TWI816164B - 分離的抗體或抗原結合片段、其製備方法、編碼其的核酸分子、包含其的載體、宿主細胞和藥用組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了特異性識別假單胞菌Psl的抗體，包括其抗原結合片段，還提供了其製備方法與用途。

Description

分離的抗體或抗原結合片段、其製備方法、編碼其的核酸分子、包含其的載體、宿主細胞和藥用組合物及其用途
[序列表]
本發明提交的電腦可讀形式(CRF)的序列表的內容通過整體引用併入本文中。
本發明關於特異性識別銅綠假單胞菌(Pseudomonas aerugmosa，PA)Psl的抗體，及其製備方法和用途，包括用其治療和預防假單胞菌感染的方法。
銅綠假單胞菌是一種廣泛存在於自然界的專性需氧性革蘭氏陰性桿菌。儘管其致病性通常很低，但它卻是一種會引起機會性感染的病原菌，這種感染經常發生在患有癌症、糖尿病、免疫缺陷病等各種基礎病和服用具有免疫抑制作用藥物的患者中。在有皮膚黏膜破裂的患者中容易發生銅綠假單胞菌感染，患有慢性結構性肺病(如慢性阻塞性肺病或囊性纖維化)的患者也有相當大的感染風險。銅綠假單胞菌會引起肺炎、尿路感染、敗血症等病症，並且常常導致嚴重的後果。高達10%的醫院內感染由銅綠假單胞菌引起，銅綠假單胞菌菌血症患者的死亡率接近40%。臨床上，銅綠假單胞菌感染被認為是最難治療的感染之一，不僅因為銅綠假單胞菌本身對現有的抗生素敏感性低，還因為其 很容易對多種抗生素產生耐藥性。因此，開發抗生素的策略在對抗銅綠假單胞菌感染方面的優勢有限。
銅綠假單胞菌是醫院獲得性感染的主要原因之一，特別是機械通氣的患者，而且它是導致囊性纖維化患者死亡的主要原因。銅綠假單胞菌生物膜基質的一個關鍵成分是多糖Psl，它是由多糖合成位點編碼的蛋白質產生的。Psl既可以游離在細胞外，也可以結合在細胞表面。游離在細胞外的Psl的結構由D-甘露糖、L-鼠李糖和D-葡萄糖的五糖重複單元組成。由於Psl在生物膜形成過程中兼具結構和保護功能，而且已知它還可以保護生物膜免受抗生素(通過化學結合)和免疫系統(通過一種未知的機制)的傷害，因此可能是新的治療選擇的一個理想靶點(Ray VA.et al.Anti-Psl Targeting of Pseudomonas aeruginosa Biofilms for Neutrophil-Mediated Disruption.Sci Rep.2017)。在(DiGiandomenico,A.et al.Identification of broadly protective human antibodies to Pseudomonas aeruginosa exopolysaccharide Psl by phenotypic screening.J Exp Med 209,1273-1287；Valerie A.Ray,et al,Anti-Psl targeting of Pseudomonas aeruginosa biofilms for neutrophil mediated disruption,Scientific Reports7,Article number：16065(2017))中描述了靶向Psl的人單株抗體(mAbs)，例如Wapr-001、Wapr-016、Cam-003或其衍生物psl0096。
本文提及的所有出版物、專利、專利申請和已公開的專利申請中披露的內容，以引用方式全部併入本文中。
本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，及其用於預防和治療假單胞菌感染的方法。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：VH，所述VH包含：一個HC-CDR1，包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個 HC-CDR2，包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個HC-CDR3，包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：VL，所述VL包含：一個LC-CDR1，包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個LC-CDR3，包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：VH，所述VH包含：一個HC-CDR1，包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個HC-CDR3，包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個LC-CDR1，包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個LC-CDR3，包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的 HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(v)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(vi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(vii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(viii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(ix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(x)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基 酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；或者(xi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iv)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(v)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vi)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(viii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ix)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(x)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(xi)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的 LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(v)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的 LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(viii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(x)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(xi)VH， 所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：VH，所述VH包含具有SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：VH，所述VH包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列的VL。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO：80的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VL；(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH和包含胺基 酸序列SEQ ID NO：93的VL；(iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL；(iv)包含胺基酸序列SEQ ID NO：84的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VL；(v)包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL；(vi)包含胺基酸序列SEQ ID NO：86的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的VL；(vii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：100的VL；(viii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：87的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：101的VL；(ix)包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的VL；(x)包含胺基酸序列SEQ ID NO：89的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：103的VL；(xi)包含胺基酸序列SEQ ID NO：90的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：104的VL；或者(xii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：159的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個重鏈互補決定區(HC-CDR)1，包含IHSVH(SEQ ID NO：4)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含TIISSGTTTTYAQSFQD(SEQ ID NO：16)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個HC-CDR3，包含X1X2X3X4(SEQ ID NO：189)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為D、Y或N，X2為G或A，X3為D或T，X4為S、A或T；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO：40)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含HASTLES(SEQ ID NO：54)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個LC-CDR3，包含LQAX1SLPHT(SEQ ID NO：158)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、D、Y、F、P、G、K、H、A、C、E、Q、R、S、T、V、W或L。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗 體或抗原結合片段，其包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個包含IHSVH(SEQ ID NO：4)的重鏈互補決定區(HC-CDR)1，一個包含TIISSGTTTTYAQSFQD(SEQ ID NO：16)的HC-CDR2和一個包含選自SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：35、SEQ ID NOs：165-169組中的胺基酸序列的HC-CDR3；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO：40)的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，一個包含HASTLES(SEQ ID NO：54)的LC-CDR2和一個包含選自SEQ ID NO：65、SEQ ID NOs：76-78、SEQ ID NOs：199-212組中的胺基酸序列的LC-CDR3。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(ii)VH，所述VH包含SEQ ID SEQ ID NOs：105-110中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：105-110中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(iii)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO：111-127中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：111-127中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(iv)VH，所述VH包含胺基酸 序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：113，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：113具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(v)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：123，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：123具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；或者(vi)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：116，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：116具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個包含SSGDYWG(SEQ ID NO：1)的重鏈互補決定區(HC-CDR)1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個包含SIHNX1GSTYYNPSLKG(SEQ ID NO：213)的HC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為S、K或Q；和一個包含QFGSETYYX1GIX2P(SEQ ID NO：190)的HC-CDR3，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、S、V、T或P，X2為D、Y、C、H、S、R、A、E、G、K、W、V或Q；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含RSSQSLLHSX1GYNYLD(SEQ ID NO：184)的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、A、V、F、R、G、H、Q、W或P； 一個包含LGSNRAS(SEQ ID NO：51)的LC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個包含MQALQTPX1T(SEQ ID NO：214)的LC-CDR3，其中X1為R或Y，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個重鏈互補決定區(HC-CDR)1，包含SSGDYWG(SEQ ID NO：1)；一個包含選自SEQ ID NO：13、SEQ ID NOs：163-164組中的胺基酸序列的HC-CDR2；和一個包含選自SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：36、SEQ ID NOs：170-183、SEQ ID NOs：185-188組中的胺基酸序列的HC-CDR3。以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含選自SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：50、SEQ ID NOs：191-198組中的胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1；一個包含LGSNRAS(SEQ ID NO：51)的LC-CDR2；和一個包含選自SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：69.組中的胺基酸序列的LC-CDR3。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸 序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一方面，本發明提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其包括：(i)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NOs：79，或包含與胺基酸序列SEQ ID NOs：79具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(ii)VH，所述VH包含SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(iii)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；(iv)VH，所述VH包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；或者(v)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：98，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：98具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其與如上所述的任一特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段競爭。在一些實施例中，提供了一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其與如上所述的任一特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段結合在相同表位。
在一些實施例中，如上所述任一特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段包含Fc片段。在一些實施例中，特異性結合假單胞菌Psl的 分離的抗體或抗原結合片段是全長的IgG抗體。在一些實施例中，特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段是全長的IgG1或IgG4抗體。在一些實施例中，特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，是嵌合的、全人或人源化的。在一些實施例中，特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段是一種抗原結合片段，選自由Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、單鏈抗體(scFv)、Fv片段、dAb、Fd或雙鏈抗體(diabody)組成的組中。
在一些實施例中，提供了一種分離的核酸分子，其可編碼如上所述的任一特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，提供了一種載體，其包含如上所述的任一核酸分子。在一些實施例中，提供了一種宿主細胞，其包含如上所述的任一特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段、任一核酸分子或任一載體。在一些實施例中，提供了一種製備特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段的方法，包括：a)在有效表達特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段的條件下培養如上所述的任一宿主細胞；並且b)在宿主細胞中獲得表達的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，提供了一種治療有需要的個體中疾病或病症的方法，包括向個體施用有效量的如上所述的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段，或者包含如上所述的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段的藥物組合物。在一些實施例中，提供了如上所述的任一特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段，或者包含如上所述的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段的藥物組合物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。在一些實施例中，疾病或病症是病原菌感染。在一些實施例中，感染是一種革蘭氏陰性菌感染。在一些實施例中，病原菌是銅綠假單胞菌。在一些實施例中，疾病或病症包含由銅綠假單胞菌感染引起的一種或多種症狀。在一些實施例中，症狀包括發熱、寒顫、疲勞、肌肉和關節疼痛、關節腫脹、頭痛、腹瀉、 皮疹、傷口流膿、菌血症、急性肺炎或腹膜內感染中的一種或多種。
在一些實施例中，如上所述任一治療方法，其中所述方法進一步包括施用一種或多種治療藥物。在一些實施例中，至少一種治療藥物是抗生素。在一些實施例中，抗生素是亞胺培南、妥布黴素、環丙沙星、美羅培南或阿曲南中的一種或多種。
還提供包含如上所述的任何一種特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段、核酸、載體、分離的宿主細胞的藥物組合物、試劑盒和製品。
圖1A-1B所示結果為，抗Psl抗體抑制銅綠假單胞菌與A549細胞吸附的能力，與對照抗體Wapr-001或Cam-003進行了對比。圖1C-1D所示結果為抗Psl抗體促進針對銅綠假單胞菌OPK的能力，與對照抗體Wapr-001或Cam-003進行了對比。
圖2A-2D所示結果為抗Psl抗體P59、7H9、3F12、2A2和6G7阻斷銅綠假單胞菌菌株O1-52/66(圖2A)、O6-57/66(圖2B)、O16-177/81(圖2C)或O2-53/66(圖2D)與A549細胞吸附的能力。
圖3A-3D所示結果為抗Psl抗體P59、7H9和3F12促進針對不同菌株O6-57/66(圖3A)、O16-177/81(圖3B)、O1-52/66(圖3C)或O2-53/66(圖3D)的OPK的能力，與對照抗體psl0096進行了對比。
圖4A-4D所示結果為抗Psl抗體突變體P59-m21或7H9-m23阻斷銅綠假單胞菌菌株O1-52/66(圖4A)、O2-53/66(圖4B)、O6-57/66(圖4C)或O16-177/81(圖4D)與A549細胞吸附的能力。
圖5A-5D所示結果為抗Psl抗體突變體P59-m21或7H9-m23促進針對不同菌株O1-52/66(圖5A)、O16-177/81(圖5B)、O6-57/66(圖5C)或O2-53/66(圖5D)的OPK的能力，與對照抗體psl0096進行了對比。
圖6A-6B所示ELISA結果為抗Psl抗體3F12、7H9-m23和P59-m21與 WFPA800(圖6A)菌株或WFPA801(圖6B)菌株的結合特異性。
圖7所示結果為抗Psl抗體3F12、7H9-m23和P59-m21與BV粒子的交叉反應性，與對照抗體psl0096進行了對比。
圖8所示結果為不同劑量的抗Psl抗體3F12、7H9-m23或P59-m21抑制銅綠假單胞菌生物膜形成的能力，與對照抗體psl0096進行了對比。
圖9A所示結果為在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為2倍致死量(2×LD90)的小鼠菌血症模型中，按小鼠體重給藥劑量為15mg/kg時抗Psl抗體P59提高存活率的能力，與對照抗體Cam-003進行了對比。
圖9B所示結果為在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為3倍致死量(3×LD90)的小鼠菌血症模型中，按小鼠體重給藥劑量為10mg/kg時抗Psl抗體P59、1D10、7H9、2A2或6G7提高存活率的能力，與對照抗體Cam-003進行了對比。
圖9C所示結果為在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為4倍致死量(4×LD90)的小鼠菌血症模型中，按小鼠體重給藥劑量為10mg/kg時抗Psl抗體3F12或7H9提高存活率的能力，與對照抗體psl0096進行了對比。
圖9D所示結果為在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為4倍致死量(4×LD90)的小鼠菌血症模型中，按小鼠體重給藥劑量為10mg/kg時抗Psl抗體突變體7H9-m23、7H9-m24、7H9-m25、3F12-m01或P59-m21提高存活率的能力。
圖10所示結果為抗Psl抗體突變體3F12-m01、7H9-m24或P59-m21在肺、脾、腎中減少器官細菌負荷的能力。
圖11所示結果為在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為3倍致死量(3×LD90)的腹腔內感染模型中，抗Psl抗體3F12單獨給藥或與抗生素美羅培南(MEM)、妥布黴素(TOB)或環丙沙星(CIP)聯合給藥時提高小鼠存活率的能力。
圖12所示結果為，當靜脈注射劑量為3mg/kg時，抗Psl抗體3F12、7H9-m23、P59-m21和對照抗體psl0096在大鼠中的藥動學。
本發明一方面提供特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段。通過scFv噬菌體庫篩選、親和力成熟以及適當設計的生物化學及生物學實驗的組合，我們已經鑒定出能夠特異結合Psl的高效抗體分子，所述抗體可抑制銅綠假單胞菌與A549細胞吸附和促進對銅綠假單胞菌的OPK，也可在體內提供針對銅綠假單胞菌的治療性和預防性保護。
本發明所提供的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段包括，例如，全長抗Psl抗體、抗Psl單鏈抗體(scFvs)、抗Psl Fc融合蛋白、多特異性(如雙特異性)抗Psl抗體、抗Psl免疫偶聯物以及諸如此類的。
在一些實施例中，同時還提供具有特定序列的特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段，以及與這些抗體或抗原結合片段競爭或結合於相同抗原表位的抗體。
同時還提供編碼特異性結合假單胞菌Psl的抗體或抗原結合片段的核酸，包含抗Psl抗體的組合物，以及製備和使用抗Psl抗體的方法。
定義
如本文所述，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是一種獲得有益的或期望的結果的方法，包括臨床結果。鑒於本發明的目的，所述有益的或期望的臨床結果，包括但不限於以下一種或多種：緩解由疾病引起的一種或多種症狀，減輕疾病程度，穩定疾病(例如，預防或延緩疾病惡化)，預防或延緩疾病的擴散(例如，病原菌全身擴散)，預防或延緩疾病復發，延緩或減緩疾病進展，改善疾病狀態，緩解疾病(部分或全部)，減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量，延遲疾病進展，改善或提高生活品質，增加體重，和/或延長生存期。同時，“治療”還包括感染病理結果的減少(例如，宿主細胞裂解或壞死)。本發明的方法考慮了這些治療的任何一個或多個方面。
術語“預防(prevent)”以及類似的詞，如“預防(prevented)”、“預 防(preventing)”、“預防(prevention)”等，表示一種預防、抑制或減少疾病或病症(如病原體感染)發生或復發可能性的方法。它還指延緩一種疾病或病症的發生或復發，或延緩一種疾病或病症的症狀的發生或復發。正如在此所使用的，“預防(prevention)”和類似的詞還包括在疾病或病症發生或復發之前減輕其強度、影響、症狀和/或負擔。正如在此所使用的，“預防(prevention)”和類似的詞還包括減少疾病或病症發生或復發的風險和易感性，例如病原體感染。
術語“抗體”包括全長抗體及其抗原結合片段。全長抗體包括兩條重鏈和兩條輕鏈。輕鏈和重鏈的可變區負責抗原的結合。兩條鏈中的可變區通常包括3個高變的環，被稱為互補決定區(CDRs)(輕鏈(LC)CDRs包括LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3，重鏈(HC)CDRs包括HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3)。本文所披露的抗體或抗原結合片段的CDR邊界可通過Kabat,Chothia或Al-Lazikani慣例來定義或識別(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia 1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)。重鏈或輕鏈的3個CDR區插入到被稱為框架區(FRs)的側翼區段之間，所述框架區比CDR區具有更高的保守性，並形成支撐高變環的支架。重鏈和輕鏈的恆定區並不參與抗原結合，但展示出多種效應功能。抗體是基於它們重鏈恆定區的胺基酸序列進行分類的。抗體的五種主要類別或同種型是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其特徵在於分別具有α、δ、ε、γ和μ型重鏈。幾種主要的抗體類別被分為亞類，如IgG1(γ1重鏈)、IgG2(γ2重鏈)、IgG3(γ3重鏈)、IgG4(γ4重鏈)、IgA1(α1重鏈n)或IgA2(α2重鏈)。
如本文所述，術語“抗原結合片段”包括一種抗體片段，包括，例如，雙鏈抗體(diabody)、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、二硫鍵穩定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫鍵穩定的雙鏈抗體(ds雙鏈抗體)、單鏈抗體(scFv)、scFv二聚體(二價雙鏈抗體)，由包含一個或多個CDRs的抗體片段組成的多特異性抗體、單域抗體、奈米抗體、域抗體、二價域抗體或者能夠與抗原結合但不包含完整抗體結構的任何其他抗體片段。抗原結合片段還包括 包含上述抗體片段的融合蛋白。抗原結合片段能夠與親本抗體或親本抗體片段(如親本scFv)結合相同的抗原。在一些實施例中，抗原結合片段可能包括來自特定人抗體的一個或多個CDRs，該CDRs被移植到來自一個或多個不同人抗體的框架區。
如本文所述，術語“表位”是指抗體或抗體部分結合的抗原上特定的原子或胺基酸組。如果兩種抗體或抗體部分表現出與某抗原競爭性結合，則它們可能結合抗原上相同表位。
如本文所述，當第一抗體在等莫耳濃度下抑制第二抗體與Psl靶標結合至少50%(例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%)時，第一抗體與第二抗體“競爭”結合Psl靶標，反之亦然。PCT出版物WO 03/48731描述了基於交叉競爭的高通量抗體“表位歸類”方法。
如本文所述，術語“特異性地結合”、“特異性地識別”或“對..來說是特異性的”是指可測量的和可再現的相互作用，例如抗體與靶標的結合可以確定在異質分子群，包括生物分子中存在該靶標。例如，抗體能夠特異性地識別某靶標(可以是表位)是指，與其它靶標結合相比，該抗體與該靶標的結合具有更高的親和力，親合力，更容易和/或更持久。在一些實施例中，特異性地識別抗原的抗體與抗原的一個或多個抗原決定簇反應，其結合親和力是其與其它靶標結合親和力的至少10倍。
如本文所述，一種“分離的”抗Psl抗體是指一種抗Psl抗體，其(1)與天然存在的蛋白無關，(2)不含相同來源的其他蛋白，(3)由不同種屬的細胞所表達，或(4)自然界中不存在。
如本文所述，術語“分離的核酸”，是指基因組、cDNA或合成來源的核酸或其組合。根據其來源，所述“分離的核酸”(1)與自然界中發現的“分離的核酸”中的全部或部分多核苷酸無關，(2)可與自然狀態下不與之相連的多核苷酸可操作性地連接，或(3)在自然界中不作為較長序列的一部分而存在。
如本文所述，術語“CDR”或“互補決定區”是指重鏈和輕鏈多肽的可變域內發現的非連續抗原結合位點。在文獻Kabat et al.,J.Biol.Chem.252：6609-6616(1977)；Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of proteins of immunological interest”(1991)；Chothia et al.,J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；Al-Lazikani B.et al.,J.Mol.Biol.,273：927-948(1997)；MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262：732-745(1996)；Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45：3832-3839(2008)；Lefranc M.P.et al.,Dev.Comp.Immunol.,27：55-77(2003)；和Honegger and Plückthun,J.Mol.Biol.,309：657-670(2001)中已經描述這些特殊的區域，其中當彼此之間互相比較時，這些定義包括胺基酸殘基的重合或子集。然而，採用任何一種定義方式來指示抗體或移植抗體或其變體的CDR，均包括在本文所定義和使用的術語範圍之內。表1中列了由上述引用的各篇參考文獻所定義的CDR所包括的胺基酸殘基的位置，以示比較。CDR預測的演算法和結合介面在本領域是已知的，包括，例如Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45：3832-3839(2008)；Ehrenmann F.et al.,Nucleic Acids Res.,38：D301-D307(2010)；和Adolf-Bryfogle J.et al.,Nucleic Acids Res.,43：D432-D438(2015)中均有描述。本段中所引用的參考文獻的內容以其整體引用併入本文中，以用於本發明和可能包含在本文中的一個或多個請求項中。
Figure 110129120-A0305-02-0024-1
1胺基酸殘基編號參照上述Kabat et al.中的命名方法
2胺基酸殘基編號參照上述Chothia et al.中的命名方法
3胺基酸殘基編號參照上述MacCallum et al.中的命名方法
4胺基酸殘基編號參照上述Lefranc et al.中的命名方法
5胺基酸殘基編號參照上述Honegger and Plückthun中的命名方法
術語“嵌合抗體”是指重鏈和/或輕鏈的一部分與來自特定種屬或屬於特定抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性，而這個(些)鏈的剩餘部分與來自另一種屬或屬於其它抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性的抗體，以及此類抗體的片段，只要其具有本發明中的生物學活性(見U.S.Patent No.4,816,567；and Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855(1984))。
“Fv”是包含完整抗原識別及結合位點的最小抗體片段。該片段是由一個重鏈可變域和一個輕鏈可變域緊密非共價連接形成的二聚體。通過這兩個域的折疊衍生出6個高變環(輕鏈和重鏈中各3個環)，所述高變環為抗體提供了用於結合抗原的胺基酸殘基，並且賦予抗體與抗原結合的特異性。然而，即使單個可變域(或Fv片段的一半，其僅包含對抗原具有特異性的3個CDRs)也具有識別和結合抗原的能力，儘管其親和力低於完整的結合位點。
“單鏈Fv”，也可簡寫成“sFv”或“scFv”，是包含被連接成單一多肽鏈的VH和VL抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽進一步包括VH和VL域之間的連接多肽，該連接多肽使得scFv形成抗原結合的理想結構。關於scFv的概述，見Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)。
術語“雙鏈抗體(diabodies)”是指，在VH和VL域之間採用短接頭(例如5~10個殘基)構建scFv片段(見上段內容)製備而成的一種小抗體片段，這樣就使得可變域在鏈間而不是鏈內進行配對，產生一個雙價片段，即具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性的雙鏈抗體是兩個“交叉”scFv片段的異二聚體，其中兩個抗體的VH和VL域位於不同的多肽鏈上。在EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：6444-6448(1993)中全面描述了雙鏈抗體。
非人源(如齧齒類)抗體的“人源化”形式是嵌合抗體，其包括最少的來自非人源抗體的序列。大多數情況下，人源化抗體是人源免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體抗體的高變區(HVR)殘基被來自非人源種屬例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物的且具有理想的抗體特異性，親和力和性能的高變區殘基所取代(供體抗體)。在某些情況下，人源免疫球蛋白框架區(FR)中的殘基被相應的非人源殘基所取代。另外，人源化抗體可以包括在受體抗體或供體抗體中均不存在的殘基。這些修飾能夠進一步改善抗體的性能。通常，人源化抗體會包含基本上至少一個，通常兩個可變域，其中所有或基本上所有的高變環均與非人免疫球蛋白的高變環相對應，以及所有或基本上所有的框架區均是人免疫球蛋白序列。人源抗體任選地也還包括免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恆定區。具體細節可以參考Jones et al.,Nature 321：522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature 332：323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。
本文所鑒定的多肽和抗體序列的“胺基酸序列同一性百分比(%)”或“同源性”被定義為：在認為保守性取代屬於序列同一性的一部分的情況下進行序列對比，候選序列與待比較多肽序列中相同胺基酸殘基所占的百分比。可以通過本領域技術範圍內的多種比對方式來確定胺基酸序列同一性百分比，例如，使用如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、或MUSCLE軟體等可公開獲得的電腦軟體。本領域技術人員可以確定用於測量比對的合適的參數，包括在所比較序列的全長上實現最大化比對所需的任何演算法。然而，為了本文的目的，胺基酸序列同一性百分比數值是使用序列比對電腦程式MUSCLE(Edgar,R.C.,Nucleic Acids Research 32(5)：1792-1797,2004；Edgar,R.C.,BMC Bioinformatics 5(1)：113,2004)生成的。
術語“Fc受體”或“FcR”用於描述結合抗體Fc區的受體。在一些實施例中，本發明所述的FcR是結合IgG抗體(一種γ受體)的FcR，包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亞類的受體，包括這些受體的等位基因變體和可變剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(啟動受體)和FcγRIIB(抑制受體)，它們具有相似的胺基酸序列，主要在細胞質結構域有所不同。啟動受體FcγRIIA的胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸活化基序(ITAM)。抑制受體FcγRIIB的胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)(見M.in Daëron,Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。所述術語還包括同種異型，例如FcγRIIIA同種異型：FcγRIIIA-Phe158、FcγRIIIA-Val158、FcγRIIA-R131和/或FcγRIIA-H131。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)和Capel et al.,Immunomethods 4：25-34(1994)；and de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126：330-41(1995)中對FcRs進行了描述。本發明中術語FcR涵蓋其他類型的FcRs，包括將來鑒定的FcRs。術語FcR同時還包括新生兒受體FcRn，其負責向新生兒轉移母體IgGs(Guyer et al.,J.Immunol.117：587(1976)and Kim et al.,J.Immunol.24：249(1994))。
術語“FcRn”指新生兒Fc受體(FcRn)。FcRn與主要組織相容性複合體(MHC)在結構上相似，由α鏈非共價結合到β2微球蛋白上組成。新生兒Fc受體FcRn的多種功能在Ghetie and Ward(2000)Annu.Rev.Immunol.18,739-766.中進行了描述。FcRn在免疫球蛋白IgGs從母體向新生兒的被動轉運和調控血清IgG水準中起到重要作用。FcRn作為一種救助受體，可以在細胞內和細胞間以完整的形式結合和運輸胞吞化的IgG，並使它們免於經受默認的降解途徑。
人IgG Fc區的“CH1結構域”通常從118位胺基酸延伸到215位胺基酸(EU編號系統)。
“鉸鏈區”通常被定義為從人IgG1的216位Glu延伸到230位Pro(Burton,Molec.Immunol.22：161-206(1985))。通過將形成重鏈間二硫鍵的第一個和最後一個半胱胺酸殘基置於與IgG1相同位置後，可以使得其他IgG同種型的鉸 鏈區與IgG1序列比對。
人IgG Fc區的“CH2結構域”通常從231位胺基酸延伸到340位胺基酸。CH2結構域的獨特之處在於，它不會與另一個區域緊密配對，而是在完整的天然IgG分子的兩個CH2結構域之間插入了兩條N端連接的支鏈糖鏈。據推測，糖類可能作為域與域間配對的替代，有助於保持CH2結構域穩定。Burton,Molec Immunol.22：161-206(1985)。
“CH3”結構域包括在Fc區內從C末端殘基延伸到CH2結構域(從341位胺基酸到抗體序列的C末端，通常為IgG的第446或447位胺基酸殘基)。
“功能性Fc片段”具有天然Fc區序列所具有的“效應功能”。示例性的“效應功能”包括C1q結合；補體依賴的細胞毒作用(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體的下調(如B細胞受體；BCR)等。這類效應功能通常需要Fc區與結合結構域(如抗體可變區)結合，並且可以使用本領域公知的多種實驗方法進行評估。
具有“改變的”FcR結合親和力或ADCC活性的IgG Fc變體的抗體，與親本多肽或包含天然Fc序列的多肽相比，其FcR結合活性和/或ADCC活性增強或減弱。表現出與FcR“結合增強”的Fc變體與親本多肽或包含天然IgG Fc序列的多肽相比，其與至少一種FcR具有更高的結合親和力(例如更低的表觀Kd或IC50值)。在一些實施例中，與親本多肽相比，結合能力增強3倍，例如5、10、25、50、60、100、150、200，甚至高達500倍或結合力提高25%到1000%。表現出與FcR“結合降低”的Fc變體，與親本多肽相比，其與至少一種FcR具有更低的親和力(例如更高的表觀Kd或IC50值)。與親本多肽相比，其結合能力下降40%或更多。
“抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用”或“ADCC”是一種細胞毒性形式，指分泌型的Ig與存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺傷細胞(NK)、中性粒細胞和巨噬細胞)上的Fc受體(FcRs)結合，使這些細胞毒性效應細胞能 夠特異性結合攜帶抗原的靶細胞，隨後使用細胞毒素殺死靶細胞。抗體“武裝”細胞毒性細胞並且是這種殺傷所必需的。介導ADCC的主要細胞類型中，NK細胞只表達FcγRIII，而單核細胞表達FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)第464頁的Table 3中總結了在造血細胞上FcR的表達。評估目標分子的ADCC活性，可以進行體外ADCC實驗，在美國專利No.5,500,362或5,821,337中進行了描述。適用於此類實驗的效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)和自然殺傷性細胞(NK)。可選地，或者此外，目標分子的ADCC活性也可以在體內進行評估，例如在如Clynes et al.PNAS(USA)95：652-656(1998)中所公開的動物模型中進行了描述。
包含Fc區變體的多肽與包含野生型IgG Fc多肽或親本多肽相比，在人體效應細胞存在下表現出“增強的ADCC活性”或能夠更有效的介導ADCC效應，所述包含Fc區變體的多肽在實驗時與包含野生型IgG Fc多肽(或親本多肽)數量上基本相同時，無論在體外或體內均能更有效的介導ADCC。通常採用本領域已知的任何體外ADCC實驗方法來鑒定此類變體，例如用於鑒定ADCC活性的實驗或方法，例如在動物模型中等。在一些實施例中，此類變體與野生型Fc(或親代多肽)相比，介導ADCC的效率提高5到100倍，例如25到50倍。
“補體依賴的細胞毒作用”或“CDC”是指在補體存在的情況下裂解靶細胞。經典的補體途徑的啟動是由補體系統第一組分(C1q)與結合同源抗原的抗體(具有適宜結構的亞類)相結合而啟動的。為了評估補體啟動，可以進行CDC實驗，如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202：163(1996)中所描述的。在美國專利No.6,194,551B1和WO99/51642中描述了具有改變的Fc區胺基酸序列並增加或降低的C1q結合能力的多肽變體。這些專利出版物的內容通過引用明確地併入本文中。另見Idusogie et al.J.Immunol.164：4178-4184(2000)。
除非另有說明，一種“編碼胺基酸序列的核苷酸序列”包括相互之間互為簡並形式且編碼相同胺基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質或RNA的 核苷酸序列也可包括內含子，例如編碼蛋白質的核苷酸序列在某些形式中包含內含子。
術語“可操作性地連接”是指調控序列與異源核苷酸序列之間的功能性連接，從而使後者表達。例如，當第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列處於功能性關係時，第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列為可操作性地連接。例如，如果啟動子影響編碼序列的轉錄或表達，該啟動子與編碼序列為可操作性地連接。通常，可操作性連接的DNA序列是連續的，並且在必要時，可以在同一個閱讀框中連接兩個蛋白質編碼區。
“同源”是指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列同一性。如果兩個比較序列的同一位置為相同的堿基或胺基酸單體亞基時，例如兩個DNA分子的同一位置均為腺嘌呤，則這兩個DNA分子在該位置是同源的。兩個序列間的同源百分比是指兩個序列中共有的匹配或同源位置的數量與位置總數之比再乘以100所得函數。例如，兩個序列中如果10個位置中有6個位置是相匹配或同源的，則這兩個序列的同源性為60%。舉例來說，DNA序列ATTGCC和TATGGC具有50%的同源性。通常來說，在比對兩個序列時，以得到最大同源性為目的來進行對比。
本文所公開的抗Psl抗體或組合物的“有效量”是指足以實現特定目的的量。“有效量”可以憑經驗和通過已知的與所述目的相關的方法確定。
術語“治療有效量”是指本文所述抗Psl抗體或組合物的量，對“治療”個體的疾病或病症有效。在銅綠假單胞菌感染的情況下，本文公開的抗Psl抗體或組合物的治療有效量可以減少感染細胞的數量，抑制(即在一定程度上減緩並最好停止)感染的傳播，並/或在一定程度上緩解與感染相關的一種或多種症狀。在感染時，本文公開的抗Psl抗體或組合物能夠抑制銅綠假單胞菌生長和/或殺死銅綠假單胞菌，抗Psl抗體可以是抑制細胞的和/或具有細胞毒性的。在一些實施例中，治療有效量是指在患者中抑制感染的量。在一些實施例中，治療有 效量是指在患者中完全清除感染的量。
如本文所用的，“藥學上可接受的”或“藥理學上相容的”是指無生物學活性或者其它不期望性質的材料，例如該材料能夠加入到給予患者的藥物組合物中，而不會引起顯著的不良生物反應，或者，不與組合物中包含的任何其它組分以有害的方式相互作用。藥學上可接受的載體或賦形劑優選滿足毒理學或製造檢測的所需標準和/或包含在美國食品和藥品管理局編制的非活性成分指南中。
本文中描述的本發明的實施例應理解為包含“由......組成”和/或“基本上由......組成”的實施例。
本文中提及“約”為一個數值或參數，包含(和描述)針對該值或參數本身的變體。例如，涉及“約X”的描述，包括“X”的描述。
如本文所用的，提及“不是(not)”一個數值或參數，通常表示並描述“除了(other than)”某一數值或參數之外。例如，該方法不能用於治療X型感染，意味著該方法通常用於治療除X型感染之外的其他類型。
除非上下文另有明確說明，本文和所述申請專利範圍中所採用的單數形式“一”，“一個”和“該”包括複數物件。
抗Psl抗體
一方面，本發明提供特異性結合Psl的抗Psl抗體。所述抗Psl抗體包括，但不限於，人源化抗體，嵌合抗體，小鼠抗體人抗體，以及本文所述的包含重鏈和/或輕鏈CDRs的抗體分子。一方面，本發明提供與Psl結合的分離的抗體。預期的抗Psl抗體包括，例如，全長抗Psl抗體(如全長IgG1、IgG2或IgG4)，抗Psl單鏈抗體，多特異性(如雙特異性)抗Psl抗體，抗Psl免疫偶聯物，以及諸如此類。在一些實施例中，抗Psl抗體是Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、單鏈抗體(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體、雙鏈抗體(diabody)或線性抗體。在一些實施例中，特異性結合Psl的抗體是指抗體與Psl結合的親和力至少是與非靶 標結合親和力的10倍以上(包括例如10、102、103、104、105、106、或107倍)。在一些實施例中，非靶標是指不是Psl的抗原。結合親和力可通過本領域已知的方法來測定，如ELISA，螢光啟動細胞分選(FACS)分析或放射免疫沉澱分析(RIA)。Kd值可以通過本領域已知的方法來測定，如表面電漿共振(SPR)技術或生物層干涉(BLI)技術。
在一些實施例中，所述特異性與假單胞菌Psl結合的抗Psl抗體或抗原結合片段(a)促進、介導或增強銅綠假單胞菌的調理吞噬殺傷(OPK)，和/或(b)抑制銅綠假單胞菌與上皮細胞的吸附。
儘管本文廣泛地討論了包含人序列的抗Psl抗體(例如，包含人CDR序列的人重鏈和輕鏈可變域)，但同時也考慮了非人抗Psl抗體。在一些實施例中，非人抗Psl抗體包括本文所述的抗Psl抗體的人CDR序列和非人框架區序列，在一些實施例中，非人框架區序列包括任何的用於使用如本文所述的一種或多種人CDR序列產生重鏈和/或輕鏈可變域的序列，包括例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔子、豬、牛(例如，牛、公牛、水牛)、鹿、綿羊、山羊、雞、貓、狗、雪貂、靈長類(例如，狨猴，獼猴)等。在一些實施例中，非人抗Psl抗體包括將一種或多種本文所述的人CDR序列移植到非人框架區中(例如，鼠或雞的框架區序列)所產生的抗Psl抗體。
在一些實施例中，本文所述抗Psl抗體，特異性識別假單胞菌Psl中的一個表位。在一些實施例中，所述抗Psl抗體是假單胞菌Psl特異性的，並且不與其它類型的蛋白發生交叉反應。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括抗體重鏈恆定區和抗體輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG1型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG2型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG3型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG4型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述IgG指的是人IgG。在一些實施例中，所述重鏈恆定 區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：160組成。在一些實施例中，所述重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：161組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：162組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括抗體重鏈可變域和抗體輕鏈可變域。
在一方面，本發明提供了一種分離的抗Psl抗體，其中抗Psl抗體包括重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個重鏈互補決定區(HC-CDR)1，包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個HC-CDR3，包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括輕鏈可變區(VL)，所述VL包括：一個輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個LC-CDR3，包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個HC-CDR1，包SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個HC-CDR3，包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；以及一個(VL)，所述VL包括：一個 LC-CDR1，包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體；一個LC-CDR3，包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列，或者包含至多3個(例如1、2或3個)胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，上述胺基酸取代僅限於本發明表8中所示的“示例性取代”。在一些實施例中，胺基酸取代僅限於本發明表8中所示的“優選取代”。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列的HC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列的HC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列中HC-CDR3；以及VL，所述VL包括：一個包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列的LC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列的LC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75.中任一胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序 列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(v)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(vi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(vii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(viii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(ix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；(x)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；或者(xi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基 酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：(i)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iv)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(v)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vi)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(viii)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的 LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ix)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(x)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(xi)VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取 代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(v)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(vii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序 列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(viii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(ix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；(x)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體；或者(xi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的 LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體是全長抗體。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含IgG1恆定區。在一些實施例中，所述IgG1指的是人IgG1。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含IgG4恆定區。在一些實施例中，所述IgG4指的是人IgG4。在一些實施例中，所述抗Psl抗體重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：160組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：161組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：162組成。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：80的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：92的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：81的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：93的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：83的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：95的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施 例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：84的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：96的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：85的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：97的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：86的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：99的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：81的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：100的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：87的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：101的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：88的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：102的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：89的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：103的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：90的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：104的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：159的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：95的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的 HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個 包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：80，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：80具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：92，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：92具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：80的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：80的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：92的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。 在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：81，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：81具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：93，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：93具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：93的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列 SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：83，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：83具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：95，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：95具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序 列SEQ ID NO：83的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：95的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：159，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：159具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：95，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：95具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：159的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：159的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：95的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列 SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：84，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：84具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：96，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：96具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：84的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：84的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：96的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3，或者在HC-CDRs 中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：85，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：85具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：97，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：97具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：85的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：97的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個 包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：86，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：86具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：99，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：99具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：86的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：86的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：99的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3。 在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：81，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：81具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：100，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：100具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：100的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：100的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列 SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：87，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：87具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：101，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：101具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸 序列SEQ ID NO：87的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：101的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：87的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：101的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包 含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：88，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：88具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：102，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：102具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：88的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：102的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包 括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：89，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：89具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：103，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：103具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：89的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：103的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：89的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：103的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2， 和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：90，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：90具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：104，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：104具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：90的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：104的VL。在一些實施 例中，所述抗Psl抗體包括VH，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：90的VH中的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：104的VL中的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一方面，本發明提供了一種分離的抗Psl抗體，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個HC-CDR1，包含IHSVH(SEQ ID NO：4)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含TIISSGTTTTYAQSFQD(SEQ ID NO：16)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個HC-CDR3，包含X1X2X3X4(SEQ ID NO：189)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為D、Y或N，X2為G或A，X3為D或T，X4為S、A或T；以及VL，所述VL包括：一個LC-CDR1，包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO：40)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含HASTLES(SEQ ID NO：54)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個LC-CDR3，包含LQAX1SLPHT(SEQ ID NO：158)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、D、Y、F、P、G、K、H、A、C、E、Q、R、S、T、V、W或L。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：105的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：106的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括 VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：108的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：109的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：110的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：111的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：112的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：113的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：114的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：115的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：116的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：117的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和 LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：118的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：119的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：120的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：121的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：122的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：123的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：124的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：125的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：126的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：127的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：113的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：123的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含具有SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，以及VL，所述VL包含具有SEQ ID NO：116的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的 LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：165的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：105，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：105具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：105的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：105的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：166的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：166的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：166的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：166的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：106，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：106具有至少90%(例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：106的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：106的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸 序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：167的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的 HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：167的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：167的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：167的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：108，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：108具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：108的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：108的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：168的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：168的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：168的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：168的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：109，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：109具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序 列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：109的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:109的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：199的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：199的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：199的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體 結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：199的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：111，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：111具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：111的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：200的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述 VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：200的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：200的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：200的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：112，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：112具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：112的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：112的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的 HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：113，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：113具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：113的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：201的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：201的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：201的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列 SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：201的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：114，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：114具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：114的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：114的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：202的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列 SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：202的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：202的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：202的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：115，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：115具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：115的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：115的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs 中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：116，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：116具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：116的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和 一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：203的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：117，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：117具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：117的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：117的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：204的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：204的 LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：204的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：204的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：118，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：118具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：118的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：118的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序 列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：205的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：119，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：119具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含 胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：119的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：119的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個 包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：206的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：120，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：120具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：120的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：120的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體， 該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：207的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：121，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：121具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：121的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：121的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2， 和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：208的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：208的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：208的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：208的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：122，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：122具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：122的VL。在 一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：122的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：123，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：123具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：123的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：209的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：209的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1， 一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：209的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：209的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：124，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：124具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：124的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：124的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：210的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至 多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：210的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：210的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：210的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：125，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：125具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：125的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO： 82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：125的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：126，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：126具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：126的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：126的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：212的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：212的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：212的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：27的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：212的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：82，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：82具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：127，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：127具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：127的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：127的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：76的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：113，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：113具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺 基酸序列SEQ ID NOs：113的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列 SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：123，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：123具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：123的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的 LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：78的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：107，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：107具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：116，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：116具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：116的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：169的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：169的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：169的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：16的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：169的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：54的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：110，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：110具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：94，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：110的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：94的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一方面，本發明提供了一種分離的抗Psl抗體，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含SSGDYWG(SEQ ID NO：1)的HC-CDR1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個包含SIHNX1GSTYYNPSLKG(SEQ ID NO：213)的HC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為S、K或Q；和一個包含QFGSETYYX1GIX2P(SEQ ID NO：190)的HC-CDR3，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、S、V、T或P，X2為D、Y、C、H、S、R、A、E、G、K、W、V或Q；以及VL，所述VL包括：一個包含RSSQSLLHSX1GYNYLD(SEQ ID NO：184)的LC-CDR1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、A、V、F、R、G、H、Q、W或P；一個包含LGSNRAS(SEQ ID NO：51)的LC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個包含MQALQTPX1T(SEQ ID NO：214)的LC-CDR3，其中X1為R或Y，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3，或者在HC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包 括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：79，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：79具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：79的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：170的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：170的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：170的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：170的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：128，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：128具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：128的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在 一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：128的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：171的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：171的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：171的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：171的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51 的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：129，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：129具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：129的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：129的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：172的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：172的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：172的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：172的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：130，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：130具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：130的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：130的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs 中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：131，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：131具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：131的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO： 131的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：132，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：132具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：132的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：132的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：174的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：174的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：174 的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：174的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：133，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：133具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：133的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：133的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：134，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：134具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：134的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：134的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸 序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：176的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：176的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：176的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：176的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列 SEQ ID NO：135，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：135具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：135的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：177的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：177的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：177的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的 LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：177的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：136，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：136具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：136的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：136的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：178的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：178的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：178的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：178的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：137，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：137具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：137的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：137的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：179的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：179的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：179的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：179的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：138，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：138具有至少90%(例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：138的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：138的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：180的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：180的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：180的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸 序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：180的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：139，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：139具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：139的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：191的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的 HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：191的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：191的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：191的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：140，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：140具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：140的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：192的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：192的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：192的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：192的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列 SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：141，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：141具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：141的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：141的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO： 193的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：142，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：142具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：142的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：142的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺 基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：194的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：194的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：194的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：194的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：144，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：144具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：144的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：144的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：145，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：145具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：145的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：145的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：196的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs 中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：196的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：196的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：196的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：146，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：146具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：146的VL。 在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：146的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：197的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：197的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：197的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：197的LC-CDR1，一個包含胺基酸序 列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：147，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：147具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：147的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：147的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包 括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：132，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：132具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：132的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：132的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：198的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：198的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：198的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：198的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：148，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：148具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含 胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：148的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：148的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：149，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：149具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：149的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：149的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包 括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：150，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：150具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：150的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：150的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在 一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的 LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：152，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：152具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：152的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：152的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含 胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：153，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：153具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：153的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：153的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs 中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：149，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：149具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：149的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：149的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：154，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：154具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：154的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：154的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：186的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：186的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：186 的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：186的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：155，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：155具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：155的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：155的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：91的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：187的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：187的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：187的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：187的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：156，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：156具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：156的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：156的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺 基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：188的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：188的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：188的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：188的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列 SEQ ID NO：157，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：157具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：157的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：157的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：143的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3，或者在HC-CDRs包含至多5個胺基酸取代的VH變體；以及VL，所述VL包括：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：69的LC-CDR3，或者在LC-CDRs中包含至多5個胺基酸取代的VL變體。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：69的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種可特異性與如下抗體競爭的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的 LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：69的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種與如下抗體結合相同表位的抗Psl抗體，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：69的LC-CDR3。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列，以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：98，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：98具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的VL。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括：VH，所述VH包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs：98的VL的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些實施例中，可以利用競爭實驗來鑒定與本文所述的抗Psl抗體競爭性結合Psl的單株抗體。競爭實驗可以通過識別相同的或空間上重疊的表位或者通過一個抗體競爭性抑制另一抗體與抗原結合來確定兩個抗體是否結合相同的表位。在某些實施例中，這種競爭性抗體與本文所述的抗體結合相同的表位。一些示例性的競爭實驗包括，但不限於如Harlow and Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor,N.Y.)中所提到的常規實驗。用於解析抗體結合的表位的詳細示例性方法如Morris(1996)"Epitope Mapping Protocols，"in Methods in Molecular Biology vol. 66(Humana Press,Totowa,N.J.)中所述。在一些實施例中，如果每種抗體阻斷另一種抗體結合的50%或更多，則稱其結合相同的表位。在一些實施例中，與本文所述的抗Psl抗體競爭的抗體是嵌合、人源化或全人的抗體。
示例性抗Psl抗體序列如表2和表3所示，CDR的編號依據Kabat中的EU索引。本領域技術人員將認識到有多種已知演算法來預測CDR的位置以及界定抗體輕、重鏈可變區。包含如本文所述抗Psl抗體的CDRs、VH和/或VL序列，但基於預測演算法而非下表中所示例的抗體也在本發明的範圍內。
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Figure 110129120-A0305-02-0143-3
Figure 110129120-A0305-02-0143-4
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[表4]示例性抗Psl抗體突變體CDR序列
Figure 110129120-A0305-02-0145-7
Figure 110129120-A0305-02-0146-8
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Figure 110129120-A0305-02-0148-11
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[結合親和力]
結合親和力可以採用Kd、Koff、Kon或Ka來表示。如本文所用，術語“Koff”是指抗體從抗原/抗體複合物中解離的速率常數，通過動力學選擇裝置測定。術語“Kon”是指抗體與抗原結合形成抗原/抗體複合物的結合速率常數。本文所用的解離常數“Kd”是指特定抗體抗原相互作用時的解離常數，是指在抗體分子溶液中，抗原佔據所有抗體結合位點的一半並且達到平衡時所需的抗原濃度，等於Koff/Kon。Kd的測定假設所有的結合分子均在溶液中。抗體與細胞壁連接的情況，例如在酵母表達系統中，相應的解離速率常數採用EC50來表示，其是Kd的一個良好的近似值。親和結合常數Ka是解離常數Kd的倒數。
平衡解離常數(Kd)可以作為反應抗體部分與抗原親和力的指標。例如，可以通過Scatchard方法使用標記有各種標記物的抗體，和Biacore儀器(由Amersham Biosciences製造)進行簡單分析，根據使用者手冊或附帶試劑盒，通過表面電漿體共振來分析生物分子間的相互作用。使用這些方法得到的Kd值，用單位M來表示。與靶標特異性結合的抗體可能具有，例如
Figure 110129120-A0305-02-0149-37
10-7M、
Figure 110129120-A0305-02-0149-38
10-8M、
Figure 110129120-A0305-02-0149-39
10-9M、
Figure 110129120-A0305-02-0149-40
10-10M、
Figure 110129120-A0305-02-0149-41
10-11M、
Figure 110129120-A0305-02-0149-42
10-12M或
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10-13M的Kd值。
抗體的結合特異性可以通過本領域已知的方法進行實驗測定。這些方法包括，但不限於Western blots、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIAcore 測試和肽掃描等。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體特異性結合Psl靶標，其Kd值為10-7M至10-13M(例如10-7M至10-13M、10-8M至10-13M、10-9M至10-13M或10-10M至10-12M)。因此，在一些實施例中，抗Psl抗體與Psl之間結合的Kd值為10-7M至10-13M、1×10-7M至5×10-13M、10-7M至10-12M、10-7M至10-11M、10-7M至10-10M、10-7M至10-9M、10-8M至10-13M、1×10-8M至5×10-13M、10-8M至10-12M、10-8M至10-11M、10-8M至10-10M、10-8M至10-9M、5×10-9M至1×10-13M、5×10-9M至1×10-12M、5×10-9M至1×10-11M、5×10-9M至1×10-10M、10-9M至10-13M、10-9M至10-12M、10-9M至10-11M、10-9M至10-10M、5×10-10M至1×10-13M、5×10-10M至1×10-12M、5×10-10M至1×10-11M、10-10M至10-13M、1×10-10M至5×10-13M、1×10-10M至1×10-12M、1×10-10M至5×10-12M、1×10-10M至1×10-11M、10-11M至10-13M、1×10-11M至5×10-13M、10-11M至10-12M、10-12M至10-13M。在一些實施例中，抗Psl抗體與Psl之間結合的Kd值為10-7M至10-13M。
在一些實施例中，抗Psl抗體與非靶標之間結合的Kd值高於抗Psl抗體與靶標的Kd值，並且本文中引用的一些實施例中，抗Psl抗體與靶標(例如，Psl)的結合親和力高於Psl抗體與非靶標的結合親和力。一些實施例中，非靶標是指非Psl抗原。在一些實施例中，抗Psl抗體(針對Psl)與非Psl靶標結合的Kd值是抗Psl抗體和靶標Psl之間結合的Kd的至少10倍，例如10-100倍、100-1000倍、103-104倍、104-105倍、105-106倍、106-107倍、107-108倍、108-109倍、109-1010倍、1010-1011倍、1011-1012倍。
[核酸]
編碼抗Psl抗體的核酸分子也被考慮在內。在一些實施例中，提供一種(或一組)編碼全長抗Psl抗體的核酸，包括本文所述的任一種全長抗Psl抗體。在一些實施例中，本文所述的抗Psl抗體的核酸(或一組核酸)還可以包括編碼多肽標籤的核酸序列(例如蛋白純化標籤，His-標籤、HA標籤)。
同時本文還考慮了包含抗Psl抗體的分離的宿主細胞，編碼抗Psl抗體多肽組分的分離的核酸，或者包含編碼本文所述的抗Psl抗體多肽組分的核酸的載體。
本發明還包括這些核酸序列的變體。例如，變體包括至少在中等嚴格雜交條件下與編碼本發明的抗Psl抗體的核酸序列雜交的核苷酸序列。
本發明同時還提供可將本發明中核酸序列插入到其中的載體。
簡言之，將編碼抗Psl抗體的天然或合成的核酸插入到合適的表達載體中，使得核酸可操作性的連接到5’和3’端調控元件，例如包括啟動子(例如淋巴細胞特異性啟動子)和3’非翻譯區(UTR)，可表達抗Psl抗體(例如全長的抗PSL抗體)。所述載體可適用於在真核宿主細胞中複製和整合。典型的選殖與表達載體包含調控目標核酸序列的表達的轉錄和翻譯終止子、起始序列和啟動子。
本發明所述的核酸也可以通過使用標準的基因遞送方案，用於核酸免疫和基因治療。核酸遞送方法是本領域已知的。例如參見U.S.Pat.Nos.5,399,346、5,580,859、5,589,466，通過引用其全部內容併入本文。在一些實施例中，本發明還提供基因治療載體。
可以將核酸選殖到許多類型的載體中。例如，可以將核酸選殖到載體中，所述載體包括，但不限於，質粒、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒和柯斯質粒。特別感興趣的載體包括表達載體、複製載體、探針生成載體和測序載體。
此外，表達載體可以以病毒載體的形式提供給細胞。病毒載體技術是本領域熟知的，並且描述於例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)，以及其它病毒學或分子生物學手冊中。可用作載體的病毒包括，但不限於，逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒和慢病毒。通常，合適的載體包括一個在至少一種 生物體中起作用的複製起點、啟動子序列、方便的限制性內切酶位點以及一個或多個選擇標記物(參見例如，WO 01/96584；WO 01/29058；和U.S.Pat.No.6,326,193)。
已經開發了許多基於病毒的系統，用於將基因轉移到哺乳動物細胞中。例如，逆轉錄病毒為基因遞送系統提供了便利的平臺。可以應用本領域已知的技術，將選擇的基因插入載體中並包裝在逆轉錄病毒顆粒中。然後分離重組病毒，在體內或體外遞送至受試者的細胞中。許多逆轉錄病毒系統在本領域中是已知的。在一些實施例中，使用腺病毒載體。許多腺病毒載體在本領域中是已知的。在一些實施例中，使用慢病毒載體。衍生自逆轉錄病毒的載體，例如慢病毒，是實現長期基因轉移的合適工具，因為它們使得轉基因長期穩定的整合以及在子代細胞中繁殖。慢病毒載體相對於衍生自腫瘤的逆轉錄病毒例如小鼠白血病病毒具有額外的優勢，因為它們可以轉導非分裂細胞，例如肝細胞。同時，其還具有低免疫原性的額外優勢。
其它的啟動子元件，例如，增強子，調控轉錄起始頻率。通常它們位於起始位點上游30-110bp處，雖然最近發現很多啟動子也包含起始位點下游的功能元件。啟動子元件之間的間隔通常是靈活的，所以當元件彼此之間位置互換或移動時仍保持啟動子的功能。在胸苷激酶(tk)啟動子中，啟動子元件之間的間隔增加到50bp，活性才會開始下降。
合適啟動子的一個示例是即時早期巨細胞病毒(CMV)啟動子序列。該啟動子序列是一個很強的組成型啟動子序列，可以驅動任何與其可操作性連接的多核苷酸序列高水準表達。合適啟動子的另一個示例是延伸因數1α(EF-1α)啟動子。然而，也可以使用其它組成型啟動子，包括但不限於，猿猴病毒40(SV40)早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)、人免病缺陷病毒長末端重複序列(HIV-LTR)啟動子、MoMuLV啟動子、禽類白血病病毒啟動子、Epstein-Barr病毒即刻早期啟動子、勞斯氏肉瘤病毒啟動子以及人類基因啟 動子，例如包括但不限於，肌動蛋白啟動子、肌球蛋白啟動子、血紅蛋白啟動子和肌酸激酶啟動子。此外，不應將本發明局限在僅使用組成型啟動子。誘導型啟動子也是本發明考慮的部分。誘導型啟動子的使用提供了一種分子開關，當需要這種表達時，能啟動其與之可操作性連接的多核苷酸序列表達，當不需要時，則關閉表達。誘導型啟動子，包含但不局限於，金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子和四環素啟動子。
在一些實施例中，抗Psl抗體的表達是可誘導的。在一些實施例中，編碼抗Psl抗體的核酸序列可操作的連接到誘導型啟動子上，包括本文所述的任一誘導型啟動子。
[誘導型啟動子]
誘導型啟動子的使用提供了一種分子開關，當需要表達時，可啟動與之可操作性連接的多核苷酸序列表達，而在不需要表達時，則關閉表達。真核細胞中適用的示例性誘導型啟動子，包括但不限於，激素調節元件(例如，參見Mader,S.and White,J.H.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5603-5607)、合成配體調節元件(參見Spencer,D.M.et al(1993)Science 262：1019-1024)以及電離輻射調控元件(參見Manome,Y.et al.(1993)Biochemistry 32：10607-10613；Datta,R.et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：1014-10153)。其它適用於體內或體外哺乳動物系統的示例性誘導型啟動子參見Gingrich et al.(1998)Annual Rev.Neurosci 21：377-405。在一些實施例中，用於表達抗Psl抗體的誘導型啟動子系統為Tet系統。在一些實施例中，表達抗Psl抗體的誘導型啟動子系統為大腸桿菌lac抑制系統。
本發明所採用的一個示例性誘導型啟動子系統為Tet系統。該系統是基於Gossen等(1993)描述的Tet系統。在一個示例性實施例中，目標多核苷酸由包含一個或多個Tet操縱子(TetO)位點的啟動子控制。在非啟動狀態，Tet阻遏物(TetR)與TetO位點結合並抑制啟動子的轉錄。在啟動狀態，例如，在 存在誘導劑如四環素(Tc)、無水四環素、多西環素(Dox)或其活性類似物的情況下，誘導劑會使TetR從TetO上釋放，從而導致轉錄發生。多西環素是四環素抗生素家族中的一員，其化學名為1-二甲胺基-2,4a,5,7-五羥基-11-甲基-4,6-二氧基-1,4a,11,11a,12,12a-六氫四烯-3-甲醯胺。
在一個實施例中，TetR經密碼子優化適用於在哺乳動物細胞中表達，例如小鼠或人類細胞。由於遺傳密碼的簡並性，大多數胺基酸由不止一個密碼子編碼，從而使得給定核酸的序列具有大量的變體，而其編碼的胺基酸序列沒有任何改變。然而，許多生物體在密碼子使用方面存在差異，也稱為“密碼子偏好”(即，給定胺基酸使用特定密碼子的偏好)。密碼子偏好通常與特定密碼子的優勢tRNA種類的存在有關，反過來又提高了mRNA翻譯的效率。因此可以通過密碼子優化來定制源自特定物種的編碼序列(例如，原核生物)，以提高其在不同物種(例如，真核生物)中的表達。
Tet系統的其它具體變體，包括以下的“Tet-Off”和“Tet-On”系統。在Tet-off系統中，轉錄在Tc或Dox存在下是失活的。在該系統中，由TetR與單純皰疹病毒VP16強轉錄啟動結構域融合組成的四環素調控的轉錄啟動蛋白(tTA)，在四環素反應啟動子元件(TRE)轉錄控制下調控靶核酸的表達。TRE元件由TetO序列串聯與啟動子(通常是來源於人巨細胞病毒即刻早期啟動子的最小啟動子序列)融合組成。在不存在Tc或Dox的情況下，tTA結合TRE並啟動靶基因的轉錄。在存在Tc或Dox的情況下，tTA不能結合TRE，靶基因不能表達。
相反，在Tet-On系統中，轉錄在Tc或Dox存在下是啟動的。Tet-On系統是基於反向四環素調控的轉錄啟動因數rtTA。與tTA一樣，rtTA是由TetR阻遏物與VP16反式啟動域組成的融合蛋白。然而，TetR的DNA結合區中4個胺基酸的變化改變了rtTA的結合特性，使其在存在Dox的情況下只能識別靶轉基因TRE上的tetO序列。所以在Tet-On系統中，只有在存在Dox的情況下，rtTA才能啟動TRE調控的靶基因的轉錄。
另一種誘導型啟動子系統是大腸桿菌的lac阻遏物系統(參見Brown et al.,Cell 49：603-612(1987))。Lac阻遏物系統通過調控與包含lac操縱子(lacO)的啟動子可操作性連接的目標多核苷酸的轉錄發揮功能。Lac阻遏物(lacR)與LacO結合，進而阻止目標多核苷酸的轉錄。通過合適的誘導劑來誘導目標多核苷酸的表達，例如，異丙基-β-D硫代半乳糖吡喃苷(IPTG)。
為了評估多肽或其部分的表達，待導入細胞的表達載體還可包含選擇標記基因或報告基因或二者都有，以便於從病毒載體轉染或感染的細胞群體中識別和選擇表達細胞。在其他方面，選擇標記可以攜帶在單獨的DNA片段上並在共轉染實驗中使用。選擇標記基因或報告基因都可側接於合適的調控序列，使其在宿主細胞中能夠表達。有用的選擇標記包括，例如，抗生素耐藥基因，如neo以及類似基因。
報告基因可用於鑒定潛在的轉染細胞和評價調控序列的功能。通常，報告基因是不存在於受體生物體或組織中或不由受體生物體或組織表達的基因，其編碼一種多肽，其表達表現為一些易於檢測的特性，例如酶活性。當DNA導入受體細胞後，在合適的時間檢測報告基因的表達。合適的報告基因可包括編碼螢光素酶、β-半乳糖苷酶、氯黴素乙醯轉移酶、分泌鹼性磷酸酶或綠色螢光蛋白的基因(e.g.,Ui-Tel et al.,2000 FEBS Letters 479：79-82)。合適的表達系統是公知的，可以通過已知的技術製備或通過商業途徑獲得。通常，把具有能夠顯示報告基因最高表達水準的最小5'側翼區的構建體認定為啟動子。此類啟動子區可以與報告基因連接，並用於評估某些物質在調節啟動子驅動的轉錄中能力。
在一些實施例中，提供編碼本文所述的任一種全長抗Psl抗體的核酸。在一些實施例中，所述核酸包括編碼全長抗Psl抗體重鏈和輕鏈的一個或多個核酸序列。在一些實施例中，所述一個或多個核酸序列中的每一個包含在單獨的載體中。在一些實施例中，至少有一些核酸序列包含在同一載體中。在一 些實施例中，所有核酸序列包含在同一載體中。載體可以選自，例如，哺乳動物表達載體和病毒載體(如源自逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒和慢病毒的載體)。
將基因導入細胞並表達的方法在本領域是已知的。在涉及表達載體的上下文中，通過本領域的任何方法載體可以很容易地導入宿主細胞中，如哺乳動物細胞、細菌、酵母或昆蟲細胞。例如表達載體可以通過物理、化學或生物方法導入宿主細胞。
將多核苷酸導入宿主細胞的物理方法包括磷酸鈣沉澱、脂質體轉染、基因槍法、顯微注射、電穿孔法以及諸如此類。製備包含載體和/或外源核酸的細胞的方法在本領域是熟知的。參見例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)。在一些實施例中，通過磷酸鈣轉染法將多核苷酸導入宿主細胞。
將目標多核苷酸導入宿主細胞的生物學方法包括使用DNA和RNA載體。病毒載體，特別是逆轉錄病毒載體，已成為將基因插入哺乳動物細胞，例如人類細胞中的最廣泛使用的方法。其它病毒載體可以源自慢病毒、痘病毒、單純皰疹病毒1型、腺病毒和腺相關病毒等。參見如U.S.Pat.Nos.5,350,674和5,585,362。
將多核苷酸導入宿主細胞的化學方法包括膠體分散系統，例如高分子複合物、奈米膠囊、微球、磁珠和以脂質為基礎的系統，其包括水包油乳劑、膠團、混合膠團和脂質體。一種在體內和體外被用作遞送載體的示例性膠體系統是脂質體(例如，人工膜囊)。
在使用非病毒遞送系統的情況下，示例性的遞送載體是脂質體。考慮使用脂質製劑將核酸導入宿主細胞(體外、離體或體內)。在另一方面，所述核酸可以與脂質結合。與脂質結合的核酸可被包裹進脂質體的水性內部，散佈在脂質體的脂質雙層內，通過與脂質體和寡核苷酸結合的連接分子連接在脂 質體，包埋在脂質體中，與脂質體形成複合物，分散在含有脂質的溶液中，與脂質混合，與脂質結合，懸浮在脂質中，包含在膠束中或與膠束混合，或以其它方式與脂質結合。脂質、脂質/DNA或脂質/表達載體相關的組合物在溶液中不限於任何特定結構。例如，它們可能以雙分子層結構、以膠束或以“塌陷”結構存在。它們也可以簡單的分散在溶液中，可能形成大小或形狀不均勻的聚集體。脂質是脂肪物質，可以是天然存在的或是合成的脂質。例如，脂質包括天然存在於細胞質中的脂肪滴，以及含有長鏈脂肪烴及其衍生物的一類化合物，例如脂肪酸、醇、胺、胺基醇和醛。
無論採用何種方法將外源核酸導入宿主細胞中或以其他方式將細胞暴露於本發明的抑制劑中，為了確認重組DNA序列存在於宿主細胞中，可以進行多種實驗。這類實驗包括例如本領域技術人員熟知的“分子生物學”實驗。例如Southern和Northern blotting，RT-PCR和PCR；“生物化學”實驗，例如檢測某一特定多肽是否存在或不存在，例如通過免疫學方法(ELISAs和Western blots)或者通過本文所述的實驗來進行鑒定均落入本發明範圍內。
[抗Psl抗體的製備]
在一些實施例中，所述抗Psl抗體是單株抗體或源於單株抗體。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括來自單株抗體的VH和VL，或者其變體。在一些實施例中，所述抗Psl抗體進一步包括來自單株抗體的CH1和CL區域，或者其變體。單株抗體可以應用例如本領域已知的方法製備，包括雜交瘤細胞法、噬菌體展示方法或應用重組DNA法。此外，示例性的噬菌體展示法在本文及以下的實施例中進行了描述。
在雜交瘤細胞法中，通常用免疫劑免疫倉鼠、小鼠或其他適合的宿主動物，以引發產生或能夠產生與免疫劑特異性結合的抗體的淋巴細胞。或者，可以在體外免疫淋巴細胞。免疫劑可包括目標蛋白的多肽或融合蛋白。通常，如果需要人源細胞，採用外周血淋巴細胞(PBLs)，而如果需要非人哺乳動物 來源細胞，則會使用脾細胞或淋巴結細胞。使用適當的融合劑將淋巴細胞與永生細胞系進行融合，例如聚乙二醇，以形成雜交瘤細胞。永生細胞系通常是轉化的哺乳動物細胞，尤其是齧齒類、牛科和人源的骨髓瘤細胞。通常使用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞系。雜交瘤細胞可以在合適的培養基中進行培養，所述培養基優選含有一種或多種抑制未融合永生細胞生長或存活的物質。例如，如果親本細胞缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)，則雜交瘤細胞培養基通常包括次黃嘌呤、胺蝶呤和胸苷(HAT培養基)，該培養基能阻止HGPRT缺陷細胞生長。
在一些實施例中，永生化細胞系有效融合，通過所選擇的抗體生產細胞保證抗體高水準穩定表達，並且對某些培養基敏感，例如HAT培養基。在一些實施例中，永生細胞系是小鼠骨髓瘤細胞系，可以從例如，加利福尼亞聖地牙哥的索爾克細胞保藏中心和維吉尼亞馬納薩斯的美國典型培養物保藏中心獲得。同時還描述了人骨髓瘤和鼠-人雜交骨髓瘤細胞系用於製備人源單株抗體。
然後可以測定培養雜交瘤細胞的培養基中是否存在針對多肽的單株抗體。由雜交瘤細胞產生的單株抗體的結合特異性可以通過免疫沉澱法或體外結合實驗確定，如放射性免疫測定法(RIA)或酶聯免疫吸附法(ELISA)。此類技術或分析方法在本領域是已知的。單株抗體的結合親和力可以通過例如Munson and Pollard,Anal.Biochem.,107：220(1980)中所述的斯卡查德(Scatchard)分析確定。
在鑒定出所需的雜交瘤細胞後，可以通過有限稀釋法對目標選殖進行亞選殖，並通過標準方法進行培養。基於此目的適合的培養基包括，例如改良Eagle培養基(DMEM)和RPMI-1640培養基。或者，雜交瘤細胞可以在哺乳動物體內以腹水的形式生長。
亞選殖分泌的單株抗體可以通過常規免疫球蛋白純化方法從培養基或腹水中分離或純化，例如蛋白A-瓊脂糖凝膠、羥基磷灰石色譜層析、凝膠 電泳、透析或親和層析。
在一些實施例中，根據本文所述的任一抗Psl抗體，所述抗Psl抗體包含選自抗體文庫(例如展示scFv或Fab片段的噬菌體文庫)的選殖的序列。所述選殖可以通過篩選具有所需活性的抗體片段組合文庫的方法進行鑒定。例如，本領域已知多種方法用於產生噬菌體展示文庫以及篩選這些文庫來獲得所需結合特性的抗體。這些方法在例如Hoogenboom et al.,Methods in Molecular Biology 178：1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2001)中進行了綜述，並且在例如McCafferty et al.,Nature 348：552-554；Clackson et al.,Nature 352：624-628(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.222：581-597(1992)； Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248：161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)；Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；and Lee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004)中進行了進一步描述。
在某些噬菌體展示方法中，通過聚合酶鏈式反應(PCR)分別選殖VH和VL基因的所有組成成分，並在噬菌體文庫中隨機重組，然後篩選能夠結合抗原的噬菌體，如Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12：433-455(1994)中所述。噬菌體通常以scFv片段或以Fab片段形式展示抗體片段。免疫來源的文庫噬菌體提供針對免疫原的高親和力抗體而不需要構建雜交瘤細胞。或者，可以選殖天然庫(例如來自人)，來提供針對多種非自身抗原和自身抗原的單一抗體來源，而不需任何免疫，如Griffiths et al.,EMBO J,12：725-734(1993)中所述。最後，天然文庫也可以通過選殖來自幹細胞的非重排V-gene片段，並使用包含隨機序列的PCR引物編碼CDR3高變區並且在體外完成重排的方法進行製備，如Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227：381-388(1992)中所述。描述人抗體噬菌體文庫的專利出版物包括，例如U.S.Pat.No.5,750,373、和US Patent Publication Nos.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
通過噬菌體展示篩選文庫中能夠特異性結合靶標Psl的抗Psl抗體部分的方法來製備所述的抗Psl抗體。該文庫可以是人scFv噬菌體展示文庫，具有至少1×109(例如至少1×109、2.5×109、5×109、7.5×109、1×1010、2.5×1010、5×1010、7.5×1010或1×1011)種多樣性的獨特的人抗體片段。在一些實施例中，所述文庫是人天然文庫，通過從健康受試者的PMBCs和脾臟中提取的DNA構建，包含所有人重鏈和輕鏈亞家族。在一些實施例中，所述文庫是人天然文庫，通過從各種疾病患者體內分離的PMBCs中提取的DNA構建，例如自身免疫病的患者、癌症患者和感染性疾病的患者。在一些實施例中，所述文庫是半合成的人文庫，其中重鏈CDR3完全是隨機的，所有胺基酸(除了半胱胺酸)以相同的概率存在於任何給定的位置。(參見，例如，Hoet,R.M.et al.,Nat.Biotechnol.23(3)：344-348,2005)。在一些實施例中，半合成的人文庫的重鏈CDR3長度在5到24個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個)胺基酸之間。在一些實施例中，所述文庫是全合成的噬菌體展示文庫。在一些實施例中，所述文庫是非人噬菌體展示文庫。
對靶標Psl具有高親和力的噬菌體選殖可以通過噬菌體與靶標Psl的反覆運算結合進行篩選，所述靶標Psl與固相支持物結合(例如用於溶液淘選的珠子或用於細胞淘選的哺乳動物細胞)，接下來去除未結合的噬菌體，並洗脫特異性結合噬菌體。隨後，洗脫結合的噬菌體選殖並用於感染合適的宿主細胞，例如E.coli XL1-Blue，進行表達和純化。可以通過多輪淘選(例如，2、3、4、5、6或更多輪)，例如溶液淘選、細胞淘選或兩者結合以富集特異性結合Psl的噬菌體選殖。富集的噬菌體選殖與靶標Psl的特異性結合可以通過本領域已知的任何方法進行檢測，包括例如ELISA和FACS。
篩選抗體庫的另一種方法是在酵母細胞表面展示蛋白質。Wittrup 等人(US Patent Nos.6,699,658和6,696,251)開發了一種酵母細胞展示文庫的方法。在這種酵母展示系統中，一個組成部分包括酵母凝集素蛋白(Aga1)，它被固定在酵母細胞壁上。另一個組成部分包括凝集素蛋白Aga2的第二個亞單位，它可以通過與Aga1蛋白的二硫鍵顯示在酵母細胞表面。在Aga1基因整合後，蛋白質Aga1從酵母染色體上表達。一個單鏈可變片段(scFv)庫與酵母顯示質粒中的Aga2序列進行基因融合，轉化後，該質粒在酵母中用營養標記外顯維持。Aga1和Aga2蛋白都在半乳糖誘導的啟動子控制下表達。
人類抗體V基因譜系(VH和VK片段)是使用一組簡並引物通過PCR方法獲得，(Sblattero,D.&Bradbury,A.Immunotechnology 3,271-2781998)。PCR範本來自市面上的RNAs或cDNAs，包括PBMC、脾臟、淋巴結、骨髓和扁桃體。將獨立的VH和VK PCR文庫合併在一起，然後通過重疊延伸PCR將其組裝在一起，形成scFv格式(Sheets,M.D.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95,6157-6162 1998)。為了構建酵母scFv展示文庫，通過同源重組將產生的scFv PCR產物選殖到酵母展示質粒中。(Chao,G,et al,Nat Protoc.2006；1(2)：755-68.Miller KD,et al.Current Protocols in Cytometry 4.7.1-4.7.30,2008)。
抗Psl抗體可以用哺乳動物細胞展示系統來發現，其中抗體部分展示在細胞表面，針對靶標Psl的特異性抗體通過抗原導向的篩選方法分離，如U.S.patent No.7,732,195B2中所述。可以建立一個代表大量人類IgG抗體基因的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞庫，並用於發現表達高親和力抗體基因的選殖。另一個展示系統已被開發出來，該系統通過可變剪接使同一蛋白同時在細胞表面展示和分泌，其中展示的蛋白表型保持與基因型相關，從而允許在生物物理和基於細胞的功能試驗中同時對可溶性分泌抗體進行表徵。這種方法克服了以前哺乳動物細胞展示的許多局限性，能夠直接篩選和成熟化全長的、糖基化的IgG形式的抗體(Peter M.Bowers,et al,Methods 2014,65：44-56)。暫態表達系統適合在恢復抗體基因之前進行單輪抗原選擇，因此對從較小的庫中選擇抗體最有用。穩定 的外顯體載體提供了一個有吸引力的選擇。外顯體載體可以高效轉染並穩定地保持低拷貝數，允許多輪淘洗和解決更複雜的抗體庫。
IgG文庫是基於從一組人類供體中分離出來的種系序列的V基因片段與重排(D)J區域連接。從2000個人類血液樣本中收集的RNA被逆轉錄為cDNA，使用VH和VK特異性引物擴增VH和VK片段，並通過凝膠提取純化。通過將VH和VK片段分別亞選殖到含有IgG1或K恆定區的展示載體中，然後電穿孔或轉導到293T細胞中，從而製備IgG文庫。為了製備scFv抗體展示庫，通過連接VH和VK產生scFvs，然後亞選殖到展示載體中，隨後該載體電穿孔或轉導到293T細胞中。如我們所知，IgG庫是基於種系序列的V基因片段與重排(D)J區域連接，這些基因是從一組供體中分離出來的，供體可以是小鼠、大鼠、兔子或猴子。
單株抗體也可以通過重組DNA方法進行製備，例如U.S.Patent No.4，816,567中所述。編碼本發明中所述單株抗體的DNA可以通過常規方法(例如通過能特異性結合編碼鼠源抗體輕鏈和重鏈基因的寡聚核苷酸探針)輕易的分離和測序。如上所述的雜交瘤細胞或本發明的Psl特異性噬菌體選殖可以作為這種DNA的來源。分離後，可將DNA置於表達載體中，然後該載體轉染入宿主細胞，例如猿猴COS細胞、中華倉鼠卵巢癌(CHO)細胞或不產生免疫球蛋白的骨髓瘤細胞中，獲得在重組宿主細胞中合成的單株抗體。所述DNA也可以被修飾，例如用人類重鏈和輕鏈恆定結構和/或框架區域的編碼序列代替同源的非人類序列(美國專利號4,816,567；Morrison et al.，同上)，或者將非免疫球蛋白多肽的全部或部分編碼序列共價連接到免疫球蛋白編碼序列上。這種非免疫球蛋白多肽可以取代本發明中抗體的恆定區，或可以取代本發明中抗體可變域中的一個抗原結合位點，形成嵌合的二價抗體。
所述抗體可以是單價抗體。製備單價抗體的方法是本領域已知的。例如，一種涉及免疫球蛋白輕鏈和修飾重鏈的重組表達方法。通常在Fc區的任意位置截短重鏈，以阻止重鏈相互交聯。或者，相關的半胱胺酸殘基被其它胺 基酸殘基取代或被缺失以防止交聯。
體外方法也適用於製備單價抗體。消化抗體產生抗體片段，特別是Fab片段，可以使用任何本領域已知的方法完成。
具有所需結合特異性(抗體-抗原結合位點)的抗體可變域可以與免疫球蛋白恆定區融合。優選與免疫球蛋白重鏈恆定區進行融合，其包括至少部分鉸鏈，CH2和CH3區。在一些實施例中，包含輕鏈結合必要位點的第一重鏈恆定區(CH1)至少出現在一種融合體中。編碼免疫球蛋白重鏈融合體的DNA，如果需要，還可以包括編碼免疫球蛋白輕鏈的DNA，被插入進獨立的表達載體中，並共轉染至合適的宿主生物中。
全人和人源化抗體
所述抗Psl抗體(如全長的抗Psl抗體)可以是人源化抗體或全人抗體。非人(如小鼠)抗體部分的人源化形式是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv或抗體的其他抗原結合子序列)，其通常包括最少的源於非人免疫球蛋白的序列。人源化抗體包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(受體抗體)，其中受體CDR的殘基被具有所需特異性、親和力和性能的非人源(供體抗體)CDR殘基取代，例如小鼠、大鼠或兔子的CDR。在一些實施例中，人免疫球蛋白Fv框架區殘基被相應的非人源殘基取代。人源化抗體還可以包含既不屬於受體抗體也不在引入的CDR或框架區序列中的胺基酸殘基。通常，人源化抗體包含至少一個，通常兩個可變域，其中全部或基本上全部CDR區對應於非人免疫球蛋白的CDR區，全部或基本上全部框架區是人免疫球蛋白共有序列。
通常，人源化抗體含有一個或多個從非人源引入的胺基酸殘基。那些非人源胺基酸殘基通常被稱為“移入”殘基，通常來自“移入”可變域。根據一些實施例，人源化基本上可以按照Winter和其同事的如下方法進行(Jones et al.,Nature,321：522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature,332：323-327(1988)； Verhoeyen et al.,Science,239：1534-1536(1988))，通過用齧齒動物CDRs或CDR序列取代人源抗體的相應序列。因此，這種“人源化”抗體部分(U.S.Patent No.4,816,567)，其基本上少於完整的人源抗體，其可變域已被來自非人源的相應序列所取代。在實際中，人源化抗體部分是典型的人源抗體部分，其中一些CDR殘基和可能的一些框架區殘基被來自齧齒類抗體中類似位點的殘基所取代。
全人抗體是人源化的一種替代方式。例如，目前可以製備在免疫後能夠產生完整的全人抗體文庫而不產生內源性免疫球蛋白的轉基因動物(例如，小鼠)。例如，已有報導，嵌合和種系突變小鼠中抗體重鏈連接區(JH)基因的純合子缺失，完全抑制了內源性抗體的產生。將人種系免疫球蛋白基因陣列轉移到這種種系突變小鼠體內，可在抗原刺激下產生全人抗體，參見，例如akobovits et al.,PNAS USA,90：2551(1993)；Jakobovits et al.,Nature,362：255-258(1993)；Bruggemann et al.,Year in Immunol.,7：33(1993)；U.S.Patent Nos.5,545,806, 5,569,825, 5,591,669；5,545,807；和WO 97/17852。或者，可以通過將人類免疫球蛋白基因座引入轉基因動物中(例如內源性免疫球蛋白基因已經被部分或全部沉默的小鼠)來製備全人抗體。抗原刺激後，可以發現全人抗體的產生在各個方面都與其在人類中的產生非常相似，包括基因重排、組裝和抗體文庫。這種方法在例如U.S.Patent Nos.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；and 5,661,016,and Marks et al.,Bio/Technology,10：779-783(1992)；Lonberg et al.,Nature,368：856-859(1994)；Morrison,Nature,368：812-813(1994)；Fishwild et al.,Nature Biotechnology,14：845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology,14：826(1996)；Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.,13：65-93(1995)中進行了描述。
全人抗體也以通過體外活化B細胞(見U.S.Patents 5,567,610和5,229,275)或通過使用本領域已知的各種技術來產生，包括噬菌體展示文庫。Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227：381(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol., 222：581(1991).Cole et al.和Boerner et al.等人的技術也可以用於製備全人單株抗體。見Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)and Boerner et al.,J.Immunol.,147(1)：86-95(1991)。
[抗Psl抗體變體]
在一些實施例中，本文提供的抗Psl抗體變體(例如，全長的抗Psl抗體)的胺基酸序列也在考慮中。例如，可能需要改善抗體的結合親和力和/或其它生物學活性。抗體變體的胺基酸序列可以通過在編碼抗體的核苷酸序列中引入適當的修飾或通過肽合成來製備。此類修飾包括例如，抗體胺基酸序列中殘基的缺失和/或插入和/或取代。可以通過胺基酸殘基缺失、插入和取代的任一組合來完成最終的構建，使其具有所需的特徵。例如，抗原結合性。
在一些實施例中，提供具有一個或多個胺基酸取代的抗Psl抗體變體。取代突變的目標位點包括高變區(HVRs)和框架區(FRs)。可以在目標抗體中引入胺基酸取代，篩選所需活性的產物，例如，改善的生物活性，保持/改善抗原結合能力，降低的免疫原性，或改善對病原菌的調理吞噬殺傷(OPK)，例如，銅綠假單胞菌。保守取代如下表8所示。
Figure 110129120-A0305-02-0165-15
Figure 110129120-A0305-02-0166-16
根據側鏈性質將胺基酸分為不同類別：疏水胺基酸：去甲亮胺酸Norleucine、蛋胺酸Met、丙胺酸Ala、纈胺酸Val、亮胺酸Leu、異亮胺酸Ile；中性親水性胺基酸：半胱胺酸Cys、絲胺酸Ser、蘇胺酸Thr、天冬醯胺Asn、穀胺醯胺Gln；酸性胺基酸：天冬胺酸Asp、麩胺酸Glu；鹼性胺基酸：組胺酸His、離胺酸Lys、精胺酸Arg；影響鏈方向的胺基酸：甘胺酸Gly、脯胺酸Pro；芳香族胺基酸：色胺酸Trp、酪胺酸Tyr、苯丙胺酸Phe。
非保守胺基酸的取代包含將以上一種類別取代為另一種類別。
一種示例性的取代變體是親和力成熟的抗體，可採用例如以噬菌體展示為基礎的親和力成熟技術而方便地產生。簡言之，將一個或多個CDR殘基進行突變，變體抗體部分展示在噬菌體上，並篩選具有特定生物活性(例如，基於RBC細胞裂解抑制實驗或結合親和力)的變體。可以在HVRs區進行改變(例如，取代)來獲得改善的基於RBC裂解抑制實驗或抗體親和力。可以在HVR的“熱點區”產生改變，即在體細胞成熟過程中發生高頻突變的密碼子編碼的殘基(參見，例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207：179-196(2008))，和/或在特異的決定性殘基(SDRs)，檢測所得變體VH和VL的結合親和力。從二級文庫中構建和重新選擇親和力成熟的方法已經在一些文獻中進行描述，例如，Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178：1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。
在一些親和力成熟的實施例中，通過多種方法中的任一種(例如易錯PCR，鏈改組或寡核苷酸定向突變)，將多樣性引入選擇的用於親和力成熟的可變基因中。然後創建二級文庫。對該文庫進行篩選，鑒定出具有所需親和力 的抗體變體。另一種引入多樣性的方法包括HVR介導的方式，其中幾個HVR殘基(例如，一次4-6個殘基)被隨機化。涉及抗原結合的HVR殘基被特異性地識別，例如，採用丙胺酸掃描誘變或建模。通常CDR-H3和CDR-L3區域尤其是重點靶標。
在一些實施例中，取代、插入或缺失可能發生在一個或多個HVRs內，只要這種改變基本上不降低抗體結合抗原的能力。例如，可以在HVRs中產生基本上不降低結合親和力的保守性改變(例如，本文中提供的保守性取代)。這些改變可能發生在HVR“熱點區”或SDRs區域之外。在一些實施例中上文提供的變體VH和VL序列，每一個HVR或者是未發生改變，或者包含不超過1個、2個或3個胺基酸取代。
一種有用的可以鑒定出抗體中能被靶向性突變的胺基酸殘基或區域的方法稱為“丙胺酸掃描突變”，如Cunningham and Wells(1989)Science,244：1081-1085中所述。在該方法中，一個或一組目標殘基(例如，帶電殘基如精胺酸、天冬胺酸、組胺酸、離胺酸和麩胺酸)被中性或帶負電荷胺基酸(例如，丙胺酸或麩胺酸)取代，以此來確定抗體與抗原相互作用是否受到影響。可以在胺基酸的位置進一步引入取代，來證明該位置對初始取代具有功能敏感性。或者/另外，通過抗原-抗體複合物的晶體結構來鑒定抗體和抗原之間的接觸位點。這些接觸位點殘基和鄰近殘基可作為取代候選物而被靶向或消除。篩選變體，確定它們是否具有所需要的性質。
胺基酸序列的插入，包括在胺基端和/或羧基末端的融合，長度範圍從1個殘基到包含100個或更多個殘基的多肽，還包括在序列內插入1個或多個胺基酸殘基。末端插入的例子包括N末端具有甲硫胺醯殘基的抗體。抗體分子的其它插入變體，包括在抗體分子N-末端或C-末端融合一個酶(例如，ADEPT)或增加抗體血清半衰期的多肽。
Fc區變體
在一些實施例中，將一個或多個胺基酸修飾引入本文所述的抗體(例如，全長抗Psl抗體或抗Psl抗體融合蛋白)的Fc區，從而產生Fc區變體。在一些實施例中，Fc區變體具有增強的ADCC效能，通常與結合Fc的受體(FcRs)有關。在一些實施例中，Fc區變體具有降低的ADCC效能。有很多關於Fc序列的改變或突變影響其效能的例子，例如，WO 00/42072和Shields et al.JBiol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)描述了與FcRs的結合增強或減弱的抗體變體。這些出版物的內容通過引用併入本文。
抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)是治療性抗體針對腫瘤細胞的作用機制。ADCC是細胞介導的免疫防禦，當靶細胞膜表面的抗原被特異性抗體(例如，抗Psl抗體)結合，免疫系統的效應細胞主動裂解靶細胞(例如，感染的細胞)。通常ADCC效應涉及由抗體啟動的NK細胞。NK細胞表達Fc受體CD16。該受體識別並結合與靶細胞表面相結合的抗體分子的Fc部分。NK細胞表面最常見的Fc受體為CD16或FcγRIII。Fc受體與抗體Fc區的結合導致NK細胞的活化，細胞裂解顆粒的釋放，及隨後靶細胞的凋亡。
在一些實施例中，本發明還提供抗Psl抗體變體(例如全長抗Psl抗體變體)，其包含具有一種或多種效應功能的Fc區，例如CDC或ADCC。介導ADCC的主要細胞中，NK細胞僅表達FcγRIII，而單核細胞表達FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991)第464頁的表3中總結了FcR在造血細胞上的表達。在體外評估目標分子的ADCC活性的非限制性實例在U.S.Pat.No.5,500,362中進行了描述(參見例如Hellstrom,I.et al.Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))and Hellstrom,I et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；U.S.Pat.No.5,821,337(see Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))。或者，可以採用非放射性檢測方法(參見，例如ACTITM流式細胞術非放射性細胞毒性檢測(CellTechnology,Inc.Mountain View,Calif.)和CYTOTOX 96TM非放射性細胞毒性檢測(Promega,Madison, Wis.))。此類檢測實驗採用的效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)和自然殺傷細胞(NK)。或者，另外地，目標分子的ADCC活性在體內進行檢測，例如，在動物模型中，如Clynes et al.Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 95：652-656(1998)中所述。同時還可以進行C1q結合試驗來確認抗體不能與C1q結合，從而缺乏CDC活性。參見，例如WO2006/029879和WO 2005/100402中C1q和C3c結合ELISA。為了評估補體啟動情況，可進行CDC檢測(參見，例如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202：163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood 101：1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103：2738-2743(2004))。使用本領域已知的方法來測定FcRn結合和體內清除/半衰期(參見，例如，Petkova,S.B.et al.,Int'l.Immunol.18(12)：1759-1769(2006))。
具有降低的效應功能的抗體，包括在Fc區殘基238、265、269、270、297、327和329位進行一個或多個殘基的取代(U.S.Pat.No.6,737,056)。這些Fc變體包括在265、269、270、297和327位進行兩個或多個殘基的取代的Fc變體，包括被稱為“DANA”的Fc變體，其在265和297位殘基取代為丙胺酸(U.S.Pat.No.7,332,581)。
這類與FcRs結合能力提高或降低的抗體變體已有描述(參見例如U.S.Pat.No.6,737,056；WO 2004/056312，和Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001))。
在一些實施例中，Fc區的改變導致調理作用的改變(即增強或減弱)，參見Moore et al.,MAbs.2(2)：181-189(2010)中所述。
在一些實施例中，提供一種抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)變體，其包含具有一個或多個胺基酸取代的Fc區變體，能夠延長半衰期和/或增強與Fc受體(FcRn)的結合。具有延長半衰期和改善FcRn結合的抗體在US2005/0014934A1(Hinton等)中有所描述。這些抗體Fc區包含一個或多個胺基酸取代，增強了Fc區與FcRn的結合。這些Fc變體在Fc區包含238、256、265、272、 286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434位的殘基中的一個或多個取代，例如Fc區434位殘基的取代(U.S.Pat.No.7,371,826)。
同時參見Duncan & Winter,Nature 322：738-40(1988)；U.S.Pat.No.5,648,260；U.S.Pat.No.5,624,821和WO 94/29351中提供其它Fc區變體的例子。
本發明考慮了包括本文所述的任一種Fc變體或其組合的抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)。
[糖基化變體]
在一些實施例中，對本文所提供的抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)進行改變，以增加或降低抗Psl抗體糖基化的程度。通過改變抗Psl抗體或其多肽部分的胺基酸序列以此來增加或去除一個或多個糖基化位點，可以方便地實現添加或刪除抗Psl抗體上的糖基化位點。
其中抗Psl抗體包含Fc區，可以改變與其連接的糖。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡糖，該寡糖通常通過N-連接與Fc區CH2結構域Asn297連接，參見例如Wright et al.，TIBTECH 15：26-32(1997)。所述寡糖可包含多種糖類，例如甘露糖、N-乙醯胺基葡萄糖苷(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及與雙觸角寡糖結構“莖”部的GlcNAc相連接的海藻糖。在一些實施例中，可對本發明的抗Psl抗體進行寡糖修飾，從而產生具有某些改進特性的抗Psl抗體變體。
與Fc區的CH2結構域連接的N-聚糖是異質的。CHO細胞中產生的抗體或Fc融合蛋白通過岩藻糖基轉移酶活性被岩藻糖基化，參見Shoji-Hosaka et al.,J.Biochem.2006,140：777-83。通常，可以在人血清中檢測出一小部分天然存在的非岩藻糖基化IgGs。Fc區的N-糖基化對於其與FcγR結合很重要；而非岩藻糖基化的N-聚糖增強了Fc與FcγRIIIa的結合能力。與FcγRIIIa結合能力增強使得ADCC效應增強，這在需要細胞毒性的某些抗體治療應用中是有利的。
在一些實施例中，當不需要Fc介導的細胞毒作用時，增強的效應功能可能是有害的。在一些實施例中，Fc片段或CH2結構域是非糖基化的。在一些實施例中，通過對CH2結構域中的N-糖基化位點進行突變以阻止其糖基化。
在一些實施例中，提供抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)變體，其包含Fc區，其中連接於Fc區的糖類結構具有減少的岩藻糖或缺乏岩藻糖，這可能會增強ADCC功能。具體地，本文提供抗Psl抗體，其相對於野生型CHO細胞產生的相同抗Psl抗體具有減少的岩藻糖。也就是說，它們的特徵在於，與天然CHO細胞(例如，產生天然糖基化形式的CHO細胞，含有天然FUT8基因的CHO細胞)產生的抗體相比，具有更少量的岩藻糖。在一些實施例中，所述抗Psl抗體的N-連接聚糖具有少於50%、40%、30%、20%、10%或5%的岩藻糖。例如，該抗Psl抗體的岩藻糖含量可能是1%-80%、1%-65%、5%-65%或20%-40%。在一些實施例中，所述抗Psl抗體的N-連接聚糖不包含岩藻糖，即，其中抗Psl抗體完全不含岩藻糖，或沒有岩藻糖或是去岩藻糖基化。岩藻糖的含量是通過計算連接到Asn297上的糖鏈內岩藻糖平均含量相對於通過MALDI-TOF質譜測量的所有連接在Asn297上的糖結構(如複合、雜交或甘露糖結構)的總量來確定的，如WO 2008/077546所述。Asn297是指位於Fc區297位的天冬醯胺殘基(EU Fc區殘基編號體系)。然而，由於抗體的微小序列變化，Asn297也可位於297位的上游或下游±3個胺基酸，即在294和300位之間。這些岩藻糖基化變體可能具有增強的ADCC功能。參見例如US Patent Publication Nos.US 2003/0157108(Presta,L.),US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。與“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”的抗體變體相關的出版物的實例，包括US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki et al.J.Mol.Biol. 336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體的細胞系包括缺乏蛋白岩藻糖基化功能的Lec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；US Pat Appl No US 2003/0157108 A1,Presta,L；和WO 2004/056312 A1,Adams et al.，尤其是實施例11)，和基因敲除細胞系，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因，FUT8基因敲除的CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4)：680-688(2006)；和WO2003/085107)。
抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)變體進一步提供二等分寡糖，例如，其中連接於抗Psl抗體Fc區的雙觸角寡糖被GlcNAc等分。這種抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)變體可能具有減少的岩藻糖基化和/或增強的ADCC功能。這類抗體變體的實例在WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.)；U.S.Pat.No.6,602,684(Umana et al.)；US 2005/0123546(Umana et al.)，和Ferrara et al.,Biotechnology and Bioengineering,93(5)：851-861(2006)中有所描述。還提供抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)變體，其在與Fc區連接的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基。這類抗Psl抗體變體可能具有增強的CDC功能。這類變體在例如WO 1997/30087(Patel et al.)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO 1999/22764(Raju,S.)中有所描述。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)變體包含能與FcγRIII相結合的Fc區。在一些實施例中，包含Fc區的所述抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)變體在人效應細胞(例如T細胞)存在下具有ADCC活性，或者與具有人野生型IgG1Fc區的其他相同抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)相比，在人效應細胞存在下，具有增強的ADCC活性。
[半胱胺酸工程變體]
在一些實施例中，需要製備半胱胺酸工程化的抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)，在該抗體中一個或多個胺基酸殘基被半胱胺酸殘基取代。在一 些實施例中，取代殘基出現在抗Psl抗體的可及位點。通過用半胱胺酸取代那些殘基，具有活性的巰基基團位於抗Psl抗體的可及位點，可以用於將該抗Psl抗體與其它部分偶聯，例如藥物部分或接頭-藥物部分，來製備如本文中進一步描述的抗Psl免疫偶聯物。半胱胺酸工程化的抗Psl抗體(例如，全長抗Psl抗體)可以按照例如U.S.Pat.No.7,521,541所述進行製備。
衍生物
在一些實施例中，本文所提供的抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)可進一步修飾以包含本領域已知並且容易獲得的其它非蛋白部分。適用於衍生化抗Psl抗體的部分包括但不限於，水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性實例包括但不限於，聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊烷、聚-1,3,6-三氧雜環已烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)、右旋糖酐或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其在水中的穩定性，在製造中具有優勢。聚合物可以具有任意分子量，可以是支鏈或非支鏈的。連接在抗Psl抗體上的聚合物數量可以變化，並且如果連接多於一個多聚物，它們可以是相同的或不同的分子。通常，用於衍生化的聚合物的數量和/或類型可基於以下考慮因素來確定，包括但不限於，需要改進抗Psl抗體的特性或功能，抗Psl抗體衍生物是否用於特定條件下的治療等。
在一些實施例中，提供了抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)與非蛋白部分的偶合物，可能通過暴露於輻射而被選擇性加熱。在一些實施例中，非蛋白部分是碳奈米管(Kam et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：11600-11605(2005))。輻射可以是任意波長，包括但不限於不傷害正常細胞的波長，但是在該波長下可加熱非蛋白部分至殺死接近於抗Psl抗體非蛋白部分偶合物的細胞的溫度。
[藥物組合物]
本文還提供包含任一種抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)、編碼抗體的核酸、包含編碼抗體的核酸的載體或者包含本文所述的核酸或載體的宿主細胞的組合物(例如藥物組合物，在這裡也稱為製劑)。在一些實施例中，提供一種藥物組合物，包含本文所述的任一種抗Psl抗體和藥學上可接受的載體。
可通過混合具有所需純度的抗Psl抗體與任選的藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))獲得合適的抗Psl抗體製劑，製備成凍乾製劑或液體製劑形式。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量和濃度下對接受者無毒，包括緩衝劑如：磷酸鹽、檸檬酸和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲基氯化銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚；丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量(少於10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、穀胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑如EDTA；糖類，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子如鈉；金屬複合物(如鋅-蛋白複合物)；和/或非離子表面活性劑如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)；示例性製劑如WO98/56418中所述，並通過引用明確併入本文。適合皮下給藥的凍乾製劑在WO97/04801中有所描述。這類凍乾製劑可通過合適的稀釋劑重構成高蛋白濃度的製劑，並且重構的製劑可以通過皮下給藥的方式給予本文中待治療個體。陽離子脂質體或脂質體可以用於將本發明中的抗Psl抗體遞送至細胞。
本文所述的製劑除包含抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)之外，還可以包含一種或多種治療特定病症所必要的其它活性物質，優選具有活性互補 且彼此無不良反應的物質。例如，除了抗Psl抗體之外，可能需要進一步包含抗腫瘤藥、生長抑制劑、細胞毒性劑或化學治療藥物。這些分子以對預期目的有效的量組合存在。其它這些物質的有效量取決於製劑中的抗Psl抗體的含量，疾病或病症或治療的類型，以及如上所述的其它因素。這些藥物通常以與本文描述的相同劑量和給藥途徑使用，或者以目前應用劑量的1%至99%使用。
所述抗Psl抗體(例如，全長抗Psl抗體)也可以包埋在例如通過凝聚技術和介面聚合製備的微膠囊中，例如分別在膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒和奈米膠囊)中或粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。可以製備緩釋製劑。
可以製備抗Psl抗體(例如，全長抗Psl抗體)的緩釋製劑。緩釋製劑的適合的實例包括含有抗體(或其片段)的固體疏水聚合物半透性基質，這些基質是成型製品的形式，例如，薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.Pat.No.3,773,919)，L-麩胺酸和L-麩胺酸乙酯共聚物，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)以及聚-D(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸之類的聚合物可以使分子的釋放超過100天，某些水凝膠可以在更短的時間內釋放蛋白質。當包封的抗體在體內長時間停留時，它們會因暴露於37℃的潮濕環境中發生變性或聚集，可能導致生物活性的喪失或免疫原性的改變。可以根據相應的機制，設計合理的策略來穩定抗Psl抗體。例如，如果發現聚集機制是通過硫代二硫化物交換形成分子間S-S鍵，則可以通過修飾巰基殘基、在酸性溶液中凍乾、控制含水量、使用適當的添加劑、以及開發特定的聚合物基質組合物來實現穩定化。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)配製在含有檸檬酸鹽、氯化鈉、乙酸鹽、琥珀酸鹽、甘胺酸、聚山梨酯80(吐溫80)或上述 任何組合的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含約100mM至約150mM甘胺酸的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含約50mM至約100mm NaCl的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含約10mM至約50mm醋酸鹽的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含約10mM至約50mm琥珀酸的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含約0.005%至約0.02%聚山梨醇酯80的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在pH值介於5.1和5.6之間的緩衝液中。在一些實施例中，抗Psl抗體配製在包含10mM檸檬酸、100mM NaCl、100mM甘胺酸和0.01%聚山梨醇酯80的緩衝液中，其中製劑的pH為5.5。
用於體內給藥的製劑必須是無菌的。這可以通過例如應用無菌過濾膜過濾而容易地實現。
[使用抗Psl抗體的治療或預防方法]
在某些實施例中，提供了一種治療個體中假單胞菌感染的方法，所述方法包括向個體施用有效量的包含本文所述的任一抗Psl抗體的組合物。在一些實施例中，治療假單胞菌感染的方法進一步提供了與假單胞菌感染相關的疾病和/或病症治療性或預防性的效果。在某些方面，提供了一種預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的組合物，該組合物包含本文所述的任一抗Psl抗體。在一些實施例中，抗Psl抗體(如上所述任一抗Psl抗體)或者藥物組合物(包含抗Psl抗體的如上所述任一藥物組合物)在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。
與假單胞菌感染相關的疾病和/或病症包括但不限於發熱、寒顫、疲勞、肌肉和關節疼痛、關節腫脹、頭痛、腹瀉、皮疹、傷口流膿、菌血症、急性肺炎、腹腔內感染。進一步的示例性疾病包括但不限於呼吸道感染、菌血症、膿毒性休克、化膿性關節炎、腸炎、皮膚軟組織感染(如燒傷傷口感染)、尿路感染、腸道感染、潰瘍性角膜炎、慢性化膿性中耳炎、乳突炎、鼻竇炎和心 內膜炎。在一些實施例中，治療或預防假單胞菌感染的方法降低了假單胞菌感染導致的死亡率。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列的HC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列的HC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列的LC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列的LC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列的HC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列的HC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列的LC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基酸序列的LC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含SEQ ID NOs：2-3、5-12中任一胺基酸序列的HC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：14-15、17-23中任一胺基酸序列的HC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：25-26、28-34中任一胺基酸序列的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含SEQ ID NOs：38-39、41-49中任一胺基酸序列的LC-CDR1，一個包含SEQ ID NOs：52-53、55-61中任一胺基 酸序列的LC-CDR2，和一個包含SEQ ID NOs：63-64、66-68、70-75中任一胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159任一胺基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含SEQ ID NOs：80-81、83-90、159中任一胺基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：92-93、95-97、99-104中任一胺基酸序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1， 一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：80的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：80的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：38的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：80，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：80具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：92，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：92具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方 法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個 包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：81，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：81具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：93，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：93具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH以及包含胺基酸序 列SEQ ID NO：95的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：83的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：159的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：159的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：17的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：28的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：66的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：83，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：83具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：95，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：95具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：159，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：159具有 至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：95，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：95具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：84的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：84的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：29的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：55的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：67的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：84，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：84具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：96，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：96具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43 的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：14的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：25的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：68的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：85，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：85具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：97，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：97具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8 的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：86的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：86的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：19的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：70的LC-CDR3，或者包含至多 5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：86，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：86具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：99，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：99具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：100的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述 抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：81的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：100的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：3的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：15的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：26的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：45的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：71的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：81，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：81具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：100，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：100具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1， 一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：87的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：101的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：87的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：101的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：20的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：46的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：72的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：87，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：87具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：101，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：101具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方 法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一 個包含胺基酸序列SEQ ID NO：47的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：88，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：88具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：102，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：102具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：89的VH以及包含胺基酸序 列SEQ ID NO：103的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：89的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：103的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：22的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：33的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：48的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：74的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：89，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：89具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：103，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：103具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效 量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：90的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：104的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：90的VH以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：104的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：12的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：34的HC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：49的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的LC-CDR3，或者包含至多5個胺基酸取代的變體。在一些實施例中，抗Psl抗體包括VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：90，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：90具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：104，或者與胺基酸序列SEQ ID NO：104具有至少90%(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、 97%、98%或99%)序列同源性的變體序列。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個重鏈互補決定區(HC-CDR)1，包含IHSVH(SEQ ID NO：4)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個HC-CDR2，包含TIISSGTTTTYAQSFQD(SEQ ID NO：16)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個HC-CDR3，包含X1X2X3X4(SEQ ID NO：189)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為D、Y或N，X2為G或A，X3為D或T，X4為S、A或T；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO：40)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個LC-CDR2，包含HASTLES(SEQ ID NO：54)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個LC-CDR3，包含LQAX1SLPHT(SEQ ID NO：158)，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、D、Y、F、P、G、K、H、A、C、E、Q、R、S、T、V、W或L。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個包含IHSVH(SEQ ID NO：4)的重鏈互補決定區(HC-CDR)1，一個包含TIISSGTTTTYAQSFQD(SEQ ID NO：16)的HC-CDR2和一個包含選自SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：35、SEQ ID NOs：165-169組中的胺基酸序列的HC-CDR3；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含RASQGISSWLA(SEQ ID NO：40)的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，一個包含HASTLES(SEQ ID NO：54)的LC-CDR2和一個包含選自SEQ ID NO：65、SEQ ID NOs：76-78、SEQ ID NOs：199-212組中的胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括 包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含SEQ ID NOs：105-110中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含SEQ ID NOs：105-110中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含SEQ ID NOs：105-110中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含SEQ ID NOs：111-127中任一胺基酸序列的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含SEQ ID NOs：111-127中任一胺基酸序列的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體 中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：82的VH和包含SEQ ID NOs：111-127中任一胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：113的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：123的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括 包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：107的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的VL。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個包含SSGDYWG(SEQ ID NO：1)的重鏈互補決定區(HC-CDR)1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；一個包含SIHNX1GSTYYNPSLKG(SEQ ID NO：213)的HC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為S、K或Q；和一個包含QFGSETYYX1GIX2P(SEQ ID NO：190)的HC-CDR3，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、S、V、T或P，X2為D、Y、C、H、S、R、A、E、G、K、W、V或Q；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含RSSQSLLHSX1GYNYLD(SEQ ID NO：184)的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1，或其包含至多3個胺基酸取代的變體，其中X1為N、A、V、F、R、G、H、Q、W或P；一個包含LGSNRAS(SEQ ID NO：51)的LC-CDR2，或其包含至多3個胺基酸取代的變體；和一個包含MQALQTPX1T(SEQ ID NO：214)的LC-CDR3，其中X1為R或Y，或其包含至多3個胺基酸取代的變體。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括：重鏈可變域(VH)，所述VH包括：一個重鏈互補決定區(HC-CDR)1，包含SSGDYWG(SEQ ID NO：1)；一個包含選自SEQ ID NO：13、SEQ ID NOs：163-164 組中的胺基酸序列的HC-CDR2；和一個包含選自SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：36、SEQ ID NOs：170-183、SEQ ID NOs：185-188組中的胺基酸序列的HC-CDR3；以及輕鏈可變域(VL)，所述VL包括：一個包含選自SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：50、SEQ ID NOs：191-198組中的胺基酸序列的輕鏈互補決定區(LC-CDR)1；一個包含LGSNRAS(SEQ ID NO：51)的LC-CDR2；和一個包含選自SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：69組中的胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。
在一些實施例中，在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個 體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：91的VL。
在一些實施例中，在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、 SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：143的VL。
在一些實施例中，在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體競爭，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的VL。在一些實施例中，提供了一種治療或預防個體中假單胞菌感染的方法，包括向個體施用有效量的包含抗Psl抗體的組合物，其中所述抗Psl抗體與如下抗體結合相同的表位，該抗體包括包含胺基酸序列SEQ ID NO：151的VH和包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的VL。
在一些實施例中，本文所述任一種治療或預防的方法，所述抗Psl抗體包括抗體重鏈恆定區和抗體輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG1型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG2型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG3型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括IgG4型重鏈恆定區。在一些實施例中，所述IgG指的是人IgG。在一些實施例中，所述重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：160組成。在一些實施例中，所述重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：161組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含λ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包含κ輕鏈恆定區。在一些實施例中，所述輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：162組成。在一些實施例中，所述抗Psl抗體包括抗體重鏈可變域和抗體輕鏈可變域。
在一些實施例中，本文所述任一種治療或預防的方法，所述方法進一步提供與假單胞菌感染相關疾病和/或病症的治療性或預防性的效果。在一些 實施例中，所述方法可預防個體假單胞菌感染。
在一些實施例中，所述個體是哺乳動物(例如人、非人靈長類、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓等)。在一些實施例中，所述個體是人類。在一些實施例中，所述個體是臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。在一些實施例中，所述個體年齡小於60歲(包括例如小於50、40、30、25、20、15或10歲)。在一些實施例中，所述個體年齡大於60歲(包括例如大於70、80、90或100歲)。
在一些實施例中，所述個體存在與銅綠假單胞菌感染相關的一個或多個危險因素。例如，在一些實施例中，所述個體已暴露或破壞皮膚粘液層。在一些實施例中，所述個體有一種或多種燒傷。在一些實施例中，所述個體有一種或多種手術傷口。在一些實施例中，所述個體有皮膚疾病。在一些實施例中，所述個體有異物植入，例如，但不限於一個呼吸器或導管。在一些實施例中，所述個體被診斷患有或在遺傳上容易患上免疫缺陷疾病，包括但不限於HIV感染、AIDS和/或中性粒細胞缺乏症。在一些實施例中，所述個體接受過一種或多種形式的化療。在一些實施例中，所述個體接受過一種或多種形式的腎上腺糖皮質激素治療。在一些實施例中，所述個體接受過一種或多種形式的化療。在一些實施例中，所述個體被診斷患有或在遺傳上容易患上癌症、糖尿病和/或慢性結構性肺病(例如囊性纖維化或COPD)。在一些實施例中，所述個體被診斷患有或在遺傳上容易患上消化系統和/或其他器官的菌群失調。在一些實施例中，所述個體有與上述一種或多種疾病或病症相關的一種或多種危險因素。
在一些實施例中，本發明提供了一種將抗Psl抗體(比如本文所述的任一抗Psl抗體，例如一種分離的抗Psl抗體)遞送到個體中被病原菌感染的細胞中的方法，所述方法包括向該個體施用包含抗Psl抗體的組合物。
在一些實施例中，根據本文所述的任一方法，所述方法進一步包括施用一種或多種額外的治療藥物。在一些實施例中，至少一種治療藥物是抗生 素。在一些實施例中，所述抗生素是一種青黴素、一種頭孢菌素、一種碳青黴烯、一種氟喹諾酮、一種胺基糖苷、一種單胺菌、一種多粘菌素、一種含有β-內醯胺酶抑制劑的抗生素組合物，或它們的任意組合物。在一些實施例中，所述抗生素是頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢匹羅、亞胺培南、美羅培南、替凱西林、呱拉西林、阿洛西林、卡苄西林、美洛西林、阿曲南、妥布黴素、慶大黴素、阿米卡星、環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢呱松舒巴坦、呱拉西林-他唑巴坦、磷黴素或其任何組合。在一些實施例中，所述抗生素是亞胺培南、妥布黴素、環丙沙星、美羅培南或阿曲南中的一種或多種。在一些實施例中，所述抗生素是慶大黴素、胺苄西林或卡那黴素中的一種或多種。
表達Psl的感染性病原體的診斷方法和這些疾病的臨床描述在本領域內是已知的。這些方法包括但不限於，例如免疫組化、PCR和螢光原位雜交(FISH)。
在一些實施例中，所述抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)和/或組合物與第二、第三或第四藥劑(包括，例如抗生素)聯合使用來治療或預防與表達Psl的病原菌相關的疾病或病症。
[抗Psl抗體的給藥劑量和方法]
施用於個體(例如人)的抗Psl抗體(例如分離的抗Psl抗體)組合物的劑量可能因特定組合物、給藥方式和治療疾病類型的不同而不同。在一些實施例中，組合物(例如，包含分離的抗Psl抗體的組合物)的量可在治療或預防假單胞菌感染中有效產生客觀回應(例如，部分回應或完全回應)。在一些實施例中，抗Psl抗體組合物的量足以在個體中產生完全回應。在一些實施例中，抗Psl抗體組合物的量足以在個體中產生部分響應。在一些實施例中，抗Psl抗體組合物的給藥劑量(例如當單獨施用時)足以在使用抗Psl抗體組合物治療的個體群體中產生高於20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的總回應率。個體對本文所述治療或預防 方法的回應可通過，例如，利用革蘭氏染色或其他表型測試方法對假單胞菌的檢測來確定。
在一些實施例中，組合物(例如包含分離的抗Psl抗體的組合物)的量足以延長個體的無進展生存期。在一些實施例中，組合物的量足以延長個體的總體生存期。在一些實施例中，在使用抗Psl抗體組合物治療的個體群體中，組合物的量(例如當單獨施用時)足以產生高於50%、60%、70%或77%的臨床益處。
在一些實施例中，組合物(例如包含分離的抗Psl抗體的組合物)的量，單獨使用或與第二、第三、和/或第四藥劑聯合使用時，與同一受試者治療前相比或與未接受治療的其它受試者的相應器官負荷相比，其足以減輕假單胞菌器官負荷的強度至少為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。可以採用標準方法來測量該療效的大小，例如純化酶的體外檢測、基於細胞的檢測、動物模型或人體試驗。
在一些實施例中，當將組合物施用於個體時，組合物中抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的量低於引起毒性效應(即，一種高於臨床可接受毒性水準的效應)的水準，或者處於潛在副作用可以控制或耐受的水準。
在一些實施例中，遵循相同的給藥方案，組合物的量接近組合物的最大耐受劑量(MTD)。在一些實施例中，組合物的量高於MTD的80%、90%、95%或98%。
在一些實施例中，組合物中抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的含量在0.001μg到1000μg的範圍之內。
在一些實施例中，所述組合物或方法進一步包含一種或多種抗生素。在一些實施例中，組合物中的抗生素(例如亞胺培南、妥布黴素、環丙沙星、美羅培南、阿曲南、替凱西林、呱拉西林、阿洛西林、卡苄西林、美洛西林、慶大黴素或阿米卡星)的含量在0.001μg到1000μg的範圍之內。
在如上所述任一個實施例中，組合物中的Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的有效量，按照體重計算，為0.1μg/kg到100mg/kg的範圍之內。
在如上所述任一個實施例中，組合物中的抗生素(例如亞胺培南、妥布黴素、環丙沙星、美羅培南、阿曲南、替凱西林、呱拉西林、阿洛西林、卡苄西林、美洛西林、慶大黴素或阿米卡星)的有效量，按照體重計算，為0.1μg/kg到100mg/kg的範圍之內。
抗Psl抗體組合物可通過多種途徑施用於個體(如人類)，包括，例如靜脈注射、動脈內給藥、腹腔注射、肺內給藥、口服給藥、吸入給藥、血管內給藥、肌肉注射、氣管內給藥、皮下注射、眼內給藥、鞘內給藥、粘膜給藥或經皮給藥。在一些實施例中，使用組合物的緩釋製劑。在一些實施例中，組合物通過靜脈給藥。在一些實施例中，組合物通過門靜脈給藥。在一些實施例中，組合物通過動脈給藥。在一些實施例中，組合物通過腹膜內給藥。在一些實施例中，組合物通過肝內給藥。在一些實施例中，組合物通過肝動脈輸注給藥。在一些實施例中，組合物施用於遠離第一病灶的部位。
製品及試劑盒
在本發明的一些實施例中，提供一種製品，所述製品包含一種物質，所述物質能夠用於治療或預防個體中的假單胞菌感染，或者用於遞送抗Psl抗體(例如一種全長抗Psl抗體)到被表達Psl的病原菌附著的細胞中。所述製品可以包括一種容器以及在容器上或隨該容器附帶的標籤或包裝說明書。合適的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多種材料製成，例如玻璃或塑膠。通常，該容器內裝有能夠有效治療本文所述疾病或病症的組合物，並且具有一個無菌埠(例如該容器可以是一個靜脈輸液袋或是一個具有皮下注射針頭可刺穿蓋子的小瓶)。組合物中的至少一種活性物質即為本發明所述的抗Psl抗體。標籤或包裝說明書標示了該組合物可以用於治療的特定病症。標籤或包裝說明書進一步包含給患者施用抗Psl抗體組合物的說明書。包括聯合治療的 製品和試劑盒均在本文的考慮範圍之內。
包裝說明書是指通常包含在治療產品的商業包裝內的說明書，其包含關於與這些治療產品使用有關的適應症、用法、劑量、施用、禁忌症和/或警告資訊。在一些實施例中，包裝說明書標明該組合物可以用於治療細菌感染。在一些實施例中，包裝說明書標明該組合物可用於治療假單胞菌感染。
此外，所述製品還可以包括第二容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝液、格林氏溶液或葡萄糖溶液。還可以包括從商業和用戶角度而言所需的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋液、篩檢程式、針頭和注射器。
同時還提供可用於各種目的的試劑盒，例如用於治療或預防個體中假單胞菌感染，或者用於遞送抗Psl抗體(例如全長抗Psl抗體)到被表達Psl的病原菌附著的細胞中，任選與製品組合。本發明的試劑盒包括一個或多個容器，其包含抗Psl抗體組合物(或單劑量形式和/或製品)，並且在一些實施例中，進一步包含另一種藥劑(例如本文所述的藥劑)和/或與本文所述任一方法相一致的使用說明書。該試劑盒可進一步包括選擇適合治療個體的描述。本發明中試劑盒中所附帶的使用說明書通常是標籤或包裝說明書上的書面說明(例如包含在試劑盒內的紙頁)，機器可讀的說明(例如，磁性或光學儲存光碟上的說明)也是可以接受的。
例如，在一些實施例中，試劑盒包括一種包含抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的組合物。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗Psl抗體的組合物，和b)至少一種有效量的其它藥劑，其能夠增強抗Psl抗體的效果(如治療效果、檢測效果)。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗Psl抗體的組合物，和b)向個體施用抗Psl抗體組合物用於治療個體中假單胞菌感染的使用說明書。在一些實施例中，試劑盒包括：a)包含本文所述的任一種抗Psl抗體的組合物，和b)至少一種有效量的其它藥劑，其 能夠增強抗Psl抗體的效果(如治療效果、檢測效果)和c)向個體施用抗Psl抗體組合物和其它物質用於治療個體中假單胞菌感染的使用說明書。所述抗Psl抗體和其他物質可以存在於獨立的容器或同一個容器中。例如，該試劑盒可以包括一種特定組合物或兩種或更多種組合物，其中一種組合物包括抗Psl抗體，另一種組合物包括另一種藥劑。
在一些實施例中，試劑盒包含一種(或一組)編碼抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的核酸。在一些實施例中，試劑盒包含：a)一種(或一組)編碼抗Psl抗體，和b)一種表達核酸(或一組核酸)的宿主細胞。在一些實施例中，試劑盒包含：a)一種(或一組)編碼抗Psl抗體的核酸，和b)使用說明書，適用於：i)在宿主細胞中表達抗Psl抗體，ii)製備包含抗Psl抗體的組合物，和iii)向個體施用包含抗Psl抗體的組合物來治療或預防個體中假單胞菌感染。在一些實施例中，試劑盒包括：a)一種(或一組)編碼抗Psl抗體的核酸，b)一種表達核酸(或一組核酸)的宿主細胞，和c)使用說明書，適用於：i)在宿主細胞中表達抗Psl抗體，ii)製備包含抗Psl抗體的組合物，和iii)向個體施用包含抗Psl抗體的組合物來治療或預防個體中假單胞菌感染。
本發明所述的試劑盒以合適的形式進行包裝。合適的包裝包括，但不限於，小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯薄膜或塑膠袋)等。試劑盒可以任選地提供其它的組分，例如緩衝液和說明資訊。因此，本發明還提供製品，其包括小瓶(例如密封的小瓶)、瓶子、廣口瓶、軟包裝等等。
關於抗Psl抗體組合物的使用說明書，通常包括一些資訊，諸如，劑量，給藥週期和給藥途徑的。容器可以是單位劑量的，大包裝的(如，多劑量包裝)或亞單位劑量的。例如，提供一種包含足夠劑量的如本文所述的抗Psl抗體(例如全長的抗Psl抗體)的試劑盒以對個體進行長期有效的治療，例如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周，8周，3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間。試劑盒還可包含多單位劑量 的抗Psl抗體、藥物組合物和使用說明書，並且以足夠在藥房中儲存和使用的量進行包裝，例如，醫院藥房和複方藥房。
本領域的技術人員將認識到在本發明的範圍和宗旨內可能的若干實施例。現在將通過參考以下非限制性實施例來更詳細地描述本發明。以下實施例進一步闡明本發明，但不應解釋為以任何方式進行限制其範圍。
[具體實施方式]
[實施例1：製備Psl多糖和篩選抗Psl的單鏈抗體(scFv)]
[製備Psl多糖]
製備Psl多糖的方法包括以下步驟：銅綠假單胞菌PAO1細菌(CNCTC PAO1)接種到LBNS(不含NaCl的LB培養基)上，37℃培養18小時，收集細菌並離心，棄去上清。重懸細菌沉澱後，通過振動或超聲將細菌生物膜從菌體中分離出來。離心後，在上清中加入乙醇用來沉澱多糖。高速離心後，重懸沉澱，然後添加DNase I和蛋白酶K進行處理。隨後，用苯酚/氯仿提取並去除蛋白，然後用乙醇沉澱Psl多糖，並用水溶解。
[製備生物素化的Psl多糖]
根據製造商的操作說明書，使用EZ-linkTM烷氧基胺-PEG-生物素試劑(賽默飛世爾科技)進行Psl多糖的生物素化。簡言之，用高碘酸鈉氧化多糖，反應後，用透析法去除高碘酸鈉。將烷氧基胺-生物素以1：9的莫耳比添加到氧化的Psl多糖中，然後在室溫培養2小時；最後，通過透析或脫鹽的方法從未反應的物質中分離生物素化的Psl多糖。
篩選抗Psl的單鏈抗體(scFv)
構建酵母scFv抗體展示庫：從2000份人血樣中收集RNAs，逆轉錄獲得cDNA，用VH-和VK-特異性引物擴增VH和VK片段。在凝膠提取和純化後，通過接頭連接VH和VK生成scFv。這些scFvs被選殖到酵母展示質粒PYD1中，然後電穿孔到酵母中，構建產生酵母scFv抗體展示庫。
篩選抗Psl的單鏈抗體：經過幾輪淘選，從酵母展示庫中富集並篩選出識別Psl的scFvs。簡言之，採用磁珠分選(MACS)對表達抗Psl scFv抗體的細胞進行富集。按照製造商的操作說明書，生物素化的Psl與磁珠(DynabeadsTM MyOneTM Streptavidin T1)混合過夜，使生物素化的Psl包被磁珠。然後將scFv抗體酵母庫與Psl包被磁珠混合，富集展示Psl抗體的酵母，未結合的在洗脫步驟被洗掉。然後，對MACS淘選中富集的酵母樣品進行螢光啟動細胞分選(FACS)。FACS介導的篩選重複2-3個迴圈。將篩選的酵母庫細胞置於瓊脂上，挑取單菌落，並進行進一步的FACS分析。從Psl結合陽性的酵母選殖中提取scFv基因，與6-His標籤融合，並亞選殖到原核表達載體中。隨後，按照製造商的操作說明書，用上述鎳柱對His標記的scFvs進行純化。篩選完成後獲得一組陽性scFv抗體，並對這些抗體抑制銅綠假單胞菌對A549細胞的吸附(ATT)和促進調理吞噬殺傷(OPK)的功能進行測試。
[實施例2：全長人抗Psl抗體的製備與表徵]
[全長人抗Psl抗體的製備]
將最有潛力的scFv抗體重構成具有人IgG1的重鏈恆定區和人κ輕鏈恆定區的人IgG1抗體分子。從原核表達載體中擴增VL和VH，然後分別構建入真核表達載體pTT5-L(包含kappa恆定區)和pTT5-H1(包含IgG1重鏈恆定區)中。提取表達輕鏈或重鏈的質粒，共轉染293F細胞，37℃、8% CO2、120rpm培養5天，用Protein A親和層析柱純化培養液中的抗體。
簡而言之，首先採用6倍柱體積的包含0.15M NaCl的50mM PBS緩衝液(pH7.2)以150cm/h的流速平衡Protein A柱。培養液上清(調節pH至7.2)以150cm/h流速流穿柱子。在進行進一步平衡之後，採用50mM檸檬酸鈉緩衝液(pH3.5)洗脫，收集包含抗Psl抗體的洗脫液。對全長IgG1抗體進行體內、體外生物活性評價。體外功能篩選方法包括調理吞噬殺傷(OPK)試驗和細胞(上皮細胞系A549)吸附試驗。對體內實驗所使用的抗體進行內毒素去除，以降低 內毒素對實驗結果的影響。
[抗Psl抗體抑制銅綠假單胞菌對A549人肺上皮細胞的吸附]
本實驗表明，抗Psl抗體抑制了銅綠假單胞菌與上皮細胞的結合。
如(Choi K H,et al.mini-Tn7 insertion in bacteria with single attTn7 sites：example Pseudomonas aeruginosa[J].Nature Protocols,2006,1(1)：153-161)所述，利用PTN7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌PAO1(O5)-LUX。通過檢測發光銅綠假單胞菌的發光訊號值確定候選抗體的抑制活性。用含10%FBS的DMEM培養基將A549細胞(人腺癌肺泡基底上皮細胞系)接種到白色96孔板(Nunclon Delta)中，向融合成單層的上述細胞加入抗Psl抗體。以感染複數10(MOI=10)加入對數生長期的發光銅綠假單胞菌PAO1(O5)-LUX，37℃、5% CO2培養1小時。然後洗滌A549細胞以去除未結合的細菌，隨後添加2YT培養基。37℃短暫培養後，對細菌進行定量，Cam-003和Wapr-001作為對照抗體。在自發光模組中讀取整板的發光強度值。加入飽和劑量(300μg/ml)的對照抗體Cam-003進行測定得到的值設為100%抑制，不加抗Psl抗體進行測定得到的值設為0%抑制，以此來計算抗Psl抗體的抑制率。用GraphPad Prism 6，四參數法計算抗體的IC50值。
結果如圖1A-1B和表9所示，與對照抗體Wapr-001比，所有的抗Psl抗體在阻斷銅綠假單胞菌與A549的吸附方面均表現出明顯更好的效果；與對照抗體Cam-003比，所有的抗Psl抗體在阻斷銅綠假單胞菌與A549的吸附方面均表現出明顯更好或與之相當的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0209-17
評價抗Psl抗體促進對銅綠假單胞菌的OPK
本實驗顯示抗Psl先導抗體介導對於銅綠假單胞菌的調理吞噬殺傷(OPK)。利用PTN7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌PAO1(O5)-LUX。抗Psl抗體的活性通過檢測發光銅綠假單胞菌的發光訊號值確定。OPK檢測的方法如(DiGiandomenico,A.,et al.,InfectImmun 72,7012-7021(2004))中所述。簡言之，所述檢測在96孔板中進行，兔血清(CREATIVE DIAGNOSTICS，Cat# DAG136)作為補體來源，採用分化的HL-60細胞，對數生長期的發光銅綠假單胞菌PAO1(O5)-LUX，和連續稀釋的抗Psl抗體。特別地，使用本領域已知的方法將HL-60細胞分化為人類多形核白細胞(PMNs)(Fleck R A,et al.Use of HL-60 Cell Line To Measure Opsonic Capacity of Pneumococcal Antibodies[J].Clinical & Diagnostic Laboratory Immunology,2005,12(1)：19)。用PMNs包覆96孔板，將2ml兔血清用相同體積的培養基稀釋後，以25μl/孔加入到96孔板中。抗Psl抗體以3倍比例倍比稀釋後，以10μl/孔加入板中。然後以感染複數為0.1(MOI=0.1)加入對數生長期的發光銅綠假單胞菌PAO1(O5)-LUX。在37℃、5% CO2培養4小時後，通過讀取發光強度值對細菌進行定量。Cam-003與Wapr-001作為對照抗體。加入飽和劑量(300μg/ml)的對照抗體Cam-003進行測定得到的值設為100% OPK，不加抗Psl抗體進行測定得到的值設為0% OPK，以此來計算抗Psl抗體的相對殺傷率。使用GraphPad Prism 6，四參數法計算抗體的IC50值。
結果如圖1C-1D和表10所示，所有的抗Psl抗體在促進針對銅綠假單胞菌OPK方面均表現出明顯更好的效果，與對照抗體Wapr-001比；與對照抗體Cam-003比，所有的抗Psl抗體在促進針對銅綠假單胞菌OPK方面均表現出更好或與之相當的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0210-18
Figure 110129120-A0305-02-0211-19
[實施例3：全長抗Psl抗體廣泛中和銅綠假單胞菌菌株]
為了檢查抗Psl抗體對銅綠假單胞菌菌株是否具有廣譜性的中和活性，評價了抗Psl抗體抑制其它臨床相關的銅綠假單胞菌菌株(例如，O1型、O6型、O16型或O2型銅綠假單胞菌菌株)與A549細胞吸附的能力，以及促進對其它臨床相關的銅綠假單胞菌菌株(例如，O1型、O6型、O16型或O2型銅綠假單胞菌菌株)的OPK的能力。
[抗Psl抗體抑制不同的銅綠假單胞菌菌株對A549細胞的吸附]
分析抗Psl單株抗體P59、7H9、3F12、2A2和6G7抑制不同的銅綠假單胞菌菌株(菌株O1-52/66(CNCTC 52/66)、O6-57/66(CNCTC 57/66)、O16-177/81(CNCTC 177/81)和O2-53/66(CNCTC 53/66))對A549細胞吸附的能力。如(Choi K H,et al.mini-Tn7 insertion in bacteria with single attTn7 sites：example Pseudomonas aeruginosa[J].Nature Protocols,2006,1(1)：153-161)所述，利用PTN 7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌52/66(O1)-LUX、57/66(O6)-LUX、177/81(O16)-LUX和53/66(O2)-LUX，A549細胞吸附抑制試驗如實施例2中所述。
結果如圖2A-2D和表11所示，抗Psl單株抗體P59、7H9、3F12、2A2和6G7在抑制銅綠假單胞菌菌株(O1-52/66(圖2A)、O6-57/66(圖2B)、O16-177/81(圖2C)或O2-53/66(圖2D))對A549細胞的吸附方面表現出很好的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0211-20
抗Psl抗體促進對不同銅綠假單胞菌菌株的OPK
分析抗Psl單株抗體P59、7H9和3F12促進針對不同銅綠假單胞菌菌 株(菌株O6-57/66、O16-177/81、O1-52/66和O2-53/66)的OPK的能力，與對照抗體psl0096進行對比。利用PTN 7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌57/66(O6)-LUX、177/81(O16)-LUX、52/66(O1)-LUX和53/66(O2)-LUX，OPK促進試驗如實施例2中所述。
結果如圖3A-3D和表12所示，與對照抗體psl0096比，抗Psl單株抗體P59、7H9和3F12在促進針對銅綠假單胞菌菌株(O6-57/66(圖3A)、O16-177/81(圖3B)、O1-52/66(圖3C)或O2-53/66(圖3D))的OPK方面表現出相當或更好的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0212-21
[實施例4：鑒定具有生物活性的全長抗Psl抗體變體]
為了減少抗體的異構化和脫醯胺化，構建了一組在VH和VL結構域中包含單個或聯合突變的IgG1型全長抗Psl抗體7H9、P59或3F12的變體，用本領域已知的方法進行純化，並通過如實施例2所述的A549吸附阻斷試驗和OPK促進試驗評估其生物活性。Cam-003作為對照抗體。所述變體抑制銅綠假單胞菌PAO1(O5)對A549細胞吸附的IC50值和促進針對銅綠假單胞菌PAO1(O5)的OPK的EC50值如表13-18所示，結果表明所有的具有本文描述突變的候選抗體變體均表現出與對照抗體Cam-003相當或更好的功能。抗Psl抗體變體的示例性重鏈可變域和輕鏈可變域序列編號如表6所示。
Figure 110129120-A0305-02-0212-22
Figure 110129120-A0305-02-0213-23
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[抗Psl抗體變體廣泛中和銅綠假單胞菌菌株]
為了檢查這些變體對銅綠假單胞菌菌株是否具有廣譜性的中和活性，評價了所述變體阻斷銅綠假單胞菌對A549細胞的吸附能力，以及促進針對其他臨床相關銅綠假單胞菌的OPK活性的能力，例如，O1型、O6型、O16型或O2型銅綠假單胞菌菌株。
[抗Psl抗體變體阻斷不同的銅綠假單胞菌菌株對A549細胞的吸附]
進一步分析抗Psl抗體的變體P59-m21和7H9-m23阻斷不同的銅綠假單胞菌菌株(菌株O1-52/66、O2-53/66、O6-57/66和O16-177/81)對A549細胞吸附的能力。利用PTN7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌52/66(O1)-LUX、53/66(O2)-LUX、57/66(O6)-LUX和177/81(O16)-LUX，A549細胞吸附抑制試驗如實施例2中所述。
結果如圖4A-4D和表19所示，抗Psl抗體的變體P59-m21和7H9-m23在阻斷不同銅綠假單胞菌菌株(O1-52/66(圖4A)、O2-53/66(圖4B)、O6-57/66(圖4C)或O16-177/81(圖4D))對A549細胞的吸附方面表現出良好的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0214-30
Figure 110129120-A0305-02-0215-31
[抗Psl抗體變體促進針對不同銅綠假單胞菌菌株的OPK]
分析了抗Psl抗體變體P59-m21和7H9-m23促進針對不同銅綠假單胞菌菌株(O1-52/66、O16-177/81、O6-57/66或O2-53/66)的OPK的能力，與對照抗體psl0096進行比較。利用PTN7轉座子系統構建發光銅綠假單胞菌52/66(O1)-LUX、177/81(O16)-LUX、57/66(O6)-LUX和53/66(O2)-LUX，OPK促進試驗如實施例2中所述。
結果如圖5A-5D和表20所示，與對照抗體psl0096相比，抗Psl抗體的變體P59-m21和7H9-m23在促進針對銅綠假單胞菌菌株(O1-52/66(圖5A)、O16-177/81(圖5B)、O6-57/66(圖5C)或O2-53/66(圖5D))的OPK方面表現出與之相當或更好的效果。
Figure 110129120-A0305-02-0215-32
[實施例5：表徵抗Psl抗體的結合特異性]
[抗Psl抗體變體的結合親和力]
通過生物膜層干涉(Bio-layer interferometry，BLI)檢測抗Psl抗體突變體3F12-m01、7H9-m23、P59-m21和對照抗體psl0096與Psl的結合動力學和親和力，結果如表21所示。
Figure 110129120-A0305-02-0215-33
與重組銅綠假單胞菌菌株WFPA801或WFPA800的結合
根據先前描述的方法(見Ma,L.,et al,2006,J Bacteriol 188：8213- 8221)，利用ELISA檢測抗Psl抗體和對照抗體psl0096與菌株WFPA801或WFPA800的結合特異性。簡言之，本研究採用了Psl啟動子缺失的銅綠假單胞菌PAO1突變體WFPA800(Δpsl)或可誘導表達Psl的菌株WFPA801(p BAD -psl)。用菌株WFPA801或WFPA800包被ELISA板，4℃培養過夜。封閉後，加入連續稀釋的抗體，37℃培養1小時。洗滌後，加入鹼性磷酸酶標記的抗人IgG抗體(羊抗-人IgG(全分子)-HRP,Sigma,A8667)，37℃培養1小時。向每個孔中加入PNPP進行顯色。用3M的NaOH終止反應。用酶標儀在410nm處讀取訊號。
結果如圖6A-6B和表22所示，抗Psl抗體3F12、7H9-m23、P59-m21和對照抗體psl0096與WFPA800菌株(圖6A)的結合水平均較低。相反，所有測試抗體均表現出與WFPA801(圖6B)菌株高水準的特異性結合。
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[抗Psl抗體的非特異性結合]
進一步表徵了抗Psl抗體3F12、7H9-m23和P59-m21的非特異性結合，與對照抗體psl0096進行比較。
與BV粒子的交叉反應性：根據先前描述的方法(見Hötzel I,et al,2012,mAbs4：6,753-760)，用ELISA法檢測抗Psl抗體、對照抗體psl0096與BV粒子的交叉反應性。Lenzilumab作為陽性對照，Tildrakizumab作為陰性對照。BV得分是加入待測抗體進行測定所得到的OD值與不添加抗體進行測定得到的OD值之間的比值。
結果如圖7和表23所示，陽性對照顯示出與BV粒子高水準的結合。相反，抗體3F12、7H9-m23或P59-m21顯示出與BV粒子非常低水準的結合，其比對照抗體psl0096更低或與之相當，與陰性對照相似。
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綜上所述，這些結果表明抗Psl抗體3F12、7H9-m23和P59-m21具有與對照抗體psl0096相當或更低的非特異性結合。
[實施例6：抗Psl抗體抑制銅綠假單胞菌PAO1(O5)菌株的生物膜形成]
銅綠假單胞菌是研究生物膜形成最常見的模式生物，因為它長期以來一直與慢性囊性纖維化肺部感染的生物膜形成有關。生物膜的形成是導致慢性感染定植和抗生素耐藥性的重要機制。Psl多糖是銅綠假單胞菌形成生物膜的重要成分，有效的抗Psl抗體理論上應該具有抑制生物膜形成的功能。在下述實驗中證明了抗Psl抗體3F12、P59-m21、7H9-m23和對照抗體psl0096抑制銅綠假單胞菌生物膜形成的能力，其中HIV中和抗體10E8(Huang J,et al.,Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody.Nature.2012 Nov 15；491(7424)：406-12)作為陰性對照，在本文中命名為HIV-10E8。簡言之，將銅綠假單胞菌菌落挑取到液體培養基中，37℃培養過夜。將含有銅綠假單胞菌的培養基的OD600值調整為1.0，並稀釋106倍，將100μl稀釋的銅綠假單胞菌和抗Psl抗體加入到96孔板中，30℃培養24小時。隨後，輕輕地去除培養基，用無菌水洗滌培養板3次，從而去除沒有形成生物膜的細菌。每孔加入150μl的1%結晶紫，培養20分鐘，以進行染色。用無菌水沖洗培養板3次，加入150μl的33%乙酸，培養20分鐘提取結晶紫。將含有結晶紫的乙酸轉移到另一個孔中，在490nm處讀取OD值。不添加抗Psl抗體進行測定得到的OD490值設為100%生物膜形成，不添加銅綠假單胞菌進行測定得到的OD490值設為0%生物膜形成，以此來計算生物膜形成的百分比。
結果如圖8所示，與陰性對照相比，在300~900μg/ml的劑量範圍內，所有測試的抗Psl抗體均可顯著抑制生物膜形成(P<0.05)。特別地，與對照抗體psl0096比，抗Psl抗體3F12、7H9-m23和P59-m21具有更好或與之相當的抑制生物膜形成的效果。
[實施例7：使用抗Psl抗體治療銅綠假單胞菌菌血症小鼠模型的動物存活率]
評估抗Psl抗體提高菌血症小鼠模型的存活率的能力。HIV-10E8作為陰性對照。用先前描述的方法(見Warrener et al.,2014,Antimicrob.Agents Chemother.,58,4384-4391)，通過腹腔內感染構建小鼠菌血症模型。
[較高劑量的抗Psl抗體提高菌血症模型小鼠的存活率]
評估抗Psl抗體P59(採用較高的給藥劑量15mg/kg，以小鼠體重計)在菌血症模型中提高小鼠存活率的能力，與對照抗體Cam-003進行比較。HIV-10E8作為陰性對照。
為建立小鼠菌血症模型，7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)隨機進行分組，每組為8-10隻。感染前24小時腹腔注射(i.p.)抗體，以小鼠體重計給藥劑量為15mg/kg。小鼠腹腔接種2倍致死劑量的(2×LD90=5×105CFU)銅綠假單胞菌(O6-57/66菌株)，該菌株代表與臨床疾病相關的高細胞毒性的銅綠假單胞菌血清型。在感染後的5天內記錄小鼠存活率。
結果如圖9A所示，在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為2倍致死量(2×LD90)的菌血症模型中，在同等抗體劑量下，抗Psl抗體P59的保護作用明顯優於對照抗體Cam-003(P<0.05)。採用對數軼檢驗計算存活率的差異。
較低劑量的抗Psl抗體提高菌血症模型小鼠的存活率
評估抗Psl抗體P59、1D10、7H9、2A2和6G7(採用較低的給藥劑量10mg/kg，以小鼠體重計)在菌血症模型中提高小鼠存活率的能力，與對照抗體Cam-003進行比較。HIV-10E8作為陰性對照。
7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)隨機進行分組，每組為8-10只。感染前24小時腹腔注射(i.p.)抗體，以小鼠體重計給藥劑量為10mg/kg。小鼠腹腔接種3倍致死劑量的(3×LD90=7×105CFU)銅綠假單胞菌(O6-57/66菌株)。在感染後的6天內記錄小鼠存活率。
結果如圖9B所示，在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為3倍致死量(3×LD90)的菌血症模型中，在較低的給藥劑量下(10mg/kg，以小鼠體重計)， 所有抗Psl抗體與陰性對照HIV-10E8相比均表現出顯著更優的提高生存率的效果。抗Psl抗體7H9和6G7與對照抗體Cam-003比表現出顯著更優的提高存活率的效果(P<0.05)，而抗Psl抗體P59、1D10和2A2與對照抗體Cam-003比表現出相當或更優的提高存活率率的效果。採用對數軼檢驗計算存活率的差異。
[較低劑量的抗Psl抗體提高銅綠假單胞菌接種較高量的菌血症模型小鼠的存活率]
評估抗Psl抗體3F12和7H9(採用較低的給藥劑量10mg/kg，以小鼠體重計)在接種較高量(4×LD90)的銅綠假單胞菌的菌血症模型中提高小鼠存活率的能力，與對照抗體psl0096進行比較。以HIV-10E8為陰性對照。
7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)隨機進行分組，每組為8-10隻。感染前24小時腹腔注射(i.p.)抗體，以小鼠體重計給藥劑量為10mg/kg。小鼠腹腔接種4倍致死劑量的(4×LD90=7×105CFU)銅綠假單胞菌(O6-57/66菌株)。在感染後的6天內記錄小鼠存活率。
結果如圖9C所示，在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為4倍致死量(4×LD90)的菌血症模型中，在較低的給藥劑量下(10mg/kg，以小鼠體重計)。抗Psl抗體3F12和7H9與對照抗體psl0096相比表現出顯著更優的提高存活率的效果(P<0.05)。採用對數軼檢驗計算存活率的差異。
[抗Psl抗體變體提高菌血症模型小鼠的存活率]
評估抗Psl抗體變體7H9-m23、7H9-m24、7H9-m25、3F12-m01和P59-m21(採用較低的給藥劑量10mg/kg，以小鼠體重計)在銅綠假單胞菌接種較高量(4×LD90=9×105CFU)的菌血症模型中提高小鼠存活率的能力。HIV-10E8作為陰性對照。
7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)隨機進行分組，每組為8-10隻。感染前24小時腹腔注射(i.p.)抗Psl抗體變體，以小鼠體重計給藥劑量為10mg/kg。小鼠腹腔接種4倍致死劑量的(4×LD90=9×105CFU)銅綠假單胞菌 (O6-57/66菌株)。在感染後的6天內記錄小鼠存活率。
結果如圖9D所示，在銅綠假單胞菌(57/66)接種量為4倍致死量(4×LD90)的菌血症模型中，在較低的給藥劑量下(10mg/kg，以小鼠體重計)，所有抗Psl抗體變體(7H9-m23、7H9-m24,7H9-m25、3F12-m01和P59-m21)與陰性對照HIV-10E8相比均表現出顯著更優的提高存活率的效果(P<0.05)。採用對數軼檢驗計算存活率的差異。
[實施例8：抗Psl抗體變體減輕急性肺炎模型小鼠中的器官負荷]
評估抗Psl抗體變體3F12-m01、7H9-m24和P59-m21(採用較低的給藥劑量10mg/kg，以小鼠體重計)在小鼠急性肺炎模型中減輕銅綠假單胞菌器官負荷的能力。以HIV-10E8為陰性對照。
感染前24小時向7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)腹腔注射(i.p.)抗體或PBS，以小鼠體重計給藥劑量為15mg/kg。為誘導急性肺炎，小鼠鼻腔接種5×106CFU的銅綠假單胞菌(57/66菌株)。感染後24小時，處死小鼠，提取肺、脾、腎來測量菌落形成單位(以CFU表示)，這代表各個器官樣本中銅綠假單胞菌的負荷。
結果如圖10所示，與陰性對照HIV-10E8相比，所有抗Psl抗體變體3F12-m01、7H9-m24和P59-m21在減輕肺炎模型小鼠肺、脾、腎的器官負荷方面均表現出更高的效力(P<0.05)。
[實施例9：抗Psl抗體與抗生素聯合治療銅綠假單胞菌感染]
[抗Psl抗體聯合抗生素提高小鼠腹腔感染模型的存活率]
評估了抗Psl抗體3F12以及3F12與抗生素(美羅培南、妥布黴素或環丙沙星)聯合治療提高腹腔感染模型小鼠存活率的能力。HIV-10E8作為陰性對照。
在感染前24小時向7-8周齡BALB/c小鼠(維通利華)腹腔注射抗體或在感染後2小時注射抗生素。具體的，分別向小鼠施用抗Psl抗體3F12 (7mg/kg)、美羅培南(8mg/kg)、妥布黴素(2mg/kg)、環丙沙星(2mg/kg)。對於聯合治療，感染前24h腹腔注射抗體3F12(7mg/kg)，感染後2h分別腹腔注射美羅培南(8mg/kg)、妥布黴素(2mg/kg)、環丙沙星(2mg/kg)。為誘導腹腔感染，向BALB/c小鼠腹腔內接種3倍致死劑量(3×LD90=7×105CFU)的銅綠假單胞菌(57/66菌株)。在感染後的5天內記錄小鼠存活率。
結果如圖11所示，在接種3倍致死劑量(3×LD90)的銅綠假單胞菌(57/66菌株)的腹腔感染模型中，與單獨的抗體治療或單獨的抗生素治療相比，3F12(7mg/kg)與抗生素美羅培南(8mg/kg)、妥布黴素(2mg/kg)或環丙沙星(2mg/kg)聯合使用明顯提高了小鼠的存活率率(p<0.05)。這些結果表明了本文所述的抗Psl抗體與抗生素聯合使用在中和銅綠假單胞菌中的臨床潛力。
[實施例10：抗Psl抗體與變體的藥代動力學]
為了研究抗Psl抗體3F12，變體7H9-m23和P59-m21體內藥代動力學，隨時間測量了3F12、7H9-m23、P59-m21和對照抗體psl0096在大鼠血漿中的水準，與對照抗體進行對比。
大鼠的藥代動力學：體重相近的20隻健康成年大鼠(體重約0.2kg)分別靜脈注射3mg/kg的3F12、7H9-m23、P59-m2或psl0096。注射1小時後採集血樣，並隨後在注射後0小時、0.5小時、2小時、8小時、1天、3天、7天、11天、17天、23天、31天、41天、52天採集血樣。離心後，用ELISA法測定血漿中抗體的濃度。在ELISA實驗中，用Psl多糖包被96孔板。第二天，PBST洗滌後，用200μL PBS-牛奶封閉1小時，再用PBST洗滌後，將血漿加入板中，37℃培養1小時。96孔板用0.1% TBST洗滌6次，然後向每孔加入100μL山羊抗人Fc抗體AP(用PBS 1：3000稀釋)，培養1小時。用0.1% TBST洗滌6次後，每孔加入50μl pNPP，利用抗體連接的鹼性磷酸酶在37℃顯色10-20min，產生比色訊號。用酶標儀在410nm波長處讀取比色訊號。
結果如圖12所示，在所測試的靜脈注射劑量(3mg/kg)下，3F12、 7H9-m23和P59-m21的半衰期與對照抗體psl0096相當，這表明在大鼠中抗Psl抗體和變體表現出與對照抗體psl0096相當的穩定的藥代動力學。
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Claims (20)

  1. 一種特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，包括：(i)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(ii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：170的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(iii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：171的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(iv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：172的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(v)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：173的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(vi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(vii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：174的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(viii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：175的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(ix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：176的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(x)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：177的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：178的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：179的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xiii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：180的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xiv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：191的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：192的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xvi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：193的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xvii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xviii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：194的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：195的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xx)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：196的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：197的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxiii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：198的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxiv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：24的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxvi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxvii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxviii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：164的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：183的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxix)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：13的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：181的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxx)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：185的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxxi)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：186的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxxii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：187的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；(xxxiii)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：188的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：50的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：62的LC-CDR3；或者(xxxiv)VH，所述VH包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：163的HC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：182的HC-CDR3；以及VL，所述VL包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：37的LC-CDR1，一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：51的LC-CDR2，和一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：69的LC-CDR3。
  2. 如請求項1所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，包括： (i)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NOs：79，或包含與胺基酸序列SEQ ID NOs：79具有至少90%序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%序列同源性的變體序列；(ii)VH，所述VH包含SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：128-139、SEQ ID NOs：149-151、SEQ ID NOs：154-155中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：91，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：91具有至少90%序列同源性的變體序列；(iii)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NOs：140-148中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的變體序列；(iv)VH，所述VH包含SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：149、SEQ ID NOs：152-153、SEQ ID NOs：156-157中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：143，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：143具有至少90%序列同源性的變體序列；或者(v)VH，所述VH包含胺基酸序列SEQ ID NO：151，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：151具有至少90%序列同源性的變體序列；以及VL，所述VL包含胺基酸序列SEQ ID NO：98，或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：98具有至少90%序列同源性的變體序列。
  3. 如請求項1所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段包含Fc片段。
  4. 如請求項3所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段是全長的IgG抗體。
  5. 如請求項4所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段是全長的IgG1或IgG4抗體。
  6. 如請求項1所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段是嵌合的、全人或人源化的。
  7. 如請求項1所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段選自由Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、單鏈抗體(scFv)、Fv片段、dAb、Fd或雙鏈抗體組成的組中。
  8. 一種分離的核酸分子，其編碼如請求項1至7中任一項所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段。
  9. 一種包含如請求項8所述之核酸分子的載體。
  10. 一種分離的宿主細胞，其包含如請求項1至7中任一項所述之抗體或抗原結合片段、請求項8所述之核酸分子或請求項9所述之載體。
  11. 一種製備特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段的方法，包括以下步驟：a)在有效表達抗Psl抗體或抗原結合片段的條件下培養如請求項10所述之宿主細胞；以及b)在所述宿主細胞中獲得表達的抗Psl抗體或抗原結合片段。
  12. 一種藥物組合物，包括如請求項1至7中任一項所述之特異性結合假單胞菌Psl的分離的抗體或抗原結合片段、請求項8所述之核酸分子、請求項9所述之載體、或者請求項10所述之分離的宿主細胞；以及藥學上可接受的載體。
  13. 一種如請求項12所述之藥物組合物用於製備治療由病原菌感染之疾病或病症的藥物的用途。
  14. 如請求項13所述之用途，其中所述感染是革蘭氏陰性菌感 染。
  15. 如請求項14所述之用途，其中所述革蘭氏陰性菌是銅綠假單胞菌。
  16. 如請求項13至15中任一項所述之用途，其中所述疾病或病症包含由銅綠假單胞菌感染引起的一種或多種症狀。
  17. 如請求項16所述之用途，其中所述症狀包括發熱、寒顫、疲勞、肌肉和關節疼痛、關節腫脹、頭痛、腹瀉、皮疹、傷口流膿、菌血症、急性肺炎、腹腔內感染、呼吸道感染、膿毒性休克、化膿性關節炎、腸炎、皮膚和軟組織感染、尿路感染、腸道感染、潰瘍性角膜炎、慢性化膿性中耳炎、乳突炎、鼻竇炎或心內膜炎的一種或多種。
  18. 如請求項13至15中任一項所述之用途，其中所述藥物組合物進一步與一種或多種治療藥物組合施用。
  19. 如請求項18所述之用途，其中至少一種所述治療藥物是抗生素。
  20. 如請求項19所述之用途，其中所述抗生素是亞胺培南、妥布黴素、環丙沙星、美羅培南或阿曲南中的一種或多種。
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