TW202311294A - 特異性識別ｃ５ａ的抗體及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於特異性識別補體組分5a（C5a）的抗體或抗原結合片段，及其製備方法與用途。
Description
本發明係關於特異性識別補體組分5a（C5a）的抗體及其製造、使用方法，包含用於治療自身免疫疾病及/或炎症疾病、癌症、疼痛、移植相關疾病的用途。
C5a係過敏性反應及炎症過程中的一種活性肽，其在補體級聯反應中由C5轉化酶切割補體組分C5而形成。C5a刺激肥大細胞脫粒、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及組織胺的釋放，亦藉由增加內皮細胞表面黏附分子的表現從而將吞噬細胞募集至感染及炎症部位（Mollnes, T.E.
et al. Blood2002, 100, 1869–1877; Riedemann, N.C.
et al. Immunity2003, 19,193–202）。在部分病理刺激的情況下，如移植後異體移植排斥及哮喘，C5a亦導致血管通透性增加（Gueler, F.
et al. J. Am. Soc. Nephrol.2008, 19, 2302–2312; Krug, N.
et al. Am. J.Respir. Crit. Care Med. 2001, 164, 1841–1843; Khan, M.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 6061–6066）。已有多項研究討論過血清中C5a水準。在Lechner等人的一項研究中，對照組中C5a的水準為8.34 + 2.05（ng/mL）（Lechner, J.
et al. Immun. Ageing2016, 13, 4）。另有研究表明，在正常情況下，因過敏毒素的快速清除，血漿中C5a水準非常低（Oppermann, M.
et al. Immunology1994, 82, 516–521）。使用C5a（25 nM）處理後，小鼠皮質腎小管細胞中轉化生長因子-β（TGF-β）的水準升高，這表明C5a可導致腎纖維化及腎疤痕形成 （Boor, P.
et al. J.Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1508–1515）。
C5a係一種有效的促炎分子，與一種經典的G蛋白偶聯受體（GPCR）C5aRI（CD88）結合並引發促炎訊號通路啟動（Li, R.
et al. FASEB J. 2013, 27, 855–864）。C5aR在非髓樣細胞上廣泛表現如人類臍靜脈內皮細胞（HUVEC），鼠類真皮、肝、肺及腎近端小管（Monsinjon, T.
et al. FASEB J.2003, 17,1003–1014; Gerard, C.
et al. Annu. Rev. Immunol. 1994, 12, 775–808; Haviland, D.L.
et al. J. Immunol. 1995, 154, 1861–1869）。此外，研究證明C5aR在腎小球內皮細胞而非足細胞中表現，這表明C5a可能主要在腎內皮細胞中引起蛋白尿（Tsai, I.J.
et al. Cell. Mol. Life Sci. 2015, 72, 3157–3171）。
因此，藉由中和C5a阻斷其與C5aR的結合，成為一種治療C5a介導的疾病及病症的方法。專利申請案WO2011063980中揭露針對人類C5a的抗體INab308（InflaRx），WO2012088247中揭露C5a抗體MEDI-7814（MedImmune），US10450370中揭露C5a抗體BNJ383（Alexion）。
本說明書提及的任一出版物、專利、專利申請及已公開的專利申請中揭露的內容，以引用方式全部併入本說明書中。
在一態樣中，本發明提供一種分離的抗C5a抗體，其能夠特異性地與人類C5a上的表位結合，其中前述分離的抗C5a抗體特異性結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的第31位D殘基、第32位E殘基及第40位R殘基中至少一個胺基酸殘基。在部分實施例中，分離的抗C5a抗體特異性地結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的31～40位殘基。在部分實施例中，分離的抗C5a抗體特異性結合一個表位，該表位在下述序列之內、由下述序列組成或包含下述序列： （i）DGACVNNDETCEQRAARISLGPR、（ii）NDETCEQRAARISLGPR或（iii）DETCEQRAAR。在部分實施例中，分離的抗C5a抗體特異性結合由下述序列組成或包含下述序列的多肽： （i）DGACVNNDETCEQRAARISLGPR、（ii）NDETCEQRAARISLGPR或（iii）DETCEQRAAR。在部分實施例中，分離的抗C5a抗體與人類C5a結合的Kd值為0.1pM至1nM。
在部分實施例中，如上所述任一種分離的抗C5a抗體，所記載之分離的抗C5a抗體包含重鏈可變域（V
H），前述V
H包含：一個包含序列X
1YYX
2Q （SEQ ID NO：67）的重鏈互補决定區（HC-CDR）1，其中X
1為D或N， X
2為M或I、一個包含序列LIRX
1KX
2X
3GX
4TX
5X
6X
7AASX
8KG （SEQ ID NO：68）的HC-CDR2，其中X
1為K或N，X
2為A或V，X
3為V、N、或I，X
4為G、E、F、H、I、Q或R，X
5為T、V或A，X
6為Q、E、T或S，X
7為Y或F，X
8為V或L及一個包含序列RX
1GPPGLX
2（SEQ ID NO：69）的HC-CDR3，其中X
1為A、L或V，X
2為T、S或A；以及輕鏈可變域（V
L），前述V
L包含：一個包含序列RSSQX
1LLX
2X
3X
4X
5YX
6YX
7D （SEQ ID NO：70）的LC-CDR1，其中X
1為S、R或N，X
2為A、H或D，X
3為S或T，X
4為D或N，X
5為G、A或R，X
6為N、I、T、E或A，X
7為I、M、L或V、一個包含序列GX
1SX
2RAS （SEQ ID NO：71）的LC-CDR2，其中X
1為G或A，X
2為N或K及一個包含序列X
1QHX
2X
3LPX
4T （SEQ ID NO：72）的LC-CDR3，其中X
1為L或M，X
2為R或K，X
3為A或V，X
4為P或L。
在部分實施例中，提供一種分離的抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，提供一種分離的抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NOs:112-140中任一胺基酸序列的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中，提供一種分離的抗C5a抗體，包含：（i） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：30所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：39所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（ii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：31所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：40所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（iii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（iv） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：41所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：64所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（v） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：43所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：63所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（vi） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：35所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：44所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（vii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（viii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（ix） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（x） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（xi） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：56所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（xii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（xiii） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；（xiv） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；或（xv） V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，如上所述任一種分離的抗C5a抗體，所記載之分離的抗C5a抗體包含：V
H，其包含與SEQ ID NOs:73～111中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:112～140中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，分離的抗C5a抗體包含：（i）包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：112的V
L；（ii）包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：114的V
L；（iii）包含胺基酸序列SEQ ID NO:100的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L；（iv）包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：118的V
L；（v）包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：117的V
L；（vi）包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：126；（vii）包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L；（viii）包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L；（ix）包含胺基酸序列SEQ ID NO：77及包含胺基酸序列SEQ IDNO：132的V
L；（x）包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L；（xi）包含胺基酸序列SEQ ID NO：109的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：138的V
L；（xii）包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L；（xiii）包含胺基酸序列SEQ ID NO:110的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L；（xiv）包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L；或（xv）包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L。
在部分實施例中，提供一種分離的抗C5a抗體，其與上述任一種分離的抗C5a抗體競爭性地結合C5a。在部分實施例中，提供一種分離的抗C5a抗體，其與上述任一種分離的抗C5a抗體特異性地結合相同的表位。
在部分實施例中，如上所述任一種分離的抗C5a抗體，所記載之分離的抗C5a抗體包含Fc片段。在部分實施例中，前述分離的抗C5a抗體係全長的IgG抗體。在部分實施例中，前述分離的抗C5a抗體係全長的IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中，前述分離的抗C5a抗體係嵌合的、全人類的或人源化的。在部分實施例中，前述分離的抗C5a抗體係抗原結合片段，其選自由Fab、Fab’、F（ab）’
2、Fab’-SH、單鏈抗體 （scFv）、Fv片段、dAb、Fd 、奈米抗體、雙鏈抗體及線性抗體組成的群組中。
在部分實施例中，提供一種分離的核酸分子，前述核酸分子編碼如上所述任一種抗C5a抗體。在部分實施例中，提供一種載體，前述載體包含如上所述任一種核酸分子。在部分實施例中，提供一種宿主細胞，前述宿主細胞包含如上所述任一種抗C5a抗體、如上所述任一種核酸分子或如上所述任一種載體。在部分實施例中，提供一種製備抗C5a抗體的方法，包含：a） 在有效表現抗C5a抗體的條件下培養上述任一種宿主細胞；並且 b） 從前述宿主細胞中獲得所表現的抗C5a抗體。
在部分實施例中，提供一種治療所需個體疾病或病症的方法，包含向前述個體施用有效量的如上所述的任一種抗C5a抗體。在部分實施例中，提供一種利用如上所述的任一種C5a抗體或包含C5a抗體的藥物組成物製備治療疾病或病症的藥物。在部分實施例中，前述疾病或病症為炎性、呼吸或自身免疫性疾病或病症。在部分實施例中，前述疾病或病症選自由全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、實體腎功能衰竭、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症組成的群組中。
同時亦提供包含如上所述的任一種抗C5a抗體的藥物組成物、試劑盒以及生產製品。
本發明在一態樣中提供抗C5a抗體分子或抗原結合片段。藉由scFv噬菌體庫篩選、親和力成熟以及適當的生物化學設計及生物學實驗的結合，我們已經鑑定出能夠結合人類C5a並抑制C5a作用的高效抗體分子。本說明書給出的結果表明，與已知抗C5a抗體相比，我們的抗體或抗原結合片段結合C5a的不同區域或表位，並且不會與已知的C5a抗體競爭性結合。在部分實施例中，所記載之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段結合人類C5及C5a。在部分實施例中，在存在2倍或以上莫耳過量的、天然的人類C5時，所記載之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段仍可結合游離的C5a多肽並且抑制C5a媒介的炎症反應。已知C5a在補體相關失調的發病機制中係必不可少的一部分，其中補體相關失調包含但不限於敗血症、風濕性關節炎及哮喘。由於人類血清中C5的濃度遠高於C5a，因此如果抗體以相等的結合能力結合C5及C5a，則需要高濃度及/或頻繁施用抗C5a抗體。本說明書所記載之抗體或抗原結合片段的優點是，其等結合C5a的新表位，並且在ELISA結合測定及Biacore測定中顯示出極低的人類C5結合親和力，因此與其他C5a抗體相比，本說明書所記載之C5a抗體可以以較低的劑量及/或頻率向人給藥並且具有均等或更佳的抑制C5a的作用。令人驚訝的是，在各種生物學實驗中證明我們的抗體甚至比對照抗體更有效。
本發明所提供的抗C5a抗體包含例如：全長抗C5a抗體、抗C5a單鏈抗體（scFvs）、抗C5a Fc融合蛋白、多特異性（如雙特異性）抗C5a抗體、抗C5a免疫偶聯物以及諸如此類的。
在一態樣中，本發明提供一種分離的抗C5a抗體，其能特異性地與人類C5a上的表位結合，前述分離的抗C5a抗體特異性結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的第31位D殘基、第32位E殘基及第40位R殘基中至少一個胺基酸殘基。在部分實施例中，所記載之分離的抗C5a抗體特異性地結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的31～40位殘基。
另在一態樣中，本發明提供一種抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含重鏈可變域（V
H），前述V
H包含：一個包含序列X
1YYX
2Q （SEQ ID NO：67）的重鏈互補决定區（HC-CDR）1，其中X
1為D或N，X
2為M或I、一個包含序列LIRX
1KX
2X
3GX
4TX
5X
6X
7AASX
8KG （SEQ ID NO：68）的HC-CDR2，其中X
1為K或N，X
2為A或V，X
3為V、N、或I，X
4為G、E、F、H、I、Q或R，X
5為T、V或A，X
6為Q、E、T或S，X
7為Y或F，X
8為V或L及一個包含序列RX
1GPPGLX
2（SEQ ID NO：69）的HC-CDR3，其中X
1為A、L或V，X
2為T、S或A；以及輕鏈可變域（V
L），前述V
L包含：一個包含序列RSSQX
1LLX
2X
3X
4X
5YX
6YX
7D （SEQ ID NO：70）的LC-CDR1，其中X
1為S、R或N，X
2為A、H或D，X
3為S或T，X
4為D或N，X
5為G、A或R，X
6為N、I、T、E或A，X
7為I、M、L或V、一個包含序列GX
1SX
2RAS （SEQ ID NO：71）的LC-CDR2，其中X
1為G或A，X
2為N或K及一個包含序列X
1QHX
2X
3LPX
4T （SEQ ID NO：72）的LC-CDR3，其中X
1為L或M，X
2為R或K，X
3為A或V，X
4為P或L。
同時亦提供編碼抗C5a抗體的核酸，包含抗C5a抗體的組成物，以及抗C5a抗體的製備方法及用途。
定義
如本說明書所記載，「治療（treatment）」或「治療（treating）」係一種獲得有益的或期望的結果的方法，包含臨床結果。鑑於本發明的目的，前述有益的或期望的臨床結果，包含但不限於下述一種或多種：緩解由疾病引起的一種或多種症狀、減輕疾病程度、穩定疾病（例如：預防或延遲疾病惡化）、預防或延遲疾病的擴散（例如：轉移）、預防或延遲疾病復發、延遲或減緩疾病進展、改善疾病狀態、緩解疾病（部分或全部）、減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量、延遲疾病進展、改善或提高生活品質、增加體重及/或延長生存期。同時，「治療」亦包含疾病病理結果的減少（例如：對癌症而言，腫瘤體積）。本發明的方法包含此等治療的任一個或複數個方面。
術語「抗體」包含全長抗體及其抗原結合片段。全長抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈。輕鏈及重鏈的可變區負責抗原的結合。兩條鏈中的可變區通常包含3個高變的環，被稱為互補决定區（CDRs）（輕鏈（LC）CDRs包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，重鏈（HC）CDRs包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3）。本說明書所揭露的抗體或抗原結合片段的CDR邊界可以藉由Kabat、Chothia或Al-Lazikani慣例來定義或識別（Al-Lazikani 1997; Chothia 1985; Chothia 1987; Chothia 1989; Kabat 1987; Kabat 1991）。重鏈或輕鏈的3個CDR區插入到被稱為框架區（FRs）的側翼區段之間，前述框架區比CDR區具有更高的保守性，並形成支撑高變環的支架。重鏈及輕鏈的恆定區並不參與抗原結合，但展示出多種效應功能。抗體係基於其等重鏈恆定區的胺基酸序列進行分類的。抗體的五種主要類別或同種型係IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其特徵在於分別具有α、δ、ε、γ及μ型重鏈。幾種主要的抗體類別被分為亞類，如IgG1 （γ1重鏈）、IgG2 （γ2重鏈）、IgG3 （γ3重鏈）、IgG4 （γ4重鏈）、IgA1 （α1重鏈）或IgA2 （α2重鏈）。
如本說明書所記載，術語「抗原結合片段」係指一種抗體片段，包含例如：雙鏈抗體、Fab、Fab’、F（ab’）
2、Fv片段、二硫鍵穩定的Fv片段（dsFv）、（dsFv）
2、雙特異性dsFv（dsFv-dsFv’）、二硫鍵穩定的雙鏈抗體（ds雙鏈抗體）、單鏈抗體（scFv）、scFv二聚體（二價雙鏈抗體），由包含一個或複數個CDRs的抗體片段組成的多特異性抗體、單域抗體、奈米抗體、域抗體、二價域抗體或者能夠與抗原結合但不包含完整抗體結構的任何其他抗體片段。抗原結合片段能夠與親本抗體或親本抗體片段（如親本scFv）結合相同的抗原。在部分實施例中，抗原結合片段可能包含來自特定人抗體的一個或複數個CDRs，該CDRs被移植到來自一個或複數個不同人抗體的框架區。
如本說明書所記載，術語「表位」係指抗體或抗體部分結合的抗原上特定的原子或胺基酸組。如果兩種抗體或抗體部分表現出與某抗原競爭性結合，則其等可能結合抗原上的相同表位。
如本說明書所用，當第一抗體在等莫耳濃度下抑制第二抗體與C5a靶標結合至少50%（例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%）時，第一抗體與第二抗體「競爭」結合C5a靶標，反之亦然。PCT出版物WO 03/48731描述基於交叉競爭的高通量抗體「表位歸類」方法。
如本說明書所記載，術語「特異性地結合」、「特異性地識別」或「對……而言係特異性的」係指可測量的及可再現的相互作用，例如抗體與靶標的結合可以確定在異質分子群，包含生物分子中存在該靶標。例如：抗體能夠特異性地識別某靶標（可以是表位）係指，與其他靶標結合相比，該抗體與該靶標的結合具有更高的親和力、親合力、更容易及/或更持久。在部分實施例中，特異性地識別抗原的抗體與抗原的一個或複數個抗原决定簇反應，其結合親和力係其與其他靶標結合親和力的至少10倍。
如本說明書所記載，一種「分離的」抗C5a抗體係指一種抗C5a抗體，其（1）與天然存在的蛋白無關，（2）不含相同來源的其他蛋白，（3）由不同種屬的細胞所表現或（4）自然界中不存在。
如本說明書所記載，術語「分離的核酸」，係指基因組、cDNA或合成來源的核酸或其組合。根據其來源，前述「分離的核酸」係指（1）與自然界中發現的「分離的核酸」中的全部或部分多核苷酸無關、（2）可與自然狀態下不與之相連的多核苷酸可操作性地連接或（3）在自然界中不作為較長序列的一部分而存在。
如本說明書所用，術語「CDR」或「互補决定區」意指重鏈及輕鏈多肽的可變域內發現的非連續抗原結合位點。在文獻Kabat
et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 （1977）; Kabat
et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 （1991）; Chothia
et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 （1987）; Al-Lazikani B.
et al., J. Mol. Biol., 273：927-948 （1997）; MacCallum
et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 （1996）; Abhinandan and Martin,
Mol. Immunol., 45：3832-3839 （2008）; Lefranc M.P.
et al., Dev. Comp. Immunol., 27：55-77 （2003）; 及 Honegger and Plückthun,
J. Mol. Biol., 309:657-670 （2001）中已經描述此等特殊的區域，其中當彼此之間互相比較時，此等定義包含胺基酸殘基的重合或子集。然而，採用任一種定義方式來指示抗體或移植抗體或其變體的CDR，均包含在本說明書所定義及使用的術語範圍之內。表1中列舉由上述引用的各篇參考文獻所定義的CDR所包含的胺基酸殘基的位置，以示比較。CDR預測的算法及結合界面在所屬技術領域係已知的，包含例如Abhinandan and Martin,
Mol. Immunol., 45：3832-3839 （2008）; Ehrenmann F.
et al., Nucleic Acids Res., 38：D301-D307 （2010）; 及Adolf-Bryfogle J.
et al., Nucleic Acids Res., 43：D432-D438 （2015）中均有描述。本段中所引用的參考文獻的內容以其整體引用並入本說明書中，以用於本發明及可能包含在本說明書中的一個或複數個請求項中。
［表1］CDR 定義
1胺基酸殘基編號參照上述Kabat et al.中的命名方法
2胺基酸殘基編號參照上述Chothia et al.中的命名方法
3胺基酸殘基編號參照上述MacCallum et al.中的命名方法
4胺基酸殘基編號參照上述Lefranc et al.中的命名方法
5胺基酸殘基編號參照上述Honegger and Plückthun中的命名方法
| Kabat 1 | Chothia 2 | MacCallum 3 | IMGT 4 | AHo 5 | |
| V HCDR1 | 31～35 | 26～32 | 30～35 | 27～38 | 25～40 |
| V HCDR2 | 50～65 | 53～55 | 47～58 | 56～65 | 58～77 |
| V HCDR3 | 95～102 | 96～101 | 93～101 | 105～117 | 109～137 |
| V LCDR1 | 24～34 | 26～32 | 30～36 | 27～38 | 25～40 |
| V LCDR2 | 50～56 | 50～52 | 46～55 | 56～65 | 58～77 |
| V LCDR3 | 89～97 | 91～96 | 89～96 | 105～117 | 109～137 |
術語「嵌合抗體」係指，重鏈及/或輕鏈的一部分與來自特定種屬或屬特定抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性，而這個（些）鏈的剩餘部分與來自另一種屬或屬其他抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性的抗體，以及此類抗體的片段，只要其具有本發明中的生物學活性（見美國專利案 No. 4,816,567以及Morrison
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 （1984））。
「Fv」係包含完整抗原識別及結合位點的最小抗體片段。該片段係由一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域緊密非共價連接形成的二聚體。藉由這兩個域的折疊衍生出6個高變環（輕鏈及重鏈中各3個環），前述高變環為抗體提供用於結合抗原的胺基酸殘基，並且賦予抗體與抗原結合的特異性。然而，即使單個可變域（或Fv片段的一半，其僅包含對抗原具有特異性的3個CDRs）亦具有識別及結合抗原的能力，儘管其親和力低於完整的結合位點。
「單鏈Fv」，亦可簡寫成「sFv」或「scFv」，係包含被連接成單一多肽鏈的V
H及V
L抗體域的抗體片段。在部分實施例中，scFv多肽進一步包含V
H及V
L域之間的連接多肽，該連接多肽使得scFv形成抗原結合的理想結構。關於scFv的概述，見
Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 （1994 ）。
術語「雙鏈抗體（diabodies）」係在V
H及V
L域之間採用短接頭（例如5～10個殘基），構建scFv片段（見上段內容）製備而成的一種小抗體片段，如此就使得可變域在鏈間而不是鏈內進行配對，產生一個雙價片段，即具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性的雙鏈抗體係兩個「交叉」scFv片段的異二聚體，其中兩個抗體的V
H及V
L域位於不同的多肽鏈上。在EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 （1993）中全面描述雙鏈抗體。
非人源（如嚙齒類）抗體的「人源化」形式係嵌合抗體，其包含最少的來自非人源抗體的序列。大多數情況下，人源化抗體係人源免疫球蛋白（受體抗體），其中受體抗體的高變區（HVR）殘基被來自非人源種屬例如小鼠、大鼠、兔或非人類哺乳動物的且具有理想的抗體特異性、親和力及性能的高變區殘基所取代（供體抗體）。在某些情況下，人源免疫球蛋白框架區中的殘基被相應的非人源殘基所取代。另外，人源化抗體可以包含在受體抗體或供體抗體中均不存在的殘基。此等修飾能夠進一步改善抗體的性能。通常，人源化抗體會包含基本上所有，至少一個，通常兩個可變域，其中任一或基本上任一高變環均與非人類免疫球蛋白的高變環相對應，以及任一或基本上任一框架區均係人類免疫球蛋白序列。人源抗體任選地亦包含免疫球蛋白恆定區（Fc）的至少一部分，通常係人類免疫球蛋白的恆定區。具體細節可以參考Jones
et al., Nature321:522-525（1986）; Riechmann
et al., Nature332:323-329 （1988）; 及Presta,
Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 （1992）。
本說明書所鑑定的多肽及抗體序列的「胺基酸序列同一性百分比（%）」或「同源性」被定義：在認為保守性取代屬於序列同一性的一部分的情況下進行序列對比，候選序列與待比較多肽序列中相同胺基酸殘基所占的百分比。可以藉由所屬技術領域範圍內的多種比對方式來確定胺基酸序列同一性百分比，例如：使用如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign（DNASTAR）或MUSCLE軟體等可公開獲得的電腦軟體。所屬技術領域中具有通常知識者可以確定用於測量比對的合適的參數，包含在所比較序列的全長上實現最大化比對所需的任何算法。然而，為本說明書的目的，胺基酸序列同一性百分比數值係使用序列比對電腦程式MUSCLE（Edgar, R.C.,
Nucleic Acids Research32（5）:1792-1797, 2004; Edgar, R.C.,
BMC Bioinformatics5（1）:113, 2004）生成的。
術語「Fc受體」或「FcR」用於描述結合抗體Fc區的受體。在部分實施例中，本發明所記載之FcR係結合IgG抗體（一種γ受體）的FcR，包含FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類的受體，包含此等受體的等位基因變體及可變剪接形式。FcγRII受體包含FcγRIIA（「啟動受體」）及FcγRIIB（「抑制受體」），其等具有相似的胺基酸序列，主要在細胞質結構域有所差異。啟動受體FcγRIIA的細胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸活化基序（ITAM）。抑制受體FcγRIIB的細胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸抑制基序（ITIM）（見M. in Daëron,
Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 （1997））。前述術語亦包含同種異型，例如FcγRIIIA同種異型：FcγRIIIA-Phe158、FcγRIIIA-Val158、FcγRIIA-R131及/或FcγRIIA-H131。在Ravetch and Kinet,
Annu. Rev. Immunol9:457-92 （1991）及Capel
et al., Immunomethods4:25-34 （1994）; 以及de Haas
et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 （1995）中對FcRs進行描述。本發明中術語FcR涵蓋其他類型的FcRs，包含將來鑑定的FcRs。術語FcR同時亦包含新生兒受體FcRn，其負責向新生兒轉移母體IgGs（Guyer
et al., J. Immunol. 117:587 （1976） 以及Kim
et al., J. Immunol. 24:249 （1994））。
術語「FcRn」指新生兒Fc受體（FcRn）。FcRn與主要組織相容性複合體（MHC）在結構上相似，由α鏈非共價結合到β2微球蛋白上組成。新生兒Fc受體FcRn的多種功能在Ghetie and Ward （2000）
Annu. Rev. Immunol. 18, 739-766.中進行綜述。FcRn在免疫球蛋白IgGs從母體向新生兒的被動轉運及調控血清IgG水準中發揮重要作用。FcRn作為一種救助受體，可以在細胞內及細胞間以完整的形式結合及運輸胞吞化的IgG，並使其等免於經受默認的降解途徑。
人類IgG Fc區的「CH1結構域」通常從118位胺基酸延伸到215位胺基酸（EU編號系統）。
「鉸鏈區」通常被定義為從人類IgG1的216位Glu延伸到230位Pro（Burton,
Molec. Immunol. 22:161-206 （1985））。藉由將形成重鏈間二硫鍵的第一個及最後一個半胱胺酸殘基置於與IgG1相同位置後，可以使得其他IgG同種型的鉸鏈區與IgG1序列比對。
人類IgG Fc區的「CH2結構域」通常從231位胺基酸延伸到340位胺基酸。CH2結構域的獨特之處在於，它不會與另一個區域緊密配對，而是在完整的天然IgG分子的兩個CH2結構域之間插入兩條N端連接的支鏈醣鏈。據推測，醣類可能作為域與域間配對的替代，有助於保持CH2結構域穩定。Burton,
Molec. Immunol. 22:161-206 （1985）。
「CH3」結構域包含在Fc區內從C末端殘基延伸到CH2結構域（從341位胺基酸到抗體序列的C末端，通常為IgG的第446或447位胺基酸殘基）。
「功能性Fc片段」具有天然Fc區序列所具有的「效應功能」。示例性的「效應功能」包含C1q結合、補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）、Fc受體結合、抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用、細胞表面受體的下調（如B細胞受體（BCR））等。這類效應功能通常需要Fc區與結合結構域（如抗體可變區）結合，並且可以使用所屬技術領域習知的多種實驗方法進行評估。
具有「改變的」FcR結合親和力或ADCC活性的IgG Fc變體的抗體，與親本多肽或包含天然Fc序列的多肽相比，其FcR結合活性及/或ADCC活性增強或減弱。表現出與FcR「結合增強」的Fc變體與親本多肽或包含天然IgG Fc序列的多肽相比，其與至少一種FcR具有更高的結合親和力（例如更低的表觀Kd或IC50值）。在部分實施例中，與親本多肽相比，結合能力增強3倍，例如5、10、25、50、60、100、150、200，甚至高達500倍或結合力提高25%到1000%。表現出與FcR「結合降低」的Fc變體，與親本多肽相比，其與至少一種FcR具有更低的親和力（例如更高的表觀Kd或IC50值）。與親本多肽相比，其結合能力下降40%或更多。
「抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性作用」或「ADCC」係一種細胞毒性形式，指分泌型的Ig與存在於某些細胞毒性細胞（例如自然殺手細胞（NK）、 嗜中性球及巨噬細胞）上的Fc受體（FcRs）結合，使此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合攜帶抗原的靶細胞，隨後使用細胞毒素殺死靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞並且是此種殺傷所必需的。介導ADCC的主要細胞類型中，NK細胞只表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。在Ravetch and Kinet,
Annu. Rev. Immunol9:457-92 （1991）第464頁的Table 3中總結在造血細胞上FcR的表現。評估目標分子的ADCC活性，可以進行體外ADCC實驗，在美國專利No.5,500,362或5,821,337中進行描述。適用於此類實驗的效應細胞包含外周血單核細胞（PBMC）與自然殺手細胞（NK）。選擇性地，或者此外，目標分子的ADCC活性亦可以在體內進行評估，例如在如Clynes
et al. PNAS（USA） 95:652-656 （1998） 中所揭示的動物模型中進行描述。
包含Fc區變體的多肽與包含野生型IgG Fc多肽或親本多肽相比，在人體效應細胞存在下表現出「增強的ADCC活性」或能夠更有效的介導ADCC效應，前述包含Fc區變體的多肽在實驗時與包含野生型IgG Fc多肽（或親本多肽）數量上基本相同時，無論在體外或體內均能更有效的介導ADCC。通常採用所屬技術領域已知的任何體外ADCC實驗方法來鑑定此類變體，例如用於鑑定ADCC活性的實驗或方法，例如在動物模型中等。在部分實施例中，此類變體與野生型Fc（或親代多肽）相比，介導ADCC的效率提高5到100倍，例如25到50倍。
「補體依賴性細胞毒殺作用」或「CDC」係指在補體存在的情況下裂解靶細胞。經典的補體途徑的啟動係由補體系統第一組分（C1q）與結合同源抗原的抗體（具有適宜結構的亞類）相結合而啟動的。為評估補體啟動，可以進行CDC實驗，如Gazzano-Santoro
et al., J. Immunol. Methods202:163 （1996）中所描述的。在美國專利6,194,551B1與WO99/51642中描述具有改變的Fc區胺基酸序列並增加或降低的C1q結合能力的多肽變體。此等專利出版物的內容藉由引用明確地併入本說明書中。另見Idusogie
et al. J. Immunol. 164：4178-4184 （2000）。
除非另有說明，一種「編碼胺基酸序列的核苷酸序列」包含相互之間互為簡併形式且編碼相同胺基酸序列的任一核苷酸序列。編碼蛋白質或RNA的核苷酸序列亦可包含內含子，例如編碼蛋白質的核苷酸序列在某些形式中包含內含子。
術語「可操作性地連接」係指調控序列與異源核苷酸序列之間的功能性連接，從而使後者表現。例如：當第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列處於功能性關係時，第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列為可操作性地連接。例如：如果啟動子影響編碼序列的轉錄或表現，該啟動子與編碼序列為可操作性地連接。通常，可操作性連接的DNA序列係連續的，並且在必要時，可以在同一個閱讀框中連接兩個蛋白質編碼區。
「同源」係指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列同一性。如果兩個比較序列的同一位置為相同的鹼基或胺基酸單體亞基時，例如兩個DNA分子的同一位置均為腺嘌呤，則這兩個DNA分子在該位置係同源的。兩個序列間的同源百分比係指兩個序列中共有的匹配或同源位置的數量與位置總數之比再乘以100所得函數。例如：兩個序列中如果10個位置中有6個位置係相匹配或同源的，則這兩個序列的同源性為60%。舉例而言，DNA序列ATTGCC與TATGGC具有50%的同源性。通常而言，在比對兩個序列時，以得到最大同源性為目的來進行對比。
本說明書所揭示的抗C5a抗體或組成物的「有效量」係指足以實現特定目的的量。「有效量」可以憑經驗與藉由已知的與前述目的相關的方法確定。
術語「治療有效量」係指本說明書所揭示的抗C5a抗體或其組成物能夠有效治療個體的疾病或者症狀的用量。例如在癌症的情況中，抗C5a抗體或其組成物的治療有效量係指能夠減少癌細胞數量、減小腫瘤的大小或重量、抑制（即在一定程度上減緩或理想為停止）腫瘤細胞對周邊器官的浸潤、抑制（即在一定程度上減緩或理想為停止）腫瘤轉移、在一定程度上抑制腫瘤的生長及/或在一定程度上緩解與癌症相關的一種或多種症狀。本說明書所揭示的抗C5a抗體或其組成物在某種程度上能夠阻止及/或殺死現有的腫瘤細胞，它可以是細胞抑制性的或細胞毒性的。在部分實施例中，治療有效量係指能夠延長患者生存期的用量。在部分實施例中，治療有效量係指能夠改善患者無惡化生存期的用量。
如本說明書所用的，「藥學上可接受的」或「藥理學上相容的」係指無生物學活性或者其他不期望性質的材料，例如該材料能夠加入到給予患者的藥物組成物中，而不會引起顯著的不良生物反應，或者，不與組成物中包含的任何其他組分以有害的方式相互作用。藥學上可接受的載體或賦形劑理想為滿足毒理學或製造檢測的所需標準及/或包含在美國食品與藥品管理局編制的非活性成分資料庫中。
本說明書中描述的本發明的實施例應理解為包含「由……組成」及/或「基本上由……組成」的實施例。
本說明書中提及「約」為一個數值或參數，包含（與描述）針對該值或參數本身的變體。例如：關於「約X」的描述，包含「X」的描述。
如本說明書所用的，提及「不是（not）」一個數值或參數，通常表示並描述「除（other than）」某一數值或參數之外。例如：該方法不能用於治療X型癌症，意味著該方法通常用於治療除X型癌症之外的其他類型的癌症。
除非上下文另有闡明，本說明書與本發明申請專利範圍中所採用的單數形式「一」、「一個」及「該」包含複數對象。
抗C5a 抗體
在一態樣中，本發明提供特異性結合C5a的抗C5a抗體。前述抗C5a抗體包含但不限於人源化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人類抗體以及本說明書所記載之包含重鏈及/或輕鏈CDRs的抗體分子。在一態樣中，本發明提供與C5a結合的分離的抗體。預期的抗C5a抗體包含例如：全長抗C5a抗體（如全長IgG1或IgG4）、抗C5a單鏈抗體、抗C5a Fc融合蛋白、多特異性（如雙特異性）抗C5a抗體、抗C5a免疫偶聯物以及諸如此類的。在部分實施例中，抗C5a抗體係全長抗體（如全長IgG1或IgG4）或其抗原結合片段，其特異性結合C5a。在部分實施例中，抗C5a抗體係Fab、Fab’、F（ab）’
2、Fab’-SH、單鏈抗體（scFv）、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體、雙鏈抗體或線性抗體。在部分實施例中，特異性結合C5a的抗體係指抗體與C5a結合的親和力至少是與非靶標結合親和力的10倍以上（包含例如10、10
2、10
3、10
4、10
5、10
6、或10
7倍）。在部分實施例中，非靶標係指不是C5a的抗原。結合親和力可藉由所屬技術領域已知的方法來測定，如ELISA，螢光啟動細胞分選（FACS）分析或放射免疫沉澱分析（RIA）。Kd值可以藉由所屬技術領域已知的方法來測定，如表面電漿共振（SPR）技術或生物膜干涉技術（BLI）。
儘管本說明書廣泛地討論包含人類序列的抗C5a抗體（例如：包含人類CDR序列的人類重鏈與輕鏈可變域），但同時亦包含非人類抗C5a抗體。在部分實施例中，非人類抗C5a抗體包含本說明書所記載之抗C5a抗體的人類CDR序列與非人類框架區序列，在部分實施例中，非人類框架區序列包含任何的用於使用如本說明書所記載之一種或多種人類CDR序列產生重鏈及/或輕鏈可變域的序列，包含例如哺乳動物，例如：小鼠、大鼠、兔子、猪、牛（例如：牛、公牛、水牛）、鹿、綿羊、山羊、雞、猫、狗、雪貂、靈長類（例如：小猿、獼猴）等。在部分實施例中，非人類抗C5a抗體包含將一種或多種本說明書所記載之人類CDR序列移植到非人類框架區中（例如：鼠或雞的框架區序列）所產生的抗C5a抗體。
示例性人類C5a的完整胺基酸序列包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：141組成。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體特異性識別人類C5a中的表位。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體與除人類之外其他物種的C5a發生交叉反應。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體對人類C5a係完全特異性的，並且不與其他非人類物種或類型發生交叉反應。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體特異性結合人類C5a中的線性表位。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體特異性結合C5a中的非線性表位。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體特異性結合人類C5a上的表位，其中前述分離的抗C5a抗體特異性結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的第31位D殘基、第32位E殘基及第40位R殘基中至少一個胺基酸殘基。在部分實施例中，所記載之分離的抗C5a抗體特異性地結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的31～40位殘基。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體與C5a蛋白（或其片段）的至少一種等位基因變體交叉反應。在部分實施例中，等位基因變體與天然存在的C5a蛋白（或其片段）相比，具有至多30個（如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30個）的胺基酸取代（例如保守取代）。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體不與C5a蛋白（或其片段）的任何等位基因變體發生交叉反應。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體與C5a蛋白的至少一種種間變體發生交叉反應。在部分實施例中，例如：C5a蛋白（或其片段）係人類C5a，並且C5a蛋白（或其片段）的種間變體係食蟹猴中的變體。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體不與C5a蛋白的任何種間變體發生交叉反應。
在部分實施例中，如本說明書所記載之任一抗C5a抗體，所記載之抗C5a抗體包含抗體重鏈恆定區與抗體輕鏈恆定區。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含IgG1型重鏈恆定區。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含IgG2型重鏈恆定區。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含IgG3型重鏈恆定區。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含IgG4型重鏈恆定區。在部分實施例中，前述重鏈恆定區包含（包含由……組成或基本上由……組成）胺基酸序列SEQ ID NO：142。在部分實施例中，前述重鏈恆定區包含（包含由……組成或基本上由……組成）胺基酸序列SEQ ID NO：143。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含λ輕鏈恆定區。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含κ輕鏈恆定區。在部分實施例中，前述輕鏈恆定區包含（包含由……組成或基本上由……組成）胺基酸序列SEQ ID NO：144。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含抗體重鏈可變域與抗體輕鏈可變域。
在部分實施例中，所記載之分離的抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含序列X
1YYX
2Q （SEQ ID NO：67）的重鏈互補决定區（HC-CDR）1，其中X
1為D或N，X
2為M或I、一個包含序列LIRX
1KX
2X
3GX
4TX
5X
6X
7AASX
8KG （SEQ ID NO：68）的HC-CDR2，其中X
1為K或N，X
2為A或V，X
3為V、N、或I，X
4為G、E、F、H、I、Q或R，X
5為T、V或A，X
6為Q、E、T或S，X
7為Y或F，X
8為V或L及一個包含序列RX
1GPPGLX
2（SEQ ID NO：69）的HC-CDR3，其中X
1為A、L或V，X
2為T、S或A；以及輕鏈可變域（V
L），前述V
L包含：一個包含序列RSSQX
1LLX
2X
3X
4X
5YX
6YX
7D （SEQ ID NO：70）的LC-CDR1，其中X
1為S、R或N，X
2為A、H或D，X
3為S或T，X
4為D或N，X
5為G、A或R，X
6為N、I、T、E或A，X
7為I、M、L或V、一個包含序列GX
1SX
2RAS （SEQ ID NO：71）的LC-CDR2，其中X
1為G或A，X
2為N或K及一個包含序列X
1QHX
2X
3LPX
4T （SEQ ID NO：72）的LC-CDR3，其中X
1為L或M，X
2為R或K，X
3為A或V，X
4為P或L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個包含SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列的HC-CDR1、一個包含SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列的HC-CDR2及一個包含SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列的HC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，前述V
L包含：一個包含SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列的LC-CDR1、一個包含SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列的LC-CDR2及一個包含SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個包含SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列的HC-CDR1、一個包含SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列的HC-CDR2及一個包含SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列的LC-CDR1、一個包含SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列的LC-CDR2及一個包含SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：30所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：39所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：1的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：7的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：30的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：39的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：31所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：40所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：8的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：31的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：40的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：41所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：64所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：41的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：64的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：43所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：63所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：43的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：63的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：35所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：44所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：11的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：35的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：44的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：60的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO:2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：10的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：42的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：56所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：2的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：23的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：56的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：57的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO:52的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：6的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：18的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：36的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO:53的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：52的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：58的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：61的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：5的HC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：21的HC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：32的HC-CDR3；以及V
L，前述V
L包含：一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：53的LC-CDR1、一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：59的 LC-CDR2及一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：65的LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:1～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:39～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，前述抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs:1～38中任一胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs:39～66中任一胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:1、7及30具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:39、57及60具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs:1、7及30中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs:39、57及60中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、8及31具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:40、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、8及31中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：40、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、10及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:42、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、10及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：42、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、11及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:41、57及64具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、11及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：41、57及64中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、9及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:43、57及63具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、9及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：43、57及63中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、11及35具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:44、57及60具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、11及35中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：44、57及60中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:6、18及36具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:42、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：6、18及36中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：42、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:5、21及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:42、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：5、21及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：42、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、10及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:53、59及65具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、10及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：53、59及65中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、23及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:42、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、23及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：42、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:2、23及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:56、57及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：2、23及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：56、57及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:6、18及36具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:52、58及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：6、18及36中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：52、58及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:6、18及36具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:53、59及65具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：6、18及36中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：53、59及65中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:5、21及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:52、58及61具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：5、21及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：52、58及61中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含與SEQ ID NOs:5、21及32具有至少90%序列同源性的胺基酸序列；以及V
L，其包含與SEQ ID NOs:53、59及65具有至少90%序列同源性的胺基酸序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含SEQ ID NOs：5、21及32中所示的胺基酸序列；以及V
L，其包含SEQ ID NOs：53、59及65中所示的胺基酸序列。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NOs:112～140中任一胺基酸序列的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：73中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：75中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：100中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：79中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：85中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：88中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：93中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：97中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：77中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：102中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：109中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：110中的1個、 2個或3個HC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：111中的1個、 2個或3個HC-CDRs。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：112中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：114中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：135中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：118中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：117中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：126中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：116中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：132中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：138中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：139中的1個、 2個或3個LC-CDRs。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：140中的1個、 2個或3個LC-CDRs。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：73的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：112的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：75的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：114的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：100的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：135的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：79的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：118的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：85的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：117的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：88的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：126的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：93的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：116的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO:97的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：116的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：77的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：132的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：102的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：135的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：109的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：138的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：110的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：139的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：110的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：140的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO：111的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：139的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體，包含V
H，其包含具有SEQ ID NO:111的V
H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及V
L，其包含具有SEQ ID NO：140的V
L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列的V
H，以及包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：73或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：73具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：112或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：112具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：112的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：75或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：75具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：114或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：114具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：114的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：100或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：100具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：135或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：135具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：100的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：79或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：79具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：118或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：118具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：118的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：85或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：85具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：117或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：117具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：117的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：88或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：88具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：126具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：126的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：93或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：93具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：116或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：116具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：97或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：97具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：116或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：116具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：77或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：77具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：132或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：132具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：132的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：102或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：102具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：135或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：135具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：109或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：109具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：138或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：138具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：109的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：138的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：110或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：110具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：139或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：139具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：110或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：110具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：140或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：140具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：111或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：111具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：139或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：139具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO：111或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：111具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO：140或包含與胺基酸序列SEQ ID NO：140具有至少90%（例如至少91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L。
在部分實施例中，功能性表位可藉由組合丙胺酸掃描法來解析。在此過程中，組合丙胺酸掃描技術可用於鑑定C5a蛋白中與抗C5a抗體相互作用所必需的胺基酸。在部分實施例中，該表位係構象的，同時可以採用與C5a蛋白結合的抗C5a抗體的晶體結構來鑑定表位。
在部分實施例中，本發明提供與本說明書所記載之任一種抗C5a抗體競爭性地結合C5a的抗體。在部分實施例中，提供能夠與本說明書所記載之任一種抗C5a抗體競爭性結合C5a上的表位的抗體。在部分實施例中，提供抗C5a抗體，其與包含V
H與V
L的抗C5a抗體分子結合相同的表位，其中前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列，以及前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列。在部分實施例中，提供抗C5a抗體，其與包含V
H與V
L的抗C5a抗體競爭性地結合C5a，其中前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列，以及前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列。
在部分實施例中，可以利用競爭實驗來鑑定與本說明書所記載之抗C5a抗體競爭性結合C5a的單株抗體。競爭實驗可以藉由識別相同的或空間上重疊的表位或者藉由一個抗體競爭性抑制另一抗體與抗原結合來確定兩個抗體是否結合相同的表位。在某些實施例中，此種競爭性抗體與本說明書所記載之抗體結合相同的表位。部分示例性的競爭實驗包含但不限於如Harlow and Lane （1988） Antibodies：A Laboratory Manual ch.14 （Cold Spring Harbor Laboratory， Cold Spring Harbor, N.Y.）中所提到的常規實驗。用於解析抗體結合的表位的詳細示例性方法如Morris （1996） "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 （Humana Press, Totowa, N.J.）中所記載。在部分實施例中，如果每種抗體阻斷另一種抗體結合的50%或更多，則稱其結合相同的表位。在部分實施例中，與本說明書所記載之抗C5a抗體競爭的抗體係嵌合抗體、人源化抗體或全人類抗體。
示例性抗C5a抗體序列如表2、表3所示，其中根據Kabat定義方式進行CDR編號。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到有多種已知算法來預測CDR的位置以及界定抗體輕、重鏈可變區。包含如本說明書所記載之抗體的CDRs、V
H及/或V
L序列，但基於預測算法而非下表中所示例的抗體亦在本發明的範圍內。
〔表2〕示例性抗C5a抗體CDR序列
〔表3〕示例性序列
C5a
| 抗體 | HC-CDR1 | HC-CDR2 | HC-CDR3 |
| Cab01 | KYYMQ （SEQ ID NO:1） | LIRNKANGGTAEYVASVKD （SEQ ID NO:7） | RDNGYH （SEQ ID NO:30） |
| Cab02 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab03 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab04 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:9） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab05 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab06 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab07 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETTEYAASVKG （SEQ ID NO:11） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab08 | DYYLQ （SEQ ID NO:3） | LIRTKRYGGTSEYAASVKG （SEQ ID NO:12） | RIFTGLH （SEQ ID NO:33） |
| Cab09 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab10 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab11 | DFYMQ （SEQ ID NO:4） | LIRNKPYGGTAEYAASVKG （SEQ ID NO:13） | RNNGYH （SEQ ID NO:34） |
| Cab12 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETTQYAASVKG （SEQ ID NO:14） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab13 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:9） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab14 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:9） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab15 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETTEYAASVKG （SEQ ID NO:11） | RLGPPGLS （SEQ ID NO:35） |
| Cab16 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETTEYAASVKG （SEQ ID NO:11） | RLGPPGLS （SEQ ID NO:35） |
| Cab17 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGETVQYAASLKG （SEQ ID NO:15） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab18 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETTQYAASVKG （SEQ ID NO:14） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab19 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGGTTSYAASVKG （SEQ ID NO:16） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab20 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGETAEYAASVKG （SEQ ID NO:17） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab21 | NYYIQ （SEQ ID NO:6） | LIRNKAIGETTEFAASVKG （SEQ ID NO:18） | RLGPPGLT （SEQ ID NO:36） |
| Cab22 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKANGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:19） | RLGPPGLT （SEQ ID NO:36） |
| Cab23 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAIGGTVEYAASVKG （SEQ ID NO:20） | RVGPPGLT （SEQ ID NO:37） |
| Cab24 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRKKVNGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:8） | RAGPPGLA （SEQ ID NO:38） |
| Cab25 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGGTTTYAASVKG （SEQ ID NO:21） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab26 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGETVQYAASLKG （SEQ ID NO:15） | RAGPPGLT （SEQ ID NO:31） |
| Cab27 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAIGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:9） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab28 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab29 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab30 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab31 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab32 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab33 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTQYAASVKG （SEQ ID NO:10） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab34 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGGTTEYAASVKG （SEQ ID NO:22） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab35 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGETTQYAASVKG （SEQ ID NO:23） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab36 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGETTEYAASVKG （SEQ ID NO:24） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab37 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGFTTQYAASVKG （SEQ ID NO:25） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab38 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGHTTQYAASVKG （SEQ ID NO:26） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab39 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGITTQYAASVKG （SEQ ID NO:27） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab40 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGQTTQYAASVKG （SEQ ID NO:28） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab41 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGRTTQYAASVKG （SEQ ID NO:29） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab42 | DYYMQ （SEQ ID NO:2） | LIRNKAVGETTQYAASVKG （SEQ ID NO:23） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab43 | NYYIQ （SEQ ID NO:6） | LIRNKAIGETTEFAASVKG （SEQ ID NO:18） | RLGPPGLT （SEQ ID NO:36） |
| Cab44 | NYYIQ （SEQ ID NO:6） | LIRNKAIGETTEFAASVKG （SEQ ID NO:18） | RLGPPGLT （SEQ ID NO:36） |
| Cab45 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGGTTTYAASVKG （SEQ ID NO:21） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| Cab46 | DYYIQ （SEQ ID NO:5） | LIRNKAVGGTTTYAASVKG （SEQ ID NO:21） | RAGPPGLS （SEQ ID NO:32） |
| 抗體 | LC-CDR1 | LC-CDR2 | LC-CDR3 |
| Cab01 | RSSQRLLHSDGYTYLD （SEQ ID NO:39） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab02 | RSSQRLLHSDGYTYLD （SEQ ID NO:39） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab03 | RSSQSLLASDGYTYLD （SEQ ID NO:40） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab04 | RSSQRLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:41） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHKALPLT （SEQ ID NO:62） |
| Cab05 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab06 | RSSQSLLASDGYNYMD （SEQ ID NO:43） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPPT （SEQ ID NO:63） |
| Cab07 | RSSQRLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:41） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab08 | RSSQSLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:44） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab09 | RSSQSLLHSDGYTYVD （SEQ ID NO:45） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHKALPPT （SEQ ID NO:65） |
| Cab10 | RSSQSLLHTDGYIYLD （SEQ ID NO:46） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab11 | RSSQSLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:44） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab12 | RSSQRLLHSDGYTYMD （SEQ ID NO:47） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab13 | RSSQSLLASDGYNYMD （SEQ ID NO:43） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPPT （SEQ ID NO:63） |
| Cab14 | RSSQSLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:44） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab15 | RSSQSLLATDGYTYLD （SEQ ID NO:48） | GGSKRAS （SEQ ID NO:58） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab16 | RSSQSLLHTDGYTYLD （SEQ ID NO:44） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPLT （SEQ ID NO:60） |
| Cab17 | RSSQRLLASDGYTYVD （SEQ ID NO:49） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab18 | RSSQSLLDSNRYAYVD （SEQ ID NO:50） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPPT （SEQ ID NO:63） |
| Cab19 | RSSQSLLHSDGYTYLD （SEQ ID NO:51） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKALPPT （SEQ ID NO:64） |
| Cab20 | RSSQSLLHSDGYTYLD （SEQ ID NO:51） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPLT （SEQ ID NO:66） |
| Cab21 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab22 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab23 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab24 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab25 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab26 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab27 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab28 | RSSQNLLATDGYTYLD （SEQ ID NO:52） | GGSKRAS （SEQ ID NO:58） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab29 | RSSQSLLATDGYEYLD （SEQ ID NO:53） | GASNRAS （SEQ ID NO:59） | LQHKALPPT （SEQ ID NO:65） |
| Cab30 | RSSQSLLHSDGYTYLD （SEQ ID NO:51） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPPT （SEQ ID NO:63） |
| Cab31 | RSSQSLLHSDGYTYMD （SEQ ID NO:54） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | MQHKVLPPT （SEQ ID NO:63） |
| Cab32 | RSSQSLLASDGYIYID （SEQ ID NO:55） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab33 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHKALPPT （SEQ ID NO:65） |
| Cab34 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab35 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab36 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab37 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab38 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab39 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab40 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab41 | RSSQSLLASDGYNYID （SEQ ID NO:42） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab42 | RSSQSLLASDAYNYID （SEQ ID NO:56） | GGSNRAS （SEQ ID NO:57） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab43 | RSSQNLLATDGYTYLD （SEQ ID NO:52） | GGSKRAS （SEQ ID NO:58） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab44 | RSSQSLLATDGYEYLD （SEQ ID NO:53） | GASNRAS （SEQ ID NO:59） | LQHKALPPT （SEQ ID NO:65） |
| Cab45 | RSSQNLLATDGYTYLD （SEQ ID NO:52） | GGSKRAS （SEQ ID NO:58） | LQHRALPPT （SEQ ID NO:61） |
| Cab46 | RSSQSLLATDGYEYLD （SEQ ID NO:53） | GASNRAS （SEQ ID NO:59） | LQHKALPPT （SEQ ID NO:65） |
| 簡介 | 序列 |
| Cab01 V H | EVQLVESGGGMVQPGGSLRVSCAASGFTFTKYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKANGGTA EYVASVKDRFTISRDDSKSIAYLQMSSLKTEDTAVYYCVMRDNGYHWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:73） |
| Cab02 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIAYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:74） |
| Cab03 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:75） |
| Cab04 V H | EVQLVQSGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGGTT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVVVTVSS （SEQ ID NO:76） |
| Cab28 V HCab29 V HCab30 V HCab31 V H | DMQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGGTT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLEMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:77） |
| Cab06 V H | EVHLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:78） |
| Cab07 V H | DVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:79） |
| Cab08 V H | EVQLVESGGGLIQPGGSLRVSCAASGFTFSDYYLQWVRQAPGKGPEWVGLIRTKRYGGTS EYAASVKGRYTISRDDSKAIAYLQMSSLKTEDTAVYYCVVRIFTGLHWGKGTPVTVSS （SEQ ID NO:80） |
| Cab09 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIAYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:81） |
| Cab10 V H | QVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLTWGQGVLITVSS （SEQ ID NO:82） |
| Cab11 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLRVSCAASGFRFSDFYMQWVRQAPGKRPEWVGLIRNKPYGGTA EYAASVKGRFTISRDDSKSVTDLQMSSLKTEDTAIYYCVMRNNGYHWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:83） |
| Cab12 V H | VVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:84） |
| Cab13 V H | VVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGGTT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:85） |
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| Cab16 V H | EVHLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKPEDTAVYYCAGRLGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:88） |
| Cab17 V H | VVQLVESGGGLVLPGGSLKVSCAASGFIFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGETV QYAASLKGRFTISRDDSKSIAYLQMTSLKTEDTAMYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:89） |
| Cab18 V H | VVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:90） |
| Cab19 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCVASGFTFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGGTT SYAASVKGRFTISRDDSKSVAYLQMTSLKTEDTAVYFCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:91） |
| Cab20 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFRDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETA EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCTSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:92） |
| Cab21 V H | EVQLVQSGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSNYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGETT EFAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMTRLKTEDTAVYYCAGRLGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:93） |
| Cab22 V H | VVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCTASGFIFNDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKANGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYFCTGRLGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:94） |
| Cab23 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGGTV EYAASVKGRFTISRDDSKRIAYLQMRSLKTEDTAVYFCTGRVGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:95） |
| Cab24 V H | VVQLVESGGGLVQPGGSLKVSCAASGFIFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRKKVNGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKIEDTAVYYCVSRAGPPGLAWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:96） |
| Cab25 V H | EVQLVESGGGFVQPGGSLKVSCVASGFTFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGGTT TYAASVKGRFTISRDDSKSVAYLQMTSLKTEDTAVYFCVSRAGPPGLSWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:97） |
| Cab26 V H | EVQLVESGGGLVLPGGSLKVSCAASGFIFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGETV QYAASLKGRFTISRDDSKSIAYLQMTSLKTEDTAMYYCVSRAGPPGLTWGQGVLVTISS （SEQ ID NO:98） |
| Cab27 V H | EVQLVQSGGGLVQPGGSLKVSCAASGFTFRDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGGTT QYAASVKGRFTISRDDSKSIVYLQMSSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:99） |
| Cab05 V HCab32 V HCab33 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGGTT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:100） |
| Cab34 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGGTT EYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:101） |
| Cab35 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGETT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:102） |
| Cab36 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGETT EYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:103） |
| Cab37 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGFTT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:104） |
| Cab38 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGHTT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:105） |
| Cab39 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGITT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:106） |
| Cab40 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGQTT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:107） |
| Cab41 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGRTT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:108） |
| Cab42 V H | EMQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGETT QYAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:109） |
| Cab43 V HCab44 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAIGE TTEFAASVKGRFTISRDDSKNSVYLQMNSLKTEDTAVYYCAGRLGPPGLTWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:110） |
| Cab45 V HCab46 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYIQWVRQAPGKGPEWVGLIRNKAVGG TTTYAASVKGRFTISRDDSKNSAYLQMNSLKTEDTAVYFCVSRAGPPGLSWGQGVLVTVSS （SEQ ID NO:111） |
| Cab01 V L | DIVLTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLHSDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPLTFGGGTKVEIK （SEQ ID NO:112） |
| Cab02 V L | DIVMIQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLHSDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPLTFGGGTKLEIK （SEQ ID NO:113） |
| Cab03 V L | DIVLTQTPLSLAVSPGEPASISCRSSQSLLASDGYTYLDWYLQKPGQSPQILIYGGSNRASGVP DRFSGRGSGTDFTLKITKVEAEDVGVYYCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:114） |
| Cab04 V L | DIVMIQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLLHTDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGSDFTLKISKVEAEDVGVYYCLQHKALPLTFGGGTKLEIK （SEQ ID NO:115） |
| Cab21 V LCab22 V LCab23 V LCab24 V LCab25 V LCab26 V LCab27 V L | DAVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLASDGYNYIDWYLQRPGQSPKVLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTYFTLKISKVEAEDVGFYFCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:116） |
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| Cab10 V L | DTVMSQIPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHTDGYIYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPLTFGGGTKLEIK （SEQ ID NO:121） |
| Cab11 V L | DAVMTQIPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHTDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPPTFGGGTKLEIK （SEQ ID NO:122） |
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| Cab14 V L | DIELTQTPLSRPVTPGEPASISCRSSQSLLHTDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPLTFGGGTKLEIK （SEQ ID NO:124） |
| Cab15 V L | DIVMTQNPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLATDGYTYLDWYLQKPGQSPQVLIYGGSKRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKITKVEAEDVGIYYCMQHKALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:125） |
| Cab16 V L | DAVMTQIPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHTDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPLTFGGGTRLEIK （SEQ ID NO:126） |
| Cab17 V L | DIVMIQNPLSLSVTPGEPASISCRSSQRLLASDGYTYVDWYLQKPGQSPQILIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:127） |
| Cab18 V L | DIVMTQNPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLDSNRYAYVDWYLQKPGQSPQILVYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGIYYCMQHKVLPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:128） |
| Cab19 V L | DIVMIQNPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYTYLDWYQQKPGQAPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSATDFTLKISKMEAEDVGVYYCMQHKALPPTFGGGTKVEIK （SEQ ID NO:129） |
| Cab20 V L | DIVMIQNPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKVLPLTFAGGTKLEIK （SEQ ID NO:130） |
| Cab28 V L | DIVMIQNPLSLPVTPGEPASISCRSSQNLLATDGYTYLDWYLQKPGQSPQVLIYGGSKRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGIYYCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:131） |
| Cab29 V L | DIVMIQNPLSLSVSLGEPASISCRSSQSLLATDGYEYLDWYLQKPGQSPQILIYGASNRASGVP DRFSGRGSGTDFTLKITKVEAEDVGVYYCLQHKALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:132） |
| Cab30 V L | DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYTYLDWYLQRPGQSPHLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKVLPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:133） |
| Cab31 V L | DTVMSQIPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYTYMDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISKVEAEDVGVYYCMQHKVLPPTFGQGTRLEIK （SEQ ID NO:134） |
| Cab05 V LCab34 V LCab35 V LCab36 V LCab37 V LCab38 V LCab39 V LCab40 V LCab41 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLASDGYNYIDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:135） |
| Cab32 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLASDGYIYIDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:136） |
| Cab33 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLASDGYNYIDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQHKALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:137） |
| Cab42 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLASDAYNYIDWYLQKPGQSPQLLIYGGSNRASGVP DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:138） |
| Cab43 V LCab45 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNLLATDGYTYLDWYLQKPGQSPQLLIYGGS KRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQHRALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:139） |
| Cab44 V LCab46 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLATDGYEYLDWYLQKPGQSPQLLIYGAS NRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQHKALPPTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:140） |
| 人類C5a | TLQKKIEEIAAKYKHSVVKKCCYDGACVNNDETCEQRAARISLGPRCIKAFTECCVVASQLRANISHKDMQLGR （SEQ ID NO:141） |
| IgG1 重鏈恆定區 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK （SEQ ID NO:142） |
| IgG4重鏈恆定區 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK （SEQ ID NO:143） |
| 輕鏈恆定區 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC （SEQ ID NO:144） |
補體系統由30多種蛋白質組成，其響應組織損傷、病原體或其他異物入侵而啟動。補體成分5a（C5a）最早被描述為具有趨化與過敏毒素性質的補體因子5（C5）的裂解產物（Shin等，1968）。C5a的前體C5蛋白含有1676個胺基酸，分子量為188 kDa，其基因位於9q33–9q34（Wetsel等，1988）。人類的C5a係由C5轉化酶切割C5的α鏈所產生的一個約11kDa，含有74個胺基酸的醣蛋白，但N-連接的醣基化對其功能不是必需的。C5a的性質表明其係先天免疫反應的重要組成部分，但現有證據表明，C5a亦可能在適應性免疫中起作用（Kohl，2006）。儘管C5a不一定是炎症性疾病的引發因素，但在許多炎症性疾病中會產生過量或不可控的C5a，這表明C5a可促進並維持炎症反應（Guo與Ward，2005年）。C5a具有四個採用肽環連接的反平行α螺旋，並藉由三個關鍵的二硫鍵使其更穩定（Monk等，2007）。誘變與抗體研究已經確定幾個提供與受體相互作用的基本殘基（Monk等，2007年綜述）。
補體級聯可藉由四種途徑啟動：經典途徑、替代途徑、甘露聚糖結合凝集素途徑（MBL）或外源蛋白酶途徑（Ricklin與Lambris，2007）。經典途徑與凝集素途徑分別藉由識別病原體表面上形成的抗體複合物以及細菌表面上的甘露糖而被啟動。兩種途徑均導致絲胺酸蛋白酶切割C4，形成C4a與C4b。C4b結合C2後，在蛋白酶的作用下導致C2a的生成，C4b與C2a形成經典途徑中的C3轉化酶（C4b2a）。替代途徑可藉由異物表面或「慢速轉運」來啟動，造成C3的自發水解，隨後與因子B結合並形成替代途徑中的C3轉化酶（C3bBb），替代途徑持續維持著低水準的補體級聯啟動，從而確保能對入侵的病原體作出快速響應（Ricklin與Lambris，2007）。以上三個途徑都可形成C3轉化酶，而C3轉化酶進一步切割C3蛋白，形成C3a與C3b。C3b可促進細胞對病原體表面的識別以及病原體的清除，亦可與C3轉化酶（C4b2a或C3bBb）形成C5轉化酶（C4b2aC3b或C3bBbC3b），隨後C5轉化酶進一步切割C5產生C5a與C5b。C5b繼續啟動膜攻擊複合物（MAC；C5b-9）的組裝。補體級聯受到一系列可溶性的膜結合調節蛋白的緊密調節，此等蛋白阻止補體活化產物靶向宿主組織（Ricklin與Lambris，2007）。但是可以藉由部分外源途徑繞開此種控制，如凝血酶可直接切割C3與C5，造成補體系統的啟動（Amara等，2008）。此外，活化的嗜中性球與肺泡巨噬細胞可藉由分泌的絲胺酸蛋白酶，切割C5產生C5a（Amara等，2008）。血漿與細胞表面的羧肽酶能去除蛋白C端的精胺酸，因此經C5裂解產生的C5a可被其迅速代謝，形成C5adesArg（Bokisch與Muller-Eberhard，1970）。與C5a相比，C5adesArg的效力降低，致使其與經典C5a受體-CD88的結合親和力降低（Higginbottom等，2005）。C5a與C5adesArg在體內能被迅速清除，其中約有50%的C5a與C5adesArg在2～3分鐘內被從循環中清除，此外部分C5a與白血球與其他細胞上的CD88結合後被介導清除（Oppermann與Gotze，1994）。但是，第二種受體，C5a樣受體2（C5L2）可以更有效地去除補體片段，藉由快速內化C5a / C5adesArg，特別是C5adesArg，使其保留其中並在某些細胞類型中降解（Scola等等（2009）。相反，表現CD88的細胞將C5a內在化後，將C5a釋放的比例更高，且是未降解的，可能仍處於活性狀態的形式。血漿C5a亦可以藉由肝臟清除（Chenoweth與Goodman，1983）。
CD88
C5a以相似的高親和力結合CD88與C5L2。相反的，C5adesArg對C5L2的親和力與C5a相似（〜12 nM），但與CD88的親和力卻低得多（〜660 nM≈）（Monk等，2007）。CD88與C5L2具有35%的序列同源性，並且位於19號染色體的同一區域（19q13.3–19q13.4）。其等與其他趨化因子受體（例如甲醯基肽受體家族與緩激肽受體）基因聚集成簇。兩者皆為醣基化的七次跨膜蛋白，分子量約為45 kDa。CD88係一個G蛋白偶聯受體，同時亦係視紫紅質基因家族的成員之一（Monk等，2007）。人們認為C5a與CD88的結合發生在兩個相異且物理上分離的位點。第一個「識別」位點位於受體的細胞外胺基末端（N末端），其與C5a N端與二硫鍵連接的核心結合。第二個「啟動」位點由受體的跨膜結構域形成，其與C5a的C末端結合，並導致由受體偶聯的G蛋白介導的特定訊號轉導途徑產生（Monk等，2007）。
C5L2
表現C5L2的細胞類型與表現CD88的細胞類型大致相同，例如嗜中性球、單核細胞、淋巴細胞、巨噬細胞以及非骨髓細胞（例如：血管平滑肌細胞）與組織來源的細胞（例如：腎上腺、心臟、肝、肺脾及大腦），但在非炎性條件下，C5L2的表現含量卻顯著低於CD88的表現含量（Gao等，2005）。C5L2的功能尚不清楚。某些實驗數據表明，C5L2可作為無訊號轉導功能的誘餌受體。研究發現剔除或阻斷C5L2會加劇小鼠的炎症反應（Gao等，2005； Gerard等，2005）。這表明C5L2具有抗炎功能，其可能藉由減少能與CD88結合的C5a的量起作用。此外，C5L2可充當正調節劑，至少在小鼠中，其對C5a與C3a訊號傳導至關重要（Chen等人，2007）。在體外，研究發現C5L2對促進嗜中性球、巨噬細胞及成纖維細胞中的C5a訊號傳導至關重要，而體內缺乏C5L2可導致卵白蛋白誘導的氣道高反應性與炎症（Chen等，2007）。此外，在小鼠「晚期」敗血症（100%致死率）模型中，只有同時阻滯C5L2與CD88才可發揮保護作用（Rittirsch等，2008）。
全 長抗 C5a 抗體
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體係全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體係IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體包含IgG恆定區域，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的恆定區域。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體包含λ輕鏈恆定區。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體包含κ輕鏈恆定區。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體係全長的人類抗C5a抗體。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體包含小鼠免疫球蛋白Fc序列。在部分實施例中，前述全長抗C5a抗體包含已經改變的或以其他方式改變的Fc序列，使得其具有增強的抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性作用（ADCC）與補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）的效應功能。
因此，例如：在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體與C5a特異性結合。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體與C5a特異性結合。在部分實施例中，前述IgG2係人類IgG2。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體與C5a特異性結合。在部分實施例中，前述IgG3係人類IgG3。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體與C5a特異性結合。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，前述IgG2係人類IgG2。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，前述IgG3係人類IgG3。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列、一個HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列及一個HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列、一個LC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列及一個LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列、一個HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列及一個HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列、一個LC-CDR2，其包含SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列及一個LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：1、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：7及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：30；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：39、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：60；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：8及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：31；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：40、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：10及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：11及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：41、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：64；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：43、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：63；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：35；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：44、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：60；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：10及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：23及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：23及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：56、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：52、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：58及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：52、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：58及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：1、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：7及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：30；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：39、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：60；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：8及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：31；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：40、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：10及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：11及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：41、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：64；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：43、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：63；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：35；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：44、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：60；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：10及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：23及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：42、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：2、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：23及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：56、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：57及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：52、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：58及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：36；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：52、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：58及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：61；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：a）V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、一個HC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:21及一個HC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：32；以及b）V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：53、一個LC-CDR2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：59及一個LC-CDR3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：65；在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG2恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，前述IgG2係人類IgG2。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG3恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，前述IgG3係人類IgG3。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列，以及V
L，前述V
L包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列或包含與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%（例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%）序列同源性的變體序列。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列的V
H，以及包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列的V
H，以及包含SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：73的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：112的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：75的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：114的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：100的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：135的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：79的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：118的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：85的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：117的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：88的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：126的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：93的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：116的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：97的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：116的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：77的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：132的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：102的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：135的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：109的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：138的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：139的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：140的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：139的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG1恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：140的V
L。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：73的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：112的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：75的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：114的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：100的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：135的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：79的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：118的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：85的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：117的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：88的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：126的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：93的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：116的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：97的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：116的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：77的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：132的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：102的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：135的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：109的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：138的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：139的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：140的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：139的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種包含IgG4恆定區的全長抗C5a抗體，前述抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NOs：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NOs：140的V
L。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
結合親和力
結合親和力採用Kd、Koff、Kon或Ka表示。如本說明書所用，術語Koff係指抗體從抗原/抗體複合物中解離的速率常數，藉由動力學選擇裝置測定。術語Kon係指抗體與抗原結合形成抗原/抗體複合物的結合速率常數。本說明書所用的平衡解離常數Kd係指特定抗體抗原相互作用時的解離常數，係指在抗體分子溶液中，抗原占據所有抗體結合位點的一半並且達到平衡時所需的抗原濃度，等於Koff/Kon。Kd的測定假設所有的結合分子均在溶液中。抗體與細胞壁連接的情況，例如在酵母表現系統中，相應的平衡解離速率常數採用EC50來表示，其係Kd的一個良好的近似值。親和結合常數Ka係解離常數Kd的倒數。
解離常數（Kd）可以作為反應抗體部分與抗原親和力的指標。例如：可以藉由Scatchard方法使用標記有各種標記物的抗體與Biacore儀器（由Amersham Biosciences製造）進行簡單分析，根據使用者手冊或附帶試劑盒，藉由表面等離子體共振來分析生物分子間的相互作用。使用此等方法得到的Kd值，用單位M來表示。與靶標特異性結合的抗體可能具有，例如≤ 10
-7M、≤ 10
-8M、≤ 10
-9M、≤ 10
-10M、≤ 10
-11M、≤ 10
-12M或≤ 10
-13M的Kd值。
抗體的結合特異性可以藉由所屬技術領域已知的方法進行實驗測定。此等方法包含但不限於Western blots、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIAcore測試及肽掃描等。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體特異性結合C5a靶標，其Kd值為10
-7M至10
-13M（例如10
-7M至10
-13M、10
-8M至10
-13M、10
-9M至10
-13M或10
-10M至10
-12M）。因此，在部分實施例中，抗C5a抗體與C5a之間結合的Kd值為10
-7M至10
-13M、1×10
-7M至5×10
-13M、10
-7M至10
-12M、10
-7M至10
-11M、10
-7M至10
-10M、10
-7M至10
-9M、10
-8M至10
-13M、1×10
-8M至5×10
-13M、10
-8M至10
-12M、10
-8M至10
-11M、10
-8M至10
-10M、10
-8M至10
-9M、5×10
-9M至1×10
-13M、5×10
-9M至1×10
-12M、5×10
-9M至1×10
-11M、5×10
-9M至1×10
-10M、10
-9M至10
-13M、10
-9M至10
-12M、10
-9M至10
-11M、10
-9M至10
-10M、5×10
-10M至1×10
-13M、5×10
-10M至1×10
-12M、5×10
-10M至1×10
-11M、10
-10M至10
-13M、1×10
-10M至5×10
-13M、1×10
-10M至1×10
-12M、1×10
-10M至5×10
-12M、1×10
-10M至1×10
-11M、10
-11M至10
-13M、1×10
-11M至5×10
-13M、10
-11M至10
-12M、10
-12M至10
-13M。在部分實施例中，抗C5a抗體與C5a之間結合的Kd值為10
-7M至10
-13M。
在部分實施例中，抗C5a抗體與非靶標之間結合的Kd值高於抗C5a抗體與靶標的Kd值，並且本說明書中引用的部分實施例中，抗C5a抗體與靶標（例如：C5a）的結合親和力高於抗C5a抗體與非靶標的結合親和力。部分實施例中，非靶標係指非C5a的抗原。在部分實施例中，抗C5a抗體（針對C5a）與非C5a靶標結合的Kd值間至少相差10倍，例如10～100倍、100～1000倍、10
3～10
4倍、10
4～10
5倍、10
5～10
6倍、10
6～10
7倍、10
7～10
8倍、10
8～10
9倍、10
9～10
10倍、10
10～10
11倍、10
11～10
12倍。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體與非靶標結合的Kd值為10
-1M至10
-6M（例如10
-1M至10
-6M、10
-1M至10
-5M、10
-2M至10
-4M）。在部分實施例中，前述非靶標係指非C5a的抗原。因此，在部分實施例中，抗C5a抗體與非C5a靶標之間結合的Kd值為10
-1M至10
-6M、1×10
-1M至5×10
-6M、10
-1M至10
-5M、1×10
-1M至5×10
-5M、10
-1M至10
-4M、1×10
-1M至5×10
-4M、10
-1M至10
-3M、1×10
-1M至5×10
-3M、10
-1M至10
-2M、10
-2M至10
-6M、1×10
-2M至5×10
-6M、10
-2M至10
-5M、1×10
-2M至5×10
-5M、10
-2M至10
-4M、1×10
-2M至5×10
-4M、10
-2M至10
-3M、10
-3M至10
-6M、1×10
-3M至5×10
-6M、10
-3M至10
-5M、1×10
-3M至5×10
-5M、10
-3M至10
-4M、10
-4M至10
-6M、1×10
-4M至5×10
-6M、10
-4M至10
-5M、10
-5M至10
-6M。
在部分實施例中，當提及抗C5a抗體以高結合親和力特異性地識別C5a靶標，並以低結合親和力結合非靶標時，前述抗C5a抗體與C5a靶標結合的Kd值為10
-7M至10
-13M（例如10
-7M至10
-13M、10
-8M至10
-13M、10
-9M至10
-13M、10
-10M至10
-12M），並且與非靶標結合的Kd值為10
-1M至10
-6M（例如10
-1M至10
-6M、10
-1M至10
-5M、10
-2M至10
-4M）。
在部分實施例中，當提及抗C5a抗體特異性地識別C5a時，將前述抗C5a抗體的結合親和力與對照抗C5a抗體（例如INab308）的結合親和力進行比較。在部分實施例中，對照抗C5a抗體與C5a之間結合的Kd值可以是本發明所記載之抗C5a抗體與C5a之間結合的Kd值的至少2倍，例如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、10～100倍、100～1000倍、10
3～10
4倍。
核酸
編碼抗C5a抗體的核酸分子亦被包含在內。在部分實施例中，提供一種（或一組）編碼全長抗C5a抗體的核酸，包含本說明書所記載之任一種全長抗C5a抗體。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體的核酸（或一組核酸）亦可以包含編碼多肽標籤的核酸序列（例如蛋白純化標籤、His標籤、HA標籤）。
同時本說明書亦包含包含抗C5a抗體的分離的宿主細胞、編碼抗C5a抗體多肽組分的分離的核酸，或者包含編碼本說明書所記載之抗C5a抗體多肽組分的核酸的載體。
本發明亦包含此等核酸序列的變體。例如：變體包含至少在中等嚴格雜交條件下與編碼本發明的抗C5a抗體的核酸序列雜交的核苷酸序列。
本發明同時亦提供可將本發明中核酸序列插入到其中的載體。
簡言之，將編碼抗C5a抗體的天然或合成的核酸插入到合適的表現載體中，使得核酸可操作性的連接到5’與3’端調控元件，例如包含啟動子（例如淋巴細胞特異性啟動子）與3’非轉譯區（UTR），可表現抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）。前述載體可適用於在真核宿主細胞中複製與整合。典型的選殖與表現載體包含調控目標核酸序列的表現的轉錄與轉譯終止子、起始序列與啟動子。
本發明所記載之核酸亦可以藉由使用標準的基因遞送手段，用於核酸免疫與基因治療。核酸遞送方法係所屬技術領域已知的。例如參見美國專利5,399,346、5,580,859、5,589,466，藉由引用其全部內容併入本說明書。在部分實施例中，本發明亦提供基因治療載體。
可以將核酸選殖到許多類型的載體中。例如：可以將核酸選殖到載體中，前述載體包含但不限於質體、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒及黏質體。特別感興趣的載體包含表現載體、複製載體、探針生成載體及定序載體。
此外，表現載體可以以病毒載體的形式提供給細胞。病毒載體技術係所屬技術領域熟知的，並且描述於例如Green and Sambrook （2013, Molecular Cloning：A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York），以及其他病毒學或分子生物學手冊中。可用作載體的病毒包含但不限於逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒及慢病毒。通常，合適的載體包含一個在至少一種生物體中起作用的複製起點、啟動子序列、方便的限制性內切酶位點以及一個或複數個選擇標記物（參見例如：WO 01/96584; WO 01/29058; 及美國專利6,326,193）。
已經開發出許多基於病毒的系統，用於將基因轉移到哺乳動物細胞中。例如：逆轉錄病毒為基因遞送系統提供便利的平台。可以應用所屬技術領域已知的技術，將選擇的基因插入載體中並包裝在逆轉錄病毒顆粒中。接著分離重組病毒，在體內或體外遞送至受試者的細胞中。許多逆轉錄病毒系統在所屬技術領域中係已知的。在部分實施例中，使用腺病毒載體。許多腺病毒載體在所屬技術領域中係已知的。在部分實施例中，使用慢病毒載體。衍生自逆轉錄病毒的載體，例如慢病毒，係實現長期基因轉移的合適工具，因為其等使得轉殖基因長期穩定的整合以及在子代細胞中繁殖。慢病毒載體相對於衍生自腫瘤的逆轉錄病毒例如小鼠白血病病毒具有額外的優勢，因為其等可以轉導非分裂細胞，例如肝細胞。同時，其亦具有低免疫原性的額外優勢。
其他的啟動子元件，例如：增強子，調控轉錄起始頻率。通常其等位於起始位點上游30～110bp處，雖然最近發現很多啟動子亦包含起始位點下游的功能元件。啟動子元件之間的間隔通常係靈活的，故當元件彼此之間位置互換或移動時仍保持啟動子的功能。在胸苷激酶（tk）啟動子中，啟動子元件之間的間隔增加到50bp活性才會開始下降。
合適啟動子的一個示例係即時早期巨細胞病毒（CMV）啟動子序列。該啟動子序列係一個很強的組成型啟動子序列，可以驅動任何與其可操作性連接的多核苷酸序列高水準表現。合適啟動子的另一個示例係延伸因子1α（EF-1α）啟動子。然而，亦可以使用其他組成型啟動子，包含但不限於猿猴病毒40（SV40）早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）、人類免疫缺乏病毒長末端重複序列（HIV-LTR）啟動子、MoMuLV啟動子、禽類白血病病毒啟動子、Epstein-Barr病毒即刻早期啟動子、勞斯氏肉瘤病毒啟動子以及人類基因啟動子，例如包含但不限於肌動蛋白啟動子、肌球蛋白啟動子、血紅蛋白啟動子及肌酸激酶啟動子。此外，不應將本發明侷限在僅使用組成型啟動子，誘導型啟動子亦包含本發明中。誘導型啟動子的使用提供一種分子開關，當需要此種表現時，能啟動其與之可操作性連接的多核苷酸序列表現，當不需要時，則關閉表現。誘導型啟動子包含但不侷限於，金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子及四環素啟動子。
在部分實施例中，抗C5a抗體的表現係可誘導的。在部分實施例中，編碼抗C5a抗體的核酸序列可操作的連接到誘導型啟動子上，包含本說明書所記載之任一誘導型啟動子。
誘導型啟動子
誘導型啟動子的使用提供一種分子開關，當需要表現時，可啟動與之可操作性連接的多核苷酸序列表現，而在不需要表現時，則關閉表現。真核細胞中適用的示例性誘導型啟動子包含但不限於激素調節元件（例如：參見Mader, S. and White, J. H. （1993）
Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:5603-5607）、合成配體調節元件（參見Spencer, D. M.
et al（1993）
Science262：1019-1024）以及電離輻射調控元件（參見Manome, Y.
et al.（1993）
Biochemistry32：10607-10613; Datta, R.
et al.（1992）
Proc. Natl. Acad. Sci. USA89：1014- 10153）。其他適用於體內或體外哺乳動物系統的示例性誘導型啟動子參見Gingrich
et al.（1998）
Annual Rev. Neurosci21:377-405。在部分實施例中，用於表現抗C5a抗體的誘導型啟動子系統為Tet系統。在部分實施例中，用於表現抗C5a抗體的誘導型啟動子系統為大腸桿菌lac抑制系統。
本發明所採用的一個示例性誘導型啟動子系統為Tet系統。該系統係基於Gossen等（1993）描述的Tet系統。在一個示例性實施例中，目標多核苷酸由包含一個或複數個Tet操縱子（TetO）位點的啟動子控制。在非啟動狀態，Tet阻遏物（TetR）與TetO位點結合並抑制啟動子的轉錄。在啟動狀態，例如：在存在誘導劑如四環素（Tc）、無水四環素、多西環素（Dox）或其活性類似物的情況下，誘導劑會使TetR從TetO上釋放，從而導致轉錄發生。多西環素係四環素抗生素家族中的一員，其化學名為1-二甲胺基-2,4a,5,7-五羥基-11-甲基-4,6-二氧基-1,4a,11,11a,12,12a-六氫四烯-3-甲醯胺。
在一個實施例中，TetR經密碼子最佳化適用於在哺乳動物細胞中表現，例如小鼠或人類細胞。因遺傳密碼的簡併性，大多數胺基酸由不止一個密碼子編碼，從而使得給定核酸的序列具有大量的變體，而其編碼的胺基酸序列沒有任何改變。然而，許多生物體在密碼子使用方面存在差異，亦稱為「密碼子偏好」（即，給定胺基酸使用特定密碼子的偏好）。密碼子偏好通常與特定密碼子的優勢tRNA種類的存在有關，反過來又提高mRNA轉譯的效率。因此可以藉由密碼子最佳化來定制源自特定物種的編碼序列（例如：原核生物），以提高其在相異物種（例如：真核生物）中的表現。
Tet系統的其他具體變體，包含下述的「Tet-Off」與「Tet-On」系統。在Tet-Off系統中，轉錄在Tc或Dox存在下係失活的。在該系統中，由TetR與單純疱疹病毒VP16強轉錄啟動結構域融合組成的四環素調控的轉錄啟動蛋白（tTA），在四環素反應啟動子元件（TRE）轉錄控制下調控靶核酸的表現。TRE元件由TetO序列串聯與啟動子（通常係來源於人類巨細胞病毒即刻早期啟動子的最小啟動子序列）融合組成。在不存在Tc或Dox的情況下，tTA結合TRE並啟動靶基因的轉錄。在存在Tc或Dox的情況下，tTA不能結合TRE，靶基因不能表現。
相反，在Tet-On系統中，轉錄在Tc或Dox存在下係啟動的。Tet-On系統係基於反向四環素調控的轉錄啟動因子rtTA。與tTA一樣，rtTA係由TetR阻遏物與VP16轉錄啟動結構域組成的融合蛋白。然而，TetR的DNA結合區中4個胺基酸的變化改變rtTA的結合特性，使其在存在Dox的情況下只能識別靶轉基因TRE上的tetO序列。故在Tet-On系統中，只有在存在Dox的情況下，rtTA才能啟動TRE調控的靶基因的轉錄。
另一種誘導型啟動子系統係大腸桿菌的lac阻遏物系統（參見Brown
et al., Cell49:603-612 （1987））。Lac阻遏物系統藉由調控與包含lac操縱子（lacO）的啟動子可操作性連接的目標多核苷酸的轉錄發揮功能。Lac阻遏物（lacR）與LacO結合，進而阻止目標多核苷酸的轉錄。藉由合適的誘導劑來誘導目標多核苷酸的表現，例如：異丙基-β-D硫代半乳糖吡喃苷（IPTG）。
為評估多肽或其部分的表現，待導入細胞的表現載體亦可包含選擇標記基因或報告基因或二者都有，以便於從病毒載體轉染或感染的細胞群體中識別與選擇表現細胞。在其他態樣，選擇標記可以攜帶在單獨的DNA片段上並在共轉染實驗中使用。選擇標記基因或報告基因都可側接於合適的調控序列，使其在宿主細胞中能夠表現。有用的選擇標記包含例如：抗生素耐藥基因，如neo以及類似基因。
報告基因可用於鑑定潛在的轉染細胞與評價調控序列的功能。通常，報告基因係不存在於受體生物體或組織中或不由受體生物體或組織表現的基因，其編碼一種多肽，其表現表現為某些易於檢測的特性，例如酶活性。當DNA導入受體細胞後，在合適的時間檢測報告基因的表現。合適的報告基因可包含編碼螢光素酶、β-半乳糖苷酶、氯黴素乙醯轉移酶、分泌鹼性磷酸酶或綠色螢光蛋白的基因（參見 Ui-Tel
et al., 2000 FEBS Letters479：79-82）。合適的表現系統係習知的，可以藉由已知的技術製備或藉由商業途徑獲得。通常，將可顯示報告基因最高表現水準的最小5’側翼區的構建體認定為啟動子。此類啟動子區可以與報告基因連接，並用於評估某些物質在調節啟動子驅動的轉錄中能力。
在部分實施例中，提供編碼本說明書所記載之任一種全長抗C5a抗體的核酸。在部分實施例中，前述核酸包含編碼全長抗C5a抗體重鏈與輕鏈的一個或複數個核酸序列。在部分實施例中，前述一個或複數個核酸序列中的每一個包含在單獨的載體中。在部分實施例中，至少有部分核酸序列包含在同一載體中。在部分實施例中，所有核酸序列包含在同一載體中。載體可以選自，例如：哺乳動物表現載體與病毒載體（如源自逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒及慢病毒的載體）。
將基因導入細胞並表現的方法在所屬技術領域係已知的。在表現載體的上下文中，藉由所屬技術領域的任何方法載體可以很容易地導入宿主細胞中，如哺乳動物細胞、細菌、酵母或昆蟲細胞。例如表現載體可以藉由物理、化學或生物方法導入宿主細胞。
將多核苷酸導入宿主細胞的物理方法包含磷酸鈣沉澱、脂質體轉染、基因槍法、顯微注射、電穿孔法以及諸如此類。製備包含載體及/或外源核酸的細胞的方法在所屬技術領域係熟知的。參見例如Green and Sambrook （2013, Molecular Cloning：A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York）。在部分實施例中，藉由磷酸鈣轉染法將多核苷酸導入宿主細胞。
將目標多核苷酸導入宿主細胞的生物學方法包含使用DNA與RNA載體。病毒載體，特別是逆轉錄病毒載體，已成為將基因插入哺乳動物細胞，例如人類細胞中的最廣泛使用的方法。其他病毒載體可以源自慢病毒、痘病毒、單純疱疹病毒1型、腺病毒及腺相關病毒等。參見如美國專利5,350,674 與5,585,362。
將多核苷酸導入宿主細胞的化學方法包含膠體分散系統，例如高分子複合物、奈米膠囊、微球、磁珠及以脂質為基礎的系統，其包含水包油乳劑、膠團、混合膠團及脂質體。一種在體內與體外被用作遞送載體的示例性膠體系統係脂質體（例如：人工膜囊）。
在使用非病毒遞送系統的情況下，示例性的遞送載體係脂質體。包含使用脂質製劑將核酸導入宿主細胞（體外、離體或體內）。在另一態樣中，所記載之核酸可以與脂質結合。與脂質結合的核酸可被包裹進脂質體的水性內部、散布在脂質體的脂質雙層內、藉由與脂質體及寡核苷酸結合的連接分子連接在脂質體、包埋在脂質體中、與脂質體形成複合物、分散在含有脂質的溶液中、與脂質混合、與脂質結合、懸浮在脂質中、包含在膠束中或與膠束混合，或以其他方式與脂質結合。脂質、脂質/DNA或脂質/表現載體相關的組成物在溶液中不限於任何特定結構。例如：其等可能以雙分子層結構、以膠束或以「塌陷」結構存在。其等亦可以簡單的分散在溶液中，可能形成大小或形狀不均勻的聚集體。脂質係脂肪物質，可以是天然存在的或是合成的脂質。例如：脂質包含天然存在於細胞質中的脂肪滴，以及含有長鏈脂肪烴及其衍生物的一類化合物，例如脂肪酸、醇、胺、胺基醇及醛。
無論採用何種方法將外源核酸導入宿主細胞中或以其他方式將細胞暴露於本發明的抑制劑中，為確認重組DNA序列存在於宿主細胞中，可以進行多種實驗。這類實驗包含例如所屬技術領域中具有通常知識者熟知的「分子生物學」實驗。例如Southern與Northern blotting，RT-PCR與PCR；「生物化學」實驗，例如檢測某一特定多肽存在或不存在，例如藉由免疫學方法（ELISAs與Western blots）或者藉由本說明書所記載之實驗來進行鑑定均落入本發明範圍內。
抗C5a 抗體的製備
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體係單株抗體或源於單株抗體。在部分實施例中，前述抗C5a抗體包含來自單株抗體的V
H與V
L，或者其變體。在部分實施例中，前述抗C5a抗體進一步包含來自單株抗體的CH1與CL區域，或者其變體。單株抗體可以應用例如所屬技術領域已知的方法製備，包含雜交瘤細胞法、噬菌體展示方法或應用重組DNA法。此外，示例性的噬菌體展示法在本說明書及下述的實施例中進行描述。
在雜交瘤細胞法中，通常採用免疫劑免疫倉鼠、小鼠或其他適合的宿主動物，以引發產生或能夠產生與免疫劑特異性結合的抗體的淋巴細胞。或者，可以在體外免疫淋巴細胞。免疫劑可包含目標蛋白的多肽或融合蛋白。通常，如果需要人源細胞，採用外周血淋巴細胞（PBLs），而如果需要非人類哺乳動物來源細胞，則會使用脾細胞或淋巴結細胞。使用適當的融合劑將淋巴細胞與永生細胞株進行融合，例如聚乙二醇，以形成雜交瘤細胞。永生細胞株通常是轉化的哺乳動物細胞，尤其是嚙齒類、牛科及人源的骨髓瘤細胞。通常採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。雜交瘤細胞可以在合適的培養基中進行培養，前述培養基理想為含有一種或多種抑制未融合永生細胞生長或存活的物質。例如：如果親本細胞缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT or HPRT），則雜交瘤細胞培養基通常包含次黃嘌呤、胺蝶呤及胸苷（HAT培養基），該培養基能阻止HGPRT缺陷細胞生長。
在部分實施例中，永生化細胞株有效融合，藉由所選擇的抗體生產細胞保證抗體高水準穩定表現，並且對某些培養基敏感，例如HAT培養基。在部分實施例中，永生細胞株係小鼠骨髓瘤細胞株，可以從例如：加利福尼亞聖地亞哥的索爾克細胞保藏中心與弗吉尼亞馬納薩斯的美國典型培養物保藏中心獲得。同時亦描述人類骨髓瘤與鼠-人類雜交骨髓瘤細胞株用於製備人源單株抗體。
接著可以測定培養雜交瘤細胞的培養基中是否存在針對多肽的單株抗體。由雜交瘤細胞產生的單株抗體的結合特異性可以藉由免疫沉澱法或體外結合實驗確定，如放射性免疫測定法（RIA）或酶聯免疫吸附法（ELISA）。此類技術或分析方法在所屬技術領域係已知的。單株抗體的結合親和力可以藉由例如Munson and Pollard,
Anal. Biochem., 107:220 （1980）中所記載之斯卡查德（Scatchard）分析確定。
在鑑定出所需的雜交瘤細胞後，可以藉由有限稀釋法對目標選殖進行亞選殖，並藉由標準方法進行培養。基於此目的適合的培養基包含例如改良Eagle培養基（DMEM）與RPMI-1640培養基。或者，雜交瘤細胞可以在哺乳動物體內以腹水的形式生長。
亞選殖分泌的單株抗體可以藉由常規免疫球蛋白純化方法從培養基或腹水中分離或純化，例如蛋白A-瓊脂糖凝膠、羥基磷灰石色譜層析、凝膠電泳、透析或親和層析。
在部分實施例中，根據本說明書所記載之任一抗C5a抗體，所記載之抗C5a抗體包含選自抗體文庫（例如展示scFv或Fab片段的噬菌體文庫）的選殖的序列。前述選殖可以藉由篩選具有所需活性的抗體片段組合文庫的方法進行鑑定。例如：所屬技術領域已知多種方法用於產生噬菌體展示文庫以及篩選此等文庫來獲得所需結合特性的抗體。此等方法在例如Hoogenboom
et al., Methods in Molecular Biology178:1-37 （O'Brien
et al., ed., Human Press, Totowa, N.J., 2001）中進行綜述，並且在例如McCafferty
et al., Nature348:552-554; Clackson
et al., Nature352：624-628 （1991）; Marks
et al., J. Mol. Biol. 222：581-597 （1992）; Marks and Bradbury,
Methods in Molecular Biology248:161-175 （Lo,
ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003）; Sidhu
et al., J. Mol. Biol. 338（2）：299-310 （2004）; Lee
et al., J. Mol. Biol. 340（5）：1073-1093 （2004）; Fellouse,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA101（34）：12467-12472 （2004）及 Lee
et al., J. Immunol. Methods284（1-2）：119-132（2004）中進行進一步描述。
在某些噬菌體展示方法中，藉由聚合酶鏈式反應（PCR）分別選殖V
H與V
L基因的所有組成成分，並在噬菌體文庫中隨機重組，接著篩選能夠結合抗原的噬菌體，如Winter
et al., Ann. Rev. Immunol., 12：433-455 （1994）中所記載。噬菌體通常以scFv片段或以Fab片段形式展示抗體片段。免疫來源的文庫噬菌體提供針對免疫原的高親和力抗體而不需要構建雜交瘤細胞。或者，可以選殖天然文庫（例如來自人類），來提供針對多種非自身抗原與自身抗原的單一抗體來源，而不需任何免疫，如Griffiths
et al., EMBO J, 12：725-734 （1993）中所記載。最後，天然文庫亦可以藉由選殖來自幹細胞的非重排V-gene片段，並使用包含隨機序列的PCR引子編碼CDR3高變區並且在體外完成重排的方法進行製備，如Hoogenboom and Winter,
J. Mol. Biol., 227：381-388 （1992）中所記載。描述人類抗體噬菌體文庫的專利出版物包含例如美國專利5,750,373及 美國專利公告案2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936及2009/0002360。
藉由噬菌體展示篩選文庫中能夠特異性結合靶標C5a的抗C5a抗體部分的方法來製備前述抗C5a抗體。該文庫可以是人類scFv噬菌體展示文庫，具有至少1×10
9（例如至少1 × 10
9、2.5 × 10
9、5 × 10
9、7.5 × 10
9、1 × 10
10、2.5 × 10
10、5 × 10
10、7.5 × 10
10或1 × 10
11）種多樣性的獨特的人類抗體片段。在部分實施例中，前述文庫係人類天然文庫，藉由從健康受試者的PMBCs與脾臟中萃取的DNA構建，包含所有人類重鏈與輕鏈亞家族。在部分實施例中，前述文庫係人類天然文庫，藉由從各種疾病患者體內分離的PMBCs中萃取的DNA構建，例如自身免疫病的患者、癌症患者及感染性疾病的患者。在部分實施例中，前述文庫係半合成的人類文庫，其中重鏈CDR3完全是隨機的，任一胺基酸（除半胱胺酸）以相同的概率存在於任何給定的位置。（參見例如Hoet, R.M.
et al., Nat. Biotechnol. 23（3）:344-348, 2005）。在部分實施例中，半合成的人類文庫的重鏈CDR3長度在5到24個（例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個）胺基酸之間。在部分實施例中，前述文庫係全合成的噬菌體展示文庫。在部分實施例中，前述文庫係非人類噬菌體展示文庫。
與靶標C5a具有高親和力的噬菌體選殖可以藉由噬菌體與靶標C5a的疊代結合進行篩選，前述靶標C5a與固相支持物結合（例如用於溶液淘選的珠子或用於細胞淘選的哺乳動物細胞），接著去除未結合的噬菌體，並洗脫特異性結合噬菌體。隨後，洗脫結合的噬菌體選殖並用於感染合適的宿主細胞，例如E. coli XL1-Blue，進行表現與純化。可以藉由多輪淘選（例如：2、3、4、5、6或更多輪），例如溶液淘選、細胞淘選或兩者結合以富集特異性結合C5a的噬菌體選殖。富集的噬菌體選殖與靶標C5a的特異性結合可以藉由所屬技術領域已知的任何方法進行檢測，包含例如ELISA與FACS。
篩選抗體文庫的另一種方法係在酵母細胞表面展示蛋白質。Wittrup等（美國專利6,699,658與6,696,251）開發一種酵母細胞展示文庫的方法。在此酵母展示系統中，一個組分包含錨定在酵母細胞壁上的酵母凝集素蛋白（Aga1），另一個組分包含凝集素蛋白Aga2的第二個亞基，該亞基可以藉由二硫鍵與Aga1蛋白結合進而展示在酵母細胞表面上。藉由將Aga1基因整合到酵母染色體中來表現Aga1蛋白。將單鏈可變片段（scFv）文庫與酵母展示質體中的Aga2基因融合，將其轉化後，該文庫因附加的營養標記的存在可保留在酵母中。Aga1與Aga2蛋白均在半乳糖誘導型啟動子的控制下表現。
人類抗體V基因庫（V
H與V
K片段）係使用一組簡併引子藉由PCR方法獲得（Sblattero，D. and Bradbury,
A. Immunotechnology3, 271-278 1998）。PCR模板來自可商購的RNA或cDNA，包含PBMC、脾臟、淋巴結、骨髓及扁桃體。將獨立的V
H與V
KPCR文庫合併後，藉由重疊延伸PCR將其組裝成scFv形式（Sheets，M.D.
et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA95, 6157–6162 1998）。為構建酵母scFv展示文庫，藉由同源重組將所得的scFv PCR產物選殖到酵母中的酵母展示質體中。（Chao, G,
et al, Nat Protoc. 2006;1（2）:755-68. Miller KD,
et al. Current Protocols in Cytometry4.7.1-4.7.30, 2008）。
可以利用哺乳動物細胞展示系統來篩選抗C5a抗體，其中抗體部分展示在細胞表面上並藉由抗原導向的篩選方法分離出特異性靶向C5a的抗體（如美國專利7,732,195B2中所記載）。可以建立展示大量人類IgG抗體基因的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞文庫，並將其用於發現表現高親和力抗體基因的選殖。已開發出另一種展示系統，該系統藉由可變剪接使同一蛋白同時在細胞表面展示與分泌，其中展示的蛋白表型保持與基因型相關，使得可同時在生物物理與基於細胞功能的分析中表徵該分泌的可溶性抗體。該方法克服先前哺乳動物細胞展示的許多侷限性，能夠直接篩選與成熟化全長的、醣基化的IgGs形式的抗體（Peter M.Bowers,
et al, Methods2014,65：44-56）。瞬時表現系統適用於在抗體基因恢復之前進行的單輪抗原選擇，因此對於從較小文庫中選擇抗體最有用。穩定的外顯體載體提供一種有吸引力的選擇。外顯體載體可以高效轉染並穩定地維持在低拷貝數，從而允許多輪淘選以及更複雜抗體庫的解析。
IgG文庫係基於分離自一群人類供體的種系序列V基因片段與重排的（D）J區域的連接構建而成。將從2000個人體血液樣本中收集的RNA反轉錄為cDNA，使用V
H與V
K特異性引子擴增V
H與V
K片段，並藉由凝膠萃取純化。將V
H與V
K片段分別亞選殖到包含IgG1或K恆定區的展示載體中，接著電穿孔或轉導293T到細胞，從而製備IgG文庫。為製備scFv抗體展示文庫，連接V
H與V
K以產生scFv，接著亞選殖到展示載體中，再將其電穿孔或轉導293T細胞。習知，IgG文庫係基於分離自一群供體的種系序列V基因片段與重排的（D）J區域構建而成，供體可以是小鼠、大鼠、兔或猴。
單株抗體亦可以藉由重組DNA方法進行製備，例如美國專利4,816,567中所記載。編碼本發明中所記載之單株抗體的DNA可以藉由常規方法（例如藉由能特異性結合編碼鼠源抗體輕鏈與重鏈基因的寡聚核苷酸探針）輕易的分離與定序。如上所述的雜交瘤細胞或本發明的C5a特異性噬菌體選殖可以作為此種DNA的來源。分離後，可將DNA置於表現載體中，接著該載體轉染入宿主細胞，例如猿猴COS細胞、中華倉鼠卵巢癌（CHO）細胞或不產生免疫球蛋白的骨髓瘤細胞中，獲得在重組宿主細胞中合成的單株抗體。前述DNA亦可以被修飾，例如用編碼序列取代人類重鏈與輕鏈恆定區及/或用框架區替換同源非人類序列（美國專利4,816,567; Morrison
et al., supra），或藉由共價鍵連接免疫球蛋白的編碼序列的全部或部分非免疫球蛋白多肽的編碼序列。此種非免疫球蛋白多肽可以取代本發明中抗體的恆定區，或可以取代本發明中抗體可變域中的一個抗原結合位點，形成嵌合的二價抗體。
前述抗體可以是單價抗體。製備單價抗體的方法係所屬技術領域已知的。例如：一種關於免疫球蛋白輕鏈與修飾重鏈的重組表現方法。通常在Fc區的任意位置截短重鏈，以阻止重鏈相互交聯。或者，相關的半胱胺酸殘基被其他胺基酸殘基取代或被缺失以防止交聯。
體外方法亦適用於製備單價抗體。消化抗體產生抗體片段，特別是Fab片段，可以使用任何所屬技術領域已知的方法完成。
具有所需結合特異性（抗體-抗原結合位點）的抗體可變域可以與免疫球蛋白恆定區融合。理想為與免疫球蛋白重鏈恆定區進行融合，其包含至少部分鉸鏈，CH2與CH3區。在部分實施例中，包含輕鏈結合必要位點的第一重鏈恆定區（CH1）至少出現在一種融合體中。編碼免疫球蛋白重鏈融合體的DNA，如果需要，亦可以包含編碼免疫球蛋白輕鏈的DNA，被插入進獨立的表現載體中，並共轉染至合適的宿主生物中。
全人類與人源化抗體
前述抗C5a抗體（如全長的抗C5a抗體）可以是全人類抗體或人源化抗體。非人類（如小鼠）抗體部分的人源化形式係嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段（例如Fv、Fab、Fab’、F（ab’）2、scFv或抗體的其他抗原結合子序列），其通常包含最少的源於非人類免疫球蛋白的序列。人源化抗體包含人類免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段（受體抗體），其中受體CDR的殘基被具有所需特異性、親和力及性能的非人源（供體抗體）CDR殘基取代，例如小鼠、大鼠或兔子的CDR。在部分實施例中，人類免疫球蛋白Fv框架區殘基被相應的非人源殘基取代。人源化抗體亦可以包含既不屬受體抗體亦不在引入的CDR或框架區序列中的胺基酸殘基。通常，人源化抗體包含至少一個，通常兩個可變域，其中全部或基本上全部CDR區對應於非人類免疫球蛋白的CDR區，全部或基本上全部框架區係人類免疫球蛋白共有序列。
通常，人源化抗體含有一個或複數個從非人源引入的胺基酸殘基。其等非人源胺基酸殘基通常被稱為「移入」殘基，通常來自「移入」可變域。根據部分實施例，人源化基本上可以按照Winter與其同事的如下方法進行（Jones
et al., Nature, 321：522-525 （1986）; Riechmann
et al., Nature, 332：323-327 （1988）; Verhoeyen
et al., Science, 239：1534-1536 （1988）），藉由用嚙齒動物CDRs或CDR序列取代人源抗體的相應序列。因此，此種「人源化」抗體部分（美國專利4,816,567），其基本上少於完整的人源抗體，其可變域已被來自非人源的相應序列所取代。在實際中，人源化抗體部分係典型的人源抗體部分，其中部分CDR殘基與可能的部分框架區殘基被來自嚙齒類抗體中類似位點的殘基所取代。
全人類抗體係人源化的一種替代方式。例如：目前可以製備在免疫後能夠產生完整的全人類抗體文庫而不產生內源性免疫球蛋白的基因轉殖動物（例如：小鼠）。例如：已有報導，嵌合與種系突變小鼠中抗體重鏈連接區（JH）基因的純合子缺失，完全抑制內源性抗體的產生。將人種系免疫球蛋白基因陣列轉移到此種種系突變小鼠體內，可在抗原刺激下產生人源抗體，參見，例如akobovits
et al., PNAS USA, 90:2551 （1993）; Jakobovits
et al., Nature, 362:255-258 （1993）; Bruggemann
et al., Year in Immunol., 7:33 （1993）; 美國專利5,545,806, 5,569,825, 5,591,669, 5,545,807; 及WO 97/17852。或者，可以藉由將人類免疫球蛋白基因座引入基因轉殖動物中（例如內源性免疫球蛋白基因已經被部分或全部沉默的小鼠）來製備全人類抗體。抗原刺激後，可以發現全人類抗體的產生在各個方面都與其在人類中的產生非常相似，包含基因重排、組裝及抗體文庫。此種方法在例如美國專利5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425以及5,661,016，以及Marks
et al., Bio/Technology, 10：779-783 （1992）; Lonberg
et al., Nature, 368：856-859 （1994）; Morrison,
Nature, 368：812-813 （1994）; Fishwild
et al., Nature Biotechnology, 14：845-851 （1996）; Neuberger,
Nature Biotechnology, 14：826 （1996）; Lonberg and Huszar,
Intern. Rev. Immunol., 13：65-93 （1995） 中進行描述。
全人類抗體亦以藉由體外活化B細胞（見美國專利5,567,610及 5,229,275）或藉由使用所屬技術領域已知的各種技術來產生，包含噬菌體展示文庫。Hoogenboom and Winter,
J. Mol. Biol., 227:381 （1991）; Marks
et al., J. Mol. Biol., 222:581 （1991）. Cole
et al.及Boerner
et al.等人的技術亦可以用於製備全人類單株抗體。見Cole
et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 （1985）以及Boerner
et al., J. Immunol., 147（1）：86-95 （1991）。
抗C5a 抗體變體
在部分實施例中，本說明書提供的抗C5a抗體變體（例如：全長的抗C5a抗體）的胺基酸序列亦包含在內。例如：可能需要改善抗體的結合親和力及/或其他生物學活性。抗體變體的胺基酸序列可以藉由在編碼抗體的核苷酸序列中引入適當的修飾或藉由肽合成來製備。此類修飾包含例如：抗體胺基酸序列中殘基的缺失及/或插入及/或取代。可以藉由胺基酸殘基缺失、插入及取代的任一組合來完成最終的構建，使其具有所需的特徵。例如：抗原結合性。
在部分實施例中，提供具有一個或複數個胺基酸取代的抗C5a抗體變體。取代突變的目標位點包含高變區（HVRs）與框架區（FRs）。可以在目標抗體中引入胺基酸取代，篩選所需活性的產物，例如：改善的生物活性、保持/改善抗原結合能力、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
保守取代如下表4所示：
〔表4〕保守取代
根據側鏈性質將胺基酸分為不同類別：
a、疏水胺基酸：去甲白胺酸Norleucine、甲硫胺酸Met、丙胺酸Ala、纈胺酸Val、白胺酸Leu、異白胺酸Ile；
b、中性親水性胺基酸：半胱胺酸Cys、絲胺酸Ser、蘇胺酸Thr、天冬醯胺Asn、麩醯胺酸Gln；
c、酸性胺基酸：天門冬胺酸Asp、麩胺酸Glu；
d、鹼性胺基酸：組胺酸His、離胺酸Lys、精胺酸Arg；
e、含有影響鏈方向的胺基酸：甘胺酸Gly、脯胺酸Pro；
f、芳香族胺基酸：色胺酸Trp、酪胺酸Tyr、苯丙胺酸Phe。
| 原始殘基 | 示例性取代 | 理想取代 |
| Ala （A） | Val；Leu；Ile | Val |
| Arg （R） | Lys；Gln；Asn | Lys |
| Asn （N） | Gln；His；Asp, Lys；Arg | Gln |
| Asp （D） | Glu；Asn | Glu |
| Cys （C） | Ser；Ala | Ser |
| Gln （Q） | Asn；Glu | Asn |
| Glu （E） | Asp；Gln | Asp |
| Gly （G） | Ala | Ala |
| His （H） | Asn；Gln；Lys；Arg | Arg |
| Ile （I） | Leu；Val；Met；Ala；Phe；Norleucine | Leu |
| Leu （L） | Norleucine；Ile；Val；Met；Ala；Phe | Ile |
| Lys （K） | Arg；Gln；Asn | Arg |
| Met （M） | Leu；Phe；Ile | Leu |
| Phe （F） | Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr | Tyr |
| Pro （P） | Ala | Ala |
| Ser （S） | Thr | Thr |
| Thr （T） | Val；Ser | Ser |
| Trp （W） | Tyr；Phe | Tyr |
| Tyr （Y） | Trp；Phe；Thr；Ser | Phe |
| Val （V） | Ile；Leu；Met；Phe；Ala；Norleucine | Leu |
非保守胺基酸的取代包含將以上一種類別取代為另一種類別。
一種示例性的取代變體係親和力成熟的抗體，可採用例如以噬菌體展示為基礎的親和力成熟技術而方便地產生。簡言之，將一個或複數個CDR殘基進行突變，變體抗體部分展示在噬菌體上，並篩選具有特定生物活性（例如：基於活性氧（ROS）釋放試驗的生物學活性或結合親和力）的變體。可以在HVRs區進行改變（例如：取代）來獲得改善的基於活性氧（ROS）釋放試驗的生物學活性或抗體親和力。可以在HVR的「熱點區」產生改變，即在體細胞成熟過程中發生高頻突變的密碼子編碼的殘基（參見，例如Chowdhury,
Methods Mol. Biol. 207:179-196 （2008）），及/或在特異的决定性殘基（SDRs），檢測所得變體V
H與V
L的結合親和力。從二級文庫中構建與重新選擇親和力成熟的方法已經在某些文獻中進行描述，例如：Hoogenboom
et al. in Methods in Molecular Biology178:1-37 （O'Brien
et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, （2001））。
在部分親和力成熟的實施例中，藉由多種方法中的任一種（例如易錯PCR，鏈改組或寡核苷酸定向突變），將多樣性引入選擇的用於親和力成熟的可變基因中。接著創建二級文庫。對該文庫進行篩選，鑑定出具有所需親和力的抗體變體。另一種引入多樣性的方法包含HVR介導的方式，其中幾個HVR殘基（例如：一次4～6個殘基）被隨機化。關於抗原結合的HVR殘基被特異性地識別，例如：採用丙胺酸掃描誘變或建模。通常CDR-H3與CDR-L3區域尤其是重點靶標。
在部分實施例中，取代、插入或缺失可能發生在一個或複數個HVRs內，只要此種改變基本上不降低抗體結合抗原的能力。例如：可以在HVRs中產生基本上不降低結合親和力的保守性改變（例如：本說明書中提供的保守性取代）。此等改變可能發生在HVR「熱點區」或SDRs區域之外。在部分實施例中上文提供的變體V
H與V
L序列，每一個HVR或者是未發生改變，或者包含不超過1個、2個或3個胺基酸取代。
一種有用的可以鑑定出抗體中能被標靶性突變的胺基酸殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描突變」，如Cunningham and Wells （1989）
Science, 244:1081-1085中所記載。在該方法中，一個或一組目標殘基（例如：帶電殘基如精胺酸、天門冬胺酸、組胺酸、離胺酸及麩胺酸）被中性或帶負電荷胺基酸（例如：丙胺酸或麩胺酸）取代，以此來確定抗體與抗原相互作用是否受到影響。可以在胺基酸的位置進一步引入取代，來證明該位置對初始取代具有功能敏感性。或者/另外，藉由抗原-抗體複合物的晶體結構來鑑定抗體與抗原之間的接觸位點。此等接觸位點殘基與鄰近殘基可作為取代候選物而被靶向或消除。篩選變體，確定其等是否具有所需要的性質。
胺基酸序列的插入，包含在胺基端及/或羧基末端的融合，長度範圍從1個殘基到包含100個或更多個殘基的多肽，亦包含在序列內插入1個或複數個胺基酸殘基。末端插入的例子包含N末端具有甲硫胺醯殘基的抗體。抗體分子的其他插入變體，包含在抗體分子N-末端或C-末端融合一個酶（例如：ADEPT）或增加抗體血清半衰期的多肽。
Fc 區變體
在部分實施例中，將一個或複數個胺基酸修飾引入本說明書所記載之抗體（例如：全長抗C5a抗體或抗C5a抗體融合蛋白）的Fc區，從而產生Fc區變體。在部分實施例中，Fc區變體具有增強的ADCC效能，通常與結合Fc的受體（FcRs）有關。在部分實施例中，Fc區變體具有降低的ADCC效能。有很多關於Fc序列的改變或突變影響其效能的例子，例如：WO 00/42072 與 Shields
et al. J Biol. Chem. 9（2）:6591-6604（2001）描述與FcRs的結合增強或減弱的抗體變體。此等出版物的內容藉由引用併入本說明書。
抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性作用（ADCC）係治療性抗體針對腫瘤細胞的作用機制。ADCC係細胞介導的免疫防禦，當靶細胞膜表面的抗原被特異性抗體（例如：抗C5a抗體）結合，免疫系統的效應細胞主動裂解靶細胞（例如：癌細胞）。通常ADCC效應關於由抗體啟動的NK細胞。NK細胞表現Fc受體CD16。該受體識別並結合與靶細胞表面相結合的抗體分子的Fc部分。NK細胞表面最常見的Fc受體為CD16或FcγRIII。Fc受體與抗體Fc區的結合導致NK細胞的活化，釋放細胞裂解顆粒，隨後靶細胞凋亡。ADCC對腫瘤細胞的殺傷作用可以藉由轉染高親和力FcR的NK-92細胞的特異性實驗來測定。其結果與不表現FcR的野生型NK-92進行比較。
在部分實施例中，本發明亦提供抗C5a抗體變體（例如：全長抗C5a抗體變體），其包含具有部分但不是全部的效應功能Fc區，使得其在體內具有延長的半衰期，然而特定的效應功能（例如CDC或ADCC）係非必需的或有害的，此種抗C5a抗體成為本發明理想的候選。藉由在體外及/或體內進行細胞毒性檢測來確認CDC及/或ADCC活性的減少/消除。例如：藉由Fc受體（FcR）結合試驗來確認抗體缺乏FcγR結合能力（因此可能缺乏ADCC活性）但依然保留FcRn的結合能力。介導ADCC的主要細胞中，NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。Ravetch and Kinet Annu.
Rev. Immunol. 9:457-492 （1991）第464頁的表3中總結FcR在造血細胞上的表現。在體外評估目標分子的ADCC活性的非限制性實例在美國專利5,500,362中進行描述（參見例如 Hellstrom, I.
et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 （1986）以及Hellstrom, I
et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA82:1499-1502 （1985）; 美國專利5,821,337 （詳見Bruggemann, M.
et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 （1987））。或者，可以採用非放射性檢測方法（參見，例如ACTI™流式細胞術非放射性細胞毒性檢測（CellTechnology, Inc. Mountain View, Calif.）與CYTOTOX 96™非放射性細胞毒性檢測（Promega, Madison, Wis.））。此類檢測實驗採用的效應細胞包含外周血單核細胞（PBMC）與自然殺手細胞（NK）。或者，另外地，目標分子的ADCC活性在體內進行檢測，例如：在動物模型中，如Clynes
et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656 （1998）中所記載。同時亦可以進行C1q結合試驗來確認抗體不能與C1q結合，從而缺乏CDC活性。參見，例如WO 2006/029879與WO 2005/100402中C1q與C3c結合ELISA。為評估補體啟動情況，可進行CDC檢測（參見，例如Gazzano-Santoro et
al., J. Immunol. Methods202:163 （1996）; Cragg, M. S.
et al., Blood101:1045-1052 （2003）; 及Cragg, M. S. and M. J. Glennie,
Blood103:2738-2743 （2004））。使用所屬技術領域已知的方法來測定FcRn結合與體內清除/半衰期 （參見，例如：Petkova, S. B.
et al., Int'l. Immunol. 18（12）:1759-1769 （2006））。
具有降低的效應功能的抗體，包含在Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329位進行一個或複數個殘基的取代（美國專利6,737,056）。此等Fc變體包含在265、269、270、297及327位進行兩個或複數個殘基的取代的Fc變體，包含被稱為「DANA」的Fc變體，其在265與297位殘基取代為丙胺酸（美國專利7,332,581）。
這類與FcRs結合能力提高或降低的抗體變體已有描述（參見例如美國專利6,737,056; WO 2004/056312，及Shields
et al., J. Biol. Chem. 9（2）:6591-6604 （2001））。
在部分實施例中，提供一種抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）變體，其包含具有一個或複數個能夠增強ADCC效應的胺基酸取代的Fc區變體。在部分實施例中，Fc區變體包含一個或複數個能夠增強ADCC效應的胺基取代，此等取代的位置在Fc區的298、333及/或334位（EU殘基編號）。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體（例如：全長的抗C5a抗體）變體包含在Fc區的S298A、E333A及K334A位胺基酸取代。
在部分實施例中，Fc區的改變導致C1q結合及/或補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）的改變（即增強或減弱），參見美國專利6,194,551, WO 99/51642，及Idusogie
et al., J. Immunol. 164:4178-4184 （2000）中所記載。
在部分實施例中，提供一種抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）變體，其包含具有一個或複數個胺基酸取代的Fc區變體，能夠延長半衰期或增強與Fc受體（FcRn）的結合。具有延長半衰期與改善FcRn結合的抗體在US 2005/0014934A1（Hinton等）中有所描述。此等抗體Fc區包含一個或複數個胺基酸取代，增強Fc區與FcRn的結合。此等Fc變體在Fc區包含238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或434位的殘基中的一個或複數個取代，例如Fc區434位殘基的取代（美國專利7,371,826）。
同時參見Duncan & Winter,
Nature322:738-40 （1988）、美國專利5,648,260、美國專利5,624,821及WO 94/29351中提供其他Fc區變體的例子。
本發明包含本說明書所記載之任一種Fc變體或其組合的抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）。
醣基化變體
在部分實施例中，對本說明書所提供的抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）進行改變，以增加或降低抗NGF抗體醣基化的程度。藉由改變抗NGF抗體或其多肽部分的胺基酸序列以此來增加或去除一個或複數個醣基化位點，可以方便地實現添加或刪除抗C5a抗體上的醣基化位點。
其中抗C5a抗體包含Fc區，可以改變與其連接的糖。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡糖，該寡糖通常藉由N-連接與Fc區CH2結構域Asn297連接，參見例如Wright
et al. ， TIBTECH15:26-32 （1997）。前述寡糖可包含多種醣類，例如甘露糖、N-乙醯胺基葡萄糖苷（GlcNAc）、半乳糖及唾液酸，以及與雙觸角寡糖結構「莖」部的GlcNAc相連接的海藻糖。在部分實施例中，可對本發明的抗C5a抗體進行寡糖修飾，從而產生具有某些改進特性的抗C5a抗體變體。
與Fc區的CH2結構域連接的N-聚醣係異質的。CHO細胞中產生的抗體或Fc融合蛋白藉由岩藻醣基轉移酶活性被岩藻醣基化，參見Shoji-Hosaka
et al., J. Biochem. 2006, 140:777-83。通常，可以在人類血清中檢測出一小部分天然存在的非岩藻醣基化IgGs。Fc區的N-醣基化對於其與FcγR結合很重要；而非岩藻醣基化的N-聚醣增強Fc與FcγRIIIa的結合能力。與FcRIIIa結合能力增強使得ADCC效應增強，這在需要細胞毒性的某些抗體治療應用中係有利的。
在部分實施例中，當不需要Fc介導的細胞毒殺作用時，增強的效應功能可能是有害的。在部分實施例中，Fc片段或CH2結構域係非醣基化的。在部分實施例中，藉由對CH2結構域中的N-醣基化位點進行突變以阻止其醣基化。
在部分實施例中，提供抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）變體，其包含Fc區，其中連接於Fc區的醣類結構具有減少的岩藻醣或缺乏岩藻醣，這可能會增強ADCC功能。具體地，本說明書提供抗C5a抗體，其相對於野生型CHO細胞產生的相同抗C5a抗體具有減少的岩藻醣。也就是說，其等的特徵在於，與天然CHO細胞（例如：產生天然醣基化形式的CHO細胞，含有天然FUT8基因的CHO細胞）產生的抗體相比，具有更少量的岩藻醣。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體的N-連接聚醣具有少於50%、40%、30%、20%、10%或 5%的岩藻醣。例如：該抗C5a抗體的岩藻醣含量可能是1%～80%、1%～65%、5%～65%或20%～40%。在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體的N-連接聚醣不包含岩藻醣，即，其中抗C5a抗體完全不含岩藻醣，或沒有岩藻醣或是去岩藻醣基化。岩藻醣的含量係藉由計算連接到Asn297上的醣鏈內岩藻醣平均含量相對於藉由MALDI-TOF質譜測量的所有連接在Asn297上的醣結構（如複合、雜交或甘露糖結構）的總量來確定的，如WO 2008/077546所記載。Asn297係指位於Fc區297位的天冬醯胺殘基（EU Fc區殘基編號體系）。然而，因抗體的微小序列變化，Asn297亦可位於297位的上游或下游±3個胺基酸，即在294與300位之間。此等岩藻醣基化變體可能具有增強的ADCC功能。參見例如美國專利公告案US 2003/0157108 （Presta, L.），US 2004/0093621 （Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd）。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」的抗體變體相關的出版物的實例包含US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki
et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 （2004）；Yamane-Ohnuki
et al. Biotech. Bioeng. 87:614 （2004）。能夠產生去岩藻醣基化抗體的細胞株包含缺乏蛋白岩藻醣基化功能的Lec13 CHO細胞（Ripka
et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 （1986）；美國專利申請案US 2003/0157108 A1, Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams
et al., 尤其是實施例11），與基因剔除細胞株，例如α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因，FUT8基因剔除的CHO細胞（參見Yamane-Ohnuki
et al. Biotech. Bioeng. 87:614 （2004）；Kanda, Y.
et al., Biotechnol. Bioeng., 94（4）:680-688 （2006）；及 WO2003/085107）。
抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）變體進一步提供二等分寡糖，例如：其中連接於抗C5a抗體Fc區的雙觸角寡糖被GlcNAc等分。此種抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）變體可能具有減少的岩藻醣基化及/或增強的ADCC功能。這類抗體變體的實例在WO 2003/011878 （Jean-Mairet
et al.）、美國專利6,602,684 （Umana
et al.）、美國專利2005/0123546 （Umana
et al.）及Ferrara
et al., Biotechnology and Bioengineering, 93（5）:851-861 （2006）中有所描述。亦提供抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）變體，其在與Fc區連接的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基。這類抗C5a抗體變體可能具有增強的CDC功能。這類變體在例如WO 1997/30087 （Patel
et al.）; WO 1998/58964 （Raju, S.）；及WO 1999/22764 （Raju, S.）中有所描述。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）變體包含能與FcγRIII結合的Fc區。在部分實施例中，包含Fc區的前述抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）變體在人類效應細胞（例如T細胞）存在下具有ADCC活性，或者與具有人類野生型IgG1 Fc區的其他相同抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）相比，在人類效應細胞存在下，具有增強的ADCC活性。
半 胱胺酸工程變體
在部分實施例中，需要製備半胱胺酸工程化的抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體），在該抗體中一個或複數個胺基酸殘基被半胱胺酸殘基取代。在部分實施例中，取代殘基出現在抗C5a抗體的可及位點。藉由用半胱胺酸取代其等殘基，具有活性的巰基基團位於抗C5a抗體的可及位點，可以用於將該抗C5a抗體與其他部分偶聯，例如藥物部分或接頭-藥物部分，來製備如本說明書中進一步描述的抗C5a免疫偶聯物。半胱胺酸工程化的抗C5a抗體（例如：全長抗C5a抗體）可以按照例如美國專利7,521,541所記載進行製備。
衍生物
在部分實施例中，本說明書所提供的抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）可進一步修飾以包含所屬技術領域已知並且容易獲得的其他非蛋白部分。適用於衍生化抗C5a抗體的部分包含但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性實例包含但不限於聚乙二醇（PEG）、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋醣酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊烷、聚-1,3,6-三氧雜環已烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸（均聚物或無規共聚物）、右旋醣酐或聚（n-乙烯基吡咯烷酮）聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇（例如甘油）、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中的穩定性，在製造中具有優勢。聚合物可以具有任意分子量，可以是支鏈或非支鏈的。連接在抗C5a抗體上的聚合物數量可以變化，並且如果連接多於一個多聚物，其等可以是相同的或相異的分子。通常，用於衍生化的聚合物的數量及/或類型可基於下述考慮因素來確定，包含但不限於需要改進抗C5a抗體的特性或功能、抗C5a抗體衍生物是否用於特定條件下的治療等。
藥物組成物
本說明書亦提供包含任一種抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）、編碼抗體的核酸、包含編碼抗體的核酸的載體或者包含本說明書所記載之核酸或載體的宿主細胞的組成物（例如藥物組成物，此亦稱為製劑）。在部分實施例中，提供一種藥物組成物，包含本說明書所記載之任一種抗C5a抗體與藥學上可接受的載體。
可藉由混合具有所需純度的抗C5a抗體與任選的藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑（
Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition, Osol, A. Ed. （1980））獲得合適的抗C5a抗體製劑，製備成凍乾製劑或液體製劑形式。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，包含緩衝劑如：磷酸鹽、檸檬酸及其他有機酸、抗氧化劑，包含抗壞血酸及甲硫胺酸、防腐劑（例如十八烷基二甲基苄基氯化銨、六甲基氯化銨、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯酚、丁醇或苄醇、對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、鄰苯二酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚）、低分子量（少於10個殘基）多肽、蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白、親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸、單醣、雙醣及其他碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或糊精、螯合劑如EDTA、醣類，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇、成鹽反離子如鈉、金屬複合物（如鋅-蛋白複合物）及/或非離子表面活性劑如TWEEN™，PLURONICS™或聚乙二醇（PEG）；示例性製劑如WO98/56418中所記載，並藉由引用明確併入本說明書。適合皮下給藥的凍乾製劑在WO97/04801中有所描述。這類凍乾製劑可藉由合適的稀釋劑重構成高蛋白濃度的製劑，並且重構的製劑可以藉由皮下給藥的方式給予本說明書中待治療個體。陽離子脂質體或脂質體可以用於將本發明中的抗C5a抗體遞送至細胞。
本說明書所記載之製劑除包含抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）之外，亦可以包含一種或多種治療特定病症所必要的其他活性物質，理想為具有活性互補且彼此無不良反應的物質。例如：除抗C5a抗體之外，可能需要進一步包含抗腫瘤劑、生長抑制劑、細胞毒劑或化學治療試劑。此等分子以對預期目的有效的量組合存在。其他物質的有效量取决於製劑中的抗C5a抗體的含量，疾病或病症或治療的類型，以及如上所記載之其他因素。此等藥物通常以與本說明書描述的相同劑量與給藥途徑使用，或者以目前應用劑量的1%至99%使用。
前述抗C5a抗體（例如：全長抗C5a抗體）亦可以包埋在例如藉由凝聚技術與界面聚合製備的微膠囊中，例如分別在膠體藥物遞送系統（例如：脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊）中或粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊與聚（甲基丙烯酸甲酯）微膠囊。可以製備緩釋製劑。
可以製備抗C5a抗體（例如：全長抗C5a抗體）的緩釋製劑。緩釋製劑的適合的實例包含含有抗體（或其片段）的固體疏水聚合物半透性基質，此等基質係成型製品的形式，例如：薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包含聚酯、水凝膠（例如：聚（2-羥乙基甲基丙烯酸酯）或聚（乙烯醇））、聚乳酸（美國專利3,773,919）、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM（由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球）以及聚-D（-）-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-醋酸乙烯酯與乳酸-乙醇酸之類的聚合物可以使分子的釋放超過100天，某些水凝膠可以在更短的時間內釋放蛋白質。當包封的抗體在體內長時間停留時，其等會因暴露於37°C的潮濕環境中發生變性或聚集，可能導致生物活性的喪失或免疫原性的改變。可以根據相應的機制，設計合理的策略來穩定抗C5a抗體。例如：如果發現聚集機制係藉由硫代二硫化物交換形成分子間S-S鍵，則可以藉由修飾巰基殘基、在酸性溶液中凍乾、控制含水量、使用適當的添加劑、以及開發特定的聚合物基質組成物來實現穩定化。
在部分實施例中，所記載之抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）配製在含有檸檬酸鹽、氯化鈉、乙酸鹽、琥珀酸鹽、甘胺酸、聚山梨酯80（吐溫80）或上述任何組合的緩衝液中。
用於體內給藥的製劑必須是無菌的。這可以藉由例如應用無菌過濾膜過濾而容易地實現。
使 用抗 C5a 抗體的治療方法
抗C5a抗體（例如：全長的抗C5a抗體）及/或本發明所記載之組成物可以施用於個體（例如：哺乳動物，如人類）來治療與C5a高表現相關的疾病及/或病症，以及C5a功能失調導致的疾病及/或病症，例如以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎症疾病及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫。
因此，在本發明的部分實施例中提供一種預防、治療、維持、減輕及/或抑制個體中以高表現C5a及/或C5a功能異常（例如：炎症失調、自身免疫失調、癌症、疼痛及移植免疫）為特徵的疾病或病症的方法，前述方法包含向個體施用有效量的包含抗C5a抗體（例如：全長的抗C5a抗體）的組成物（例如：藥物組成物），例如本說明書所記載之任一種抗C5a抗體（例如：全長的抗C5a抗體）。
在部分實施例中，所記載之疾病或病症選自，例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症組成的群組中。在部分實施例中，所記載之個體係人類。
例如：在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含特異性結合人類C5a上的表位的C5a抗體（例如：全長抗C5a抗體）的藥物組成物，其中前述分離的抗C5a抗體特異性結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的第31位D殘基、第32位E殘基及第40位R殘基中任一胺基酸殘基。在部分實施例中，前述分離的抗C5a抗體特異性地結合如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中的31～40位殘基。在部分實施例中，前述抗C5a抗體係全長抗體。在部分實施例中，前述全長抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中，前述疾病或病症選自全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症。在部分實施例中，前述個體係人類。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體（例如：全長的抗C5a抗體）的藥物組成物，前述抗C5a抗體包含重鏈可變域（V
H），前述V
H包含：一個包含序列X
1YYX
2Q （SEQ ID NO：67）的HC-CDR1，其中X
1為D或N， X
2為M或I、一個包含序列LIRX
1KX
2X
3GX
4TX
5X
6X
7AASX
8KG （SEQ ID NO：68）的HC-CDR2，其中X
1為K或N，X
2為A或V，X
3為V、N、或I，X
4為G、E、F、H、I、Q或R，X
5為T、V或A，X
6為Q、E、T或S，X
7為Y或F，X
8為V或L及一個包含序列RX
1GPPGLX
2（SEQ ID NO：69）的一個HC-CDR3，其中X
1為A、L或V，X
2為T、S或A；以及輕鏈可變域（V
L），前述V
L包含：一個包含序列RSSQX
1LLX
2X
3X
4X
5YX
6YX
7D （SEQ ID NO：70）的LC-CDR1，其中X
1為S、R或N，X
2為A、H或D，X
3為S或T，X
4為D或N，X
5為G、A或R，X
6為N、I、T、E或A，X
7為I、M、L或V、一個包含序列GX
1SX
2RAS （SEQ ID NO：71）的LC-CDR2，其中X
1為G或A，X
2為N或K及一個包含序列X
1QHX
2X
3LPX
4T （SEQ ID NO：72）的LC-CDR3，其中X
1為L或M，X
2為R或K，X
3為A或V，X
4為P或L。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：1～6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：7～29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：30～38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs：39～56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs：57～59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs：60～66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含與SEQ ID NOs：73～111中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的V
H以及與SEQ ID NOs：112～140中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的V
L。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：30所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：39所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：73的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：112的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：8所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：31所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：40所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：75的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：114的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:100的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：41所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：64所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：79的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：118的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：9所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：43所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：63所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：85的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：117的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：35所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：44所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：88的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：126的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：116的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：77的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：132的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：102的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：135的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：23所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：56所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：109的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：138的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：110的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：52所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：58所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：139的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，提供一種治療患有以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的個體的方法，包含向前述個體施用有效量的包含抗C5a抗體的組成物，前述抗C5a抗體包含V
H，前述V
H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V
L，前述V
L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO：53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列、一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO：59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO：65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：111的V
H，以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：140的V
L。在部分實施例中，本說明書所記載之抗C5a抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗C5a抗體。在部分實施例中，前述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中，前述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：142組成。在部分實施例中，重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：143組成。在部分實施例中，輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：144組成。
在部分實施例中，所記載之個體係哺乳動物（例如人類、非人靈長類、大鼠、小鼠、牛、馬、猪、綿羊、山羊、狗、猫等）。在部分實施例中，所記載之個體係人類。在部分實施例中，所記載之個體係臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。在部分實施例中，所記載之個體年齡小於60歲（包含例如小於50、40、30、25、20、15或10歲）。在部分實施例中，所記載之個體年齡大於60歲（包含例如大於70、80、90或100歲）。在部分實施例中，所記載之個體係被診斷為或在遺傳角度上易患本說明書所描述的一種或多種疾病或病症（例如類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏反應、多發性硬化、骨髓性白血病或動脈粥樣硬化）。在部分實施例中，所記載之個體具有一種或多種與本說明書所記載之一種或多種疾病或病症相關的風險因子。
在部分實施例中，本發明提供一種向個體中細胞表面表現C5a的細胞遞送抗C5a抗體（例如本說明書所記載之任一種抗C5a抗體，例如分離的抗C5a抗體）的方法，前述方法包含向該個體施用包含抗C5a抗體的組成物。
補體系統在清除免疫複合物以及對感染因子、外來抗原、病毒感染細胞及腫瘤細胞的免疫應答中發揮核心作用。補體級聯的不適當或過度啟動可導致C5a失調，導致嚴重的炎症與組織損傷。體液與組織樣本中C5a水準的增加可以用作診斷C5a介導疾病及其嚴重性的生物標記物。炎症或其他任何表現出C5a異常表現的疾病的許多診斷方法與此等疾病的臨床描述在所屬技術領域係已知的。這類方法包含但不限於如免疫組化、PCR以及螢光原位雜交（FISH）。
在部分實施例中，本發明所記載之抗C5a抗體（例如全長抗C5a抗體）及/或組成物與第二、第三或第四藥劑（包含例如抗腫瘤劑、生長抑制劑、細胞毒素劑或化學治療劑）聯合使用用於治療與C5a異常表現的疾病或病症。
採用例如腫瘤消退、腫瘤重量或尺寸的減少、進展時間、生存期、無惡化生存期、總體響應率、響應持續時間、生存品質、蛋白表現水準及/或活性來評估癌症治療。可以採用確定治療效果的方法，包含例如：藉由放射成像來檢測是否響應。
在部分實施例中，治療的效果以腫瘤生長抑制百分率（% TGI）來評估，使用等式100-（T/C × 100）來計算，其中T係已治療腫瘤的相對平均腫瘤體積，C係未治療腫瘤的相對平均腫瘤體積。在部分實施例中，% TGI為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、 92%、 93%、94%、95%或超過 95%。在部分實施例中，治療效果藉由顆粒球形態變化及/或顆粒球存活數量的增加來評估。在部分實施例中，治療效果藉由單核細胞分泌細胞因子的增加來評估。
抗C5a抗體的給藥劑量與方法。
施用於個體（例如人）的抗C5a抗體（例如分離的抗C5a抗體）組成物的劑量可能因特定組成物、給藥方式及治療疾病類型的差異而相異。在部分實施例中，組成物（例如：包含抗C5a抗體的組成物）的量可在癌症治療中有效產生客觀響應（例如：部分響應或完全響應）。在部分實施例中，抗C5a抗體組成物的量足以在個體中產生完全響應。在部分實施例中，抗C5a抗體組成物的量足以在個體中產生部分響應。在部分實施例中，抗C5a抗體組成物的給藥劑量（例如當單獨施用時）足以在使用抗C5a抗體組成物治療的個體群體中產生高於20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的總響應率。個體對本說明書所記載之治療方法的響應可藉由例如：RECIST的水準來確定。
在部分實施例中，組成物（例如包含分離的抗C5a抗體的組成物）的量足以延長個體的無惡化生存期。在部分實施例中，組成物的量足以延長個體的總體生存期。在部分實施例中，在使用抗C5a抗體組成物治療的個體群體中，組成物的量（例如當單獨施用時）足以產生一個高於50%、60%、70%或77%中的臨床益處。
在部分實施例中，組成物（例如包含分離的抗C5a抗體的組成物）的量，單獨使用或與第二，第三及/或第四藥劑聯合使用時，與同一受試者治療前的相應腫瘤尺寸、癌症細胞數量或腫瘤生長速度相比或與未接受治療的其他受試者的相應活性相比，其足以減小腫瘤尺寸、癌症細胞數量或降低腫瘤生長速度至少為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。可以採用標準方法來測量該療效的大小，例如純化酶的體外檢測、基於細胞的檢測、動物模型或人體試驗。
在部分實施例中，組成物中抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的量低於引起毒性效應（即，一種高於臨床可接受毒性水準的效應）的水準，或者當將組成物施用於個體時，處於潛在副作用可以控制或耐受的水準。
在部分實施例中，遵循相同的給藥方案，組成物的量接近的組成物的最大耐受劑量（MTD）。在部分實施例中，組成物的量高於MTD的80%、90%、95%或98%。
在部分實施例中，組成物中抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的含量在0.001 µg到1000 µg的範圍之內。
在如上所述任一個實施例中，組成物中的抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的有效量，按照體重時計算，為0.1 µg/kg到100 mg/kg的範圍之內。
抗C5a抗體組成物可藉由多種途徑施用於個體（如人類），包含例如靜脈注射、動脈內給藥、腹腔注射、肺內給藥、口服給藥、吸入給藥、血管內給藥、肌肉注射、氣管內給藥、皮下注射、眼內給藥、鞘內給藥、黏膜給藥或經皮給藥。在部分實施例中，使用組成物的緩釋製劑。在部分實施例中，組成物藉由靜脈給藥。在部分實施例中，組成物藉由動脈給藥。在部分實施例中，組成物藉由腹膜內給藥。在部分實施例中，組成物藉由肝內給藥。在部分實施例中，組成物藉由肝動脈輸注給藥。在部分實施例中，組成物施用於遠離第一病灶的部位。
製 品及試劑盒
在本發明的部分實施例中，提供一種製品，前述製品包含一種物質，前述物質能夠用於治療以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症），或者用於遞送抗C5a 抗體 （例如一種全長抗C5a抗體）到表面表現C5a 的細胞。前述製品可以包含一種容器以及在容器上或隨該容器附帶的標籤或包裝說明書。合適的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多種材料製成，例如玻璃或塑料。通常，該容器內裝有能夠有效治療本說明書所記載之疾病或病症的組成物，並且具有一個無菌端口（例如該容器可以是一個靜脈輸液袋或是一個具有皮下注射針頭可刺穿蓋子的小瓶）。組成物中的至少一種活性物質即為本發明所記載之抗C5a抗體。標籤或包裝說明書標示該組成物可以用於治療的特定病症。標籤或包裝說明書進一步包含給患者施用抗C5a抗體組成物的說明書。包含聯合治療的製品與試劑盒均在本說明書包含的範圍之內。
包裝說明書係指通常包含在治療產品的商業包裝內的說明書，其包含關於與此等治療產品使用有關的適應症、用法、劑量、施用、禁忌症及/或警告信息。在部分實施例中，包裝說明書標明該組成物可以用於治療自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長或實體器官癌症）。在部分實施例中，包裝說明書標明該組成物可用於治療炎症疾病（例如全身炎症反應綜合症）。
此外，前述製品亦可以包含第二容器，其包含藥學上可接受的緩衝液，例如抑菌性注射用水（BWFI）、磷酸鹽緩衝液、格林氏溶液或葡萄糖溶液。亦可以包含從商業與使用者角度而言所需的其他材料，包含其他緩衝液、稀釋液、過濾器、針頭及注射器。
同時亦提供可用於各種目的的試劑盒，例如用於治療以C5a高表現及/或 C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症），或者用於遞送抗C5a 抗體 （例如全長抗C5a抗體）到表面表現C5a 的細胞中，任選與製品組合。本發明的試劑盒包含一個或複數個容器，其包含抗C5a抗體組成物（或單劑量形式及/或製品），並且在部分實施例中，進一步包含另一種藥劑（例如本說明書所記載之藥劑）及/或與本說明書所記載之任一方法相一致的使用說明書。該試劑盒可進一步包含選擇適合治療個體的描述。本發明中試劑盒中所附帶的使用說明書通常是標籤或包裝說明書上的書面說明（例如包含在試劑盒內的紙頁），機器可讀的說明（例如：磁性或光學儲存光碟上的說明）亦是可以接受的。
例如：在部分實施例中，試劑盒包含一種包含抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的組成物。在部分實施例中，試劑盒包含：a）包含本說明書所記載之任一種抗C5a抗體的組成物，與b）至少一種有效量的其他藥劑，其能夠增強抗C5a抗體的效果（如治療效果、檢測效果）。在部分實施例中，試劑盒包含：a） 包含本說明書所記載之任一種抗C5a抗體的組成物，與b）向個體施用抗C5a抗體組成物用於治療以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的使用說明書。在部分實施例中，試劑盒包含：a） 包含本說明書所記載之任一種抗C5a抗體的組成物；b） 至少一種有效量的其他藥劑，其能夠增強抗C5a抗體的效果（如治療效果、檢測效果）；c） 向個體施用抗C5a抗體組成物與其他物質用於治療以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫疾病及/或炎症疾病及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）的使用說明書。前述抗C5a抗體與其他物質可以存在於獨立的容器或同一個容器中。例如：該試劑盒可以包含一種特定組成物或兩種或更多種組成物，其中一種組成物包含抗C5a抗體，另一種組成物包含另一種藥劑。
在部分實施例中，試劑盒包含一種（或一組）編碼抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的核酸。在部分實施例中，試劑盒包含：a）一種（或一組）編碼抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的核酸；b）一種表現核酸（或一組核酸）的宿主細胞。在部分實施例中，試劑盒包含：a）一種（或一組）編碼抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的核酸；b）使用說明書，適用於：i）在宿主細胞中表現抗C5a抗體、ii）製備包含抗C5a抗體的組成物，及iii） 向個體施用包含抗C5a抗體的組成物來治療以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）。在部分實施例中，試劑盒包含：a）一種（或一組）編碼抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的核酸；b）一種表現核酸（或一組核酸）的宿主細胞；c）使用說明書，適用於：i）在宿主細胞中表現抗C5a抗體、ii） 製備包含抗C5a抗體的組成物及iii） 向個體施用包含抗C5a抗體的組成物來治療以C5a高表現及/或C5a功能異常為特徵的自身免疫性疾病及/或炎性病症及/或癌症及/或疼痛及/或移植免疫失調（例如：全身炎症反應綜合症（SIRS）、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、腎功能衰竭的實體、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症）。
本發明所記載之試劑盒以合適的形式進行包裝。合適的包裝包含但不限於小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝（例如密封的聚酯薄膜或塑料袋）等。試劑盒可以任選地提供其他的組分，例如緩衝液與說明訊息。因此，本發明亦提供製品，其包含小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝（例如密封的聚酯薄膜或塑料袋）等。
關於抗C5a抗體組成物的使用說明書，通常包含某些訊息，諸如劑量、給藥周期及給藥途徑等。容器可以是單位劑量的、大包裝的（如：多劑量包裝）或亞單位劑量的。例如：提供一種包含足夠劑量的如本說明書所記載之抗C5a抗體（例如全長的抗C5a抗體）的試劑盒以對個體進行長期有效的治療，例如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間。試劑盒亦可包含多單位劑量的抗C5a抗體、藥物組成物及使用說明書，並且以足夠在藥房中儲存與使用的量進行包裝，例如：醫院藥房與複方藥房。
所屬技術領域中具有通常知識者將認識到在本發明的範圍與宗旨內可能的若干實施例。現在將藉由參考下述非限制性實施例來更詳細地描述本發明。下述實施例進一步闡明本發明，但不應解釋為以任何方式進行限制其範圍。
在下述揭示的實施例中，適用如下縮寫：C5a （complement component 5a）; Avih-C5a（Avi-10His-C5a）; Bavih-C5a （Biotin-Avi-10His-C5a）; recombinant C5a （rC5a）; endogenous C5a （eC5a）
［實施例］
實施例1
：
製備重組人
類
C5a
並且篩選抗
C5a
的單鏈抗體（
scFv
）
製備重組 C5a 抗原藉由亞選殖將全長人類C5a（由上海捷瑞生物工程有限公司合成）選殖到原核表現載體pTWIN1與真核表現載體pTT5中，並在C5a上添加His標籤或其他的所屬技術領域中具有通常知識者常用標籤。構建產生pTWIN1-C5a與pTT5-Avi-10 His -C5a表現載體。其中「His」代表His標籤，「Avi」代表親和素標籤。
另外，合成重組的食蟹猴C5a。如上所述，構建產生pTWIN1-cynoC5a與pTT5-6 His-cynoC5a表現載體。其中「His」代表His標籤。
按照儀器廠商及試劑盒操作說明書，對重組人類Avi-10 His -C5a進行表現與純化。簡言之，將表現載體轉染293F細胞中，並將上述細胞在37℃、5% CO
2、120rpm條件下培養5天。收集細胞培養液，根據操作說明書，採用（Ni）鎳柱純化具有His標籤的蛋白。具體操作如下：採用QIAGEN公司的Ni-NTA進行固定化金屬親和層析（IMAC）。首先採用緩衝液A1 （50mM Na
3PO
4， 0.15M NaCl， pH 7.2）平衡鎳柱，流速150cm/小時。培養液上清（調節pH至7.2）以150cm/小時流速流穿柱子。隨後，採用6倍柱體積的A1緩衝液再次平衡該柱，流速150cm/小時。最後，採用10倍柱體積的50mM的PB溶液（包含0.15M NaCl與0.2M咪唑，pH 7.2）進行洗脫，收集洗脫液。
製備
生物素化標記的C5a
抗原
按照操作說明書，採用生物素化連接酶B0101A（GeneCopoeia）對Avi-10His-C5a進行生物素化標記。簡言之，向Avi-10His-C5a中加入BufferA/B與BirA連接酶後在30℃下培養2小時。生物素化的Avi-10His-C5a被命名為Bavih-C5a。藉由ELISA方法檢測生物素化效率。簡言之，將Bavih-C5a按起始濃度設置為500ng/ml，按1:2的比例進行倍比稀釋，稀釋之後包被ELISA板。採用SA-HRP來檢測訊號，用生物素化標準品做對照。確定Bavih-C5a生物素化標記效率為70%。
篩選抗C5a
單鏈抗體（scFv
）
經幾輪淘選後，從本公司的酵母展示文庫中分離識別C5a的scFvs。簡言之，採用MACS磁珠分選，對表現C5a scFv的酵母細胞進行富集。將1000OD的酵母細胞，在2500g下離心5分鐘。獲得的細胞沉澱，按照OD600=1的起始濃度，用1L SGCAA培養基進行再懸浮，並在20℃，250rpm培養條件下誘導表現40～48小時。將細胞培養液離心，並用PBSM溶液清洗沉澱，用5～10倍體積的含有1µM Bavih-C5a的PBSM溶液使細胞沉澱再懸浮，4℃培養1小時。經過離心與PBSM洗滌後，未結合的抗原被PBSM溶液洗去。加入磁珠後，充分混勻，隨後置於4℃懸轉儀上培養30分鐘。2500g離心5分鐘，棄去上清，用5～10倍體積的PBSM溶液使沉澱再懸浮。一次性取7ml細胞懸液加入到柱子上，直到所有的細胞懸液流穿柱子。收集結合到柱子上的細胞，並進一步培養與離心以提取質體。
製備噬菌體展示文庫並篩選scFv抗體：採用scFv-F與scFv-R引子對從酵母庫中獲得的scFv抗體片段進行PCR擴增，將獲得的scFvs抗體片段經SfiI選殖到噬菌體展示載體pDAN5中，連接後轉化TG1噬菌體展示電穿孔感受態細胞，以獲得scFv抗體噬菌體展示文庫。經過一系列重複篩選步驟，從噬菌體展示庫中分離獲得特異性結合C5a的scFv抗體。簡言之，取2x10
11PFU的噬菌體scFv文庫加入到生物素化的C5a中，37℃培養2小時。結合C5a的噬菌體被包被鏈黴素親和素的磁珠捕獲，而未結合的噬菌體被洗掉。採用TBST溶液洗滌8～15遍（隨著篩選輪數增加，洗滌次數增加）之後，採用Glycine-HCl 溶液（pH2.2）洗脫特異性結合C5a的噬菌體。加入氨苄西林，用此等噬菌體感染指數生長期的TG1細胞，培養1小時後，加入輔助噬菌體，28℃，200rpm搖床培養過夜。次日收集培養液，離心後獲得上清，進入下一輪篩選。篩選完成後獲得一組陽性scFv抗體。
C5a ELISA結合實驗
進行C5a結合實驗並篩選scFv單株抗體。設計該實驗以鑑定結合人類重組C5a或內源性C5a的scFv抗體。簡言之，將人類重組C5a或eC5a抗原溶解在PBS溶液中，按照0.1µg/孔包被96孔，4℃過夜。在加入scFv抗體之前，用TBST溶液洗滌96孔板，用5%牛奶在37℃封閉1～2小時，再用TBST溶液洗滌。首先將每個scFv樣品稀釋至10 µg/mL，取150µL加入到第一排的孔中，隨後將10 µg/mL的scFv樣品按照1：3的比例倍比稀釋，稀釋後加入到剩餘孔中。37℃培養1小時後，用TBST溶液洗滌6次。將100µL一抗與二抗混合物（小鼠抗-flag（1:2500）與抗-小鼠F
C-AP（1:2000））加入每個孔中，37℃培養1小時，用TBST溶液洗滌3次。每孔加入50µL pNPP，37℃培養10～20分鐘。加入50 µL 3M NaOH終止反應。分析ELISA結果（OD410），並藉由PRISM生成結合曲線。以INab308（抗C5a抗體，InflaRx）為對照，所選scFv抗體與人類重組C5a或內源性C5a均展示出良好的結合親和力。部分scFv抗體Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13、Cab15與人類rC5a或eC5a的結合親和力如圖1 A～1B所示。
活性氧（ROS）釋放試驗:C5a可刺激嗜中性球釋放活性氧（ROS），從而促進嗜中性球參與廣泛的炎症反應。基於此機制，利用誘導型嗜中性球檢測抗C5a抗體的阻斷作用。HL-60細胞株為人類急性前骨髓性白血病細胞株，簡言之，使用1mM二丁醯cAMP鈉鹽（sigma, D0260）處理HL60細胞48小時以誘導其分化，細胞縮小呈梭形，並向嗜中性球分化。C5a可刺激分化的HL-60細胞以劑量依賴的方式產生ROS。將一系列濃度的C5a抗體與C5a （5nM）預先混合，並用混合液處理分化的細胞。30分鐘後加入DCFH-DA螢光探針（sigma， D6883）。培養後，檢測激發波長480nm，發射波長525nm處的螢光強度。將單純C5a刺激與無C5a刺激時的抑制率分別計為0%與100%，歸一化實驗數據，計算抗體的抑制活性。所選的抗體均能有效降低嗜中性球釋放ROS。抗體抑制ROS產生的活性如表5所示。
〔表5〕
| 抗體 | ROS IC50 （ nM ） | 抗體 | ROS IC50 （ nM ） |
| Cab01 | 1.51 | Cab16 | 0.87 |
| Cab02 | 1.67 | Cab17 | 1.87 |
| Cab03 | 1.41 | Cab18 | 1.36 |
| Cab04 | 1.87 | Cab19 | 1.32 |
| Cab05 | 1.56 | Cab20 | 0.81 |
| Cab06 | 1.03 | Cab21 | 0.84 |
| Cab07 | 1.07 | Cab22 | 0.91 |
| Cab08 | 1.29 | Cab24 | 1.44 |
| Cab09 | 1.54 | Cab23 | 0.92 |
| Cab10 | 2.02 | Cab25 | 0.54 |
| Cab11 | 1.57 | Cab26 | 1.13 |
| Cab12 | 1.22 | Cab27 | 1.21 |
| Cab13 | 1.08 | Cab28 | 0.98 |
| Cab14 | 1.20 | Cab29 | 0.96 |
| Cab15 | 0.64 | Cab30 | 1.18 |
| Cab31 | 1.26 |
實施例2
：製備與表徵全長C5a
抗體
製備全長抗C5a
抗體
將最有潛力的scFv抗體重構成具有人類IgG1或IgG4的重鏈恆定區與人類kappa或lambda輕鏈恆定區的人類IgG1或IgG4抗體分子。從原核表現載體中擴增V
L與V
H，分別構建入真核表現載體pTT5-K（包含kappa恆定區）或pTT5-L（包含lambda恆定區）與pTT5-H1（包含IgG1重鏈恆定區）或pTT5-H4（包含IgG4重鏈恆定區）中。萃取表現輕或重鏈的質體，共轉染293F細胞。37℃，8% CO
2，120rpm培養5天，用Protein A親和層析柱純化培養液。簡言之，首先採用6倍柱體積的包含0.15M NaCl的50mM PBS緩衝液（pH7.2）以150cm/小時的流速平衡蛋白A柱。培養液上清（調節pH至7.2）以150cm/小時流速流穿柱子。在進行進一步平衡之後，採用50mM檸檬酸鈉緩衝液（pH3.5）洗脫，收集洗脫液。
提高抗體的親和力與生物學活性:為提高C5a抗體的親和力與活性，在已構建的全長抗體中，選取Cab05作為先導親本抗體。用Cab05 scFv製備包含CDR區突變的scFv噬菌體展示文庫。採用ROS釋放實驗評價可高效阻斷人類C5a的變體的生物學活性。選取生物學活性高的scFv抗體構建全長抗體。採用ROS釋放實驗進行新一輪全長抗體的篩選。對篩選得到的先導最佳化抗體進行進一步的生化與生物學分析。
活性氧（ROS）釋放試驗
採用ROS釋放實驗（方法如實施例1所記載）檢測最佳化後的抗體（重構建成人類IgG1形式）抑制ROS釋放的能力。如表6所示，最佳化後的抗體具有較高的抑制ROS釋放的能力。
［表6］
| 抗體 | ROS IC50 （ nM ） | 抗體 | ROS IC50 （ nM ） |
| Cab05 | 1.56 | Cab39 | 0.91 |
| Cab32 | 1.76 | Cab40 | 0.70 |
| Cab33 | 1.70 | Cab41 | 0.70 |
| Cab34 | 1.61 | Cab42 | 0.78 |
| Cab35 | 1.28 | Cab43 | 0.62 |
| Cab36 | 1.41 | Cab44 | 0.51 |
| Cab37 | 0.92 | Cab45 | 0.64 |
| Cab38 | 0.53 | Cab46 | 0.66 |
抗C5a 抗體的親和力C5a ELISA結合實驗：採用ELISA實驗評價全長C5a抗體與人類C5a的親和力，以INab308作為對照。如圖2A所示，與對照抗體INab308相比，最佳化後的抗體Cab35、Cab38或Cab42（重構建成人類IgG1形式）能以更高或相當的親和力結合人類C5a，並且與Cab05相比，最佳化後的抗體亦展示更高或相當的親和力。如圖2B所示，與對照抗體INab308相比，最佳化後的抗體Cab42、Cab44或Cab45（重構建成人類IgG1形式） 以更高或相當的親和力結合人類C5a。
隨後，我們亦檢測全長抗體Cab01、Cab03、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）及最佳化後的C5a抗體Cab42-IgG1與食蟹猴C5a的親和力。如圖2C所示，此等抗體與食蟹猴C5a均發生交叉反應。
C5 ELISA 結合實驗：
與此同時，採用結合ELISA實驗確定單株抗體Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）及最佳化後的抗體Cab35、Cab38、Cab42、Cab44、Cab45（重構建成人類IgG1形式）與天然的人類全長補體組分C5的親和力。以INab308作為對照，按上述方法進行ELISA結合試驗。如圖3A～3C所示，與對照抗體INab308相比，任一C5a抗體與人類天然C5均展現出較弱的結合親和力。
抗c5a 抗體的非特異性結合與BV的交叉反應性ELISA：採用ELISA實驗檢測全長抗體Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）及最佳化後的抗體Cab35、Cab42（重構建成人類IgG1形式）與BV顆粒的交叉反應性。
本實驗根據前述（參見 Hötzel I, et al, 2012, mAbs 4:6, 753–760）的方法檢測全長抗C5a抗體與BV顆粒的交叉反應性。簡言之，將純化的桿狀病毒包被在ELISA平板上，4℃過夜。將試驗抗體與桿狀病毒在室溫下共培養，PBS洗滌後加入抗人類IgG-HRP抗體。室溫培養，用PBS洗滌後， 孔中加入TMB顯色，隨後讀取450nm處的吸光度值。
如圖4A所示，與陽性對照lenzilumab相比，任一抗體與BV顆粒均未產生明顯的多特異性反應。
與293細胞的交叉反應:採用流式細胞儀檢測最佳化後的抗體Cab35-IgG1、Cab42-IgG1以及陽性對照抗NPHS2抗體與C5a陰性的293細胞的交叉反應。如圖4B所示，Cab35-IgG1與Cab42-IgG1與C5a陰性的293細胞的結合力低，與陰性對照（無抗體） 相當，而針對293細胞上NPHS2的陽性對照抗體與C5a陰性的293細胞展示出強有力的結合。綜上，此等結果表明，所選的抗C5a抗體在BV ELISA與C5a陰性的293細胞交叉反應試驗中均表現出低水準的非特異性結合。
表徵結合親和力以及解離常數（Kd ）採用Biacore T200（GE）檢測抗C5a抗體Cab05-IgG4分別與eC5a或人類C5的結合親和力。將Cab05-IgG4抗體固定於感測器芯片CM5上。檢測不同濃度下的抗體與eC5a或人類C5的親和力，濃度範圍包含10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.15625、0.078、0.039、0.0195及0 nM，其中0.625與0 nM分別重複一次。用SPR技術測量抗體的結合與解離速率並確定結合親和力，表7列出Cab05- IgG4與eC5a或人類C5抗原的Kon、Koff、以及Kd值，結果表明C5a抗體Cab05以高親和力結合C5a，以極弱的親和力結合C5。
［表7］
| 抗體 | 抗原 | Kon （1/Ms ） | Koff （1/s ） | Kd （M ） |
| INab308 | C5 | 2.931E+05 | 2.178E-04 | 7.430E-10 |
| Cab05 | C5 | No signal | No signal | ＞1E-7 |
| 抗體 | 抗原 | Kon （1/Ms ） | Koff （1/s ） | Kd （M ） |
| INab308 | eC5a | 7.01E+06 | 3.25E-04 | 4.64E-11 |
| Cab05 | eC5a | 4.02E+05 | 4.22E-05 | 1.05E-10 |
實施例3 ：全血中CD11b 阻斷實驗CD11b表現上調係嗜中性球啟動的特點與敏感標誌，採用嗜中性球中CD11b水準來評價嗜中性球的啟動。本研究採用人類全血模型，以INab308作為對照，評價抗C5a抗體Cab01、Cab03及Cab05（重構建成人類IgG4形式）對重組人類C5a與內源性C5a的阻斷活性。同時，評估最佳化的抗體 Cab42、Cab43、Cab44、Cab45 及 Cab46（重構建成人類IgG1形式）對內源人類 C5a 的阻斷活性，以INab308 作為對照。將人類全血分別與人類C5a單獨培養或與人類C5a以及不同濃度的各抗體聯合培養。培養後用檢測抗體CD11b：FITC染色，裂解紅血球後，用流式細胞儀分析CD11b MFI，以反應血中嗜中性球的活化水準。
如圖5A所示，人類重組C5a與內源性C5a均可強烈刺激人類嗜中性球中CD11b的表現上調。C5a抗體Cab01、Cab03及Cab05（重構建成人類IgG4形式）以劑量依賴的方式全面阻斷C5a活性。抗C5a抗體的存在顯著降低重組C5a或內源性C5誘導的人類嗜中性球中CD11b的表現，即使在Ab：Ag莫耳比為0.25：1的情況下亦是如此。
如圖5B所示，最佳化後的抗體均能顯著降低內源性C5a誘導的人類嗜中性球中CD11b的表現，即使在Ab:Ag莫耳比為0.5：1時，亦能達到與對照抗體INab308相當的抑制CD11b上調的能力。
如圖5C與表8所示，因最佳化後的C5a抗體Cab42-IgG1與人類C5的結合很弱，對照抗體INab308與最佳化後的C5a抗體Cab42-IgG1均可抑制經內源性C5a誘導的人類嗜中性球中CD11b的表現，即使反應體系中存在50倍以上的C5。與對照抗體INab308相比，最佳化後的C5a抗體Cab42-IgG1以更高的效力降低內源性C5a誘導的人類嗜中性球中CD11b的表現上調。
［表8］
| 抗體 | eC5a IC50 （nM ） | eC5a+50*C5 IC50 （nM ） |
| Cab42-IgG1 | 2.05 | 31.04 |
| INab308 | 1.95 | 42.53 |
實施例4 ：抗C5a 抗體的血漿溶血活性補體系統可被三條啟動途徑獨立地啟動，最終形成膜攻擊複合物。在特定的實驗條件下，其可直接攻擊紅血球的細胞膜，導致紅血球裂解。基於此機制，進行實驗以評估C5a抗體是否會影響C5轉化酶將C5裂解生成C5b的生物活性。
檢測C5a抗體在補體介導的經典啟動通路中的作用：50%補體溶血實驗係一種測定血清中總經典補體活性的方法。該實驗係一種裂解實驗，用抗體作為經典補體途徑的啟動劑，使其致敏紅血球，並對測試血清進行不同濃度的稀釋，以確定達到50%裂解（CHSO）所需的量。溶血率可以用分光光度計來測定。50%補體溶血實驗提供一種間接測量末端補體複合物（TCC）形成的方法，因為TCC本身對所測的溶血有直接的影響。該實驗係習知的且為所屬技術領域中具有通常知識者的常規操作，例如：如Limei Zhao et al. Front Immunol. 2017 May 31;8:636; Zhao et al. Parasites &Vectors. 2014 Feb 24;7:80中所記載。
簡言之，以新鮮豚鼠全血離心製備豚鼠紅血球，接著用綿羊抗紅血球抗體致敏。以上操作可啟動補體經典溶血途徑，引起紅血球溶解。讀取412nm處的吸光度。以C5抗體Eculizumab作為對照。
檢測C5a抗體在補體介導的旁路啟動途徑中的作用：簡言之，在不使用抗體致敏的情況下，兔紅血球可啟動替代途徑形成膜攻擊複合物，導致兔紅血球裂解。在反應體系中加入乙二醇雙胺基四乙酸（EGTA）後， 該物質可以與血漿中的Ca
2+螯合，但與Mg
2+的結合能力很弱，故經典途徑封閉。採用上述50%補體溶血實驗以測量替代途徑的啟動。以C5抗體Eculizumab作為對照。
如圖6A～6B所示，加入C5抗體Eculizumab後其能以劑量依賴的方式抑制溶血反應，而C5a抗體Cab01、Cab03、Cab05（重構建成人類IgG4形式）（圖6A）與最佳化後的抗體Cab35、Cab42、Cab43、Cab44、Cab45、Cab46（重構建成人類IgG1形式）（圖6B）不抑制總經典補體活性。如圖6C～6D所示，加入C5抗體Eculizumab後可抑制溶血反應，而 C5a抗體Cab01、Cab03、Cab05（重構建成類人類IgG4形式）（圖6C）與最佳化後的抗體Cab35、Cab42、Cab43、Cab44、Cab45、Cab46（重構建成人類IgG1形式）（圖6D）不抑制旁路途徑活性。綜上所述，上述抗C5a抗體既不影響補體介導的經典啟動通路中C5b的功能，亦不影響替代啟動通路中C5b的功能。
實施例5 ：抗C5a 抗體的體內生物活性檢測C5a對嗜中性球有強烈的趨化作用。向小鼠靜脈內注射C5a，會在短時間內（3～5分鐘）迅速引起嗜中性球向外周組織遷移，並且全血中的嗜中性球會顯著減少。
簡言之，在實驗前24小時藉由腹腔注射測試抗體或對照抗體，並在實驗當天以200μg/ kg的劑量靜脈注射人類C5a。5分鐘後，收集血液進行抗凝處理，並檢測全血中嗜中性球的數量。抗C5a抗體的作用藉由C5a誘導的嗜中性球趨化性的降低來評價。
如圖7所示，抗C5a抗體Cab05-IgG4在C5a誘導的嗜中性球趨化性實驗中顯示出極大的抑制作用（P ＜0.0001），並且該抑制作用呈劑量依賴性。
實施例6 ：抗C5a 抗體的藥代動力學食蟹猴體內的PK研究：四隻食蟹猴（體重約3kg/隻）以10mg/ kg的劑量注射Cab35-IgG1或對照抗體INab308。特別地，向動物＃1與＃2注射INab308，向動物＃3與＃4注射Cab35-IgG1。分別在注射前一天（D-1）、注射後1天 （D1），隨後依次在2天（D2）、4天（D4）、8天（D8）、15天（D15）、22天（D22）、29天（D29）、36天（D36）、44天（D44）、56天（D56）時從每只動物取6 mL血樣。每個時間點收集1 mL血樣，5000g下離心15分鐘後獲得血漿，並將血漿等分成50µL，-80℃儲存，用於食蟹猴藥代動力學實驗評估。採用ELISA分析Cab35-IgG1與INab308的濃度。簡言之，使用合成的人類C5a包被96孔板。第二天，PBST洗滌後，用200µL PBS溶解的牛奶封閉1小時，PBST洗滌後加入血漿， 37℃培養1小時。將板用0.1%TBST洗滌6次後，每孔中加入100μL山羊抗人類Fc抗體-AP（用PBS 1：3000稀釋），培養1小時。用0.1%TBST洗滌6次後，每孔中加入50µL pNPP，37℃顯色10～20分鐘。採用酶標儀讀取410nm處的吸光度值。如圖8所示，與對照抗體INAb308相比，Cab35-IgG1的半衰期更長。
實施例7 ：競爭性ELISA 結合測定該實驗檢測C5a抗體Cab35-IgG1或Cab42-IgG1是否與已知抗體INab308（抗C5a抗體，InflaRx），MEDI-7814（抗C5a抗體，MedImmune）或BNJ383（抗C5a抗體，Alexion）競爭性結合人類重組C5a。簡言之，將第一抗體包被在ELISA板上， 4℃封閉過夜。TBST洗滌後，將不同濃度的第一抗體或其他抗C5a抗體加入包被的孔中，隨後立即將50µL生物素化的C5a（1µg/mL）加入孔中， 37℃培養1小時。培養後，用PBST緩衝液洗滌，藉由與SA-HRP（辣根過氧化物酶標記的鏈黴菌親和素）在37℃下反應1小時來檢測結合的生物素化C5a，用PBST洗滌，之後向孔中加入TMB顯色，每孔加入50 µL 2M H
2SO
4終止反應，讀取410nm處的吸光度。若其他抗體與包被的第一抗體競爭，則C5a的結合訊號將減弱。
如圖9A所示，抗C5a抗體INAb308不與Cab42-IgG1競爭，但與MEDI-7814或BNJ383競爭。如圖9B所示，抗C5a抗體Cab42-IgG1不與INAb308，MEDI-7814或BNJ383競爭。如圖9C所示，抗C5a抗體BNJ383不與Cab42-IgG1競爭，但與INAb308或MEDI-7814部分競爭。如圖9D所示，抗C5a抗體MEDI-7814不與Cab42-IgG1競爭，但與INAb308或BNJ383競爭。如圖9E所示，抗C5a抗體INAb308不與Cab35-IgG1或Cab42-IgG1競爭。如圖9F所示，抗C5a抗體Cab35-IgG1或Cab42-IgG1不與INab308競爭，但彼此之間相互競爭。
實施例8 ：抗C5a 抗體的表位解析丙胺酸掃描：基於C5晶體結構（PDB ID： 5I5K），C5a單體NMR結構（PDB ID：1KJS）和C5a和MEDI-7814（抗C5a抗體，MedImmune）複合物（PDB ID：4uu9）的晶體結構，鑑定出C5a的C5aR結合位點附近的胺基酸殘基。使用Discovery11 Studio軟體，確定預測的Cab42-IgG1結合位點，選擇結合位點及其附近的胺基酸殘基進行丙胺酸掃描。此等位點中的部分亦被突變為胺基酸R或F，其大小不同於胺基酸A，可以更加地確定該位點是否會影響抗體結合。表現具有上述所選突變的C5a蛋白。
採用ELISA分析Cab42-IgG1與各C5a突變體蛋白的結合親和力。圖10A～10D顯示抗體Cab42-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。使用上述丙胺酸掃描技術獲得在野生型C5a胺基酸序列各個位置處突變的變體。如圖10A～10D所示，D31位的突變顯著影響Cab42-IgG1的結合親和力，被確定為影響C5a結合的最重要的突變。另外，E32位與R40位的突變亦影響Cab42-IgG1的結合親和力。
採用ELISA分析Cab44-IgG1與各C5a突變體蛋白的結合親和力。圖10E～10H顯示抗體Cab44-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。使用上述丙胺酸掃描技術獲得在野生型C5a胺基酸序列各個位置處突變的變體。如圖10E～10H所示，D31位的突變顯著影響Cab44-IgG1的結合親和力。
採用ELISA分析Cab45-IgG1與各C5a突變體蛋白的結合親和力。圖10I～10L顯示抗體Cab45-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。使用上述丙胺酸掃描技術獲得在野生型C5a胺基酸序列各個位置處突變的變體。如圖10I～10L所示，D31位的突變顯著影響Cab45-IgG1的結合親和力，被確定為影響C5a結合的最重要的突變。另外，E32位的突變亦影響Cab45-IgG1的結合親和力。
線性表位的確定：基於此等結果，我們利用Cab42-IgG1抗體藉由西方墨點法確定表位係線性表位還是構象表位。西方墨點法係一種重要的實驗技術，可以對蛋白質進行特異性鑑定與表徵。將十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離的蛋白質藉由電轉轉移到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，將膜與特異性抗體培養，隨後顯影以顯示目標蛋白質。西方墨點法的方法在所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍內，如Taylor SC et al. Biomed Res Int. 2014;2014:361590中所記載。我們預期藉由加熱破壞重組C5a的結構後，如果此等抗C5a抗體結合的係人類C5a上的線性表位，那麽可藉由西方墨點法直接檢測到其結合。以MEDI-7814與小鼠抗His抗體作為對照。Colley CS, et al. MAbs. 2018 Jan;10（1）:104-117中描述MEDI-7814的表位，該表位涵蓋人類C5a殘基Y13～C21（a螺旋環1間隔區/螺旋2）、D24與G25（螺旋2）、C27（a螺旋環2間隔區）、R37（螺旋3）、R40-C47（a螺旋環3間隔區）及F51（螺旋4）。如圖11A～11C所示，MEDI-7814與Avih-C5a弱結合，並且與Avih-C5a與Avih-C5a-D31A突變體之間的結合強度沒有差異，表明MEDI-7814的結合表位係構象性表位，且該表位與D31無關，與文獻報導一致。相反，抗體Cab42-IgG1與Avih-C5a強結合，表明Cab42-IgG1的結合表位係線性表位，然而該抗體與突變Avih-C5a-D31A的結合極其微弱，表明D31位點係關鍵結合位點。
此外，我們採用西方墨點法檢測抗體Cab44-IgG1與Cab45-IgG1以確定D31位點是否係其關鍵結合位點。以Avih-C5a與Avih-C5a-D31A突變體的SDS-PAGE作為對照。如圖11D～11F 所示，Cab44-IgG1與Cab45-IgG1的表位係線性表位，並且D31位點亦顯著影響抗體Cab44-IgG1與Cab45-IgG1與C5a的結合。
抗C5a抗體的線性肽圖分析：
［表9］
| 多肽 | 位置 | 序列 |
| C5a-p1 | 人類C5a的24～46位胺基酸 （SEQ ID NO：141） | DGACVNNDETCEQRAARISLGPR |
| C5a-p2 | 人類C5a的30～46位胺基酸 （SEQ ID NO：141） | NDETCEQRAARISLGPR |
| C5a-p4 | 人類C5a的31～40位胺基酸 （SEQ ID NO：141） | DETCEQRAAR |
C5a-p1、C5a-p2及C5a-p4的胺基酸序列如表9所示，合成多肽-Fc融合蛋白：C5a-p1-Fc、C5a-p2-Fc或C5a-p4-Fc，以及C5a或Fc多肽的序列，並將其亞選殖到真核表現載體pTT5中。根據製造商操作說明書，在293細胞中表現C5a-p1-Fc、C5a-p2-Fc或C5a-p4-Fc蛋白並將其純化。
採用ELISA實驗檢測抗C5a抗體Cab42或INab308與各多肽-Fc融合蛋白的結合。簡言之，將對應於人類C5a中不同區域的線性肽C5a-p1-Fc、C5a-p2-Fc或C5a-p4-Fc在包被緩衝液中稀釋，並將其加入微量滴定板中。將生物素化的抗C5a抗體Cab42或INab308加入各孔中， 37℃培養1小時，接著用PBST緩衝液洗滌，藉由與SA-HRP（辣根過氧化物酶標記的鏈黴菌親和素）在37℃下反應1小時來檢測結合生物素化C5a的抗體，接著用PBST洗滌，孔中加入TMB顯色，每孔加入50 µL 3M NaOH終止反應，讀取410nm處的吸光度。
此等基於ELISA實驗的結果展示在圖12A～12B中，如圖12A所示， Cab42抗體與包含SEQ ID NO：141中24～46位、30～46位或31～40位胺基酸的多肽特異性結合。如圖12B所示，INab308抗體不與三種多肽-Fc融合體：C5a-p1-Fc、C5a-p2-Fc或C5a-p4-Fc中的任一個結合。
根據西方墨點法與丙胺酸掃描以及抗C5a抗體線性肽圖分析的結果，抗體Cab42-IgG1，Cab44-IgG1與Cab45-IgG1的示例性表位被鑑定為線性表位。D31位點係關鍵結合位點，E32與R40位點亦可影響前述抗體與人類C5a的結合。本說明書所記載之分離的抗C5a抗體特異性結合人類C5a（SEQ ID NO：141）中的第31位D殘基，或結合第31位D殘基與第32位E殘基，或結合第31位D殘基、第32位E殘基及第40位R殘基。本說明書所記載之分離的抗C5a抗體特異性結合人類C5a上的表位，前述表位在下述序列之內、由下述序列組成或包含下述序列：（i）DGACVNNDETCEQRAARISLGPR；（ii）NDETCEQRAARISLGPR；或（iii）DETCEQRAAR。本說明書所記載之分離的抗C5a抗體特異性結合由下述序列組成或包含下述序列的多肽：（i）DGACVNNDETCEQRAARISLGPR；（ii）NDETCEQRAARISLGPR；或（iii）DETCEQRAAR。C5a中胺基酸殘基的編號根據SEQ ID NO：141確定。
實施例9 ：抗C5a 抗體治療冠狀病毒導致的ARDS 的體內效果構建ARDS動物疾病模型，評估Cab42抗體在體內的治療效果。
ARDS動物疾病模型與正常對照組：共採用46隻C5a人源化的小鼠（購自上海南方模式生物科技股份有限公司），飼養條件為室溫20℃～26℃，相對濕度40%～70% ，12小時明暗交替。在實驗前4天、3天及2天，向其中的40隻小鼠注射攜帶並表現SARS-CoV-2 N蛋白的腺病毒（可參見：Ting Gao等，Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation medRxiv 2020.03.29.20041962；https://doi.org/10.1101/2020.03.29.20041962），7.5×10
8PFU/100μL/只/次/天，剩餘的6隻小鼠則注射氯化鈉溶液（作為正常對照組）。在第0天時（實驗當天）按如下分組向小鼠注射相應劑量的抗體或氯化鈉溶液。
給藥劑量與動物分組。小鼠被分為下述幾組並用相應的試劑處理：（1）正常對照組（n=6），注射100μL 0.9%氯化鈉溶液。（2）疾病模型對照組（n=10），注射100μL 9%氯化鈉溶液。（3）低劑量實驗組（n=10），注射抗體，給藥劑量為1mg/kg。（4）中劑量實驗組（n=10），注射抗體，給藥劑量為3mg/kg。（5）高劑量實驗組（n=10），注射抗體，給藥劑量為10mg/kg。按上述給藥30分鐘後，對於疾病模型對照組與各實驗組，向小鼠注射LPS-K235（Sigma-Aldrich），濃度1 mg/mL，100 μL/隻。對於正常對照組，則注射氯化鈉溶液。本研究中任一試劑以尾靜脈注射的方式施用。本研究係在北京生物技術研究所倫理委員會的批准下進行的，並且符合相關的監管標準。
存活率檢測：在給藥後12小時，24小時，36小時，48小時，60小時及72小時時分別觀察與分析各組小鼠的存活情況。
白血球計數：抗體給藥後72小時，將小鼠麻醉，眼眶採血。採用ADVIA®2120 系列血液分析儀進行全血白細胞計數及分類，包含白血球計數（WBC）、嗜中性球（Neut）、淋巴細胞（Lymph）、單核細胞（Mono）。
存活率結果：在給藥後的72小時內，正常對照組與施用不同抗C5a抗體（Cab35、Cab42、Cab44或Cab45）的高劑量實驗組中的動物均存活。在模型對照組中總體死亡率為30%（3/10）。在施用不同抗C5a抗體（Cab35、Cab42、Cab44或Cab45）的低劑量實驗組中，總體死亡率為10～20%（1～2/10）；在施用不同抗C5a抗體（Cab35、Cab42、Cab44或Cab45）的中劑量實驗組中，總體死亡率為10%（1/10）。此等結果表明，本發明的抗C5a抗體能夠有效降低或防止冠狀病毒所引起的小鼠死亡，提高小鼠的存活率。
全血白血球計數結果：與正常對照組相比，模型對照組中小鼠的WBC、Lymph及Mono的水準降低，二者之間有統計學顯著差異（P＜0.05）。與模型對照組比較，施用不同抗C5a抗體（Cab35、Cab42、Cab44或Cab45）的三個劑量實驗組中均顯示出WBC與Lymph數量的升高，且模型對照組與中、高劑量實驗組之間的差異均具有統計學意義（P＜0.05）。上述結果表明，本發明的抗C5a抗體有助於恢復ARDS疾病模型小鼠體內免疫細胞的平衡狀態。
炎性細胞因子結果：與正常對照組相比，模型對照組動物中GM-CSF、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1 水準均顯著升高，二者間的差異有統計學意義（P＜0.05）。與模型對照組相比，施用不同抗C5a抗體（Cab35、Cab42、Cab44或Cab45）的3個劑量實驗組中的GM-CSF、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1、C5a 水準均呈劑量依賴性的下降。而且，大部分的此等細胞因子的水準在劑量實驗組與模型組中的差異具有統計學意義（P＜0.05）。上述結果表明，本發明的抗C5a抗體能夠在體內顯著降低新型冠狀病毒導致的細胞因子風暴與炎症反應。
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〔圖1〕採用ELISA分析的示例性抗C5a抗體與人類重組C5a或內源性C5a的結合親和力的結果。圖1A：Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13或Cab15與人類重組C5a的結合曲線；圖1B：Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13或Cab15與人類內源性C5a的結合曲線。
〔圖2〕圖2A：採用ELISA分析的最佳化後的全長C5a抗體Cab05-IgG4、Cab35、Cab38或Cab42（重構建成人類IgG1形式）與人類重組C5a的結合親和力的結果；圖2B：採用ELISA分析的最佳化後的全長C5a抗體Cab42、Cab44或Cab45（重構建成人類IgG1形式）與人類重組C5a的結合親和力的結果；圖2C：採用ELISA分析的全長C5a抗體Cab01、Cab03、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）或最佳化後的抗C5a抗體Cab42-IgG1與食蟹猴C5a的結合親和力的結果。
〔圖3〕採用ELISA分析的示例性全長C5a抗體與人類天然C5的結合親和力的結果。圖3A：Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）或對照抗體INab308與人類天然C5的結合曲線；圖3B：Cab05-IgG4、Cab35、Cab38、Cab42（重構建成人類IgG1形式）或對照抗體INab308與人類天然C5的結合曲線。圖3C：Cab42、Cab44、 Cab45（重構建成人類IgG1形式）或對照抗體INab308與人類天然C5的結合曲線。
〔圖4〕圖4A：全長抗體Cab01、Cab03、Cab04、Cab05、Cab13（重構建成人類IgG4形式）或最佳化後的抗體Cab35、Cab42（重構建成人類IgG1形式）與BV粒子的非特異性結合；圖4B：Cab35-IgG1或Cab42-IgG1抗體與C5a陰性的293細胞展現出較低的交叉反應性。
〔圖5〕圖5A：CD11b阻斷實驗的結果，結果表明在人類嗜中性球中，C5a抗體Cab01、Cab03或Cab05 （重構建成人類IgG4形式）可阻斷人類重組C5a與內源性C5a誘導的CD11b上調；圖5B：CD11b阻斷實驗的結果，結果表明在人類嗜中性球中，最佳化後的C5a抗體Cab42、Cab43、Cab44、Cab45或Cab46 （重構建成人類IgG1形式）可阻斷人類內源性C5a誘導的CD11b上調；圖5C：CD11b阻斷實驗的結果，結果表明與對照抗體INab308相比，即使反應體系中存在50倍以上莫耳的C5，最佳化後的抗C5a抗體Cab42-IgG1仍可阻斷人類嗜中性球中，內源性人類C5a誘導的CD11b表現上調。
〔圖6〕C5a抗體的血漿溶血活性。在經典啟動途徑中，與對照抗體Eculizumab相比，抗C5a抗體Cab01、Cab03、Cab05 （重構建成人類IgG4形式）（圖6A）或最佳化後的抗C5a抗體Cab35、Cab42、Cab43、Cab44、Cab45、Cab46 （重構建成人類IgG1形式）（圖6B）並不抑制血漿溶血活性。在替代啟動途徑中，與對照抗體Eculizumab相比，抗C5a抗體Cab01、Cab03、Cab05 （重構建成人類IgG4形式）（圖6C）或最佳化後的抗C5a抗體Cab35、Cab42、Cab43、Cab44、Cab45、Cab46 （重構建成人類IgG1形式）（圖6D）並不抑制血漿溶血活性。
〔圖7〕不同劑量的抗C5a抗體Cab05-IgG4在C5a誘導的嗜中性球趨化性實驗中的抑制效果。
〔圖8〕採用ELISA檢測的Cab35-IgG1或對照抗體INab308在食蟹猴體內的藥代動力學分析的結果。
〔圖9〕圖9A～9D：INab308、Cab42-IgG1、BNJ383或MEDI-7814抗體的競爭ELISA結合曲線。圖9A：與INab308的競爭結合ELISA；圖9B：與Cab42-IgG1的競爭結合ELISA；圖9C：與BNJ383的競爭結合ELISA；圖9D：與MEDI-7814的競爭結合ELISA。圖9E～9F：INab308、Cab42-IgG1或Cab35-IgG1抗體的競爭ELISA結合曲線。圖9E：與INab308的競爭結合ELISA；圖9F：與Cab35-IgG1的競爭結合ELISA。
〔圖10〕圖10A～10D：Cab42-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。圖10E～10H：Cab44-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。圖10I～10L：Cab45-IgG1與C5a突變體的ELISA結合曲線。
〔圖11〕圖11A～11C：MEDI-7814、Cab42-IgG1、His抗體結合Avih-C5a或Avih-C5a-D31A突變體的免疫墨點結果。圖11D～11E：Cab44-IgG1、Cab45-IgG1結合人類Avih-C5a或人類Avih-C5a-D31A突變體的免疫墨點結果。圖11F：人類Avih-C5a與人類C5a突變體Avih-C5a-D31A的SDS-PAGE結果。
〔圖12〕圖12A：ELISA結合結果，表明Cab42抗體特異性結合包含如SEQ ID NO：141所示的人類C5a中24～46位、30～46位或31～40位胺基酸的多肽；圖12B：ELISA結合結果，表明Inab308抗體不與三種多肽-Fc融合體：C5a-p1-Fc，C5a-p2-Fc或C5a-p4-Fc中任一個結合。
序列表
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Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Val Gly Gly Thr Thr Gln Tyr Ala Ala
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
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50 55 60
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65 70 75 80
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<![CDATA[<213> 人工序列（Artificial S]]>equence）
<![CDATA[<220> ]]>
<![CDATA[<223> 人工]]>
<![CDATA[<400> 134]]>
Asp Thr Val Met Ser Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Asp Gly Tyr Thr Tyr Met Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Lys Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Lys Val Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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Asp Gly Tyr Asn Tyr Ile Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln His
85 90 95
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1 5 10 15
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20 25 30
Asp Gly Tyr Ile Tyr Ile Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln His
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln His
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
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275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
Claims (19)
- 一種分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其特徵係該抗C5a抗體或抗原結合片段包含：重鏈可變域(V H)，該V H包含：一個包含序列X 1YYX 2Q (SEQ ID NO: 67)的重鏈互補決定區（HC-CDR）1，其中X 1為D或N， X 2為M或I；一個包含序列LIRX 1KX 2X 3GX 4TX 5X 6X 7AASX 8KG (SEQ ID NO: 68)的HC-CDR2，其中X 1為K或N，X 2為A或V，X 3為V、N、或I，X 4為G、E、F、H、I、Q或R，X 5為T、V或A，X 6為Q、E、T或S，X 7為Y或F，X 8為V或L；及一個包含序列RX 1GPPGLX 2(SEQ ID NO: 69)的HC-CDR3，其中X 1為A、L或V，X 2為T、S或A；以及輕鏈可變域(V L)，該V L包含：一個包含序列RSSQX 1LLX 2X 3X 4X 5YX 6YX 7D (SEQ ID NO: 70)的LC-CDR1，其中X 1為S、R或N，X 2為A、H或D，X 3為S或T，X 4為D或N，X 5為G、A或R，X 6為N、I、T、E或A，X 7為I、M、L或V；一個包含序列GX 1SX 2RAS (SEQ ID NO: 71)的LC-CDR2，其中X 1為G或A，X 2為N或K；及一個包含序列X 1QHX 2X 3LPX 4T (SEQ ID NO: 72)的LC-CDR3，其中X 1為L或M，X 2為R或K，X 3為A或V，X 4為P或L。
- 一種分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其特徵係包含： V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs: 1-6中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs: 7-29中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs: 30-38中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； 以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NOs: 39-56中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NOs: 57-59中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NOs: 60-66中任一胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
- 一種分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其特徵係包含V H，其包含具有SEQ ID NOs:73-111中任一胺基酸序列的V H中的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3；以及V L，其包含具有SEQ ID NOs: 112-140中任一胺基酸序列的V L中的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
- 如請求項1所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，包含： (i)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 1所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 7所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 30所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 39所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (ii)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 31所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 40所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (iii)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 41所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 64所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (iv)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 43所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 63所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (v)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 11所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 35所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 44所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 60所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (vi)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 6所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 36所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列； (vii)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 5所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 21所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 42所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 57所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 61所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；或 (viii)V H，該V H包含：一個HC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個HC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個HC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 32所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列；以及V L，該V L包含：一個LC-CDR1，其包含與SEQ ID NO: 53所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，一個LC-CDR2，其包含與SEQ ID NO: 59所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列，及一個LC-CDR3，其包含與SEQ ID NO: 65所示的胺基酸序列具有至少90%序列同源性的序列。
- 如請求項4所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，包含：V H，其包含與SEQ ID NOs:73-111中任一胺基酸序列具有至少90%同源性的序列；以及V L，其包含與SEQ ID NOs:112-140中任一胺基酸序列具有至少90%同源性的序列。
- 如請求項5所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，包含： (i)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 112具有至少90%序列同源性的變體序列； (ii)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 75具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 114具有至少90%序列同源性的變體序列； (iii)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 79具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 118或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 118具有至少90%序列同源性的變體序列； (iv)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 85具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 117或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 117具有至少90%序列同源性的變體序列； (v)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 88具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 126具有至少90%序列同源性的變體序列； (vi)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 93具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 116或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 116具有至少90%序列同源性的變體序列； (vii)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 97具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 116或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 116具有至少90%序列同源性的變體序列；或 (viii)V H，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 77具有至少90%序列同源性的變體序列；以及V L，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132或包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 132具有至少90%序列同源性的變體序列。
- 一種分離的抗C5a抗體或抗原結合片段， 其特徵係其與請求項1所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段競爭性地結合C5a，或與請求項1所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段特異性地結合相同的表位。
- 如請求項1至7中任一項所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，該抗C5a抗體或抗原結合片段包含Fc片段。
- 如請求項8所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，該抗C5a抗體或抗原結合片段係全長的IgG抗體。
- 如請求項9所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，該抗C5a抗體或抗原結合片段係全長的IgG1或IgG4抗體。
- 如請求項1至10中任一項所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，該抗C5a抗體或抗原結合片段係嵌合的、全人類的或人源化的。
- 如請求項1至7中任一項所述之分離的抗C5a抗體或抗原結合片段，其中，該抗C5a抗體或抗原結合片段選自由Fab、Fab’、F(ab)’ 2、Fab’-SH、單鏈抗體 (scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體、雙鏈抗體及線性抗體組成的群組中。
- 一種核酸分子，其特徵係編碼請求項1至12中任一項所述之抗C5a抗體或抗原結合片段。
- 一種載體，其特徵係包含請求項13所述之核酸分子。
- 一種分離的宿主細胞，其特徵係包含請求項1至12中任一項所述之抗C5a抗體或抗原結合片段、請求項13所述之核酸分子或請求項14所述之載體。
- 一種製備抗C5a抗體或抗原結合片段的方法，其特徵係包含： a) 在能有效表現抗C5a抗體或抗原結合片段的條件下培養請求項15所述之宿主細胞；並且 b) 從宿主細胞中獲得所表現的抗C5a抗體或抗原結合片段。
- 一種藥物組成物，其特徵係包含請求項1至12中任一項所述之抗C5a抗體或抗原結合片段、請求項13所述之核酸分子、請求項14所述之載體或請求項15所述之分離的宿主細胞，以及藥學上可接受的載體。
- 一種請求項1至12中任一項所述之抗C5a抗體或抗原結合片段、請求項13所述之核酸分子、請求項14所述之載體、請求項15所述之分離的宿主細胞、由請求項16所述之方法製備得到的抗體、或請求項17所述之藥物組成物在製備用於治療所需個體的疾病或病症的藥物中的用途。
- 如請求項18所述之用途，其中，該疾病或病症選自由炎症反應綜合症(SIRS)、敗血症、嚴重敗血症、感染性休克、缺血/再灌注相關損傷、急性肺損傷、肺炎、移植患者中急性及慢性移植排斥、移植物抗宿主反應、腎小球疾病、腎小球腎炎、實體腎功能衰竭、風濕性關節炎、自身免疫性疾病、Bechterew氏病、狼瘡類疾病、炎症性腸病、克羅恩氏病、腫瘤生長及實體器官癌症組成的群組中。
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