TWI796570B - 抬升黏膜下或黏膜組織之方法 - Google Patents

Abstract

本揭示提供一種於一患者中抬升黏膜下或黏膜組織之方法、一種用於執行內視鏡術之方法、一種執行黏膜下或黏膜切除之方法、一種用於執行內視鏡超音波術之方法及一種用於執行息肉切除術之方法。該等方法係以一包含泊洛沙姆-407的溫度敏感凝膠組合物抬升黏膜下或黏膜組織。本揭示之溫度敏感凝膠組合物具有優異之抬升效果。

Description

抬升黏膜下或黏膜組織之方法

本揭示係關於一種醫療方法，較佳地，係關於一種抬升黏膜下或黏膜組織之方法。

臨床上常見的抬升黏膜下或黏膜組織之方法為使用一包含生理食鹽水、甘油、玻尿酸、葡萄糖液、或羥丙基甲基纖維素之組合物。然而，易注射之組合物在注射後容易自組織中流出。另一方面，可在組織中保存的組合物則通常難以注射。此外，高流動性之組合物會導致抬升無法長時間維持，進而造成切除手術時對深層組織的損害。

環氧乙烷和環氧丙烷嵌段共聚物廣泛應用於原位成型系統。泊洛沙姆(Poloxamer)-407具有良好的溫度敏感特性，已應用於藥物製劑中。

然而，使用溫度敏感性泊洛沙姆-407時，溫度控制非常關鍵。例如，當泊洛沙姆-407被裝入細注射器中時，很容易從水形式轉變成凝膠形式，從而導致管道堵塞。職是之故，泊洛沙姆-407在使用前必須保持在低溫下。據此，當泊洛沙姆-407進入組織時，溫度通常保持在凝膠形成溫度以下，而溫度升高速率則隨個體和環境而變化。此外，泊洛沙姆- 407的溫度敏感性能也依賴於濃度。由於泊洛沙姆-407進入組織時仍保持水形態，因此容易與血液或組織液混合而被稀釋或沖走，進而導致溫度敏感效能的變化。

因此，迫切需要開發一種抬升黏膜下或黏膜組織的方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種於一患者中抬升黏膜下或黏膜組織之方法，包含向組織施用有效量的一包含泊洛沙姆-407的溫度敏感凝膠組合物。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種用於執行內視鏡術之方法，其包含如前述之方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種執行黏膜下或黏膜切除之方法，其包含如前述之方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種用於執行內視鏡超音波術之方法，其包含如前述之方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種用於執行息肉切除術之方法，其包含如前述之方法。

圖1顯示了使用溫度敏感凝膠組合物抬升豬小腸的結果。

圖2顯示了使用溫度敏感凝膠組合物抬升豬小腸的結果。

圖3(A)和(B)顯示了使用溫度敏感凝膠組合物抬升豬小腸的結果。(A)左圖：1小時後，第一T-AceGel組合物之抬升效果由1.58cm降至1.28cm，下降0.3cm(19%)。右圖：1小時後，水之抬升效果由0.83cm下降至0.27cm，下降0.56cm(67%)。(B)左圖：1小時 後，第一T-AceGel組合物之抬升效果由1.33cm降至1.18cm，下降0.15cm(11%)。右圖：1小時後，10%甘油之抬升效果由1.43cm降至0.89cm，下降0.54cm(38%)。

圖4(A)和(B)表示溫度敏感凝膠組合物的溫度敏感特性。(B)向小瓶中注入3c.c.第一T-AceGel組合物或3c.c.第二T-AceGel組合物。

圖5(A)至(I)顯示溫度敏感凝膠成分的崩解結果。

本揭示提供一種於一患者中抬升黏膜下或黏膜組織之方法，包含向組織施用有效量的一包含泊洛沙姆-407的溫度敏感凝膠組合物。

較佳地，該溫度敏感凝膠組合物進一步包含泊洛沙姆-188。

較佳地，該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一賦形劑。

較佳地，該賦形劑係選自由氯化鈉、氯化鈣、乳酸鈣、單糖和多糖所組成之群。

較佳地，該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一染劑。更佳地，該染料為亮藍FCF或靛果胺。

較佳地，該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一褐藻酸鹽(alginate)。雖然不希望受到理論的限制，但申請人相信褐藻酸鹽能够和鈣離子結合形成凝膠。

較佳地，該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一藥物或放射性化合物。

較佳地，泊洛沙姆-407的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約13%至約20%；更佳地，約13%至約20%。

較佳地，泊洛沙姆-188的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.5%至約3%；更佳地，約1%至約3%。

較佳地，其中該賦形劑的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.05%至約6%。在更佳具體實施例中，該賦形劑為氯化鈉，氯化鈉的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.05%至約5%；尤佳為約0.1%至約0.3%。在更佳具體實施例中，該賦形劑為氯化鈣，氯化鈣的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.05%至約5%；尤佳為約0.1%至約0.3%。在更佳具體實施例中，該賦形劑為乳酸鈣，且乳酸鈣的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的0.1%至約1%；尤佳為約0.4%至約0.5%。 在更佳具體實施例中，該賦形劑為蔗糖，且蔗糖的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約1%至約5%；尤佳為約1%至約3%。

較佳地，該染劑的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.01%至約0.025%。

較佳地，其中該褐藻酸鹽的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.1%至約1.0%。

較佳地，該方法包括向該組織施用有效量的一第一溫度敏感凝膠組合物，然後向該組織施用有效量的一第二溫度敏感凝膠組合物；其中該第一溫度敏感凝膠組合物包括泊洛沙姆-407，及該第二溫度敏感凝膠組合物包括泊洛沙姆-407和褐藻酸鹽。

較佳地，該第一溫度敏感凝膠組合物進一步包含泊洛沙姆-188。

較佳地，該第一溫度敏感凝膠組合物進一步包含一賦形劑。

較佳地，該第一溫度敏感凝膠組合物進一步包含一染劑。

在本揭示之一更佳具體實施例中，泊洛沙姆-407的含量約為該第二溫度敏感凝膠組合物重量的13%至約16%；褐藻酸鹽的含量約為該第二溫度敏感凝膠組合物重量的約0.1%至約1%。

於本揭示提供一種用於執行內視鏡術之方法，其包含如前述之方法。內視鏡術的例子包括但不限於病變標記、重複黏膜下注射、黏膜剝離、重複黏膜下剝脫和完全切除病變。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種執行黏膜下或黏膜切除之方法，其包含如前述之方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種用於執行內視鏡超音波術之方法，其包含如前述之方法。

於本揭示之一些具體實施例中，其提供一種用於執行息肉切除術之方法，其包含如前述之方法。

以下實例僅用於說明目的，並不旨在限制本發明的範圍。

實例1：第一溫度敏感凝膠(溫度敏感-AceGel、T-AceGel)組合物

第一T-AceGel組合物的配方如表1所示。

將泊洛沙姆-407在4℃下以350-450rpm攪拌，將除染料外的其他組分緩慢倒入泊洛沙姆-407中2-6小時。所有固體溶解後，加入染料並攪拌10分鐘。

例2：第二T-AceGel凝膠組合物

第二T-AceGel凝膠組合物的配方如表2所示。

將泊洛沙姆-407在4℃下以350-450rpm攪拌，然後將褐藻酸鹽緩慢添加到泊洛沙姆-407中2-4小時。

實例3：抬升豬小腸的方法

將豬小腸切好，放在加熱板上，使溫度保持在37℃，並將外部溫度計與豬小腸相連，以監測腸道溫度。

將5c.c.之第一T-AceGel組合物(左；藍色)或注射用水 (右；無染色)分別注入豬小腸，每隔5分鐘拍照觀察提舉效果。結果如圖1和3(A)和(B)所示。第一T-AceGel組合物在60分鐘後的抬升效果從1.58cm至1.28cm，下降了19%。60分鐘後，水的抬升效果從0.83cm下降至0.27cm，下降了67%。

將5c.c.之第一T-AceGel組合物(左；藍色)或注射用10%甘油(右；無染色)分別注入豬小腸，每隔5分鐘拍照觀察抬升效果。結果如圖2和3(A)和(B)所示。第一T-AceGel組合物在60分鐘後的抬升從1.33cm降至0.18cm，降低了11%。10%甘油60分鐘後的抬升效果由1.43cm降至0.89cm，下降38%。

實例4：溫度敏感特性

將3c.c.之第一T-AceGel組合物或第二T-AceGel組合物分別裝入注射器中。將第一T-AceGel組合物注入玻璃板中並於37℃下保溫3分鐘，然後將第二T-AceGel組合物注入，並在37℃下進一步保溫3分鐘，如圖4(A)和(B)所示。

實例5：崩解

將25mL 1%瓊脂糖(w/w)放入玻璃板中。冷卻後，在中間位置挖一個直徑為2cm的圓孔，並恆溫於37℃下。使用外部溫度計監測溫度。

將1c.c.之4℃注射用水、1c.c.之第一T-AceGel組合物、或0.5c.c.的第一T-AceGel組合物+0.5c.c.的第二T-AceGel組合物注入孔中。崩解結果在37℃下測定，如圖5(A)至(I)所示。

如圖5(A)至(I)所示，在第一T-AceGel組合物+第二T-AceGel組合物組(A-1中用黃色箭頭標記)中，凝膠立即形成良好，而 未達到成膠溫度時，第一T-AceGel組合物則為液體(A-2)。1小時後，第一T-AceGel組合物沒有完全凝膠化，只變得更濃稠。這可能是因為瓊脂糖影響濃度(B-1，B-2)，及三個樣品有些微向外滲透(B-1，B-2，B-3)。隨著時間的推移，水滲透最快，範圍最廣(G-1中紅色箭頭表示)。第一T-AceGel成分仍然沒有完全凝膠化，只變得更濃稠(C-2到H-2圖表)。然而，穿透範圍比水慢且窄(圖I-1，I-3)。第一T-AceGel組合物+第二T-AceGel組合物組仍未完全凝膠化，只變得更濃稠(C-1至H-1圖)。然而，滲透範圍與第一T-AceGel組合物沒有顯著差異(I-1，I-2)。但，穿透範圍比水慢及窄，比水(I-1，I-2)(I-1，I-3)。第一T-AceGel組合物+第二T-AceGel組合物組仍然可以保留(I-1，黑色箭頭標記)。

雖然已經參考本發明的具體實施例來描述和說明本發明，但是這些描述和圖示並不限制。本領域技術人員應當理解，在不偏離由所附申請專利範圍定義的本發明的真正精神和範圍的情况下，可以進行各種改變並替換等效物。插圖不一定按比例繪製。由於製造技術和公差，本發明中的再現與實際裝置之間可能存在區別。本發明的其他實施例可能沒有具體說明。說明書和圖式應視為說明性而非限制性的。可以進行修改以使特定情况、資料、物質組成、方法或過程適應本發明的目標、精神和範圍。所有此類修改均在本說明書所附申請專利範圍的範圍內。雖然已經參考以特定順序執行的特定操作來描述本文所公開的方法，但是應當理解，這些操作可以組合、細分或重新排序以形成等效方法，而不偏離本公開的教導。據此，除非在此特別指明，否則操作的順序和分組不是本公開的限制。

Claims (19)

1. 一種溫度敏感凝膠組合物之用途，其係用以製備於一患者中抬升黏膜下或黏膜組織之藥物，其中該溫度敏感凝膠組合物包含有效量的包含泊洛沙姆(Poloxamer)-407，其中該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一賦形劑，其中該賦形劑包含氯化鈣。
2. 如請求項1之用途，其中該溫度敏感凝膠組合物進一步包含泊洛沙姆-188。
3. 如請求項1之用途，其中該賦形劑另包含選自由氯化鈉、乳酸鈣、單糖和多糖所組成之群。
4. 如請求項1之用途，其中該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一染劑。
5. 如請求項1之用途，其中該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一褐藻酸鹽(alginate)。
6. 如請求項1之用途，其中該溫度敏感凝膠組合物進一步包含一藥物或放射性化合物。
7. 如請求項1之用途，其中泊洛沙姆-407的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約13%至約20%。
8. 如請求項2之用途，其中泊洛沙姆-188的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.5%至約3%。
9. 如請求項1或3之用途，其中該賦形劑的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.05%至約6%。
10. 如請求項4之用途，其中該染劑的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.01%至約0.025%。
11. 如請求項5之用途，其中該褐藻酸鹽的含量約為該溫度敏感凝膠組合物重量的約0.1%至約1.0%。
12. 如請求項1之用途，其中該藥物包括一第一溫度敏感凝膠組合物及一第二溫度敏感凝膠組合物，且向該組織施用有效量的該第一溫度敏感凝膠組合物，然後向該組織施用有效量的該第二溫度敏感凝膠組合物；其中該第一溫度敏感凝膠組合物包括泊洛沙姆-407及該賦形劑，及該第二溫度敏感凝膠組合物包括泊洛沙姆-407和褐藻酸鹽。
13. 如請求項12之用途，其中該第一溫度敏感凝膠組合物進一步包含泊洛沙姆-188。
14. 如請求項12之用途，其中該賦形劑另包含選自由氯化鈉、乳酸鈣、 單糖和多糖所組成之群。
15. 如請求項12之用途，其中該第一溫度敏感凝膠組合物進一步包含一染劑。
16. 如請求項1之用途，其係用以製造執行內視鏡術之藥物。
17. 如請求項1之用途，其係用以製造執行黏膜下或黏膜切除之藥物。
18. 如請求項1之用途，其係用以製造執行內視鏡超音波術之藥物。
19. 如請求項1之用途，其係用以製造執行息肉切除術之藥物。

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