TWI771268B

TWI771268B - 包含菊花萃取物之組成物與使用其於皮膚增白及皮膚增亮應用之方法

Info

Publication number: TWI771268B
Application number: TW104114156A
Authority: TW
Inventors: 賈提達爾拉那; 葛尼斯迪瓦加; 申曉娟; 傑佛瑞蕭爾頓; 瑞貝卡米勒
Original assignee: 美商阿爾塞斯商業集團國際有限公司
Priority date: 2014-05-05
Filing date: 2015-05-04
Publication date: 2022-07-21
Also published as: US9801809B2; WO2015171475A1; US20150313835A1; HK1212631A1; TW201622698A; CN105147757A

Abstract

本發明描述出一種具有黑色素合成抑制活性的局部及口服組成物，其包括一定量能有效減低黑色素合成之下列至少一種的植物性藥物萃取物：紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊。本發明亦描述出一種用以抑制黑色素合成及用於皮膚增白的方法。

Description

包含菊花萃取物之組成物與使用其於皮膚增白及皮膚增亮應用之方法

相關應用

本專利文件在35 U.S.C.§ 119(e)下主張2014年5月5日所提出之臨時美國專利申請案序號61/988,576及2015年1月14日所提出之62/103,202的提交期之利益，其藉此以參考方式併入本文。

背景

本發明係有關於包含菊花萃取物之組成物與使用其於皮膚增白及皮膚增亮應用之方法。

發明背景

本發明描述出一種包含植物性藥物萃取物的組成物及其用途，其係使用於皮膚增白或增亮的方法和抑制皮膚黑色素合成之方法中。

皮膚顏色主要由皮膚中的黑色素量決定。黑色素係一種存在於皮膚中的棕黑色色素。由於該色素的暗顏色，較少量的黑色素產生較淡的皮膚顏色，同時較高的量產生較暗的皮膚顏色。黑色素係由在黑色素細胞中之胺基酸酪胺酸氧化成二羥基苯基丙胺酸而形成。此反應係由酵素酪胺酸酶催化。

可不管UV由於人體的荷爾蒙異常、基因性疾病等等，或由於過量的UV照射使得過量的黑色素生成及黑色素分佈失常而造成過量的皮膚色素沈著。在皮膚中，合適量的黑色素具有維持皮膚健康及吸收UV等等之正面效應。但是，過量的黑色素產生負面效應，諸如皮膚變暗及不一致的皮膚顏色。因此，許多科學家已進行黑色素生成抑制之研究。

由於此酪胺酸酶在黑色素形成時的關鍵作用，已將發展出有效的皮膚增白組成物之努力聚焦在抑制酪胺酸酶的功能及活性之藥劑上。例如，已經提出包括多種已知的酪胺酸酶抑制劑之組成物，尤其諸如氫醌、維他命C及其衍生物、麴酸、熊果苷、麩胱苷肽、半胱胺酸及桑椹萃取物。

合成的皮膚美白劑諸如氫醌或麴酸之問題為它們可造成皮膚刺激或急性皮膚炎。因此，持續想要將天然來源併入組成物中，試圖解決合成產物之某些不想要的態樣。

發明概要

一個具體實例係關於一種具有黑色素合成抑制活性的組成物，其包含一定量能有效減低黑色素合成的菊花萃取物。該組成物具有實質上中性pH。該菊花萃取物可就(with respectto)葉黃酮-7葡萄糖苷的含量進行標準化。該菊花萃取物可標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷或約1%葉黃酮-7葡萄糖苷。該組成物可配製成用於局部或口服給藥。在局部給藥的情況中，該組成物可係一種選自於由下列所組成之群的製劑：乳膏、軟膏、泡沫、洗劑、硬膏劑、錠劑、細粒或乳液。在局部給藥的情況中，該組成物可進一步包含一或多種選自於由下列所組成之群的化粧品成份：醇類、脂肪類、油類、界面活性劑、脂肪酸類、聚矽氧油類、保濕劑、增溼劑、黏度調節劑、乳化劑、安定劑、著色劑及香料。在口服給藥的情況中，該組成物可係一種選自於由下列所組成之群的製劑：膠囊、錠劑、咀嚼錠、囊片(caplet)、菱錠劑、糖衣丸劑(dragée)、複數個顆粒、細粒、小珠、粉末、丸粒、液體、凝膠、糖漿、料漿、懸浮液、營養棒、軟凝膠、半固體太妃糖狀咀嚼物及口香糖。該有效減低黑色素合成的量可係約10毫克至約1000毫克。該組成物可進一步包含一選自於由酪胺酸酶抑制劑、自由基清除劑及其混合物所組成之群的皮膚增白劑。該菊花萃取物對皮膚增白劑的比率可係約100：1至約1：100。該菊花萃取物可形成該組成物的大約1-99%w/w。再者，該菊花萃取物可形成該組成物的大約1-75%w/w。再者，該菊花萃取物可形成該組成物的大約50-70%w/w。該菊花萃取物可係杭白菊(Chrysanthemum morifolium)的水性萃取物。在某些具體實例中，該組成物可使用來治療或防止褐黃斑(cholasma)。

進一步具體實例係關於一種局部組成物，其包含一化妝可接受的媒劑及一已標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷的菊花萃取物，其中該菊花萃取物形成該組成物的大約1-99%w/w。

更進一步具體實例係關於一種口服組成物，其包含一醫藥可接受的媒劑及一已標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷的菊花萃取物，其中該菊花萃取物形成該組成物的大約1-99%w/w。

進一步具體實例係關於一種增白皮膚的方法，其包括將一包含有效量能減低黑色素合成的菊花萃取物之組成物局部施用至皮膚，其中該組成物係以一定量施用一段足以讓皮膚明顯變白的時間。該菊花萃取物可係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷。

另一個具體實例係關於一種增白皮膚的方法，其包括將一包含有效量能減低黑色素合成的菊花萃取物之組成物口服給藥至患者，其中該組成物係以一定量給藥一段足以讓患者皮膚明顯變白的時間。該菊花萃取物可標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷。

在一包含一或多種選自於由醇類、脂肪類、油類、界面活性劑、脂肪酸類、聚矽氧油類、保濕劑、增溼劑、黏度調節劑、乳化劑、安定劑、著色劑及香料所組成之群的化粧品成份之局部皮膚增白化粧品組成物中，進一步具體實例係關於其改良，其包含一有效量讓皮膚變白的菊花萃取物。

進一步具體實例係關於一種明顯讓人類皮膚增白的方法，其包括將一定量已就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化的菊花萃取物局部施用至皮膚一段足以讓皮膚明顯變白的時間。該菊花萃取物可標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷。該菊花萃取物可併入一選自於由下列所組成之群的化粧品製劑中：乳膏、軟膏、泡沫、洗劑、硬膏劑、錠劑、細粒或乳液。該化粧品製劑可進一步包含一選自於由酪胺酸酶抑制劑、自由基清除劑及其混合物所組成之群的皮膚增白劑。該菊花萃取物對皮膚增白劑的比率可係約100：1至約1：100。

進一步具體實例係關於一種在患者中明顯增白人類皮膚的方法，其包括將已就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化之菊花萃取物以一足以讓皮膚明顯變白的量口服給藥至該患者。

更進一步具體實例係關於一種用以抑制黑色素合成的方法，其包括將一包含量已標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷且能有效減低黑色素合成的菊花萃取物之組成物局部施用至皮膚，其中該組成物係以一定量施用一段足以在皮膚中抑制黑色素合成的時間。

更另一個具體實例係關於一種用以抑制黑色素合成的方法，其包括將一包含量已標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷且有效減低黑色素合成的菊花萃取物之組成物口服給藥至患者，其中該組成物係以一定量給藥一段足以在皮膚中抑制黑色素合成的時間。

另一個具體實例係關於一種用以治療或防止褐黃斑的方法，其包括將一包含量已標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷且有效治療或防止褐黃斑的菊花萃取物之組成物局部施用至患者皮膚，其中該組成物係以一定量施用一段足以治療或防止在患者皮膚中的褐黃斑之時間。

進一步具體實例係關於一種用以治療或防止褐黃斑的方法，其包括將一包含量已標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷且有效治療或防止褐黃斑的菊花萃取物之組成物口服給藥至患者，其中該組成物係以一定量給藥一段足以治療或防止在患者皮膚中的褐黃斑之時間。

圖1描出菊花屬的HPLC指紋圖譜。

圖2描出一曲線圖，其顯示出菊花萃取物之酪胺酸酶酵素活性的劑量相依性抑制。

圖3描出一曲線圖，其顯示出葉黃酮-7葡萄糖苷(L7G)之黑色素含量的劑量相依性抑制。

較佳實施例之詳細說明

要瞭解本發明不限於在本文中所描述的特別組成物、方法或協定。再者，除非其它方面有定義，否則於本文中所使用的全部工藝及科學用語皆具有與如由本發明適用的一般技藝之人士通常了解般相同的意義。亦要了解的是，於本文中所使用的術語係僅用於描述出特別具體實例之目的，及不想要限制本發明之範圍，其將僅由申請專利範圍限制。

本發明係以下列驚人的發現為基準：植物性藥物萃取物(例如，洋蓍草(yarrow)萃取物(絲葉蓍(Achillea millefolium))、紅藪草(Aspalathus linearis)萃取物(路碧歐斯(Roobios)；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬(Matricaria))、虎耳草屬(Saxifraga)萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬(Astragalus))、蒲公英萃取物(蒲公英(Pu Gong Yin)；西洋/蒙古蒲公英(Taraxacum officinale/mongolicum))、阿魏屬(Ferula)萃取物(變異/臭阿魏(Ferula varia/foetida))、紅花萃取物(紅藍花(Carthamus tinctorius))、苦參(light yellow sophora)萃取物(苦參(Sophora flavescentis))或菊花萃取物(杭白菊))在黑色素製造上提供劑量相依性效應，其中該萃取物已標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷(L7G)。如例如顯示在圖3中，黑色素製造係隨著菊花萃取物的劑量增加而逐漸減低或抑制。

此外，本發明描述出一種包含量係足以達成黑色素製造減低之植物性藥物萃取物的組成物及其用途，其係使用在皮膚增白或增亮之方法中。

定義

用語”組成物”指為一種能治療、改善、促進、增加、管理、控制、維持、最佳化、修改、減低、抑制或防止與天然狀態、生物過程或疾病或病症相關的特別症狀之產物。用語”組成物”包括但不限於醫藥(即，藥物)、成藥(OTC)、化粧品、食物、包含有效量的萃取物之食物成份或膳食補充組成物、其至少一種組分、或其混合物。範例性組成物包括乳膏、化粧品洗劑、潤膚膏或粉末、或如為乳液、洗劑、擦劑泡沫、錠劑、硬膏劑、細粒或軟膏。

如於本文中所使用，用語”萃取物”或”植物性藥物萃取物”指為包括植物物質的活性成份之固體、黏質或液體物質或其製劑，諸如呈濃縮形式的紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參及/或杭白菊。用語”萃取物”係想要不僅包括粗產物萃取物，諸如使用選自於水、1至4個碳原子的低級醇當中之溶劑，諸如甲醇、乙醇、丁醇等等、乙烯、丙酮、己烷、醚、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,3-丁二醇、丙二醇及其組合，從紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊產生；而且亦該粗產物萃取物在此溶劑中之餾分。可使用任何萃取方法，只要保證該活性成份之萃取及保藏。該植物性藥物萃取物的實施例包括洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊)。

如於本文中所使用，用語組成物、萃取物、萃取物混合物、萃取物之組分及/或活性藥劑或成份的”有效量” 或”治療有效量”指為在劑量下一段足夠時間以有效達成想要的結果之量。例如，”有效量”或”治療有效量”指為一本發明的組成物、萃取物、植物性藥物萃取物、萃取物混合物、植物性藥物萃取物混合物、萃取物之組分及/或活性藥劑或成份的量，當將其給藥至患者(例如，哺乳動物，諸如人類)時足以實現治療，諸如在患者中抑制黑色素合成(即，黑色素生成)、抑制酪胺酸酶酵素的表現性及/或活性、緩和或防止褐黃斑(即，色素過多病症)、增白及/或增亮皮膚、減少或增亮暗斑及其類似治療。一構成”有效量”或”治療有效性治療”之本揭示的組成物、萃取物、植物性藥物萃取物、萃取物混合物、植物性藥物萃取物混合物、萃取物之組分及/或活性藥劑或成份之量將依活性藥劑或化合物、欲治療的症狀及其嚴重性、給藥方式、治療週期或欲治療的患者年齡而變化，但是可由一般技藝人士考慮其所擁有的知識及本揭示而例行性決定。

用語”醫藥可接受”意謂著合適於使用來與人類及較低等動物的組織接觸而沒有異常毒性、不相容性、不穩定性、刺激及其類似性質，且具有相當合理的利益/風險比率之那些藥物、藥劑、萃取物或惰性成份。

用語”給藥”係定義為經由在技藝中已知的途徑將一組成物提供至患者，包括但不限於靜脈內、動脈內、口服、非經腸、口頰、局部、經皮、直腸、肌肉內、皮下、骨內、經黏膜或腹膜內途徑給藥。在較佳的具體實例中，局部途徑給藥一組成物係合適的。

如於本文中所使用，用語”患者”或”個體”包括可給藥一組成物的哺乳動物。該哺乳動物之非為限制的實施例包括人類、非人類靈長動物、齧齒目動物(包括轉殖基因及非轉殖基因老鼠)或其類似動物。在某些具體實例中，該患者係哺乳動物，及在某些具體實例中，該患者係人類。

葉黃酮-7葡萄糖苷的植物性藥物來源

該植物性藥物萃取物可包括下列之至少一種：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊)、或其組合。

該萃取物可以水萃取，以產生在本發明的獨特組成物中係有用的植物性藥物萃取物。在某些態樣中，使用該植物的花卉或頭狀花序作為該萃取物來源。當萃取時，將該植物性藥物萃取物標準化至葉黃酮-7葡萄糖苷含量。例如，該植物性藥物萃取物可標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷含量。例如，已經標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷之菊花萃取物在黑色素製造上提供劑量相依性減低(圖3)。

葉黃酮-7葡萄糖苷(C21H20O11)的範例性結構係顯示在下列：

可從多種來源商業獲得絲葉蓍、紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之植物性藥物萃取物，包括Shanghai Novanat Co.。此外，可使用在下列更完整討論或在技藝中已知的任何萃取技術獲得絲葉蓍、紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之合適的植物性藥物萃取物。

範例性萃取方法

在一個實施例中，可使用有機溶劑萃取技術獲得在本發明的獨特組成物中有用的植物性藥物萃取物。

在另一個實施例中，可使用溶劑連續分餾來獲得在本發明的獨特組成物中有用的植物性藥物萃取物。

亦可使用總乙醇水(hydro-ethanolic)萃取技術來獲得在本發明的獨特組成物中有用的植物性藥物萃取物。通常來說，此係指為總額萃取。在此方法中所產生之植物性藥物萃取物將包括寬廣多種存在於所萃取的材料中之植物性化合物，包括脂肪及水溶解物。在收集該植物性藥物萃取物溶液後，將蒸發掉溶劑以產生該植物性藥物萃取物。

亦可在本發明中使用總乙醇萃取。此技術使用乙醇而非乙醇水作為溶劑。除了可溶於水的化合物外，此萃取技術產生一可包括脂肪可溶及/或親油性化合物之萃取物。

可使用來獲得在本發明中有用的萃取物之另一種萃取技術的實施例係超臨界流體二氧化碳萃取(SFE)。在此萃取程序中，欲萃取的材料不會曝露至任何有機溶劑。而是，該萃取溶劑係在超臨界條件(>31.3℃及>73.8巴)下的二氧化碳，含或不含改質劑。熟習該項技術者將察知可改變溫度及壓力條件以獲得最好的萃取產率。此技術產生脂肪可溶及/或親油性化合物的萃取物，類似於上述的總己烷及醋酸乙酯萃取技術。

熟習該項技術者將察知有許多其它萃取方法，在技藝中已知及描述於多種專利及公告中二者，其可使用來獲得欲使用來實行本發明的萃取物。例如，在下列以參考之方式併入本文之參考中所描述的萃取程序可使用來實行本發明：Murga等人，”Extraction of natural complex phenols and tannins from grape seeds by using supercritical mixtures of carbon dioxide and alcohol.”J.Agric Food Chem.2000年8月：48(8)：3408-12；Hong等人，”Microwave-assisted extraction of phenolic compounds from grape seed.”Nat Prod Lett.2001；15(3)：197-204；Ashraf-Khorassani等人，”Sequential fractionation of grape seeds into oils,polyphenols,and procyanidins via a single system employing CO2-based fluids.”J.Agric Food Chem.，2004年5月5日；52(9)：2440-4。

根據本發明的一個實施例，該植物性藥物萃取物可藉由使用100%水萃取植物性藥物的花卉而製備。例如，可藉由使用100%水萃取杭白菊的花以製備一菊花萃取物。最後萃取物具有水分含量>5.0%以產生一具有植物性藥物：完成產物係5-7：1的天然萃取比率之植物萃取物。然後，可化驗該菊花萃取物及就葉黃酮-7葡萄糖苷的含量進行標準化。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷；再者，約1.0-30%；再者，約0.5-5或約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷。在某些較佳具體實例中，該菊花萃取物係菊花屬的水性萃取物，特別是菊花屬的花卉或頭狀花序。

組成物

可將絲葉蓍、紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之植物性藥物萃取物配製成一組成物。特別是，某些具體實例係關於一種具有黑色素合成抑制活性的組成物，其包括一定量能有效減低黑色素合成之植物性藥物萃取物。某些其它具體實例係關於一種用於皮膚增白及/或皮膚增亮的組成物，其包括一定量能有效變白或增亮皮膚的植物性藥物萃取物。某些其它具體實例係關於一種用於治療或防止褐黃斑、色素過多病症的組成物，其包括一定量能有效治療及/或防止褐黃斑之植物性藥物萃取物。

可使用可接受的載劑或賦形劑來配製本發明的組成物，及其可經製備、包裝及貼標籤用於化粧品或醫藥用途，以使用在患者中來增白或增亮皮膚或治療或防止褐黃斑。

該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約至少50%w/w，更佳為至少該組成物的大約55%w/w，該組成物的至少大約60%w/w，至少該組成物的大約65%w/w，至少該組成物的大約70%w/w，至少該組成物的大約75%w/w，至少該組成物的大約80%w/w，至少該組成物的大約85%w/w，至少該組成物的大約90%w/w，至少該組成物的大約95%w/w，至少該組成物的大約99%w/w。再者，該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約1-99%w/w；再者，該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約1-90%w/w；再者，該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約1-75%w/w；再者，該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約50-70%w/w。當然，熟知技藝之人士將察知，併入該組成物中的萃取物量可與葉黃酮-7葡萄糖苷之標準化含量相依。因此，若該植物性藥物萃取物係標準化至約40%葉黃酮-7葡萄糖苷時，上述植物性藥物萃取物量將減半。

在某些具體實例中，該植物性藥物萃取物形成該組成物的大約50-70%w/w，及該載劑或賦形劑形成該組成物的大約50-30%w/w。

該在本發明的組成物中有用的紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之植物性藥物萃取物係就葉黃酮-7葡萄糖苷進行標準化。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷；再者，約1.0-30%；再者，約0.5-5%；或約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷。熟知技藝之人士將察知，該萃取物可係標準化至其它程度的葉黃酮-7葡萄糖苷。例如，該植物性藥物萃取物可標準化至約0.5%，1.0%，1.5%，2.0%，2.5%，3.0%，3.5%，4.0%，4.5%，5.0%，5.5%，6.0%，6.5%，7.0%，7.5%，8.0%，8.5%，9.0%，9.5%，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%或95%葉黃酮-7葡萄糖苷含量。

該組成物可具有pH在約6.0至約8.0間，或再者該組成物可具有實質上中性pH。在某些具體實例中，使用該植物性藥物萃取物的組成物具有一般中性pH。

某些具體實例係關於一種用以增加皮膚增白或增亮的組成物。該組成物包括一有效量的紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之植物性藥物萃取物，以減低黑色素製造。該植物性藥物萃取物可就葉黃酮-7葡萄糖苷進行標準化。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，再者，約1.0-30%或約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷。該組成物可包括一化妝可接受的媒劑。

某些其它具體實例係關於一種用以增加皮膚增白或增亮的組成物，其包括一紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊的植物性藥物萃取物，其中該組成物增加皮膚的白度或明度及如此該植物性藥物萃取物係就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化至1.0%。在某些具體實例中，其係標準化至約5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，再者，約10-30%或約2.0%葉黃酮-7葡萄糖苷。

某些其它具體實例係關於一種用以增加皮膚增白或增亮的組成物，其包括一紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊的植物性藥物萃取物，其中該組成物增加皮膚的白度或明度及如此該植物性藥物萃取物係以約0.001%至約10%之量存在。

某些進一步具體實例係關於一種增加或皮膚增白或增亮的方法，其包括將一包含紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊之植物性藥物萃取物的組成物給藥至患者，其中該組成物減低或減少黑色素生成、色素沈著或二者。

本發明的組成物可以多種形式製備。

在某些具體實例中，本發明的組成物可製備成合適於靜脈內、動脈內、口服、非經腸、口頰、局部、經皮、直腸、肌肉內、皮下、骨內、經黏膜或腹膜內途徑給藥的形式。

在某些具體實例中，本發明的組成物可局部給藥。例如，本發明的局部組成物可呈化粧品製劑形式，諸如乳膏、化粧品洗劑、潤膚膏或粉末，或如為乳液、洗劑、擦劑泡沫、錠劑、硬膏劑、細粒、氣溶膠噴霧、凝膠、慕斯、髮油或軟膏。在每種調配物中，可併入多種已知的習知化粧品成份。例如，可包括諸如下列的化粧品成份：醇類、脂肪類及油類、界面活性劑、脂肪酸類、聚矽氧油類、保濕劑、增溼劑、黏度調節劑、乳化劑、安定劑、著色劑及香料。某些進一步具體實例係關於一種組成物，其可配製成任何方便合適於局部施用至皮膚的形式。合適的乳液包括油在水中、水在油中及水在聚矽氧中乳液。

通常來說，該組成物包括一化妝可接受的媒劑。該合適於本發明的全部具體實例之化妝可接受的媒劑之實施例包括但不限於水、甘油；多種醇諸如乙醇、丙醇；蔬菜油、礦物油、聚矽氧油類、脂肪醚類、脂肪酯類、脂肪醇類、二醇類、聚二醇類或其任何組合。該調配方法係在技藝及揭示中熟知，例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton Pa.，1990中，其以參考之方式併入本文。

再者，某些進一步具體實例係關於一種組成物，其可配製成任何方便合適於口服給藥的形式，即，可形成任何合適可攝取的形式。合適的形式包括膠囊、錠劑或糖衣錠、膠囊、菱錠劑、糖衣丸劑或複數個可或可不被密封住的顆粒、細粒、小珠、粉末或丸粒。其它合適的形式包括液體、凝膠、糖漿、料漿、懸浮液及其它飲料或食物形式(咀嚼錠、營養棒、軟凝膠、半固體太妃糖狀咀嚼劑及口香糖)或其類似形式。軟咀嚼物想要意謂著一種在室溫下係固體且軟可咀嚼的產品，及因為該產品在嘴中咀嚼過程期間具有一些塑膠質感，其具功能性耐咀嚼。關於該劑形的尺寸、形狀或一般組態並無限制。該形式可組構成想要之單一劑形以提供具體指定劑量的植物萃取物。例如，該單一劑形可係藥丸、錠劑、膠囊或一口飲用(drink shot)。該單一劑形可包含約50毫克至約2克的植物萃取物。

在某些具體實例中，該組成物可進一步包括一或多種增白劑以提高該組成物的增白效應。咸信該範例性增白劑包括全部已知的增白劑及未來可發展出的那些。較佳的是，該增白劑係選自於由酪胺酸酶抑制劑、自由基清除劑及其混合物所組成之群。合適的酪胺酸酶抑制劑之實施例包括但不限於麴酸及其衍生物、熊果苷及其衍生物、歐甘草萃取物及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、及氫醌及其衍生物。合適的自由基清除劑之實施例包括但不限於歐甘草萃取物及其衍生物、維他命E及其衍生物、維他命A及其衍生物、維他命C及其衍生物、迷迭香萃取物及其衍生物及超氧物歧化酶。較佳的增白劑係選自於由下列所組成之群：麴酸、麴酸的衍生物、熊果苷、熊果苷的衍生物、熊莓萃取物、檸檬萃取物、黃瓜萃取物、維他命C及其衍生物、西印度櫻桃(acerola cherry)的萃取物及西印度櫻桃的發酵物。

維他命C衍生物之非專用性實施例有例如L-抗壞血酸的烷基酯，諸如棕櫚酸L-抗壞血酸酯、異棕櫚酸L-抗壞血酸酯、二棕櫚酸L-抗壞血酸酯、異硬脂酸L-抗壞血酸酯、二硬脂酸L-抗壞血酸酯、二異硬脂酸L-抗壞血酸酯、肉豆蔻酸L-抗壞血酸酯、異肉豆蔻酸L-抗壞血酸酯、2-乙基己酸L-抗壞血酸酯、二-2-乙基己酸L-抗壞血酸酯、油酸L-抗壞血酸酯及二油酸L-抗壞血酸酯；L-抗壞血酸的磷酸鹽，諸如L-抗壞血酸-2-磷酸鹽及L-抗壞血酸-3-磷酸鹽；L-抗壞血酸的硫酸鹽，諸如L-抗壞血酸-2-硫酸鹽及L-抗壞血酸-3-硫酸鹽；其與鹼土金屬諸如鈣及鎂的鹽。它們可單獨或以二或更多種之混合物使用。

當該紅藪草、香菊屬、虎耳草屬、紫雲英屬、西洋/蒙古蒲公英、變異/臭阿魏、紅藍花、苦參或杭白菊的植物性藥物萃取物係與任何已知的增白劑混合時，該植物性藥物萃取物對已知增白劑的比率係約1：100至約100：1，較佳為約1：50至約50：1，更佳為約1：10至約10：1。最佳的是，該植物性藥物萃取物對已知增白劑的比率係約1：5至約5：1。

在某些具體實例中，有提供一種經改良包含皮膚增白劑型式之皮膚增白組成物，其中該改良包括加入一植物性藥物萃取物，諸如下列之至少一種：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊)。該植物性藥物萃取物可標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷；再者，約0.5-5%；或再者，約1%。該組成物可包括一化妝可接受的媒劑。該組成物可具有pH在約6.0至約8.0間，或再者，該組成物可具有實質上中性pH。

如需要，該組成物可每日、每日數次或以任何合適的攝藥法給藥，如此達成想要的結果。該組成物可以連續基礎或間歇基礎給藥。

方法

於本文中所描述的組成物可使用於多種化粧品及/或醫藥應用，包括抑制或減低黑色素生成、緩和或防止褐黃斑或色素過多、及/或增白及增亮皮膚。

某些具體實例係關於一種讓皮膚增白的方法，其包括將上述任何組成物及其任何組合局部施用至皮膚。

某些具體實例係關於一種讓皮膚增白的方法，其包括將上述任何組成物及其任何組合口服給藥至患者。

某些特定的具體實例係關於一種讓皮膚增白的方法，其包括將一包含一定量能有效減低黑色素合成的植物性藥物萃取物(諸如下列之至少一種：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊)，或其組合)之組成物口服給藥及/或局部施用至皮膚，其中該組成物具有實質上中性pH及其中該組成物係以一定量給藥或施用一段足以讓皮膚明顯變白的時間。該植物性藥物萃取物係就葉黃酮-7葡萄糖苷進行標準化。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，較佳為約1-30%或約1%葉黃酮-7葡萄糖苷。該植物性藥物萃取物係以約0.001%至約10%之量存在。

某些其它具體實例係關於一種明顯增白人類皮膚的方法，其包括將一定量已就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化的植物性藥物萃取物(諸如下列之至少一種：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊))口服給藥及/或局部施用至皮膚一段足以明顯讓皮膚變白的時間。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，再者，約1-30%或約1%葉黃酮-7葡萄糖苷。

某些其它具體實例係關於一種用以抑制黑色素合成的方法，其包括將一包含一定量已就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化且能有效減低黑色素合成的植物性藥物萃取物(下列之至少一種：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊))之組成物口服給藥及/或局部施用至皮膚，其中該組成物係以一定量給藥及/或施用一段足以在皮膚中抑制黑色素合成的時間。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，再者，約1-30%或約1%葉黃酮-7葡萄糖苷。

某些其它具體實例係關於一種用以在患者中治療或防止褐黃斑的方法，其包括將一包含一定量已就葉黃酮-7葡萄糖苷標準化且能有效治療或防止褐黃斑之植物性藥物萃取物(下列之至少一種的萃取物：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物(路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊))的組成物口服給藥及/或局部施用至患者皮膚。在某些具體實例中，其係標準化至約0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷，再者，約1-30%或約1%葉黃酮-7葡萄糖苷。該組成物可具有實質上中性pH及可以一定量給藥及/或施用一段足以在患者中治療或防止褐黃斑的時間。

在一包含一或多種選自於由醇類、脂肪類、油類、界面活性劑、脂肪酸類、聚矽氧油類、保濕劑、增溼劑、黏度調節劑、乳化劑、安定劑、著色劑及香料所組成之群的化粧品成份之局部皮膚增白化粧品組成物中，該改良包括一有效量的植物性藥物萃取物以讓皮膚變白，諸如下列之至少一種萃取物：洋蓍草萃取物(絲葉蓍)、紅藪草萃取物 (路碧歐斯；紅藪草)、甘菊萃取物(香菊屬)、虎耳草屬萃取物(虎耳草屬)、紫雲英萃取物(紫雲英屬)、蒲公英萃取物(蒲公英；西洋/蒙古蒲公英)、阿魏屬萃取物(變異/臭阿魏)、紅花萃取物(紅藍花)、苦參萃取物(苦參)或菊花萃取物(杭白菊)。

在該方法中，該口服及/或局部給藥的頻率將依數種因素而定，包括想要抑制黑色素生成的程度。合適的範例性局部攝藥法包括每日施用至皮膚兩次，其中一次在早晨施用及一次在傍晚。合適的範例性口服攝藥法包括每日口服給藥兩次，其中一次在早晨給藥及一次在傍晚。在每次施用或給藥時所使用的組成物量將亦依數種因素而定，包括想要抑制黑色素生成的程度及在該組成物中的萃取物含量。

實施例

實施例1：作為皮膚增亮活性之”活性”標誌的葉黃酮-7葡萄糖苷之鑑別

為了決定菊花萃取物的活性組分，進行下列試驗。

材料及測試設備：

全部溶劑係HPLC等級及從Fisher Scientific購買。使用配備有光電二極體陣列偵測及Chemstation軟體的Agilent Technologies HP1100系統達成HPLC分離。該管柱係來自Agilent，Zorbax SB-C18 5u 4.6x250毫米產品編號： 880975-902

標準化合物：

葉黃酮-7-O-葡萄糖苷，Chromadex產品編號ASB-00012500-010(CAS#：5371-11-5)

樣品製備：

稱出大約400毫克至最接近0.1毫克的菊花屬乾粉樣品，將其放進50毫升量瓶中。將約40毫升80/20甲醇加入DI水(稀釋劑)中及充分搖晃至溶解。將該溶液放在音波槽中及聲波處理10分鐘，然後冷卻至室溫，以稀釋劑稀釋至體積及完全混合。然後，使用可棄換式注射器，通過0.45微米PVDF過濾器，將該樣品溶液過濾進HPLC自動取樣器小玻瓶中。

HPLC條件：

圖1顯示出菊花屬的HPLC指紋圖譜。其鑑別作為皮膚增亮活性的活性標誌之葉黃酮-7葡萄糖苷。

實施例1：酪胺酸酶酵素活性藉由菊花萃取物之劑量相依性抑制

為了決定菊花萃取物是否影響酪胺酸酶酵素活性，進行下列試驗。

使用從B16黑腫瘤細胞萃取出及經部分純化的酵素進行酪胺酸酶抑制試驗。將已使用一步驟DEAE離子交換管柱進行部分純化的B16酪胺酸酶酵素使用作為該酵素來源。將包含20微升左旋多巴色素(L-dopa)(10mM)及20微升酪胺酸酶酵素(比活性：200奈莫耳/毫克蛋白質)及160微升50mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)(含或不含菊花萃取物)的反應混合物加入至96井微板。將左旋多巴色素的最後濃度維持在1mM處。在37℃下，使用M5微板讀出器(Molecular Devices)，在475奈米處，對多巴色素(dopachrome)之形成以1分鐘區間動力學測量酵素活性30分鐘。如下計算酪胺酸酶活性的抑制百分比：抑制%=[(A-B)/A]*100

其中A係對照樣品在含及不含酪胺酸酶之樣品間的吸收度差異，及B係測試樣品在含及不含酪胺酸酶之樣品間的吸收度差異(Diwakar G，Rana J，Scholten J D.，Inhibition of melanin production by a combination of Siberian larch and pomegranate fruit extracts.，Fitoterapia，2012；83：989-95)。

如顯示在圖2中，給藥菊花萃取物產生酪胺酸酶酵素活性由菊花萃取物之劑量相依性抑制。

實施例2：標準化至約1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷的菊花萃取物闡明黑色素製造之劑量相依性減低

為了決定存在於菊花屬中的葉黃酮-7葡萄糖苷是否影響黑色素製造，進行下列試驗。

測試經標準化包含20%葉黃酮-7葡萄糖苷的菊花萃取物。

將量係25微克及12.5微克的菊花萃取物溶解在DMSO中及加入至以密度5×104細胞新鮮播種在24井板上的Melan-a細胞。在此試驗中的Melan-a黑色素細胞之胞質液的pH係約5-7。將每種劑量的菊花萃取物以一式三份加入至該等細胞。將在該培養媒質中的DMSO之最後濃度維持在0.25%。在第一設定處理後四十八小時，再次以菊花萃取物處理細胞及以新鮮媒質補充。二天後，遵循由Komatsu等人所描述的方法萃取黑色素及藉由以蛋白質含量常態化來定量(J.Cosmet.Sci；64，455-453(2013)；Rana J.等人，Pigment Cell Res.，18：447(2005))。

以黑色素製造之減低%報導樣品的抑制活性，與100%之未處理對照(UT)比較。使用熟知的酪胺酸酶抑制劑苯基硫脲(PTU)作為在該試驗中之正抑制劑對照。圖3繪製出結果。可看見使用已標準化至20%葉黃酮-7葡萄糖苷的菊花萃取物提供黑色素製造之劑量相依性減低。

因此想要的是，前述詳細說明視為闡明性而非限制，及要了解的是下列申請專利範圍包括意欲定義出本發明的精神及範圍之全部同等物。

Claims

一種菊花萃取物於製造一組成物以供抑制黑色素合成的用途，其中該組成物係擬口服投與且包含至少50%w/w之已標準化至0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷含量的菊花萃取物，該組成物能有效減低黑色素合成並讓皮膚明顯變白，其中該組成物係擬以一定量投與一段足以在皮膚中抑制黑色素合成的時間。
如請求項1之用途，其中該組成物具有實質上中性的pH值。
如請求項1之用途，其中該菊花萃取物在該組成物中的量係10毫克至1000毫克。
如請求項1-3中之任一項的用途，其中該組成物係一種選自於由下列所組成之群組的製劑：膠囊、錠劑、咀嚼錠、囊片(caplet)、菱錠劑(lozenge)、糖衣丸劑(dragée)、複數個顆粒、細粒、小珠(beads)、粉末、丸粒(pellets)、液體、凝膠、糖漿、料漿(slurry)、懸浮液、營養棒、軟凝膠、半固體太妃糖狀咀嚼物及口香糖。
如請求項1-3中之任一項的用途，其中該組成物更包含一種選自於由酪胺酸酶抑制劑、自由基清除劑、及其混合物所組成之群組的皮膚增白劑。
如請求項5之用途，其中該菊花萃取物對該皮膚增白劑的比率係100：1至1：100。
如請求項1之用途，其中該菊花萃取物形成該組成物的 50-70%w/w。
如請求項1之用途，其中該菊花萃取物係一種杭白菊(Chrysanthemum morifolium)的水性萃取物。
如請求項1之用途，其中該組成物更包含一醫藥上可接受的媒劑，且該菊花萃取物已標準化至1.0%葉黃酮-7葡萄糖苷。
一種菊花萃取物於製造一組成物以供在個體中讓人類皮膚明顯變白的用途，其中該組成物係擬口服投與，且其中該菊花萃取物係標準化至0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷含量，且其中該菊花萃取物形成該組成物的至少50%w/w。
一種組成物於製備一藥劑以供用以治療或防止褐黃斑(cholasma)的用途，其中該組成物包含至少50%w/w之已標準化至0.5-50%葉黃酮-7葡萄糖苷且能有效治療或防止褐黃斑的菊花萃取物，且其中該組成物係擬以一定量口服投與至一個體一段足以治療或防止該個體皮膚中的褐黃斑之時間。