TWI834598B - 癌症之免疫治療 - Google Patents

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Abstract

本文提供透過免疫化學治療劑與消融(ablation)技術的組合來治療癌症的新穎組合物、方法以及裝置。這些組合物可包括有助於引起免疫反應來治療腫瘤的免疫查核點抑制劑、細胞介素與核酸藥物。除了各種消融技術外，投予此等組合物提供癌細胞抗原呈遞至免疫系統和癌症的免疫靶向。

Description

癌症之免疫治療 相關申請案的交叉引用
本申請案主張2016年1月15日提申的美國臨時申請案序號62/279,579的權益。上述臨時申請案的全部內容透過引用的方式併入本文。
本發明是有關於癌症之免疫治療的方法，組合物及裝置。更具體地，本發明是有關於腫瘤內投予癌症免疫劑與治療以提供最佳的癌症免疫反應。
在美國，癌症是第二大死因，每年奪去58萬美國人的生命，每天有超過1500人死亡。美國國家衛生研究院(NIH)估算，癌症照護的全年支出超過2,270億美元(2007年)；包括直接醫療費用890億美元。治療癌症的整體醫療照護成本許多是因為為了要控制輻射和常規化療的有害副作用。免疫癌症療法準備完全改變腫瘤療法的現況。查核點抑制劑，例如CTLA-4和PD-1，已經在治療轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌方面產生重大影響。現正組合使用這些藥物以試圖增進它們的功效。這些藥物的遞送最常見地是靜脈內施用，由於這些殺細胞劑在體內非特異性分佈，可能會殺死癌細胞和正常細胞，並且可以負面地影響治療方案和患者結果，可能有嚴重且有時是致命的全身性毒性。
消融(ablation)是用於破壞細胞、器官或異常生長(例如癌症)的外科手術技術。已知冷凍消融是經由向患者的抗原呈遞細胞和樹突狀細胞呈遞獨特 的腫瘤相關抗原陣列來阻止患者的免疫反應。然而，這種「低溫免疫效應」已知可能會改變，且在一些情況下甚至有害。本揭示內容提供一種新穎方法，其降低與習知全身性癌症療法相關的毒性，並針對癌症來刺激免疫系統，導致腫瘤靶向的免疫反應。
本揭示內容至少部分是基於透過腫瘤定向免疫癌症療法和消融技術的組合來開發新穎組合物及方法以防止癌症免疫反應。這些療法和程序的腫瘤內施用可以具有勝過抗癌藥物的習知全身性遞送的顯著優點。本文揭示的組合物及方法可以允許向個體投予比習知劑量更少的劑量(例如，在組合物直接投予至腫瘤的具體例中)、刺激針對腫瘤抗原的免疫系統，並且透過將藥物置於直接靠近腫瘤抗原和免疫發炎過程而改善結果。
在一個態樣中，本揭示內容提供醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的組合(各者以治療有效量存在於組合物中)，以及醫藥學上可接受的載劑。該至少兩種查核點抑制劑可以包含抑制劑，諸如CD137、CD134、PD-1、KIR、LAG-3、PD-L1、CTLA-4、B7.1、B7H3、CCRY，OX-40及/或CD40的抑制劑。在一些具體例中，組合物包含兩種查核點抑制劑，且兩種查核點抑制劑是CTLA-4抑制劑及PD-1抑制劑。例如，CTLA-4抑制劑可以是伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)或其組合，而PD-1抑制劑可選自由派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、MK-3475，MED 14736及其組合組成之群。在一些具體例中，CTLA-4抑制劑是伊匹單抗，而PD-1抑制劑是派姆單抗。在一些具體例中，調配至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素供腫瘤內投予。兩種查核點抑制劑和細胞介素的組合比兩種查核點抑制劑(無細胞介素)的組合產生更少的不良副作用及/或免疫相關不良事件。
該至少一種細胞介素可選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ，IFNα及/或其組合組成之群。在一些具體例中，細胞介素可以是重組型顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙格司亭(sargramostim))。 在一些具體例中，該組合物可包括第一細胞介素及第二細胞介素。在一些情況下，第一細胞介素及第二細胞介素是相同的，在其他情況下，它們是不同的。
在一些情況下，該組合物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：濃度為約0.5至10mg/ml的CTLA-4抑制劑、濃度為約0.5至20mg/ml的PD-1抑制劑，以及濃度為約10至500μg/ml的細胞介素。在一些情況下，組合物包含濃度為約1至2mg/ml的CTLA-4抑制劑、濃度為約1至10mg/ml的PD-1抑制劑和濃度為約250μg/ml的細胞介素。舉例而言，組合物可包含濃度為約3.3mg/ml的CTLA-4抑制劑、濃度為約6.6mg/ml的PD-1抑制劑和濃度為約16.6μg/ml的細胞介素。在一些情況下，組合物具有至少或約15ml的體積。在一些情況下，組合物的體積小於約15ml。在一些情況下，基於100kg的個體，組合物包含約10至300mg的CTLA-4抑制劑、約10至200mg的PD-1抑制劑及約250至500μg的細胞介素。例如，組合物可以包含約50mg的CTLA-4抑制劑、約100mg的PD-1抑制劑及約250μg的細胞介素。
在一些情況下，醫藥組合物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：至少兩種免疫查核點抑制劑及至少一種細胞介素的組合(各者以治療有效量存在於組合物中)；醫藥學上可接受的載劑；以及治療有效量的核酸藥物。核酸藥物可以是例如DNA、DNA質體、nDNA、mtDNA、gDNA、RNA、siRNA、miRNA、mRNA、piRNA、反義RNA、snRNA、snoRNA、vRNA等。例如，核酸藥物可以是DNA質體。在一些情況下，DNA質體可以包含以下，基本上由以下組成或由以下組成：編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ，IFNα及/或其組合組成之群的基因的核苷酸序列。核酸藥物可以具有臨床有效性(usefulness)，例如在增強細胞的治療效果或提供患者治療劑方面。在另一種情況下，核酸藥物可以作為標誌物或抗性基因。核苷酸序列可編碼可以從細胞分泌或不能從細胞分泌的基因。核酸藥物可以編碼基因和啟動子序列以增加基因的表現。
在另一態樣中，本說明書提供治療患者之腫瘤的方法。例如，該方法可包含向患者腫瘤內投予組合物、基本上由其組成或由其組成，該組合物包含至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的組合(各者以治療有 效量存在於組合物中)；以及醫藥學上可接受的載劑，該組合物之量足以治療腫瘤。舉例而言，所投予的組合物可以是本文所述的組合物。在一些情況下，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向患者腫瘤內投予包含CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和至少一種細胞介素之組合的組合物，其量足以治療腫瘤。在一些情況下，細胞介素是GM-CSF。在一些情況下，該方法進一步包含對腫瘤或對損傷投予治療有效量的核酸藥物。投予兩種查核點抑制劑和細胞介素的組合比投予兩種查核點抑制劑(例如，沒有細胞介素)的組合產生更少的副作用及/或免疫相關不良事件。當與習知IV投予相比時，本文所述組合的腫瘤內投予產生較少的副作用及/或免疫相關不良事件。
在一些情況下，投予包含使用包含多個尖齒的注射裝置將組合物投予至患者的腫瘤。在一些情況下，投予包括使用包含單一尖齒的注射裝置將組合物投予至患者的腫瘤。組合物可以以單一劑量投予或可以多於一個劑量投予。可以使用本文所述的探針投予組合物。組合物可包含本文所述的濃度。在一些具體例中，組合物包含濃度為約0.5至10mg/ml的CTLA-4抑制劑、濃度為約0.5至20mg/ml的PD-1抑制劑，以及濃度為約10至500μg/ml的細胞介素。在一些具體例中，組合物的體積少於約15ml。在一些具體例中，組合物具有約15ml的體積。在一些具體例中，調配至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素供用於腫瘤內投藥。
在本文所述方法的一些具體例中，當與組合物的習知IV投藥相比時，組合物的腫瘤內投藥產生較少的不良副作用及/或免疫相關不良事件。習知IV投藥的不良副作用和免疫相關不良事件包括胃腸、呼吸、神經、內分泌、皮膚、疲勞，腎和肝效應。在本文所述方法的一些情況下，與投予包含至少兩種免疫查核點抑制劑但無細胞介素的組合物相比，投予包含至少兩種免疫查核點抑制劑及至少一種細胞介素的組合物在活體內產生更少的不良副作用及/或免疫相關不良事件。在一些情況下，與包含至少兩種免疫查核點抑制劑但無至少一種細胞介素的組合物相比，包含至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的組合物在活體內產生更少的不良副作用及/或免疫相關不良事件。在一些情況下，該方法包含消融至少一部分腫瘤，基 本上由消融至少一部分腫瘤組成或由消融至少一部分腫瘤組成，從而產生損傷區。消融可以例如在投予如本文所述組合物之前，同時及/或之後進行。消融可以例如使用技藝中已知的消融法的一或多種組合進行，包括例如冷凍消融、熱消融、IRE、射頻電膜擊穿(RF-EMB)、RF-EMB型消融、超音波消融、高強度聚焦超音波消融、使用光動力療法的消融、使用非熱衝擊波的消融、空化(cavitation)、其他機械物理細胞破壞或其任何組合。
在一些情況下，本文所述方法進一步包括消融至少一部分腫瘤，從而產生損傷區。在一些情況下，使用第一消融法來消融腫瘤的第一部分或全部，並使用第二消融法來消融腫瘤的第二部分或全部。第一和第二消融法可能不同。腫瘤的第一和第二部分可以是腫瘤的相同部分或不同部分。在一些情況下，在投予組合物之前進行消融。在一些情況下，消融與投予組合物同時進行或在投予組合物之後進行。在一些情況下，在投予組合物的同時和之後進行消融。在一些情況下，使用冷凍消融、熱消融、IRE、RF-EMB、RF-EMB型消融、超音波消融、高強度聚焦超音波消融、使用光動力療法的消融、使用非熱衝擊波的消融、空化、其他機械物理細胞破裂或其任何組合進行消融。在一些具體例中，使用RF-EMB和冷凍消融兩者進行至少一部分的消融。
在一些情況下，至少部分地使用冷凍消融來進行消融，例如使用冷凍探針。冷凍消融可以使用超過一個冷凍探針來進行。冷凍消融也可以使用本文所述的任何探針進行。在一些情況下，使用冷凍消融和RF-EMB進行消融。
在一些情況下，冷凍消融步驟可包含至少1個凍融循環，基本上由至少1個凍融循環組成或由至少1個凍融循環組成。舉例而言，冷凍消融可包含1至4個凍融循環。凍融循環的凍結部分可以是例如至少或約30秒長。凍融循環的凍結部分可以是例如約30秒至15分鐘之久。凍融循環的凍結部分可以例如在約-30℃至-196℃之間的溫度下進行。凍融循環的解凍部分可以是主動解凍過程(即添加熱)及/或被動解凍過程(即不添加熱)。
在一些情況下，該等方法進一步包含施加一系列電脈衝，基本上由其組成或由其組成，從而使鄰近損傷區的細胞可逆地電穿孔。在一些情況下， 電脈衝的施加與消融同時進行。在一些情況下，在消融之前執行電脈衝的施加。在一些情況下，在消融之後執行電脈衝的施加。電脈衝可以透過冷凍探針施加。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到1000個脈衝及/或包含在100和500kHz之間的頻率。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到4000個脈衝及/或包含在100和500kHz之間的頻率。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1至4000個脈衝。在一些情況下，該電脈衝系列包含在100和500kHz之間的頻率。電脈衝可以是例如雙極的及/或具有即時電荷反轉(instant charge reversal)。
在一些情況下，該等方法進一步包含向腫瘤投予治療有效量的核酸藥物，基本上由其組成或由其組成。在一些情況下，該等方法進一步包含向損傷投予治療有效量的核酸藥物，基本上由其組成或由其組成。核酸藥物的投予可以例如在施加電脈衝之前及/或與施加電脈衝同時進行。在一些情況下，核酸藥物是本文揭示的治療性核酸。在一些情況下，核酸藥物是DNA質體。例如，DNA質體可包含編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα及/或其組合組成之群的基因的核苷酸序列。
至少一部分的消融可以使用RF-EMB(例如使用探針)進行。探針可以是本文揭示的任何探針。在一些情況下，探針執行一系列電脈衝，由此在緊鄰探針或相對於探針產生損傷區，並使鄰近或相對於損傷區的細胞可逆地電穿孔。
在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到1000個脈衝。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1至4000個脈衝。在一些情況下，電脈衝包含在100和500kHz之間的頻率。電脈衝可以是雙極的。電脈衝也可以具有瞬時電荷反轉。
在一些情況下，該等方法進一步包含向腫瘤投予治療有效量的核酸藥物。核酸藥物可以是本文所述的任何治療性核酸。在一些情況下，核酸藥物是DNA質體。例如，DNA質體可包含編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα及/或其組合組成之群的基因的核苷酸序列。
在本文所述方法的一些情況下，腫瘤的一部分包含癌細胞，並且其中消融是在破壞細胞的細胞膜並暴露出細胞的細胞內組分和膜抗原的條件下 進行。
在一些情況下，RF-EMB消融法產生特徵在於細胞膜破壞的獨特組織壞死。在細胞膜破壞後，細胞內組分和細胞膜的組成部分分散到細胞外空間中，從而增強免疫學鑑定和反應。透過RF-EMB消融對肝組織產生損傷的成像顯示了細胞損傷的獨特形式，其破壞細胞膜且內部胞器(如粒線體)喪失。這不同於其他類型的消融法，例如IRE，在IRE中細胞膜保持完整，細胞以細胞凋亡的方式死亡，且細胞不會暴露出細胞抗原。在一些情況下，隨著與消融點的距離增加，細胞膜破壞的程度降低。
如本文所用，術語「RF-EMB型消融」是指任何消融技術或技術的組合，當執行時，產生與RF-EMB消融基本上相同的結果。如本文所述，RF-EMB消融和RF-EMB型消融形成具有以下特徵中任一或多者的損傷：破壞的細胞膜、非變性細胞蛋白、非變性膜抗原、增強的抗原呈遞、能夠共-刺激免疫系統，且損傷的直接周邊能夠引導具有免疫能力的細胞和信號傳導分子。
在一些情況下，消融的腫瘤部分包含癌細胞，並且在破壞細胞的細胞膜並暴露出細胞的細胞內組分和膜抗原(例如，暴露給體內免疫系統)的條件下進行消融。可以進行消融，例如使得細胞的細胞內組分和膜抗原不被消融變性及/或使得腫瘤的消融部分的直接周邊能夠引導具有免疫能力的細胞和信號傳導分子進入與離開被消融的組織。在一些情況下，進行消融使得抗原刺激免疫系統。例如，可以進行消融，例如使得細胞的經暴露細胞內組分和膜抗原的量足以刺激免疫系統及/或使得細胞的經暴露細胞內組分和膜抗原的量不會產生免疫耐受性。
在一些情況下，本文揭示的方法進一步包含向腫瘤投予治療有效量的核酸藥物。核酸藥物可以是本文所述的治療性核酸。在一些情況下，核酸藥物是DNA質體。在一些情況下，DNA質體包含編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα及其任何組合組成之群的基因的核苷酸序列。在一些情況下，本文揭示的方法進一步包含使直接圍繞腫瘤消融部分的細胞可逆地電穿孔。
在另一個態樣中，本揭示內容提供治療患者之腫瘤的方法，其中該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：消融至少一部分腫瘤，並 向腫瘤投予治療有效量的核酸藥物。可以例如使用RF-EMB(例如使用探針)進行消融。RF-EMB可包含施加一系列電脈衝，從而在緊鄰探針產生損傷區並使與損傷區域相鄰的細胞可逆地電穿孔。
在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到1000個脈衝。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1至4000個脈衝。在一些情況下，電脈衝包含在100和500kHz之間的頻率。在一些情況下，電脈衝是雙極的及/或具有即時電荷反轉。
在一些情況下，核酸藥物是DNA質體。DNA質體可包含編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα或其任何組合組成之群的基因的核苷酸序列。
在一些情況下，例如使用冷凍消融(例如，使用探針)進行消融。在一些情況下，該方法進一步包含施加一系列電脈衝，從而產生與探針直接相鄰的損傷區，並使與損傷區相鄰的細胞可逆地電穿孔。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到1000個脈衝及/或包含在100和500kHz之間的頻率。在一些情況下，電脈衝系列包含大約1到4000個脈衝及/或包含在100和500kHz之間的頻率。在一些情況下，電脈衝是雙極的及/或具有即時電荷反轉。在一些情況下，核酸是DNA，並且在一些情況下DNA質體包含編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα或其任何組合組成之群的基因的核苷酸序列。
在一些情況下，本揭示內容提供投予組合物的方法，其包含使用包括注射裝置的消融探針來投予組合物。在一些實例中，消融探針可進一步包含用於控制投予組合物速度的泵。
在一些情況下，本揭示內容提供該至少一種細胞介素是第一細胞介素的方法，且進一步包含投予治療有效量的第二細胞介素。在一些實例中，第二細胞介素可以與第一細胞介素相同或不同。第二細胞介素可被注射至腫瘤中。例如，可以在消融腫瘤後將第二細胞介素注射到腫瘤中。第二細胞介素可以靜脈內、肌肉內，皮下及/或其組合投予。
在一些情況下，本揭示內容提供進一步包含在投予組合物之前測試探針位置之步驟的方法。探針位置的測試可包含經由探針腫瘤內投予測試注 射並在投予測試注射期間測量腫瘤內壓力。在一些情況下，該等方法包含在測試注射期間與周圍腫瘤組織的壓力相比檢測到腫瘤內壓力增加或減少時重新定位探針。例如，壓力增加可指示探針在瘢痕組織內，而壓力減少可指示探針在血管內。
在另一個態樣中，本揭示內容提供治療患者之轉移性癌症的方法，其中該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向患者腫瘤內投予包含至少兩種免疫查核點抑制劑及至少一種細胞介素之組合的組合物，其量足以治療腫瘤；以及消融腫瘤的至少一部分，從而產生損傷區；其中消融在破壞細胞的細胞膜並暴露出細胞的細胞內組分和膜抗原的條件下進行，使得抗原刺激免疫系統。在一些情況下，進行消融，使得細胞的細胞內組分和膜抗原不被消融所變性。在一些情況下，進行消融，使得腫瘤的消融部分的直接周圍能夠引導具有免疫能力的細胞和信號傳導分子進入和離開消融組織。
在一些情況下，該方法可進一步包含對腫瘤投予治療有效量的核酸藥物；並施加一系列電脈衝，從而使鄰近損傷區的細胞電穿孔。核酸藥物可以是DNA質體。例如，DNA質體可包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、TNF-α、IFNγ，IFNα或其任何組合組成之群之基因的核苷酸序列。
在治療期間，習於技藝者可以使用系統(例如計算機系統、計算單元、軟體及/或演算法)來計劃、靶向、定位、遞送、監測、調整，成像及/或測試治療方案。習於技藝者將理解到，RF-EMB涉及多個參數和變數，包括例如電場的強度、頻率、極性、形狀持續時間，數量和間隔等。在一些具體例中，習於技藝者可以使用演算法來控制並設計消融。技藝中已知的任何演算法可以用於本文所述的方法中。用於消融技術的計算機系統、計算單元、軟體及/或演算法的實例在本技藝中是已知的。消融技術和系統是本技藝已知的，包括例如至少在美國專利申請案US20150150618、PCT申請案PCT/US14/68774、PCT申請案PCT/US2016/015944、PCT申請案PCT/US16/16955、PCT申請案PCT/US16/16501、PCT申請案PCT/US16/16300和PCT申請案PCT/US2016/016352，其全部內容併入本文。
在另一態樣中，提供一種冷凍探針。提供一種探針。探針包括工具主體、可插入腫瘤中的第一端、可連接到氣體源和電源的第二端、附接到第一端的冷卻頭，以及附接到第一端的至少一個電極，其中該至少一個電極被設計成消融腫瘤的第一部分，而該冷卻頭被設計成當工具的第一端插入腫瘤時凍結腫瘤的第二部分。在其他態樣中，至少一個電極是連接到電源和探針的第一端的導線。至少一個電極可從工具主體延伸而出。至少一個電極是探針的主體。探針還包括至少一個針頭，該至少一個針頭可從工具的第一端延伸而出並流體連通至附接到工具的第二端的流體貯存器。該至少一個針頭被設計成將流體從流體貯存器輸送到腫瘤的該部分。流體貯存器是質體。該至少一個針頭終止於多個尖齒。冷卻頭可從工具主體延伸而出。該至少一個電極可從工具主體延伸而出。探針具有包覆工具主體的熱絕緣部分。探針具有包覆工具主體的電絕緣部分。腫瘤的第一部分與腫瘤的第二部分重疊。
在其他態樣中，探針具有中心工具主體；連接到中心工具主體的第一端，第一端可插入腫瘤中並具有冷卻頭；連接到工具主體的第二端，第二端可連接到氣體源；以及被設計成包圍該中心工具主體的一部分的護套。可移除護套具有電絕緣主體、被設計成附接到電源的連接器，以及被設計成與中心工具主體的導電部分連接的電接點，其中可移除護套被設計成透過以下方式消融腫瘤的第一部分；從電源沿著中心工具主體傳輸電脈衝至第一端，且其中該冷卻頭被設計成當該工具的第一端插入腫瘤中時凍結腫瘤的第二部分。
在其他態樣中，護套可從中心工具主體移除。探針可附接到參照電極。
更多具體例包括用於結合電脈衝施用冷凍療法的系統，該系統包括一工具，其含有工具主體、可插入腫瘤中的第一端和第二端、附接到該第一端的冷卻頭，以及附接到該第一端的至少一個電極，其中該至少一個電極被設計成消融腫瘤的第一部分，且該冷卻頭被設計成當工具的第一端插入腫瘤中時凍結腫瘤的第二部分；用於經由工具的第二端將氣體供應到工具的冷凍機，以及用於經由工具的第二端將電脈衝供應到工具的電脈衝產生器。
在又其他態樣中，該系統具有第二工具，該第二工具具有第二工具主體，第二工具的第一端可插入腫瘤中；可連接到冷凍機和電脈衝產生器的第二工具的第二端；附接到第二工具的第一端的冷卻頭；以及附接到第二工具的第一端的第二電極。在系統中，第二電極和該至少一個電極被設計成消融延伸在第二電極和至少一個電極之間的腫瘤的第一部分，而第二工具的冷卻頭被設計成當工具的第一端與第二工具的第一端插入腫瘤中時凍結腫瘤的第三部分。該系統可具有第二工具，該第二工具具有工具主體、可插入腫瘤中的第一端；可連接到電源的第二端；附接到第一端的第二電極，其中腫瘤的第一部分延伸在至少一個電極和第二電極之間。該系統可具有電連接到電源的參照電極。
如本文所用，術語「核酸藥物」或「治療性核酸」意指用於實現期望治療效果的核苷酸、核苷、寡核苷酸或多核苷酸。例示性核酸藥物包括例如DNA、nDNA、mtDNA、gDNA、RNA、siRNA、miRNA、mRNA、piRNA，反義RNA、snRNA、snoRNA、vRNA等。例如，核酸藥物可以是DNA質體。
術語「個體」在通篇說明書中用於說明動物、人類或非人類，本發明的方法對其提供治療。獸醫應用為本發明所能明確地預期。該術語包括但不限於鳥類、爬蟲類，兩棲類和哺乳動物，例如人類、其他靈長類動物、豬、囓齒動物(如小鼠和大鼠)、兔、天竺鼠、倉鼠、牛、馬、貓、狗、綿羊和山羊。較佳的個體是人、農場動物，和馴養寵物(如貓與狗)。術語「治療」在本文中用來表示延遲病況(例如癌症)發作、抑制、減輕病況的影響，或延長罹病患者的壽命。
「有效量」是足以實現有益或期望結果之量。例如，治療有效量是指達到期望治療效果之量。本文所述組合物的有效量用於本發明中時包括例如提高抗腫瘤及/或腫瘤細胞之免疫反應、改善罹癌或處於癌症風險下之患者的結果，以及改善其他癌症治療結果之量。有效量可以呈一或多次投藥，施用或劑量投予。醫藥組合物的治療有效量(即有效劑量)取決於所選擇的醫藥組合物。醫藥組合物的治療有效量取決於所選擇的投藥方法。在一些情況下，組合物的腫瘤內投藥與靜脈內投藥(例如，習知IV投藥)相比時減少組合物的治療有效量。習於技藝者將理解到，某些因素可能影響有效治療個 體所需的劑量和時機，包括但不限於疾病或病症的嚴重程度、先前療法、個體的一般健康及/或年齡，以及其他目前疾病。此外，用治療有效量的本文所述醫藥組合物來治療個體可以包括單一治療或一系列治療。
本發明的一或多個具體例的詳細內容闡述於附圖和以下描述中。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的通常技藝者一般理解的相同含義。本文描述用於本發明中的方法與材料；另一方面，也可使用本領域中已知合適的方法和材料。材料，方法和實例僅是說明性的並且不具有限制性。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利案，序列、資料庫條目和其他參考文獻以其整體併入做為參考資料。在衝突的情況下，本說明書(包括定義)將作取捨。
本發明的其他特徵、目的，以及優點從說明書和圖式，以及申請專利範圍中將會是清楚的。
100:注射裝置
101:系統
102:目標組織
104:冷凍損傷區
106:可逆電穿孔區
110:冷凍探針
111:第一端
112:第二端
114:中心氣體供應導管
116:冷卻頭
118:氣體回送通道
120:熱絕緣層
122:電絕緣層
130:冷凍探針
131:第一端
132:第二端
134:中心氣體供應導管
136:冷卻頭
138:氣體回送通道
140:熱絕緣層
142:電絕緣層
180:電脈衝產生器
182:導線
190:冷凍機
192:氣體供應管線
194:氣體回送管線
200:注射裝置
202:目標組織
204:冷凍損傷區
210:冷凍探針
211:第一端
212:第二端
214:中心氣體供應導管
216:冷卻頭
218:氣體回送通道
220:熱絕緣層
222:電絕緣層
230:電探針
231:第一端
232:第二端
236:組織插入頭
280:電脈衝產生器
282:導線
290:冷凍機
292:氣體供應管線
294:氣體回送管線
300:注射裝置
302:目標組織
304:冷凍損傷區
306:RF區
310:冷凍探針
311:第一端
312:第二端
314:中心氣體供應導管
316:冷卻頭
318:氣體回送通道
320:熱絕緣層
322:電絕緣層
350、352:導線
356、358:電極
380:電脈衝產生器
382:導線
390:冷凍機
392:氣體供應管線
400:注射裝置
402:組織
410:冷凍探針
412:第二端
456、458:電極
460、462:針頭
466:尖齒
470:流體貯存器
472:管
500:冷凍探針
516:冷卻頭
522、524:電絕緣層
550、552:導線
580:電脈衝產生器
600:注射裝置
602:目標組織
610:冷凍探針
611:第一端
612:第二端
614:中心氣體供應導管
616:冷卻頭
618:氣體回送通道
620:熱絕緣層
622:電絕緣層
680:電脈衝產生器
682:導線
690:冷凍機
692:氣體供應管線
696:參照電極
700:注射裝置
702:目標組織
710:探針
711:第一端
712:第二端
714:中心氣體供應導管
716:冷卻頭
718:氣體回送通道
720:熱絕緣層
722:電絕緣層
770:中央部
772:同心部
774:電接點
780:電脈衝產生器
782:導線
796:參照電極
圖1A-B是患者A的骨盆區域在RF-EMB型消融以外用CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑以及細胞介素治療之前與之後的CT掃描圖像。箭頭指向治療前(圖1A)與治療後(圖1B)初始腫瘤結構的位置。圖1A是治療前患者A的骨盆區域的CT掃描。圖1B是治療後患者A的骨盆區域的CT掃描。
圖2是表示在實例1中所述治療之後，在前列腺特異性抗原(PSA)血液水平方面下降的圖。
圖3A-B是患者B的骨盆區域在消融以外用CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑以及細胞介素治療之前與之後的CT掃描圖像。箭頭指向治療前(圖3A)與治療後(圖3B)初始腫瘤結構的位置。圖3A是治療前患者B的骨盆區域的CT掃描。圖3B是治療後患者B的骨盆區域的CT掃描。
圖4是說明患者B在治療後PSA血液水平方面下降的圖。
圖5是具有兩個冷凍探針電極且能夠遞送電脈衝來產生可逆電穿孔的裝置。
圖6是具有一個冷凍探針電極和一個非冷凍探針電極的裝置的一個具體例。
圖7是具有一個冷凍探針和兩個可伸縮的電極針頭的裝置的一個具體例。
圖8A是具有一個冷凍探針和兩個被設計成注射質體之可伸縮的電極針頭的裝置的一個具體例。圖8B是具有一個冷凍探針和被設計成注射質體之可伸縮電極針頭的裝置的一個具體例。
圖9是具有一個冷凍探針和在單個冷凍探針上之兩個電極的裝置的一個具體例。
圖10是具有一個冷凍探針電極和一個參照電極的裝置的一個具體例。
圖11是具有可從電子治療遞送部件拆卸的冷凍探針治療部件的裝置的一個具體例。
各圖式中類似的參考符號表示相同的元件。
本揭示內容至少部分地是基於用於癌症療法的新穎組合物，其包括至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素，各者以治療有效量組合存在並在醫藥學上可接受的載劑中。這種組合在某些情況下進一步包含核酸藥物。本揭示內容至少部分地亦是基於開發一種用於癌症療法的新穎方法，其包含向患者腫瘤內投予如本文揭示的組合物。進一步說明被設計成用於實施本文所述某些方法的裝置。
本文所述組合物，方法和裝置尤其用於治療個體的癌症。術語「癌症」是指具有自主生長能力的細胞。此類細胞的實例包括具有異常狀態或狀況的細胞，其特徵在於快速增生的細胞生長。該術語意味著包括癌性生長，例如腫瘤；轉移性組織和惡性轉化的細胞、組織或器官，不論組織病理學類型或侵入的階段為何。此外，還包括各種器官系統(例如呼吸、心血管、腎、生殖、血液學、神經、肝、胃腸，和內分泌系統)的惡性病；以及腺癌，包括惡性病，例如大多數結腸癌、腎細胞癌、前列腺癌及/或睪丸腫瘤、肺臟的非小細胞癌，小腸癌和食道癌。
本文所述組合物，方法和裝置可用於治療個體中自然產生的癌症。「自然產生的」癌症包括未經將癌細胞植入個體而以實驗方式誘導的任何癌 症，並且包括，例如自發產生的癌症、因為患者暴露於致癌物所致的癌症、因為插入轉殖致癌基因或剔除腫瘤抑制基因所引起的癌症，以及因為感染(例如病毒感染)引起的癌症。
癌、腺癌，和肉瘤的治療落在本發明的範疇內。術語「癌」在技藝中被公認並且是意指上皮或內分泌組織的惡性病。該術語還包括癌肉瘤，包括癌和肉瘤組織組成的惡性腫瘤。「腺癌」是指從腺體組織衍生而來或腫瘤細胞形成可識別的腺體結構的癌。術語「肉瘤」在技藝中被公認並且是意指間質衍生的惡性腫瘤。
可使用本發明方法，組合物與裝置治療的癌症包括，尤其例如癌症，例如胃、結腸、直腸、口/咽、食道、喉、肝、胰、肺、乳房、子宮頸、子宮體、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、皮膚、骨骼、腎，腦/中樞神經系統、頭、頸和喉嚨的腫瘤；肉瘤，絨毛膜癌和淋巴瘤。
轉移性腫瘤可以使用本文所述方法進行治療。舉例而言，對個體體內某個部位處的腫瘤(例如，原發性腫瘤)進行本文所述治療方法能刺激個體的免疫防禦對抗腫瘤，並導致對個體體內另一部位的相同或即使不同類型腫瘤(例如轉移性腫瘤)進行免疫攻擊。轉移性腫瘤可以源自多種原發性腫瘤類型，包括但不限於前列腺、結腸、肺、乳房、骨和肝臟來源的腫瘤。例如當從原發性腫瘤脫落的腫瘤細胞附著至血管內皮細胞、滲透到周圍組織，並在與原發性腫瘤分開來的部位長成獨立腫瘤時，發生轉移。
習於技藝者將認知到，本文所述組合物，方法和裝置還可以用於治療非癌性生長，例如非癌性腫瘤。例示性非癌性生長包括，例如良性腫瘤、腺瘤、腺肌上皮瘤(adenomyoeptheliomas)、乳管或小葉增生、纖維腺瘤、纖維瘤、纖維化和單純性囊腫、腺病瘤、血腫、錯構瘤、乳管內乳頭瘤、乳頭瘤、顆粒細胞腫瘤、血管瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、肌瘤、痣、骨軟骨瘤、葉狀腫瘤、神經瘤(例如聽神經瘤、神經纖維瘤，和化膿性肉芽腫)，或疣(例如足底疣、生殖器疣、扁平疣、甲周疣，和絲狀疣)。
習於技藝者將認知到，透過技藝中已知的任何方法，例如透過評估患者的醫學病史、進行診斷測試，及/或透過使用成像技術，個體可經醫師(或 獸醫，只要對待診斷的個體來說適合的話)診斷為罹患本文所述病況(例如癌症)，或處於本文所述病況的風險下。
如本文所述，治療患者之腫瘤的一個例示性方法包含以下步驟：(i)可選地，在進行該方法之前，鑑別患者體內的腫瘤位置；(ii)向腫瘤腫瘤內投予本文所述的醫藥組合物(例如，包含至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的醫藥組合物)；(iii)可選地，消融腫瘤的至少一部分；(iv)可選地，向腫瘤投予治療有效量的核酸藥物；以及(v)可選地，向腫瘤施加一系列電脈衝，使得損傷周圍的區域可逆地電穿孔。可以透過技藝中已知的技術(例如，X射線攝影術、磁共振成像、醫學超音波檢查法或超音波、內視鏡、彈性成像、觸覺成像、熱成像、醫療攝影、核醫學成像技術(包括正電子發射斷層攝影術和單光子發射計算機斷層攝影術)、光聲成像、熱成像、斷層攝影術(包括計算機輔助斷層攝影術、心臟超音波和功能性近紅外光譜儀等)來鑑定腫瘤位置。消融腫瘤(iii)的可選步驟可以在投予醫藥組合物(ii)之前、同時或之後發生，且消融可以產生一個暴露出腫瘤的細胞內組分和膜抗原的損傷區。可使用本文所述技術對腫瘤的一部分或全部來進行消融。向腫瘤可選地投予治療有效量的核酸藥物(iv)可在步驟(ii)與(iii)之前、同時或之後發生。向腫瘤可選地施加一系列電脈衝(v)可在投予核酸藥物(iv)同時或之後；或步驟(ii)和(iii)之前、同時及/或之後發生。
因此，本文提供包含查核點抑制劑和細胞介素之混合物的醫藥組合物。查核點抑制劑的工作是活化免疫系統以攻擊腫瘤、抑制負責向下調節免疫系統的免疫反應蛋白。查核點抑制劑可以是，例如CD137、CD134、PD-1、KIR、LAG-3、PD-L1、CTLA-4、B7.1、B7H3、CCRY、OX-40，及/或CD40的抑制劑。醫藥組合物可包含查核點抑制劑的任意組合。例如，特別有用的是PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑的組合。習於技藝者將認知到，許多其它組合也可供使用。組合的非限制性列表包括CD137抑制劑和CD134抑制劑；PD-1抑制劑和KIR抑制劑；LAD-3抑制劑和PD-L1抑制劑；CTLA-4抑制劑和CD40抑制劑；CD134抑制劑和PD-1抑制劑；KIR抑制劑和LAG-3抑制劑；PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑；CD40抑制劑和CD137抑制劑；CTLA-4抑制劑和PD-L1抑制劑；PD-1抑制劑和CD40抑制劑，或技藝中已知 的兩種或更多種查核點抑制劑的任何組合。醫藥組合物還可以包含至少細胞介素。該至少一種細胞介素可包含GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα，及/或其組合。該等組合物可包括第一細胞介素和第二細胞介素。習於技藝者將認知到，在一些情況下，第一細胞介素和第二細胞介素可能不同。
習慣上，查核點抑制劑經靜脈內投藥，這可能導致嚴重且有時致命的全身性毒性，因為這些殺細胞劑在體內非特異性分佈的結果。這些藥劑的非特異性分佈殺死癌細胞和正常細胞，並且可能在治療方案和患者結果造成負面影響。透過將藥物隔絕在腫瘤微環境內並且使正常細胞與組織免於藥物毒性，本發明腫瘤內方法可以減少全身性毒性並產生較少的副作用(Intratumoral Immunization：A New Paradigm for Cancer Therapy.Clin Cancer Res.2014 April 1；20(7)：1747-1756.doi：10.1158/1078-0432.CCR-13-2116)。本發明腫瘤內方法也可以透過降低治療有效所必須的組合物投藥量來減少全身性毒性並產生較少副作用。此外，透過組合靶向癌細胞和免疫系統這兩者的技術，醫藥組合物不僅可以更有效抑制癌症，還能引發了有效的抗腫瘤免疫反應。然後，這個抗腫瘤免疫反應可能靶向轉移部位，並且消除個體全身的癌症。
該等組合物可進一步包括技藝中已知有效治療癌症的一或多種治療劑及/或生物製劑(意即抗癌劑)，或技藝中已知有效刺激免疫系統的一或多種治療劑及/或生物製劑(意即免疫刺激劑或免疫調節劑)。此類醫藥組合物可用於治療如上所述癌症。
在一些情況下，醫藥組合物進一步包含治療有效量的核酸藥物。核酸藥物可以是例如DNA、nDNA、mtDNA、gDNA、RNA、siRNA、miRNA、mRNA、piRNA、反義RNA、snRNA、snoRNA、vRNA等。舉例而言，核酸藥物可以是DNA質體。這樣的DNA質體可包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：編碼選自由GM-CSF、IL-12、IL-6、IL-4、IL-2、TNF、IFNγ、IFNα及/或其組合組成之群的基因的核苷酸序列。核酸藥物可以具有臨床有效性，例如提高細胞的治療效果或提供患者治療劑。在其它情況下，核酸藥物可以作為標記或抗性基因。核苷酸序列可編碼可以從細胞分泌或不能 從細胞分泌的基因。核酸藥物可編碼基因和啟動子序列，以增加該基因的表現。
習於技術者將理解到，根據癌症及/或個體的個別態樣(例如腫瘤大小、腫瘤位置、個體、藥物反應的臨床證據等)調整本文所述組合物。
本文所提供的醫藥組合物可包括遞送劑或醫藥學上可接受的載劑。如本文所用的術語「醫藥學上可接受的載劑」包括溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑，以及與藥物投予相容的類似物。補充性活性化合物也可以併入含有如本文所述抗體或抗原結合片段的醫藥調配物中。
調配合適的醫藥組合物的方法在本技藝中是已知的，參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.,2005；以及系列書籍Drugs and the Pharmaceutical Sciences：a Series of Textbooks and Monographs(Dekker,NY)。舉例而言，用於非經腸、皮內或皮下施用的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及劑調節張力的試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以用酸或鹼(如鹽酸或氫氧化鈉)調節。非經腸製劑可封裝在安瓿、拋棄性注射器或玻璃或塑膠製成的多劑量小瓶中。
本文所述的醫藥組合物(例如，查核點抑制劑、細胞介素、核酸藥物，及/或其組合)可以經由注射裝置腫瘤內遞送，其中該注射裝置可以是探針的一部分。如本文所述的探針可以針對各種消融方法來設計。此外，探針也可以經過設計而與本文所述方法組合，例如冷凍探針可以被設計成施加電脈衝、冷凍劑及/或藥物的組合物。
適於注射的醫藥組合物可包括用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌水溶液(當可溶於水)、分散液和無菌粉劑。就靜脈內投藥來說，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)，或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須是無菌的並且應當是存在有易注射性這樣程度的流體。它應在製造和貯存的條件下是穩定的， 必須防止微生物(如細菌和真菌)的污染作用來保存。所述載劑可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇，和液體聚乙二醇與類似物)，及其適當的混合物。例如透過使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情況下透過維持所需的粒徑和透過使用表面活性劑來維持適當流動性。
可透過各種抗菌劑和抗真菌劑來防止微生物作用，抗菌劑和抗真菌劑為例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞與類似物。在許多情況下，組合物中較佳將包括等滲劑，例如糖、多元醇(如甘露醇，山梨醇)，和氯化鈉。可注射組合物的延長吸收可透過在組合物中加入延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實現。
無菌可注射溶液可以透過將所需量的活性化合物劑或視需要上述列舉成分的一者或組合併入適當溶劑中來製備，然後過濾滅菌。通常，分散液是透過將活性化合物摻入無菌媒劑來製備，無菌媒劑含有基本分散介質和來自上述列舉的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，其由其先前無菌過濾的溶液產生活性成分加上任何額外所需成分的粉末。
在一些具體例中，治療性化合物可以是使用保護治療性化合物免於身體快速清除的載劑來製備(例如控制釋放調配物，包括植入物和微囊化遞送系統)。
醫藥組合物可以與投藥說明書一起包入容器、包裝、盒，或者分配器內。
治療劑及/或生物製劑可以呈有效量、呈實現期望結果所需的劑量和時間段來進行投予。有效量可以呈一或多次給藥，施加或劑量投予。醫藥組合物的治療有效量(即有效劑量)取決於所選擇的醫藥組合物。組合物可以從每天一或多次投藥到每週一或多次投藥；包括每隔一天一次。習於技藝者將理解到，某些因素可能影響有效治療個體所需的劑量和時機，包括但不限於疾病或病症的嚴重程度、先前治療、個體的一般健康及/或年齡，以及其他目前疾病。此外，用治療有效量的本文所述醫藥組合物治療個體可以包括單一治療或一系列治療。
在本文中所述方法的一些具體例中，本文所述組合物可以一或多次投予來投藥。這些一或多次投予可以是相同或不同的投藥方法，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下，腫瘤內或其任何組合。在某些情況下，例如，第一組合物是腫瘤內投藥而第二組合物是皮下投藥。在一些情況下，第一和第二組合物同時、依序，或以一系列治療投藥。在一些情況下，第一和第二組合物是相同的、不同的，或部分相同。在一些情況下，本文所述方法包括兩次或更多次投藥。在一些情況下，第一次投藥是至少兩個查核點抑制劑(例如，PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑)和至少一種細胞介素(例如，GM-CSF)的腫瘤內投藥。
劑量方案可以進行調整以提供最佳治療反應。舉例而言，每天可以投予數個分量劑量，或者可以根據治療情況的緊急程度所示按比例減少劑量。習於技藝者將會知道適於向個體投予本文所揭示的新穎單株抗體或其抗原結合片段的劑量與給藥方案。參見例如Physicians’Desk Reference,63rd edition,Thomson Reuters,November 30,2008。舉例而言，治療性化合物的劑量，毒性和治療功效可以透過在細胞培養或實驗動物的標準醫藥學程序(例如，用於判定LD50(50%群體的致死劑量)和ED50(50%群體的有效治療劑量))來確定。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數，它可以表示為比率LD50/ED50。表現出高治療指數的化合物較佳。雖然也可以使用表現出毒性副作用的化合物，但應小心設計將此等化合物靶向罹病組織部位的遞送系統，以盡量減少對未感染細胞的潛在損害，並由此減少副作用。
從細胞培養分析和動物研究獲得的數據可用於調配用於人類的劑量範圍。這類化合物的劑量較佳落在循環濃度範圍內，其包括具有很少或沒有毒性的ED50。該劑量可以根據所採用的劑型和利用的投藥途徑在此範圍內加以變化。就用於本發明方法中的任何化合物來說，治療有效劑量可以最初從細胞培養分析估算。劑量可在動物模型中用公式表示，以達到包括如在細胞培養時所測定之IC50的循環血漿濃度範圍(意即，達到症狀的半最大抑制的測試化合物濃度)。此類資訊可用於更準確地確定在人體內的可用劑量。可例如透過高效液相層析測量血漿中的水平。
本文揭示之治療癌症方法可選地採用消融腫瘤的至少一部分。消融的獨特態樣之一相對於手術切除是腫瘤留在原處用於身體防禦和修復機制以便將其移除。這創造了一個機會，利用身體的免疫防禦機制來識別死亡腫瘤以及使患者基本上對其自身癌症進行自體免疫。另外，透過刺激免疫系統針對癌細胞抗原，本文揭示的方法可以(i)治療原發性腫瘤；(ii)活化針對癌細胞抗原的免疫反應；以及(iii)誘導免疫系統靶向轉移性病灶。
如本文所述，消融方法影響至少兩個因素，其已知會影響到受消融腫瘤的免疫反應。消融過程的影響之一是針對蛋白質結構，並因而影響到腫瘤蛋白質的抗原性。第二個因素是與消融模式有關的細胞死亡機制。在某些情況下，壞死會破裂細胞且廣泛的細胞內內含物會流出至細胞外環境，引起樹突狀細胞的共刺激，導致T細胞增生和活化。使細胞完好的細胞凋亡則侷限細胞內含物並防止共刺激。少了細胞內暴露和共刺激會透過阻止T細胞活化和增生來消除免疫效應。
在技藝中已知有許多消融方法，包括冷凍消融、熱消融、IRE、RF-EMB、RF-EMB型消融、超音波消融、高強度聚焦超音波消融、使用光動力療法的消融、使用非熱衝擊波的消融、空化、其他機械物理細胞破壞，或者其任何組合。這些不同類型的消融方法對蛋白質結構和細胞死亡的機制可能有不同的結果。例如熱消融由於使蛋白質變性而破壞結構，而且它也破壞組織的基本膠原蛋白基質。這個蛋白質和組織的破壞使得要產生強大免疫反應的可能性不大。冷(如冷凍消融)可以使蛋白質變性，並可能破壞蛋白質和組織結構。不可逆電穿孔(IRE)和非熱消融模式(例如RF-EMB等)都是結構摒蔽且因此可用於在胰臟、中央肝臟，以及諸如頭頸部的其它區域來治療癌症。IRE是一種將電場施加到細胞，以增加細胞膜通透性的技術。IRE的高電壓會破壞靶細胞，但鄰近細胞卻不受影響。然而，IRE引起凋亡細胞死亡，且如上所述，這對免疫反應來說並非最佳。射頻電膜擊穿RF-EMB)是另一種非熱模式，因為細胞膜電性的完全破壞而壞死(參見Onik PCT/US2014/068774，其以其整體併入本文)。在某些情況下，RF-EMB也可用於遞送DNA質體。可逆電穿孔(RE)也可以用於遞送DNA質體。RE類似於IRE，但是施加到靶細胞的電力低於靶細胞的電場閾值。因此，當電場除去 時細胞可以恢復和重建其細胞膜，並持續細胞功能。RE可用作為基因療法的工具，因為可逆原理允許核酸(例如DNA質體)進入活細胞。
本文所述的消融方法可以單獨使用或與其它消融方法組合使用。兩種或更多種消融方法可以組合使用。該等方法可以依序或同時施加。在一些情況下，消融方法的組合對組織有協同效應。組合的非限制性列表包括，例如熱消融和RF-EMB、冷凍消融和RF-EMB、IRE和RF-EMB、RE和RF-EMB、IRE和冷凍消融、熱消融和冷凍消融、熱消融和IRE、RE和IRE、熱消融與RE，以及使用兩種或更多種方法的任何組合。兩種或更多種消融方法可以同時或依序使用。
在一些情況下，本文所述方法使用RF-EMB和冷凍消融技術的組合來產生RF-EMB型損傷。消融方法的這個組合可以對組織產生協同效應。協同效應可與比其他手段產生所需能量輸入較少的RF-EMB型損傷。在鄰近無菌非發炎性凝聚性壞死的區域中，肝臟結構改變，包括膽管小管擴張，以及細胞質胞器的擴散改變，包括粒線體嵴扭曲以及內質網的空泡形成。
習於技藝者將理解到，如本文方法中所揭示，組合物或療法的施用可根據癌症的個別態樣(例如腫瘤大小、腫瘤位置、個體)進行調整。習於技藝者將理解到，不同消融方法中之每一者的變數是已知的並且已描述於技藝中(包括例如，Percutaneous Prostate Cryoablation.Edited by Gary Onik,Boris Rubinsky,Graham Watson,and Richard Ablin.Quality Medical Publishing,St Louis,MO.1995，以其整體併入本文)。
作為消融參數的變異性和多樣性的實例，如本文所述，冷凍消融方法包括可調節的變數，例如凍融循環的次數、凍結速度、週期的解凍部分等，以便影響消融結果(例如，損傷大小、對周圍組織的損害，以及對損傷的免疫反應)。類似地，RF-EMB的過程包括諸如電場強度、頻率、極性、形狀持續時間，數量和間隔等的變數，其中可以類似地影響消融的結果。腫瘤細胞與電脈衝的接近程度將會決定RF-EMB對任何特定細胞的強度和結果。舉例而言，當電場強度從施加點(例如，探針)減少，離施加點最遠的細胞受到強度較低的電場治療，並因而可能未被消融，而是被可逆地電穿孔。
此外，可以修改可逆電穿孔(RE)用於基因療法的遞送，以確定損傷周 圍的電穿孔範圍、可逆性和遞送。習於技藝者將理解到，電穿孔的變數是已知的並且已描述於技藝中((Kee Stephen T,Gehl Julie,Lee Edward W.Clinical aspects of electroporation.New York：Springer；2011.ISBN 978-1-4419-8362-6 # 256頁，以其整體併入本文)。這些變數包括但不限於改變電脈衝的強度、電脈衝的時機、脈衝次數、脈衝的極性等。如本文中所述，腫瘤的消融可以發生在醫藥混合物投予的同時、之前或之後。核酸藥物可在消融方法之前、之後，或在期間投予。核酸藥物可在醫藥混合物投予之前、之後或在期間投予。核酸藥物也可在電穿孔過程之前或期間投予。
該等方法可單獨使用或與其它方法組合用於治療患者的癌症。因此，在一些情況下，本文所述方法可進一步包括使用外科手術(例如，去除腫瘤的一部分)、化學療法、免疫療法、基因療法，及/或輻射療法來治療患者。本文所述之組合物及方法可以在任何時間點投予給患者，例如在外科手術、化學療法、免疫療法、基因療法，及/或輻射療法之前、期間及/或之後。
還提供包括一或多種本文所述醫藥組合物的套組。套組大體上包括以下主要元件：包裝、包含如上述結合組合物的試劑、可選的控制器和使用說明書。包裝可以是用於容納以下的盒狀結構：含有該等結合組合物的小瓶(或數個小瓶)、含有控制器的小瓶(或數個小瓶)及/或使用於本文所述方法中的使用說明書。在一些情況下，包裝包含可受到遵循系統指令的數位裝置所控制的盒。習於技藝者可容易地修改該包裝以滿足個別需求。
在一些具體例中，在技藝中已知含有有效治療癌症之治療劑或生物製劑的單獨小瓶內，本文提供的套組可包括至少一種(例如，一種、兩種、三種、四種、五種，或更多種)組合物，該組合物含有至少一種(例如，一種、兩種、三種、四種、五種，或更多種)本文所述組合物，以及至少一種(例如，一種、兩種、三種、四種、五種，或更多種)其他組合物。
如本文提供的組合物及套組可根據上文所述方法任一者(例如治療方法)來使用。舉例而言，組合物和套組可用於治療癌症。習於技藝者將認知到，本文提供之組合物和套組的其他合適用途，並且將能夠將組合物和套組用於此等用途。
裝置
在一些具體例中，注射裝置是可以發射電脈衝並且還遞送質體的冷凍探針。
參見圖5，注射裝置100是系統101的部件，其能夠向組織及/或腫瘤施加極冷還有電脈衝。注射裝置100具有兩個電極冷凍探針，包括帶正電荷的冷凍探針110和帶負電荷的冷凍探針130。各個冷凍探針110、130大體上是圓柱形探針，在第一端111、131插入到目標組織102，而在第二端112、132由使用者抓握。各個冷凍探針110、130可單獨受使用者操縱。可替代地，這兩個冷凍探針110、130可納入一個較大的殼體(為清楚起見未示出)，使得使用者可以將冷凍探針110、130以彼此已知的距離同時插入目標組織102。在一些具體例中，包含在殼體中的兩個冷凍探針110、130可被排列成使得分隔兩個冷凍探針電極110、130的距離可隨著使用者而增加或減少。
各個冷凍探針110、130具有中心氣體供應導管114，134，從冷凍探針110、130的第一端111、131行進至第二端112、132。各中心氣體供應導管114、134在各探針的第二端112、132處附接至冷凍機190。冷凍機190當作為一個冷卻氣體源，透過氣體供應管線192在冷凍探針的第二端112、132處泵送冷卻氣體進入中心氣體供應導管114、134，並在冷凍探針的第一端111、131處遞送至冷卻頭116，136，並從而遞送至組織102。冷卻頭116、136被設計成刺穿和插入組織102，如本技藝中已知的，且形狀可以是扁平或尖頭。冷卻頭116、136通常由金屬或具有高傳導率的其他材料製成，以便允許冷卻氣體經由中心氣體供應導管114、134進入冷卻頭116、136與組織102進行熱交換。
氣體回送通道118、138同心地圍繞中心氣體供應導管114、134並且與導管流體連通，使得冷卻氣體進入冷卻頭116、136，然後透過氣體回送通道118、138經由氣體回送管線194返回到冷凍機190。熱絕緣層120、140保護使用者抓握冷凍探針110、130時免於行經氣體回送通道118、138的冷氣體。電絕緣層122、142與熱絕緣層120、140同心地圍繞氣體回送通道118、138的外表面。電絕緣層122、142保護使用者並且將各個冷凍探針110、130的主體與電脈衝產生器180產生的電脈衝電氣分隔。電絕緣層122、142、熱 絕緣層120、140以及氣體回送通道118、138的外表面以不同次序擺放。
電脈衝產生器180由導線182連接至冷凍探針110、130的第二端112、132，使得電脈衝被傳輸到冷卻頭116、136，繼而被施加至組織。因此冷卻頭116、136向目標組織102供給冷以及電脈衝的雙重功能。電脈衝可以沿著冷凍探針110、130的長度經由電絕緣層122、142與熱絕緣層120、140之間的導線傳送。在一些具體例中，至少一部分的氣體回送通道118、138是導電的並且也用於經由冷卻頭116、136將電脈衝傳送到組織102。
電脈衝產生器180經排列成經由帶正電荷的冷凍探針110產生正電荷並經由帶負電荷的冷凍探針130產生負電荷。因此，注射裝置100能夠遞送電脈衝還有低溫至目標組織102。為簡單起見，帶正電荷的冷凍探針110和帶負電荷的冷凍探針130在結構上可以是相同的。
兩個冷凍探針110、130彼此以期望的分隔距離(例如2mm、5mm、10mm)被插入到目標組織102，從而產生圍繞並延伸於冷凍探針110、130尖端之間的冷凍損傷區104。兩個冷凍探針110這樣的排列也產生一個相對於冷凍損傷區104的RE(可逆電穿孔)區106。
冷凍損傷區104的構型可以隨著使用者而改變。在一些情況下，冷卻頭116、136是可伸縮至冷凍探針110、130的主體中(例如，從熱絕緣層120、140的端部延伸的冷卻頭116、136的長度，可以透過將冷卻頭116、136縮回而減小，使得其更多或所有表面積被熱絕緣層120、140所包覆)。同樣地，從熱絕緣層120、140的端部延伸的冷卻頭116、136的長度可以透過延長冷卻頭116、136而增加，使得更少的表面積被熱絕緣層120、140絕緣層所包覆。絕緣層120、140與122、144在使用注射裝置100期間可重新定位。使用者還可以修改離開冷凍機190和進入組織102的氣體溫度。RE區106的構型可以由使用者透過調整離開電脈衝產生器180的電脈衝來改變。可以改變變數，使得冷凍損傷區104比RE區106更小、一樣大或更大。
參見圖6，顯示注射裝置200的另外一個具體例，其能夠將冷與電脈衝遞送到目標組織202中。電極冷凍探針200的許多元件與圖5中所示者相同。帶正電荷的冷凍探針210具有第一端211和第二端212，以及從第一端211行進到第二端212的中心氣體供應導管214。中心氣體供應導管214在第二端 212附接至冷卻氣體源的冷凍機290，冷卻氣體經由氣體供應管線292泵送進入中心氣體供應導管214，並在冷凍探針的第一端211被遞送到冷卻頭216，從而遞送到組織202。冷卻頭216經設計成刺穿並插入組織202，如技藝中已知的，且形狀可以是扁平的或尖頭，並通常由金屬或具有高傳導率的其它材料製成。
氣體回送通道218同心地圍繞中心氣體供應導管214且與導管214流體連通，使得冷卻氣體進入冷卻頭216，然後透過氣體回送通道218經由氣體回送管線294流回冷凍機290。熱絕緣層220保護使用者抓握冷凍探針而不會碰觸到流過氣體回送通道218的冷氣體。電絕緣層222同心地層繞氣體回送通道218的外表面，也同心地包圍熱絕緣層220。
電脈衝產生器280透過導線282連接至冷凍探針210的第二端212還有電探針230的第二端232。電探針230類似於冷凍探針210，具有可插入組織202的第一端231和連接到電脈衝產生器280的第二端232。但是，電探針230未連接到冷凍機290且不具有對組織202施加冷凍療法的結構(例如，中心氣體供應導管、氣體回送通道、氣體供應和回送管線)。電探針230具有組織插入頭236，其不會冷卻組織202但會施加電療法。電脈衝產生器280傳送電脈衝至冷卻頭216而組織插入頭236依次傳送至組織202。因此，冷卻頭216對目標組織202提供冷以及電脈衝的雙重功能，而組織插入頭236僅施加電脈衝。電脈衝可沿冷凍探針210和電探針230的長度透過附接至電絕緣層222、242的導線傳送。在一些具體例中，冷凍探針210和電探針230的至少一部分主體電性連通且也對組織202提供傳送電脈衝的功能。電脈衝產生器280被排列成會經由帶正電荷的冷凍探針210產生正電荷而經由帶負電荷的電探針230產生負電荷。
冷凍探針210和電探針230彼此以期望的分隔距離(例如2mm、5mm、10mm)被插入到目標組織202，從而產生圍繞並延伸於冷凍探針210與電探針之間的RE區206。因為僅有冷凍探針210將冷施加至組織202，所產生的冷凍損傷區204比用兩個冷凍探針產生的冷凍損傷區104更小，並圍繞冷凍探針210的第一端211。
冷凍損傷區204的構型可能受到使用者因為冷凍探針注射裝置200透過 將冷卻頭216可伸縮於冷凍探針210主體內而改變。使用者也可以修改離開冷凍機與進入組織202的氣體溫度。RE區206的大小可以透過調節離開電脈衝產生器180的電脈衝來改變。
圖7中所示是一個具有單個冷凍探針310之注射裝置300的具體例。注射裝置的元件類似於先前具體例，但是注射裝置300具有單一冷凍探針310。冷凍探針310能夠遞送冷以及電脈衝至目標組織302，並且具有第一端311、第二端312、行進其間且附接至冷凍機390(未示出)的中心氣體供應導管314，該冷凍機390是冷卻氣體源，將冷卻氣體經由氣體供應管線392泵送至冷凍探針310並傳送至冷卻頭316並被同心地包圍且流體連通至中心氣體供應導管314的氣體回送通道318移除。也存在有熱絕緣層320和電絕緣層322。
一個或兩個電脈衝產生器380(如圖7中所示)透過導線382連接至冷凍探針310的第二端312。導線382附接到一對中止於電極356、358的導線350、352，電極356、358離開冷凍探針主體並沿著冷卻頭316進入組織302。導線350、352嵌入電絕緣層322，例如，透過刺穿電絕緣層322或透過插入以電絕緣層322長度行進的通道中。導線350、352和電極356、358可以分別彼此附接，或在一些具體例中，正極導線350和正極356都是相同的連續導線，而負極導線352和負極358是相同的連續導線。
電極356、358被成形為使得當延伸進入組織302時，電極彎離冷凍探針310主體。當縮回時，電極356、358保持直線形狀，以便更能與冷凍探針主體對準。電極356、358可以例如由鎳鈦(也稱為鎳鈦諾)形成。電極356、358的曲率允許使用者擴展所形成的RE區306超過冷凍損傷區304。使用者可以在冷凍療法治療之前、期間或之後擴展電極356、358並傳送電脈衝。
圖8A顯示類似於圖7的注射裝置400(參照標號指的是圖7中的相同元件，但增加100)。然而注射裝置400能夠注射質體至組織402中以及施加電療法和冷凍療法。冷凍探針410具有針頭460、462，針頭460、462與電極456、458大體平行延伸且被插入到組織402中。在冷凍探針的第二端412，針頭460、462流體連通至管472，其容納流體貯存器470的流體。例如，流體貯存器470可以是一個注射器。流體貯存器470中的流體(例如質體)因而可以被投予到組織402。針頭460、462被完全或部分地縮入冷凍探針410主體如同 電極456，458。針頭460、462和電極456、458可同時或彼此獨立地縮回。針頭460、462也可重新定位於組織402內。在一些具體例中，圖8B中所示，針頭460、462可以有多個尖齒466。多個尖齒466可允許使用者以更快更精確控制的模式並且以與中心探針相隔特定距離下更佳地控制注射材料或藥物的擴散和分佈。
圖9顯示一個具有兩個電絕緣層522、524的冷凍探針。導線或電導線550、552夾在電絕緣層522、524之間並攜帶電脈衝產生器580的正電荷。冷凍探針500主體終止於冷卻頭516以及充當電脈衝產生器580產生之負電荷的導線。兩個電絕緣層522、524中的各者是獨立地可定位和可伸縮。
圖10中顯示的是一個具有單個冷凍探針610的注射裝置600的具體例。注射裝置的元件類似於先前具體例，但是注射裝置600具有單一冷凍探針610，其與參照電極696一起運作，參照電極696是一個放置在單肢支撐器或與中央終端連接且與冷凍探針610的探查電極配對的遠端電極。冷凍探針610能夠遞送冷與電脈衝到目標組織602，並具有第一端611、第二端612，和一個行進其間並附接至冷凍機690(未示出)的中心氣體供應導管614，該冷凍機690是冷卻氣體源，將冷卻氣體經由氣體供應管線692泵送至冷凍探針610並傳送至冷卻頭616並被同心地包圍且流體連通至中心氣體供應導管614的氣體回送通道618移除。也存在有熱絕緣層620與電絕緣層622。一個或兩個電脈衝產生器680(如圖10中所示)透過導線682連接至冷凍探針610的第二端612，還連接至參照電極696。
參見圖11，說明注射裝置700的另一具體例。注射裝置700的元件類似於先前具體例。注射裝置700具有單個探針710，其可被設計成與參照電極796一起運作。在一些具體例中，注射裝置700包括冷凍探針，其能夠遞送冷與電脈衝到目標組織702，並有第一端711和第二端712。
探針710是由兩個不同的部分組成：中央部770和同心部772。中心部具有中心氣體供應導管714，行進於探針710的第一端和第二端之間並附接到冷氣體源，經由氣體供給管線692泵送到中央部770並傳送到冷卻頭716，並透過同心地包圍並流體連通至中心氣體供應導管714的氣體回送通道718移除。熱絕緣層720圍繞氣體通道。
同心部772圍繞著中央部770，並且被電絕緣層722所圍繞。一個或兩個電脈衝產生器780(兩個顯示在圖11中)透過導線782連接到探針710的第二端712，具體而言是在同心部772，還連接到參照電極706。同心部772可附接至中央部770且可從中央部770移除。同心部772具有護套的形式，其圍繞內同心部772，而同心部772可以透過重新定位同心部772，相對於中央部770的軸向長度滑上或滑下中央部770。
電接點774被納入同心部772(例如，在其內表面上)。電接點774使附接到電脈衝產生器780和參照電極706的導線782與中央部770的導電部分電性接觸。如果中央部770是金屬或其他導電材料製成，電脈衝由此沿著中央部主體傳送到冷卻頭716，以便將電療法施加到組織702。可替代地，中央部770可具有被設計成沿著中央部770的長度傳送來自脈衝產生器的電流。
圖11中示出的具體例是特別有利的。同心部772可以與中央部770分開製造。例如，中央部770可以是傳統上在這種療法中使用的完整冷凍探針。將同心部772附接到中央部770外側會增加探針的功能性，從而使先前單次使用的冷凍探針能夠額外提供電RF-EMB治療能力。
圖11的具體例允許使用者以高度精確且靈活性增加的方式執行合併的電RF-EMB治療和冷凍療法。探針710可依需要被插入到腫瘤或目標組織702。僅同心部722、中央部772，或兩者可以按需要定位。在一個具體例中，使用者將具有內部與外部的探針710插入，並且執行所需的治療程序。然後，使用者可以透過將中央部770滑出同心部772，同時同心部772保持在原來將中央部770移出組織702。然後，使用者可以使用不同的中央部(例如，如上所述用於遞送質體的針頭、既不具有低溫也具有電力傳送能力的工具，諸如測量工具、酸度感測或生物活性裝置，或低溫探針)替換移出的中央部。留在原位的同心部772允許使用者以高度精確性插入新的中央部，精確地返回到中心部772的第一端在其被移出組織702之前的先前位置。
在一些具體例中，探針710的同心部772可以結合被插入同心部772內之探針以外的工具使用。一旦就定位，同心部772充當一個導向裝置，以使不同工具被插入準確相同的位置，具有下一個被放置在與先前工具相同的位 置的益處。替換內部工具可以是裝配於同心部772的任何工具(例如測量工具)。替換工具可以透過同心部772上的電接點774通電。
在一些具體例中，替換內部與同心部772一起運作的工具可以是在工具主體上具有相應電接點而與中央探針部772上的電接點774配對的工具。這種內部工具可以是先前已有的工具，其經改造成具有電接點，或者是經設計成包括此等接點的工具。此外，每個工具功能可以用於在組織702中產生所期望的效果，並且根據置換內部工具的特性和每個工具所使用的參數可導致僅在組織702的一部分產生效果。
在一些具體例中，探針710在同心部772和中央部770具有鎖定機構或對準機構(例如桿、彈簧、夾子，或鎖緊型鎖(luer-type lock))。在中央部770被插入到同心部772之後，鎖定機構使內部與外部維持對準並且相對於彼此固定。在一些具體例中，探針710只有在內部與外部之間的鎖定機構接合時才會發生作用。例如，使用者必須用同心機構上的脊將中央部770扭至接合，並在完成動作後使中央部上的電接點與同心部上的電接點774接觸。
已經描述了本發明的數個具體例。然而，應理解的是，可以在不偏離本發明的精神和範疇為前提下作出各種修改。例如，儘管在圖5與圖6中顯示有兩個冷凍探針，也可以使用額外的冷凍探針對。此外，儘管圖7中顯示單一對導線，也可以採用額外的導線對。在一些具體例中，針頭或尖齒466被設計成測量目標組織內的局部壓力。因此，其他具體例落在以下申請專利範圍的範疇內。
實例
在以下實例中進一步說明本發明，其並不限制申請專利範圍中所述的本發明範疇。
例1：在患者A中使用藥物與消融的組合治療前列腺癌
一名72歲男性被診斷出患有前列腺癌(15年前)。進行前列腺癌切除術，再進行輔助輻射療法。復發腫塊在骨盆中可見(圖1A)且淋巴結轉移封閉輸尿管，使得腎功能衰竭且必須在膀胱內插管以維持正常功能。
患者隨後用基本和進階第二線癌症藥物的激素療法進行治療。這個治療不成功和癌症被歸類為去勢抗性前列腺癌CRPC。投予另外兩種可用的化 學療法(泰索帝(Taxotere)和去癌達(Carbezetaxal))也失敗，導致患者被排定進行安寧療護。
包含CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑以及細胞介素的組合物腫瘤內投藥給患者A。此外，腫瘤被消融以產生RF-EMB型損傷。在此藥物和消融治療前，患者A具有約28的前列腺特異性抗原(PSA)(圖2)。治療後9個月，PSA保持0且他們的疾病有完整的輻射攝影消散(圖1B)。
所顯示區域的活檢顯示沒有癌症，但發炎性細胞浸潤在以前的腫瘤區域，表示有免疫反應。
例2：使用藥物與消融的組合治療患者B的前列腺癌
一名65歲男性被診斷出患有前列腺癌。在患者B的骨盆中可見腫塊(圖3A)，且其PSA水平為130而Gleason評分為8。在淋巴結中鑑定有轉移。
患者B腫瘤內投予包含CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和細胞介素的組合物；且腫瘤被消融會產生RF-EMB型損傷。在這個治療進行兩輪後，患者B的PSA水平為1.8而骨盆腫塊明顯減少(圖3B)。第二次治療後8週，除了淋巴結回到正常大小以外，報導患者B的排尿與性功能正常(圖4)。
其他具體例
應當理解，雖然本發明已經結合其詳細說明進行說明，但前面的描述旨在說明而不是限制本發明範疇，本發明範疇是由隨附申請專利的範疇所限定。其他方面，優點和修改落在以下申請專利範圍的範疇之內。

Claims (28)

  1. 一種組合物於製造治療患者之腫瘤的醫藥品之用途，其中該組合物包含至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的組合，其中該至少兩種查核點抑制劑是CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑且該細胞介素是GM-CSF，各以治療有效量存在於組合物中；以及醫藥學上可接受的載劑，該組合物之量足以治療腫瘤，其中該醫藥品係向患者的腫瘤內投予，且其中至少一部分腫瘤被消融，藉此產生損傷區，其中該消融係使用射頻電膜擊穿(RF-EMB)及冷凍消融之組合來進行，以治療腫瘤。
  2. 如請求項1之用途，其中該組合物包含濃度為約0.5至10mg/ml的該CTLA-4抑制劑、濃度為約0.5至20mg/ml的該PD-1抑制劑，以及濃度為約10至500μg/ml的該GM-CSF。
  3. 如請求項1之用途，其中該消融進一步包含RF-EMB型消融、超音波消融、聚焦超音波消融、使用光動力療法的消融、使用非熱衝擊波的消融、空化、其他物理細胞破裂或其任何組合。
  4. 如請求項1之用途，其中該消融係以能夠RF-EMB之探針來進行。
  5. 如請求項1之用途，其中該消融係以能夠RF-EMB和冷凍消融之探針來進行。
  6. 如請求項3之用途，其中該腫瘤之該部分包含癌細胞，且其中該消融係於破壞細胞的細胞膜並暴露出細胞的胞內組分和膜抗原的條件下進行。
  7. 如請求項6之用途，其中該消融係進行以使得細胞的胞內組分及膜抗原未被該消融變性。
  8. 如請求項1之用途，其中該消融係進行以使得暴露出的細胞之胞內組分及膜抗原的量係足以刺激免疫系統。
  9. 如請求項1之用途，其中該消融係進行以使得暴露出的細胞之胞內組分及膜抗原的量係不會產生免疫耐受性。
  10. 如請求項1之用途，其中在消融該腫瘤後，治療有效量的第二細胞介素進一步以皮下方式向該患者投與，其中該第二細胞介素係與該第一細胞介素相同或不同。
  11. 如請求項1之用途，其中該組合物係以單一劑量或以多於一個劑量注射。
  12. 如請求項1之用途，其中該組合物進一步包含選自IL-6、IL-4、TNF、IFNγ、IFNα、及其任意組合所構成之群組之細胞介素。
  13. 如請求項1之用途，其中該組合物進一步包含選自KIR、LAG-3、PD-L1、及其任意組合所構成之群組之抑制劑。
  14. 如請求項1之用途，其中該CTLA-4抑制劑為伊匹單抗或曲美木單抗以及該PD-1抑制劑選自派姆單抗、納武單抗、皮地利珠單抗、及MED 14736所構成之群組。
  15. 如請求項1之用途，其中該冷凍消融包含至少1個凍結循環或由其組成。
  16. 如請求項1之用途，其中該凍結為約30秒。
  17. 如請求項1之用途，其中該冷凍消融在約-30℃的溫度下進行。
  18. 如請求項1之用途，其中該冷凍消融在介於-30℃及-196℃的溫度下進行。
  19. 一種組合物於製造治療患者之腫瘤的醫藥品之用途，其中該組合物包含至少兩種免疫查核點抑制劑和至少一種細胞介素的組合，其中該至少兩種查核點抑制劑是CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑且該細胞介素是GM-CSF，各以治療有效量存在於組合物中；以及醫藥學上可接受的載劑，該組合物之量足以治療腫瘤，其中該醫藥品係向患者的腫瘤內投予，且其中至少一部分腫瘤被消融，藉此產生損傷區，其中該消融係使用冷凍消融來進行，其中該冷凍消融由1個凍結循環組成，以治療腫瘤。
  20. 如請求項19之用途，其中該1個凍結循環為約30秒。
  21. 如請求項19之用途，其中該冷凍消融在介於-30℃及-196℃的溫度下進行。
  22. 如請求項21之用途，其中該冷凍消融在-30℃的溫度下進行。
  23. 如請求項19之用途，其中該消融進一步包含使用RF-EMB、RF-EMB型消融、超音波消融、聚焦超音波消融、使用光動力療法的消融、使用非熱衝擊波的消融、空化、其他物理細胞破裂、或其任何組合。
  24. 如請求項19之用途，其中該腫瘤之該部分包含癌細胞，且其中該消融係於破壞細胞的細胞膜並暴露出細胞的胞內組分和膜抗原的條件下進行。
  25. 如請求項19之用途，其中該消融係進行以使得細胞的胞內組分及膜抗原未被該消融變性。
  26. 如請求項19之用途，其中該消融係進行以使得暴露出的細胞之胞內組分及膜抗原的量係足以刺激免疫系統。
  27. 如請求項19之用途，其中該消融係進行以使得暴露出的細胞之胞內組分及膜抗原的量係不會產生免疫耐受性。
  28. 如請求項1之用途，其中該組合物基本上由該兩種查核點抑制劑和該細胞介素組成。
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