되었다;
도 3a는 미치료 위약 대상체 (점선)에서 및 24 유닛 (원), 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드)의 총 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 후의 시간의 함수로서의 교근 두드러짐 척도 (MMPS)에 따른 3등급 이하의 등급을 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타내는 그래프이다;
도 3b는 미치료 위약 대상체 (점선)에서 및 24 유닛 (원), 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드)의 총 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 후의 시간의 함수로서의 MMPS에 따른 2 이상의 등급 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타내는 그래프이다;
도 4a는 24 유닛, 48 유닛, 72 유닛, 및 96 유닛의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 90일 후 및 미치료 위약 대상체에서의 MMPS에 따른 3등급 이하의 등급을 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다;
도 4b는 24 유닛, 48 유닛, 72 유닛, 및 96 유닛의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 90일 후 및 미치료 위약 대상체에서의 MMPS에 따른 2 이상의 등급 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다;
도 5는 24 유닛, 48 유닛, 72 유닛, 및 96 유닛의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 후 MMPS에 따른 2 이상의 순위 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체 및 미치료 위약 대상체에서의 효과 기간을 나타내는 막대 그래프이다;
도 6은 치료 전의 하안면 부피 (기준선)에 비교된 각각의 시점의 부피 변화인, 교근에서의 보툴리눔 독소로의 치료 후의 시간의 함수로서의 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화를 나타내는 그래프이고, 여기서 하안면 부피는 3차원 영상화 시스템을 사용하여 계산되고, 양측 보툴리눔 독소 용량이 24 유닛 (원), 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드)의 용량으로 제1일 및 제180일에 제공되었다;
도 7a-7b는 하안면 형상의 평가를 위한 질문서인 하안면 형상 질문서 상의 질문을 제시한다.
상세한 설명
정의
본원에서 사용된 바와 같은 "약" 또는 "대략적으로"는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값의 허용가능한 오차 범위 내인 것을 의미하고, 이는 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지 (즉, 측정 시스템의 한계)에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술 분야의 관행에 따라 1 이상의 표준 편차 내인 것을 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구범위에서 기술되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내인 것을 의미한다.
"투여", 또는 "투여함"은 대상체에게 보툴리눔 독소를 제공 (즉, 투여)하는 단계, 또는 대안적으로 제약 조성물을 받는 대상체를 의미한다. 본 방법은 근육내, 비-근육내, 피내, 피하 투여, 경피, 이식 (예를 들어, 저속 방출 장치 예컨대 중합체성 이식물 또는 미니삼투압 펌프의 이식), 또는 그의 조합을 포함하는 투여 경로를 통해 수행될 수 있다.
"경감시킴"은 증상 발생의 감소를 의미한다. 따라서, 경감시킴은 약간의 감소, 유의한 감소, 거의 완전한 감소, 및 완전한 감소를 포함한다. 클로스트리디움 유도체를 환자에게 투여하고 나서 1 내지 7일 동안 또는 그 후 얼마 동안 경감 효과가 임상적으로 나타나지 않을 수 있다.
"동물 단백질이 없는"은 혈액에서 유래된 생성물 또는 화합물, 혈액에서 풀링된 생성물 또는 화합물 및 동물에서 유래된 다른 생성물 또는 화합물의 부재를 의미한다. "동물"은 포유동물 (예컨대 인간), 조류, 파충류, 어류, 곤충, 거미 또는 기타 동물 종을 의미한다. "동물"은 미생물, 예컨대 박테리아를 제외한다. 따라서, 동물 단백질이 없는 제약 조성물은 보툴리눔 신경독소를 포함할 수 있다. 예를 들어, "동물 단백질이 없는" 제약 조성물은 혈청 유래 알부민, 젤라틴 및 기타 동물 유래 단백질, 예컨대 면역글로불린이 실질적으로 없거나 또는 본질적으로 없거나 또는 전혀 없는 제약 조성물을 의미한다. 동물 단백질이 없는 제약 조성물의 예는 (활성 성분으로서의) 보툴리눔 독소 및 안정화제 또는 부형제로서의 적절한 다당류를 포함하거나 또는 이들로 구성되는 제약 조성물이다.
"보툴리눔 독소"는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생산된 신경독소, 뿐만 아니라 비-클로스트리디움 종에 의해 재조합으로 제조된 보툴리눔 독소 (또는 그의 경쇄 또는 중쇄)를 의미한다. 용어 "보툴리눔 독소"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 보툴리눔 독소 혈청형 A (BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B (BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C (BoNT/C), 보툴리눔 독소 혈청형 D (BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E (BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F (BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G (BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H (BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X (BoNT/X), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 그의 아유형 및 변이체를 포함한다. "보툴리눔 독소"는, 본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 보툴리눔 독소"를 또한 포함한다. 추가로, 본원에서 사용된 바와 같은 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체 (예를 들어, 300, 600 및 900 kDa 복합체), 뿐만 아니라 복합체 단백질과 회합되지 않은 보툴리눔 독소의 신경독성 성분 (150 kDa)을 또한 포함한다.
"클로스트리디움 유도체"는 클로스트리디움 독소의 임의의 부분을 함유하는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "클로스트리디움 유도체"는 천연 또는 재조합 신경독소, 재조합 변형된 독소, 그의 단편, 표적화된 소포형 세포외배출 조정인자 (TEM), 또는 그의 조합을 포함한다.
"클로스트리디움 독소"는 클로스트리디움 독소가 이에 의해 세포를 중독시키고, 저친화력 또는 고친화력 클로스트리디움 독소 수용체에 대한 클로스트리디움 독소의 결합, 독소/수용체 복합체의 내재화, 클로스트리디움 독소 경쇄의 세포질 내로의 전위 및 클로스트리디움 독소 기질의 효소적 변형을 포함하는 전반적인 세포 메커니즘을 실행할 수 있는 클로스트리디움 독소 균주에 의해 생산된 임의의 독소를 지칭한다. 클로스트리디움 독소의 비제한적인 예는 보툴리눔 독소 예컨대 BoNT/A, BoNT/B, B0NT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, 파상풍 독소 (TeNT), 바라티이(Baratii) 독소 (BaNT), 및 부티리쿰(Butyricum) 독소 (BuNT)를 포함한다. 신경독소가 아닌 B0NT/C2 세포독소 및 B0NT/C3 세포독소는 용어 "클로스트리디움 독소"에서 배제된다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는, 비제한적으로, 자연 발생 클로스트리디움 독소 변이체, 예를 들어, 클로스트리디움 독소 아이소형 및 클로스트리디움 독소 아유형; 비-자연 발생 클로스트리디움 독소 변이체, 예를 들어, 보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 비-보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 클로스트리디움 독소 키메라 변이체 및 그의 활성 클로스트리디움 독소 단편, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는 클로스트리디움 독소 복합체를 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "클로스트리디움 독소 복합체"는 클로스트리디움 독소 및 비-독소 연관 단백질 (NAP)을 포함하는 복합체, 예를 들어, 보툴리눔 독소 복합체, 파상풍 독소 복합체, 바라티이 독소 복합체, 및 부티리쿰 독소 복합체를 지칭한다. 클로스트리디움 독소 복합체의 비제한적인 예는 클로스트리디움 보툴리눔에 의해 생산된 것, 예를 들어, 900-kDa BoNT/A 복합체, 500-kDa BoNT/A 복합체, 300-kDa BoNT/A 복합체, 500-kDa BoNT/B 복합체, 500-kDa B0NT/C1 복합체, 500-kDa BoNT/D 복합체, 300-kDa BoNT/D 복합체, 300-kDa BoNT/E 복합체, 및 300-kDa BoNT/F 복합체를 포함한다.
생물학적으로 활성인 성분에 적용된 바와 같은 "유효량"은 대상체에서 원하는 변화를 유도하는 데 일반적으로 충분한 성분의 양을 의미한다.
"이식물"은 제어 방출 (예를 들어, 펄스식 또는 연속적) 조성물 또는 약물 전달 시스템을 의미한다. 이식물은, 예를 들어, 인체 내로 주사, 삽입, 또는 이식될 수 있다.
"국소 투여"는 제약 작용제를 비-전신 경로에 의해 환자 내의 근육 또는 피하 위치로 또는 그 부근으로 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 국소 투여는 전신 투여 경로, 예컨대 정맥내 또는 경구 투여를 배제한다.
본원에서 교근 두드러짐 (MMP)과 상호교환가능하게 사용되는 교근 비대 (MMH)는 한쪽 또는 양쪽 교근이 확대된 상태를 지칭한다.
"변형된 보툴리눔 독소"는 천연 보툴리눔 독소에 비교하여 그의 아미노산 중 적어도 1개가 결실, 변형된 또는 교체된 보툴리눔 독소를 의미한다. 추가적으로, 변형된 보툴리눔 독소는 재조합으로 생산된 신경독소, 또는 재조합으로 제조된 신경독소의 유도체 또는 단편일 수 있다. 변형된 보툴리눔 독소는 천연 보툴리눔 독소의 적어도 1개의 생물학적 활성, 예컨대 보툴리눔 독소 수용체에 결합하는 능력, 또는 뉴런으로부터의 신경전달물질 방출을 억제하는 능력을 유지한다. 변형된 보툴리눔 독소의 한 예는 한 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대 혈청형 A)으로부터의 경쇄 및 상이한 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대 혈청형 B)으로부터의 중쇄를 갖는 보툴리눔 독소이다. 변형된 보툴리눔 독소의 또 다른 예는 신경전달물질, 예컨대 물질 P에 커플링된 보툴리눔 독소이다.
"돌연변이"는 자연 발생 단백질 또는 핵산 서열의 구조적 변형을 의미한다. 예를 들어, 핵산 돌연변이의 경우, 돌연변이는 DNA 서열 내의 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 단백질 서열 돌연변이의 경우, 돌연변이는 단백질 서열 내의 하나 이상의 아미노산의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 예를 들어, 단백질 서열을 이루는 특정 아미노산이 또 다른 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 타이로신 아미노산 또는 임의의 다른 천연 또는 비-자연 발생 아미노산 또는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산으로 치환될 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 전사될 때 및 생성된 mRNA가 번역될 때 돌연변이된 단백질 서열을 생산하는 DNA 서열에 대한 돌연변이의 결과일 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 원하는 돌연변이를 함유하는 펩티드 서열을 원하는 단백질 서열에 융합시키는 것에 의해 생성될 수도 있다.
"말초 투여"는 국소 투여와 반대로 증상을 나타내는 위치로부터 떨어진 위치에 투여하는 것을 의미한다.
"제약 조성물"은 활성 제약 성분, 예를 들어, 클로스트리디움 독소 활성 성분 예컨대 보툴리눔 독소, 및 적어도 1개의 추가적인 성분, 예를 들어, 안정화제 또는 부형제 등을 포함하는 조성물을 의미한다. 따라서, 제약 조성물은 대상체, 예컨대 인간 환자로의 진단 또는 치료 투여에 적절한 제형이다. 제약 조성물은, 예를 들어, 동결건조 또는 진공 건조 상태, 동결건조 또는 진공 건조 제약 조성물의 재구성 후에 형성된 용액, 또는 재구성을 필요로 하지 않는 용액 또는 고체일 수 있다.
"약리학상 허용되는 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이고, 포유동물에 투여되었을 때 장기적이거나 영구적인 해로운 효과가 실질적으로 없는 임의의 부형제를 지칭하며, 예를 들어, 안정화제, 벌크화제, 동결-보호제, 동결건조-보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제, 또는 보조제와 같은 화합물을 포함한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되거나 또는 활성 성분을 희석하거나 또는 둘러싸도록 허용되고, 고체, 반고체, 또는 액체 작용제일 수 있다. 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 활성 성분을 제약상 허용되는 조성물로 프로세싱하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있는 것이 또한 구상된다. 임의의 약리학상 허용되는 부형제가 클로스트리디움 독소 활성 성분과 비상용성이지 않는 한, 제약상 허용되는 조성물에서의 그의 사용이 구상된다. 약리학상 허용되는 부형제의 비제한적인 예를, 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)]; [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)]; [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 확인할 수 있고, 이들 각각은 이에 의해 전문이 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "TEM"은 "표적화된 세포외배출 조정인자" 또는 "재표적화된 엔도펩티다제"와 동의어이다. 일반적으로, TEM은 클로스트리디움 독소 경쇄로부터의 효소 도메인, 클로스트리디움 독소 중쇄로부터의 전위 도메인, 및 표적화 도메인을 포함한다. TEM의 표적화 도메인은 자연-발생 클로스트리디움 독소가 이용하는 천연 클로스트리디움 독소 수용체 이외의 수용체로 분자를 표적화하는 변경된 세포 표적화 능력을 제공한다. 이러한 재-표적화된 능력은 클로스트리디움 독소의 자연-발생 결합 도메인을 비-클로스트리디움 독소 수용체에 대한 결합 활성을 갖는 표적화 도메인으로 교체하는 것에 의해 달성된다. 비-클로스트리디움 독소 수용체에 결합하지만, TEM은 TEM/수용체 복합체의 세포질 내로의 내재화, 소포 막 및 2쇄 분자 내의 구멍 형성, 효소 도메인의 세포질 내로의 전위, 및 표적 세포의 SNARE 복합체의 성분 상에서 단백질분해 효과를 발휘하는 것을 포함하는 중독 프로세스의 모든 다른 단계를 겪는다.
"치료함" 또는 "치료"는 적어도 1개의 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 경감시키는 것 (또는 제거하는 것)을 의미한다.
"치료적 유효량"은 원하는 치료 또는 미용 효과를 달성하는 데 충분한 양을 지칭한다.
"변이체"는 표적 세포에 의해 인식되고, 표적 세포에 의해 내재화되며, 표적 세포에서 SNARE (SNAP (가용성 NSF 부착 단백질) 수용체) 단백질을 촉매적으로 절단하는, 야생형 보툴리눔 독소에 비교하여 적어도 1개의 아미노산의 교체, 변형, 부가 또는 결실에 의해 변형된 클로스트리디움 신경독소, 예컨대 야생형 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 또는 G를 의미한다.
변이체 신경독소 성분의 예는 하나 이상의 아미노산이 치환, 변형, 결실 및/또는 부가된 보툴리눔 독소의 변이체 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 변이체 경쇄는 세포외배출, 예를 들어, 신경전달물질 소포의 방출을 방지하는 능력이 동일하거나 또는 더 양호할 수 있다. 추가적으로, 모체 화학 물질에 비교하여 변이체의 생물학적 효과가 감소될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열이 제거된 A형 보툴리눔 독소의 변이체 경쇄는 모체 (또는 천연) A형 보툴리눔 독소 경쇄의 것보다 더 짧은 생물학적 지속성을 가질 수 있다.
치료 방법
제1 측면에서, MMH를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 치료적 유효량의 클로스트리디움 유도체를 근육, 예컨대 교근 내로 투여하여 근육 활성을 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 감소된 근육 활성은 근육 크기의 감소를 초래하고, 이는 얼굴 성형 또는 갸름해짐으로서 인지된다.
기술될 다른 측면은 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 방법, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 방법, 인간의 하안면의 윤곽을 변경시키는 방법, 교근 영역에서의 인간의 하안면을 조형 또는 재성형하는 방법, 및 교근과 연관된 하안면 볼록함을 감소시키는 방법을 포함한다. 또 다른 측면에서, 얼굴 비대칭을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법들은, 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체, 예컨대 보툴리눔 독소를 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고, 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 클로스트리디움 유도체를 주사하여 클로스트리디움 유도체의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; (i) 최대 팽창 영역을 포함하고, (ii) 선에 또는 선 아래에 위치하고, (iii) 입꼬리당김근에 대해 후방이며, (iv) 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; 치료 구역 내의 복수의 투여 부위에서 클로스트리디움 유도체를 투여하여 클로스트리디움 유도체의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 방법은 단측으로 또는 양측으로 수행될 수 있다.
이러한 방법들을 위해, 치료적 유효량의 클로스트리디움 유도체가 대상체의 교근 내의 치료 구역에 투여된다. 치료 구역을 확인하는 한 접근법은 교근의 최대 팽창 영역을 확인하는 것이다. 이러한 실시양태에서, 최대 팽창 영역은 치료 구역에 상응한다. 교근의 최대 팽창 영역은, 예를 들어, 대상체가 턱을 악무는 것에 의해 확인된다. 전형적으로, 대상체는 자신의 턱을 최대로 악물 것이고 (입을 다물고 이를 합침), 이는 교근이 더욱 가시적이게 허용한다. 교근의 최대 팽창부에 대한 시각적 검사에 더하여 또는 그 대신에, 최대 팽창부를 느끼도록 교근을 수동으로 촉진하는 것에 의해 최대 팽창부를 확인 또는 확증할 수 있다.
치료 구역을 확인하기 위한 또 다른 접근법이 도 1에서 제시된다. 도 1은 인간 얼굴 (10)의 측면도의 개략도이다. 이러한 실시양태에서, 입의 측면 교련 (12)으로도 지칭되는 입의 끝부분으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점 (14)까지 연장되는 선을 확인하는 것에 의해 치료 구역이 결정된다. 이러한 선은 도 1에서 A선으로 확인된다. 교근의 최대 팽창 영역이 확인되고, 한 접근법에서, 이는 대상체에게 턱을 악물도록 요청함으로써 행해진다. 전형적으로, 대상체는 자신의 턱을 최대로 악물 것이고 (입을 다물고 이를 합침), 이는 교근이 더욱 가시적이게 허용한다. 교근의 최대 팽창부에 대한 시각적 검사에 더하여 또는 그 대신에, 최대 팽창부를 느끼도록 교근을 수동으로 촉진하는 것에 의해 최대 팽창부를 확인 또는 확증할 수 있다. 최대 팽창 영역을 포함하고, 선 (도 1의 A선)에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근 (16)에 대해 후방이며, 귀밑샘 (18)에 대해 전방인 치료 구역이 규정된다. 이러한 치료 구역은 도 1에서 점선 원 영역 (20)에 의해 표시된다.
확인된 치료 구역은 가상의 선으로 시각적으로 표시될 수 있거나, 또는 피부에 물리적으로 표시될 수 있다. 한 실시양태에서, A선이 확인되고, 물리적으로 표시되지 않지만, 그의 위치가 가시화된다. 또 다른 실시양태에서, A선이 확인되고, 피부에 물리적으로 표시된다. 각각이 가상의 선으로 시각적으로 표시될 수 있거나 또는 피부에 물리적으로 표시될 수 있다는 점에서, 입꼬리당김근, 최대 팽창부, 귀밑샘, 및 치료 구역에 동일한 접근법이 적용될 수 있다.
치료 구역이 확인되면, 클로스트리디움 유도체, 예를 들어, 보툴리눔 독소가 투여된다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 치료 구역 내의 단일 투여 부위에서 투여되고, 또 다른 실시양태에서, 이는 치료 구역 내의 복수의 투여 부위에서 투여된다. 복수의 투여 부위는 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 또는 3-4개의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 복수의 투여 부위의 수는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개이다. 투여 부위는 서로 균등하게 또는 균등하지 않게 이격된다. 한 실시양태에서, 복수의 투여 부위 내의 적어도 1개의 부위는 복수의 투여 부위 내의 인접한 부위로부터 약 0.5 cm, 0.75 cm, 또는 1 cm만큼 이격된다. 또 다른 실시양태에서, 복수의 투여 부위 내의 각각의 투여 부위는 인접한 투여 부위로부터 약 0.5 cm, 0.75 cm, 또는 1 cm만큼 이격된다. 또 다른 실시양태에서, 복수의 투여 부위 내의 각각의 투여 부위는 임의의 인접한 투여 부위로부터 약 0.5 cm, 0.75 cm, 또는 1 cm만큼 이격된다. 클로스트리디움 유도체가 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 부위는 주사 부위로 지칭된다.
투여 부위의 패턴 또는 배열은, 특히 1개를 초과하는 경우에, 다양할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 교근의 가장 부피가 큰 지점 또는 교근의 최대 팽창부가 확인되고, 제1 투여 부위로서 할당되며; 제1 투여 부위에 비교하여 후속 또는 추가 투여 부위가 배치된다. 복수의 투여 부위는 치료 구역 내에서 삼각형 또는 역삼각형을 형성할 수 있다. 복수의 투여 부위는 선을 형성할 수 있고, 한 실시양태에서, 투여 부위는 턱선 방향으로 연장되는 선을 따른다. 또 다른 실시양태에서, 투여 부위는 어깨에서 눈꺼풀까지의 방향으로 연장되는 선을 따른다. 한 실시양태에서, 투여 부위는 치료 구역을 채우도록 균일하게 이격된다.
투여는 단측성 (하나의 교근으로) 또는 양측성 (얼굴의 각각의 측면 상의 교근으로)일 수 있다는 것이 이해될 것이다.
클로스트리디움 유도체는 주사에 의해, 경피로, 국소적으로, 또는 이식에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 이식은 클로스트리디움 유도체를 방출하는 저속 장치, 예컨대 중합체성 이식물 또는 미니-삼투압 펌프를 이식하는 것을 포함한다. 주사에 의해 투여되는 경우, 주사는 근육내, 비-근육내, 피내 또는 피하일 수 있다. 한 실시양태에서, 주사용 바늘의 위치는 교근의 전체 깊이에 대해 수직이다. 즉, 근육 벌크 내의 바늘 방향은 수직이고, 사선이지 않으며, 주사 부피는 더 깊고 더 표면적인 근육 층 내로 분포된다. 이론에 제한되지 않으면서, 근육 벌크에 대해 수직이도록 지시된 바늘로의 주사에 의한 투여는 교근으로의 독소 전달을 확실하게 하는 것을 돕는다. 또 다른 실시양태에서, 바늘의 위치는 소정의 주사 부위에서 투여될 용량을 표면 근육 및/또는 조직 내로, 그리고 더 깊은 근육 층 내로 분포시키도록 선택된다. 이론에 제한되지 않으면서, 표면 근육 및/또는 조직 내로 및 더 깊은 근육 층 내로의 용량의 분포는 다양한 근육 층에 걸친 균일한 독소 분포의 이점을 제공한다. 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 턱이 이완된 위치에 있는 상태로 투여된다.
한 실시양태에서, 각각의 교근은 각각의 근육 내의 복수의 투여 부위에서 보툴리눔 독소의 용량을 투여하는 것에 의해 치료되고, 여기서 복수의 주사 부위 각각은 인접한 주사 부위로부터 적어도 약 0.25 cm, 0.30 cm, 0.35 cm, 0.40 cm, 0.45 cm, 0.50 cm, 0.55 cm, 0.60 cm, 0.65 cm, 0.70 cm, 0.75 cm, 0.80 cm, 0.85 cm, 0.90 cm, 0.95 cm, 1.0 cm, 1.25 cm, 1.50 cm 또는 2.0 cm만큼 이격된다. 또 다른 실시양태에서, 복수의 주사 부위 각각은 인접한 주사 부위로부터 약 0.25-1.5 cm, 0.25-1.10 cm, 0.35-1.5 cm, 0.35-1.10 cm, 0.45-1.5 cm, 0.45-1.10 cm, 0.50-1.50 cm, 0.50-1.10 cm, 0.75-1.5 cm, 0.75-1.10 cm, 0.80-1.5 cm, 또는 0.90-1.10 cm만큼 이격된다. 한 실시양태에서, 각각의 주사 부위는 인접한 부위로부터 약 1 cm만큼 이격된다. 이론에 제한되지 않으면서, 최적의 간격은 의도된 결과를 일으키도록 전체 치료 구역에 걸친 총 용량의 균일하고 연속적인 분포의 이점을 제공한다. 주사 부위가 인접한 주사 부위로부터 너무 멀게 이격되면, 각각의 주사 부위에서 투여된 용량이 근육의 상이한 일부분에 영향을 미칠 수 있어, 치료 구역에 걸친 균일하지 않은 독소 분포를 초래하고, 울퉁불퉁하거나 불룩한 외관을 생성시킨다. 너무 가깝게 이격된 주사 부위 또한 치료 구역에 걸친 균일하지 않은 독소 분포를 생성시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 교근 두드러짐을 평가하거나 또는 교근 두드러짐의 평가를 검토하는 것을 포함한다. 예를 들어, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 콘 빔(cone beam) 컴퓨터 단층촬영 (CBCT), 자기 공명 영상화 (MRI), 초음파, 질문서, 얼굴 형태의 3차원 정량 분석 (예를 들어, 영상 차감 기술을 기초로 함), 모아레(moire) 국소해부학, 액정 스캐닝, 광 휘도 스캐닝, 레이저 스캐닝, 입체-리소그래피, 또는 수동 입체사진측량법을 포함하는, 교근 두드러짐을 평가하는 다양한 기술이 있다. 예를 들어, 실시예 1에 기술된 연구를 위해, 3차원 영상화 시스템 및 CT를 사용하여 하안면 부피가 측정되었다.
교근 두드러짐을 평가하기 위한 다른 기술은 정면 얼굴 영상에서 하안면 폭인 A선, B선 및 C선이 그려지는 하안면 폭 측정을 포함한다. A선은 윗입술과 아랫입술 홍순의 접합부에서의 정중선 지점인 스토미온(stomion)의 수준에서의 얼굴의 폭에 상응한다. B선은 왼쪽과 오른쪽 콧날개 주름 접합부가 아니라 왼쪽과 오른쪽 콧날개 변연부 사이의 거리로 정의되는 콧날개 기저부 폭에 상응한다. C선은 오른쪽과 왼쪽 내안각 사이의 거리에 상응한다. 안각간 거리 (C) 및 콧날개 기저부 폭 (B)은 연구 과정 동안 일정하게 유지될 것으로, 그리고 연구 치료에 의해 영향을 받지 않을 것으로 예상된다. 얼굴 폭 (A), 뿐만 아니라 콧날개 기저부 폭 대 얼굴 폭의 비 (B/A) 및 안각간 거리 대 얼굴 폭의 비 (C/A)가 대상체에 대해 계산된다. 또 다른 기술은 하악각이고, 이는 좌측 및 우측 각도를 평균하고 정수로 반올림하여 계산될 수 있다. 하악 안면각은 (1) 턱선의 수평 부분의 윤곽을 가로질러 그려진 사선 1과 뺨의 가장 측면인 면에서 수직 하악골 가지를 함유하는 얼굴의 평면의 윤곽을 그리는 하악골의 각도까지 그려진 또 다른 사선 2 사이의 각도이다. 선 1 및 2는 하악골의 각도의 정점에서 교차하고, 하악각이 선 1과 2 사이의 내부 각도로서 취해진다.
바람직한 실시양태에서, 치료 전, 동안 또는 후의 교근 두드러짐이 질문서를 사용하여 평가된다. 질문서는 치료를 추구하거나 또는 치료 중인 대상체, 또는 제3자, 예컨대 치료 또는 평가를 실시하는 개체가 완료하는 것일 수 있다. 예시적인 질문서는 하안면 형상 분류 (LFSC); 하안면 형상 질문서 (LFSQ); 또는 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 포함한다.
LFSC는 대상체의 하안면 형상에 관한 조사자 또는 대상체의 평가를 제공하도록 디자인된 4점 척도이다. 각각의 등급과 연관된 척도 및 하안면 형상 기술어가 표 1에서 기재된다.
표 1: 하안면 형상 분류 (LFSC)
Figure pct00001
LFSQ는 (1) 증상 평가, (2) 영향 평가, (3) 만족도 평가, 또는 (4) 그의 조합을 수득하려 한다. 질문서는 효능, 뿐만 아니라 치료에 기인할 수 있는 임의의 유해 효과에 대한 대상체의 관점을 평가하는 것을 목표로 한다. 질문서는 대상체가 자신의 하안면에 대해 고려하고 응답할 7가지 질문을 제시한다. 질문에 답할 때, 응답자는 자신의 하안면, 즉, 뺨의 최상부에서 턱까지의 아래쪽 얼굴 절반만 고려하도록 요청된다. 도 7a-7b는 LFSQ 상의 질문을 제시한다.
MMPS는 1-5의 등급화 척도를 사용하여 대상체의 얼굴의 우측 및 좌측을 별도로 평가하는 것에 의해 휴식 및 최대 수축 (전력으로 악물린 이) 동안의 교근 두드러짐을 평가하는 접근법을 제공한다. 이러한 평가에서, 교근을 시각적으로 검사함으로써, 교근을 촉진함으로써 또는 둘 다에 의해 교근 두드러짐이 확인된다. 시각적 검사는 대상체의 얼굴의 윤곽을 악물린 상태 및 악물리지 않은 상태에서 검사하고, 각각의 교근의 후방 및 전방 경계 및 상위 및 하위 가장자리를 규정하고, 표 2에 제시된 것과 같은 척도를 사용하여 교근의 두드러짐을 등급화하는 것을 포함한다. 촉진에 의해 검사하는 것은 대상체가 악물고 이완하는 동안 각각의 교근의 치수 및 표면 질감을 느끼고, 각각의 교근의 후방 및 전방 경계 및 상위 및 하위 가장자리를 확인하고, 대상체가 악물고 이완하는 동안 교근을 뼈 및 다른 비-근육 연조직 (예를 들어 지방)과 구별하고, 표 2에 제시된 것과 같은 척도를 사용하여 교근의 두드러짐을 등급화하는 것을 포함한다.
표 2: 교근 두드러짐 척도 (MMPS)
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체로의 치료를 위한 사각형 얼굴의 대상체를 선택하기 위해 MMPS가 사용된다. 사각형 얼굴은 뼈 유래 비대, 또는 근육 비대, 귀밑샘 확대 또는 지방 침착을 포함하는 연조직 유래 비대, 또는 둘 다의 조합으로부터 초래될 수 있다. 뼈 유래 비대는 사각형 얼굴 및 두드러진 하악각을 나타낸다. 뼈 유래 비대는 클로스트리디움 유도체 투여에 의해 치료가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 뼈 유래 비대가 있는 대상체로부터 MMH가 있는 대상체를 선택하기 위해 MMPS가 사용된다.
클로스트리디움 유도체로의 치료를 위한 현저함 (4등급) 또는 매우 현저함 (5등급)의 대상체를 확인하기 위해 MMPS를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 연구를 수행하였다. 연구 목적을 위해, 그리고 MMPS를 확인하기 위해, 영상화 방법을 사용하여 대상체의 하안면 부피를 또한 측정하였다 (하기의 물질 및 방법 참조). 보툴리눔 독소가 예시적인 클로스트리디움 유도체로서 사용되었고, 하기에 기술된 다른 클로스트리디움 유도체가 방법에 적절할 것임이 이해될 것이다. 실시예 1의 연구에서, MMPS에 따른 현저한 또는 매우 현저한 MMH의 대상체가 24 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛의 보툴리눔 독소의 총 양측 용량으로의 치료를 위해 확인되었다 (실시예 1의 표 1-1 참조). 대상체는 18세 이상이었다. 각각의 교근 내로의 양측 근육내 주사를 위해 용량을 2개의 일부분으로 균일하게 분할하였다. 양측 치료를 위한 총 6회의 주사를 위해, 각각의 교근 내로 3회의 주사가 이루어졌다. 예를 들어, 코호트 1 내의 각각의 대상체는 24 유닛의 총 용량으로 치료되었고, 총 용량은 교근 당 12 유닛으로의 양측 치료를 위해 균등하게 분할되었다. 교근 당 12 유닛 용량은 교근 당 3개의 주사 부위 내로 균등하게 분할되었다. 코호트 4 내의 각각의 대상체는 96 유닛의 총 용량으로 치료되었고, 총 용량은 교근 당 48 유닛으로의 양측 치료를 위해 균등하게 분할되었다. 교근 당 48 유닛 용량은 교근 당 3개의 주사 부위 내로 균등하게 분할되었다. 각각의 교근 내의 3개의 주사 부위는 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선에 또는 이러한 선 아래에 있는 치료 구역 내에 있었고, 이는 교근의 최대 팽창 영역을 포함하였고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방이었다.
1년 기간 동안 지시된 용량으로의 치료 후 매달 각각의 대상체를 평가하였다. 각각의 매달 방문 시에, 3차원 영상화 시스템을 사용하여 하안면 부피 (㎤)를 계산하고, MMPS를 완료하였다. 도 2a-2b를 참조로, 치료 90일 후 (도 2a) 및 180일 평가 기간에 걸친 매달 (도 2b)의 하안면 부피에서의 변화가 제시된다. 도 2a는 치료 전의 하안면 부피 (기준선)에 비교된 제90일의 부피 변화인, 교근에서의 지시된 용량의 보툴리눔 독소로의 치료 90일 후의 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화를 나타내는 막대 그래프이고, 여기서 하안면 부피는 3차원 영상화 시스템을 사용하여 계산된다. 위약 군에 비교하여 제90일에 얼굴 부피에서의 유의한 감소가 있었고, 48 유닛의 군 용량에서의 얼굴 부피의 감소가 24 유닛으로 치료된 군에 비교하여 통계적으로 더 유의하였다. 도 2b는 치료 후 1년 기간에 걸친 각각의 매달 평가 시의 얼굴 부피에서의 변화를 나타낸다. 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화가 모든 치료 군 (24 유닛 (원), 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드))에서 치료 후에 적어도 6개월 동안 감소되었다 (p <0.05). 3차원 영상화 VECTRA에 의해 평가된 하안면 부피에서의 변화가 CT 평가에 의해 확증되었다.
실시예 1에서의 연구 대상체는 매달 평가에서 MMPS를 완료하였다. 치료 전에, 연구 대상체들이 MMPS를 사용하여 평가되었고, 4등급 (현저함) 또는 5등급 (매우 현저함) 교근 두드러짐이 있었다. 도 3a는 대상체에 대한 MMPS를 사용한 임상의의 평가에 따라 3등급 이하의 등급을 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타낸다. 도 3b는 MMPS를 사용한 임상의의 평가에 따라 2 이상의 등급 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트를 나타낸다. 48 유닛 (사각형), 72 유닛 (삼각형), 및 96 유닛 (다이아몬드)의 총 양측 보툴리눔 독소 용량으로 치료된 대상체에 대해 치료 후 제180일까지 통계적으로 유의한 반응이 관찰되었다. 특히, 더 높은 96 유닛 양측 용량 (단측으로 48 유닛)으로 치료된 대상체보다 72 유닛의 총 양측 보툴리눔 독소 용량 (36 유닛 단측 용량)이 제120일에 더 많은 수의 3등급 이하의 MMPS의 대상체를 달성하였고 (도 3a), 또한 더 많은 수의 2 이상의 MMPS 등급 변화가 있는 대상체를 달성하였다 (도 3b).
도 4a-4b를 참조로, 치료 후 제 90일의 MMPS 평가가 제시된다. 도 4a에서, 언급된 투여량의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 90일 후의 MMPS에 따른 3등급 이하의 등급을 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트가 제시된다. 도 4b에서, 지시된 용량의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 90일 후의 MMPS에 따른 2 이상의 등급 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체의 퍼센트가 제시된다. 48 유닛 양측 용량 및 72 유닛 양측 용량에 의해 제공된 반응에서의 차이가 MMPS 순위에서 2 이상의 변화가 있는 반응자에 대해 통계적으로 유의하였다.
48 유닛 (단측으로 24 유닛) 초과 및 약 96 유닛 (단측으로 48 유닛) 미만의 양측 치료 용량에 의해 제공된 강화된 효과가 도 5에서 나타난다. 도 5는 24 유닛, 48 유닛, 72 유닛, 및 96 유닛의 양측 보툴리눔 독소 용량으로의 치료 후 MMPS에 따른 2 이상의 등급 변화를 달성한 각각의 치료 용량 코호트 내의 대상체에서의 효과 기간을 나타내는 막대 그래프이다. 72 유닛 양측 용량 (36 유닛 단측 용량)으로 치료된 대상체는 48 유닛 양측 용량 및 96 유닛 양측 용량보다 효과 기간이 더 길었다.
실시예 2에 기술된 바와 같이, 제180일 (실시예 1의 지시된 투여량의 제1 용량에서 180일 후)에 MMPS를 사용한 임상의의 평가를 기초로, 대상체에 현저한 (4등급) 또는 매우 현저한 (5등급) 양측 교근 비대가 있으면, 실시예 1의 연구에 등록된 대상체가 제2 치료 (재치료)에 적격이었다. 재치료에 적격인 대상체에 대해, 제2 치료가 연구 시작 시 (제1일)와 동일한 용량 수준으로 동일한 치료 위치에서 제180일 방문에 제공되었다. 재치료된 대상체를 3차원 영상화 시스템을 사용하여 하안면 부피 (㎤)를 결정하기 위해 180일 동안 매달 간격으로 평가하였다. 결과가 도 6에서 제시된다.
교근에서의 보툴리눔 독소로의 치료 후의 시간의 함수로서의 하안면 부피 (㎤ 단위)에서의 최소 제곱 평균 (LS평균) 변화가 도 6에서 제시된다. 화살표 TX1은 보툴리눔 독소로의 제1 치료 (실시예 1)를 가리키고, TX2의 화살표는 보툴리눔 독소로의 제2 치료 (실시예 2)를 가리킨다. 이러한 환자 군에서 제2 치료는 하안면 부피를 현저하게 감소시켰다.
실시예 1 및 2의 연구는 MMH 대상체에게 단측 또는 양측으로 클로스트리디움 유도체를 투여하는 것이 미치료로 남긴 MMH 대상체에 비교하여 적어도 약 90일 또는 적어도 약 180일 동안 하안면 부피를 감소시킨다는 것을 실연한다. 클로스트리디움 유도체 보툴리눔 독소로의 MMH 치료는 하안면 부피에서의 비-영구적인, 일시적인 감소를 제공하였고, 이에 의해 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키고, 교근의 두드러짐을 감소시켰으며, 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시켰다. 이와 관련하여, "일시적으로"는 비-영구적을 의도하고, 한 실시양태에서, 적어도 약 60일, 적어도 약 90일, 적어도 약 120일, 또는 적어도 약 180일, 또는 적어도 약 270일, 또는 적어도 약 360일이다. 실시예 2에서의 연구는 제2 치료가 MMPS에 따른 현저한 또는 매우 현저한 교근 두드러짐이 있는 대상체에서 부피 감소를 제공하였고, 여기서 48 유닛 초과, 96 유닛 이하의 양측 용량이 MMPS를 사용하여 평가했을 때 MMH 중증도에서 적어도 2-등급 개선을 제공한다는 것을 실연하였다. 이러한 연구로부터, 72 유닛의 제1 양측 용량으로 치료된 대상체는 96 유닛의 양측 용량으로 치료된 대상체보다 더 긴 기간 및 더 뚜렷한 효과를 누렸다.
실시예 1 및 2에서의 연구는 본원에 기술된 방법에 따른 치료가 CT 스캔 및 치과 검사에 의해 평가 시 대상체의 치열 및/또는 골 밀도에 대한 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 보인다는 것을 또한 실연한다.
앞서 언급된 바와 같이, 실시예 1 및 2에서의 연구는 보툴리눔 독소를 모델 클로스트리디움 유도체로서 사용하여 수행되었다. 다른 클로스트리디움 유도체가 구상되고 적절하다는 것이 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 사용가능한 클로스트리디움 유도체는 천연, 재조합 클로스트리디움 독소, 재조합 변형된 독소, 그의 단편, TEM, 또는 그의 조합을 포함한다. 클로스트리디움 유도체의 예는 보툴리눔 독소이다. 보툴리눔 신경독소 (BoNT), 예를 들어, BoNT/A, BoNT/B 등은 신경분비 물질 예컨대 신경전달물질의 방출을 차단하는 것에 의해 신경계에 작용한다. BoNT의 작용은 이것이 세포 표면 상의 수용체 분자에 결합하는 것에 의해 개시되고, 그 후, 독소-수용체 복합체에 세포내이입이 진행된다. 세포 내부에 있으면, BoNT는 SNARE 단백질 (가용성 N-에틸말레이미드-감수성 인자 부착 단백질 수용체)로 공지된 세포로부터의 신경전달물질 도킹 및 방출을 담당하는 세포외배출 특이적 단백질을 절단한다. 생성된 일시적인 화학적 탈신경이 신경근 접합부에서 운동 신경전달을 차단하는 데 의학적으로 활용되어, 다양한 치료 용도에 이르렀다.
보툴리눔 독소는 A형, B형, C1형, D형, E형, F형, 또는 G형, H형, X형 보툴리눔 독소, 및 모자이크 보툴리눔 독소, 및/또는 그의 아유형 및 변이체일 수 있다. 보툴리눔 신경독소는 재조합으로 제조된 보툴리눔 신경독소, 예컨대 이. 콜라이(E. coli)에 의해 생산된 보툴리눔 독소일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 TEM이다. 보툴리눔 신경독소는 변형된 신경독소, 즉 천연 독소에 비교하여 그의 아미노산 중 적어도 1개가 결실, 변형된 또는 교체된 보툴리눔 신경독소일 수 있거나, 또는 변형된 보툴리눔 신경독소는 재조합으로 생산된 보툴리눔 신경독소 또는 그의 유도체 또는 단편일 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 독소는 관심 뉴런 또는 비-뉴런 세포에 대한 변경된 세포 표적화 능력을 갖는다. 이러한 변경된 능력은 보툴리눔 독소의 자연-발생 표적화 도메인을 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체에 대한 선택적 결합 활성을 나타내는 표적화 도메인으로 교체하는 것에 의해 달성된다. 표적화 도메인에 대한 이같은 변형은 비-보툴리눔 독소 표적 세포 (재-표적화됨) 상에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체 (표적 수용체)에 선택적으로 결합할 수 있는 변형된 독소를 초래한다. 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 대한 표적화 활성을 갖는 변형된 보툴리눔 독소는 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 수용체에 결합하고, 세포질 내로 전위되고, 표적 세포의 SNARE 복합체 상에서 그의 단백질분해 효과를 발휘할 수 있다. 본질적으로, 효소 도메인을 포함하는 보툴리눔 독소 경쇄가 적합한 표적화 도메인을 선택하는 것에 의해 임의의 원하는 세포로 세포 내로 전달된다. 추가로, 본원에서 사용된 바와 같은 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체 (예를 들어, 300, 600 및 900 kDa 복합체), 뿐만 아니라 복합체 단백질과 회합되지 않은 보툴리눔 독소의 신경독성 성분 (150 kDa)을 또한 포함한다.
클로스트리디움 유도체, 예컨대 보툴리눔 독소는 동결건조, 진공 건조 형태로 진공 압력 하의 용기 내에, 또는 안정적인 액체로서 보관될 수 있다. 동결건조 전에, 보툴리눔 독소가 제약상 허용되는 부형제, 안정화제 및/또는 담체, 예를 들어, 알부민 등과 조합될 수 있다. 허용되는 부형제 또는 안정화제는 단백질 부형제, 예컨대 알부민 또는 젤라틴 등, 또는 폴록사머, 당류, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하는 비-단백질 부형제를 포함한다. 알부민을 함유하는 실시양태에서, 알부민은, 예를 들어, 인간 혈청 알부민 또는 재조합 인간 알부민 등일 수 있다. 환자에게 투여될 보툴리눔 독소를 함유하는 용액 또는 조성물이 생성되도록 동결건조 물질을 적절한 액체, 예를 들어, 염수, 물 등으로 재구성시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 클로스트리디움 유도체를 캡슐화하는 중합체 매트릭스를 함유하는 제어 방출 시스템에서 제공되고, 여기서 분할량의 클로스트리디움 유도체가 제어 방식으로 장기간에 걸쳐 중합체 매트릭스로부터 방출된다. 제어 방출 신경독소 시스템이, 예를 들어, 미국 특허 6,585,993; 6,585,993; 6,306,423 및 6,312,708에서 개시되었고, 이들 각각은 이에 의해 전문이 참조로 포함된다.
본 방법에 따라 투여되는 클로스트리디움 유도체, 예를 들어 보툴리눔 독소의 치료적 유효량은 독소의 효능 및 교근 비대의 정도 (이의 두드러짐을 포함함), 및 다른 다양한 환자 변수 (체격, 체중, 연령, 및 요법에 대한 반응성을 포함함)에 따라 변할 수 있다. 보툴리눔 독소의 효능은 마우스에 대한 LD50 값의 배수로서 표현되고, 1 유닛 (U)의 독소는 각각 무게가 약 20 그램인 18 내지 20마리의 암컷 스위스-웹스터(Swiss-Webster) 마우스의 군의 50%를 사망시키는 독소와 등가의 양인 것으로 정의된다.
본 방법에서의 보툴리눔 독소의 치료적 유효량은 특정 보툴리눔 독소의 효능에 따라 변할 수 있는데, 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 제형들이 등가 효능 유닛을 갖지 않기 때문이다. 예를 들어, 1 유닛의 보톡스(BOTOX)® (오나보툴리눔A) (앨러간 인크.(Allergan, Inc.)로부터 입수가능한 A형 보툴리눔 독소)는 3 내지 5 유닛의 디스포트(DYSPORT)® (아보보툴리눔A) (입센 파머슈티컬스(Ipsen Pharmaceuticals)로부터 입수가능한 마찬가지로 A형 보툴리눔 독소)와 대략적으로 동일한 효능 유닛을 갖는 것으로 보고되었다. 미오블록(MYOBLOC)® (엘란(Elan)으로부터 입수가능한 B형 보툴리눔 독소)은 보톡스®에 비교하여 훨씬 더 낮은 효능 유닛을 갖는다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 복합체 형성 단백질이 결여된 순수한 독소, 예컨대 제오민(XEOMIN)® (인코보툴리눔독소A)일 수 있다. 1 유닛의 인코보툴리눔독소A는 1 유닛의 오나보툴리눔독소A와 대략적으로 등가인 효능을 갖는 것으로 보고되었다. 따라서, 투여되는 독소의 양, 및 그의 투여 빈도는 치료를 담당하는 의사의 재량에 따를 것이고, 안전성의 문제 및 특정 독소 제형이 일으키는 효과에 부합할 것이다.
본원에 개시된 방법에서 사용되는 투여량은 약 0.01 내지 약 1,000 유닛의 범위; 예를 들어, 약 500 유닛 이하일 것이고, 바람직하게는 치료 당 환자 당 약 10 내지 약 460 유닛의 범위 내일 것이다. 더욱 특히, 그리고 실시예 1 및 2의 발견에 따라, 치료적 유효량의 A형 보툴리눔 독소, 예컨대 보톡스®가 교근에 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 1 유닛/교근 내지 약 200 유닛/교근의 범위이다. 다른 실시양태에서, 각각의 교근에 투여되는 치료적 유효량은 약 5-100 유닛, 5-50 유닛, 또는 10-50 유닛이다. 한 실시양태에서, 각각의 교근에 투여되는 용량은 24 유닛 이상, 48 유닛 이하이고, 특정 실시양태에서, 각각의 교근에 투여되는 용량은 36 유닛이다.
다른 실시양태에서, 각각의 교근에 투여되는 치료용 용량은 1 유닛, 2 유닛, 3 유닛, 4 유닛, 5 유닛, 6 유닛, 7 유닛, 8 유닛, 9 유닛, 10 유닛, 11 유닛, 12 유닛, 13 유닛, 14 유닛, 15 유닛, 16 유닛, 17 유닛, 18 유닛, 19 유닛, 20 유닛, 21 유닛, 22 유닛, 23 유닛, 24 유닛, 25 유닛, 26 유닛, 27 유닛, 28 유닛, 29 유닛, 30 유닛, 31 유닛, 32 유닛, 33 유닛, 34 유닛, 35 유닛, 36 유닛, 37 유닛, 38 유닛, 39 유닛, 40 유닛, 41 유닛, 42 유닛, 43 유닛, 44 유닛, 45 유닛, 46 유닛, 47 유닛, 48 유닛, 49 유닛, 50 유닛, 51 유닛, 52 유닛, 53 유닛, 54 유닛, 55 유닛, 56 유닛, 57 유닛, 58 유닛, 59 유닛, 60 유닛, 61 유닛, 62 유닛, 63 유닛, 64 유닛, 65 유닛, 66 유닛, 67 유닛, 68 유닛, 69 유닛, 70 유닛, 71 유닛, 72 유닛, 73 유닛, 74 유닛, 75 유닛, 76 유닛, 77 유닛, 78 유닛, 79 유닛, 80 유닛, 81 유닛, 82 유닛, 83 유닛, 84 유닛, 85 유닛, 86 유닛, 87 유닛, 88 유닛, 89 유닛, 90 유닛, 91 유닛, 92 유닛, 93 유닛, 94 유닛, 95 유닛, 96 유닛, 97 유닛, 98 유닛, 99 유닛, 100 유닛, 101 유닛, 102 유닛, 103 유닛, 104 유닛, 105 유닛, 106 유닛, 107 유닛, 108 유닛, 109 유닛 또는 110 유닛이다.
용량이 투여될 부피는 제형에 따라 변할 것이다. 전형적인 부피 범위는 치료 구역 당 0.1-5 mL, 더욱 특히 0.1-4 mL, 0.2-4 mL, 0.2-2 mL, 0.3-4 mL, 0.3-2 mL, 0.3-1.5 mL 및 0.3-1.2 mL이다. 한 실시양태에서, 주사 당 부피는 약 0.05-1 mL, 0.05-0.8 mL, 0.05-0.6 mL, 0.1-2 mL, 0.1-1.5 mL, 0.1-1.0 mL, 0.1-0.8 mL, 0.1-0.7 mL, 0.1-0.6 mL, 0.1-0.5 mL, 및 0.1-0.4 mL이다.
본원에 기술된 방법에 따라 치료된 대상체를 치료 효능 및 안전성을 확인하기 위해 치료 후에 평가할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 클로스트리디움 유도체의 치료적 유효량 또는 유효 용량이 효능 및 안전성의 평가에 따라 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, 효능 평가는 MMPS를 사용한 교근 두드러짐 등급에서의 변화에 상응한다. 일부 실시양태에서, 안전성 평가는 유해 효과 예컨대 저작 장애, 주사 부위 통증, 얼굴 마비, 두통을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안전성 평가는 본원에 기술된 치료 방법이 대상체의 하악골 및/또는 치열에 임의의 영향을 미치는지 여부를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하악골 뼈에 대한 영향이 CT에 의해 평가된다. 일부 다른 실시양태에서, 치열에 대한 영향이 치과 검사에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 평가 단계는 MMH 치료로부터 약 1개월 내지 약 6개월 후에 수행된다. 평가 단계 동안 결정된 근육 부피에서의 변화를 고려하여, MMH의 반복 치료가 수행될 수 있다. 평가 단계 동안 결정된 근육 부피에서의 변화가 후속 치료를 위한 클로스트리디움 유도체의 치료적 유효량을 결정하는 데 고려될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 MMPS에 따른 현저한 (4등급) 또는 매우 현저한 (5등급) 양측 교근 비대가 있는 환자 또는 대상체에게 제2 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 대안적 실시양태에서, 본 방법은 본원에 기술된 바와 같은 LFSC를 사용하여 대상체의 하안면 형상을 평가하고, 넓고 각진 턱선 윤곽 (3등급) 또는 더 넓게 돌출된 사다리꼴 턱선 윤곽 (4등급)을 갖는 환자 또는 대상체를 후속 치료에 적격인 것으로 확인하는 것을 포함한다.
이러한 방법에 따른 MMH 치료의 효능을 MMPS를 사용하여 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 치료 전 및 후에 대상체의 교근 두드러짐을 등급화하고, 기준선 등급으로부터 1 이상의 MMPS 등급 감소가 있는 대상체를 확인하고, 기준선 등급으로부터 1 이상의 MMPS 등급 감소가 있는 대상체를 치료에 대한 양성 반응자로 카테고리화하는 것을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 본 방법은 MMH 치료 전 및 후에 4점 척도 LFSC를 사용하여 대상체의 하안면 형상을 분류하고, 기준선 등급으로부터 1 이상의 LFSC 등급 감소가 있는 대상체를 확인하고, 기준선 등급으로부터 1 이상의 LFSC 등급 감소가 있는 대상체를 치료에 대한 양성 반응자로 카테고리화하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 MMH를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 측정 중 하나 이상을 사용하여 MMH 치료에 적격인 대상체를 선택하고, 대상체에게 치료적 유효량의 클로스트리디움 유도체를 투여하고, 본원에 기술된 효능 측정 중 하나 이상을 사용하여 MMH 치료의 효능을 평가하고, 대상체에게 제2 치료적 유효량의 클로스트리디움 유도체를 재투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 선택 단계는 MMPS를 사용하여 대상체의 교근 두드러짐을 등급화하는 것을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 선택 단계는 하안면 형상 분류 척도를 사용하여 대상체의 하안면 형상을 분류하는 것, LFSQ를 사용하여 대상체 자신의 하안면 형상 평가를 수득하는 것, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
부분들의 키트
또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소 및 교근 비대의 치료를 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서, 및 임의적으로 MMPS 척도 및/또는 치료를 위한 대상체를 확인하기 위해 MMPS를 사용하는 설명서를 포함하는 키트.
또 다른 측면에서, a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) 교근 비대가 있는 대상체의 교근 내로 보툴리눔 독소를 투여하는, 교근 비대의 치료를 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분으로 포장된다.
또 다른 측면에서, a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고, ii) 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분으로, 예를 들어, 3-5개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 부분들의 키트는 교근의 최대 팽창 영역을 확인하기 전에 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하기 위한 설명서, 교근의 최대 팽창 영역을 확인하기 위한 설명서, 및/또는 반대측 교근에서 확인 및 주사를 반복하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역을 확인하고, ii) 턱이 이완된 위치에 있을 때, 교근 영역 내의 복수의 부위에 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 투여하는, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다.
또 다른 측면에서, a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; (iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 한 실시양태에서, 부분들의 키트는 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하기 위한 설명서를 추가로 포함하고, 이는 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당한다.
또 다른 측면에서, a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고; ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고; iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고; iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는, 인간의 하안면의 윤곽을 변경시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다. 또 다른 측면에서, 부분들의 키트가 제공된다. 이러한 부분들의 키트는 a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및 b) 교근 영역에서의 인간의 하안면을 조형 또는 재성형하기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 약 10-50 유닛 또는 20-100 유닛, 바람직하게는 약 12-48 유닛 또는 24-96 유닛, 더욱 바람직하게는 약 24-36 유닛 또는 48-72 유닛이다. 구체적 실시양태에서, 보툴리눔 독소의 양은 12 유닛, 24 유닛, 36 유닛, 48 유닛, 72 유닛 또는 96 유닛이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 다수의 일부분, 바람직하게는 2-5개의 일부분, 더욱 바람직하게는 3개의 일부분으로 포장된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다.
실시예
하기의 비제한적인 실시예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 실시양태의 범주 내의 병태를 치료하기 위한 구체적인 바람직한 방법을 제공하고, 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
물질 및 방법:
컴퓨터 단층촬영을 사용하여 하안면 부피를 정량하였다. 시야계에 의해 생성된 측정 선택 구역 (C-F-D-E)이 해부학적 랜드마크를 사용하여 형성되었다: 측면 안각 (A), 콧날개 오목부 (B), 귓볼 부착 지점 (C), 군턱앞 고랑 (D), 및 하악골 지점 (E). 단일한 보충된 랜드마크 (F)가 지점 (A)-(D)와 (B)-(C) 사이의 표면 선의 교차 지점에서 또한 사용되었다. 상이한 시점, 예를 들어 기준선 (치료 전) 및 치료 후의 동일한 대상체의 2개의 3D 표면 모델 사이의 하안면 부피에서의 차이를 사용하여, 얼굴 부피에서의 변화를 결정하였다. 하안면 부피는 얼굴의 좌측 및 우측 둘 다에 대한 합계 부피이고, 이는 연구를 위해 각각의 쌍을 이룬 기준선/치료 후 시점 사이에서 비교되었다. VECTRA M3 3D 입체사진측량법 시스템 디지털 사진 시스템 (캔필드 사이언티픽 인크.(Canfield Scientific, Inc.), 미국 뉴저지주 페어필드)을 사용하여 하안면 부피를 수행하였다. VECTRA에 의해 정량된 하안면 부피에서의 변화가 CT 평가에 의해 또한 확증되었다.
실시예 1
MMH의 치료
교근 비대 (MMH)가 있는 대상체의 치료를 위한 A형 보툴리눔 독소의 다양한 용량의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 이중 맹검, 위약 대조, 무작위화 연구를 수행하였다. 치료를 위한 잠재적인 대상체를 교근 두드러짐 척도 (MMPS) 및 하안면 부피를 결정하기 위한 디지털 사진을 사용하여 평가하였다. 4등급의 "현저한" 또는 5등급의 "매우 현저한" MMH로 등급화된 대상체가 연구에 등록되었다. 187명의 대상체가 등록되었고, 표 1-1의 용량에 따라 A형 보툴리눔 독소 (보톡스®)로의 치료를 위한 4개의 치료 코호트 내로 무작위화되었다.
표 1-1: 치료 코호트 및 용량
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지시된 총 용량을 각각의 코호트 내의 각각의 대상체의 각각의 교근으로 양측으로 근육 내로 투여하였다. 양측 치료에 대한 총 6회의 주사를 위해, 각각의 교근 내로 3회의 주사가 이루어졌다. 예를 들어, 코호트 1 내의 각각의 대상체는 24 유닛의 총 용량으로 치료되었고, 총 용량은 교근 당 12 유닛을 투여하도록 양측 치료를 위해 균등하게 분할되었다. 교근 당 12 유닛 용량은 교근 당 3개의 주사 부위 내로 균등하게 분할되었다. 코호트 4 내의 각각의 대상체는 96 유닛의 총 용량으로 치료되었고, 총 용량은 교근 당 48 유닛의 양측 치료를 위해 균등하게 분할되었다. 교근 당 48 유닛 용량은 교근 당 3개의 주사 부위 내로 균등하게 분할되었다. 각각의 교근 내의 3개의 주사 부위는 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선에 또는 이러한 선 아래에 있는 치료 구역 내에 있었고, 이는 교근의 최대 팽창 영역을 포함하였고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방이었다.
1년 기간 동안 치료 후 각각의 대상체를 매달 평가하였다. 등록된 187명의 대상체 중에서, 167명이 1년 연구를 완료하였다. 연구를 완료하지 않은 20명의 환자 중에서, 대다수 (13/20)는 개인적인 이유로 중단하였다. 1개의 중단만이 위약 군 내의 대상체에 의한 유해 사례에 기인하였다. 각각의 매달 방문 시에, 3차원 영상화 시스템 (VECTRA M3, 캔필드 사이언티픽 인크.)을 사용하여 하안면 부피 (㎤)를 계산하였다. 결과가 도 2-5에서 제시된다. 간략하게, 제90일에 위약에 대비하여 모든 용량 군에 대해 하안면 부피가 유의하게 감소되었고 (p<0.001), 48U, 72U 또는 96U으로의 2회 치료 각각 후에 적어도 6개월 동안 유의한 부피 감소 (p≤0.05)가 유지되었다. VECTRA에 의해 정량된 하안면 부피에서의 변화가 CT 평가에 의해 확증되었다. 제90일에 MMPS 3등급 또는 ≥2의 등급 변화를 달성한 반응자의 비율이 위약에 대비하여 모든 용량 군에 대해 유의하였다 (p<0.001). 위약에 비교하여, 48U, 72U, 또는 96U 용량으로 제180일까지 모든 시점에 유의한 차이 (p≤0.05)가 유지되었다. MMH 중증도의 감소가 단일 용량의 72U 또는 96U 후에 9개월 초과 동안 지속되었다. 가장 빈번한 치료 관련 유해 효과는 저작 장애였고 (보톡스 5.3%, 위약 2.7%), 이는 주로 경미한 씹기 약함으로 보고되었다. 유해 효과 발생과 용량 사이의 임상적으로 관련된 상관관계가 없으면서 치료가 잘 허용되었다. CT 스캔 또는 치과 검사에 의해 비정상적으로 임상적으로 관련된 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 2
MMH의 치료
실시예 1의 연구에 등록된 대상체가 연구 제180일에 평가되었고, MMPS를 사용한 임상의의 평가를 기초로, 대상체에 현저한 (4등급) 또는 매우 현저한 (5등급) 양측 교근 비대가 있으면 제2 치료 (재치료)에 적격이었다. 재치료에 적격인 대상체에 대해, 제2 치료가 연구 시작 시 (제1일)에 제공된 것과 동일한 용량 수준으로 제180일 방문에 제공되었다. 재치료된 대상체를 3차원 영상화 시스템 (VECTRA M3, 캔필드 사이언티픽 인크.)을 사용하여 하안면 부피 (㎤)를 결정하기 위해 180일 동안 매달 간격으로 평가하였다. VECTRA에 의해 정량된 하안면 부피에서의 변화가 CT 평가에 의해 확증되었다. 결과가 도 6에서 제시된다.
본 개시내용의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 기술된 실시양태는 예의 목적으로만 기재된다는 것과 실시양태들이 하기의 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 하기의 청구범위는 실제로 기재된 요소들의 조합뿐만 아니라, 실질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 실질적으로 동일한 방식으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하기 위한 모든 등가의 요소를 포함하도록 판독되어야 한다. 따라서, 청구범위는 상기 기술된 것들, 개념적으로 등가인 것들, 및 본 개시내용의 아이디어가 혼입된 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (99)

  1. 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고;
    이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것
    을 포함하는, 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 확인 및 상기 주사가 양측으로 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반대측 교근에서 상기 확인 및 상기 주사를 반복하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 및 약 30-40 유닛의 범위의 군으로부터 선택된 범위의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하거나, 또는 용량이 각각의 치료 근육에 대해 약 36 유닛인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가 약 24-72 유닛인 용량의 보툴리눔 독소를 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 주사 부위가 3-5개의 주사 부위인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 일부분은 용량을 복수의 주사 부위 내의 부위의 수로 나눈 것과 동일한 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확인 전에, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 평가 또는 검토가 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 평가 또는 검토가 이전 치료의 효능을 평가하기 위해 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 미용 방법인 방법.
  12. 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 교근 영역에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 용량은 교근 영역 내의 복수의 부위에 투여되고,
    영역은 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역으로서 확인되고,
    용량은 턱이 이완된 위치에 있는 상태로 투여되는 것인,
    인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 투여가 양측으로 수행되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 투여가 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 인간의 반대측 교근에서 상기 투여를 반복하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 주사 동안 교근에 수직이도록 위치하는 바늘로의 주사에 의한 것인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 심부 근육 및 표면 근육으로의 분포를 위한 방식으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 약 0.6-2.4 mL의 부피로 투여되는 것인 방법.
  19. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 각각의 주사 부위에서 투여된 일부분이 균등하지 않은 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 일부분이 약 0.1-0.4 mL의 부피로 투여되는 것인 방법.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 주사 부위가 3개의 주사 부위인 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 전에, MMPS를 사용하여 인간 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 미용 방법인 방법.
  24. (i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고;
    (ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고;
    (iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고;
    (iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것
    을 포함하는, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단계 (i)-(iv)가 양측으로 수행되는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 주사가 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, (v) 얼굴의 반대측 교근에서 단계 (i)-(iv)를 반복하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 가상의 선을 시각적으로 확인하는 것을 포함하는 것인 방법.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 얼굴의 피부에 선을 표시하는 것을 포함하는 것인 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 피부에 표시하지 않으면서 치료 구역을 시각적으로 결정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  31. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 치료 구역을 결정하고, 피부에 치료 구역을 표시하는 것을 포함하는 것인 방법.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 전에, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 평가 또는 검토가 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당하는 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, MMPS를 사용한 대상체의 평가 또는 평가 검토가 이전 치료의 효능을 평가하기 위해 수행되는 것인 방법.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 미용 방법인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 A형 보툴리눔 독소인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소에 동물 단백질이 없는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 동물 단백질을 함유하는 조성물로 수득된 것보다 더 긴 기간 동안 감소되는 것인 방법.
  39. 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고;
    이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는 것
    을 포함하고,
    여기서 주사가 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하는 것인,
    교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 미용 방법.
  40. 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 교근 영역에 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 용량은 교근 영역 내의 복수의 부위에 투여되고,
    영역은 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역으로서 확인되고,
    용량은 턱이 이완된 위치에 있는 상태로 투여되고,
    투여는 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 투여하는 것을 포함하는 것인,
    인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 미용 방법.
  41. 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고;
    턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고;
    최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고;
    치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하고, 여기서 주사가 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하는 것
    을 포함하는, 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키는 미용 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 상술된 것 미만 또는 초과의 투여량보다 더 긴 기간 동안 감소되는 것인 방법.
  43. a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및
    b) 교근 비대가 있는 대상체의 교근 내로 보툴리눔 독소를 투여하는 것이 치료에 유용한, 교근 비대의 치료를 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서
    를 포함하는 부분들의 키트.
  44. 제43항에 있어서, 설명서가 양측으로 투여하는 설명서를 포함하는 것인 부분들의 키트.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 설명서가 약 15-60 유닛, 약 24-72 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 범위의 군으로부터 선택된 범위의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 투여하는 설명서를 포함하는 것인 부분들의 키트.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 설명서가 3-5개의 주사 부위의 복수의 주사 부위에서 보툴리눔 독소의 용량을 투여하는 설명서를 포함하는 것인 부분들의 키트.
  47. 제46항에 있어서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 일부분은 용량을 복수의 주사 부위 내의 부위의 수로 나눈 것과 동일한 것인 부분들의 키트.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 설명서가 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체의 평가를 제공하고/거나 검토하는 설명서를 포함하는 것인 부분들의 키트.
  49. 제48항에 있어서, MMPS가 대상체에게 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 대상체에게 할당하는 것인 부분들의 키트.
  50. a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및
    b) i) 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고,
    ii) 이러한 영역 내의 복수의 주사 부위에서 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는,
    교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서
    를 포함하는 부분들의 키트.
  51. 제44항에 있어서, 상기 확인 및 상기 주사가 양측으로 수행되는 것인 부분들의 키트.
  52. 제44항 또는 제51항에 있어서, 반대측 교근에서 상기 확인 및 상기 주사를 반복하는 것을 추가로 포함하는 부분들의 키트.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 범위의 군으로부터 선택된 범위의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  54. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가 약 24-72 유닛인 용량의 보툴리눔 독소를 주사하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 주사 부위가 3-5개의 주사 부위인 부분들의 키트.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 일부분은 용량을 복수의 주사 부위 내의 부위의 수로 나눈 것과 동일한 것인 부분들의 키트.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확인 전에, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하는 것을 추가로 포함하는 부분들의 키트.
  58. 제57항에 있어서, 상기 평가 또는 검토가 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당하는 것인 부분들의 키트.
  59. a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및
    b) i) 턱이 악물린 위치에 있을 때 교근 내의 최대 팽창 영역을 확인하고,
    ii) 턱이 이완된 위치에 있을 때, 교근 영역 내의 복수의 부위에 교근의 두드러짐을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소를 투여하는,
    인간의 교근의 두드러짐을 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서
    를 포함하는 부분들의 키트.
  60. 제59항에 있어서, 상기 투여가 양측으로 수행되는 것인 부분들의 키트.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 투여가 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 투여하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 설명서가 상기 투여를 인간의 반대측 교근에서 반복하는 설명서를 추가로 제공하는 것인 부분들의 키트.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 주사 동안 교근에 수직이도록 위치하는 바늘로의 주사에 의한 것인 부분들의 키트.
  64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 심부 근육 및 표면 근육으로의 분포를 위한 방식으로 투여되는 것인 부분들의 키트.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 약 0.6-2.4 mL의 부피로 투여되는 것인 부분들의 키트.
  66. 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소의 용량의 일부분이 복수의 주사 부위 내의 각각의 주사 부위에서 투여되고, 여기서 각각의 주사 부위에서 투여된 일부분이 균등하지 않은 것인 부분들의 키트.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 일부분이 약 0.1-0.4 mL의 부피로 투여되는 것인 부분들의 키트.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 주사 부위가 3개의 주사 부위인 부분들의 키트.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 전에, MMPS를 사용하여 인간 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 부분들의 키트.
  70. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키는 미용 방법인 부분들의 키트.
  71. a) 약 5-100 유닛의 양의 보툴리눔 독소, 및
    b) i) 입의 측면 교련으로부터 귓볼이 얼굴에 부착되는 지점까지 연장되는 선을 확인하고;
    ii) 턱이 악물린 위치에 있는 상태로 교근의 최대 팽창 영역을 확인하고;
    iii) 최대 팽창 영역을 포함하고, 선에 또는 선 아래에 위치하고, 입꼬리당김근에 대해 후방이며, 귀밑샘에 대해 전방인 치료 구역을 결정하고;
    iv) 치료 구역 내의 복수의 주사 부위에서 하안면 볼록함 또는 폭을 감소시키는 용량의 보툴리눔 독소가 투여되도록 보툴리눔 독소를 주사하는,
    교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키기 위한 근육 내로의 보툴리눔 독소의 투여를 위한 설명서
    를 포함하는 부분들의 키트.
  72. 제71항에 있어서, 단계 (i)-(iv)가 양측으로 수행되는 것인 부분들의 키트.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 주사가 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛의 용량의 보툴리눔 독소를 각각의 치료 근육에 주사하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, (v) 얼굴의 반대측 교근에서 단계 (i)-(iv)를 반복하는 것을 추가로 포함하는 부분들의 키트.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 가상의 선을 시각적으로 확인하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  76. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 얼굴의 피부에 선을 표시하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  77. 제71항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 피부에 표시하지 않으면서 치료 구역을 시각적으로 결정하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  78. 제71항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 치료 구역을 결정하고, 피부에 치료 구역을 표시하는 것을 포함하는 것인 부분들의 키트.
  79. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 전에, 교근 두드러짐 척도 (MMPS)를 사용하여 대상체를 평가하거나 또는 대상체의 평가를 검토하는 것을 추가로 포함하는 부분들의 키트.
  80. 제79항에 있어서, 상기 평가 또는 검토가 대상체에게 MMPS 상에서 현저함 또는 매우 현저함의 등급을 할당하는 것인 부분들의 키트.
  81. 제79항에 있어서, MMPS를 사용한 대상체의 평가 또는 평가 검토가 이전 치료의 효능을 평가하기 위해 수행되는 것인 부분들의 키트.
  82. 제43항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 미용 치료를 위한 것인 부분들의 키트.
  83. 제43항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 A형 보툴리눔 독소인 부분들의 키트.
  84. 제43항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소에 동물 단백질이 없는 것인 부분들의 키트.
  85. 제84항에 있어서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 동물 단백질을 함유하는 조성물로 수득된 것보다 더 긴 기간 동안 감소되는 것인 부분들의 키트.
  86. 대상체의 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키기 위해 교근의 최대 팽창 영역 내로 주사하기 위한, 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 대상체에 현저한 또는 매우 현저한 교근 두드러짐이 있는 것인 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 교근 두드러짐이 MMPS를 사용하여 결정되는 것인 조성물.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주사 후 90일 동안 교근 영역에서의 하안면 폭의 감소를 제공하는 것인 조성물.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 각각의 교근에서 복수의 주사 부위에서 교근에 양측으로 주사되는 것인 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 복수의 주사 부위가 교근 당 3-5개인 조성물.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 주사를 위한 조성물의 용량이 각각의 치료 근육에 대해 약 5-100 유닛, 약 15-60 유닛, 약 25-47 유닛, 약 30-40 유닛, 또는 약 36 유닛인 조성물.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주사 동안 교근에 수직이도록 위치하는 바늘로 주사되는 것인 조성물.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 심부 근육 및 표면 근육으로의 분포를 위한 방식으로 주사되는 것인 조성물.
  95. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 미용 치료를 위한 것인 조성물.
  96. 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 A형 보툴리눔 독소인 조성물.
  97. 제86항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소에 동물 단백질이 없는 것인 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 교근 영역에서의 하안면 폭, 인간의 교근의 두드러짐, 또는 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭이 동물 단백질을 함유하는 조성물로 수득된 것보다 더 긴 기간 동안 감소되는 것인 조성물.
  99. 대상체의 교근 영역에서의 하안면 폭을 감소시키고/거나, 인간의 교근의 두드러짐을 감소시키고/거나, 대상체의 교근 두드러짐과 연관된 하안면 볼록함 또는 폭을 일시적으로 감소시키기 위해 교근의 최대 팽창 영역 내로 주사하기 위한 보툴리눔 독소의 용도.
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