TWI800552B - 介白素2受體β(IL2Rβ)/共同γ鏈抗體 - Google Patents

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Abstract

本文揭示能與CD122及/或共同γ鏈(CD132)結合之抗原結合分子。亦揭示包含此等抗原結合分子之組成物，以及使用其等之用途及方法。

Description

介白素2受體β(IL2Rβ)/共同γ鏈抗體
發明領域
此申請案主張提申日期2017年11月10日之SG10201709289S、2018年4月4日之US 62/652501，及2018年9月24日之US 62/735347的優先權，實際上其等的內容和要素係藉此併入以作為參考資料。
本發明係有關於分子生物學領域以及醫學治療及預防(prophylaxis)的方法。特別地，本發明係有關於能與介白素2受體β(IL2Rβ；CD122)及共同γ鏈(γc；CD132)結合之抗原結合分子。
發明背景
介白素2(IL-2)係一種必要的細胞介素，其在維持T細胞恒定與媒介適當免疫反應方面扮演一核心角色。其作為免疫刺激劑之高效力導致了其在治療包括癌症與AIDS在內的一系列病況之臨床用途；其亦廣泛作為疫苗接種的佐劑以刺激各種作用細胞的活化與增生。
然而，為有效治療特定疾病所需的高劑量IL-2係具有高度毒性。此療法的主要不良反應包括血管滲漏症候群(VLS)，其導致血管內液在器官諸如肺與肝臟中累積，及後續的肺水腫與肝臟損傷。除了停止該療法之外，並無方法可以治療VLS。
IL-2係藉由與不同細胞類型上所表現的受體組分之不同組合結合而發揮其多效性功能：α鏈(IL-2Rα，亦稱為CD25)、β鏈(IL-2Rβ或CD122)，及共同的細胞介素受體γ鏈(IL-2Rγ、γc或CD132)。
經單離的IL-2Rα係稱為“低親和力”IL-2受體(結合親和力KD ~10nM)及不涉及訊息傳導作用。IL-2Rβ及γc的複合體與IL-2的結合親和力係屬中等(KD ~1nM)，雖然IL-2Rβ獨自的親和力非常低(KD ~100nM)而γc獨自對於IL-2實際上並無可檢測出的結合親和力。具有IL-2Rα、IL-2Rβ及γc等所有三種次單元之複合體對於IL-2的結合親和力高(KD ~10pM)。
IL-2Rβ及γc的異質二聚合係必要的，且經由其等細胞質域的交互作用及後續多種訊息傳導路徑的激酶活化作用係足以促成有效的訊息傳導；IL-2Rα在訊息傳導中並未扮演任何角色。
高親和力α-β-γc IL-2Rs係典型存在於CD4+調節性T細胞(Tregs)以及新近活化的T細胞上。中等親和力β-γc IL-2Rs係以低位準存在於初始的(naïve)CD8+細胞上，但顯著存在於已接觸抗原型(記憶型)與記憶表現型(MP)CD8+ T細胞以及自然殺手(NK)細胞上。MPCD8+ T細胞與NK細胞皆表現出非常高位準的IL-2Rβ且即可回應IL-2。
先前的研究已經指出，VLS係由於從IL-2-活化型自然殺手釋出細胞前炎性細胞介素所引起。然而，最近的一項研究認為IL-2-誘發的肺水腫可能源於IL-2與肺內皮細胞直接結合，肺內皮細胞係表現出功能性的高親和力α-β-γc IL-2Rs。這點可由下列觀察獲得證實：在IL-2Rα-缺陷型宿主小鼠中，藉由阻斷抗IL-2Rα單株抗體(mAb)而中止了IL-2與肺內皮細胞的交互作用，或者藉由使用IL-2/抗IL-2 mAb(IL-2/mAb)複合體及其中該抗體阻止IL-2/IL-2Rα的交互作用，從而預防VLS。
發明概要
本發明係有關於能與CD122(即IL-2Rβ)及/或共同γ鏈(γc；CD132)結合之抗原結合分子。
於一個態樣中，本發明提供一種能與CD122及CD132結合之選擇性經單離的抗原結合分子。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (a) 一種能與CD122結合之抗原結合分子，其包含： 一種併入有下列CDRs之重鏈可變異(VH)區域： 具有序列辨識編號：105、106或108至115之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119至127之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：133至144之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 一種併入有下列CDRs之輕鏈可變異(VL)區域： 具有序列辨識編號：151至161之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164或169至176之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：182至194之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代；及 (b) 一種能與CD132結合之抗原結合分子，其包含： 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106、108、112或195至201之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119、120、124或202至209之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210至225之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151或226至235之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174或236至245之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189或247至258之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： (P1E7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：133的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：169的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：182的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：152的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：183的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1F3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：105的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：122的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：135的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：153的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：184的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：110的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：136的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：154的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：170的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：185的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：137的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：155的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：171的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：186的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：111的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：123的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：138的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：156的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：172的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：187的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：139的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：157的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：173的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：188的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：140的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：158的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：113的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：125的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：141的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：175的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：190的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：114的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：126的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：142的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：160的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：176的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：191的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：192的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：143的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：193的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：144的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：161的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：194的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：22至34之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：53至65之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： (P1E7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：22有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：53有至少85%的序列同一性；或 (P1B10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：23有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：54有至少85%的序列同一性；或 (P1F3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：24有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：55有至少85%的序列同一性；或 (P1D10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：25有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：56有至少85%的序列同一性；或 (P1E1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：26有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：57有至少85%的序列同一性；或 (P2B11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：27有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：58有至少85%的序列同一性；或 (P2C9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：28有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：59有至少85%的序列同一性；或 (P2C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：29有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：60有至少85%的序列同一性；或 (P2C11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：30有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：61有至少85%的序列同一性；或 (P2E6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：31有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：62有至少85%的序列同一性；或 (P2E11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：32有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：63有至少85%的序列同一性；或 (P2F9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：33有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：64有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：34有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：65有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含： (P1A3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：195的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：202的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：211的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：226的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：237的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：247的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A3_B3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：203的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A3_B4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：203的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A3_E9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：203的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A3_E8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：203的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A3_FW2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：210的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：236的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1A10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：196的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：204的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：227的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：238的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：248的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：213的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：239的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：249的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：214的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：228的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：240的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：250的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：197的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：206的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：215的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：229的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：241的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：251的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：198的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：216的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：230的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：242的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：252的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：207的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：217的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：253的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：218的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：231的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：254的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：199的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：208的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：219的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：232的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：243的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：255的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：200的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：209的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：220的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：233的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：244的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：256的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2H4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：221的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：234的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：257的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：201的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：222的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1G4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：223的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：258的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：224的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：235的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：225的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：245的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：66至84之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：85至102之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含： (P1A3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：66有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：85有至少85%的序列同一性；或 (P2B9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：67有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：86有至少85%的序列同一性；或 (P1A3_B3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：68有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：85有至少85%的序列同一性；或 (P1A3_B4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：68有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：87有至少85%的序列同一性；或 (P1A3_E9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：68有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：85有至少85%的序列同一性；或 (P1A3_E8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：69有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：85有至少85%的序列同一性；或 (P1A3_FW2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：70有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：88有至少85%的序列同一性；或 (P1A10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89有至少85%的序列同一性；或 (P1B6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：72有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：90有至少85%的序列同一性；或 (P1C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：73有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：91有至少85%的序列同一性；或 (P1D7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：74有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：92有至少85%的序列同一性；或 (P1E8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：75有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：93有至少85%的序列同一性；或 (P2B2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：76有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：94有至少85%的序列同一性；或 (P2B7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：77有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：95有至少85%的序列同一性；或 (P2D11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：78有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：96有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：79有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：97有至少85%的序列同一性；或 (P2H4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：80有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：98有至少85%的序列同一性；或 (P2D3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：81有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：99有至少85%的序列同一性；或 (P1G4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：82有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：100有至少85%的序列同一性；或 (P1B12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：83有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：101有至少85%的序列同一性；或 (P1C7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：84有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：102有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (a) 一種能與CD122結合之抗原結合分子，其包含： 一種併入有下列CDRs之重鏈可變異(VH)區域： 具有序列辨識編號：103至115之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116至127之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128至144之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 一種併入有下列CDRs之輕鏈可變異(VL)區域： 具有序列辨識編號：145至161之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162至176之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177至194之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。 (b) 一種能與CD132結合之抗原結合分子，其包含： 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106、108、112或196至201之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119、120、124或204至209之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212至225之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151或227至235之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174或238至245之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189或248至258之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： (P2C4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_A4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：149的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_B1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：166的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_B5) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_C4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：166的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_C7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_D10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：149的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_F8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2H7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：104的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：117的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：129的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：146的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：163的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：178的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：105的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：118的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：130的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：147的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：179的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1G11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：131的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：148的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：165的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：180的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_A9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：132的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_B6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：107的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：107的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：168的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_B8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_B12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：150的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：167的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_C1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：149的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_C12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：107的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_E8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_F11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_G2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_G11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_H1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_H2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_H3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_C1D10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：149的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：181的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C4_FW2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：133的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：169的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：182的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：152的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：183的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1F3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：105的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：122的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：135的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：153的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：184的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：110的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：136的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：154的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：170的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：185的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：137的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：155的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：171的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：186的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：111的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：123的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：138的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：156的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：172的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：187的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：139的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：157的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：173的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：188的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：140的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：158的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：113的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：125的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：141的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：175的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：190的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：114的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：126的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：142的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：160的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：176的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：191的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：192的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：143的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：193的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：144的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：161的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：194的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1至34之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：35至65之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD122結合之該抗原結合分子包含： (P2C4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：35有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_A4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：39有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_B1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：40有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_B5) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：41有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_C4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：44有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_C7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：45有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_D10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：46有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：47有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_F8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：49有至少85%的序列同一性；或 (P2H7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：2有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：36有至少85%的序列同一性；或 (P2D12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：3有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：37有至少85%的序列同一性；或 (P1G11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：4有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：38有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_A9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：5有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：35有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_B6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：6有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：6有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：48有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_B8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：7有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_B12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：8有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：43有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_C1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：9有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：39有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_C12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：10有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：11有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：12有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_E8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：13有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_F11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：14有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：50有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_G2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：15有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_G11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：16有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_H1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：17有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_H2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：18有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_H3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：19有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：42有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_C1D10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：20有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：51有至少85%的序列同一性；或 (P2C4_FW2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：21有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：52有至少85%的序列同一性；或 (P1E7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：22有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：53有至少85%的序列同一性；或 (P1B10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：23有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：54有至少85%的序列同一性；或 (P1F3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：24有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：55有至少85%的序列同一性；或 (P1D10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：25有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：56有至少85%的序列同一性；或 (P1E1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：26有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：57有至少85%的序列同一性；或 (P2B11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：27有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：58有至少85%的序列同一性；或 (P2C9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：28有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：59有至少85%的序列同一性；或 (P2C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：29有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：60有至少85%的序列同一性；或 (P2C11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：30有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：61有至少85%的序列同一性；或 (P2E6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：31有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：62有至少85%的序列同一性；或 (P2E11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：32有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：63有至少85%的序列同一性；或 (P2F9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：33有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：64有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：34有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：65有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含 (P1A10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：196的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：204的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：227的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：238的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：248的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：213的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：239的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：249的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：214的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：228的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：240的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：250的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：197的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：206的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：215的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：229的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：241的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：251的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：198的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：216的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：230的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：242的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：252的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：207的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：217的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：253的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：218的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：231的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：254的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：199的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：208的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：219的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：232的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：243的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：255的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：200的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：209的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：220的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：233的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：244的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：256的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2H4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：221的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：234的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：257的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：201的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：222的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1G4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：223的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：258的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：224的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：235的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：225的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：245的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71至84之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89至102之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，能與CD132結合之該抗原結合分子包含： (P1A10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89有至少85%的序列同一性；或 (P1B6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：72有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：90有至少85%的序列同一性；或 (P1C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：73有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：91有至少85%的序列同一性；或 (P1D7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：74有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：92有至少85%的序列同一性；或 (P1E8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：75有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：93有至少85%的序列同一性；或 (P2B2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：76有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：94有至少85%的序列同一性；或 (P2B7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：77有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：95有至少85%的序列同一性；或 (P2D11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：78有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：96有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：79有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：97有至少85%的序列同一性；或 (P2H4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：80有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：98有至少85%的序列同一性；或 (P2D3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：81有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：99有至少85%的序列同一性；或 (P1G4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：82有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：100有至少85%的序列同一性；或 (P1B12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：83有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：101有至少85%的序列同一性；或 (P1C7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：84有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：102有至少85%的序列同一性。
本發明亦提供一種能與CD122結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含： 一種併入有下列CDRs之重鏈可變異(VH)區域： 具有序列辨識編號：105、106或108至115之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119至127之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：133至144之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 一種併入有下列CDRs之輕鏈可變異(VL)區域： 具有序列辨識編號：151至161之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164或169至176之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：182至194之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (P1E7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：133的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：169的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：182的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：152的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：183的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1F3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：105的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：122的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：135的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：153的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：184的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：110的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：136的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：154的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：170的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：185的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E1) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：137的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：155的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：171的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：186的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：111的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：123的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：138的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：156的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：172的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：187的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：139的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：157的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：173的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：188的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：140的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：158的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2C11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：113的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：125的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：141的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：175的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：190的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：114的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：126的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：142的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：160的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：176的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：191的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2E11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：109的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：121的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：134的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：159的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：192的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F9) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：143的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：193的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：115的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：127的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：144的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：161的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：164的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：194的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：22至34之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：53至65之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (P1E7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：22有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：53有至少85%的序列同一性；或 (P1B10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：23有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：54有至少85%的序列同一性；或 (P1F3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：24有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：55有至少85%的序列同一性；或 (P1D10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：25有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：56有至少85%的序列同一性；或 (P1E1) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：26有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：57有至少85%的序列同一性；或 (P2B11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：27有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：58有至少85%的序列同一性；或 (P2C9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：28有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：59有至少85%的序列同一性；或 (P2C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：29有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：60有至少85%的序列同一性；或 (P2C11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：30有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：61有至少85%的序列同一性；或 (P2E6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：31有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：62有至少85%的序列同一性；或 (P2E11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：32有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：63有至少85%的序列同一性；或 (P2F9) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：33有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：64有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：34有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：65有至少85%的序列同一性。
本發明亦提供一種能與CD132結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含： 一種併入有下列CDRs之重鏈可變異(VH)區域： 具有序列辨識編號：106、108、112或196至201之一者的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119、120、124或204至209之一者的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212至225之一者的胺基酸序列之HC-CDR3；及 一種併入有下列CDRs之輕鏈可變異(VL)區域： 具有序列辨識編號：151或227至235之一者的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174或238至245之一者的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189或248至258之一者的胺基酸序列之LC-CDR3； 或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (P1A10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：196的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：204的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：227的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：238的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：248的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B6) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：213的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：239的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：249的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：112的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：124的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：214的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：228的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：240的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：250的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1D7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：197的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：206的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：215的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：229的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：241的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：251的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1E8) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：198的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：216的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：230的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：242的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：252的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B2) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：207的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：217的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：253的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2B7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：218的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：231的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：254的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D11) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：199的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：208的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：219的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：232的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：243的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：255的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2F10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：200的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：209的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：220的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：233的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：244的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：256的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2H4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：108的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：120的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：221的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：234的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：257的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P2D3) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：201的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：222的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1G4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：223的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：258的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1B12) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：224的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：235的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：174的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3；或 (P1C7) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：106的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：119的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：225的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：151的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：245的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：189的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71至84之一者有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89至102之一者有至少85%的序列同一性。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (P1A10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89有至少85%的序列同一性；或 (P1B6) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：72有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：90有至少85%的序列同一性；或 (P1C10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：73有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：91有至少85%的序列同一性；或 (P1D7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：74有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：92有至少85%的序列同一性；或 (P1E8) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：75有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：93有至少85%的序列同一性；或 (P2B2) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：76有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：94有至少85%的序列同一性；或 (P2B7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：77有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：95有至少85%的序列同一性；或 (P2D11) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：78有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：96有至少85%的序列同一性；或 (P2F10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：79有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：97有至少85%的序列同一性；或 (P2H4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：80有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：98有至少85%的序列同一性；或 (P2D3) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：81有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：99有至少85%的序列同一性；或 (P1G4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：82有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：100有至少85%的序列同一性；或 (P1B12) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：83有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：101有至少85%的序列同一性；或 (P1C7) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：84有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：102有至少85%的序列同一性。
本發明亦提供一種能與CD122結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含(i) 如本發明之抗原結合分子，及(ii) 能與共同γ鏈(CD132)結合之抗原結合分子。
本發明亦提供一種能與共同γ鏈(CD132)結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含(i) 如本發明之抗原結合分子，及(ii) 能與CD122結合之抗原結合分子。
本發明亦提供一種能與CD122及共同γ鏈(CD132)結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含(i)如本發明之抗原結合分子，及(ii)如本發明之抗原結合分子。
在一些具體例中，該抗原結合分子進一步包含一細胞膜錨定區域。
在一些具體例中，該抗原結合分子為一IL-2受體促效劑。
在一些具體例中，該抗原結合分子能降低T細胞的PD-1之表現。
本發明亦提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含如本發明之抗原結合分子。
本發明亦提供一種選擇性經單離的活體外 複合物，其包含與CD122及/或CD132結合之如本發明的抗原結合分子或CAR。
本發明亦提供一種選擇性經單離的核酸，其編碼如本發明之抗原結合分子。
本發明亦提供一種表現載體，其包含如本發明之一種核酸。
本發明亦提供一種細胞，其包含如本發明的抗原結合分子、核酸或表現載體。
本發明亦提供一種用於生產如本發明之抗原結合分子之方法，該方法包含於適合從該核酸或表現載體表現該抗原結合分子的條件下，培養包含如本發明之核酸或表現載體的一細胞。
本發明亦提供一種組成物，其包含如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體或細胞。
本發明亦提供如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物供用於醫學治療或預防(prophylaxis)的方法。
本發明亦提供一種如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物供用於治療或預防一T細胞官能不良障礙(disorder)、一癌症或一感染疾病的方法。
本發明亦提供一種如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物於製造供用於治療或預防一T細胞官能不良障礙、一癌症或一感染疾病的藥劑之用途。
本發明亦提供一種治療或預防一T細胞官能不良障礙、一癌症或一感染疾病之方法，其包含投予治療或預防有效量之如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物至一主體。
在一些具體例中，該癌症係選自於下列所構成的群組：結腸癌(colon cancer)、結腸癌(colon carcinoma)、結腸直腸癌、鼻咽癌、子宮頸癌、口咽癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌症、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔癌、喉癌、前列腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)、黑色素瘤、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、卵巢癌或間皮瘤。
在一些具體例中，該抗原結合分子係組合以治療有效量的一種製劑來投予，該製劑能抑制一免疫查核點蛋白所媒介之訊息傳導。在一些具體例中，該免疫查核點蛋白為PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、VISTA、TIGIT 或BTLA。
本發明亦提供一種用於產生或擴增一免疫細胞族群的方法，其包含使免疫細胞於活體外 、活體內 或擬體內 (ex vivo )與一抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物接觸。
本發明亦提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含如本發明之抗原結合分子。
本發明亦提供一種選擇性經單離的活體外 複合物，其包含與CD122及/或CD132結合之如本發明的抗原結合分子或CAR。
本發明亦提供一種選擇性經單離的核酸，其編碼如本發明之CAR。
本發明亦提供一種表現載體，其包含如本發明之一種核酸。
本發明亦提供一種細胞，其包含如本發明之CAR、核酸或表現載體。
本發明亦提供一種組成物，其包含如本發明之CAR、核酸、表現載體或細胞。
本發明亦提供一種如本發明之CAR、核酸、表現載體、細胞或組成物供用於醫學治療或預防的方法。說明
IL-2治療係一種經許可的治療癌症的免疫療法，且係藉由促進效應子免疫細胞如T細胞及NK細胞之增生與活性來運作(參見諸如，Skorombolas and Frelinger, Expert Rev Clin Immunol. 2014；10(2): 207-217)。
然而，有數個與IL-2療法相關的缺點。IL-2於血清內之半生期非常短，所以需要大劑量及規律的投予來達成刺激T細胞及NK細胞之增生/活性。這是有問題的，因為高劑量的IL-2會造成前發炎性細胞介素之位準增高其有時也被稱為 “細胞介素風暴”，其被認為是廣泛刺激免疫細胞的結果。細胞介素風暴又被認為是造成IL-2治療許多不需要的副作用的原因，包括血管滲漏症候群(VLS)。再者，IL-2能作用於Tregs(其表現高親和力IL-2Rα/β/γc受體)，所以IL-2治療會誘發此種能向下調節效應子免疫細胞活性之抑止子T細胞亞群的擴增。
本發明人業已設計並生產出能選擇性結合且活化中等親和力IL-2Rβ/γc受體之促效劑抗體。該等抗體證明了會模仿IL-2對於表現CD122及CD132的細胞之效應，造成效應子免疫細胞之擴增。不像IL-2，本發明的雙專一性抗體優先刺激效應子免疫細胞(其表現中等親和力IL-2Rβ/γc受體)的增生超越調節性T細胞(其表現高位準的高親和力IL-2Rα/β/γc受體)。並且，其等與IL-2相比具有增高的血清半生期，且因而能較不頻繁及/或以較低劑量投予。 IL-2Rβ (CD122)及共同γ鏈(γc；CD132)
人類IL-2Rβ(也被稱為CD122、IL15RB及P70-75)係確認為UniProt P14784-1，v1(序列辨識編號：434)之蛋白。序列辨識編號：434之N末端26個胺基酸構成一訊息胜肽，所以人類CD122蛋白的成熟形式(即加工移去訊息胜肽之後)具有序列辨識編號：435中顯示的胺基酸序列。序列辨識編號：434之胺基酸27至240構成序列辨識編號：436中顯示的CD122之細胞外域。
於此說明書中，“IL-2Rβ”或“CD122”係指來自任何物種的CD122且包括來自任何物種的CD122之同功型、片段、變異體或同源物。
當使用於本文中，一蛋白的“片段”、“變異體”或“同源物”可選擇性地特徵在於與參考蛋白的胺基酸序列，有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。一參考蛋白的片段、變異體、同功型或同源物可(may be may be)特徵在於執行參考蛋白所履行的功能之能力。
一“片段”通常係指參考蛋白的一部分。一“變異體”通常係指具有一胺基酸序列的一蛋白，該胺基酸序列相對於參考蛋白的胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代、插入、缺失或其他修飾，但保留與參考蛋白的胺基酸序列相當程度的序列同一性(如至少60%)。一“同功型”通常係指參考蛋白的一變異體，其係由與參考蛋白物種相同的物種所表現。一“同源物”通常係指參考蛋白的一變異體，其係由與參考蛋白物種相比，不同的物種所生產者。舉例而言，人類CD122(P14784-1，v1；序列辨識編號：434)及石蟹獼猴(cynomolgus macaque)CD122 (UniProt: Q38J85-1，v1)為彼此的同源物。
參考蛋白的一“片段”可為任何長度(按胺基酸的數量)，雖然可選擇性地為參考蛋白(即，衍生出該片段的蛋白)長度的至少25%且可具有參考蛋白長度的50%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之一者的最大長度。
CD122的片段可具有10、20、30、40、50、100、150、200、250或300個胺基酸之一者的最小長度，且可具有20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500個胺基酸之一者的最大長度。
在一些具體例中，CD122為哺乳動物CD122(如石蟹獼猴(cynomolgus)、人類及/或囓齒動物(如大鼠及/或鼠類)CD122)。CD122之同功型、片段、變異體或同源物可選擇性地特徵在於與來自特定物種的未成熟或成熟的CD122，例如人類CD122之胺基酸序列，有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。CD122之同功型、片段、變異體或同源物可選擇性地為功能同功型、片段、變異體或同源物，例如以該功能性質/活性合適的分析法予以分析測定時，具有參考CD122(如全長人類CD122)的功能性質/活性。舉例而言，CD122之同功型、片段、變異體或同源物可展現下列之一或多者：與CD132、IL-2Rα(CD25)或IL-15Rα(CD215)之一或多者締合，或與IL-2或IL-15結合。
在一些具體例中，CD122與序列辨識編號：434至436中之一者有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
人類共同γ鏈(γc；也被稱為CD132、IL-2RG及CIDX)係確認為UniProt P31785-1，v1(序列辨識編號：437)之蛋白。序列辨識編號：437之N末端23個胺基酸構成一訊息胜肽，所以人類CD132蛋白的成熟形式(即加工移去訊息胜肽之後)具有序列辨識編號：438中顯示的胺基酸序列。序列辨識編號：437之胺基酸23至262構成序列辨識編號：439中顯示的CD132之細胞外域。
於此說明書中，“γc”或“CD132”係指來自任何物種的CD132且包括來自任何物種的CD132之同功型、片段、變異體或同源物。
在一些具體例中，CD132為哺乳動物CD132(如石蟹獼猴(cynomolgus)、人類及/或囓齒動物(如大鼠及/或鼠類)CD132)。CD132之同功型、片段、變異體或同源物可選擇性地特徵在於與來自特定物種的未成熟或成熟的CD132，例如人類CD132之胺基酸序列，有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。CD132之同功型、片段、變異體或同源物可選擇性地為功能同功型、片段、變異體或同源物，例如以功能性質/活性合適的分析法予以分析測定時，具有參考CD132(如全長人類CD132)的功能性質/活性。舉例而言，CD132之同功型、片段、變異體或同源物可展現下列之一或多者：與CD122、IL-2Rα、L-15Rα、IL-4R(CD124)、IL-9R(CD129)、IL-21R(CD360)或IL7R(CD127)之一或多者締合，或與IL-2、IL-15、IL-4、IL-9、IL-21或IL-7之一或多者結合。
CD132的片段可具有10、20、30、40、50、100、150、200、250或300個胺基酸之一者的最小長度，且可具有20、30、40、50、100、150、200、250、300、350個胺基酸之一者的最大長度。
在一些具體例中，CD132與序列辨識編號：438至440中之一者有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
IL-2受體及其等之生物學係描述於，舉例而言，Skrombolas and Frelinger, Expert Rev Clin Immunol. (2014)10(2): 207–217之內，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。
CD122及CD132參與IL-2受體之形成。CD122及CD132與IL-2Rα(CD25)締合來形成三聚、高親和力IL-2受體(有時稱為“IL-2Rα/β/γc”或“CD25/CD122/CD132”)，其以~10 pM之Kd與IL-2結合。CD122及CD132也能締合來形成功能中等親和力IL-2受體(有時稱為“IL-2Rβ/γc”或“CD122/CD132”)，其以~1 nM之Kd與IL-2結合。
受體的組成、數量及訊息傳導能力也很可能會隨細胞類型及活化階段而變化。靜止初始的(naive)T細胞上表現相對低位準的IL-2受體。然而，活化的CD4及CD8 T細胞開始表現高位準的CD25，CD25允許其等有效地與IL-2結合。與CD122及CD132相比，CD25表現的量更高(8-10倍)。CD25被認為最初會與IL-2結合，有效地增加其於細胞表面的濃度且誘發IL-2的構形變化，IL-2繼而隨後與CD122及CD132結合(Liao等人，Immunity (2013) 38(1):13-25)。與初始的細胞相比，NK細胞及記憶表現型CD8細胞表現高位準的CD122及CD132並且一些NK細胞於IL-2刺激之後也會表現CD25。
重要的是，CD4調節性T細胞(Tregs)組成性表現高位準的CD25。Tregs以多種方式作用以向下調節許多免疫反應，包括抗腫瘤反應(參見諸如，Shevach, Immunity (2009) 30(5):636-45)。 抗原結合分子
本發明提供抗原結合分子。於本發明的態樣中，該抗原結合分子能與CD122結合。於本發明的態樣中，該抗原結合分子能與CD132結合。於本發明的態樣中，該抗原結合分子能與CD122及CD132結合。於本發明的態樣中，該抗原結合分子能與CD122及CD132結合，以及包含一種能與CD122結合之抗原結合分子及一種能與CD132結合之抗原結合分子。
當使用於本文中“抗原結合分子”係指一種多肽或多肽複合物，其能與標靶抗原或抗原結合且包含單株抗體、多株抗體、單專一性及多專一性抗體(如雙專一性抗體)及抗體片段，只要其等展現出與相關的標靶抗原的結合。
本發明之抗原結合分子包含能與標靶抗原結合的一部分或多個部分。能與標靶抗原結合的該部分包含能與標靶抗原專一性結合的一抗體之一抗體重鏈可變異區域(VH)及一抗體輕鏈可變異區域(VL)。在一些具體例中，能與標靶抗原結合的該部分包含能與標靶抗原結合的適配體或由能與標靶抗原結合的適配體所組成，例如核酸適配體(舉例而言，於Zhou and Rossi Nat Rev Drug Discov. 2017 16(3):181-202內回顧)。在一些具體例中，能與標靶抗原結合的該部分包含抗原結合胜肽/多肽或由抗原結合胜肽/多肽所組成，例如胜肽適配體、硫氧化還原蛋白、單一體型(monobody)、抗運載蛋白(anticalin)、孔尼茲域(Kunitz domain)、厄維體(avimer)、打結素(knottin)、fynomer、atrimer、DARPin、親和體(affibody)、奈米抗體(nanobody) (即單域抗體(sdAb)) 阿菲林(affilin)、犰狳重複蛋白(armadillo repeat protein (ArmRP)、Obody或纖維接合素(fibronectin)-舉例而言，於Reverdatto等人，Curr Top Med Chem. 2015；15(12): 1082-1101內回顧，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料(亦可參見例如Boersma等人，J Biol Chem (2011) 286:41273-85以及Emanuel等人，Mabs (2011) 3:38-48)。
本發明之抗原結合分子一般包含抗原結合部份，其包含能與標靶抗原專一性結合的一抗體之VH及VL。由VH及VL形成的抗原結合部份於此亦可以稱為Fv區域。
一種抗原結合分子可以為，或可包含，一種抗原結合多肽或抗原結合多肽複合物。一種抗原結合分子可以包含一種以上的多肽其等一起形成抗原結合域。多肽可以共價或非共價地締合。於一些具體例中，該多肽形成較大多肽的一部分(如就scFv來說包含VH及VL，或就scFab來說包含VH-CH1及VL-CL)。
一種抗原結合分子可以包含一種或多種多肽或由一種或多種多肽所組成。在一些具體例中，一抗原結合分子包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種多肽。在一些具體例中，一抗原結合分子為一種以上的多肽之共價或非共價複合物(如2、3、4、6、8、10或更多種多肽)。舉例而言，在一些具體例中，一抗原結合分子包含二種重鏈多肽及二種輕鏈多肽。
本文所述之抗原結合分子較佳地展現出與相關標靶(如CD122及/或CD132)的專一性結合。當使用於本文中，術語“專一性結合”係指對抗原有選擇性的結合，且其與非標靶抗原之非專一性結合是有區別的結合。一種與標靶分子專一性結合的抗原結合分子較佳以其與其他非標靶分子結合更大的親和力，及/或更長的持續時間與標靶結合。
本文所述之抗原結合分子可以能與如本文所述之CD122結合。本文所述之抗原結合分子可以能與如本文所述之CD132結合。本文所述之抗原結合分子可以能與如本文所述之CD122及如本文所述之CD132結合。
一特定的多肽與一特定的分子專一性結合的能力可以藉由本技藝已知的分析法來測定，諸如ELISA、表面電漿子共振(SPR；參見諸如，Hearty等人，Methods Mol Biol (2012) 907:411-442)、生物層干涉術(參見諸如，Lad等人，(2015) J Biomol Screen 20(4): 498-507)、流動式細胞測量術，或藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)酶聯免疫吸附分析。透過此分析可測量並定量與一特定的分子之結合。在一些具體例中，結合可以是在一特定的分析中所偵測到的反應。
在一些具體例中，當以諸如ELISA、SPR、生物層干涉術或RIA測量時，該抗原結合分子與非標靶分子結合的程度係小於該抗體與標靶分子結合的程度之大約10%。任擇地，結合專一性可反映在結合親和力上，其中該抗原結合分子係以比該抗原結合分子對非標靶分子的KD更大至少0.1數量級數(即，0.1 x 10n ，n為表示數量級數的整數)進行結合。此選擇性地為至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0中之一者。
在某些具體例中，藉由如SPR、生物層干涉術或RIA分析來測定時，該抗原結合分子係以下列之KD與標靶分子結合：≤ 10 μM、≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM。
在一些具體例中，該抗原結合分子與能與標靶分子(即CD122或CD132)結合的參考抗原結合分子，係結合至相同或重疊的標靶分子表位。在一些具體例中，該抗原結合分子與能與標靶分子結合的參考抗原結合分子展現出競爭性結合。一特定的抗原結合分子是否展現出此等競爭性結合可以藉由熟悉此藝者已知的各種方法來測定，包括競爭性ELISA。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種能與標靶分子(即CD122或CD132)結合的抗原結合分子之互補性決定區域(CDRs)。抗體一般包含六個CDRs；三者於輕鏈可變異區域(VL)：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，以及三者於重鏈可變異區域(VH)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。六個CDRs一起定義抗體之互補位(paratope)，其為抗體與標靶分子結合的一部分。有幾個不同的定義抗體CDRs之規範，諸如於Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), Chothia等人，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)中所述的該等，以及VBASE2，如Retter等人，Nucl. Acids Res. (2005) 33 (suppl 1): D671-D674中所述。除非另有規定，否則本文所述之抗原結合分子的CDRs係依據Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)予以定義。
該抗原結合分子可經設計，且使用能與CD122結合之單株抗體(mAbs)及能與本文所述之CD132結合之mAbs的序列來製備。亦可使用/提供抗體之抗原結合區域，諸如單鏈可變異片段(scFv)、Fab及Fab2 片段。‘抗原結合區域’是一抗體的任何片段，其能與該特定抗體專一的標靶結合。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子為一種CD122結合分子。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種CD122結合分子或由一種CD122結合分子所組成。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD122結合抗體殖株之一重鏈可變異(VH)區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD122結合抗體殖株之一輕鏈可變異(VL)區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD122結合抗體殖株之一VH區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及一VL區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VH區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD122結合抗體殖株之VH區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VL區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD122結合抗體殖株之VL區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VH區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD122結合抗體殖株之VH區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性，以及一VL區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD122結合抗體殖株之VL區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。
於一些具體例中，一種CD122結合抗體殖株係選自於：P2C4、P2C4_A4、P2C4_B1、P2C4_B5、P2C4_C1、P2C4_C4、P2C4_C7、P2C4_D10、P2C4_E6、P2C4_E7、P2C4_F8、P2C4_C1D10、P2C4_FW2、P2H7、P2D12、P1G11、P2C4_A9、P2C4_B6、P2C4_E9、P2C4_B8、P2C4_B12、P2C4_C12、P2C4_E2、P2C4_E3、P2C4_E8、P2C4_F11、P2C4_G2、P2C4_G11、P2C4_H1、P2C4_H2、P2C4_H3、P1E7、P1B10、P1F3、P1D10、P1E1、P2B11、P2C9、P2C10、P2C11、P2E6、P2E11、P2F9及P2F10。於一些具體例中，一種CD122結合抗體殖株係選自於：P1E7、P1B10、P1F3、P1D10、P1E1、P2B11、P2C9、P2C10、P2C11、P2E6、P2E11、P2F9及P2F10。於一些具體例中，該CD122結合抗體殖株為P2C4、P2C4_FW2、P2E6、P1D10、P1E7或P1G11。於一些具體例中，該CD122結合抗體殖株為P2C4或P2C4_FW2。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子為一種CD132結合分子。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種CD132結合分子或由一種CD132結合分子所組成。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD132結合抗體殖株之一重鏈可變異(VH)區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD132結合抗體殖株之一輕鏈可變異(VL)區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。在一些具體例中，該抗原結合分子包含本文所述之CD132結合抗體殖株之一VH區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及一VL區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VH區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD132結合抗體殖株之VH區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VL區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD132結合抗體殖株之VL區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一VH區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD132結合抗體殖株之VH區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性，以及一VL區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與本文所述之CD132結合抗體殖株之VL區域有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。
於一些具體例中，一種CD132結合抗體殖株係選自於：P1A3、P1A3_B3、P1A3_E8、P1A3_E9、P2B9、P1A3_B4、P1A3_FW2、P1A10、P1B6、P1C10、P1D7、P1E8、P2B2、P2B7、P2D11、P2F10、P2H4、P2D3、P1G4、P1B12及P1C7。於一些具體例中，一種CD132結合抗體殖株係選自於：P1A10、P1B6、P1C10、P1D7、P1E8、P2B2、P2B7、P2D11、P2F10、P2H4、P2D3、P1G4、P1B12及P1C7。於一些具體例中，該CD132結合抗體殖株係P1A10。於一些具體例中，該CD132結合抗體殖株係P1A3或P1A3_FW2。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合抗體殖株之一VH區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及一VL區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代；及 一CD132結合抗體殖株之一VH區域，其包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，以及一VL區域，其包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，或其之一變異體，其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3之一或多者中的一或二或三個胺基酸係以另一個胺基酸取代； 其中： 該CD122結合抗體殖株為P2C4以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P2C4以及該CD132結合抗體殖株為P1A3；或 該CD122結合抗體殖株為P2C4_FW2以及該CD132結合抗體殖株為P1A3；或 該CD122結合抗體殖株為P2E6以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1D10以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1E7以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1G11以及該CD132結合抗體殖株為P1A10。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含： 一VH區域，其與一CD122結合抗體殖株之VH區域有至少70%的序列同一性，以及一VL區域，其與該CD122結合抗體殖株之VH區域有至少70%的序列同一性；以及 一VH區域，其與一CD132結合抗體殖株之VH區域有至少70%的序列同一性，以及一VL區域，其與該CD132結合抗體殖株之VH區域有至少70%的序列同一性； 其中： 該CD122結合抗體殖株為P2C4以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P2C4以及該CD132結合抗體殖株為P1A3；或 該CD122結合抗體殖株為P2C4_FW2以及該CD132結合抗體殖株為P1A3；或 該CD122結合抗體殖株為P2E6以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1D10以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1E7以及該CD132結合抗體殖株為P1A10；或 該CD122結合抗體殖株為P1G11以及該CD132結合抗體殖株為P1A10。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含： (i)一種CD122結合抗原結合分子，其包含： (P2C4) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3； 以及 (ii)一種CD132結合抗原結合分子，其包含： (P1A10) 併入有下列CDRs之一VH區域： 具有序列辨識編號：196的胺基酸序列之HC-CDR1 具有序列辨識編號：204的胺基酸序列之HC-CDR2 具有序列辨識編號：212的胺基酸序列之HC-CDR3；及 併入有下列CDRs之一VL區域： 具有序列辨識編號：227的胺基酸序列之LC-CDR1 具有序列辨識編號：238的胺基酸序列之LC-CDR2 具有序列辨識編號：248的胺基酸序列之LC-CDR3。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含： (i)一種CD122結合抗原結合分子，其包含： (P2C4) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：35有至少85%的序列同一性； 以及 (ii)一種CD132結合抗原結合分子，其包含： (P1A10) 一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71有至少85%的序列同一性；以及 一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89有至少85%的序列同一性。
在一些具體例中，該抗原結合分子可以包含一種參考VL/VH區域的變異體，舉例而言關於該參考VL/VH區域的胺基酸序列，其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個取代。在一些具體例中，該(等)取代不在CDRs內。在一些具體例中，該(等)取代在框架區域內–即除了CDRs以外的該(等)VL/VH區域的胺基酸序列。
在一些具體例中，該等取代為，舉例而言根據下表之保留式取代。在一些具體例中，中間欄位同一塊內的胺基酸為經取代的。在一些具體例中，最右邊的欄位在同一行的胺基酸為經取代的：
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子不包含WO 2017/021540 A1內揭示的CDRs或VL/VH域之組合(以其之全體藉此併入於此以作為參考資料)。
在一些具體例中，如本發明之該CD122結合抗原結合分子包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與序列辨識編號：265至308之一者有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。在一些具體例中，如本發明之該CD122結合抗原結合分子包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與序列辨識編號：296至308之一者有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。
在一些具體例中，如本發明之該CD132結合抗原結合分子包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與序列辨識編號：309至329之一者有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。在一些具體例中，如本發明之該CD132結合抗原結合分子包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列與序列辨識編號：316至329之一者有至少70%，更佳為至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的序列同一性。
在一些具體例中，如本發明之CD122結合抗原結合分子缺少下列殖株之一或多者的HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3：P2C4、P2C4_A4、P2C4_B1、P2C4_B5、P2C4_C1、P2C4_C4、P2C4_C7、P2C4_D10、P2C4_E6、P2C4_E7、P2C4_F8、P2C4_C1D10、P2C4_FW2、P2H7、P2D12、P1G11、P2C4_A9、P2C4_B6、P2C4_E9、P2C4_B8、P2C4_B12、P2C4_C12、P2C4_E2、P2C4_E3、P2C4_E8、P2C4_F11、P2C4_G2、P2C4_G11、P2C4_H1、P2C4_H2及P2C4_H3。於一些具體例中，如本發明之CD122結合抗原結合分子缺少該等殖株之一或多者的VL域序列及/或VH域序列。於一些具體例中，如本發明之CD122結合抗原結合分子缺少該等殖株之一或多者的VL域序列及/或VH域序列。
在一些具體例中，如本發明之CD132結合抗原結合分子缺少下列殖株之一或多者的HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3：P1A3、P1A3_B3、P1A3_E8、P1A3_E9、P1A3_B4、P1A3_FW2及P2B9。於一些具體例中，如本發明之CD132結合抗原結合分子缺少該等殖株之一或多者的VL域序列及/或VH域序列。
抗原結合分子可以藉由一種親和力成熟方法來生產，該方法產生一種經修飾的抗體，與未經修飾的親代抗體相比，該經修飾的抗體對抗原的抗體親和力方面有改良。親和力成熟的抗原結合分子可藉由本技藝已知的程序來生產，諸如，Marks等人，Rio/Technology 10:779-783 (1992)；Barbas等人之Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994)；Schier等人之Gene 169:147-155 (1995)；Yelton 等人之J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)；Jackson等人之J. Immunol. 154(7):331 0-15 9 (1995)；以及Hawkins等人之J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)。
一種抗體之抗原結合區域的VL及VH區域一起構成Fv區域。在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含與CD122結合之Fv區域或由與CD122結合之Fv區域所組成。在一些具體例中，該抗原結合分子包含與CD132結合之Fv區域或由與CD132結合之Fv區域所組成。
一種抗體之抗原結合區域的VL及輕鏈恆定(CL)區域，以及VH區域及重鏈恆定1(CH1)區域一起構成Fab區域。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子的抗原結合分子包含與CD122結合之Fab區域或由與CD122結合之Fab區域所組成。在一些具體例中，該抗原結合分子包含與CD132結合之Fab區域或由與CD132結合之Fab區域所組成。
在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子包含與CD122結合之整個抗體或由與CD122結合之整個抗體所組成。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子包含與CD132結合之整個抗體或由與CD132結合之整個抗體所組成。當使用於本文中，“整個抗體”係指一種抗體其具有與一免疫球蛋白(Ig)實質相似的結構之結構。不同種類的免疫球蛋白及其等之結構係描述於舉例而言Schroeder and Cavacini J Allergy Clin Immunol. (2010) 125(202): S41-S52之內，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。
G類型的免疫球蛋白(即IgG)為~150 kDa醣蛋白，其包含二種重鏈及二種輕鏈。從N-至C-末端，重鏈包含一VH接著一重鏈恆定區域，其包含三個恆定域(CH1、CH2及CH3)，以及同樣地輕鏈包含一VL接著一CL。取決於重鏈，免疫球蛋白可分類為IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA(例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。輕鏈可以為卡帕(kappa) (κ)或拉目達(lambda) (λ)。
於一些具體例中，該免疫球蛋白重鏈恆定序列為人類免疫球蛋白G 1恆定(IGHG1；UniProt: P01857-1，v1；序列辨識編號：440)。序列辨識編號：440之位置1至98形成CH1區域(序列辨識編號：441)。序列辨識編號：440之位置99至110形成CH1與CH2區域之間的一鉸鏈區域(序列辨識編號：442)。序列辨識編號：440之位置111至223形成CH2區域(序列辨識編號：443)。序列辨識編號：440之位置224至330形成CH3區域(序列辨識編號：444)。
於一些具體例中，一CH1區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：441的序列，或與序列辨識編號：441的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。於一些具體例中，一CH1-CH2鉸鏈區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：442的序列，或與序列辨識編號：442的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。於一些具體例中，一CH2區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：443的序列，或與序列辨識編號：443的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。於一些具體例中，一CH3區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：444的序列，或與序列辨識編號：444的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。
將可以理解的是可以依照本文所述之抗原結合分子的Fc區域之修飾來提供CH3區域另外的取代。於一些具體例中，一CH3區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：447的序列，或與序列辨識編號：447的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。於一些具體例中，一CH3區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：448的序列，或與序列辨識編號：448的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一免疫球蛋白輕鏈恆定序列之一或多個區域。在一些具體例中，免疫球蛋白輕鏈恆定序列為人類免疫球蛋白κ恆定(IGKC；Cκ；UniProt: P01834-1，v2；序列辨識編號：445)。在一些具體例中，免疫球蛋白輕鏈恆定序列為人類免疫球蛋白λ恆定(IGLC；Cλ)，例如IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6或IGLC7。於一些具體例中，一CL區域包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：445的序列，或與序列辨識編號：445的胺基酸序列有至少60%，較佳為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性的一序列。
在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子包含下列或由下列所組成：一種與CD122結合之IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA(例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子包含下列或由下列所組成：一種與CD132結合之IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA(例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。
如本發明之抗原結合分子可以提供呈任何合適的型式。
本發明之態樣係有關於多專一性抗原結合分子。按“多專一性”其係意指該抗原結合分子展現出與一種以上的標靶之專一性結合。特別地，該抗原結合分子與CD122及CD132結合，所以至少是雙專一性的。術語“雙專一性”意指該抗原結合分子能與至少二種不同的抗原決定位專一性結合。
本文所述之多專一性抗原結合分子展現出對於CD122至少單價的結合，且亦展現出對於CD132至少單價的結合。結合價係指抗原結合分子上關於特定的抗原決定位之結合位置的數量。舉例而言，本文提供scFv-KiH-Fc、CrossMab及Duobody的型式之雙專一性抗原結合分子，其關於CD122的結合為單價的，且關於CD132的結合為單價的。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含CD122的一結合位置，以及CD132的一結合位置。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一個以上(如二、三個)的CD122的結合位置。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一個以上(如二、三個)的CD132的結合位置。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一個以上(如二、三個)的CD122的結合位置，以及一個以上(如二、三個)的CD132的結合位置。
於一些具體例中，該抗原結合分子對於CD122為多價的(如二、三價)。於一些具體例中，該抗原結合分子對於CD132為多價的(如二、三價)。於一些具體例中，該抗原結合分子對於CD122為多價的(如二、三價)，以及對於CD132為多價的(如二、三價)。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含二個CD122的結合位置。於一些具體例中，該抗原結合分子包含二個CD132的結合位置。於一些具體例中，該抗原結合分子包含二個CD122的結合位置，以及二個CD132的結合位置。
如本發明之多專一性抗原結合分子可以提供呈任何合適的型式，諸如Kontermann MAbs 2012, 4(2): 182-197之內所述的該等型式，其之整體內容藉此被併入以作為參考資料。舉例而言，一種抗原結合分子可以為一種雙專一性抗體複合物(諸如一種IgG2、F(ab’)2 或CovX-Body)、一種雙專一性IgG或似IgG分子(諸如一種IgG、scFv4 -Ig、IgG-scFv、scFv-IgG、DVD-Ig、IgG-sVD、sVD-IgG、2合1-IgG、mAb2 或Tandemab共同輕鏈(Tandemab common LC))、一種不對稱雙專一性IgG或似IgG分子(諸如一種kih IgG、kih IgG 共同LC、CrossMab、kih IgG-scFab、mAb-Fv、電荷對(charge pair)或鏈交換結構域小體(SEED-body))、一種小型雙專一性抗體分子(諸如一種雙價抗體(Diabody) (Db)、dsDb、DART、scDb、tandAbs、串連scFv(tandem scFv) (taFv)、串連dAb/VHH、三體(triple body)、三頭(triple head)、Fab-scFv或F(ab’)2 -scFv2 )、一種雙專一性Fc及CH 3融合蛋白(諸如一種taFv-Fc、雙-雙價抗體(Di-diabody)、scDb-CH 3、scFv-Fc-scFv、HCAb-VHH、scFv-kih-Fc或scFv-kih-CH 3)，或是一種雙專一性融合蛋白(諸如一種scFv2 -白蛋白、scDb-白蛋白、taFv-毒素、DNL-Fab3 、DNL-Fab4 -IgG、DNL-Fab4 -IgG-細胞介素2 )。特別參見Kontermann MAbs 2012, 4(2): 182-19之圖2。亦可參見Brinkmann and Kontermann, MAbs (2017) 9(2):182-212(其之整體內容藉此被併入以作為參考資料)，特別是圖2。
熟習此項技術者能設計及製備雙專一性抗原結合分子。生產雙專一性抗原結合分子的方法包括例如，用可還原的雙硫或非可還原的硫醚鍵進行抗原結合分子或抗體片段之化學交聯作用，舉例而言，如Segal and Bast, 2001. Production of Bispecific Antigen-binding molecules. Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1–2.13.16之內所述者，其之整體內容藉此被併入以作為參考資料。舉例而言，可以使用N -琥珀醯亞胺-3-(-2-吡啶二硫代)-丙酸酯(SPDP)、經由鉸鏈區域SH-基團予以化學交聯，諸如Fab片段，以創造雙硫鍵聯的雙專一性F(ab)2 異二聚體。
其他生產雙專一性抗原結合分子的方法包括融合生產抗體的融合瘤，諸如用聚乙二醇，以生產能分泌雙專一性抗體的四源雜交瘤細胞(quadroma cell)，舉例而言如D. M. and Bast, B. J. 2001. Production of Bispecific Antigen-binding molecules. Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1–2.13.16之內所述者。
如本發明之雙專一性抗原結合分子亦可以從諸如，一種編碼抗原結合分子的多肽之核酸建構物予以表現而重組地生產，舉例而言，如Antibody Engineering: Methods and Protocols，第二版 (Humana Press, 2012)，於第40章:Production of Bispecific Antigen-binding molecules: Diabodies and Tandem scFv (Hornig and Färber-Schwarz)，或法國，How to make bispecific antigen-binding molecules, Methods Mol. Med. 2000；40:333-339，之內所述者，該等二者之整體內容藉此併入以作為參考資料。
舉例而言，一種編碼二種抗原結合片段之輕及重鏈可變異域的DNA建構物(即，能結合CD122或CD132的抗原結合片段之輕及重鏈可變異域，以及能結合另一種標靶蛋白的抗原結合片段之輕及重鏈可變異域)，且於抗原結合片段之間包括編碼一合適的鏈接子之序列或二聚合域，可藉由分子選殖的技術予以製備。重組雙專一性抗體之後能藉由於一合適的宿主細胞(諸如，一種哺乳動物宿主細胞)內表現建構物(諸如，於活體外)來生產，以及表現的重組雙專一性抗體繼而能選擇性地予以純化。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含對CD122專一的一Fv片段、scFv或Fab片段以及對CD132專一的一Fv、scFv或Fab片段。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CL域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CL域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CH1域、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CL域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CH1域、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CL域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VL、VH、CH2域及CH3域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VL、VH、CH2域及CH3域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、VL、CH2域及CH3域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、VL、CH2域及CH3域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VL、VH、CH1域、CH2域及CH3域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VL、VH、CH1域、CH2域及CH3域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、VL、CH1域、CH2域及CH3域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、VL、CH1域、CH2域及CH3域。
如本發明之抗原結合分子的Fab片段之重鏈及輕鏈的可變異或重鏈的恆定區域(即CH1)及輕鏈的恆定區域(CL)可以交換(即Fab輕鏈=VL-CH1；Fab重鏈=VH-CL)。包含此結構的多肽締合所形成的Fab片段係稱為“交叉-Fab(cross-Fab)”或“交叉Fab(crossover Fab)”片段。在一些具體例中，該抗原結合分子包含與CD122結合之交叉-Fab區域或由與CD122結合之交叉-Fab區域所組成。在一些具體例中，該抗原結合分子包含與CD132結合之交叉-Fab區域或由與CD132結合之交叉-Fab區域所組成。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含對CD122專一的一交叉-Fab片段及/或對CD132專一的一交叉-Fab片段。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含： 一CD122結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CL域、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CH1域；以及 一CD132結合區域，其包含： 一多肽，其包含VH、CL域、CH2域及CH3域 一多肽，其包含VL及CH1域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子包含一Fc區域。
於IgG IgA及IgD同型中，Fc區域包含來自一種多肽的CH2及CH3區域，以及來自另一種多肽的CH2及CH3區域。來自二種多肽的CH2及CH3區域一起形成Fc區域。於IgM及IgE同型中，Fc區域包含三種恆定域(CH2、CH3及CH4)，以及來自二種多肽的CH2至CH4一起形成Fc區域。
提供Fc區域用於與Fc受體及其他免疫系統分子交互作用以引起功能效應。IgG Fc-媒介的效應子功能係於舉例而言，Jefferis等人，Immunol Rev 1998 163:59-76內被回顧(以其之全體藉此併入於此以作為參考資料)，以及其之實現係通過Fc區域與免疫細胞表現的Fc受體之間的交互作用、透過Fc-媒介的免疫細胞補給及活化(例如巨噬細胞、樹突細胞、NK細胞及T細胞)引起，透過Fc區域與補體蛋白C1q結合來補給補體途徑組分，以及隨後的活化補體級聯(cascade)。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：444有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：446有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種以上的多肽(如2種多肽)，各者包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：444有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種以上的多肽(如2種多肽)，各者包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：446有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一Fc區域，其包含修飾以降低抗體效應子功能。Fc媒介的效應子功能包括Fc受體結合、抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、形成膜攻擊複合物(MAC)、細胞去顆粒作用、生產細胞介素及/或趨化介素(chemokines)，以及抗原加工與呈現。
影響Fc媒介的功能之抗體Fc區域之修飾為本技藝已知的，諸如例如於Wang等人，Protein Cell (2018) 9(1):63-73中所述的該等，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。特別地，已知會影響抗體效應子功能的例示性Fc區域之修飾係摘要於Wang等人，Protein Cell (2018) 9(1):63-73的表1中。
取代“L234A/L235A”之組合及對應的取代(例如舉例而言人類IgG4之F234A/L235A)已知會中斷Fc與Fcγ受體之結合且抑制ADCC、ADCP，並且減少C1q結合且從而減少CDC(Schlothauer等人，Protein Engineering, Design and Selection (2016), 29(10):457–466，全體藉此併入以作為參考資料)。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一Fc區域，其包含對應於取代L234A/L235A之組合的修飾。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一Fc區域，其包含CH2及CH3區域之一或多者內的修飾以促進Fc區域的締合。一種抗原結合分子的組分多肽之重組共表現以及隨後的締合導致數種可能的組合。為了改良本發明之雙專一性抗原結合分子重組生產的產量，導入Fc區域修飾以促進所欲的多肽組合之締合是有利的。合適的修飾為舉例而言於Ha等人，Front. Immnol (2016) 7:394之內所述，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一Fc區域，其包含如下列型式之一者成對的取代於Fc區域的CH3區域，如Ha等人，Front. Immnol (2016) 7:394之表1所示：KiH、KiHs-s 、HA-TF、ZW1、7.8.60、DD-KK、EW-RVT、EW-RVTs-s 、鏈交換結構域(SEED)或A107。
在一些具體例中，本發明之雙專一性抗原結合分子提供一種Fc區域，其包含“旋鈕至孔洞(knob-into-hole)”或“KiH”修飾，舉例而言如例如US 7,695,936及Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001)之內所述。在此等具體例中，Fc區域的CH3區域中之一者包含一“旋鈕”修飾，且另一CH3區域包含一“孔洞”修飾。該“旋鈕”及“孔洞”修飾係座落於各自的CH3區域內以便該“旋鈕”可以放在“孔洞”內俾以促進多肽的異質二聚合(並抑制同質二聚合)及/或穩定異二聚體。藉由用具有較大側鏈的胺基酸(例如酪胺酸或色胺酸)取代具有較小鏈的該等來建構旋鈕。藉由用具有較小側鏈的胺基酸(例如丙胺酸或蘇胺酸)取代具有較大側鏈的該等來創造孔洞。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子之Fc區域的CH3區域中之一者包含取代(本文之Fc區域的位置/取代編號係根據如下列所述之EU編號系統：Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)T366W，且Fc區域的另一CH3區域包含取代Y407V。在一些具體例中，該抗原結合分子之Fc區域的CH3區域中之一者包含取代T366W，且Fc區域的另一CH3區域包含取代T366S及L368A。在一些具體例中，該抗原結合分子之Fc區域的CH3區域中之一者包含取代T366W，且Fc區域的另一CH3區域包含取代Y407V、T366S及L368A。
在一些具體例中，CH3區域之一者包含取代S354C，且Fc區域的另一CH3區域包含取代Y349C。導入此等半胱胺酸殘基導致Fc區域的二CH3區域之間形成雙硫鍵，進一步穩定異二聚體(Carter (2001), J Immunol Methods 248, 7-15)。
在一些具體例中，Fc區域包含“KiHS-S ”修飾。在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代T366W及S354C，且Fc區域之另一CH3區域包含取代T366S、L368A、Y407V及Y349C。
在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代K392D及K409D，且Fc區域之另一CH3區域包含取代E356K及D399K。“DDKK”旋鈕至孔洞技術係於舉例而言WO 2014/131694 A1之內說明，且促進提供互補的胺基酸殘基的重鏈之總成。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含如於Labrijn等人，Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(13):5145-50之內所述予以修飾的Fc區域，稱為‘Duobody’型式。在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代K409R，且Fc區域之另一CH3區域包含取代K405L。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含如於Strop等人，J Mol Biol. (2012) 420(3):204-19之內所述予以修飾的Fc區域，稱為‘EEE-RRR’型式。在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代D221E、P228E及L368E，且Fc區域之另一CH3區域包含取代D221R、P228R及K409R。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一Fc區域，其包含如於Choi等人，Mol Cancer Ther (2013) 12(12):2748–59之內所述的“EW-RVT”修飾。在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代K360E及K409W，且Fc區域之另一CH3區域包含取代Q347R、D399V及F405T。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子包含一Fc區域，其包含如於Davis等人，Protein Eng Des Sel (2010) 23(4):195–202之內所述的“鏈交換結構域(SEED)”修飾，其中人類IgG1 CH3及IgA CH3的β-股節段交換。
在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代S364H及F405A，且Fc區域之另一CH3區域包含取代Y349T及T394F(參見諸如Moore等人，MAbs (2011) 3(6):546–57)。
在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代T350V、L351Y、F405A及Y407V，且Fc區域之另一CH3區域包含取代T350V、T366L、K392L及T394W(參見諸如Von Kreudenstein等人，MAbs (2013) 5(5):646–54)。
在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代K360D、D399M及Y407A，且Fc區域之另一CH3區域包含取代E345R、Q347R、T366V及K409V(參見諸如Leaver-Fay等人，Structure (2016) 24(4):641–51)。
在一些具體例中，CH3區域中之一者包含取代K370E及K409W，且Fc區域之另一CH3區域包含取代E357N、D399V及F405T(參見諸如Choi等人，PLoS One (2015) 10(12):e0145349)。
在特定的具體例中，該抗原結合分子包含一KiH Fc區域。在特定的具體例中，該抗原結合分子包含一KiHS-S Fc區域。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一CH3區域，其包含W於對應於位置366的位置處。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一CH3區域，其包含W於對應於位置366的位置處以及C於對應於位置354的位置處。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一CH3區域，其包含S於對應於位置366的位置處，以及A於對應於位置368的位置處。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一CH3區域，其包含S於對應於位置366的位置處、A於對應於位置368的位置處，以及Y於對應於位置407的位置處。於一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一CH3區域，其包含S於對應於位置366的位置處、A於對應於位置368的位置處、Y於對應於位置407的位置處，以及C於對應於位置349的位置處。
於一些具體例中，該抗原結合分子包含：(a) 一種多肽，其包含一CH3區域，其包含W於對應於位置366的位置處，及C於對應於位置354的位置處；以及(b) 一種多肽，其包含一CH3區域，其包含S於對應於位置366的位置處、A於對應於位置368的位置處、Y於對應於位置407的位置處，及C於對應於位置349的位置處。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：259有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：451有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：447有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：448有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：447有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性，以及一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：448有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：449有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：450有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：449有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性，以及一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：450有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：452有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：453有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。在一些具體例中，該抗原結合分子包含一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：452有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性，以及一種多肽，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：453有至少70%，較佳為80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一者的胺基酸序列同一性。
本發明亦提供本文所述之抗原結合分子的多肽組分。該多肽可以以經單離或實質純化的形式來提供。
本發明之抗原結合分子可以為，或可包含，一種多肽複合物。
在本說明書於一種多肽包含一種以上域或區域之處，將可以理解的是複數個域/區域可存在於同一個多肽鏈內。即，該多肽可包含一種以上域或區域於包含該域/區域之融合多肽內。
在一些具體例中，如本發明之多肽包含如本文所述之VH或由如本文所述之VH所組成。在一些具體例中，如本發明之多肽包含如本文所述之VL或由如本文所述之VL所組成。
在一些具體例中，該多肽額外包含一種或多種抗體重鏈恆定區域(CH)。在一些具體例中，該多肽額外包含一種或多種抗體輕鏈恆定區域(CL)。在一些具體例中，該多肽包含一免疫球蛋白(Ig)的CH1、CH2區域及/或CH3區域。
在一些具體例中，該多肽包含一種免疫球蛋白重鏈恆定序列的一或多個區域。在一些具體例中，該多肽包含一種如本文所述之CH1區域。在一些具體例中，該多肽包含一種如本文所述之CH1-CH2鉸鏈區域。在一些具體例中，該多肽包含一種如本文所述之CH2區域。在一些具體例中，該多肽包含一種如本文所述之CH3區域。
在一些具體例中，該多肽包含一種CH3區域，其包含下列胺基酸取代/胺基酸取代組合中任一者(顯示於Ha等人，Front. Immnol (2016) 7:394之表1中，併入上文以作為參考資料)：T366W；T366S、L368A及Y407V；T366W及S354C；T366S、L368A、Y407V及Y349C；S364H及F405A；Y349T及T394F；T350V、L351Y、F405A及Y407V；T350V、T366L、K392L及T394W；K360D、D399M及Y407A；E345R、Q347R、T366V及K409V；K409D及K392D；D399K及E356K；K360E及K409W；Q347R、D399V及F405T；K360E、K409W及Y349C；Q347R、D399V、F405T及S354C；K370E及K409W；以及E357N、D399V及F405T。
在一些具體例中，該多肽之CH2及/或CH3區域包含一或多個胺基酸取代用於促進該多肽與包含CH2及/或CH3區域之另一多肽之締合。
在一些具體例中，該多肽包含一種免疫球蛋白輕鏈恆定序列之一或多個區域。在一些具體例中，該多肽包含一種如本文所述之CL區域。
本發明亦提供包含一種如本發明之多肽的抗原結合分子。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子及多肽包含一或多個鏈接子序列於胺基酸序列之間。可以於該抗原結合分子/多肽的VH、VL、CH1-CH2鉸鏈區域、CH2區域及CH3區域之一或多者的一或二端提供鏈接子序列。
鏈接子序列為熟悉此藝者已知的，且於，舉例而言Chen等人，Adv Drug Deliv Rev (2013) 65(10): 1357-1369之內說明，其係以其之全體藉此併入以作為參考資料。在一些具體例中，一鏈接子序列可以為撓性鏈接子序列。撓性鏈接子序列允許鏈接子序列鏈接的胺基酸序列之相對運動。撓性鏈接子為熟悉此藝者已知的，且於Chen等人，Adv Drug Deliv Rev (2013) 65(10): 1357-1369內確認出數種。撓性鏈接子序列通常包含高比例的甘胺酸及/或絲胺酸殘基。
在一些具體例中，鏈接子序列包含至少一甘胺酸殘基及/或至少一絲胺酸殘基。在一些具體例中，鏈接子序列係由甘胺酸及絲胺酸殘基所組成。在一些具體例中，鏈接子序列具有1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-30、1-40或1-50個胺基酸的長度。在一些具體例中，鏈接子序列包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：330、331、332、333、454或455的胺基酸序列之一或多個副本(例如2、3或4個副本)。
本發明之抗原結合分子及多肽可額外包含另外的胺基酸或胺基酸序列。舉例而言，該抗原結合分子及多肽可包含胺基酸序列以促進該抗原結合分子/多肽之表現、折疊、運輸、加工、純化或偵測。舉例而言，該抗原結合分子/多肽可選擇性地於該抗原結合分子/多肽之N-或C-末端處包含一種序列，其編碼His、(如6XHis)、Myc、GST、MBP、FLAG、HA、E或生物素標籤。在一些具體例中，該抗原結合分子/多肽包含一種可偵測的部分，例如螢光、發光、免疫可偵測的、放射、化學、核酸或酵素標記。
本發明之該抗原結合分子及多肽可額外包含一訊息胜肽(也被稱為前導序列或訊息序列)。訊息胜肽通常由5-30個疏水胺基酸的序列組成，其形成一單一α螺旋。分泌的蛋白及細胞表面表現的蛋白通常包含訊息胜肽。
訊息胜肽可存在於抗原結合分子/多肽的N末端，以及可存在新合成的抗原結合分子/多肽內。提供訊息胜肽用於有效的運輸且分泌抗原結合分子/多肽。訊息胜肽通常藉由裂解來移除，因此從表現抗原結合分子/多肽的細胞分泌的成熟抗原結合分子/多肽不含有訊息胜肽。
已知許多蛋白的訊息胜肽，且記錄於資料庫中例如GenBank、UniProt、Swiss-Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、Ensembl及InterPro，及/或可以舉例而言使用胺基酸序列分析工具例如SignalP(Petersen等人，2011 Nature Methods 8: 785-786)或Signal-BLAST(Frank and Sippl, 2008 Bioinformatics 24: 2172-2176)來辨識/預測。 抗原結合分子的功能性質
本文所述之抗原結合分子可參考某些功能性質予以特徵化。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子可擁有一種或更多種下列性質： 與CD122結合； 與CD132結合； 與表現CD122的細胞結合； 與表現CD132的細胞結合； 藉由一種包含CD122及CD132的多肽複合物來刺激訊息傳導； 藉由一種包含CD122及CD132的多肽複合物來刺激增生； 優先刺激效應子T細胞及/或NK細胞的增生超越調節性T細胞； 降低一或更多個免疫查核點蛋白之表現(如PD-1)； 提升癌症抗原專一性免疫細胞，例如於活體內之抗癌活性； 改善的熱穩定性，例如與WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子相比。
在一些具體例中，當以諸如ELISA、SPR、生物層干涉術(BLI)、微量熱泳技術(MST)或藉由放射性免疫分析(RIA)測量時，該抗原結合分子與非標靶結合的程度係小於該抗體與標靶結合的程度之大約10%。任擇地，結合專一性可反映在結合親和力上，其中本文所述之抗原結合分子係以比該抗原結合分子對非標靶分子的親和力更大至少0.1數量級數來與CD122及/或CD132結合。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子與CD122及/或CD132結合的親和力，係比其對另一種、非標靶分子的親和力更大至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0中之一者的數量級數。
通常藉由一種抗原結合分子之解離常數(KD )來說明其對其之標靶的結合親和力。 結合親和力可藉由本技藝已知的方法來測量，諸如ELISA、表面電漿子共振(SPR；參見諸如，Hearty等人，Methods Mol Biol (2012) 907:411-442；或Rich等人，Anal Biochem. 2008 Feb 1；373(1):112-20)、生物層干涉術(參見諸如，Lad等人，(2015) J Biomol Screen 20(4): 498-507；或Concepcion等人，Comb Chem High Throughput Screen. 2009 Sep；12(8):791-800)、微量熱泳技術(MST)分析(參見諸如，Jerabek-Willemsen等人，Assay Drug Dev Technol. 2011 Aug；9(4): 342–353)，或藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)。
在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子係以10 µM或更小的KD ，較佳為≤5 µM、≤2 µM、≤1 µM、≤500 nM、≤100 nM、≤75 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤12.5 nM、≤10 nM、≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM、≤6 nM、≤5 nM、≤4 nM ≤3 nM、≤2 nM、≤1 nM、≤500 pM中的一者之KD ，與CD122結合。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子係以10 µM或更小的KD ，較佳為≤5 µM、≤2 µM、≤1 µM、≤500 nM、≤100 nM、≤75 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤12.5 nM、≤10 nM、≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM、≤6 nM、≤5 nM、≤4 nM ≤3 nM、≤2 nM、≤1 nM、≤500 pM中的一者之KD ，與CD132結合。
在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子係以EC50=1000 ng/ml或更小，較佳為≤900 ng/ml、≤800 ng/ml、≤700 ng/ml、≤600 ng/ml、≤500 ng/ml、≤400 ng/ml、≤300 ng/ml、≤200 ng/ml、≤100 ng/ml、≤90 ng/ml、≤80 ng/ml、≤70 ng/ml、≤60 ng/ml、≤50 ng/ml、≤40 ng/ml、≤30 ng/ml、≤20 ng/ml、≤15 ng/ml、≤10 ng/ml、≤7.5 ng/ml、≤5 ng/ml、≤2.5 ng/ml、或≤1 ng/ml中的一者之EC50之結合親和力與CD122結合(諸如，藉由ELISA來測定)。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子係以EC50=1000 ng/ml或更小，較佳為≤900 ng/ml、≤800 ng/ml、≤700 ng/ml、≤600 ng/ml、≤500 ng/ml、≤400 ng/ml、≤300 ng/ml、≤200 ng/ml、≤100 ng/ml、≤90 ng/ml、≤80 ng/ml、≤70 ng/ml、≤60 ng/ml、≤50 ng/ml、≤40 ng/ml、≤30 ng/ml、≤20 ng/ml、≤15 ng/ml、≤10 ng/ml、≤7.5 ng/ml、≤5 ng/ml、≤2.5 ng/ml、或≤1 ng/ml中的一者之EC50之結合親和力與CD132結合(諸如，藉由ELISA來測定)。
可藉由ELISA分析法在活體外分析與CD122及/或CD132之結合親和力。適宜的分析係技藝中眾所周知且可例如，如Antibody Engineering, vol. 1 (2nd Edn), Springer Protocols, Springer (2010), Part V, pp657-665中所述，由嫻熟技術人員進行。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子與CD122的結合親和力比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子的結合親和力更大。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子與CD122結合之KD 比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子與CD122結合之KD 大，不超過1倍，例如≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍或 ≤0.1倍。在一些具體例中，本發明之抗原結合分子與CD132的結合親和力比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子的結合親和力更大。在一些具體例中，本文所述之抗原結合分子與CD132結合之KD 比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子與CD132結合之KD 大，不超過1倍，例如≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍或 ≤0.1倍。
當CD122表現於細胞表面(即在細胞膜上或在細胞膜)時，本文所述之抗原結合分子較佳會於該抗原結合分子可接近的區域與CD122結合(即，細胞外抗原結合分子)。於一些具體例中當CD122表現於細胞表面時，本文所述之抗原結合分子能與CD122結合。當CD132表現於細胞表面(即在細胞膜上或在細胞膜)時，本文所述之抗原結合分子較佳會於該抗原結合分子可接近的區域與CD132結合(即，細胞外抗原結合分子)。於一些具體例中當CD132表現於細胞表面時，本文所述之抗原結合分子能與CD132結合。
舉例而言，抗原結合分子可與表現CD122及/或CD132的細胞結合，諸如細胞表面表現CD122及CD132的細胞，例如免疫細胞、淋巴細胞、T細胞(CD4+ T細胞、CD8+ T細胞)或NK細胞。
可以分析抗原結合分子與特定細胞類型結合的能力，其係藉由接觸帶有抗原結合分子的細胞，以及例如於移去未結合的抗原結合分子之清洗步驟之後，偵測與細胞結合的抗原結合分子。抗原結合分子與表現CD132的細胞及/或表現CD122的細胞結合的能力可以藉由例如流動式細胞測量術及免疫螢光顯微鏡的方法予以分析，舉例而言如本申請案的實驗實施例中所述。
本發明之抗原結合分子可通過中等親和力IL-2受體(即包含CD122及CD132但不含CD25的多肽複合物)來刺激訊息傳導。抗原結合分子較佳為通過中等親和力IL-2受體訊息傳導之促效劑。
一種特定抗原結合分子通過中等親和力IL-2受體來刺激訊息傳導的能力可以活體外分析來評估，舉例而言如本文的實施例4中所述。簡言之，細胞表面表現CD122及CD132的細胞可接觸抗原結合分子，以及可藉由偵測磷酸化的STAT5(即pSTAT5)位準的增加來測定細胞內訊息傳導的活化。pSTAT5可以舉例而言使用如本文所述之抗體或報導基(reporter-based)的方法來偵測。
在一些具體例中，於一可比較的分析中，本發明之抗原結合分子能使pSTAT5的量比在缺少抗原結合分子或於合適的對照抗原結合分子(如同型(isotype)匹配的對照抗原結合分子)存在下，培養後偵測到的pSTAT5位準，增加達超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、≥10倍、≥20倍、≥30倍、≥40倍、≥50倍、≥60倍、≥70倍、≥80倍、≥90倍、或≥100倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子通過中等親和力IL-2受體來活化訊息傳導，達到比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子更大的程度。在一些具體例中，於一可比較的分析中，表現CD122及CD132的細胞培養物於如本發明之抗原結合分子存在下，能使pSTAT5的量比在WO 2017/021540 A1中所述之對照抗原結合分子存在下，培養後偵測到的pSTAT5位準，增加達超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、或≥10倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子能使表現CD122及CD132的細胞增生增加。
細胞增生可藉由分析一段時間內的細胞分裂來測定。細胞分裂可舉例而言，藉由3 H-胸腺嘧啶之嵌入或藉由CFSE稀釋分析之活體外分析予以分析，舉例而言如Fulcher and Wong, Immunol Cell Biol (1999) 77(6): 559-564中所述，全體藉此併入以作為參考資料。亦可藉由合適的分析來分析5-乙炔基-2′-去氧尿苷(EdU)之嵌入，舉例而言如Buck等人，Biotechniques. 2008 Jun；44(7):927-9，及Sali and Mitchison, PNAS USA 2008 Feb 19；105(7): 2415–2420中所述，二者係以其等之全體藉此併入以作為參考資料，或藉由阿爾瑪藍(AlamarBlue)稀釋分析，舉例而言如本文的實施例3中所述(參見諸如Rampersad等人之Sensors (Basel). (2012)12(9):12347–12360)，來確認之增生細胞。
在一些具體例中，於一可比較的分析中，本發明之抗原結合分子能使增生細胞的數目或比例比在缺少抗原結合分子或於合適的對照抗原結合分子(如同型(isotype)匹配的對照抗原結合分子)存在下，培養後偵測到的增生數目/比例，增加達超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、≥10倍、≥20倍、≥30倍、≥40倍、≥50倍、≥60倍、≥70倍、≥80倍、≥90倍、或≥100倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子能使增生細胞的數目或比例增加達到比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子更大的程度。在一些具體例中，於一可比較的分析中，表現CD122及CD132的細胞培養物於本發明之抗原結合分子存在下能使增生細胞的數目/比例，比在WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子存在下培養後偵測到的增生細胞數目/比例增加達超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、或≥10倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子的培養導致表現CD122及CD132的細胞擴增成細胞的數目比在缺少抗原結合分子或於合適的對照抗原結合分子(如同型匹配的對照抗原結合分子)存在下，培養後偵測到的細胞數目，大超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、≥10倍、≥20倍、≥30倍、≥40倍、≥50倍、≥60倍、≥70倍、≥80倍、≥90倍、或≥100倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子導致表現CD122及CD132的細胞擴增達到比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子更大的程度。在一些具體例中，於一可比較的分析中，表現CD122及CD132的細胞培養物於本發明之抗原結合分子存在下導致細胞擴增成細胞的數目，比在WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子存在下培養後偵測到的細胞數目大達超過1倍，如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、或≥10倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子優先刺激下列細胞類型之一或多者的增生/擴增超越(即優先於)調節性T細胞(如CD4+CD25+FoxP3+ T細胞)：抗原專一性T細胞(例如病毒專一性T細胞)、抗原專一性CD4 T細胞、抗原專一性CD8 T細胞、效應子記憶CD4 T細胞、效應子記憶CD8 T細胞、中央記憶CD4 T細胞、中央記憶CD8 T細胞、胞毒型CD8+ T細胞(即CTLs)、NK細胞、抗原專一性NK細胞、或包含/表現一種嵌合抗原受體(CAR)或編碼一CAR之核酸的細胞。
在一些具體例中，本發明的抗原結合分子能降低一或更多個免疫查核點蛋白之表現。在一些具體例中，該抗原結合分子能降低免疫細胞例如T細胞之一或更多個免疫查核點蛋白之表現。免疫查核點蛋白為熟悉此藝者熟知的，且包括譬如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、VISTA、TIGIT及BTLA。
在一些具體例中，本發明的抗原結合分子能降低PD-1之表現。可藉由使免疫細胞族群與該抗原結合分子接觸且繼而例如藉由流動式細胞測量術來分析細胞之免疫查核點蛋白表現，來分析抗原結合分子降低免疫查核點蛋白表現的能力。細胞可於活體內 與該抗原結合分子接觸，例如透過投予該抗原結合分子至一主體，或從一主體獲得的細胞可於活體外 或擬體內 (ex vivo )與該抗原結合分子接觸。
在一些具體例中，於特定的分析中，本發明之抗原結合分子導致T細胞之PD-1表現位準降低達到缺少抗原結合分子之下(或於抗原結合分子存在下)觀察到的T細胞之PD-1表現位準，不超過1倍例如 ≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍、或≤0.01倍。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子提升癌症抗原專一性免疫細胞，例如於活體內之抗癌活性。舉例而言可以如本文的實施例9中所述來分析抗原結合分子提升抗癌免疫反應的能力。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子可展現出改善的熱穩定性，例如與WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子相比。
抗原結合分子之熱穩定性可以藉由熟悉此藝者熟知的方法來分析，包括微差掃描螢光分析法(Differential Scanning Fluorimetry)及微差掃描熱量法(DSC)，其等係於舉例而言，He等人，J Pharm Sci. (2010)中所述，其係以其之全體藉此併入以作為參考資料。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子於此分析中可以測定為具有比WO 2017/021540 A1中所述之抗原結合分子測定的Tm 1值大超過1倍之Tm 1值，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、或≥10倍。 膜錨定的抗原結合分子
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子進一步包含一細胞膜錨定區域。當使用於本文中，‘細胞膜錨定區域’為提供該抗原結合分子錨定於表現該抗原結合分子的細胞之細胞膜的一區域。‘錨定’可能是可逆的或不可逆的。
在一些具體例中，該細胞膜錨定區域為跨膜域。跨膜域係指由一胺基酸序列形成的任何三維結構，其於生物膜例如細胞膜內為熱力穩定的。
跨膜域可以包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列組成，其形成一疏水α螺旋或β桶。跨膜域之胺基酸序列可以為，或可以衍生自一種包含跨膜域之蛋白的跨膜域之胺基酸序列。跨膜域係記錄於資料庫中例如GenBank、UniProt、Swiss-Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、Ensembl及InterPro，及/或可以舉例而言使用胺基酸序列分析工具例如TMHMM(Krogh等人，2001 J Mol Biol 305: 567-580)來辨識/預測。
在一些具體例中，跨膜域之胺基酸序列可以為，或可以衍生自細胞表面表現的一種蛋白之跨膜域的胺基酸序列。在一些具體例中，細胞表面表現的蛋白為受體或配體，例如免疫受體或配體。在一些具體例中，跨膜域之胺基酸序列可以為，或可以衍生自下列中的一者之跨膜域之胺基酸序列：ICOS、ICOSL、CD86、CTLA-4、CD28、CD80、MHC第一型α、MHC第二型α、MHC第二型β、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3-ζ、TCRα TCRβ、CD4、CD8α、CD8β、CD40、CD40L、PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、TIM-3、半乳醣凝集素9(Galectin 9)、LAG3、CD27、CD70、LIGHT、HVEM、TIM-4、TIM-1、ICAM1、LFA-1、LFA-3、CD2、BTLA、CD160、LILRB4、LILRB2、VTCN1、CD2、CD48、2B4、SLAM、CD30、CD30L、DR3、TL1A、CD226、CD155、CD112及CD276。
在一些具體例中，該細胞膜錨定區域可為脂質錨定區域。在一些具體例中，脂質錨定區域包含脂質錨定物(lipid anchor)或由脂質錨定物所組成(如GPI錨定物)。‘脂質錨定物’係指一種能與生物膜(例如細胞膜)之脂質組分(譬如共價地)締合的部分。通過此種締合，有脂質錨定物附於其上的蛋白係‘錨定’於細胞膜。脂質錨定物典型包含親脂性基團。脂質錨定物、其親脂性基團及要連接脂質錨定物的蛋白之修飾係描述於舉例而言Resh 2013, Curr Biol. 23(10): R431–R435中，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。一種脂質錨定物可以包含下列或由下列所組成：異平基、肉豆蔻醯基、軟脂醯基、脂肪醯基、二醯基甘油、硬脂醯基、或磷脂基、或多醣磷脂肌醇(GPI)錨定物。
在一些具體例中，一種脂質錨定區域包含脂質錨定訊息胜肽或由脂質錨定訊息胜肽所組成。‘脂質錨定訊息胜肽’係指一種引導蛋白加工以附接脂質錨定物的胺基酸序列。此種加工後該抗原結合分子包含脂質錨定物。 嵌合抗原受體(CARs)
本發明亦提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含如本發明之抗原結合分子。
嵌合抗原受體(CARs)為重組受體，其提供抗原結合及T細胞活化功能二者。CAR結構及遺傳工程處理係舉例而言，於Dotti等人之Immunol Rev (2014) 257(1)內被回顧，其之整體藉此被併入以作為參考資料。
CARs包含一種抗原結合區域，其與一細胞膜錨定區域及一訊息傳導區域鍵聯。一種選擇的鉸鏈區域可以於抗原結合區域與細胞膜錨定區域之間提供分隔，以及可以作用為一種撓性鏈接子。一種CAR的抗原結合區域可以以一種對CAR靶定的抗原是專一的抗體之抗原結合區域為基礎，或是以其他能與標靶結合的製劑為基礎。舉例而言，一種CAR的抗原結合域可以包含一種專一地結合標靶蛋白的抗體之互補性決定區域(CDRs)的胺基酸序列或完整的輕鏈及重鏈可變異區域胺基酸序列。CARs的抗原結合域可以根據其他的蛋白：蛋白的交互作用來靶定抗原，諸如配體：受體結合；舉例而言，已經使用一種根據IL-13之抗原結合域來發展出一種IL-13Rα2-靶定的CAR(參見諸如，Kahlon等人之2004 Cancer Res 64(24): 9160-9166)。
本發明的CAR之抗原結合區域可以提供為任何合適的型式，例如scFv、Fab等等。
CAR的抗原結合區域與訊息傳導區域之間有細胞膜錨定區域。細胞膜錨定區域係提供用於使CAR錨定至一種細胞的細胞膜，該細胞表現CAR，及細胞外空間之抗原結合區域及細胞內部的訊息傳導區域。於一些具體例中，本發明的CAR包含一種細胞膜錨定區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列包含下列、由下列所組成，或是衍生自下列：CD3-ζ、CD4、CD8或CD28中一者的跨膜區域胺基酸序列。當使用於本文中，一種‘衍生自’一參考胺基酸序列之區域包含一胺基酸序列，其與參考序列有至少60%的序列同一性，例如下列中之一者：至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。
一種CAR的訊息傳導區域允許T細胞之活化。CAR的訊息傳導區域可以包含CD3-ζ的細胞內域之胺基酸序列，其提供表現CAR的T細胞之磷酸化及活化作用之免疫受體酪胺酸的活化模體(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) (ITAMs)。包含其他含ITAM蛋白的序列之訊息傳導區域亦已經使用於CARs，諸如包含FcγRI之含ITAM區域的域(Haynes等人，2001 J Immunol 166(1):182-187)。包含衍生自CD3-ζ的細胞內域之訊息傳導區域之CARs通常稱為第一代CARs。CARs的訊息傳導區域亦可包含衍生自共刺激分子之訊息傳導區域的共刺激序列，一旦與標靶蛋白結合便用以促進表現CAR的T細胞之活化。合適的共刺激分子包括CD28、OX40、4-1BB、ICOS及CD27。具有包括額外的共刺激序列之訊息傳導區域的CARs通常稱為第二代CARs。
於一些情況中，CARs係予以遺傳工程處理以提供不同的細胞內共刺激訊息傳導途徑。舉例而言，與CD28共刺激有關連的訊息傳導優先活化磷脂酸肌醇3-激酶(P13K)的途徑，而4-1BB-媒介的訊息傳導係經由TNF受體相關因子(TRAF)轉接蛋白。CARs之訊息傳導區域因而有時含有衍生自超過一個共刺激分子的訊息傳導區域之共刺激序列。包含一種帶有多重的共刺激序列之訊息傳導區域的CARs通常稱為第三代CARs。於一些具體例中，本發明的CAR包含一種或更多種共刺激序列，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列包含下列、由下列所組成，或是衍生自下列：CD28、OX40、4-1BB、ICOS及CD27之一者或更多者的細胞內域之胺基酸序列。
一種選擇的鉸鏈區域可以於抗原結合域與跨膜域之間提供分隔，以及可以作用為一種撓性鏈接子。鉸鏈區域可以為撓性域，其允許結合部分定位於不同的方向。鉸鏈區域可以衍生自免疫球蛋白的IgG1或CH2CH3區域。於一些具體例中，本發明的CAR包含一種鉸鏈區域，其包含一胺基酸序列或由一胺基酸序列所組成，該胺基酸序列包含下列、由下列所組成，或是衍生自下列：免疫球蛋白的IgG1或CH2CH3區域之鉸鏈區域的胺基酸序列。CARs可以組合以共刺激配體、嵌合型共刺激受體或細胞介素以進一步提升T細胞效能、專一性及安全(Sadelain等人之The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design. Cancer Discov. 2013 April；3(4): 388–398. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548，其特別被併入本文中以作為參考資料)。
亦提供一種包含如本發明的CAR之細胞。如本發明的CAR可以使用來產生表現CAR的免疫細胞，例如CAR-T或CAR-NK細胞。經遺傳工程處理使CARs進入免疫細胞可以在轉導及擴增之活體外培養的期間予以執行，諸如發生在授受性T細胞療法的T細胞擴增期間。 核酸及表現載體
本發明提供一種編碼如本發明之抗原結合分子或CAR的核酸。於一些具體例中，該核酸為從例如其他的核酸或天然存在的生物材料予以純化或單離的。
本發明亦提供一種載體，其包含編碼如本發明之抗原結合分子或CAR的核酸。
可提供如本發明之核酸及/或載體用於導入至一細胞之內，例如一種初級人類免疫細胞。合適的載體包括質體、二元載體(binary vector)、DNA載體、mRNA載體、病毒載體(諸如，γ反轉錄病毒載體(如鼠類白血病病毒(MLV)-衍生的載體)、慢病毒(lentiviral)載體、腺病毒載體、腺病毒相關病毒載體、牛痘病毒載體及疱疹病毒載體)、轉位子基(transposon-based)載體以及人工染色體(諸如，酵母人工染色體)，例如如同Maus等人，Annu Rev Immunol (2014) 32:189-225或Morgan and Boyerinas, Biomedicines 2016 4, 9之內所述者，二者之整體內容均藉此被併入以作為參考資料。於一些具體例中，病毒載體可以是一種慢病毒、反轉錄病毒、腺病毒，或是單純疱疹病毒載體。於一些具體例中，慢病毒載體可以為pELNS，或是可以衍生自pELNS。於一些具體例中，載體可以是一種編碼CRISPR/Cas9的載體。
在一些具體例中，如本發明之核酸包含下列或由下列所組成：一核酸序列，其與序列辨識編號：335至433中之一者有至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性，或一核酸序列，其編碼由於密碼子簡併而與序列辨識編號：335至433中之一者相同的胺基酸。 包含/表現該抗原結合分子/CARs的細胞
本發明亦提供一種細胞，其包含或表現如本發明的抗原結合分子或CAR。亦提供一種細胞，其包含或表現如本發明的核酸或表現載體。
細胞可以為一種真核細胞，例如哺乳動物細胞。哺乳動物可以為人類，或非人類哺乳動物(諸如兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其他的囓齒動物(包括囓齒目的任何動物)、貓、狗、豬、綿羊、山羊、牛(包括乳牛，例如乳用母牛或牛屬(orderBos )的任何動物)、馬(包括馬科(orderEquidae )的任何動物)、驢以及非人類靈長類動物)。
於一些具體例中，細胞可能來自於一人類主體，或是可能已經從一人類主體獲得。
細胞可以是一種免疫細胞。細胞可以是一種造血來源的細胞，諸如嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、樹突細胞、淋巴球或單核球。淋巴球可以是諸如T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞或先天性淋巴細胞(ILC)，或其之前驅物。細胞可以表現諸如CD3多肽(諸如，CD3γ CD3ε CD3ζ或CD3δ)、TCR多肽(TCRα或TCRβ)、CD27、CD28、CD4或CD8。於一些具體例中，細胞是T細胞。於一些具體例中，T細胞是CD3+ T細胞。於一些具體例中，T細胞是CD3+、CD8+ T細胞。於一些具體例中，T細胞是胞毒型T細胞(諸如，胞毒型T淋巴球(CTL))。
於一些具體例中，細胞是一種抗原專一性T細胞。於本文的具體例中，“抗原專一性”T細胞為一種細胞，其對該T細胞專一的抗原或表現該抗原的細胞回應而展現T細胞的某些功能特質。於一些具體例中，該等特質為與效應子T細胞，例如胞毒型T細胞有關連的功能特質。於一些具體例中，一抗原專一性T細胞可以舉例而言，對該T細胞專一的抗原或是一種包含/表現該T細胞專一的抗原之細胞回應，而展現一種或更多種下列特質：對於例如一種包含/表現T細胞專一的抗原之細胞之細胞毒性；增生，IFNγ表現，CD107a表現，IL-2表現，TNFα表現，穿孔蛋白表現，顆粒酶表現，顆粒溶解素(granulysin)表現，及/或FAS配體(FASL)表現。於一些具體例中，T細胞具有專一性的抗原可以是一種病毒的胜肽或多肽，例如艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)、流行性感冒病毒、麻疹病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類免疫不全病毒(HIV)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、單純疱疹病毒(HSV)或是人類乳頭瘤病毒(HPV)。
本發明亦提供一種用於生產一細胞之方法，該細胞包含如本發明之核酸或表現載體，該方法包含將如本發明之核酸或表現載體導入一細胞內。本發明亦提供一種用於生產一細胞之方法，該細胞表現如本發明之抗原結合分子或CAR，該方法包含將如本發明之核酸或表現載體導入一細胞內。於一些具體例中，該方法額外包含於適合該細胞表現該核酸或表現載體的條件下培養該細胞。於一些具體例中，該方法係於活體外執行。
於一些具體例中，將如本發明之經單離的核酸或表現載體導入一細胞內包含轉導，例如反轉錄病毒轉導。因此，於一些具體例中，該經單離的核酸或表現載體被包含於一病毒載體內，或該載體是一病毒載體。於一些具體例中，該方法包含藉由電穿孔將如本發明之核酸或表現載體導入，舉例而言如Koh等人，Molecular Therapy – Nucleic Acids (2013) 2, e114之內所述，其之整體內容藉此被併入以作為參考資料。
本發明亦提供透過如本發明之方法所獲得或可獲得的細胞。 生產抗原結合分子及CARs
如本發明之抗原結合分子及CARs可依據熟悉此藝者已知的生產多肽的方法予以製備。
感興趣的多肽可以藉由化學合成方法來製備，如液相或固相合成。舉例而言，可以使用例如，Chandrudu等人，Molecules (2013), 18: 4373-4388中所述的方法來合成胜肽/多肽，其之整體內容藉此被併入以作為參考資料。任擇地，如本發明之抗原結合分子及CARs可以藉由重組表現來生產。合適重組生產的分子生物學技術為本技藝眾所周知的，諸如於Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第4版), Cold Spring Harbor Press, 2012，內闡述的該等，其之整體內容藉此被併入以作為參考資料。
可以從一核苷酸序列來表現。核苷酸序列可以被包含於一載體內。當使用於本文中，一種“載體”為一種寡核苷酸分子(DNA或RNA)使用作為將外來的遺傳材料轉移至一細胞內的媒介物(vehicle)。載體可以為一表現載體用於表現外來的遺傳材料於細胞內。此載體可以包括一種啟動子序列，其可操縱地鏈接至編碼待表現的序列之核苷酸序列。一種載體亦可以包括一終止密碼子及表現增強子。本技藝已知的任何合適的載體、啟動子、增強子及終止密碼子均可以用於從本發明之載體來表現胜肽或多肽。在一些具體例中，載體可以為一質體、MAC、病毒等等。在一些具體例中，載體可以為一真核表現載體，例如包含從該載體於真核細胞內表現蛋白所需的元素之一種載體。在一些具體例中，載體可以為一哺乳動物表現載體，例如包含巨細胞病毒(CMV)或SV40啟動子以驅動蛋白表現。
術語“可操縱地鏈接”可以包括一選擇的核苷酸序列及調節性核苷酸序列(諸如，啟動子及/或增強子)共價鍵聯的情況，以這樣的方式以使核苷酸序列表現處於調節序列的影響或控制之下(藉此形成一表現匣)。因而，設若一種調節序列能夠影響核苷酸序列的轉錄，則該調節序列係可操縱地鏈接至選擇的核苷酸序列。形成的轉錄本繼而可以轉譯成所欲的胜肽或多肽。
於一些情況中，如本發明之抗原結合分子包含一種以上的多肽鏈。於此等情況中，該抗原結合分子之生產可包含一種以上的多肽鏈之轉錄及轉譯，以及隨後多肽鏈締合以形成該抗原結合分子。
可以使用合適多肽表現的任何細胞，用於如本發明之重組生產。細胞可以為一種原核細胞或真核細胞。在一些具體例中細胞為一種原核細胞，諸如古菌或細菌細胞。在一些具體例中細菌可以為一種革蘭氏陰性細菌諸如腸細菌科細菌，舉例而言大腸桿菌。
在一些具體例中，細胞可以為一種真核細胞諸如酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞或哺乳動物細胞，例如CHO、HEK、HeLa或COS細胞。
於一些情況中細胞不是原核細胞，因為一些原核細胞不允許如真核細胞一般的折疊或轉譯後修飾。此外，真核細胞可有非常高的表現位準以及能使用適當的標籤而容易地從真核細胞純化蛋白。亦可以使用會提升蛋白分泌至培養基內的專一性質體。
生產可涉及培養或發酵一種經修飾以表現該胜肽或多肽的真核細胞。培養或發酵可以於一生物反應器內執行，該生物反應器提供適當的營養、空氣/氧及/或生長因子之供應。透過分區培養培養基/發酵肉湯、萃取蛋白內含物，以及分離個別的蛋白以單離分泌的胜肽或多肽，而可從細胞收集分泌的蛋白。培養、發酵及分離的技術為熟悉此藝者眾所周知的，且舉例而言，於Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第4版；如上併入本文以作為參考資料)中說明。
生物反應器包括一種或更多種可以培養細胞的器皿。藉著反應物持續流入反應器，及所培養的細胞持續流出反應器，可在生物反應器中持續進行培養。任擇地，可分批進行培養。監測與控制生物反應器的環境條件，諸如器皿內的pH值、氧氣、流入與流出的流速及攪拌作用，使得以提供最佳的細胞培養條件。
表現抗原結合分子或CAR的細胞於培養後，較佳將感興趣的多肽予以單離。可以使用本技藝已知從細胞培養物分離蛋白之任何合適的方法。為了從培養物單離多肽，可能必須先從含有感興趣的多肽之培養基分離培養的細胞。設若感興趣的多肽係從細胞分泌，則可以藉由離心而使細胞與含有分泌的感興趣的多肽之培養基分離。設若感興趣的多肽聚集於細胞內則必需在離心前先破壞細胞，舉例而言使用超音波處理、快速的凍融或滲透溶解。離心會產生含有培養細胞或是培養細胞之細胞碎片之小丸，以及含有培養基及感興趣的多肽之上清液。
繼而可能希望從上清液或培養基單離感興趣的多肽，上清液或培養基可能含有其他的蛋白及非蛋白組份。從上清液或培養基分離蛋白組份的一般做法係透過沉澱。不同溶解度的蛋白係以不同濃度的沉澱劑諸如硫酸銨予以沉澱。舉例而言，於低濃度的沉澱劑下，萃取出水溶性蛋白。因而，透過添加不同漸增濃度的沉澱劑，可以區分出不同溶解度的蛋白。隨後可以使用透析以從分離的蛋白移除硫酸銨。
其他區分不同蛋白的方法為本技藝已知的，舉例而言離子交換層析法及粒徑層析法(size chromatography)。此等方法可以使用作為沉澱之替代方案，或是可以於沉澱後執行。
一旦已經自培養物單離感興趣的多肽，可能希望或需要使胜肽或多肽濃縮。一些濃縮蛋白的方法為本技藝已知的，諸如超過濾或冷凍乾燥法。 產生/擴增免疫細胞族群
如本發明之抗原結合分子亦於產生/擴增免疫細胞族群的方法上得到應用。實質上，如本發明之抗原結合分子於產生/擴增表現CD122及CD132(例如於細胞表面上)的細胞類型族群上得到應用。
細胞可以為例如T細胞、抗原專一性T細胞(如病毒專一性T細胞)、抗原專一性CD4 T細胞、抗原專一性CD8 T細胞、效應子記憶CD4 T細胞、效應子記憶CD8 T細胞、中央記憶CD4 T細胞、中央記憶CD8 T細胞、胞毒型CD8+ T細胞(即CTLs)、NK細胞或抗原專一性NK細胞。.
細胞可以為抗原專一性免疫細胞，例如抗原專一性T細胞。舉例而言，細胞可以為對一病毒胜肽/多肽專一的細胞，病毒為例如腺病毒、艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)、細胞巨大病毒 (CMV)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、流行性感冒病毒、麻疹病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類免疫不全病毒(HIV)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、或是單純疱疹病毒(HSV)。病毒專一性免疫細胞可以為腺病毒-專一性T細胞(AdVSTs)、艾司坦氏-巴爾氏病毒-專一性T細胞(EBVSTs)、細胞巨大病毒-專一性T細胞(CMVSTs)、人類乳頭瘤病毒-專一性T細胞(HPVSTs)、流行性感冒病毒-專一性T細胞、麻疹病毒-專一性T細胞、B型肝炎病毒-專一性T細胞(HBVSTs)、C型肝炎病毒-專一性T細胞(HCVSTs)、人類免疫不全病毒-專一性T細胞(HIVSTs)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒-專一性T細胞(LCMVSTs)、或是單純疱疹病毒-專一性T細胞(HSVSTs)。
細胞可包含/表現一種嵌合抗原受體(CAR)或編碼一CAR之核酸。細胞可包含/表現一種TGFβ誘餌受體或編碼一TGFβ誘餌受體之核酸。
該方法包含於如本發明之抗原結合分子存在下、與表現CD122及CD132的細胞接觸。該抗原結合分子刺激表現CD122及CD132的細胞以進行細胞分裂(即增生)，導致細胞數目增加。
在一些具體例中，該方法包含於活體外 產生/擴增細胞。在一些具體例中，該方法包含於擬體內 (ex vivo) 產生/擴增細胞。在一些具體例中，該方法包含於如本發明之抗原結合分子存在下、於活體外 培養細胞。
細胞培養可以使用免疫細胞活體外培養合適的培養基且於合適的環境條件(諸如溫度、pH、濕度、大氣條件、攪拌等)下予以執行，其等為細胞培養領域具有技藝者眾所周知的。合宜地，細胞培養可於含5% CO2 之加濕的氛圍、維持於37℃下。培養可以於適合培養體積的任何器皿內執行，例如於細胞培養平盤的孔、細胞培養燒瓶、生物反應器等等。細胞培養可以以任何合適的密度予以建立及/或維持，其可以由熟悉此藝者容易地測定。在一些具體例中，細胞係於生物反應器內培養。在一些具體例中，細胞係培養於Somerville and Dudley, Oncoimmunology (2012) 1(8):1435-1437，之內描述的生物反應器內，該文章係以其之全體藉此併入以作為參考資料。在一些具體例中，細胞係於一種GRex細胞培養器皿，例如一種GRex燒瓶或是一種GRex 100生物反應器內予以培養。
在一些具體例中，可以從免疫細胞族群產生或擴增表現CD122及CD132的免疫細胞。將可以理解的是該免疫細胞族群包含表現CD122及CD132的免疫細胞。根據本發明的方法產生/擴增出表現CD122及CD132的免疫細胞族群之免疫細胞族群，包含表現CD122及CD132的至少一免疫細胞。
在一些具體例中，可以從PBMCs族群來產生或擴增表現CD122及CD132的免疫細胞。該方法可涉及從免疫細胞族群(如PBMCs、PBLs)擴增T細胞(如抗原專一性T細胞)。本發明的方法中使用的免疫細胞(如PBMCs、PBLs)可為新近獲得的，或者可從先前獲得並冷凍的免疫細胞樣本解凍。
於本文所揭示的方法具體例中，免疫細胞族群之產生或擴增可涉及培養PBMCs族群。在一些具體例中，免疫細胞族群可從T細胞族群(如異種類型及/或專一性的T細胞族群)內產生/擴增，該T細胞族群業已得自於血液樣本或PBMCs族群。產生/擴增出表現CD122及CD132的細胞之免疫細胞族群之培養可導致表現CD122及CD132的細胞數目增加，及/或導致此等細胞於培養終點之細胞族群內的比例增加。
在一些具體例中，該方法包含治療細胞以增加CD122及/或CD132的表現(如表面表現)，且擴增表現CD122及CD132的細胞。舉例而言，T細胞活化(例如藉由使用抗-CD3(如殖株(clone)OKT3)及抗-CD28之刺激)會誘發CD122及CD132之向上調節。抗原專一性T細胞亦已向上調節CD122及CD132的表現。在一些具體例中，該方法包含使免疫細胞與抗原或呈現抗原的細胞接觸。
在一些具體例中，細胞族群係於投予如本發明之抗原結合分子(或投予表現該抗原結合分子的細胞)至一主體後、於活體內 產生/擴增。 組成物及調配物
本文所述之本發明亦提供包含本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體及細胞之組成物。
本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體及細胞可以調配為供臨床使用之藥學組成物或藥劑，以及可以包含一種藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。該組成物可以予以調配供局部、非經腸、全身性、體腔內、靜脈內、動脈內、肌肉內、鞘內、眼內、結膜內、腫瘤內、皮下的、皮內、鞘內、口服或經皮之投予途徑，經皮之投予途徑可包括注射或灌注(infusion)在內。適宜的調配物可包含位於無菌或等滲透壓性介質中的抗原結合分子。可將藥劑與藥學組成物調配成包括凝膠在內的液態形式。可調配液態調配物供藉由注射或灌注(例如經由導管)投予至人類或動物身體的所選區域。
在一些具體例中，如本發明之抗原結合分子、核酸、表現載體、CAR、組成物或細胞係予以調配供注射或灌注，例如至血管或腫瘤內。
依據本文所述之本發明亦提供用於生產藥學上有用的組成物之方法，此等生產方法可以包含選自於下列的一或多個步驟：單離本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體或細胞；及/或混合本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體或細胞以及一藥學上可接受的載劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑。
舉例而言，本文所述之本發明另外的態樣係有關於一種調配或生產一藥劑或藥學組成物之方法，該藥劑或藥學組成物係供用於治療癌症，該方法包含藉由混合本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體或細胞，與一藥學上可接受的載劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑來調配一藥學組成物或藥劑。 治療及預防應用
本文所述之抗原結合分子、CAR、核酸、表現載體、細胞及組成物於治療及預防方法上得到應用。
本文所述之本發明提供本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞及組成物供用於醫學治療或預防的方法。本文所述之本發明亦提供本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞及組成物於製造供用於治療或預防一疾病或病況的藥劑之用途。本文所述之本發明亦提供治療或預防一疾病或病況之方法，其包含投予治療或預防有效量之本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體、細胞或組成物至一主體。
‘治療’可以是，舉例而言，減少疾病/病況的發展或進展、緩解疾病/病況的症狀或減少疾病/病況的病理。治療或緩解疾病/病況可有效預防該疾病/病況的進展，例如預防病況惡化或減緩發展速度。在一些具體例中，治療或緩解可導致該疾病/病況的改善，例如減少該疾病/病況的症狀或減少其他一些與該疾病/病況的嚴重性/作用相關者。預防一疾病/病況可能係指預防病況惡化或預防該疾病/病況之發展，例如預防早期疾病/病況發展成為晚期、慢性階段。
本發明之物件可用於治療能從免疫細胞如T細胞(特別是效應子T細胞)及/或NK細胞之數目/頻率增加得到好處的任何疾病/病況。特別地，本文所述之抗原結合分子及藥學組成物可用於治療或預防T細胞官能不良障礙、癌症及感染疾病。
將可以理解的是本發明之治療或預防用途可延伸至治療能從表現CD122及CD132的細胞(如效應子T細胞及/或NK細胞)之數目增加(即族群擴增)得到好處的任何主體。T 細胞 官能不良 障礙
一種T細胞官能不良障礙可以為一種疾病或病況，其中正常的T細胞功能受損、造成主體對病原性抗原的免疫反應向下調節，該病原性抗原為例如由外源性媒介(agent)諸如微生物、細菌及病毒感染所產生，或是於一些疾病狀態由宿主產生，諸如以一些癌症的形式(諸如以腫瘤關聯性抗原的形式)。
T細胞官能不良障礙可以包含T細胞衰竭或T細胞無因變性。T細胞衰竭包含CD8+ T細胞無法增生或發揮T細胞效應子功能的狀態，諸如細胞毒性以及細胞介素(諸如IFNγ)分泌對抗原刺激回應。衰竭的T細胞亦可特徵在於持續表現一或更多個T細胞衰竭標誌，例如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3。因而，於一些情況中本文所述之抗原結合分子及藥學組成物可用於治療或預防T細胞官能不良障礙、癌症及感染疾病，其中以該抗原結合分子及藥學組成物進行的治療導致T細胞的一或更多個T細胞衰竭標誌之表現下降。於一些情況中，該治療導致T細胞的PD-1表現下降。
T細胞官能不良障礙可以顯現為一種感染，或是不能發動有效的免疫反應對抗感染。感染可以為慢性、持續性、潛伏或緩慢的，以及可能是細菌、病毒、真菌或寄生蟲感染的結果。確切而言，可以提供治療給有細菌、病毒或是真菌感染的患者。細菌感染的實例包括幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染。病毒感染的實例包括HIV、B型肝炎或C型肝炎感染。
T細胞官能不良障礙可能與癌症有關連，諸如腫瘤免疫逃避(tumor immune escape)。許多人類腫瘤表現T細胞辨識且能誘發免疫反應的腫瘤關聯性抗原。癌症
也可以治療沒有T細胞官能不良障礙的徵兆之癌症，但是使用如本發明之抗原結合分子、細胞或組成物刺激T細胞的增生及擴增(特別是效應子T細胞)且允許主體發動有效的免疫反應。
要依據本文所述之本發明治療/預防的癌症可以為任何不想要的細胞增生(或其自身表現出不想要的細胞增生之任何疾病)、贅生物或腫瘤。癌症可能是良性或惡性的以及可能為原發性或是繼發性(轉移的)。贅生物或是腫瘤可能為任何異常的細胞生長或增生以及可能位於任何的組織內。癌症可以為衍生自例如下列的組織/細胞：腎上腺、腎上腺髓質、肛門、闌尾、膀胱、血液、骨骼、骨髓、腦、胸、盲腸、中樞神經系統(包括或是排除腦)、小腦、子宮頸、結腸、十二指腸、子宮內膜、上皮細胞(例如腎臟上皮)、膽囊、食道、神經膠細胞、心臟、迴腸、空腸、腎臟、淚腺(lacrimal glad)、喉、肝臟、肺臟、淋巴、淋巴結、淋巴母細胞、上頜骨、縱膈、腸繫膜、子宮肌層、鼻咽、網膜、口腔、卵巢、胰臟、腮腺、周邊神經系統、腹膜、胸膜、前列腺、唾腺、乙狀結腸、皮膚、小腸、軟組織、脾臟、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、扁桃腺、氣管、子宮、女陰、白血球細胞。
於一些具體例中，要治療的腫瘤可以為選自於下列組織所組成的群組之癌症：結腸、直腸、鼻咽、子宮頸、口咽、胃、肝臟、頭頸部、口腔、食道、唇、口、舌、扁桃腺、鼻、咽喉、唾腺、竇、咽、喉、前列腺、肺臟、膀胱、皮膚、腎臟、卵巢或中皮層。
要治療的腫瘤可以為神經或非神經系統腫瘤。神經系統腫瘤可以發源於中樞或周邊神經系統，例如神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經纖維瘤、室管膜瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、星細胞瘤及寡樹突神經膠細胞瘤。非神經系統癌症/腫瘤可以發源於任何其他非神經組織，實例包括黑色素瘤、間皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma) (NHL)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)(MDS)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝癌、表皮樣癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胸腺癌、NSCLC、血液癌症及肉瘤。
在一些具體例中，要治療的癌症可以為結腸癌(colon cancer)、結腸癌(colon carcinoma)、結腸直腸癌、鼻咽癌、子宮頸癌、口咽癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌症、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔癌、喉癌、前列腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)、黑色素瘤、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、卵巢癌或間皮瘤。
在一些具體例中，如本發明之要治療/預防的癌症為病毒相關的癌症，諸如EBV-相關的癌症或HPV-相關的癌症。“EBV相關的”及“HPV相關的”癌症可以為由各別的病毒之感染所造成或是惡化的癌症，感染為風險因子的癌症及/或與感染之開始、發展、進展、嚴重性或轉移有正相關的癌症。
可以用本揭露內容的方法所生產的細胞治療的EBV-相關的癌症包括鼻咽癌(NPC)及胃癌(GC)。
可以用本揭露內容的方法所生產的細胞治療的HPV-相關的醫療病況至少包括生殖器部位之發育不良：子宮頸上皮內贅瘤、女陰上皮內贅瘤、陰莖上皮內贅瘤、肛門上皮內贅瘤、子宮頸癌、肛門癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、生殖器癌、口腔乳頭狀瘤、口咽癌。
在一些具體例中，在依據本揭露內容的各種態樣中要治療的癌症為下列之一或更多者：鼻咽癌(NPC；如艾司坦氏-巴爾氏病毒(EBV)-陽性NPC)、子宮頸癌(CC；如人類乳頭瘤病毒(HPV)-陽性CC)、口咽癌(OPC；如HPV-陽性OPC)、胃癌(GC；如EBV-陽性GC)、肝細胞癌(HCC；如B型肝炎病毒(HBV)-陽性HCC)、肺癌(如非小細胞肺癌(NSCLC))及頭頸部癌症(如源自於下列組織的癌症：唇、口、鼻、竇、咽或喉，例如頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))。
該治療的目標可在於降低癌症的細胞數目，及/或降低腫瘤的大小，及/或抑制免疫查核點蛋白(如PD-1)媒介的訊息傳導。
本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可延遲或預防癌症症狀的開始。本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可減輕癌症症狀的嚴重性。本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可延遲或預防侵襲及/或轉移的開始。本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可減輕侵襲及/或轉移。本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可減少癌細胞的存活。本文所述之抗原結合分子及組成物之投予可增加非癌細胞的存活及/或可增加主體的存活。感染
一種感染可以是任何的感染或感染疾病，例如細菌、病毒、真菌或是寄生蟲感染。於一些具體例中，可能特別希望治療慢性/持續性的感染，例如此等與T細胞官能不良或T細胞衰竭有關連的感染。
T細胞衰竭為許多慢性感染(包括病毒、細菌及寄生蟲)以及癌症的整個期間出現的T細胞官能不良狀態，是很明確的(WherryNature Immunology Vol.12, No.6, p492-499，2011年六月)。
可以治療的細菌感染之實例包括由於下列之感染：芽胞桿菌屬物種(Bacillus spp.)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)、梭菌屬物種(Clostridium spp.)、棒狀桿菌屬物種(Corynebacterium spp.)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、葡萄球菌屬物種(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬物種(Streptococcus spp.)、大腸桿菌屬(Escherichia)、克留氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、耶氏桿菌屬(Yersinia)、伊文氏桿菌屬(Erwinia)、沙門氏桿菌屬(Salmonella)、李氏菌屬物種(Listeria sp)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、分枝桿菌(mycobacteria) (諸如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。舉例而言，細菌感染可以是敗血症或結核病。
可以治療的病毒感染之實例包括由於下列之感染：流行性感冒病毒、麻疹病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類免疫不全病毒(HIV)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、單純疱疹病毒以及人類乳頭瘤病毒。
可以治療的真菌感染之實例包括由於下列之感染：鏈隔孢菌屬物種(Alternaria sp)、麴菌屬物種(Aspergillus sp)、念珠菌屬物種(Candida sp)及組織漿菌屬物種(Histoplasma sp.)。真菌感染可以是真菌敗血症或組織漿菌病。
可以治療的寄生蟲感染之實例包括瘧原蟲(Plasmodium)物種的感染(諸如惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、約氏瘧原蟲(Plasmodium yoeli)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)，或是狨瘧蟲(Plasmodium chabaudi chabaudi)。寄生蟲感染可以為諸如瘧疾、萊什曼病及弓蟲症的疾病。
醫學治療方法亦可涉及活體內 、擬體內 及授受性免疫療法，包括使用自體及/或異種的細胞或是永生化細胞株的該等。 授受性轉移
本發明之抗原結合分子亦可用於有關於包含授受性細胞轉移(ACT)的方法。特別地，本發明之抗原結合分子可用於在活體外 或擬體內 產生/擴增免疫細胞族群的方法，其繼而可投予至主體。產生/擴增免疫細胞族群的方法亦可於活體內 執行。
本發明提供一種治療或預防的方法，其包含依據本發明的方法所生產的(即產生或擴增的)免疫細胞(如T細胞、效應子T細胞、病毒專一性T細胞、NK細胞)之授受性轉移。授受性細胞轉移一般而言係指從一主體獲得免疫細胞的方法，典型地係透過抽取一血液樣本，由該血液樣本單離免疫細胞。免疫細胞通常接著以某種方式處理或改變，選擇性地予以擴增，然後投予至相同的主體或不同的主體。該項治療的目標典型係在於將具有特定所欲特徵的免疫細胞族群提供給一主體，或者增加該主體內具有此等特徵的免疫細胞之頻率。
免疫細胞可以為例如T細胞、抗原專一性T細胞(例如病毒專一性T細胞)、抗原專一性CD4 T細胞、抗原專一性CD8 T細胞、效應子記憶CD4 T細胞、效應子記憶CD8 T細胞、中央記憶CD4 T細胞、中央記憶CD8 T細胞、胞毒型CD8+ T細胞(即CTLs)NK細胞或抗原專一性NK細胞。免疫細胞較佳表現CD122及CD132。
細胞可以為抗原專一性免疫細胞，例如抗原專一性T細胞。舉例而言，細胞可以為對一病毒胜肽/多肽專一的細胞，病毒為例如腺病毒、艾司坦氏-巴爾氏病毒(EBV)、細胞巨大病毒 (CMV)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、流行性感冒病毒、麻疹病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類免疫不全病毒(HIV)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、或是單純疱疹病毒(HSV)。病毒專一性免疫細胞可以為腺病毒-專一性T細胞(AdVSTs)、艾司坦氏-巴爾氏病毒-專一性T細胞(EBVSTs)、細胞巨大病毒-專一性T細胞(CMVSTs)、人類乳頭瘤病毒-專一性T細胞(HPVSTs)、流行性感冒病毒-專一性T細胞、麻疹病毒-專一性T細胞、B型肝炎病毒-專一性T細胞(HBVSTs)、C型肝炎病毒-專一性T細胞(HCVSTs)、人類免疫不全病毒-專一性T細胞(HIVSTs)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒-專一性T細胞(LCMVSTs)、或是單純疱疹病毒-專一性T細胞(HSVSTs)。
細胞可包含/表現一種嵌合抗原受體(CAR)或編碼一CAR之核酸。細胞可包含/表現一種TGFβ誘餌受體或編碼一TGFβ誘餌受體之核酸。
於一些情況中，免疫細胞係衍生自導入免疫細胞的患者(自體細胞療法)。那就是說，細胞可得自於該患者、依據本文所述之方法予以產生，然後返回相同的患者。本文所揭示的方法亦可用於同種異體的細胞療法，其中導入患者的細胞係得自於不同個體。
授受性T細胞轉移係描述於，舉例而言，Chia WK等人，Molecular Therapy (2014), 22(1): 132-139, Kalos and June 2013, Immunity 39(1): 49-60及Cobbold等人，(2005) J. Exp. Med. 202: 379-386，其等之整體內容藉此併入以作為參考資料。
於本發明中，進行授受性轉移之目標係將免疫細胞導入一主體中，或增加一主體中的免疫細胞之頻率。
於是，本發明提供一種治療或預防一主體的一疾病或病況之方法，其包含： (a) 從一主體單離PBMCs； (b) 於如本發明之抗原結合分子存在下，藉由培養來產生或擴增一免疫細胞族群，以及； (c) 投予該產生/擴增的免疫細胞族群至一主體。
在一些具體例中，單離出PBMCs的主體為投予該產生/擴增的細胞的主體(亦即，授受性轉移屬於自體細胞)。於一些具體例中，單離出PBMCs的主體與投予該產生/擴增的細胞的主體是不同的主體(亦即，授受性轉移屬於同種異體的細胞)。
於一些具體例中，該方法可包含一或更多下列步驟：從一主體採集一血液樣本；從該血液樣本單離PBMCs；於如本發明之抗原結合分子存在下，藉由培養來產生或擴增一免疫細胞族群；收集該產生或擴增的免疫細胞族群；混合該產生或擴增的免疫細胞族群與一佐劑、稀釋劑或載劑；投予該產生或擴增的免疫細胞族群或組成物至一主體。
在一些具體例中，該方法可以額外包含投予治療或預防有效量之如本發明之抗原結合分子至一主體。
熟習此項技術者能夠測定適合用於依據本發明之方法產生或擴增的免疫細胞之授受性轉移的試劑及程序，舉例而言參照Chia WK等人，Molecular Therapy (2014), 22(1): 132-139, Kalos and June 2013, Immunity 39(1): 49-60及Cobbold等人，(2005) J. Exp. Med. 202: 379-386。投予
如本發明的抗原結合分子或組成物之投予較佳為"治療有效"或"治療有效"量，此量係足以對主體顯示益處。投予的實際量，以及投予的速率及時間過程會取決於疾病或障礙的本質及嚴重性。治療的處方，例如決定劑量等等，係在普通科醫生及其他醫生的責任範圍內，並且典型地要考慮要治療的疾病/障礙、個別主體的狀況、遞送的位置、投予的方法以及開業醫生已知的其他因素。以上提及的技術與程序之實例可以於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins內找到。將可以理解的是本發明之物件(如本發明之抗原結合分子或組成物)係以足以導致表現CD122及CD132的細胞(如效應子T細胞、NK細胞及/或CAR-T細胞)之數目增加(即導致族群擴增)的量來投予。
投予抗原結合分子含括投予一種包含/表現該抗原結合分子之細胞。
可以單獨投予或是組合以其他的治療同時或相繼投予，取決於待治療/預防的疾病/病況。本文所述之抗原結合分子或組成物及額外的製劑，例如治療劑，可以同時或相繼投予。於一些具體例中，該方法包含額外的治療或預防性介入，舉例而言用於治療/預防一癌症。於一些具體例中，該治療或預防性介入係選自於化學療法、免疫療法、放射療法、外科手術、疫苗接種及/或激素療法。
同時投予係指一起投予該抗原結合分子、核酸、載體、細胞或組成物及治療劑，舉例而言作為一種含有二製劑的藥學組成物(組合製備物)，或是彼此緊密相連地投予以及選擇性地經由相同的投予途徑，例如至相同的動脈、靜脈或其他血管。相繼投予係指投予該抗原結合分子/組成物或治療劑中之一者，接著於特定的時間間隔之後分開投予另一種製劑。二種製劑不需要以相同的途徑投予，雖然於一些具體例中是這種情況。時間間隔可以為任何的時間間隔。
於一些具體例中，該抗原結合分子係組合以一嵌合抗原受體(CAR)或表現CAR的細胞(如CAR-T細胞)來投予。於一些具體例中，該抗原結合分子係組合以一免疫細胞族群，譬如本文所述之方法所產生/擴增的免疫細胞族群來投予。於一些具體例中，該抗原結合分子係於一種方法中投予，該方法包含如本文所述之授受性細胞轉移(ACT)。
於一些具體例中，該抗原結合分子係組合以能抑制一免疫查核點蛋白所媒介之訊息傳導的製劑來投予。免疫查核點蛋白有時稱為免疫查核點抑制劑。
免疫查核點蛋白協助保持對查核之免疫反應且藉此防範自體免疫，但也可作用來抑制所欲的效應子免疫細胞活性例如T細胞殺死癌細胞、或殺死病原體感染的細胞(特別是在慢性感染的情況下)。
免疫查核點蛋白所媒介的訊息傳導之抑制作用在此種環境中是令人滿意的，因其免除效應子免疫細胞之免疫查核點蛋白媒介的抑制作用藉此促進效應子免疫反應。
能抑制一特定的免疫查核點蛋白所媒介之訊息傳導的製劑包括，例如能與免疫查核點蛋白或免疫查核點蛋白的配體結合並抑制免疫查核點蛋白所媒介之訊息傳導的製劑；能降低免疫查核點蛋白或免疫查核點蛋白的配體之基因/蛋白表現的製劑(如通過抑制編碼免疫查核點蛋白/配體的基因之轉錄、抑制編碼免疫查核點蛋白/配體的RNA之轉錄後加工、降低編碼免疫查核點蛋白/配體的RNA之穩定性、促進編碼免疫查核點蛋白/配體的RNA之降解、抑制免疫查核點蛋白/配體的轉錄後加工、降低免疫查核點蛋白/配體的穩定性、或促進免疫查核點蛋白/配體的降解)，以及小分子抑制劑。
在一些具體例中，該免疫查核點蛋白為PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、VISTA、TIGIT或BTLA。在一些具體例中，該免疫查核點蛋白係選自於PD-1、CTLA-4、LAG-3及TIM-3。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子係組合以一種能抑制PD-1所媒介之訊息傳導的製劑來投予。能抑制PD-1所媒介之訊息傳導的製劑可以為PD-1-靶定的製劑，或靶定PD-1的配體例如PD-L1或PD-L2的製劑。在一些具體例中，能抑制PD-1所媒介之訊息傳導的製劑可以為舉例而言一種能與PD-1、PD-L1或PD-L2結合並抑制PD-1所媒介之訊息傳導的抗體。在一些具體例中，能抑制PD-1所媒介之訊息傳導的製劑為WO2016/068801或WO2016/111645中所述的一種抗體/片段，二者係以其等之全體藉此併入以作為參考資料。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子係組合以一種能抑制CTLA-4所媒介之訊息傳導的製劑來投予。能抑制CTLA-4所媒介之訊息傳導的製劑可以為CTLA-4-靶定的製劑，或靶定CTLA-4的配體例如CD80或CD86的製劑。在一些具體例中，能抑制CTLA-4所媒介之訊息傳導的製劑可以為舉例而言一種能與CTLA-4、CD80或CD86結合並抑制CTLA-4所媒介之訊息傳導的抗體。在一些具體例中，能抑制CTLA-4所媒介之訊息傳導的製劑為WO2017/194265中所述的一種抗體/片段，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子係組合以一種能抑制LAG-3所媒介之訊息傳導的製劑來投予。能抑制LAG-3所媒介之訊息傳導的製劑可以為LAG-3-靶定的製劑，或靶定LAG-3的配體例如MHC第二型的製劑。在一些具體例中，能抑制LAG-3所媒介之訊息傳導的製劑可以為舉例而言一種能與LAG-3或MHC第二型結合並抑制LAG-3所媒介之訊息傳導的抗體。在一些具體例中，能抑制LAG-3所媒介之訊息傳導的製劑為WO2017/149143中所述的一種抗體/片段，其係以其之全體藉此併入於此以作為參考資料。
在一些具體例中，本發明之抗原結合分子係組合以一種能抑制TIM-3所媒介之訊息傳導的製劑來投予。能抑制TIM-3所媒介之訊息傳導的製劑可以為TIM-3-靶定的製劑，或靶定TIM-3的配體例如乳醣凝集素9的製劑。在一些具體例中，能抑制TIM-3所媒介之訊息傳導的製劑可以為舉例而言一種能與TIM-3或乳醣凝集素9結合並抑制TIM-3所媒介之訊息傳導的抗體。在一些具體例中，能抑制TIM-3所媒介之訊息傳導的製劑為WO2016/068802或WO2016/068803中所述的一種抗體/片段，二者係以其等之全體藉此併入以作為參考資料。
化學療法及放射療法分別指用一種藥物或游離輻射(諸如利用X射線或γ射線之放射療法)來治療一癌症。藥物可以為一化學實體，例如小分子藥品、抗生素、DNA嵌入劑、蛋白抑制劑(諸如激酶抑制劑)，或是一生物製劑，例如抗體、抗體片段、適配體、核酸(諸如DNA、RNA)、胜肽、多肽，或蛋白質。藥物可以調配成一藥學組成物或藥劑。調配物可以包含一種或更多種藥物(諸如一種或更多種活性製劑)連同一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑。
治療可以涉及超過一種藥物的投予。一種藥物可以單獨投予或組合以其他的治療同時或相繼投予，取決於待治療的病況。舉例而言，化學療法可以為涉及投予二種藥物的共療法，其等之一者或更多者可能是打算要治療癌症者。
化學療法可以藉由一種或更多種投予途徑予以投予，例如非經腸、靜脈內注射、口腔、皮下、皮內或腫瘤內。
化學療法可以依據一種治療攝生法(regime)來投予。治療攝生法可以是預定的化學療法投予之時刻表、計畫、方案或時間表，其可由醫師或開業醫生予以製備且可以修改以適合需要治療的患者。
治療攝生法可以表示下列之一者或更多者：患者被投予的化學療法類型；各藥物或放射線的劑量；投予之間的時間間隔；各治療的長度；若有任何治療假期(treatment holiday)，則其次數及本質等等。於共療法方面，可以提供指示各藥物如何被投予之單一治療攝生法。
化學治療藥物及生物製品可以選自於：烷化劑例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)；嘌呤或嘧啶抗代謝劑例如硫唑嘌呤(azathiopurine)或巰嘌呤(mercaptopurine)；生物鹼(alkaloid)及萜類，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxanes)諸如紫杉醇(paclitaxel)(TaxolTM)、多烯紫杉醇(docetaxel)；拓撲異構酶抑制劑諸如第I型拓撲異構酶抑制劑喜樹鹼(camptothecin)伊立替康(irinotecan)及拓撲替康(topotecan)，或是第II型拓撲異構酶抑制劑安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)；抗腫瘤抗生素(諸如蒽環類(anthracyline)抗生素)諸如放線菌素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、阿德力黴素TM(AdriamycinTM))、表柔比星(epirubicin)、博萊黴素(bleomycin)、雷帕黴素(rapamycin)；抗體基的製劑，諸如抗-PD-1抗體、抗-PD-L1抗體、抗-TIM-3抗體、抗-CTLA-4、抗-4-1BB、抗-GITR、抗-CD27、抗-BLTA、抗-OX43、抗-VEGF、抗-TNFα、抗-IL-2、抗GpIIb/IIIa、抗-CD-52、抗-CD20、抗-RSV、抗-HER2/neu(erbB2)、抗-TNF受體、抗-EGFR抗體、單株抗體或抗原片段，實例包括：西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝伐單抗(bevacizumab)(癌思停®(Avastin®))、阿昔單抗(abciximab)、達利珠單抗(daclizumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab) (莫須瘤®(Mabthera®))、帕利珠單抗(palivizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)；EGFR抑制劑諸如厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)及吉菲替尼(gefitinib)；抗血管生成劑諸如貝伐單抗(bevacizumab) (癌思停®(Avastin®))；癌症疫苗諸如西普魯塞-T(Sipuleucel-T)(普羅文奇®(Provenge®))。
另外的化學治療藥物可以選自於：13-順維他命A酸(13-cis-Retinoic Acid)、2-氯去氧腺苷(2-Chlorodeoxyadenosine)、5-阿扎胞苷5-氟尿嘧啶(5-Azacitidine 5-Fluorouracil)、6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-Thioguanine)、亞伯杉(Abraxane)、阿古泰因®(Accutane®)、放線菌素-D(Actinomycin-D)阿德力黴素®(Adriamycin®)、阿祖西®(Adrucil®)、癌伏妥®(Afinitor®)、安閣靈®(Agrylin®)、來可得®(Ala-Cort®)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿來組單抗(Alemtuzumab)、愛寧達(ALIMTA)、阿利維A酸(Alitretinoin)、硫酸長春花鹼(Alkaban-AQ®)、威克瘤®(Alkeran®)、全反維他命A酸(All-transretinoic Acid)、α干擾素、六甲蜜胺(Altretamine)、胺甲喋呤(Amethopterin)、氨磷汀(Amifostine)、胺麩精(Aminoglutethimide)、安閣靈(Anagrelide)、尼魯米特®(Anandron®)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿拉伯糖基胞嘧啶(Arabinosylcytosine)、耐血比®(Aranesp®)、雷狄亞®(Aredia®)、安美達®(Arimidex®)、諾曼癌素®(Aromasin®)、阿倫恩®(Arranon®)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、ATRA癌思停®(ATRA Avastin®)、阿扎胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯達莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、貝沙羅汀(Bexarotene)、BEXXAR®、比卡魯胺(Bicalutamide)、BiCNU、撲類惡®(Blenoxane®)、博萊黴素(Bleomycin)、波替單抗(Bortezomib)、硫酸布他卡因(Busulfan)、補束剋®(Busulfex®)、甲醯四氫葉酸鈣(Calcium Leucovorin)、坎帕斯®(Campath®)、開普拓®(Camptosar®)、喜樹鹼-11(Camptothecin-11)、卡培他濱(Capecitabine)、Carac™、卡鉑(Carboplatin)、雙氯乙基亞硝脲(Carmustine)、可蘇多®(Casodex®)、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、司比定®(Cerubidine®)、西妥昔單抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、醛葉酸(Citrovorum Factor)、克拉屈濱(Cladribine)、皮質酮(Cortisone)、可美淨®(Cosmegen®)、CPT-11、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、氨魯米特®(Cytadren®)、阿糖胞苷賽德薩-U®(Cytarabine Cytosar-U®)、環磷醯胺®(Cytoxan®)、達克金(Dacogen)、放線菌素(Dactinomycin)、α達貝泊汀(Darbepoetin Alfa)、達沙替尼(Dasatinib)、道諾黴素(Daunomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、道諾黴素鹽酸鹽(Daunorubicin Hydrochloride)、道諾黴素脂質體(Daunorubicin Liposomal)、多柔比星脂質體®(DaunoXome®)、的確當(Decadron)、地西他濱(Decitabine)、達美固體膚®(Delta-Cortef®)、去氫可的松®(Deltasone®)、地尼白介素(Denileukin，Diftitox)、阿拉伯糖苷胞嘧啶脂質體™(DepoCyt™)、地塞米松(Dexamethasone)、地塞米松醋酸鹽(Dexamethasone Acetate)、地塞米松磷酸鈉(Dexamethasone Sodium Phosphate)、克僂強(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、地塞米松(Diodex)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、多柔比星脂質體®(Doxil®)、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂質體(Doxorubicin Liposomal)、羥基脲™(Droxia™)、DTIC、DTIC-Dome®、史耐輝®(Duralone®)、癌立佳™(Eligard™)、艾倫斯™(Ellence™)、益樂鉑™(Eloxatin™)、天冬醯胺酸酶®(Elspar®)、依立適®(Emcyt®)、表柔比星(Epirubicin)、阿法依伯汀(Epoetin Alfa)、愛必妥(Erbitux)、厄洛替尼(Erlotinib)、伊文氏桿菌L-天冬醯胺酸酶(Erwinia L-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、依託泊苷乙醇(Ethyol Etopophos®)、依託泊苷(Etoposide)、依託泊苷磷酸鹽(Etoposide Phosphate)、氟他胺®(Eulexin®)、依維莫司(Everolimus)、鈣穩®(Evista®)、依西美坦(Exemestane)、法洛德®(Faslodex®)、復乳納®(Femara®)、惠爾血添(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、福達樂®(Fludara®)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶®(Fluoroplex®)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟羥甲基睪酮、氟他胺(Flutamide)、醛葉酸(Folinic Acid)、FUDR®、氟维司群(Fulvestrant)、吉菲替尼(Gefitinib)、吉西他汀(Gemcitabine)、吉妥珠單抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、基利克™(Gleevec™)、格立得植入劑®(Gliadel® Wafer)、戈舍瑞林(Goserelin)、顆粒性白血球群落刺激因子、顆粒性白血球巨噬細胞群落刺激因子、賀癌平®(Herceptin®)、地塞米松(Hexadrol)、克瘤靈®(Hexalen®)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、癌康定®(Hycamtin®)、羥基脲®(Hydrea®)、醋酸氫皮質酮®(Hydrocort Acetate®)、氫皮質酮、氫皮質酮磷酸鈉、丁二酸鈉氫皮質酮、氫可酮磷酸鹽(Hydrocortone Phosphate)、羥基脲(Hydroxyurea)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)、伊達比星®(Idamycin®)、伊達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺®(Ifex®)、IFN-α、異環磷醯胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲醯胺(Imidazole Carboxamide)、α干擾素、α-2b干擾素(PEG複合物)、介白素-2、介白素-11、因治隆®(Intron A®)(α-2b干擾素)、艾瑞莎®(Iressa®)、伊立替康(Irinotecan)、異視網酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、易莎平™(Ixempra™)、天冬醯胺酸酶(Kidrolase)、醋酸氫皮質酮®(Lanacort®)、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、LCR、雷利度胺(Lenalidomide)、來曲唑(Letrozole)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、瘤克寧(Leukeran)、白胺酸™(Leukine™)、亮丙瑞林(Leuprolide)、長春新鹼(Leurocristine)、祿斯得停™(Leustatin™)、Ara-C脂質體(Liposomal Ara-C)、強體松®(Liquid Pred®)、洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、柳菩林®(Lupron®)、柳菩林持續性藥效皮下注射劑®(Lupron Depot®)、甲基苄肼®(Matulane®)、目滴(Maxidex)、甲基二(氯乙基)胺(Mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽(Mechlorethamine Hydrochloride)、甲基潑尼松龍®(Medralone®)、美卓佑®(Medrol®)、滅惡速®(Megace®)、甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、黴法蘭(Melphalan)、巰嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、美司鈉™(Mesnex™)、胺甲喋呤(Methotrexate)、胺甲喋呤鈉(Methotrexate Sodium)、甲基普賴蘇濃(Methylprednisolone)、潑尼松®(Meticorten®)、絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、雙羥蒽醌(Mitoxantrone)、M-潑尼松龍®(M-Prednisol®)、MTC、MTX、氮芥®(Mustargen®)、氮芥(Mustine)、排多癌®(Mutamycin®)、邁樂寧®(Myleran®)、Mylocel™、麥羅塔®(Mylotarg®)、溫諾平®(Navelbine®)、奈拉濱(Nelarabine)、環磷醯胺®(Neosar®)、倍血添™(Neulasta™)、奥普瑞白介素®(Neumega®)、優保津®(Neupogen®)、蕾莎瓦®(Nexavar®)、尼魯米特®(Nilandron®)、尼魯米特(Nilutamide)、尼噴提®(Nipent®)、氮芥子氣(Nitrogen Mustard)、諾瓦得士®(Novaldex®)、諾安托®(Novantrone®)、體抑素胜(Octreotide)、醋酸奥曲肽(Octreotide acetate)、左旋天冬醯胺酸酶®(Oncospar®)、安可平®(Oncovin®)、地尼白介素-2®(Ontak®)、紫杉醇™(Onxal™)、奥普瑞白介素(Oprevelkin)、潑尼松龍®(Orapred®)、潑尼松龍®(Orasone®)、奥沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白結合的紫杉醇(Paclitaxel Protein-bound)、帕米膦酸(Pamidronate)、帕尼單抗(Panitumumab)、阿利維A酸®(Panretin®)、伯爾定®(Paraplatin®)、氫化潑尼松®(Pediapred®)、PEG干擾素、培門冬酶(Pegaspargase)、培非格司亭(Pegfilgrastim)、派樂能™(PEG-INTRON™)、PEG-L-天冬醯胺酸酶、PEMETREXED、噴司他丁(Pentostatin)、苯丙胺酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、普拉汀諾®(Platinol®)、普拉汀諾-AQ®(Platinol-AQ®)、普賴蘇濃(Prednisolone)、強體松(Prednisone)、潑尼松龍®(Prelone®)、丙卡巴肼(Procarbazine)、PROCRIT®、普留淨®(Proleukin®)、具有卡莫司汀植入物的普利司盤20(Prolifeprospan 20 with Carmustine Implant)、Purinethol®、雷洛昔芬(Raloxifene)、瑞復美®(Revlimid®)、胺甲喋呤®(Rheumatrex®)、利妥昔單抗®(Rituxan®)、利妥昔單抗(Rituximab)、羅飛龍-A®(Roferon-A®)(α-2b干擾素)、魯貝克®(Rubex®)、紅比黴素鹽酸鹽(Rubidomycin hydrochloride)、善得定®善得定LAR®(Sandostatin® Sandostatin LAR®)、沙格司亭(Sargramostim)、舒汝固體膚®(Solu-Cortef®)、舒汝美卓佑®(Solu-Medrol®)、索拉非尼(Sorafenib)、柏萊™(SPRYCEL™)、STI-571、鏈佐黴素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、紓癌特®(Sutent®)、泰莫西芬(Tamoxifen)、得舒緩®(Tarceva®)、塔革雷汀®(Targretin®)、紫杉醇®(Taxol®)、剋癌易®(Taxotere®)、泰道®(Temodar®)、替莫唑胺(Temozolomide)、坦羅莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、TESPA、沙利竇邁(Thalidomide)、沙利度胺®(Thalomid®)、TheraCys®、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤®(Thioguanine Tabloid®)、硫代磷醯胺(Thiophosphoamide)、塞替派®(Thioplex®)、塞替派(Thiotepa)、TICE®、依托泊苷®(Toposar®)、托普迪肯(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、特癌適®(Torisel®)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、普癌汰®(Treanda®)、視網酸(Tretinoin)、胺甲喋呤™(Trexall™)、萃克森®(Trisenox®)、TSPA、泰嘉錠® (TYKERB®)、VCR、維必施™(Vectibix™)、長春鹼®(Velban®)、萬科®(Velcade®)、滅必治®(VePesid®)、凡善能®(Vesanoid®)、醋酸亮丙瑞林植入劑®(Viadur™)、委丹扎®(Vidaza®)、長春鹼(Vinblastine)、長春鹼硫酸鹽(Vinblastine Sulfate)、硫酸長春新鹼注射劑®(Vincasar Pfs®)、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞賓(Vinorelbine)、長春瑞賓酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)、VLB、VM-26、伏立諾他(Vorinostat)、VP-16、威孟®(Vumon®)、截瘤達®(Xeloda®)、鏈佐星®(Zanosar®)、澤娃靈™ (Zevalin™)、右雷佐生®(Zinecard®)、諾雷德®(Zoladex®)、唑來磷酸(Zoledronic acid)、伏立諾他®(Zolinza)、卓骨祂®(Zometa®)。
可以提供多重劑量的抗原結合分子或組成物。一或更多劑量或是各劑量可以伴隨著另一種治療劑之同時或相繼投予。
多重的劑量可以相隔預定的時間間隔，時間間隔可以選自於下列中之一者：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或是1、2、3、4、5或6個月。作為舉例，可以每7、14、21或28天(加或減3、2或1天)給予劑量一次。
在一些具體例中，該抗原結合分子可與一藥物部分或可偵測部分複合。 偵測方法
本文所述之抗原結合分子可用於涉及偵測CD122及/或CD132，或表現CD122及/或CD132的細胞(例如於細胞表面)之方法中。該等方法可以為活體外 或活體內 的方法。此等方法可涉及偵測該抗原結合分子與CD122及/或CD132，或表現CD122及/或CD132的細胞所結合的複合物。
因此，提供一種方法，該方法包含接觸一種含有或懷疑含有CD122及/或CD132或表現CD122及/或CD132的細胞的樣本，以及偵測該抗原結合分子與CD122及/或CD132或表現CD122及/或CD132的細胞形成的複合物。
合適的方法形式為本技藝眾所周知的，包括免疫分析諸如三明治分析，如ELISA。該方法可以涉及用一可偵測的部分，例如如上文所述的可偵測的部分來標示抗原結合分子或標靶，或是二者。在一些具體例中，該可偵測的部分為螢光標記、發光標記、免疫可偵測的標記或放射性標記。在一些具體例中，該可偵測的部分可選自於：放射性核苷酸、正子發射型放射性核種(例如用於正電子發射斷層攝影術(PET))、MRI造影劑或螢光標記。活體外 或活體內 之分析可涉及藉由正電子發射斷層攝影術(PET)、磁共振造影(MRI)或螢光成像之分析，例如藉由檢測經適當標記的物種。
此種方法可以提供用於診斷及/或預後評估一疾病或病況的方法之基礎。此等方法可以活體外 於一患者樣本執行，或是在處理一患者樣本後執行。一旦收集樣本，活體外 方法執行時並不需要患者在場，且因而該方法可以為一種不於人類或動物體上實施的方法。
在一些具體例中，該等方法可涉及偵測或定量，譬如一患者樣本內的CD122及/或CD132，或表現CD122及/或CD132的細胞。該方法包含定量相關因子，該方法可進一步包含將所測定量與一標準或參考值相比來作為診斷或預後評估的一部分。可以使用其他的診斷/預後測試來與本文所述之該等聯合使用以提升診斷或預後的準確度或用於證實使用本文所述之測試所獲得的結果。
一樣本可以取自於任何組織或身體的流體。樣本可以包含或可以衍生自：一分量的血液；一分量衍生自個體血液的血清，其可以包含所獲得的血液移除纖維蛋白凝塊及血液細胞後的流體部分；一組織樣本或活體組織切片；胸水；腦脊髓液(CSF)；或自該個體單離的細胞。在一些具體例中，該樣本可得自或衍生自受該疾病/病況影響的一或多種組織(例如顯現該疾病的症狀之一或多種組織，或涉及該疾病/病況的致病機轉之一或多種組織)。 主體
依據本文所述之本發明的態樣要治療的主體可以為任何動物或人類。主體較佳為哺乳動物，更佳為人類。主體可以為非人類哺乳動物，但更佳為人類。主體可以為雄性或雌性。主體可以為一患者。一主體可能業已診斷有需要治療的疾病或病況(如癌症)，可能懷疑具有此一疾病/病況，或可能處於發展/感染此一疾病/病況的風險。
於如本發明之具體例中，主體較佳為人類主體。在一些具體例中，依據本文之本發明的治療或預防方法要治療的主體為一主體，其具有或處於發展癌症的風險中。於如本發明之具體例中，可以根據此疾病/病況的某些標誌的特徵來選擇治療的主體。 套組
本發明亦提供一種部件之套組(a kit of parts)。於一些具體例中，該套組可具有至少一容器，其具有預定量之本文所述的抗原結合分子、核酸、表現載體、CAR、組成物或細胞。
該套組可提供該抗原結合分子、核酸、表現載體、CAR、組成物或細胞與投予使用說明一起給患者俾以治療一種特定的疾病/病況。
在一些具體例中，該套組可包含用於生產本文所述之抗原結合分子或組成物的材料。
該套組可額外投予使用說明給患者俾以治療一種特定的疾病/病況。在一些具體例中，該套組可包含用於生產本文所述之抗原結合分子、核酸、表現載體、CAR、細胞或組成物的材料及/或使用說明。
於一些具體例中，該套組可進一步包含至少一容器，其具有預定量的另一治療劑(例如抗感染劑或化學治療劑)。於此等具體例中，該套組亦可包含第二藥劑或藥學組成物以使得該二種藥劑或藥學組成物可同時或分開投予，其等從而針對該特定疾病或病況提供組合治療。 序列同一性
可按本技術領域的嫻熟技術人員所知的各種方法，來完成用於測定二或多個胺基酸或核酸序列之間的同一性百分比之成對與多重序列排比，舉例而言使用可公開取得的電腦軟體諸如ClustalOmega (Söding, J. 2005, Bioinformatics 21, 951-960)、T-coffee (Notredame等人2000, J. Mol. Biol. (2000) 302, 205-217)、Kalign (Lassmann and Sonnhammer 2005, BMC Bioinformatics, 6(298))及MAFFT(Katoh and Standley 2013, Molecular Biology and Evolution, 30(4) 772–780之軟體。當使用此軟體時，較佳採用預設參數，例如空格(gap)罰分或擴展罰分。 序列
本發明包括所述之態樣與較佳特徵之組合，除非此組合係顯然不允許或明確表示需避免者。
本文中使用之節標題僅僅係為了編制的目的以及不被解釋為限制所說明的主題。
本發明的態樣及具體例現在將參照附圖予以闡釋，以作為例證。進一步的態樣與具體例對於本技藝中具有技術者會是明顯的。本文中提及的全部文件係併入本文中以作為參考資料。
貫穿本說明書，包括隨後的申請專利範圍，除非上下文另外要求，否則應理解用字「包含(comprise)」及變體例如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」，是暗示含括所述的整數或步驟或是整數或步驟組，但是不排除任何其他的整數或步驟或是整數或步驟組。
必須注意到，當使用於本說明書及隨附的申請專利範圍中，除非上下文另外明確指定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」，以及「該」包括複數的指示對象。於本文中範圍可以表達為由「大約」一特定的數值及/或至「大約」另一特定的數值。當表達此一範圍時，另一具體例會包括由該一特定的數值及/或至其他的特定數值。同樣地，當用先行詞「大約」、以近似值表達數值時，會瞭解到該特定的數值構成另一具體例。
於本文揭示一核酸序列之處，亦明確預期其反向互補物。
本文所述之方法較佳可於活體外 執行。術語「活體外 」打算包含以培養物內的細胞進行的實驗，而術語「活體內 」打算包含以完整的多細胞生物進行的實驗。
較佳實施例之詳細說明 實施例 在下列實施例中，本發明人設計、生產且特徵分析能與IL-2Rβ及γc結合之抗體。 實施例1：IL-2Rβ及γc結合抗體
經由活體外 選擇作用而從一人類抗體噬菌體顯示庫單離出抗-IL-2Rβ抗體殖株及抗-γc抗體殖株。
例示性雙專一性抗體係使用結合IL-2Rβ殖株P2C4組合以結合γc-抗體殖株P1A3或P1A10之一者來建構。該等雙專一性抗體分別稱為‘P2C4/P1A3’及‘P2C4/P1A10’。
殖株P2C4最接近的匹配抗體生殖系列基因為IGHV1-46*01及IGLV2-14*01。
殖株P1A3最接近的匹配抗體生殖系列基因為IGHV4-34*01及IGKV2-28*01。
殖株P1A10最接近的匹配抗體生殖系列基因為IGHV1-24*01及IGKV2-28*01。
製備三種雙專一性抗體型式：scFv-KiH-Fc、CrossMab及Duobody型式。係藉由暫時轉染HEK 293細胞來表現雙專一性抗體，並且產量如下： ScFv-KiH-Fc： P2C4/P1A3：4-14 mg/L；P2C4/P1A10：28-40 mg/L CrossMab： P2C4/P1A3：14-160mg/L；P2C4/P1A10：63 mg/L Duobody： P2C4/P1A10：(P2C4) 77 mg/L；(P1A10) 110 mg/L
除非另有說明，否則下列實施例中係調查scFv-KiH-Fc型式的P2C4/P1A3及P2C4/P1A10，其中經由一鏈接子與包含‘旋鈕’修飾的Fc融合之包含P2C4的VH及VL域之scFv，和經由一鏈接子與包含‘孔洞’修飾的Fc融合之包含P1A3(P2C4/P1A3)或P1A10(P2C4/P1A10)的VH及VL域之scFv係一起表現。 實施例2：與IL-2受體之結合分析2.1 藉由ELISA 來 分析結合親和力
P2C4/P1A3與IL-2Rβ或γc之結合係使用塗覆於maxisorp平盤上的重組IL-2Rβ-Fc及γc-Fc，藉由ELISA分析來測量。
添加各種濃度的生物素化P2C4/P1A3。使用利用HRP-複合的鏈黴抗生物素蛋白之比色分析來執行結合的偵測，HRP-複合的鏈黴抗生物素蛋白會使TMB基質轉化成藍色溶液。使用鹽酸來終止反應，且於450 nm及670 nm下測量吸光度。
結果顯示於圖1A及1B內。P2C4/P1A3顯示出會與IL-2Rβ及γc結合。計算結合的EC50s並顯示於圖中。
此分析中所分析的雙專一性抗體為： scFv (P2C4)：scFv (P1A3)–KiH-Fc–圖中稱為‘P2C4/P1A3’。 scFv (P2C4_FW2)：scFv (P1A3_FW2)–KiH-Fc–圖中稱為‘P2C4_FW2/P1A3_FW2’。 呈CrossMab型式的Fab (P2C4)：Fab (P1A3)–圖中稱為‘P2C4/P1A3 Crossmab’。2.2 藉由生物層干涉術來 分析結合親和力
P2C4/P1A3及P2C4/P1A10與IL-2Rβ及γc之結合親和力係藉由生物層干涉術(BLI)來測量。
抗-人類Fc感應器尖端上捕獲P2C4/P1A3或P2C4/P1A10，且讓5種不同濃度的單體IL-2Rβ或γc與捕獲的抗體結合。從固定的抗體解離抗原係執行5 min。藉由使用1:1朗繆(Langmuir)模型之擬合結合曲線來計算結合親和力。
下表總結親和力資料。
觀察到P2C4/P1A3及P2C4/P1A10對IL-2Rβ相似的結合(30 nM vs 28.2 nM)。這是可以預料的，因為該雙專一性抗體具有相同的結合IL-2Rβ殖株P2C4。
雖然P2C4/P1A3及P2C4/P1A10與γc之結合親和力是相似的(84.7 nM vs 61.8 nM)，但是發現P2C4/P1A10具有比P2C4/P1A3更快的結合速率及更快的解離速率。2.3 與細胞表面表現的IL-2Rβ 及γc 之結合分析
為了測定P2C4/P1A3及P2C4/P1A10是否能與細胞表面上表現的IL-2受體結合，以編碼人類IL-2Rα-GFP或IL-2Rβ-OFP及γc-GFP的質體轉染HEK293-6E細胞。
轉染的細胞係以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10或同型對照抗體予以染色，接著以螢光染料複合的二級抗體偵測用於流動式細胞測量術之分析。
藉由減去只有添加二級抗體至細胞時得到的MFI(陰性對照條件)來計算GFP+細胞族群(轉染編碼IL-2Rα-GFP之建構物的細胞)或GFP+/OFP+細胞族群(轉染編碼IL-2Rβ-OFP及γc-GFP之建構物的細胞)之正規化中位數螢光強度(nMFI)。
分析結果顯示於圖2A至2C中。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均顯示會與表現人類IL-2Rβ及γc的細胞專一性結合，但是不與表現IL-2Rα的細胞結合。2.4 與 人類 T 細胞 亞群 之 結合分析
為了辨識P2C4/P1A3及P2C4/P1A10結合的人類T細胞亞群，單離人類末梢血液單核細胞(PBMCs)族群並以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10或同型對照抗體予以染色，接著以螢光染料複合的二級抗體偵測。細胞繼而以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、Foxp3及CD25的抗體予以染色以劃定下列T細胞亞群：初始的(CD45RA+CCR7+)、T中央記憶(CD45RA-CCR7+)、T效應子記憶(CD45RA-CCR7-)、T效應子記憶再表現CD45RA (TEMRA；CD45RA+CCR7-)及Treg (CD4+CD25+Foxp3+)。
樣本係藉由流動式細胞測量術來分析。藉由減去二級抗體對照的MFI來計算正規化中位數螢光強度(nMFI)。
結果顯示於圖3A及3B內。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10會與測試的所有不同的人類T細胞亞群結合。與P2C4/P1A3相比，P2C4/P1A10展現出降低的結合位準。2.5 與 細胞表面 表現 的恆河猴IL-2Rβ 及γc 之 結合分析
P2C4/P1A3及P2C4/P1A10對恆河猴IL-2Rβ及γc之交叉反應性係使用編碼恆河猴IL-2Rβ-OFP及γc-GFP的質體轉染的HEK293-6E細胞，以實質上如以上的實施例2.3中所述方式來分析。
分析結果顯示於圖4A及4C中。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均顯示會與表現恆河猴IL-2Rβ及γc的細胞專一性結合。2.6 與 石蟹獼猴 T 細胞 之 結合分析
單離石蟹獼猴PBMCs並以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10或同型對照抗體予以染色，接著螢光染料複合的二級抗體。細胞繼而以T細胞標誌CD3、CD28及CD95予以染色以劃定下列T細胞亞群：初始的(CD28+CD95-)、效應子(CD28-CD95+)及記憶(CD28+CD95+)。
樣本係藉由流動式細胞測量術來分析。藉由減去二級抗體對照的MFI來計算正規化中位數螢光強度(nMFI)。
結果顯示於圖5內。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10會與石蟹獼猴T細胞之初始的、效應子及記憶亞群結合。與P2C4/P1A3相比，P2C4/P1A10展現出降低的結合位準。 實施例3：結合IL-2Rβ-及γc-雙專一性抗體誘發之細胞增生作用的分析3.1 對於NK 細胞的效應 分析
為了分析結合IL-2Rβ-及γc-雙專一性抗體之功能活性，使用表現IL-2Rβ及γc二者的NK92細胞株來執行刺激分析。
從人類抗體噬菌體顯示庫辨識出的抗-IL-2Rβ抗體殖株及抗-γc抗體殖株係根據單鏈可變異片段(scFv)與IgG1旋鈕或孔洞Fc鏈接，而予以配對以形成各種雙專一性抗體組合。此等抗體繼而使用於NK92細胞刺激分析中。
簡言之，清洗細胞且用抗體或細胞介素刺激3天。使用曲妥珠單抗作為陰性對照。為了定量細胞增生，添加阿爾瑪藍試劑且於螢光激發波長544 nm及螢光發射波長590 nm測量螢光訊號。
結果顯示於圖6A內。數種組合的抗-IL-2Rβ及抗-γc殖株能誘發NK92細胞增生。
於單獨的分析中，分析下列雙專一性抗體： scFv (P2C4)：scFv(P1A3)–KiH-Fc–圖中稱為‘P2C4/P1A3’。 scFv (P2C4)：scFv(P1A10)–KiH-Fc–圖中稱為‘P2C4/P1A10’。 呈CrossMab型式的Fab(P2C4)：Fab(P1A3)–圖中稱為‘P2C4/P1A3 Crossmab’。 呈CrossMab型式的Fab(P2C4)：Fab(P1A10)–圖中稱為‘P2C4/P1A10 Crossmab’。 呈Duobody型式的Fab(P2C4)：Fab(P1A10)–圖中稱為‘P2C4/P1A10 Duobody’。
結果顯示於圖6B內。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10以劑量依賴方式誘發NK92的增生，加上來自於四個獨立實驗分別為0.43 nM及0.16 nM的平均EC50。3.2 對於初級人類 T 細胞的效應 分析
為了分析P2C4/P1A3及P2C4/P1A10對於初級人類T細胞的效應，從人類PBMCs單離T細胞且以抗-CD3塗覆的平盤(2 µg/ml)加上可溶的抗-CD28(1 µg/ml)予以預活化三天。細胞繼而於新鮮培養基內休眠一天然後以CellTrace Violet予以標記。以每孔100,000個播種細胞且用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10(200 nM、40 nM、8 nM及1.6 nM)、IL-2(20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM)或抗-CD3/CD28珠子予以治療。含括同型抗體及未治療的細胞作為陰性對照。四天後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RO、CCR7、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群： CD4+初始的T細胞：CD3+CD4+FoxP3-CCR7+CD45RO- CD8+初始的T細胞： CD3+CD8+CCR7+CD45RO- CD4+中央記憶T細胞：CD3+CD4+FoxP3-CCR7+CD45RO+ CD8+中央記憶T細胞：CD3+CD8+CCR7+CD45RO+ CD4+效應子記憶T細胞：CD3+CD4+FoxP3-CCR7-CD45RO+ CD8+效應子記憶T細胞：CD3+CD8+CCR7-CD45RO+ CD4+ Tregs：CD3+CD4+CD25+FoxP3+
含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖7A至7L內。發現以P2C4/P1A3及P2C4/P1A10進行之預活化的T細胞治療會誘發CD8+ T細胞的擴增，然而其僅誘發CD4+FoxP3+調節T細胞(Treg)最小程度的擴增-參見圖7B及7C。與IL-2治療(圖7C)相比，於P2C4/P1A3或P2C4/P1A10治療後的Tregs絕對數目為~10倍更低。
關於個別的T細胞亞群，CD8+ T效應子記憶亞群對P2C4/P1A3及P2C4/P1A10刺激的回應最大(圖7I)。於P2C4/P1A10-治療的細胞亦觀察到CD4+ T效應子記憶細胞的增生。根據CellTrace Violet染色，於P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療後觀察到高百分比的分裂CD8+ T效應子記憶細胞(圖7K及7L)。
於單獨的實驗中，預活化的T細胞係用8種不同濃度的P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體、IL-2或IL-15予以刺激。CD8比Treg細胞之比率係由CD8 T細胞的絕對數目除以Tregs的絕對數目來決定。
結果顯示於圖8A至8G內。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均誘發預活化的(即抗-CD3/CD28刺激的)T細胞之劑量依賴式增生。對於CD8+ T細胞的效應比對於CD4+ T細胞的效應更明顯。P2C4/P1A10為比P2C4/P1A3更有力的增生刺激劑。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均沒有誘發Tregs顯著的增生，且細胞數目與同型對照治療的細胞數目相似(參見如圖8C)。CD8與Tregs細胞的比率表示P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均優先擴增CD8 T細胞超越Tregs，並且達到比IL-2或IL-15更大的程度(圖8D)。CD4+及CD8+ T效應子記憶T細胞亞群之刺激作用亦為劑量依賴式的(圖8E及8F)。於P2C4/P1A10或P2C4/P1A3刺激後偵測到高百分比的分裂CD8+ T效應子記憶細胞(圖8G)。
預擴增的人類Treg細胞係用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體、IL-2或IL-15予以刺激。四天後，以CD3、CD4、CD8、Foxp3及CD25來染色細胞並且使用計數珠子、藉由流動式細胞測量術予以評估來測定絕對計數。Treg細胞係定義為CD3+ CD4+ CD25+ Foxp3+細胞。
結果顯示於圖8H內。以IL-2及IL-15刺激後偵測到Treg細胞數目有劑量依賴式的趨勢，但是在P2C4/P1A3或P2C4/P1A10治療後沒有，表示兩抗體於活體外 都不會維持或擴增Treg數目。3.3 對於初級人類PBMCs 的效應 分析
為了測定經刺激的人類PBMCs是否可觀察到P2C4/P1A3及Gigkaine相同的刺激效應，所以單離PBMCs並以抗-CD3/CD28珠子預活化三天。細胞繼而於新鮮培養基內休眠一天然後以CellTrace Violet予以標記。以每孔400 000個播種細胞且用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10(200 nM、40 nM、8 nM及1.6 nM)、IL-2(20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM)或抗-CD3/CD28珠子予以治療。含括同型抗體及未治療的對照條件作為陰性對照。四天後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RO、CCR7、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群(參見實施例3.2)。含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖9A至9I內。與預活化初級人類T細胞治療得到的資料一致，發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10也會誘發優先的CD8+ T細胞擴增超越Tregs，且於P2C4/P1A10-治療的細胞額外觀察到CD4+ T細胞的增生。3.4 對於抗原專一性T 細胞的效應 分析
為了測定P2C4/P1A3及P2C4/P1A10刺激對於抗原專一性T細胞(如病毒專一性T細胞)的效應，解凍EBV-專一性T細胞(EBVSTs)且於新鮮培養基內休眠一天，然後用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、IL-2或抗-CD3/CD28珠子予以治療。含括同型抗體及未治療的對照條件作為陰性對照。四天後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群，且用CD56以能偵測NK細胞。
含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖10A至10G內。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10會誘發CD4+及CD8+病毒專一性T細胞二者的擴增(圖10A及10B)。此外，二抗體均能誘發病毒專一性T細胞族群中CD56+ NK細胞的擴增(圖10C)。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10係以劑量依賴方式誘發CD4+及CD8+病毒專一性T細胞的增生(圖10D及10E)。亦偵測到高百分比的分裂CD8+病毒專一性T細胞回應P2C4/P1A10及P2C4/P1A3治療(圖10F及10G)。3.5 對於 石蟹獼猴PBMCs 的效應 分析
將冷凍的石蟹獼猴PBMCs解凍且於完全培養基內休眠過夜，然後用Cell Trace Violet予以標記且以每孔200 000個細胞予以播種。細胞繼而用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型抗體(200 nM、40 nM、8 nM、1.6 nM)或人類重組IL-2(20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM)予以治療。含括培養基及抗-CD3/CD28珠子作為對照。四天後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD28、CD95、Foxp3及CD25予以染色以劃定石蟹獼猴T細胞亞群： CD4+初始的T細胞：CD3+CD4+CD28+CD95- CD4+效應子記憶T細胞：CD3+CD4+CD28-CD95+ CD4+中央記憶T細胞：CD3+CD4+CD28+CD95+ CD8+初始的T細胞：CD3+CD8+CD28+CD95- CD8+效應子記憶T細胞：CD3+CD8+CD28-CD95+ CD8+中央記憶T細胞：CD3+CD8+CD28+CD95+
也用CD16及CD20來染色細胞以分別辨識NK及B細胞。含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖11A至11K內。IL-2治療之增生效應為最明顯的。與P2C4/P1A3及同型抗體對照相比，P2C4/P1A10誘發CD4+、CD8+ T細胞及NK細胞少量的增生。觀察到P2C4/P1A10對於CD4+效應子記憶T細胞、CD8+初始的T細胞、CD8+效應子記憶T細胞及NK細胞之劑量依賴式增生作用。用IL-2治療的細胞觀察到Treg增生作用，但是P2C4/P1A3或P2C4/P1A10沒有。
圖11L顯示來自用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型抗體或IL-2治療的直接刺激的石蟹獼猴PBMCs之CD8+ T細胞的絕對數目與CD4+ T細胞的絕對數目之比率。CD8與CD4 T細胞的比率表示P2C4/P1A10及IL-2優先擴增CD8超越CD4 T細胞達到比P2C4/P1A3與同型抗體對照更大的程度。3.6 對於 預 活化的 石蟹獼猴PBMCs 的效應 分析
將冷凍的石蟹獼猴PBMCs解凍且於完全培養基內休眠過夜，然後用CD3/CD2/CD28非人類靈長類動物T細胞活化的珠子、以1:2的珠子：細胞比率予以預活化三天。細胞繼而於新鮮培養基內休眠一天然後以Cell Trace Violet予以標記。以每孔180 000個播種細胞且用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型抗體(200 nM、40 nM、8 nM、1.6 nM)或人類重組IL-2(20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM)予以治療。含括培養基及抗-CD3/CD28珠子作為對照。四天後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD28、CD95、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群，如上。
含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖12A至12I內。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10誘發CD4+及CD8+ T細胞二者但非Treg的增生。P2C4/P1A10誘發所有CD4+及CD8+ T細胞亞群之增生。CD4+及CD8+效應子記憶及中央記憶T細胞二者於P2C4/P1A3治療下均觀察到劑量依賴式增生。
圖12J顯示來自用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型抗體或IL-2治療的預活化石蟹獼猴PBMCs之CD8+ T細胞的絕對數目與CD4+ T細胞的絕對數目之比率。CD8與CD4 T細胞的比率表示P2C4/P1A3及P2C4/P1A10優先擴增CD8超越CD4 T細胞達到比IL-2與同型抗體對照更大的程度。
圖12K及12N顯示CD8+與CD4+ T細胞之增生分析。於P2C4/P1A10或P2C4/P1A3刺激後偵測到高百分比的分裂CD8+ T效應子記憶及CD8+ T中央記憶細胞。此外，P2C4/P1A10亦誘發高百分比的分裂CD4+ T效應子記憶及CD4+ T中央記憶細胞。3.7 對於 預 活化人類NK 細胞的效應 分析
為了測定結合IL-2Rβ-及γc-雙專一性抗體對於人類NK細胞的效應，從人類PBMCs單離初級NK細胞且以照射的K562-4-1BBL-CD64-CD86細胞株予以預活化三天。細胞係以CellTraceTM Violet予以標記用於追蹤細胞增生，繼而用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、IL-2及IL-15予以治療。含括同型抗體及無治療孔作為陰性對照。五天後，用CD56及CD16 NK細胞標誌來染色細胞。也加入計數珠子來測定絕對細胞數目，且藉由流動式細胞測量術來分析樣本。
結果顯示於圖27A至27D內。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均會誘發活化的NK細胞的增生。發現CD56+CD16+及CD56+CD16-NK亞群二者係以劑量依賴方式、回應P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療而增生，如同由下列予以證明：二種NK細胞的絕對計數(27A，27B)之劑量依賴式增加以及依CellTraceTM Violet(CTV)稀釋細胞所闡明之相應的增生NK細胞亞群的百分比(27C，27D)。3.8 對於CAR-T 細胞的效應 分析
為了測定結合IL-2Rβ-及γc-雙專一性抗體對於CAR-T細胞的效應，從人類PBMCs單離初級T細胞然後以CAR建構物予以轉導以表現CAR。細胞擴增24天之後，細胞係以CellTraceTM Violet予以標記用於追蹤細胞增生，繼而用P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型抗體或IL-2予以治療。五天後，染色細胞用於CAR表現及T細胞標誌以辨識T細胞亞群。也加入計數珠子來測定絕對細胞數目，且藉由流動式細胞測量術來分析樣本。
結果顯示於圖28A至28D內。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者會誘發CAR-T細胞的增生。發現抗體會以劑量依賴方式誘發CD4+及CD8+ CAR-T細胞的擴增，如同由CD4+ (28A)及CD8+(28B)CAR-T細胞亞群的絕對計數之劑量依賴式增加所證明。藉由CellTraceTM Violet(CTV)來測定，發現與CD4+ CAR-T細胞(28C)相比，CD8+ CAR-T細胞增生的百分比更大(28D)，暗示CD8+ CAR-T細胞對P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療比CD4+ CAR-T細胞更有反應。 實施例4：結合IL-2Rβ-及γc-雙專一性抗體誘發細胞內訊息傳導的分析4.1 NK 細胞 內STAT5 磷酸化之誘發作用 的分析
清洗NK92細胞且於無IL-2培養基內休眠1 h然後以各種濃度的P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或IL-2予以刺激30 min。細胞隨後予以固定、滲透化(permeabilised)及使用螢光標記抗體來染色磷酸化的STAT5，且繼而藉由流動式細胞測量術來分析樣本。
結果顯示於圖13內。發現P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者係以劑量依賴方式刺激NK92細胞之STAT5磷酸化。當與藉由P2C4/P1A3之活化相比，藉由P2C4/P1A10之活化達成更高位準的STAT5磷酸化。4.2 初級人類 免疫 細胞 亞群內STAT5 磷酸化之誘發作用 的分析
將PBMCs解凍且休眠過夜，然後以每孔400,000個細胞播種於培養基內。細胞休眠二小時然後用8種不同濃度的P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或IL-2予以刺激。30分鐘之後，藉由流動式細胞測量術來分析細胞之STAT5磷酸化以及免疫細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RA、CD45RO、Foxp3、CD25、CD56、CD19及CD14以劃定T亞群、B、NK細胞及單核球。
結果顯示於圖14A至14H內。P2C4/P1A10係以劑量依賴方式誘發數種T細胞亞群，及NK細胞之STAT5的磷酸化。P2C4/P1A3誘發STAT5最小程度的磷酸化。B細胞及單核球亦觀察到STAT5最小程度的磷酸化。 4.3預 活化的初級人類 免疫 細胞 亞群內STAT5 磷酸化之誘發作用 的分析
將PBMCs解凍且休眠過夜然後以抗-CD3/CD28珠子預活化三天。細胞繼而於新鮮培養基內休眠一天然後以每孔200 000個播種於無血清培養基內。細胞休眠二小時然後用8種不同濃度的P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或IL-2予以刺激。30分鐘之後，藉由流動式細胞測量術來分析細胞之STAT5磷酸化以及免疫細胞標誌CD3、CD4、CD8及CD56以劃定T亞群及NK細胞。
結果顯示於圖15A至15C內。P2C4/P1A10及P2C4/P1A3二者係以劑量依賴方式誘發預活化的CD4+、CD8+T細胞亞群及NK細胞之STAT5磷酸化，並且達到比未活化的細胞更大的程度。4.4 NK 細胞之STAT5 磷酸化之誘發作用 動力學的分析
NK92細胞於無血清培養基內休眠且以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體100 nM或IL-2 20 nM予以治療5、10、20、30、60及120 min。在指定的時間點收穫細胞供用於經由西方墨點法評估STAT5磷酸化(Y694)。含括總STAT5及肌動蛋白作為對照。
與同型抗體治療相比，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10能以時間依賴方式誘發pSTAT5(圖16)。4.5 初級人類 免疫 細胞 亞群之STAT5 磷酸化之誘發作用 動力學的分析
剛單離的人類PBMCs係以50 nM P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或2 nM IL-2、以0、5、10、20、40、60及120 min反相時程予以刺激。細胞隨後予以固定、滲透化以及用CD3、CD4、CD8、CD14、CD19及pSTAT5(Y694)來染色用於辨識免疫細胞亞群。數據表示為來自3個供給者的PBMC亞群之pSTAT5-陽性細胞的平均百分比。
結果顯示於圖17A至17E內。P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均誘發T細胞之STAT5磷酸化。二種抗體均於5 min時間點達到最大程度的刺激。在整個2 h時間過程中P2C4/P1A10亦比P2C4/P1A3刺激更高百分比的pSTAT5-陽性細胞。當與同型對照抗體相比，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10刺激PBMCs不會造成顯著更大百分比的pSTAT5-陽性單核球及B細胞。4.6 抗原 專一 性 T 細胞 之STAT5 磷酸化之誘發作用 動力學的分析
將EBV-專一性T細胞解凍且於新鮮培養基內休眠，然後以50 nM P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或2 nM IL-2、以0、5、10、20、40、60及120 min反相時程予以刺激。細胞隨後予以固定、滲透化及使用CD3、CD4、CD8及pSTAT5(Y694)來染色用於辨識EBV-專一性T細胞亞群。數據表示為來自3個供給者的病毒專一性T細胞亞群之pSTAT5-陽性細胞的平均百分比。
結果顯示於圖18A至18C內。得到與使用人類PBMCs(實施例4.5)相似的數據，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10二者均刺激EBV-專一性T細胞之STAT5磷酸化，且在整個2 h時間過程中P2C4/P1A10誘發比P2C4/P1A3更高百分比的STAT5-陽性細胞。4.7 對於細胞介素 受體 的效應
為了評估P2C4/P1A3或P2C4/P1A10與IL-2Rγ之結合是否會通過IL-4受體而防止IL-4訊息傳導，THP-1細胞係在有或沒有IL-4(200 ng/mL)的情況下，以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體(100 nM)或IL-2(20 nM)予以治療30 min。細胞溶解產物係藉由西方墨點法予以評估來測定STAT6磷酸化(Y641)。含括總STAT6及肌動蛋白作為對照。
IL-4於不同的條件之間誘發pSTAT6達相似的程度，即使在P2C4/P1A3/ P2C4/P1A10存在的情況下(圖19)。此暗示著儘管與IL-2Rγ結合，但P2C4/P1A3及P2C4/P1A10不會影響IL-4-媒介之訊息傳導。 實施例5：未活化的免疫細胞之增生作用的毒性-誘發分析5.1 未活化的PBMCs 刺激 增生 作用的分析
為了測量P2C4/P1A3及P2C4/P1A10對於未活化、剛獲得的PBMCs之效應，單離PBMCs並直接以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10(200 nM、40 nM、8 nM及1.6 nM)、IL-2(20 nM、4 nM、0.8 nM及0.16 nM)或作為陽性對照之抗-CD3/CD28珠子予以治療。含括同型抗體及未治療的對照條件作為陰性對照。四天之後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RO、CCR7、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群，且用CD19及CD56予以染色以分別辨識B細胞及NK細胞。含括計數珠子以容許藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
分析結果顯示於圖20A至20K中。與同型對照抗體相比，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10不會誘發未活化的PBMCs顯著的增生。所有的T細胞亞群包括CD4、CD8、Treg、初始的、T中央記憶(Tcm)及T效應子記憶細胞(Tem)，以及NK細胞都觀察到此狀況。這與IL-2形成鮮明對比，即使較低劑量的IL-2也會刺激T及NK細胞的擴增。B細胞也觀察到回應IL-2治療之最小程度的增生。
T細胞活化需要三種訊息(1)TCR-(CD3)/MHC的交互作用，(2)共刺激即CD28以及(3)細胞介素訊息傳導即IL-2。因P2C4/P1A3及P2C4/P1A10直接刺激不會誘發T細胞增生，此表示在T細胞變得對抗體起反應之前需要訊息(1)及(2)，此與預活化細胞得到的結果一致。
此等數據暗示當與IL-2治療(其擴增活化及未活化的細胞二者)相比，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10優先擴增活化的T細胞並且可能與毒性降低有關。5.2 未活化的T 細胞 刺激 增生 作用的分析
單離人類T細胞並直接以P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、IL-2或抗-CD3/CD28珠子予以治療。含括同型抗體及未治療的對照條件作為陰性對照。四天之後，細胞以T細胞標誌CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、Foxp3及CD25予以染色以劃定T細胞亞群。含括計數珠子以使可藉由流動式細胞測量術來測定絕對細胞數目。
結果顯示於圖21A至21C內。與直接刺激人類PBMCs的觀察相似，P2C4/P1A3及P2C4/P1A10不會誘發沒有預活化的T細胞之增生，表示在T細胞變得對此等抗體起反應之前需要抗原辨識/CD3活化共刺激訊號。這與IL-2形成對比，因為即使低劑量的IL-2也會任意地擴增T細胞。 實施例6：非人類靈長類動物之藥物動力學分析
執行簡單的藥物動力學(PK)研究來測量非人類靈長類動物之P2C4/P1A3廓清作用。
給3隻石蟹獼猴注射單一劑量的1 mg/kg、5 mg/kg及10 mg/kg P2C4/P1A3並且於給藥前、抗體注射時間點後1 h、24 h、72 h及120 h進行血液採集。從採集的血液得到血漿並且執行三明治ELISA來測量P2C4/P1A3的位準。
使用塗覆的抗人類CH2抗體來執行三明治ELISA，以及藉由使用抗人類Fc-HRP來偵測P2C4/P1A3。使用純化的P2C4/P1A3所衍生的ELISA標準曲線來計算血液內抗體的絕對濃度。
結果顯示於圖22內。於抗體給藥後1 h偵測到最大的血液抗體位準，以及於全身維持達120 h。
已知IL-2之血清半生期非常短–參見諸如Skrombolas and Frelinger, Expert Rev Clin Immunol. (2014)10(2): 207–217，其報導說靜脈內導入的IL-2之血清半生期研究發現雙相事件包括於大概7 min之t1/2 導致的第I相(遍布全身的生物分佈)以及於大概60 min之第II相(從血漿外滲至組織內)。 實施例7：人類PBMCs及抗原專一性T細胞上之IL-2Rβ及γc表現的分析
將人類PBMCs解凍且於細胞培養基內休眠過夜。細胞繼而使用抗-CD3/CD28珠子予以活化。
三天後，細胞於培養基內休眠一天然後以可購得的抗-IL-2Rβ或γc抗體加上人類免疫亞群標誌抗體予以染色。繼而藉由流動式細胞測量術來分析細胞以測定預活化之前(-)及之後(+)的IL-2Rβ及γc的表現。藉由減去“螢光減一”(FMO)對照的MFI值來計算正規化中位數螢光強度(nMFI)。
結果顯示於圖23A及23B內。以抗-CD3/CD28進行之人類PBMCs活化於三個不同的供給者樣本都顯示出IL-2Rβ及γc二者向上調節的表現，特別是T細胞亞群。
於單獨的實驗中，將EBV-專一性免疫細胞解凍且於新鮮培養基內休眠過夜然後用可購得的抗-IL-2Rβ或γc抗體加上人類T細胞亞群及NK細胞的標誌抗體予以染色。繼而藉由流動式細胞測量術來分析細胞以測定IL-2Rβ及γc的表現。藉由減去“螢光減一”(FMO)對照的MFI值來計算正規化中位數螢光強度(nMFI)。
結果顯示於圖24A及24B內。得自於三個不同的供給者之EBV-專一性T細胞內不同的免疫細胞亞群上偵測到IL-2Rβ及γc之表現。 實施例8：生產呈Duobody型式的抗-IL-2Rβ/γc抗體P2C4/P1A10
製造呈Duobody型式的P2C4/P1A10。簡言之，生產並純化單專一性抗-IL-2Rβ P2C4 IgG1-K409R及抗-γc P1A10 IgG1-F405L抗體、混合，繼而用75 mM 2-MEA於pH 8.5、31℃予以還原歷時5 h。藉由透析作用移去2-MEA，且使抗體於4℃再氧化。完全形成的雙專一性Duobody係藉由陰離子交換層析法來純化。 實施例9：抗-IL-2Rβ/γc抗體對於抗癌免疫反應的效應分析
WO 2017/021540 A1之實施例8.4報告以雙專一性促效劑抗-IL-2Rβ及γc抗體治療所擴增的CD8+ T細胞殺死癌細胞的能力。具體地，從EBV血清陽性供給者獲得的PBMCs、於P2C4:P1A3存在下所擴增的T細胞顯現出會殺死LCLs。
WO 2017/021540 A1之實施例12及圖41及42證實雙專一性促效劑抗-IL-2Rβ及γc抗體於石蟹獼猴活體 內 會刺激T細胞及NK細胞增生的能力。
於本實施例中，雙專一性促效劑抗-IL-2Rβ及γc抗體顯現出會促進活體 內 的抗癌免疫反應。
藉由皮下注射LCLs至小鼠來建立腫瘤。具體地，EBV轉形的類淋巴母細胞B-細胞株(LCLs)與基質膠(Matrigel)混合且皮下注射至NSG小鼠的右側。
小鼠隨後於腫瘤接種後第19天，在有或沒有P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或IL-2的情況下，投予自體EBV-專一性CTLs(VSTs)。連續5天腹膜內(i.p.)給予40 000 U/kg的IL-2治療，總共5個劑量。每14天i.p.給予5 mg/kg的抗體治療，總共2個劑量。圖25顯示投予時間表。
於VST治療後8天採集小鼠血液且流動式細胞測量分析顯示當與同型對照抗體或IL-2治療的小鼠相比，用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之全體的人類CD3、CD4及CD8 T細胞的數目提升。結果顯示於圖26A至26C內。
於實驗最後，在VST治療後22天後使小鼠安樂死且收穫血液、脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及腫瘤側面用於流動式細胞測量分析。
結果顯示於圖26D至26H內。與VST治療後8天的結果相似，用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之血液及器官內全體的人類CD3、CD4及CD8 T細胞的數目提升。當與來自IL-2及同型對照抗體治療的小鼠細胞相比，來自P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之CD3 T細胞之PD-1表現也較低。
從脾臟、肝臟、腫瘤側面及腫瘤引流淋巴結內CD19+細胞的總數來計算小鼠的總器官腫瘤負荷量(圖26I)。當與同型對照抗體、IL-2或沒有VSTs治療的小鼠相比，用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之總器官腫瘤負荷(total organ tumour burden)較低。 實施例10：抗-IL-2Rβ/γc抗體在Tregs存在的情況下對於抗癌免疫反應的效應分析
於本實施例中，雙專一性促效劑抗-IL-2Rβ及γc抗體於小鼠EBV-BLCL轉移性淋巴瘤模式中展現會促進活體內抗癌免疫反應，沒有伴隨免疫抑制調節T細胞(Tregs)增加。
藉由小鼠皮下注射LCLs來建立腫瘤。具體地，EBV轉形的B類淋巴母細胞細胞株(LCLs)與基質膠(Matrigel)混合且皮下注射至NSG小鼠的右側。
小鼠隨後於腫瘤接種後20天，在有或沒有P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、同型對照抗體或IL-2的情況下，投予自體EBV-專一性CTLs(VSTs)。連續5天腹膜內(i.p.)給予40 000 U/kg的IL-2治療，總共5個劑量。每14天i.p.給予5 mg/kg的抗體治療，總共2個劑量。圖29顯示投予時間表。
於治療後7、14及21天從小鼠採集的末稍血液分析顯示與同型(Iso)或IL-2相比，接受雙專一性抗-IL-2Rβ及γc抗體的小鼠偵測到數目稍微高一些的循環VSTs，如同圖30A內所示。
於實驗最後，在治療後22天使小鼠安樂死且收穫脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置用於流動式細胞測量分析。結果顯示於圖30B至30E內。發現用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之脾臟(30B)、肝臟(30C)、腫瘤引流淋巴結(30D)及注射位置(30E)內全體的人類CD3、CD4及CD8 T細胞的數目提升。**，p ＜ 0.01；*，p ＜ 0.05。
CD8細胞與Tregs之比率於多種腫瘤類型中業已顯示為可預測有利的結果(de Leeuw RJ等人之Clin Cancer Res 2012；18:3022-9)。圖30F顯示出發現用P2C4/P1A3或P2C4/P1A10治療的小鼠脾臟、肝臟及淋巴結展現出較高的CD8/Treg比率，與用IL-2治療的小鼠相同的器官相比。此顯示P2C4/P1A3及P2C4/P1A10優先擴增CD8T細胞超越Tregs，與IL-2所見的效應相比。
匯集來自脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置的CD3、CD4及CD8 T細胞的數目以提供細胞的總數。結果顯示於圖30G內。全體匯集的CD8/Treg比率顯示於圖30H內。發現用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之全體CD8/Treg比率比來自用同型(Iso)或IL-2治療的小鼠之全體CD8/Treg比率更高。*，p ＜ 0.05。
亦分析實驗最後時的脾臟、肝臟及淋巴結內存在的EBV-BLCLs數目。結果顯示於圖30I內。發現當與IL-2治療的小鼠相比，用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之EBV-BLCL的腫瘤細胞降低。**，p ＜ 0.01；*，p ＜ 0.05。
以脾臟、肝臟及腫瘤引流淋巴結內發現的CD19+腫瘤細胞的總數來計算小鼠的總器官腫瘤負荷量。結果顯示於圖30J內。當與同型對照抗體、IL-2或沒有VSTs相比，發現用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療的小鼠之總器官腫瘤負荷較低。**，p ＜ 0.01。
接著，擴增的CD8 T細胞之溶細胞活性係藉由確認來自脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置、分泌效應子分子干擾素(IFN-γ)、CD107a及穿孔蛋白之CD8 T細胞的總數來分析。結果顯示於圖30K內。發現與IL-2治療相比，用P2C4/P1A3及P2C4/P1A10治療後存在的分泌效應子分子CD8 T細胞的數目較高。*，P ＜ 0.05。
總之，雙專一性抗-IL-2Rβ及-γc抗體顯示出會於活體內 提供持續的CD8 T細胞擴增、沒有伴隨Tregs之增加，導致腫瘤控制改善。 實施例11：抗-IL-2Rβ/γc抗體對於存活的效應分析
藉由靜脈內注射EBV-BLCLs來產生一種鼠類轉移性淋巴瘤模式以調查雙專一性促效劑抗-IL-2Rβ及-γc抗體相對於IL-2對於存活的效應。發現與沒有用抗-IL-2Rβ及-γc抗體治療的小鼠相比，用抗-IL-2Rβ及-γc抗體治療的小鼠的存活有改良。
現在將參照附圖來討論具體例及實驗以闡釋本發明之原理。
圖1A 及1B. 圖表顯示藉由ELISA所測定之不同型式的雙專一性抗-IL2Rβ/γc抗體與(1A )γc-Fc及(1B )IL2Rβ-Fc的結合。
圖2A 至2C. 圖表及長條圖顯示藉由流動式細胞測量術所測定之雙專一性及單專一性結合IL2Rβ-及/或γc-抗體與細胞表面表現人類IL2Rβ、γc或IL-2Rα的細胞的結合。(2A )圖表顯示P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、單專一性抗-γc(‘neg/αIL2Rγ’)、單專一性抗-IL-2Rβ((‘αIL2Rβ/neg’)與轉染編碼人類IL-2Rβ及γc之建構物的細胞之結合的分析。只有陰性未染色、二級抗體及同型對照條件有表示出。(2B )圖表顯示P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、單專一性抗-γc(‘neg/αIL2Rγ’)、單專一性抗-IL-2Rβ(‘αIL2Rβ/neg’)與轉染編碼IL-2Rα之建構物的細胞之結合的分析。只有陰性未染色、二級抗體及同型對照條件，及陽性αIL2Rα對照條件有表示出。(2C )長條圖總結所示的抗體與轉染編碼IL-2Rβ及γc之建構物的細胞之結合的正規化中位數螢光強度(nMFI)。
圖3A 及3B. 長條圖顯示藉由流動式細胞測量術所測定之雙專一性結合IL2Rβ-及γc-抗體與初級人類T細胞亞群的結合。(3A 及3B )長條圖總結所示的抗體與所示的CD4+ (3A )及CD8+ (3B )人類T細胞亞群之結合的正規化MFIs。
圖4A 及4B. 圖表及長條圖顯示藉由流動式細胞測量術所測定之雙專一性及單專一性結合IL-2Rβ-及/或γc-抗體與細胞表面表現恆河猴IL-2Rβ及γc的細胞的結合。(4A )圖表顯示P2C4/P1A3、P2C4/P1A10、單專一性抗-γc (‘neg/αIL2Rγ’)、單專一性抗-IL-2Rβ((‘αIL2Rβ/neg’)與轉染編碼恆河猴IL-2Rβ及γc之建構物的細胞之結合的分析。只有陰性未染色、二級抗體及同型對照條件有表示出。(4B )長條圖總結所示的抗體與轉染編碼恆河猴IL-2Rβ及γc之建構物的細胞之結合的正規化MFIs。
圖5. 長條圖顯示藉由流動式細胞測量術所測定之雙專一性結合IL2Rβ-及γc-抗體與初級石蟹獼猴(cynomolgus macaque)T細胞亞群的結合。
圖6A 及6B. 圖表顯示NK92細胞回應雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或所示的細胞介素治療之增生作用的分析。顯示出誘發NK92細胞增生作用的EC50值。6A 及6B 顯示出調查不同的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體之不同實驗的結果。
圖7A 至7L. 長條圖及圖表顯示預活化、初級人類T細胞亞群回應雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(7A )CD4+ T細胞的絕對數目。(7B )CD8+ T細胞的絕對數目。(7C )Tregs的絕對數目。(7D )圖表顯示以所示製劑刺激後之CD4+CD25+FoxP3+調節T細胞區劃。(7E )初始的CD8+ T細胞的絕對數目。(7F )初始的CD4+ T細胞的絕對數目。(7G )中央記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(7H )中央記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(7I )效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(7J )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(7K )圖表顯示藉由CellTrace Violet染色所測定之分裂的效應子記憶CD8+ T細胞。(7L )分裂的CD8+效應子記憶細胞的百分比。
圖8A 至8H. 圖表顯示預活化、初級人類T細胞亞群回應不同量的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或所示的細胞介素治療之增生作用的分析。(8A )CD4+ T細胞的絕對數目。(8B )CD8+ T細胞的絕對數目。(8C )Tregs的絕對數目。(8D )CD8+T細胞的絕對數目與Tregs的絕對數目之比率。(8E )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(8F )效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(8G )分裂的CD8+效應子記憶細胞的百分比。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(8H )雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或所示的細胞介素治療之後、擴增前Tregs的絕對數目。
圖9A 至9I. 圖表顯示預活化、T細胞亞群回應人類PBMCs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(9A )CD4+ T細胞的絕對數目。(9B )CD8+ T細胞的絕對數目。(9C )Tregs的絕對數目。(9D )初始的CD8+ T細胞的絕對數目。(9E )初始的CD4+ T細胞的絕對數目。(9F )中央記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(9G )中央記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(9H )效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(9I )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。
圖10A 至10G. 長條圖及圖表顯示抗原專一性T細胞回應雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或所示的細胞介素之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(10A 及10D )CD4+ EBV-專一性T細胞的絕對數目。(10B 及10E )CD8+ EBV-專一性T細胞的絕對數目。(10C ) CD56+ EBV-專一性T細胞的絕對數目。 (10F )分裂的CD8+ EBV-專一性T細胞的百分比。(10G )圖表顯示藉由CellTrace Violet染色所測定之分裂的CD8+ EBV-專一性T細胞。
圖11A 至11L. 長條圖顯示石蟹獼猴(cynomolgus)T細胞亞群回應石蟹獼猴PBMCs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(11A )CD4+ T細胞的絕對數目。(11B )CD8+ T細胞的絕對數目。(11C )Tregs的絕對數目。(11D )初始的CD4+ T細胞的絕對數目。(11E )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(11F )中央記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(11G )初始的CD8+ T細胞的絕對數目。(11H ) 效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(11I )中央記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(11J )NK細胞的絕對數目。(11K )B細胞的絕對數目。(11L )CD8+ T細胞的絕對數目與CD4+ T細胞的絕對數目之比率。
圖12A 至12N. 長條圖顯示預活化的石蟹獼猴T細胞亞群回應石蟹獼猴PBMCs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(12A )CD4+ T細胞的絕對數目。(12B )CD8+ T細胞的絕對數目。(12C )Tregs的絕對數目。(12D )初始的CD4+ T細胞的絕對數目。(12E )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(12F )中央記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(12G )初始的CD8+ T細胞的絕對數目。(12H ) 效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(12I )中央記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(12J ) CD8+ T細胞的絕對數目與CD4+ T細胞的絕對數目之比率。(12K )分裂的效應子記憶CD4+ T細胞的百分比。(12L )分裂的中央記憶CD4+ T細胞的百分比。(12M )分裂的效應子記憶CD8+ T細胞的百分比。(12N )分裂的中央記憶CD8+ T細胞的百分比。
圖13. 圖表顯示NK92細胞回應雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之STAT5磷酸化之誘發作用的分析。顯示出STAT5磷酸化之誘發作用的EC50值。
圖14A 至14H. 圖表顯示人類免疫細胞亞群於PBMCs加上不同量的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之後的STAT5磷酸化之誘發作用的分析。顯示出STAT5磷酸化之誘發作用的EC50值。(14A )pSTAT5-陽性初始的CD4+ T細胞的百分比。(14B )pSTAT5-陽性記憶CD4+ T細胞的百分比。(14C )pSTAT5-陽性Tregs的百分比。(14D )pSTAT5-陽性B細胞的百分比。(14E )pSTAT5-陽性初始的CD8+ T細胞的百分比。(14F )pSTAT5-陽性記憶CD8+ T細胞的百分比。(14G )pSTAT5-陽性NK細胞的百分比。(14H )pSTAT5-陽性單核球的百分比。
圖15A 至15C. 圖表顯示人類免疫細胞亞群於預活化的PBMCs加上不同量的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之後的STAT5磷酸化之誘發作用的分析。顯示出STAT5磷酸化之誘發作用的EC50值。(15A )pSTAT5-陽性CD4+ T細胞的百分比。(15B )pSTAT5-陽性CD8+ T細胞的百分比。(15C )pSTAT5-陽性NK細胞的百分比。
圖16. 西方墨點法顯示NK92細胞於雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之後的STAT5磷酸化之誘發作用的動力學。含括總STAT5及肌動蛋白作為對照。
圖17A 至17E. 圖表顯示人類免疫細胞亞群於PBMCs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之後的STAT5磷酸化之誘發作用的動力學。(17A )pSTAT5-陽性T細胞的百分比。(17B )pSTAT5-陽性CD8+ T細胞的百分比。(17C )pSTAT5-陽性CD4+ T細胞的百分比。(17D )pSTAT5-陽性單核球的百分比。(17E )pSTAT5-陽性B細胞的百分比。
圖18A 至18C. 圖表顯示抗原專一性T細胞於雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療之後的STAT5磷酸化之誘發作用的動力學。(18A )pSTAT5-陽性EBV-專一性T細胞的百分比。(18B )pSTAT5-陽性CD8+ EBV-專一性T細胞的百分比。(18C )pSTAT5-陽性CD4+ EBV-專一性T細胞的百分比。
圖19. 西方墨點法顯示於雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體、同型對照抗體或IL-2治療之後，THP-1細胞內由IL-4進行的STAT6磷酸化之誘發作用。含括總STAT6及肌動蛋白作為對照。
圖20A 至20K. 長條圖顯示免疫細胞亞群回應剛獲得、未活化的人類PBMCs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(20A )CD4+ T細胞的絕對數目。(20B )CD8+ T細胞的絕對數目。(20C )Tregs的絕對數目。(20D )NK細胞的絕對數目。(20E )B細胞的絕對數目。(20F )初始的CD4+ T細胞的絕對數目。(20G )初始的CD8+ T細胞的絕對數目。(20H )中央記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(20I )中央記憶CD8+ T細胞的絕對數目。(20J )效應子記憶CD4+ T細胞的絕對數目。(20K )效應子記憶CD8+ T細胞的絕對數目。
圖21A 至21C. 長條圖顯示免疫細胞亞群回應未活化的人類T細胞加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2之治療之增生作用的分析。未刺激的細胞(培養基)及抗-CD3/CD28珠子-刺激的對照(珠子)有表示出。(21A )CD4+ T細胞的絕對數目。(21B )CD8+ T細胞的絕對數目。(21C )Tregs的絕對數目。
圖22. 圖表顯示藉由ELISA所測定之在投予所示量的抗體後於指定的時間點石蟹獼猴(cynomolgus macaque)的血清內之雙專一性IL-2Rβ/γc抗體(P2C4:P1A3)的位準。
圖23A 及23B. 圖表顯示在有或沒有使用抗-CD3/CD28活化的情況下、人類免疫細胞亞群上之(23A ) IL-2Rβ及(23B ) γc表現。圖表顯示藉由流動式細胞測量術所測定之IL-2Rβ及γc之抗體染色的正規化中位數螢光強度(nMFI)。
圖24A 及24B. 圖表顯示EBV-專一性免疫細胞亞群上(24A )IL-2Rβ及(24B )γc之表現。圖表顯示藉由流動式細胞測量術所測定之IL-2Rβ及γc之抗體染色的正規化中位數螢光強度(nMFI)。
圖25. VSTs加上有或沒有雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體(BiAb)、同型對照抗體或IL-2至鼠類EBV-LCL腫瘤模式之投予時間表。
圖26A 至26I. 圖表顯示以VSTs及雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體、同型對照抗體或IL-2治療後，活體內 鼠類EBV-LCL腫瘤模式之T細胞亞群增生作用及PD-1表現的分析。(26A )於VST治療後8天CD3+ T細胞的絕對數目。(26B )於VST治療後8天CD3+CD4+ T細胞的絕對數目。(26C )於VST治療後8天CD3+CD8+ T細胞的絕對數目。(26D )來自VST治療後22天的血液，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目，及藉由MFI分析之CD3 T細胞PD-1表現。(26E )來自VST治療後22天的脾臟，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目，及藉由MFI分析之CD3 T細胞PD-1表現。(26F )來自VST治療後22天的肝臟，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目，及藉由MFI分析之CD3 T細胞PD-1表現。(26G )來自VST治療後22天的腫瘤引流淋巴結，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目，及藉由MFI分析之CD3 T細胞PD-1表現。(26H )來自VST治療後22天的腫瘤，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目，及藉由MFI分析之CD3 T細胞PD-1表現。(26I )以脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及腫瘤內CD19+ 細胞的絕對總數來表示的總器官腫瘤負荷量。
圖27A 至27D. 圖表顯示以不同量的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或所示的細胞介素治療後，預活化人類NK細胞之增生作用的分析。使用同型抗體作為對照。(27A )CD16+CD56+ NK細胞的絕對數目。顯示出EC50值。(27B )CD16-CD56+ NK細胞的絕對數目。(27C ) 藉由CellTraceTM Violet(CTV)所測定之分裂的CD16+CD56+細胞的百分比。顯示出EC50值。(27D ) 藉由CTV所測定之分裂的CD16-CD56+細胞的百分比。顯示出EC50值。
圖28A 至28D. 圖表顯示以不同量的雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體或IL-2治療後，CAR-T細胞之增生作用的分析。使用同型抗體作為對照。顯示出28A-D之EC50值。(28A )CD4+ CAR-T細胞的絕對數目。(28B )CD4+ CAR-T細胞的絕對數目。(28C ) 藉由CellTraceTM Violet(CTV)所測定之分裂的CD4+、CAR-T細胞的百分比。(28D )藉由CTV所測定之分裂的CD8+、CAR-T細胞的百分比。
圖29. VSTs及Tregs加上有或沒有雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體(BiAb)、同型對照抗體(iso)或IL-2至鼠類EBV-BLCL腫瘤模式之投予時間表。
圖30A 至30K. 圖表顯示以VSTs及Tregs加上雙專一性結合IL-2Rβ-及γc-抗體、同型對照抗體(Iso)或IL-2治療後，活體內 鼠類EBV-BLCL腫瘤模式之T細胞亞群增生作用的分析。(30A )於治療後7、14及21天CD3+ T細胞的絕對數目。(30B )來自治療後22天的脾臟，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目。(30C )來自治療後22天的肝臟，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目。(30D )來自治療後22天的腫瘤引流淋巴結，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目。(30E )來自治療後22天的注射位置，CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的絕對數目。(30F )治療後22天的脾臟、肝臟及腫瘤引流淋巴結內CD8+ T細胞的絕對數目與Tregs的絕對數目之比率。(30G )來自脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置匯集的CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+ T細胞的總數。(30H )來自治療後22天的脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置匯集的CD8+ T細胞的總數與Tregs的總數之比率。(30I )來自治療後22天的脾臟、肝臟及淋巴結的EBV-BLCL腫瘤細胞的絕對數目。(30J )以脾臟、肝臟及腫瘤引流淋巴結內CD19+腫瘤細胞的絕對總數來表示的總器官腫瘤負荷量。(30K )來自治療後22天的脾臟、肝臟、腫瘤引流淋巴結及注射位置匯集的CD107a+、IFN-γ+及穿孔蛋白+ CD8 T細胞的總數。
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<210> 75
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P1E8
<400> 75
<210> 76
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2B2
<400> 76
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2B7
<400> 77
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2D11
<400> 78
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2F10
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2H4
<400> 80
<210> 81
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P2D3
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P1G4
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P1B12
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132重鏈，殖株P1C7
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1A3,P1A3_B3,P1A3_E8,P1A3_E9
<400> 85
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2B9
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1A3_B4
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1A3_FW2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1A10
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1B6
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1C10
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<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1D7
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<210> 93
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1E8
<400> 93
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2B2
<400> 94
<210> 95
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2B7
<400> 95
<210> 96
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2D11
<400> 96
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2F10
<400> 97
<210> 98
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2H4
<400> 98
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P2D3
<400> 99
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1G4
<400> 100
<210> 101
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1B12
<400> 101
<210> 102
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132輕鏈，殖株P1C7
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<210> 103
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR1抗-CD122殖株P2C4,P2C4_A4,P2C4_B1,P2C4_B5,P2C4_C4,P2C4_C7,P2C4_D10,P2C4_E6,P2C4_E7,P2C4_F8,P2C4_A9,P2C4_B8,P2C4_B12,P2C4_C1,P2C4_C12,P2C4_E2,P2C4_E8,P2C4_F11,P2C4_G2,P2C4_G11,P2C4_H1,P2C4_H2,P2C4_H3,P2C4_C1D10,P2C4_FW2
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR1抗-CD122殖株P2H7
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR1抗-CD122殖株P1G11,P1E1,P2C10；HC-CDR1抗-CD132殖株P1A3,P1A3_B3,P1A3_B4,P1A3_E9,P1A3_E8,P1A3_FW2,P2B7,P1G4,P1B12,P1C7
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 110
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR1抗-CD122殖株P2B11
<400> 111
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 112
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR1抗-CD122殖株P2C11
<400> 113
<210> 114
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2C4,P2C4_A4,P2C4_B1,P2C4_B5,P2C4_C4,P2C4_C7,P2C4_D10,P2C4_E6,P2C4_E7,P2C4_F8,P2C4_A9,P2C4_B6,P2C4_E9,P2C4_B8,P2C4_B12,P2C4_C1,P2C4_C12,P2C4_E2,P2C4_E3,P2C4_E8,P2C4_F11,P2C4_G2,P2C4_G11,P2C4_H1,P2C4_H2,P2C4_H3,P2C4_C1D10,P2C4_FW2
<400> 116
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2H7
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P1G11,P1D10,P1E1,P2C10；HC-CDR2抗-CD132殖株P1A3,P1A3_FW2,P2B7,P2D3,P1G4,P1B12,P1C7
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P1E7；HC-CDR2抗-CD132殖株P1B6,P1E8,P2H4
<400> 120
<210> 121
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 122
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2B11
<400> 123
<210> 124
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2C9；HC-CDR2抗-CD132殖株P1C10
<400> 124
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 125
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2E6
<400> 126
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR2抗-CD122殖株P2F9,P2F10
<400> 127
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2C4,P2C4_A4,P2C4_B1,P2C4_B5,P2C4_C4,P2C4_C7,P2C4_D10,P2C4_E6,P2C4_E7,P2C4_F8,P2C4_B6,P2C4_E9,P2C4_B8,P2C4_B12,P2C4_C1,P2C4_C12,P2C4_E2,P2C4_E3,P2C4_E8,P2C4_F11,P2C4_G2,P2C4_G11,P2C4_H1,P2C4_H2,P2C4_H3,P2C4_C1D10,P2C4_FW2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2H7
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2D12
<400> 130
<210> 131
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1G11
<400> 131
<210> 132
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2C4_A9
<400> 132
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1E7
<400> 133
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1B10,P2E11
<400> 134
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1F3
<400> 135
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1D10
<400> 136
<210> 137
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P1E1
<400> 137
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2B11
<400> 138
<210> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2C9
<400> 139
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2C10
<400> 140
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2C11
<400> 141
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2E6
<400> 142
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2F9
<400> 143
<210> 144
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC-CDR3抗-CD122殖株P2F10
<400> 144
<210> 145
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C4,P2C4_A9,P2C4_B1,P2C4_B5,P2C4_B6,P2C4_B8,P2C4_C12,P2C4_D10,P2C4_E2,P2C4_E3,P2C4_E8,P2C4_G2,P2C4_G11,P2C4_H1,P2C4_H2,P2C4_H3,P2C4_C4,P2C4_C7,P2C4_E7,P2C4_E9,P2C4_F8,P2C4_F11,P2C4_FW2
<400> 145
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2H7
<400> 146
<210> 147
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2D12
<400> 147
<210> 148
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1G11
<400> 148
<210> 149
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C4_A4,P2C4_C1,P2C4_E6,P2C4_C1D10
<400> 149
<210> 150
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C4_B12
<400> 150
<210> 151
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1E7,P2F9；LC-CDR1抗-CD132殖株P1A3,P1A3_B3,P1A3_E8,P1A3_E9,P1A3_B4,P1A3_FW2,P1B6,P2B2,P2D3,P1G4,P1C7
<400> 151
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1B10
<400> 152
<210> 153
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1F3
<400> 153
<210> 154
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1D10
<400> 154
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P1E1
<400> 155
<210> 156
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2B11
<400> 156
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C9
<400> 157
<210> 158
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C10
<400> 158
<210> 159
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2C11,P2E11
<400> 159
<210> 160
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD122殖株P2E6
<400> 160
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR1抗-CD132殖株P2H4
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<211> 7
<212> PRT
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<220>
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<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> LC-CDR2抗-CD132殖株P1D7
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<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> LC-CDR2抗-CD132殖株P1E8
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR2抗-CD132殖株P2D11
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR2抗-CD132殖株P2F10
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<211> 7
<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P1C10
<400> 250
<210> 251
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P1D7
<400> 251
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P1E8
<400> 252
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P2B2
<400> 253
<210> 254
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P2B7
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P2D11
<400> 255
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P2F10
<400> 256
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P2H4
<400> 257
<210> 258
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC-CDR3抗-CD132殖株P1G4
<400> 258
<210> 259
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2域P2C4
<400> 259
<210> 260
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3域P2C4
<400> 260
<210> 261
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2域P1A3
<400> 261
<210> 262
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3域P1A3
<400> 262
<210> 263
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2域P1A10
<400> 263
<210> 264
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3域P1A10
<400> 264
<210> 265
<211> 480
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4
<400> 265
<210> 266
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2H7
<400> 266
<210> 267
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2D12
<400> 267
<210> 268
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1G11
<400> 268
<210> 269
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_A4
<400> 269
<210> 270
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_A9
<400> 270
<210> 271
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_B1
<400> 271
<210> 272
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_B5
<400> 272
<210> 273
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_B6
<400> 273
<210> 274
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_B8
<400> 274
<210> 275
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_B12
<400> 275
<210> 276
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_C1
<400> 276
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_C4
<400> 277
<210> 278
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_C7
<400> 278
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_C12
<400> 279
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_D10
<400> 280
<210> 281
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_E2
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_E3
<400> 282
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_E7
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_E8
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_E9
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_F8
<400> 287
<210> 288
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_F11
<400> 288
<210> 289
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_G2
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_G11
<400> 290
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_H1
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_H2
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<210> 293
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_H3
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<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_C1D10
<400> 294
<210> 295
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C4_FW2
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<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1E7
<400> 296
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<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1B10
<400> 297
<210> 298
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1F3
<400> 298
<210> 299
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1D10
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<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P1E1
<400> 300
<210> 301
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2B11
<400> 301
<210> 302
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C9
<400> 302
<210> 303
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C10
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<210> 304
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2C11
<400> 304
<210> 305
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2E6
<400> 305
<210> 306
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2E11
<400> 306
<210> 307
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2F9
<400> 307
<210> 308
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122殖株P2F10
<400> 308
<210> 309
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3
<400> 309
<210> 310
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2B9
<400> 310
<210> 311
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3_B3
<400> 311
<210> 312
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3_B4
<400> 312
<210> 313
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3_E8
<400> 313
<210> 314
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3_E9
<400> 314
<210> 315
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A3_FW2
<400> 315
<210> 316
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1A10
<400> 316
<210> 317
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1B6
<400> 317
<210> 318
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1C10
<400> 318
<210> 319
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1D7
<400> 319
<210> 320
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1E8
<400> 320
<210> 321
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2B2
<400> 321
<210> 322
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2B7
<400> 322
<210> 323
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2D11
<400> 323
<210> 324
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2F10
<400> 324
<210> 325
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2H4
<400> 325
<210> 326
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P2D3
<400> 326
<210> 327
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1G4
<400> 327
<210> 328
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1B12
<400> 328
<210> 329
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132殖株P1C7
<400> 329
<210> 330
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子1
<400> 330
<210> 331
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子2
<400> 331
<210> 332
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子3
<400> 332
<210> 333
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子4
<400> 333
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 標籤
<400> 334
<210> 335
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C4 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 335
<210> 336
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C4 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 336
<210> 337
<211> 1440
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C4 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 337
<210> 338
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2H7 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 338
<210> 339
<211> 666
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2H7 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 339
<210> 340
<211> 1428
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2H7 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 340
<210> 341
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2D12 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 341
<210> 342
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2D12 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 342
<210> 343
<211> 1452
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2D12 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 343
<210> 344
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P1G11 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 344
<210> 345
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1G11 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 345
<210> 346
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1G11 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 346
<210> 347
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E7 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 347
<210> 348
<211> 687
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E7 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 348
<210> 349
<211> 1461
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E7 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 349
<210> 350
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1B10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 350
<210> 351
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220> 抗-CD122 P1B10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 351
<210> 352
<211> 1425
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1B10 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 352
<210> 353
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1F3 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 353
<210> 354
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1F3 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 354
<210> 355
<211> 1404
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1F3 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 355
<210> 356
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1D10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 356
<210> 357
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1D10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 357
<210> 358
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1D10 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 358
<210> 359
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E1 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 359
<210> 360
<211> 663
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E1 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 360
<210> 361
<211> 1434
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P1E1 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 361
<210> 362
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2B11 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 362
<210> 363
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2B11 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 363
<210> 364
<211> 1443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2B11 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 364
<210> 365
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C9 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 365
<210> 366
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C9 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 366
<210> 367
<211> 1452
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C9 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 367
<210> 368
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 368
<210> 369
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 369
<210> 370
<211> 1452
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C10 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 370
<210> 371
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C11 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 371
<210> 372
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C11 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 372
<210> 373
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2C11 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 373
<210> 374
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E6 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 374
<210> 375
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E6 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 375
<210> 376
<211> 1419
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E6 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 376
<210> 377
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E11 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 377
<210> 378
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E11 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 378
<210> 379
<211> 1425
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2E11 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 379
<210> 380
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F9 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 380
<210> 381
<211> 687
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F9 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 381
<210> 382
<211> 1461
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F9 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 382
<210> 383
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 383
<210> 384
<211> 690
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 384
<210> 385
<211> 1449
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD122 P2F10 scFv及有旋鈕修飾的Fc
<400> 385
<210> 386
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A3 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 386
<210> 387
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A3 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 387
<210> 388
<211> 1443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A3 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 388
<210> 389
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B9 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 389
<210> 390
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B9 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 390
<210> 391
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B9 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 391
<210> 392
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 392
<210> 393
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 393
<210> 394
<211> 1443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1A10 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 394
<210> 395
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B6 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 395
<210> 396
<211> 663
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B6 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 396
<210> 397
<211> 1437
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B6 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 397
<210> 398
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 398
<210> 399
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 399
<210> 400
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C10 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 400
<210> 401
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1D7 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 401
<210> 402
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1D7 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 402
<210> 403
<211> 1437
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1D7 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 403
<210> 404
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1E8 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 404
<210> 405
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1E8 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 405
<210> 406
<211> 1443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1E8 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 406
<210> 407
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B2 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 407
<210> 408
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B2 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 408
<210> 409
<211> 1434
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B2 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 409
<210> 410
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B7 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 410
<210> 411
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B7 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 411
<210> 412
<211> 1446
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2B7 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 412
<210> 413
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D11 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 413
<210> 414
<211> 687
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D11 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 414
<210> 415
<211> 1412
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D11 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 415
<210> 416
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2F10 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 416
<210> 417
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2F10 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 417
<210> 418
<211> 1446
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2F10 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 418
<210> 419
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2H4 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 419
<210> 420
<211> 663
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2H4 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 420
<210> 421
<211> 1437
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2H4 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 421
<210> 422
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D3 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 422
<210> 423
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D3 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 423
<210> 424
<211> 1446
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P2D3 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 424
<210> 425
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1G4 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 425
<210> 426
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1G4 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 426
<210> 427
<211> 1434
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1G4 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 427
<210> 428
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B12 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 428
<210> 429
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B12 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 429
<210> 430
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1B12 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 430
<210> 431
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C7 Fab LC(VL，接合CL)
<400> 431
<210> 432
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C7 Fab HC(VH，接合CH1)
<400> 432
<210> 433
<211> 1446
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CD132 P1C7 scFv及有孔洞修飾的Fc
<400> 433
<210> 434
<211> 551
<212> PRT
<213> 智人CD122(UniProt：P14784-1,v1)
<400> 434
<210> 435
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人CD122成熟形式(UniProt：P14784-1,v1殘基27至525)
<400> 435
<210> 436
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人CD122細胞外域(UniProt：P14784-1,v1殘基27至240)
<400> 436
<210> 437
<211> 369
<212> PRT
<213> 智人CD132(UniProt：P31785-1,v1)
<400> 437
<210> 438
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人CD132成熟形式(UniProt：P31785-1,v1殘基23至369)
<400> 438
<210> 439
<211> 240
<212> PRT
<213> 智人CD132細胞外域(UniProt：P31785-1,v1殘基23至262)
<400> 439
<210> 440
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人IgG1恆定區域
<400> 440
<210> 441
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH1 IgG1(P01857-1,v1之位置1-98)
<400> 441
<210> 442
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈IgG1(P01857-1,v1之位置99-110)
<400> 442
<210> 443
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2 IgG1(P01857-1,v1之位置111-223)
<400> 443
<210> 444
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3 IgG1(P01857-1,v1之位置224-330)
<400> 444
<210> 445
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C κ CL(IGCK；UniProt：P01834-1,v2)
<400> 445
<210> 446
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2-CH3 IgG1(P01857-1,v1之位置111-330)
<400> 446
<210> 447
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3(T366W,S354C)
<400> 447
<210> 448
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH3(T366S,L368A,Y407V,Y349C)
<400> 448
<210> 449
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2-CH3(T366W,S354C)
<400> 449
<210> 450
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2-CH3(T366S,L368A,Y407V,Y349C)
<400> 450
<210> 451
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2(LALA)-CH3
<400> 451
<210> 452
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2(LALA)-CH3(T366W,S354C)
<400> 452
<210> 453
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CH2(LALA)-CH3(T366S,L368A,Y407V,Y349C)
<400> 453
<210> 454
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子5
<400> 454
<210> 455
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鏈接子6
<400> 455

Claims (14)

  1. 一種能與CD122及共同γ鏈(CD132)結合之選擇性經單離的抗原結合分子，其包含：(a)一能與CD122結合之抗原結合分子，其包含：一併入有下列CDRs之重鏈可變異(VH)區域：具有序列辨識編號：103的胺基酸序列之HC-CDR1，具有序列辨識編號：116的胺基酸序列之HC-CDR2，具有序列辨識編號：128的胺基酸序列之HC-CDR3；及一併入有下列CDRs之輕鏈可變異(VL)區域：具有序列辨識編號：145的胺基酸序列之LC-CDR1，具有序列辨識編號：162的胺基酸序列之LC-CDR2，具有序列辨識編號：177的胺基酸序列之LC-CDR3；及(b)一能與CD132結合之抗原結合分子，其包含：一併入有下列CDRs之VH區域：具有序列辨識編號：196的胺基酸序列之HC-CDR1，具有序列辨識編號：204的胺基酸序列之HC-CDR2， 具有序列辨識編號：212的胺基酸序列之HC-CDR3；及一併入有下列CDRs之VL區域：具有序列辨識編號：227的胺基酸序列之LC-CDR1，具有序列辨識編號：238的胺基酸序列之LC-CDR2，具有序列辨識編號：248的胺基酸序列之LC-CDR3。
  2. 如請求項1之抗原結合分子，其中能與CD122結合之該抗原結合分子包含：一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：1有至少90%的序列同一性；以及一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：35有至少90%的序列同一性。
  3. 如請求項1之抗原結合分子，其中能與CD132結合之該抗原結合分子包含：一VH區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：71有至少90%的序列同一性；以及一VL區域，其包含一胺基酸序列，其與序列辨識編號：89有至少90%的序列同一性。
  4. 如請求項1之抗原結合分子，其能降低T細胞的PD-1之表現。
  5. 一種選擇性經單離的核酸，其編碼如請 求項1至4中任一項之抗原結合分子。
  6. 一種表現載體，其包含如請求項5之核酸。
  7. 一種細胞，其包含如請求項1至4中任一項之抗原結合分子、如請求項5之核酸或如請求項6之表現載體。
  8. 一種用於生產如請求項1至4中任一項之抗原結合分子的方法，該方法包含在適合從如請求項5之核酸或如請求項6之表現載體表現該抗原結合分子的條件下，培養包含該核酸或表現載體的一細胞。
  9. 一種組成物，其包含如請求項1至4中任一項之抗原結合分子、如請求項5之核酸、如請求項6之表現載體或如請求項7之細胞。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之抗原結合分子、如請求項5之核酸、如請求項6之表現載體、如請求項7之細胞或如請求項9之組成物於製造一藥劑之用途，該藥劑係供用於一治療或預防一T細胞官能不良障礙、一癌症或一感染疾病之方法。
  11. 如請求項10之用途，其中該癌症係選自於下列所構成的群組：結腸癌(colon cancer)、結腸癌(colon carcinoma)、結腸直腸癌、鼻咽癌、子宮頸癌、口咽癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌症、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔癌、喉癌、前列腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)、黑色素瘤、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、卵巢癌或間皮瘤。
  12. 如請求項11之用途，其中該抗原結合分子係組合以一治療有效量的一製劑來投予，該製劑能抑制一免疫查核點蛋白所媒介之訊息傳導。
  13. 如請求項12之用途，其中該免疫查核點蛋白為PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、VISTA、TIGIT或BTLA。
  14. 一種用於產生或擴增一表現CD122與CD132之免疫細胞之族群的方法，其包含使表現CD122與CD132之免疫細胞於活體外或擬體內(ex vivo)與如請求項1至4中任一項之抗原結合分子接觸。
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