TWI826665B - 包含人白介素-4受體α的抗體的液體組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種包含人白介素-4受體α的抗體的液體組合物，所述液體組合物包含濃度為50至200毫克／毫升的所述抗體；以及緩衝劑、保護劑和表面活性劑作為輔料，並且所述液體組合物具有5.4至6.4的pH。本發明的藥物組合物在用於皮下注射或靜脈注射時，可提供高劑量的抗體，滿足給藥需求，提高藥物療效。

Description

包含人白介素-4受體α的抗體的液體組合物
本發明涉及生物藥物製劑領域，具體而言，本發明涉及一種穩定的包含高濃度抗體的液體製劑。
已知人白細胞介素-4受體可產生一種可溶形式的蛋白（shIL-4Rα），這種可溶形式的蛋白可以抑制IL-4介導的細胞增殖及T細胞介導的IL-5上調。該受體的兩種形式與過敏反應相關，其表現為過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘或濕疹等病症。因此將該蛋白作為靶點的阻斷抗體有助於治療及緩解此類疾病。
目前針對hIL-4R靶點的單株抗體藥物進入臨床試驗，如Dupilumab，在治療特應性皮炎的II期臨床中表現出了較好療效。但是，這類抗體藥物的最佳給藥方式是皮下注射，且發揮效應所需要的劑量較高，因此往往需要製備高濃度的製劑。然而，高濃度的抗體製劑常常伴有許多的困難。例如，這類製劑的黏度很高，在使用注射器抽吸及推打藥物時很困難，藥物在容器及針筒中的殘留高造成給藥劑量偏差大，且造成注射部位疼痛等等；此外，製劑的高黏度還會在其生產過程中帶來嚴重的製程問題，如濃縮及過濾的環節需要極高的壓力，或者根本無法通過濾膜。再例如，製劑中的高濃度抗體蛋白極易發生聚集，造成製劑不穩定，易形成不溶微粒，增加藥物免疫原性，增加藥物副作用等。
因此，本領域尚需研發一種以人白細胞介素-4受體為靶點的新型抗體製劑，以滿足對高抗體濃度且長期穩定、無聚集、低黏度等的製造與臨床應用需求。
本發明的目的在於提供一種包含人白介素-4受體α的抗體的液體組合物及其製劑，該液體組合物及其製劑可以使抗體在較高濃度下穩定存在，並且具有低黏度。
本發明的技術內容如下。
一方面，本發明提供一種包含人白介素-4受體α的抗體的液體組合物，所述液體組合物包含濃度為50至200毫克／毫升（mg/ml）的所述抗體；以及緩衝劑、保護劑及表面活性劑等作為輔料，且所述液體組合物具有5.4至6.4的pH。
在所述液體組合物中，所述抗體包含輕鏈可變區（VL）及重鏈可變區（VH），所述輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 1所示之CDR1、SEQ ID NO: 2所示之CDR2、SEQ ID NO: 3所示之CDR3，所述重鏈可變區包含SEQ ID NO: 5所示之CDR1、SEQ ID NO: 6所示之CDR2、SEQ ID NO: 7所示之CDR3；較佳地，所述抗體包含SEQ ID NO: 4所示的輕鏈可變區和SEQ ID NO: 8所示的重鏈可變區。
根據本發明的具體實施方式，所述抗體具有κ型的輕鏈恆定區（CL）及γ型的重鏈恆定區（CH）。進一步較佳地，所述抗體包含SEQ ID NO: 9所示之輕鏈恆定區及SEQ ID NO: 10所示之重鏈恆定區。更佳地，所述抗體為單株抗體，包含兩條輕鏈及兩條重鏈。 SEQ ID NO: 1 （LCDR1）：RASQSVSSSYLA； SEQ ID NO: 2 （LCDR2）：GASSRAT； SEQ ID NO: 3 （LCDR3）：QQYDHSAGWT； SEQ ID NO: 4（VL）： EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYGASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWT FGQGTKVEIK。 SEQ ID NO: 5 （HCDR1）：RNAMF； SEQ ID NO: 6 （HCDR2）：GIGTGGATSYADSVKGR； SEQ ID NO: 7 （HCDR3）：GRYYFDY； SEQ ID NO: 8 （VH）： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMF WVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGR FTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDY WGQGTLVTVSS。 SEQ ID NO: 9 （CL）： RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。 SEQ ID NO: 10 （CH）： ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG。 SEQ ID NO: 11 （L）： EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 12 （H）： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
較佳地，所述抗體的濃度為100至200毫克／毫升，較佳130至165毫克／毫升，更佳150±5毫克／毫升。
在所述液體組合物中，所述緩衝劑為選自醋酸鹽、磷酸鹽及胺基酸中的一或多種，所述緩衝劑的濃度為5至50毫莫耳／升；較佳地，所述緩衝劑為5至50毫莫耳／升的胺基酸。
較佳地，所述醋酸鹽為醋酸鈉，所述磷酸鹽為磷酸二氫鈉，或者所述胺基酸為鹽酸組胺酸； 較佳地，所述緩衝劑的濃度為5至20毫莫耳／升； 較佳地，所述緩衝劑為5至20毫莫耳／升的鹽酸組胺酸，更佳為10毫莫耳／升的鹽酸組胺酸。
在所述液體組合物中，所述保護劑為選自糖、醇、胺基酸及氯化鹽中的一或多種，所述保護劑的濃度為40至220毫莫耳／升。
較佳地，所述保護劑為選自糖、醇和胺基酸中的一或多種，所述保護劑的濃度為40至220毫莫耳／升，及／或所述保護劑為氯化鹽，所述保護劑的濃度為40至150毫莫耳／升。
較佳地，所述糖為海藻糖及／或蔗糖，濃度為40至150毫莫耳／升，較佳為60至150毫莫耳／升；所述醇為甘露醇，濃度為40至220毫莫耳／升，優選為110至150毫莫耳／升；所述胺基酸為選自脯胺酸、鹽酸精胺酸及甘胺酸中的一或多種，濃度為40至220毫莫耳／升，較佳為120至220毫莫耳／升；或者所述氯化鹽為氯化鈉，濃度為40至150毫莫耳／升，較佳為80至120毫莫耳／升。
更佳地，所述保護劑為海藻糖及氯化鈉的組合，較佳地，所述保護劑為40至150毫莫耳／升的海藻糖及40至150毫莫耳／升的氯化鈉；較佳地，在所述液體組合物中，所述保護劑為60至150毫莫耳／升的海藻糖及80至120毫莫耳／升的氯化鈉，較佳為60毫莫耳／升的海藻糖及100毫莫耳／升的氯化鈉。
在所述液體組合物中，所述表面活性劑為非離子型聚合物，例如為選自吐溫80（Tween 80）、吐溫20（Tween 20）、泊洛沙姆（Poloxamer）及聚乙二醇中的一或多種，所述表面活性劑的濃度為0.01%至0.2%。
較佳地，所述表面活性劑為0.01%至0.03%的吐溫80，較佳為0.02%的吐溫80。
本發明提供的藥物組合物為無色至淡黃色透明無菌溶液，略有乳光。經測定，滲透壓為230~330毫滲透壓莫耳濃度／公斤（mOsmol/kg），黏度＜ 30厘泊（cP），pH 6.2±0.2。
根據本發明的具體實施方式，所述液體組合物為注射製劑，適用於皮下注射及靜脈注射，較佳為皮下注射製劑或靜脈注射製劑。
較佳地，所述液體組合物包含： 130-165毫克／毫升、較佳150±5毫克／毫升的人白介素-4受體α的抗體； 10毫莫耳／升的鹽酸組胺酸； 60毫莫耳／升的海藻糖； 100毫莫耳／升的氯化鈉； 0.02%的吐溫80； 並且，所述液體組合物的pH為6.2±0.2、較佳6.2±0.05。
本發明提供的製劑為無色或淡黃色的澄清無菌溶液，具有長期穩定性（2°C 至8°C保存2年，滿足品質標準），無聚集（≤10.0%）；且製劑黏度低（＜ 30厘泊），具有適合皮下注射使用的pH以及滲透壓（290至310毫滲透壓莫耳濃度／公斤）等特點。具體參見表14。
以上濃度均基於所述液體組合物或液體製劑的總體積或總重量計。在本文中，「液體製劑」可與「液體組合物」互換使用。
根據本發明的具體實施方式，所述液體組合物為皮下注射製劑，還包含無菌注射用水。
另一方面，本發明還提供所述液體組合物在製備用於治療炎症或過敏性疾病之藥物的用途；較佳地，所述炎症或過敏性疾病包括自身免疫學疾病，例如過敏性皮炎、哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎、濕疹、過敏性鼻炎、鼻息肉、類風濕性關節炎等。
還一方面，本發明提供其他相關產品。
一種容器，其包含本發明提供的液體組合物。例如，所述容器的規格為2毫升／支的中硼矽玻璃管制注射劑瓶，其中所述液體組合物的灌裝體積為大於1毫升／支。
一種藥盒，其包含本發明提供的容器；進一步地，所述藥盒還包含說明書。
再一方面，本發明提供一種預防、治療或改善受試者的炎症或過敏性疾病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用本發明的所述液體組合物。較佳地，所述受試者為哺乳類動物；更佳地，所述受試者為人。
較佳地，所述炎症或過敏性疾病包括自身免疫學疾病，例如過敏性皮炎、哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎、濕疹、過敏性鼻炎、鼻息肉、類風濕性關節炎等。
本發明提供的所述液體組合物可以透過注射施用至受試者，例如透過皮下注射或靜脈注射。
在預防、治療或改善炎症或過敏性疾病時，還可以聯合應用其他藥物，例如所述方法還包括給受試者施用至少一種選自下述的藥物：平喘藥（如沙丁胺醇等），抗組胺藥（如氯雷他定等），免疫抑制劑（如他克莫司、吡美莫司等），M受體阻斷劑（如異丙托溴銨等），白三烯受體阻斷藥（如孟魯司特等，磷酸二酯酶抑制劑如茶鹼等），非甾體抗炎藥（如5-胺基水楊酸等），激素類（如倍氯米松、布地奈德等）。較佳地，所述藥物與本發明的液體組合物同時或依序施用。
本發明針對人白介素-4受體α的抗體成功開發出了一種新型的液體組合物，為成藥提供了基礎。本發明提供的液體組合物含有高濃度的人白介素-4受體α的抗體，在用於皮下注射或靜脈注射時，可提供高劑量的抗體，滿足給藥需求，提高藥物療效。同時，該液體組合物在高抗體濃度無聚集的情況下具有相當低的黏度，易於透過細針頭及針管遞送，降低患者的不適感，同時易於生產及貯藏。並且，該液體組合物具有足夠的物理及化學穩定性，不溶微粒含量在藥典規定的範圍（≥10 μm的顆粒≤6000/支，≥25 μm的顆粒≤600/支）內，可反覆凍融、耐振搖，且具有良好的熱穩定性，滿足成藥要求。
測定了本發明提供的液體組合物對人白介素-4受體α的結合能力及阻斷STAT-6信號傳導的生物學活性。實驗證明，本發明提供的液體組合物能夠穩定、有效地結合IL-4Rα抗原，有效阻斷STAT-6信號傳導。
以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域中具通常知識者能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。
下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。
下述實施例中的抗體代號為CBP-201，其為單株抗體，具有SEQ ID NO: 4所示之輕鏈可變區，SEQ ID NO: 8所示之重鏈可變區；SEQ ID NO: 9所示之輕鏈恆定區，SEQ ID NO: 10所示之重鏈恆定區；SEQ ID NO: 11所示之輕鏈，SEQ ID NO: 12所示之重鏈；與術語「蛋白」可互換使用。此外，CBP-201製劑可與CBP-201液體組合物互換使用。
其中，通用方法包括： （1）pH測定： 參照中國藥典2015年版四部通則0631 pH值測定法。 （2）40°C加速實驗： 將製備好的測試樣品放置於高溫高濕條件下（40°C±2°C/75±5%RH）2週或4週時間，進行穩定性研究，以考察製劑穩定性。 （3）蛋白濃度檢測： 使用紫外分光光度計消光係數（ε）法測定蛋白的濃度。根據Lambert-Beer定律，樣品吸光度值為：A=ε• C • L/N，式中：C為樣品中蛋白濃度，毫克／毫升（mg/mL）；L為光徑，等於1公分（cm）；A為吸光度值；ε為消光係數；N為樣品稀釋倍數。因此，樣品中蛋白濃度計算公式為：C=A/ε×N。 另外，抗體理論消光係數計算公式為：ε品質消光係數=（5500nw + 1490ny + 125nc）•M-1 •cm-1 ，其中，nw表示蛋白質胺基酸序列中Trp的數量；ny表示Tyr的數量；nc表示Cys的數量；M表示分子量；cm為光程。 根據CBP-201抗體序列計算得到ε品質消光係數為1.46。透過紫外分光光度計測量樣品在280奈米（nm）處的吸光度值A，計算抗體的濃度。 （4）SEC檢測純度：採用尺寸排阻層析色譜法（SEC-HPLC），色譜條件為： 色譜柱：TSKgel G3000SWXL 7.8*300 mm column； 柱溫：室溫； 檢測器：DAD檢測器； 檢測波長：280奈米（nm）；流速：0.7毫升／分鐘（mL/min）； 樣品稀釋：用超純水稀釋至5.0毫克／毫升（mg/mL）； 進樣體積：10微升（μl）； 流動相：25毫莫耳濃度（mM）的磷酸鹽（pH6.8 ± 0.1），0.3莫耳濃度（M）的氯化鈉溶液； 洗脫方式：梯度洗脫（gradient elution）
時間（分鐘） 流速（毫升／分鐘）
0 0.7
25 0.7
檢測：按峰面積歸一化法計算主峰、高分子量（HMW）及低分子量（LMW）各組分峰面積百分比。 （5）nrCE-SDS檢測純度：在非還原條件下，依據分子量大小，定量測定CBP-201的純度。 檢測：按面積歸一化法計算，以IgG主峰的校正峰面積占所有校正峰面積之和的百分比計算主峰的純度。 （6）rCE-SDS檢測純度： 在還原條件下，依據分子量大小，定量測定CBP-201的純度。 檢測：按面積歸一化法計算，以輕鏈（LC）、非醣基化重鏈（NGHC）及重鏈（HC）的校正峰面積分別占所有校正峰面積之和的百分比計算各自的純度（即，CAP）。LC與HC的純度之和即為樣品純度。 （7）檢測電荷異質性（CEX中性峰）： 參照中國藥典2015年版三部通則0514離子色譜法。色譜柱為安捷倫BiomAb NP5，PK，4.6×250mm；色譜積分結果參照參考品，最高峰為主峰，在主峰保留時間之前積分的峰為酸性峰，在主峰保留時間之後積分的峰為鹼性峰。 （8）DSC檢測： DSC熱分析法（Differential Scanning Calorimeter），又稱差示掃描量熱法，透過差示掃描量熱儀記錄樣品吸熱或放熱的速率，即熱流率dH/dt（單位毫焦／秒）為縱坐標，以溫度T或時間t為橫坐標，測定樣品的相變溫度，從而判斷製劑的穩定性。 （9）黏度檢測： 使用Brook Field公司黏度計DV2T進行檢測，方法參照中國藥典2015年版四部通則0633黏度測定法-第三法（旋轉黏度計測定法）。 （10）可見異物： 參照中國藥典2015年版四部通則0904可見異物檢查法-第一法（燈檢法）。 （11）顆粒大小： 參照中國藥典2015年版四部通則0903不溶性微粒檢查法-第一法（光阻法）。
實施例 1 ：pH值及緩衝劑
研究了CBP-201製劑的pH範圍及緩衝劑。pH選擇5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4共6個點，緩衝劑選擇醋酸鈉、鹽酸組胺酸、磷酸二氫鈉，並添加氯化鈉。將含133.6毫克／毫升 CBP-201的以下蛋白溶液在40°C進行加速實驗考察，以確定適合的pH範圍及緩衝劑（見表1）。 表1 pH值與緩衝劑
編號 蛋白溶液 pH 配製體積
A 10毫莫耳濃度 NaAc、150毫莫耳濃度 NaCl 5.4 1公升
B 10毫莫耳濃度 NaAc、150毫莫耳濃度NaCl 5.6 1公升
C 10毫莫耳濃度His-HCl、150毫莫耳濃度NaCl 5.8 3公升
D 10毫莫耳濃度His-HCl、150毫莫耳濃度NaCl 6.5 1公升
E 10毫莫耳濃度NaH2 PO4 、150毫莫耳濃度NaCl 6.4 1公升
透過40°C加速實驗，檢測外觀、蛋白濃度、SEC純度、CE-SDS純度、電荷異質性、DSC、黏度項目。
外觀檢查結果：所有蛋白溶液外觀均發白，且無可見異物。
蛋白濃度檢測結果：蛋白濃度均在133.6±5%毫克／毫升範圍內，且無明顯升高、降低的趨勢。
此外，就不同pH值條件下的蛋白溶液在40°C加速2週（W）後，獲得以下結果： 1. SEC純度結果：見圖1及圖2。發現2週後，SEC純度大小絕對值比較為：pH6.2＞pH6.4＞pH6.0＞pH5.8＞pH5.6＞pH5.4（圖1）；另外，和0h相比，SEC純度下降相對幅度大小比較為：pH5.4＞pH5.6＞pH5.8＞pH6.0＞pH6.2＞pH6.4（圖2）。 2. nrCE-SDS結果：見圖3及圖4。發現2週後，nrCE-SDS純度大小絕對值比較為：pH6.4＞pH6.2＞pH5.8＞pH6.0＞pH5.6＞pH5.4（圖3）；另外，和0h相比，nrCE-SDS純度下降相對幅度大小比較為：pH5.4＞pH5.6＞pH6.0＞pH5.8＞pH6.2＞pH6.4（圖4）。pH6.0時，2週後，nrCE-SDS純度為97.5%，已能夠保持在比較高的純度，pH6.2及pH6.4條件下時，nrCE-SDS純度更優於pH6.0。 3. rCE-SDS結果：見圖5及圖6。發現2週後，rCE-SDS純度大小絕對值比較為：pH6.4＞pH6.2＞pH6.0＞pH5.8＞pH5.6=pH5.4（圖5）；另外，rCE-SDS純度下降相對幅度大小比較為：pH5.4=pH5.6＞pH5.8＞pH6.0＞pH6.2＞pH6.4（圖6）。 4. CEX中性峰變化結果：見圖7及圖8。發現2週後，CEX中性峰占比大小比較為：pH6.4＞pH6.2＞pH5.6＞pH6.0＞pH5.8＞pH5.4（圖7）；另外，發現2W後，CEX中性峰占比變化（下降）相對幅度（和0h相比）大小比較為：pH5.8＞pH5.6＞pH5.4＞pH6.0＞pH6.2＞pH6.4（圖8）。 5. DSC結果：發現該6種pH及緩衝劑下的蛋白化學結構均較穩定，且沒有顯著性差異。 6. 黏度結果：比較不同緩衝劑下的蛋白溶液黏度數值，發現鹽酸組胺酸體系及磷酸鹽體系下的黏度相差較少，而且均低於醋酸鹽體系下。鹽酸組胺酸體系中蛋白溶液的黏度值在8.7±0.8厘泊範圍內，亦低於預期數值20厘泊，而且pH愈高，黏度值愈低。 綜合以上SEC、nrCE-SDS、rCE-SDS、CEX、DSC、黏度檢測結果，發現較高pH對蛋白的穩定作用更好，穩定作用大小比較為：pH6.4＞pH6.2＞pH6.0，即在酸鹼條件pH6.2±0.2時能對蛋白起到良好的穩定作用。
實施例 2 ：保護劑
研究了CBP-201製劑合適的保護劑。在pH6.0時，加入海藻糖、蔗糖、甘露醇、脯胺酸、鹽酸精胺酸、甘胺酸、氯化鈉，用氯化鈉組作為對照。將含133.6毫克／毫升CBP-201的以下蛋白溶液在40°C進行加速實驗考察，確定適合的保護劑（見表2）。 表2 保護劑
編號 蛋白溶液
A pH 6.0之10毫莫耳／升 His-HCl、0.13莫耳濃度Suc
B pH 6.0之10毫莫耳／升His-HCl、0.13莫耳濃度Tre
C pH 6.0之10毫莫耳／升His-HCl、0.13莫耳濃度Man
D pH 6.0之10毫莫耳／升His-HCl、0.22莫耳濃度 Pro
E pH 6.0之10毫莫耳／升 His-HCl、0.128莫耳濃度Arg
F pH 6.0之10毫莫耳／升His-HCl、0.22莫耳濃度Gly
G pH 6.0之10毫莫耳／升His-HCl、0.12莫耳濃度NaCl
透過40°C加速實驗，檢測外觀、蛋白濃度、SEC純度、CE-SDS純度、電荷異質性、黏度、DSC項目。
外觀檢查結果：所有蛋白溶液外觀均發白。
蛋白濃度檢測結果：蛋白濃度均在133.6±5%毫克／毫升範圍內。
此外，就不同保護劑條件下的蛋白溶液在40°C加速2週後，獲得以下結果： 1. SEC純度結果：見圖9及圖10。發現2週後，SEC純度大小絕對值比較為：Pro＞Gly＞Tre＞Suc＞Man＞Arg＞NaCl，含NaCl的蛋白溶液在加速2週時SEC純度最低，為95.3%，也可接受（圖9）；另外，和0h相比，SEC純度下降幅度比較為：Arg＞NaCl＞Suc＞Tre＞Gly＞Pro＞Man，雖含Arg的蛋白溶液中蛋白SEC純度下降相對幅度下降最大，為3.04%，但是40°C加速2週後的SEC純度為95.4%，仍然可接受（圖10）。 2. nrCE-SDS結果：見圖11及圖12。發現2週後，nrCE-SDS純度大小比較為：Tre＞NaCl＞Suc＞Gly＞Man＞Pro＞Arg（圖11）；另外，和0h相比，nrCE-SDS純度下降幅度比較為：Arg＞Pro＞Man＞Gly＞Suc＞NaCl＞Tre（圖12）。因此，40°C加速2週後nrCE-SDS純度基數保持在較高、且和0h相比下降幅度又較小的，其優先順序可基本概括為：Tre＞NaCl＞Suc＞Gly＞Man＞Pro＞Arg。 3. rCE-SDS結果：見圖13及圖14。發現2週後，rCE-SDS純度大小比較為：Suc＞Man=Tre＞Pro＞NaCl＞Gly＞Arg（圖13）；另外，和0h相比， rCE-SDS純度下降幅度比較為：Arg＞Gly＞NaCl＞Pro＞Tre=Man＞Suc（圖14）。因此，40°C加速2週後rCE-SDS純度基數保持在較高、且和0h相比下降幅度又較小的，其優先順序可基本概括為：Suc＞Man=Tre＞Pro＞NaCl＞Gly＞Arg。 4. CEX中性峰變化結果：見圖15及圖16。發現2週後，CEX中性峰占比大小比較為：Tre＞Pro＞Suc＞Man＞Arg＞NaCl＞Gly（圖15）；另外，發現2週後，CEX中性峰占比變化（下降）相對幅度（和0h相比）大小比較為：Gly＞Man＞Arg＞NaCl＞Pro＞Suc（升高）＞Tre（升高）（圖16）。從以上二點得出，保持電荷穩定上，Tre最優，Suc次之，Pro、Man、Arg、NaCl、Gly再次。 5. 黏度結果：見圖17。發現加入不同保護劑後，黏度大小比較為：Suc＞Pro＞Tre＞Man＞Gly＞NaCl＞Arg。 6. DSC結果：含有7種保護劑的蛋白溶液的熔融峰溫度1（Tm1）及熔融峰溫度2（Tm2）值均可接受，化學結構穩定性較好，而且相互比較無顯著性差異。
實施例 3 ：只含有緩衝劑下的黏度
探究CBP-201在只含緩衝劑（pH6.0之10毫莫耳／升His-HCl）不含保護劑情況下的黏度隨濃度變化情況，以判斷各保護劑在降低製劑黏度方面的效果；挑戰最高濃縮濃度，並檢測黏度，為製劑中蛋白濃度選擇提供依據。本實施例的緩衝液中不含NaCl，與前面含NaCl的實驗進行對比。
用透析緩衝液（pH6.0之10毫莫耳／升His-HCl）透析蛋白，將透析的蛋白分別濃縮到71.23毫克／毫升、89.04毫克／毫升、106.85毫克／毫升、133.56毫克／毫升、＞151.37毫克／毫升（蛋白濃度檢測），然後進行過濾。進行外觀及黏度檢測。實驗結果見表3，圖18。 表3 CBP-201製劑的蛋白溶液外觀及黏度檢測結果
編號 蛋白濃度 （毫克／毫升） 外觀 黏度（厘泊）/溫度（°C）
1 75.15 發白，無可見異物 5.51/25.0
2 91.64 發白，無可見異物 11.01/24.8
3 108.79 發白，無可見異物 18.80/24.8
4 137.94 發白，無可見異物 50.33/24.7
5 164.08 發白，無可見異物 過濾後的蛋白溶液不足0.5毫升，未進行黏度檢測
結果顯示，蛋白濃度越高，蛋白溶液黏度越高；目標濃度為133.6毫克／毫升（實際蛋白濃度為137.94毫克／毫升）時的蛋白溶液黏度為50.33厘泊，和實施例2中探索合適的保護劑時的黏度相比，只有含Suc的蛋白溶液黏度（為68.75厘泊）超過了此數值，亦即，在備選的7種保護劑中，只有Suc使蛋白溶液黏度增加，其餘保護劑可不同程度地降低蛋白溶液黏度。所以從降低製劑黏度方面，優先選擇的保護劑順序是：Arg、NaCl、Gly、Man、Tre、Pro。
實施例 4 ：製劑中的成分組合
結合篩選實驗結果，進行CBP-201製劑中的成分組合實驗。蛋白溶液組成見表4。 表4 成分組合
編號 pH His-HCl (毫莫耳／升) Tre (毫莫耳／升) NaCl (毫莫耳／升) Arg-HCl (毫莫耳／升) 吐溫80 (w/v百分比，%)
1 6.2 10 60 100 — 0.02
2 6.2 10 130 50 — 0.02
3 6.2 10 150 40 — —
4 6.2 10 150 40 — 0.02
5 6.2 10 150 40 — 0.2
6 6.2 10 150 — 46 0.02
7 6.0 10 150 40 — 0.02
8 6.0 10 — 150 — —
9 6.4 10 150 40 — 0.02
各蛋白溶液含133.6毫克／毫升CBP-201，在4°C、40°C進行加速實驗考察。透過4°C、40°C加速檢測可見異物、顆粒大小（MFI/FLOWCAM）、蛋白濃度、SEC純度、DSC、滲透壓、黏度、CE-SDS、CEX項目，得到結果見表5至表11。 表5 外觀檢測結果
編號 外觀描述
0h 4°C 2週 40°C 2週 40°C 4週
1 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
2 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
3 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
4 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
5 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
6 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
7 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
8 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
9 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物 發白，無可見異物
表6 蛋白濃度檢測
編號 蛋白濃度（毫克／毫升）
0h 4°C、2週 40°C、2週 40°C、4週
1 139.97 134.05 135.59 138.93
2 139.51 132.49 137.18 130.11
3 139.56 141.48 134.85 127.78
4 135.21 130.58 139.75 136.38
5 138.33 136.71 131.56 134.96
6 136.38 140.82 134.41 139.64
7 129.56 137.26 134.91 139.01
8 139.70 130.22 139.39 133.72
9 139.81 133.31 130.61 138.55
根據外觀和蛋白濃度結果可知，4°C下放置2週與40°C下放置4週，編號1至9成分組合的蛋白溶液中，蛋白濃度均沒有顯著下降，樣品外觀均顏色發白，這與蛋白溶液濃度高及自身性質相關。所以從外觀及蛋白濃度結果，編號1至9的成分組合可以接受。 表7 SEC純度
編號 SEC純度（%）
0h 4°C、2週 40°C、2週 40°C、4週
1 98.7 98.5 97.9 95.3；HMW=2.0；LMW=2.6
2 97.4 96.8 97.3 94.8；HMW=2.0；LMW=3.2
3 98.1 97.0 97.5 95.0；HMW=2.1；LMW=2.9
4 98.5 97.1 97.3 95.0；HMW=2.1；LMW=2.9
5 98.2 97.6 95.3 92.8；HMW=4.3；LMW=2.9
6 97.3 97.4 97.5 96.6；HMW=1.5；LMW=2.0
7 97.2 97.7 97.4 94.8；HMW=1.8；LMW=3.3
8 97.2 97.8 94.5 85.6；HMW=1.8；LMW=12.2
9 97.5 98.1 97.4 95.4；HMW=2.6；LMW=2.0
由表7中資料可知，在4°C放置2週時，成分組合2的蛋白溶液的SEC純度最低，為96.8%，可接受。另外，和0h相比，SEC純度下降幅度最大的是成分組合4的蛋白溶液，降幅百分數為1.44%，但下降後的數值（97.1%）仍然可接受。所以在4°C下放置2週，成分組合1至9的蛋白溶液的SEC純度均可接受。
在40°C下放置4週時，成分組合5及8的蛋白溶液的SEC純度值低，且此兩種成分組合的蛋白溶液的SEC純度下降相對幅度（與0h相比）也較高，不可接受。其餘成分組合的蛋白溶液在40°C放置4週時，SEC純度值大小比較為：成分組合6＞成分組合9＞成分組合1＞成分組合3＞成分組合4＞成分組合2＞成分組合7，關於SEC純度下降相對幅度，成分組合6的蛋白溶液下降相對值較小，其餘6個成分組合的蛋白溶液下降相對值相當（保持在1.5%左右），還可接受。 表8 CE-SDS純度
編號 CE-SDS類型 CE-SDS純度
0h 4°C、2週 40°C、2週 40°C、4週
1 非還原 100.0 100.0 99.0 92.4
還原（HC+LC） HC+LC=99.4 NGHC=0.7 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.5 NGHC=0.4 HC+LC=97.3 NGHC=0.3
2 非還原 100.0 99.7 99.4 94.9
還原（HC+LC） HC+LC=99.3 NGHC=0.7 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.3 NGHC=0.4 HC+LC=97.5 NGHC=0.5
3 非還原 100.0 100.0 99.4 94.8
還原（HC+LC） HC+LC=99.3 NGHC=0.7 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.2 NGHC=0.5 HC+LC=97.8 NGHC=0.6
4 非還原 100.0 100.0 99.5 95.4
還原（HC+LC） HC+LC=99.3 NGHC=0.7 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.4 NGHC=0.5 HC+LC=97.5 NGHC=0.6
5 非還原 100.0 100.0 98.7 94.9
還原（HC+LC） HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.5 NGHC=0.5 HC+LC=97.1 NGHC=0.6
6 非還原 100.0 100.0 99.6 94.5
還原（HC+LC） HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=99.2 NGHC=0.5 HC+LC=97.1 NGHC=0.5
7 非還原 100.0 99.9 97.9 89.9
還原（HC+LC） HC+LC=99.3 NGHC=0.7 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.0 NGHC=0.5 HC+LC=96.6 NGHC=0.4
8 非還原 100.0 99.9 95.9 88.1
還原（HC+LC） HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=97.7 NGHC=0.4 HC+LC=96.6 NGHC=0.0
9 非還原 100.0 100.0 99.5 97.0
還原（HC+LC） HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=99.4 NGHC=0.6 HC+LC=98.8 NGHC=0.6 HC+LC=98.2 NGHC=0.8
由表8中資料可知，4°C下放置2週，在9個成分組合的蛋白溶液中，nrCE-SDS最小值為99.7%，即，9個成分組合的蛋白溶液在4°C下放置2週均可保持蛋白的穩定。此外，在4°C下放置2週，和0h相比，HC+LC（rCE-SDS）的數值基本沒有變化，即，成分組合1至9的蛋白溶液中蛋白在此條件下還比較穩定。
在40°C下放置4週，成分組合8、7的蛋白溶液的nrCE-SDS純度均較低，且下降相對幅度（和0h相比）均較大，不可接受。剩餘成分組合的蛋白溶液中，除成分組合1的nrCE-SDS純度為92.4%以外，其餘的nrCE-SDS純度均大於94.0%，且相對下降幅度（和0h比較）基本維持在5%，也可接受。
同時，在40°C下放置4週，各成分組合的蛋白溶液rCE-SDS純度的大小比較為：成分組合9＞成分組合3＞成分組合2=成分組合4＞成分組合1＞成分組合6=成分組合5＞成分組合7=成分組合8，純度最小值來自成分組合7及8的蛋白溶液，為96.6%；此外，和0h相比，成分組合7及8的蛋白溶液的下降相對幅度也比其它成分組合的蛋白溶液大，但是數值約為3%，所以成分組合1至9的蛋白溶液中蛋白在40°C下放置4週後rCE-SDS純度均可接受。 表9 電荷異質性
編號 帶電性質 電荷異質性（酸性、中性、鹼性成分占比%）
0h 4°C、2週 40°C、2週 40°C、4週
1 酸性 9.7 10.0 8.0 25.3
中性 89.9 89.0 90.0 69.9
鹼性 0.5 1.1 2.0 4.8
2 酸性 9.8 10.0 7.6 25.0
中性 89.4 89.5 89.6 71.1
鹼性 0.8 0.5 2.9 3.9
3 酸性 10.1 10.1 8.0 26.3
中性 89.5 89.2 90.0 70.2
鹼性 0.4 0.7 2.0 3.5
4 酸性 10.2 10.1 7.9 24.7
中性 88.6 89.3 89.5 68.2
鹼性 1.2 0.5 0.5 7.1
5 酸性 10.8 10.5 12.4 25.8
中性 87.4 88.5 85.9 69.9
鹼性 1.8 0.9 1.7 4.3
6 酸性 10.2 10.0 7.9 25.7
中性 87.2 88.7 90.8 70.2
鹼性 2.6 1.3 1.3 4.1
7 酸性 10.1 9.8 8.0 21.7
中性 88.4 89.9 88.3 67.3
鹼性 1.5 0.2 3.6 11.0
8 酸性 10.4 9.9 7.2 28.7
中性 88.8 88.6 87.0 69.8
鹼性 0.7 1.4 5.8 1.5
9 酸性 10.3 10.6 11.9 32.4
中性 88.4 88.9 86.8 63.3
鹼性 1.3 0.5 1.4 4.3
由表9中資料可知，成分組合1至9的蛋白溶液在4°C放置2週後，CEX中性峰占比（和0h比較）出現了不同程度的降低及升高，在降低的成分組合的蛋白溶液中，成分組合1下降最大，但數值為89.0%，下降百分比僅為1%，可接受。另一方面，在2週時的CEX中性峰占比的數值中，成分組合5的蛋白溶液的數值最小，為88.5%，但是和0h比較，成分組合5的蛋白溶液的中性峰是增加的，亦可接受。
40°C放置4週後，9個成分組合的蛋白溶液中，CEX中性峰占比均出現較大幅度的下降，下降後的數值基本相當，大部分維持在70%±2%範圍內，其大小比較：成分組合2＞3=6＞1=5＞8＞4＞9，下降相對幅度最大的為成分組合9的蛋白溶液，百分比是39.7%，其餘的成分組合的蛋白溶液則保持在30%±5%範圍內。 表10 DSC
編號 Tm1 Tm2
1 63.90327 74.50385
2 64.63635 74.06069
3 64.34447 75.93933
4 64.73612 74.34037
5 65.15704 74.74829
6 64.65687 74.68807
7 -- 73.46957
8 62.28054 74.11718
9 62.21537 73.47579
由表10中資料可知，除編號7的成分組合的蛋白溶液只有一個Tm（與其他8組無顯著性差異）值外，其餘各組蛋白溶液的Tm1及Tm2值均可接受，且相互之間無顯著性差異。 表11 黏度和滲透壓（0h）
編號 黏度（厘泊）／溫度（°C） 滲透壓（滲透壓莫耳濃度／公斤）
1 7.96/24.5 0.301/0.299/0.299
2 10.73/25.2 0.279/0.278
3 25.64/25.1 0.290/0.290
4 15.27/25.4 0.297/0.304/0.298
5 14.33/24.7 0.291/0.309/0.297
6 11.69/24.9 0.323/0.322
7 15.20/25.0 0.311/0.313
8 11.16/25.5 0.319/0.321
9 17.47/25.2 0.298/0.289
由表11中資料可知，9個成分組合的蛋白溶液均有不同程度的黏度降低，其黏度大小比較為：成分組合1＜2＜8＜6＜5＜7＜4＜9＜3。成分組合3、4、5的蛋白溶液相比較，顯示吐溫80能夠降低蛋白溶液黏度，但是降低的程度與吐溫80的濃度並不呈線性關係，吐溫80為0.2%時僅比0.02%的蛋白溶液黏度降低0.94厘泊（百分比為6.2%）。成分組合4、7、9的蛋白溶液相比較，成分組合4及7的蛋白溶液黏度相當，成分組合9的蛋白溶液黏度比成分組合7的蛋白溶液高2.27厘泊（13.0%），比成分組合4的蛋白溶液高2.20厘泊（12.6%），顯示pH6.0、pH6.2比pH6.4更容易使製劑黏度降低，選擇pH6.2比較合理。成分組合1、2、4的蛋白溶液相比較，成分組合4的蛋白溶液的黏度比成分組合2的蛋白溶液高29.7%，比成分組合1的蛋白溶液高48.8%，即NaCl比Tre更能降低製劑黏度，但是在只含有NaCl時，蛋白則不容易穩定，所以NaCl和Tre需要分配得當。
實施例 5 ：海藻糖對製劑黏度的影響
製劑黏度（1）： 配製CBP-201抗體蛋白溶液，濃度102.8毫克／毫升，緩衝液為pH 6.2之10毫莫耳／升His-HCl、40毫莫耳／升NaCl，不含海藻糖，用超濾管濃縮蛋白至133.6毫克／毫升、151. 毫克／毫升、＞151.4毫克／毫升的3個濃度，進行黏度測定，與含Tre的成分組合進行黏度對比。結果見表12。 表12 黏度檢測結果
編號 目標蛋白濃度（毫克／毫升） 實際蛋白濃度（毫克／毫升） 黏度（厘泊）／溫度（°C）
1 133.6 137.23 19.71/24.5
2 151.4 156.85 23.07/24.9
3 ＞151.4 173.36 33.88/25.2
由表12中資料可知，蛋白濃度的增高會造成黏度的上升，過濃縮時需要提前注意過濃縮的程度。137.23毫克／毫升時的蛋白黏度為19.71厘泊／24.5°C，相比於實施例4中的成分組合3（比本實驗組分多含有Tre，黏度為25.64厘泊／25.1°C）的蛋白溶液，顯示Tre在此條件下會使製劑黏度升高。
製劑黏度（2）： 配製CBP-201抗體蛋白溶液，在透析緩衝液（pH 6.2之10毫莫耳／升His-HCl、40毫莫耳／升NaCl）中加入海藻糖（1×）150毫莫耳／升，並採用切向流方式進行透析、濃縮，後進行SEC純度和黏度檢測，結果分別見表13。 表13 黏度檢測結果
編號 實際蛋白濃度（毫克／毫升） 黏度（厘泊）／溫度（°C）  
1 53.69 3.93/25.2
2 133.37 23.18/25.0
3 155.15 45.22/24.9
由SEC純度檢測結果可知，在透析濃縮過程中，SEC純度沒有顯著降低，說明此過程以及透析濃縮的方式基本不影響蛋白的SEC純度。
在黏度檢測結果中，蛋白濃度為133.37毫克／毫升時的黏度為23.18厘泊／25.0°C，此結果與實施例4中的成分組合3的蛋白溶液的結果（黏度為25.64厘泊／25.1°C）基本相符，表明該實驗可重複。蛋白濃度為155.15毫克／毫升時的黏度為45.22厘泊／24.9°C，比黏度（1）中156.85毫克／毫升時（黏度為23.07厘泊／24.9°C）高出49.0%，顯然Tre的加入提高了製劑黏度，所以在保證蛋白穩定的前提下酌量加入Tre。
實施例 6 ：CBP-201抗體製劑的生產
澄清過濾
細胞培養液先經過澄清過濾步驟去除細胞殘片。膜包採用密理博公司的MD0HC和MA1HC型膜包，兩者聯合用於澄清過程中。膜包安裝固定至夾具後，分別用注射用水及PBS緩衝液潤洗。潤洗結束後，進口端切換為細胞培養液，進口壓力為0至20磅力每平方英寸（psi）。進料結束後用PBS緩衝液沖洗膜包，收集所有料液。
親和層析
首先將MabSelect SuRe LX填料填充到層析柱中，柱高為18至22公分，並確保對稱因數為0.8至1.0，理論塔板數 ≥ 2000塔板／公尺（N/m）。首先用親和平衡液（0.025莫耳／升Tris、0.10莫耳／升NaCl，pH7.40 ± 0.20）平衡4至6個柱體積。將澄清後的細胞收穫液填入。填入完畢用親和平衡液平衡3至4個柱體積。然後用親和沖洗液1（0.025莫耳／升Tris、1.00莫耳／升NaCl，pH7.40 ± 0.20）、親和沖洗液2（0.05莫耳／升NaAc，pH5.50 ± 0.10）分別沖洗2至3個柱體積。沖洗完畢用親和洗脫液（0.10莫耳／升NaAc-HAc，pH3.60 ± 0.10）洗脫蛋白，當紫外吸收值升至每5毫米0.1000至0.1500 AU時收集蛋白，當紫外吸收值降至每5毫米0.2000至0.3000 AU時結束收集。
低pH病毒滅活
配製蛋白酸性滴定液（1.00莫耳／升醋酸）並調節親和層析洗脫蛋白之pH為3.50至3.70，並在20至25°C環境中放置2至3小時。低pH病毒滅活處理結束後，用蛋白鹼性滴定液（2.00莫耳／升Tris）調節蛋白溶液之pH至5.40-5.60並檢測蛋白電導率，連接除菌篩檢程式將蛋白溶液過濾至一次性儲液容器中，取樣檢測蛋白濃度、pH、電導率、細菌內毒素、SEC-HPLC、CEX-HPLC、CE-SDS、微生物限度。
陽離子交換層析
陽離子交換層析所採用的填料為Capto S ImpAct，柱高為18至22公分，並確保對稱因數為0.8至1.8，理論塔板數 ≥ 2000塔板／公尺。用陽離子交換平衡液（0.05莫耳／升NaAc、0.05莫耳／升NaCl，pH 5.50 ± 0.05）平衡層析柱4至6個柱體積。然後將蛋白溶液填入，填入完畢用陽離子交換平衡液平衡柱床2至4個柱體積。然後用陽離子交換沖洗液（0.05莫耳／升NaAc、0.08莫耳／升NaCl，pH 5.50 ± 0.05）沖洗層析柱5至7個柱體積。沖洗完畢後，用陽離子交換洗脫液（0.05莫耳／升NaAc、0.22莫耳／升NaCl，pH 5.50 ± 0.05）洗脫蛋白，當紫外吸收值升至每5毫米0.2000至0.3000 AU時開始收集蛋白，當紫外吸收值降至每5毫米1.0000至1.5000 AU時停止收集。
陰離子交換層析
陰離子交換層析所採用的填料為POROS 50 HQ，柱高為18至22公分，並確保對稱因數為0.8至1.8，理論塔板數 ≥ 2000塔板／公尺。填入之前調節蛋白溶液之pH為7.35至7.45，並測量蛋白的電導率。之後將蛋白溶液用除菌篩檢程式（載量 ≤ 3000公克／平方公尺）過濾至一次性儲液容器中。
納濾
連接納濾系統，首先用陰離子交換平衡液潤洗預濾膜。潤膜結束後將除菌篩檢程式串聯至納濾系統中，將蛋白進行納濾，壓力為28至32磅力每平方英寸（psi），操作時間不超過4小時。
濃縮透析
膜包型號為Sartocon cassette 30KD。首先組裝超濾系統，測試膜包的完整性及水通量。完整性測試通過後，首先用透析緩衝液（0.060莫耳／升海藻糖、0.010莫耳／升鹽酸組胺酸、0.10莫耳／升NaCl，pH6.20 ± 0.05）沖膜。沖膜結束將納濾後蛋白攪拌混勻後填入，將蛋白溶液濃縮至濃度為40至60毫克／毫升。透析結束後用10至12倍濃縮後蛋白體積的透析緩衝液進行透析。然後進行2步驟過度濃縮至蛋白濃度為170至190毫克／毫升。用透析緩衝液兩次沖膜並收集沖膜液，每次沖膜體積約為1.5倍系統滯留體積，總沖膜量為2至4倍系統滯留體積。最終蛋白溶液的濃度為140至180毫克／毫升，測定蛋白濃度。
原液製備（稀釋、輔料添加）
用吐溫80母液（2%吐溫（w/v），0.060莫耳／升海藻糖、0.010莫耳／升鹽酸組胺酸、0.10莫耳／升氯化鈉）及透析緩衝液（0.060莫耳／升海藻糖、0.010莫耳／升鹽酸組胺酸、0.10莫耳／升氯化鈉，pH6.20 ± 0.05）將蛋白溶液稀釋至濃度為150 ± 5毫克／毫升，吐溫80的終濃度（w/v）為0.02%。將稀釋好的蛋白溶液過濾至一次性潔淨容器中，過濾後的蛋白溶液即為原液。原液製備完成後，分裝於PETG瓶中，-80 ± 10°C保存。
製劑的製備
取原液於室溫條件化凍並混勻，將半成品過濾。對膠塞、鋁蓋進行分裝、滅菌，西林瓶清洗去熱源後傳入相應位置，進行灌裝。灌裝後的西林瓶進入軋蓋間，對全壓塞後的西林瓶進行軋蓋。之後逐瓶檢查軋蓋品質，剔除瓶內裝量不準、萎縮、可見顆粒、異物、軋蓋破損、空瓶。之後黏貼標籤，將貼簽後成品放入包裝盒中，在包裝盒正上表面中央位置貼盒簽。放行標準及檢測結果見表14。 表14 放行標準和檢測結果
檢查項目 放行標準 第一批 第二批
外觀/顏色 應為無色或淡黃色液體，不深於Y4號標準比色液 無色澄明液體 淡黃色液體，淺於Y4號標準比色液
澄清度 待討論 26.4 散射濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit，NTU) 20.8 NTU
鑒別（nrCE-SDS） 譜圖應與參考品一致 譜圖與參考品一致 譜圖與參考品一致
鑒別（rCE-SDS） 譜圖應與參考品一致 譜圖與參考品一致 譜圖與參考品一致
鑒別（pI-iCIEF） 主峰pI為7.6至8.6，譜圖應與參考品一致（與參考品主峰pI相差不大於±0.200） PI = 8.2，與參考品一致 主峰PI = 8.1，譜圖與參考品一致（與參考品主峰pI相差0.015）
不溶性微粒 每支 ≥ 10 μm微粒不得超過6000粒  ≥ 25 μm微粒不得超過600粒 ≥ 10 μm：10.0粒／支 ≥ 25 μm：0.7粒／支 ≥ 10μm：35粒／支 ≥ 25μm：8粒／支
可見異物 無明顯可見異物 無細微可見異物 無明顯可見異物
雜質（聚集體）（SEC-HPLC） HMW% ≤ 10.0% 0.4 % 2.2%
純度CEX 待討論 酸性峰 = 8.5% 鹼性峰 = 1.7% 中性峰 = 89.8% 酸性峰 = 13.4% 鹼性峰 = 1.7% 中性峰 = 84.9%
純度（nrCE-SDS） 主峰應 ≥ 90.0% 97.6% 95.6%
純度（rCE-SDS） HC+LC ≥ 95.0% HC+LC = 99.1% HC+LC=98.9%
吐溫80含量 待討論 0.19毫克／毫升 0.13毫克／毫升
純度（聚集體+降解）（SEC-HPLC） 主峰應 ≥ 90.0% 99.6% 97.8%
結合活性 相對結合活性在50%至150% 99.3% 106%
生物學活性 相對細胞活性在50%至150% 108.3% 107.1%
蛋白濃度 126.0至154.0 毫克／毫升 140.4毫克／毫升 141.3毫克／毫升
pH值 5.9至6.5 6.2 6.2
裝量 不少於1毫升 供試品裝量：1.16毫升；1.17毫升；1.17毫升，1.16毫升；1.16毫升 最大裝量1毫升 最小裝量1毫升 平均裝量1毫升
滲透壓摩爾濃度 230~330毫滲透壓莫耳濃度／公斤 290毫滲透壓莫耳濃度／公斤 286毫滲透壓莫耳濃度／公斤
無菌 應無菌生長 無菌生長 無菌生長
細菌內毒素 ＜ 0.3內毒素單位／毫克（EU/mg）蛋白 ＜ 0.1內毒素單位／毫克蛋白 ＜ 0.3內毒素單位／毫克蛋白
註：「HMW%」指高分子量聚集體的百分含量。
實施例 7 ：CBP-201抗體製劑的結合活性檢測
採用間接ELISA法測定本發明的製劑對sIL-4Rα抗原的結合能力。
將抗原（sIL-4Rα，根據序列NM_000418.4表現）塗覆吸附在ELISA固相載體吸附板上，洗滌，封閉後再洗滌，加入待測樣品與之結合，其中待測樣品為按照本說明書實施例6製備的製劑，使用1% BSA將製劑樣品分別稀釋至抗體濃度為1000奈克／毫升（ng/mL）後，按起始濃度1000奈克／毫升至0奈克／毫升進行梯度稀釋，培養後洗滌去除未結合的抗體，加入酶標二抗，培養後洗滌去除未結合的酶標二抗，再加入酶反應底物顯色，最後加入反應終止液，於酶標儀上450奈米（nm）和655奈米（nm）處讀取吸光值。根據其吸光值，用曲線擬合的方法計算出半數有效濃度EC50。CBP-201製劑的結合活性檢測結果示例見表15。 表15 結合活性檢測結果
實驗編號 CBP-201製劑批次1 EC50（奈克／毫升） CBP-201製劑批次2 EC50（奈克／毫升）
1 1.587 1.400
2 1.516 1.282
3 1.837 1.767
4 1.849 1.801
5 1.837 1.767
6 1.533 1.446
平均值 1.693 1.557
實施例 8 ：CBP-201抗體製劑的生物學活性檢測
使用HEK Blue IL4/IL13細胞（購自Invivogen）測定CBP-201製劑阻斷STAT-6信號傳導的活性。
將HEK Blue IL4/IL13細胞鋪在384孔細胞培養板上，加入待測樣品，其中待測樣品為按照本說明書實施例6製備的製劑，使用含10% FBS的DMEM稀釋至抗體濃度為5000奈克／毫升後，按起始濃度5000奈克／毫升至0奈克／毫升進行梯度稀釋，再加入終濃度為0.5奈克／毫升的IL4（購自Invivogen），在細胞培養箱中培養22小時後，取上清液加入Quanti-blue顯色，於酶標儀上650奈米處讀取吸光值。根據其吸光值，用曲線擬合的方法計算出半數抑制濃度IC50。CBP-201製劑的生物學活性檢測結果示例見表16和圖19。 表16 生物學活性檢測結果
實驗編號 CBP-201製劑批次1 IC50（奈克／毫升） CBP-201製劑批次2 IC50（奈克／毫升）
1 3.283 3.339
2 3.637 4.276
3 3.373 4.657
4 5.379 6.339
5 4.154 4.062
6 5.331 4.407
平均值 4.193 4.513
使用HEK Blue IL4/IL13細胞檢測成品CBP-201製劑的活性，兩個批次CBP-201製劑的平均值分別為4.193奈克／毫升及4.513奈克／毫升。
本專利申請請求2019年3月13日提交的中國專利申請CN201910187179.9的優先權權益，該中國專利申請CN201910187179.9在此透過引用全文併入本文。
以上對本發明具體實施方式的描述並不限制本發明，本領域中具通常知識者可以根據本發明作出各種改變或修飾，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明之申請專利範圍。
以下，結合圖式來詳細說明本發明的實施方式，其中：
圖1及圖2顯示了pH篩選時考察的製劑尺寸排阻層析（SEC）純度結果。
圖3及圖4顯示了pH篩選時考察的製劑非還原性毛細管電泳（nrCE-SDS）純度結果。
圖5及圖6顯示了pH篩選時考察的製劑還原性毛細管電泳（rCE-SDS）純度結果。
圖7及圖8分別顯示了pH篩選時考察的製劑陽離子交換（CEX）中性峰變化結果。
圖9及圖10分別顯示了保護劑篩選時考察的製劑SEC純度結果。
圖11及圖12分別顯示了保護劑篩選時考察的製劑nrCE-SDS純度結果。
圖13及圖14分別顯示了保護劑篩選時考察的製劑rCE-SDS純度結果。
圖15及圖16分別顯示了保護劑篩選時考察的製劑CEX中性峰變化結果。
圖17顯示了保護劑篩選時考察的製劑黏度比較結果。
圖18顯示了無保護劑時考察的不同蛋白濃度下製劑黏度結果。
圖19顯示了CBP-201生物學活性檢測結果。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015

Claims (18)

  1. 一種包含人白介素-4受體α之抗體的液體組合物，該液體組合物包含濃度為100至165毫克/毫升的該抗體，該抗體包含SEQ ID NO：4所示之輕鏈可變區、SEQ ID NO：8所示之重鏈可變區、SEQ ID NO：9所示之輕鏈恆定區及SEQ ID NO：10所示之重鏈恆定區；以及緩衝劑、保護劑及表面活性劑作為輔料，其中該緩衝劑為5至10毫莫耳/公升的鹽酸組胺酸，該保護劑為60至150毫莫耳/公升的海藻糖及80至120毫莫耳/公升的氯化鈉，該表面活性劑為0.01至0.2%的吐溫80；且該液體組合物具有6.2±0.2的pH。
  2. 如請求項1之液體組合物，其中在該液體組合物中，該抗體的濃度為130至165毫克/毫升。
  3. 如請求項1所述之液體組合物，其中在該液體組合物中，該抗體的濃度為150±5毫克/毫升。
  4. 如請求項1之液體組合物，其中在該液體組合物中，該緩衝劑為10毫莫耳/公升的鹽酸組胺酸。
  5. 如請求項1之液體組合物，其中在該液體組合物中，該保護劑為60毫莫耳/公升的海藻糖及100毫莫耳/公升的氯化鈉。
  6. 如請求項1之液體組合物，其中該表面活性劑為0.01至0.03%的吐溫80。
  7. 如請求項1所述之液體組合物，其中該表面活性劑為0.02%的吐溫80。
  8. 如請求項1至7中任一項之液體組合物，其中該液體組合物為注射製劑。
  9. 如請求項1至7中任一項之液體組合物，其中該液體組合物為皮下注射製劑或靜脈注射製劑。
  10. 如請求項1至7中任一項之液體組合物，其中該液體組合物包含：130至165毫克/毫升的該抗體；10毫莫耳/公升的鹽酸組胺酸；60毫莫耳/公升的海藻糖；100毫莫耳/公升的氯化鈉；0.02%的吐溫80；且該液體組合物的pH為6.2±0.2。
  11. 如請求項10所述之液體組合物，其中在該液體組合物中，該抗體的濃度為150±5毫克/毫升。
  12. 如請求項11所述之液體組合物，其中該液體組合物具有6.2±0.05的pH。
  13. 一種使用如請求項1至12中任一項之液體組合物在製備用於治療炎症或過敏性疾病的藥物的用途。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該炎症或過敏性疾病包括自身免疫學疾病。
  15. 如請求項13所述之用途，其中該炎症或過敏性疾病為過敏性皮炎、哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎、濕疹、過敏性鼻炎、鼻息肉、或類風濕性關節炎。
  16. 如請求項13所述之用途，其中該炎症或過敏性疾病為過敏性皮炎、哮喘或鼻息肉。
  17. 一種容器，其中該容器包含請求項1至12中任一項所述之液體組合物。
  18. 一種藥盒，其中該藥盒包含如請求項17所述之容器。
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