TWI769656B - 聚乳酸微球體、注射劑及其製備方法 - Google Patents

聚乳酸微球體、注射劑及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本揭示內容提供製備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟。提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑。提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶液。將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體。收集聚乳酸微球體。本揭示內容同時提供聚乳酸微球體。聚乳酸微球體由聚乳酸聚集而成。聚乳酸微球體的表面光滑，粒徑尺寸介於30微米至100微米之間。

Description

聚乳酸微球體、注射劑及其製備方法
本揭示內容是有關於聚乳酸微球體及其製備方法，且特別是有關於取得高產率及較佳注射劑性能的聚乳酸微球體的製備方法。
目前以生物大分子製備微球體的主要方法有：乳化溶劑揮發法、乳化固化法、或去溶劑化法等。
乳化溶劑揮發法是將含生物大分子的水溶液與有機溶劑混合後，經過超聲波或震盪法製備為乳液，再通過旋轉蒸發等方式，除去有機溶劑，取得微球體。乳化溶劑揮發法的微球體產率較低且有有機溶劑殘留的風險，並對於水溶性藥物及水溶性物質的包覆率較差。
現今通常採用乳化固化法，可依據不同的乳化條件，製得不同粒徑和粒徑分布的微球體。此方法係將含生物大分子水溶液加到含有適量乳化劑的植物油或異辛烷等有機溶劑中，通過攪拌、超聲波或者膜乳化法制成油包水型乳劑，然後利用加熱或者交聯劑 (例如甲醛、戊二醛) 使液滴固化，接著經分離步驟，即可得到固體微球體。然而，乳化固化法常發生微球體粒徑分布較寬，尺寸不均一的情形。
臨床上含有微球體之注射劑，通常經冷凍乾燥處理成粉末狀，待需要時再復水(reconstitution)使用，若未復水完全便施打於病患，會有安全性的風險。當微球體有粒徑分布較寬，尺寸不均一的情形，進而會衍生復水所需的時間不易評估，以及復水後不均勻的高風險。此外，現今以生物大分子製備為注射劑的製程中，若希望能滿足高微球體產率的需求則往往難以兼顧注射劑的性能 (例如通針性)。
因此，有必要針對現有的微球體與其製備方法進行改良，在取得高微球體產率之餘，同時提升微球體作為注射劑的性能，例如復水性、通針性、以及抗凝聚性。
本發明提供一種聚乳酸微球體，其由聚乳酸聚集而成，聚乳酸微球體表面光滑，且粒徑尺寸介於30微米至100微米之間。
本發明也提供製備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟：提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸(polylactic Acid；PLA)與一有機溶劑；提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose；SCMC)以及水溶液；將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體；以及收集聚乳酸微球體。
在一些實施方式中，第一溶液的重量百分比以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比介於2.5%至10%之間。
在一些實施方式中，第一溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量體積濃度介於2.5%至10%之間。
在一些實施方式中，聚乳酸包含L-聚乳酸、D-聚乳酸、DL聚乳酸、或前述組合。
在本發明的一些實施方式中，有機溶劑包含二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其組合。
在一些實施方式中，第二溶液的重量百分比以100%計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量百分比介於0.5%至2%之間，羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量百分比介於0.1%至2%之間。
在一些實施方式中，第二溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量體積濃度介於0.5%至2%之間，羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量體積濃度介於0.1%至2%之間。
在一些實施方式中，將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液的步驟，第二溶液與第一溶液之間的體積比介於5:1至100:1之間。
在一些實施方式中，其中將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液的步驟，以第一溶液的體積為100%，是以每分鐘加入5%至35%第一溶液的速度將該第一溶液添加至該第二溶液。
在一些實施方式中，其中將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液的步驟，為以轉速介於300rpm至1500rpm之間攪拌該第二溶液。
在一些實施方式中，其中收集聚乳酸微球體步驟，包含離心法或過篩法。
在一些實施方式中，其中收集該些聚乳酸微球體步驟，更包含在離心法或過篩法之後，以冷凍乾燥法獲得聚乳酸微球體。
本發明同時提供一種聚乳酸微球體，經以下步驟製備而得：提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑；提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶液；將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液至形成聚乳酸微球體；以及收集聚乳酸微球體。
在一些實施方式中，第一溶液的重量百分比以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比介於2.5%至10%之間。
在一些實施方式中，第二溶液的重量百分比以100%計，聚乙烯醇的重量百分比介於0.5%至2%之間、羧甲基纖維素鈉的重量百分比介於0.1%至2%之間。
在一些實施方式中，第一溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量體積濃度介於2.5%至10%之間。
在一些實施方式中，第二溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量體積濃度介於0.5%至2%之間、羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量體積濃度介於0.1%至2%之間。
在一些實施方式中，將第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌第二溶液步驟，第二溶液與第一溶液之間的體積比介於5:1至100:1之間。
在一些實施方式中，聚乳酸微球體呈球狀體且表面光滑，且粒徑尺寸介於30微米至100微米之間。
本發明更提供一種注射劑，注射劑係經由以下步驟製備而得：提供複數個聚乳酸微球體；提供懸浮液；混合聚乳酸微球體以及懸浮液，獲得微球懸浮液；以及冷凍乾燥微球懸浮液，獲得注射劑。
在一些實施方式中，提供聚乳酸微球體包含以下步驟：提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑；提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水性溶液；將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，直至聚乳酸固化形成聚乳酸微球體；以及收集聚乳酸微球體。
在一些實施方式中，懸浮液係包含界面活性劑、高分子矽化物、糖醇以及分散劑。
在一些實施方式中，界面活性劑包含聚山梨醇酯 80 (TWEEN 80)，高分子矽化物包含聚二甲基矽氧烷，糖醇包含甘露醇，以及分散劑包含羧甲基纖維素鈉。
在一些實施方式中，注射劑復水後2分鐘至10分鐘形成注射液。
在一些實施方式中，注射液能以每分鐘0.5至2毫升的速度通過二十六G針頭。
承上所述，本發明所揭示之製備方法，透過使用特定比例的聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉，製成粒徑分布集中且表面光滑的聚乳酸微球體。此外，利用此製備方法所取得之聚乳酸微球體，其聚乳酸微球體的產率可達九成。相較於市售品而言，本揭示內容之注射劑不僅復水時間縮短、更具有較佳的抗凝聚性以及通針性，可提升臨床上的應用性。
為了使本發明的敘述更加詳盡與完備，下文詳細描述本發明之實施方式與具體實施例；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。以下所揭示的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。在以下描述中，將詳細敘述許多特定細節以使讀者能夠充分理解以下的實施例。然而，可在無此等特定細節之情況下實踐本發明之實施例。
於本文中，除非內文中對於冠詞有所特別限定，否則『一』與『該』可泛指單一個或多個。將進一步理解的是，於本文中所使用之「包含」、「包括」、「具有」及相似詞彙，指明其所記載的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件與/或組件，但不排除其它的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件、組件，與/或其中之群組。
雖然下文中利用一系列的操作或步驟來說明在此揭露之方法，但是這些操作或步驟所示的順序不應被解釋為本發明的限制。例如，某些操作或步驟可以按不同順序進行及/或與其它步驟同時進行。此外，並非必須執行所有操作、步驟及/或特徵才能實現本發明的實施方式。再者，在此所述的每一個操作或步驟可以包含數個子步驟或動作。
請見第1圖，本揭示內容提供一種製備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟：步驟S1，提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑 ；步驟S2，提供第二溶液 ，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶液；步驟S3，將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體；以及步驟S4，收集聚乳酸微球體。
在一些實施方式中，聚乳酸包含L-聚乳酸、D-聚乳酸、DL聚乳酸、或前述組合。在一些實施方式中，有機溶劑包含二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其組合。
在一些實施方式中，若將第一溶液的重量百分比以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比介於2.5%至10%之間，例如2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、或前述相鄰數值之間的任意數值。
在一些實施方式中，第一溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乳酸在第一溶液中的重量體積濃度(w/v)介於2.5%至10%之間，例如2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、或前述相鄰數值之間的任意數值。
需要注意的是，隨著聚乳酸在第一溶液中的重量百分比或是重量體積濃度越高，通常聚乳酸微球體的產率會隨之提升，但相對地，也會提升聚乳酸微球體的凝集風險。因此，在製備過程中，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比或重量體積濃度需控制在適當範圍。
在一些實施方式中，若將第二溶液的重量百分比以100%計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量百分比介於0.5%至2%之間，例如0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、或前述相鄰數值之間的任意數值。羧甲基纖維素鈉在該第二溶液中的重量百分比介於0.1%至2%之間，例如0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、或前述相鄰數值之間的任意數值。
在一些實施方式中，第二溶液的重量體積濃度(w/v)以100%計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量體積濃度(w/v)介於0.5%至2%之間，例如0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、或前述相鄰數值之間的任意數值。羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量體積濃度(w/v)介於0.1%至2%之間，例如0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、或前述相鄰數值之間的任意數值。
值得一提的是，聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉同時存在於第二溶液，才可取得聚乳酸微球體的表面呈光滑狀之特徵，其中表面越光滑，可較不易凝集，此外，還可使聚乳酸微球體的產率提高，例如達到九成。
在一些實施方式中，將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液步驟，第二溶液與第一溶液之間的體積比介於5:1至100:1之間。在另外一些實施方式中，第二溶液與第一溶液之間的體積比介於5:1至50:1，例如5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1或前述相鄰數值之間的任意數值。需要注意的是，當聚乳酸、聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉的重量百分比或重量體積濃度固定於特定數值，則隨著第二溶液與第一溶液之間的體積比越小，聚乳酸微球體的凝集風險也隨之提升。因此，在製備過程中，第二溶液與第一溶液之間的體積比控制在適當範圍是重要的。
在一些實施方式中，將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液的步驟，可視聚乳酸微球體的目標產量、粒徑以及粒徑分布，彈性搭配不同機台以及參數設定。例如使用蠕動幫浦（例如Thermo Fisher Scientific Dry-BagsTM ,USA）以25rpm至50rpm轉速將第一溶液添加至第二溶液，並以攪拌機 (例如IKA EURO-ST 60 C S001, Germany)，攪拌該第二溶液，轉速介於300rpm至1500rpm (例如300 rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm、900rpm、1000rpm、1100rpm、1200rpm、1300rpm、1400rpm、1500rpm或前述相鄰數值之間的任意數值) 之間。以上參數設定的主要目的在於，控制第一溶液以適當且一致的速度添加至第二溶液，並控制第二溶液攪拌的速度，以得到具有目標粒徑且粒徑分布集中的聚乳酸微球體並提高聚乳酸微球體的產率。若第一溶液添加至第二溶液的速度過快，會增加聚乳酸微球體凝集的風險，進而影響聚乳酸微球體的粒徑並降低產率。第二溶液的攪拌速度越快，剪切力越大，聚乳酸微球體的粒徑會下降。具體而言，上述蠕動幫浦以25rpm至50rpm的轉速將第一溶液添加至第二溶液，主要目的是在控制單位時間的添加量。第一溶液的體積以100%計，可以每分鐘加入5%至35%第一溶液的速度將該第一溶液添加至該第二溶液，較佳為每分鐘加入5%至15%第一溶液，例如每分鐘加入5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、或15%的第一溶液。
在一些實施方式中，收集聚乳酸微球體步驟，包含離心法或過篩法。離心法係為將生成聚乳酸微球體的第二溶液，以適當轉速(例如2460xg)離心，接著去除上清液，以取得聚乳酸微球體。過篩法則是將生成聚乳酸微球體的第二溶液經過適當孔徑的篩網分離，取得聚乳酸微球體。在一實施方式中，收集聚乳酸微球體步驟，更包含在離心法或過篩法之後，以冷凍乾燥法獲得聚乳酸微球體。冷凍乾燥可去除多餘的水分及殘餘的有機溶劑，增加保存的安定性。
隨著聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉的含量提升，會增加第二溶液的黏稠度，而降低聚乳酸微球體的收集速度。在一些實施方式中，可添加電解質(例如氯化鈉)至第二溶液中，以降低第二溶液的黏稠度，以增進聚乳酸微球體的收集速度。
需要強調的是，經由前述製備方式取得的聚乳酸微球體，是為球狀體，且在電子顯微鏡為5kV電壓450倍至1500倍下的視野下，其表面呈光滑狀。在一些實施方式中，聚乳酸微球體的D50 (累積粒徑百分比達50%所對應的粒徑) 粒徑尺寸介於30微米至55微米之間，而D90 (累積粒徑百分比達90%所對應的粒徑)介於60微米至100微米之間。
本揭示內容同時提供一種包含前述步驟製備而得之聚乳酸微球體，其由聚乳酸聚集而成，這些聚乳酸微球體在電子顯微鏡為5kV電壓450倍至1500倍下的視野下觀察時，表面光滑，切開時內部結構為實心光滑之剖面，且粒徑尺寸介於30微米至100微米之間，較佳是介於30微米至80微米，更佳是介於35微米至80微米。
本揭示內容同時提供一種注射劑，經由以下步驟製備而得：提供複數個聚乳酸微球體；提供懸浮液；混合聚乳酸微球體以及懸浮液，獲得微球懸浮液；以及冷凍乾燥微球懸浮液，獲得注射劑。
在一些實施方式中，聚乳酸微球體是透過前述步驟S1至S4製備而得，分別為步驟S1，提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑 ；步驟S2，提供第二溶液 ，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶液；步驟S3，將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體；以及步驟S4，收集聚乳酸微球體。經由前述步驟S1至S4製備而得之聚乳酸微球體，相較於習知的聚乳酸微球體，在製備為注射劑時，復水時間可減少，且通針性較佳。需要強調的是，第二溶液中需包含聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉，才能達成以上效果。
在一些實施方式中，懸浮液係包含界面活性劑、高分子矽化物、糖醇以及分散劑。在一些實施方式中，界面活性劑包含十二烷基硫酸鈉 (sodium dodecyl sulfate, SDS)、聚山梨醇酯 (Tween) 系列 (例如TWEEN 80)、曲拉通 (Triton)系列、壬基酚 (Nonylphenol, NP)系列或前述組合。在一些實施方式中，高分子矽化物包含聚二甲基矽氧烷。在一些實施方式中，糖醇包含甘露醇。在一些實施方式中，分散劑包含羧甲基纖維素鈉。在一些實施方式中，懸浮液可包含甘露醇、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯 80、以及聚二甲基矽氧烷。在一實施方式中，羧甲基纖維素鈉與聚乳酸微球體之間的重量比例可介於1:4至1:10之間，甘露醇與聚乳酸微球體之間的重量比例可介於1:3至1:10之間，聚山梨醇酯 80與聚乳酸微球體之間的重量比例可介於1:60至1:140之間，以及聚二甲基矽氧烷與聚乳酸微球體之間的重量比例可介於1:80至1:180之間。在一些實施方式中，羧甲基纖維素鈉與聚乳酸微球體之間的重量比例介於1:5.5至1:10，甘露醇與聚乳酸微球體之間的重量比例介於1:4至1:6.5之間，聚山梨醇酯 80與聚乳酸微球體之間的重量比例介於1:85至1:130之間，以及聚二甲基矽氧烷與聚乳酸微球體之間的重量比例介於1:110至1:175之間時，可取得復水時間少於8分鐘，且具備優異的通針性的注射劑。
在一些實施方式中，將注射劑復水後2分鐘至10分鐘，形成注射液，注射液能以每分鐘0.5至2毫升 (mL) 的速度通過二十六G針頭 (內徑直徑約0.26 毫米，外徑直徑約0.46 毫米)。
為進一步證實本揭示內容之各種實施方式所生成之聚乳酸微球體之改良特性，遂進行以下試驗。應注意的是，下述實施例僅提供作為示範目的，而非限制本發明。
實施例一、聚乳酸微球體的製備方法
聚乳酸微球體的具體配製條件請見下表1。
首先，進行分散相 (第一溶液) 以及連續相 (第二溶液) 的配製。分散相是將聚乳酸(PLA)加入二氯甲烷(dichloromethane；DCM)中，連續相則是將聚乙烯醇 (PVA)以及羧甲基纖維素鈉 (SCMC)加入水中混勻而得。
接著，將分散相以蠕動幫浦 (Thermo Fisher Scientific Dry-BagsTM Simple Peristaltic Pump Starter Pack, USA) 添加至連續相中，以攪拌機 (IKA EURO-ST 60 C S001, Germany) 混合為混合液，轉速單位為轉/分鐘 (rpm)。本實施例中雖然使用四種不同的攪拌條件，分為A-D組(如下表1)進行聚乳酸微球體的製備，然而，本領域具通常知識者可視不同機台的性質彈性調整參數設定。
在攪拌過程中，由於二氯甲烷是有機溶劑，因此會揮發，使得聚乳酸固化為聚乳酸微球體。最後，將混合液在 2460xg下離心十分鐘，收集聚乳酸微球體，並將聚乳酸微球體經冷凍乾燥處理，以去除多餘的水分及殘餘的有機溶劑並便於保存。
表1、聚乳酸微球體的製備條件表
組別 分散相 連續相 連續相: 分散相   體積比 (v/v) 蠕動幫浦 (rpm) 槳式 攪拌機 扭力 (Ncm)
PLA (克) PLA/DCM   濃度 (%) 0.5%PVA+ 1%SCMC (毫升) 攪拌 速度 (rpm)
A 15 6 2500 10:1 50 400 -
B 25 400 5~7
C 50 500 8.5~ 11.5
D 25 500 9~11
實施例二、注射劑的製備方法
接著，將實施例一中以四種不同製備條件 (A-D)所取得的聚乳酸微球體，依下表2中的配方a製備為注射劑。此外，為同時測試不同注射劑配方的差異，選取表1組別C的聚乳酸微球，再分別以下表2的配方b以及配方c製備為注射劑。具體製備過程如下所述。
首先，添加含有聚山梨醇酯 80 (TWEEN 80)、聚二甲基矽氧烷 (dimethicone)、D-甘露醇 (D-mannitol) 以及羧甲基纖維素鈉 (SCMC) 的300毫升水溶液至冷凍乾燥的聚乳酸微球體中，混合均勻為微球懸浮液。接著，再將微球懸浮液經由冷凍乾燥處理，取得注射劑。冷凍乾燥可將水分去除，待要使用時復水，增加保存安定性。
表2、注射劑配方表
  PLA (毫克) SCMC (毫克) D- Mannitol (毫克) TWEEN 80 (毫克) Dimethicone (毫克)
配方a 150 35 47 2.35 1.76
配方b 150 26.25 35.25 1.76 1.32
配方c 150 17.5 23.5 1.18 0.88
實施例三、聚乳酸微球體及注射劑的特性
為進一步了解實施例一與實施例二的製備方法所取得的聚乳酸微球體及注射劑的特性，首先，以電子顯微鏡，在5kV的電子顯微鏡的電壓，450倍至1500倍的視野下，觀察聚乳酸微球體的外觀。請見第2A圖至第2D圖，分別為470倍、900倍、950倍以及1300倍的視野，視野下可見聚乳酸微球體的表面呈光滑狀。此外，第2C圖以及第2D圖呈現，當切開聚乳酸微球體時，內部結構為實心光滑之剖面。
接著，計算實施例一之A-D組別所製備而得之聚乳酸微球體的產率、粒徑，並比較實施例二所製成之注射劑與市售品1、2的復水時間、復水後之抗凝聚性、以及通針性的差異，結果請見下表3：
表3、注射劑與市售品1、2的比較表
組別 聚乳酸微球體產率 (%) 復水時間 粒徑 D50/D90 (微米) 抗凝聚性 注射速率 (毫升/分鐘)
0.5 1 2
市售品 市售品1 - 2小時 - 1 - ++ x x
市售品2 - 8分鐘 - - 1 + + x
本案注射劑 (實施例一的製備條件/ 實施例二的注射劑配方) A/a 92.94 8分鐘 49.44/ 80.33 1.35 15.49 + x x
B/a 91.52 8分鐘 51.06/ 85.17 1.17 13.42 + + ++
C/a 91.57 8分鐘 38.06/ 68.67 1.47 16.94 ++ ++ ++
D/a 91.58 8分鐘 43.36/ 79.99 1.31 15.10 ++ ++ ++
C/b 91.57 3分鐘 38.06/ 68.67 - - ++ ++ ++
C/c 91.57 3分鐘 38.06/ 68.67 - - ++ ++ ++
此表的欄位符號中，「-」表示未測試，注射速率欄位中的「x」表示不能通過、「+」表示通針不順、而「++」表示通針順。
聚乳酸微球體的產率，是以製備中加的聚乳酸量 (即實施例一中配製分散相所添加之聚乳酸重量)作為100%，計算最終製備完成冷凍乾燥後之聚乳酸微球體重量的百分比。結果如表3(聚乳酸微球體產率)所示，本揭示內容之製備方式可令聚乳酸微球體的產率達九成以上。
聚乳酸微球體的粒徑分析，是使用雷射粒徑儀(Beckman Coulter LS 200, USA)，於室溫下進行分析。結果如表3(粒徑)所示，本揭示內容所取得之聚乳酸微球體的D50介於30微米至55微米之間，而D90介於60微米至100微米之間。
復水時間是將實施例二所製得之注射劑以及市售品1、2，分別加入5毫升的再蒸餾水(ddH2 O)復水，計算復水完成所需的時間。結果如表3(復水時間)所示，本揭示內容所取得之注射劑，相較於市售品1、2，具有更短的復水時間，即，更快的復水速度。
抗凝聚性的測試方式如下。首先，以5毫升再蒸餾水分別將實施例一之A-D組別所製備而得之注射劑、市售品1、以及市售品2復水為注射液，經電動離心機以48xg離心30秒後，取1毫升相同位點的定點注射液，進行冷凍乾燥。接著，分別以市售品1、2的定點注射液中的聚乳酸含量作為分母，計算本案實施例一之A-D組別所製備而得之注射劑之定點注射液中的聚乳酸與市售品1、2的定點注射液中的聚乳酸的比值。比值越大表示注射劑的抗凝聚性越好。結果如表3(抗凝聚性)所示，本揭示內容之注射劑的抗凝聚性，優於市售品1以及市售品2。
本文中「通針性」，表示注射劑在不黏針筒壁且不堵針頭之下，可以通過注射針筒、針頭的性能。測試方式如下，將冷凍乾燥的本揭示內容之注射劑、市售品1以及市售品2，分別加入5毫升的再蒸餾水復水，接著從中取1毫升，透過二十六G針頭注射，測試不同流速下的通針性。結果顯示，本揭示內容之注射劑，在復水為注射液後，注射速度為0.5毫升/分鐘下的通針性與市售品1、2相當；而在較快的注射速度 (1毫升/分鐘與2毫升/分鐘) 之下，相較於市售品1、2，具有較佳的通針性。
實施例四、聚乳酸微球體的製備方法
在另一個實施態樣中，聚乳酸微球體的配製方法大致同實施例一，差異在於分散相(第一溶液)及連續相 (第二溶液)的濃度單位為重量體積濃度，請見下表4。
表4、聚乳酸微球體的製備條件表
組別 分散相 連續相 連續相: 分散相   體積比 (v/v) 蠕動幫浦 (rpm) 槳式 攪拌機 扭力 (Ncm)
PLA (克) PLA (克)/ DCM (毫升) (w/v；%) 0.5%(w/v) PVA/ 水+1%(w/v)SCMC/ 水 (毫升) 攪拌速度 (rpm)
A 15 6 2500 10:1 50 400 -
B 25 400 5~7
C 50 500 8.5~11.5
D 25 500 9~11
實施例五、注射劑的製備方法
將實施例四的表4中以四種不同製備條件 (A-D)所取得的聚乳酸微球體，依實施例二中表2的配方a製備為注射劑。此外，為同時測試不同注射劑配方的差異，選取表4組別C的聚乳酸微球，再分別以實施例二中表2的配方b以及配方c製備為注射劑。具體製備過程如前實施例二所述。
實施例六、聚乳酸微球體及注射劑的特性
同前述實施例三的方式，分析實施例四與實施例五的製備方法所取得的聚乳酸微球體及注射劑的特性。結果與第2A圖至第2D圖相近，在470倍、900倍、950倍以及1300倍的視野下，可見聚乳酸微球體的表面呈光滑狀，當切開聚乳酸微球體時，內部結構為實心光滑之剖面。
接著，計算實施例四之A-D組別所製備而得之聚乳酸微球體的產率、粒徑，並比較實施例五所製成之注射劑與市售品1、2的復水時間、復水後之抗凝聚性、以及通針性的差異，結果請見下表5：
表5、注射劑與市售品1、2的比較表
組別 聚乳酸微球體產率 (%) 復水時間 粒徑 D50/D90 (微米) 抗凝聚性 注射速率 (毫升/分鐘)
0.5 1 2
市售品 市售品1 - 2小時 - 1 - ++ x x
市售品2 - 8分鐘 - - 1 + + x
本案注射劑 (實施例四的製備條件/ 實施例二的注射劑配方) A/a 92.94 8分鐘 49.44/ 80.33 1.35 15.49 + x x
B/a 91.52 8分鐘 51.06/ 85.17 1.17 13.42 + + ++
C/a 91.57 8分鐘 38.06/ 68.67 1.47 16.94 ++ ++ ++
D/a 91.58 8分鐘 43.36/ 79.99 1.31 15.10 ++ ++ ++
C/b 91.57 3分鐘 38.06/ 68.67 - - ++ ++ ++
C/c 91.57 3分鐘 38.06/ 68.67 - - ++ ++ ++
此表的欄位符號中，「-」表示未測試，注射速率欄位中的「x」表示不能通過、「+」表示通針不順、而「++」表示通針順。
表5中各項特性的測試方式以及定義，同前述實施例三之記載。
結果可見，實施例四之製備方式可令聚乳酸微球體的產率達九成以上，所取得之聚乳酸微球體的D50介於30微米至55微米之間，而D90介於60微米至100微米之間。此外，實施例五所取得之注射劑，相較於市售品1、2，具有更短的復水時間，即，更快的復水速度，並且實施例五所取得的注射劑的抗凝聚性，優於市售品1以及市售品2。實施例五所取得之注射劑，在復水為注射液後，注射速度為0.5毫升/分鐘下的通針性與市售品1、2相當；而在較快的注射速度 (1毫升/分鐘與2毫升/分鐘) 之下，相較於市售品1、2，具有較佳的通針性。
本揭示內容透過在連續相中使用特定比例的聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉，製成粒徑分布集中且表面光滑的聚乳酸微球體。此外，利用此製備方法所取得之聚乳酸微球體，其聚乳酸微球體的產率可達九成。相較於市售品而言，本揭示內容之注射劑不僅復水時間縮短、更具有較佳的抗凝聚性以及通針性，可提升臨床上的應用性。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
S1:步驟 S2:步驟 S3:步驟 S4:步驟
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖例示本揭示內容之一實施例中製備聚乳酸微球體的流程圖。 第2A圖至第2D圖例示本揭示內容之一實施例中聚乳酸微球體的電子顯微鏡圖。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
S1:步驟
S2:步驟
S3:步驟
S4:步驟

Claims (9)

  1. 一種製備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟：提供一第一溶液，該第一溶液包含一聚乳酸與一有機溶劑，其中該有機溶劑包含二氯甲烷，其中該第一溶液的重量體積濃度以100%計，該聚乳酸在該第一溶液中的重量體積濃度介於2.5%至10%之間；提供一第二溶液，該第二溶液由聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水所組成，其中該第二溶液的重量體積濃度以100%計，聚乙烯醇在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.5%至2%之間，羧甲基纖維素鈉在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.1%至2%之間；將該第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌該第二溶液，至該聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體，其中該第二溶液與該第一溶液之間的體積比介於5：1至100：1之間；以及收集該些聚乳酸微球體。
  2. 如請求項1所述之方法，其中將該第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌該第二溶液的步驟，以第一溶液的體積為100%，是以每分鐘加入5%至35%第一溶液的速度將該第一溶液添加至該第二溶液。
  3. 如請求項1所述之方法，其中將該第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌該第二溶液的步驟，係以轉速介於300rpm至1500rpm之間攪拌該第二溶液。
  4. 如請求項1所述之方法，其中收集該些聚乳酸微球體步驟，包含離心法或過篩法。
  5. 如請求項4所述之方法，其中收集該些聚乳酸微球體步驟，更包含在離心法或過篩法之後，以冷凍乾燥法獲得該些聚乳酸微球體。
  6. 一種聚乳酸微球體，係經以下步驟製備而得：提供一第一溶液，該第一溶液包含一聚乳酸與一有機溶劑，其中該有機溶劑包含二氯甲烷，其中該第一溶液的重量體積濃度以100%計，該聚乳酸在該第一溶液中的重量體積濃度介於2.5%至10%之間；提供一第二溶液，該第二溶液由聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水所組成，其中該第二溶液的重量體積濃度以100%計，聚乙烯醇在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.5%至2%之間，羧甲基纖維素鈉在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.1%至2%之間；將該第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌該第二溶液 至形成複數個聚乳酸微球體，其中該第二溶液與該第一溶液之間的體積比介於5：1至100：1之間；以及收集該些聚乳酸微球體。
  7. 如請求項6所述之聚乳酸微球體，其中該聚乳酸微球體呈球狀體且表面光滑，且粒徑尺寸介於30微米至100微米之間。
  8. 一種注射劑，其中該注射劑係經由以下步驟製備而得：提供複數個聚乳酸微球體，包含以下步驟：提供一第一溶液，該第一溶液包含一聚乳酸與一有機溶劑，其中該有機溶劑包含二氯甲烷，其中該第一溶液的重量體積濃度以100%計，該聚乳酸在該第一溶液中的重量體積濃度介於2.5%至10%之間；提供一第二溶液，該第二溶液由聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水所組成，其中該第二溶液的重量體積濃度以100%計，聚乙烯醇在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.5%至2%之間，羧甲基纖維素鈉在該第二溶液中的重量體積濃度介於0.1%至2%之間；將該第一溶液添加至該第二溶液，同時攪拌該第二溶液，直至該聚乳酸固化形成複數個聚乳酸微球體，其中該第二溶液與該第一溶液之間的體積比介於5：1至100：1之 間；以及收集該些聚乳酸微球體；提供一懸浮液，其中該懸浮液包含一界面活性劑、一高分子矽化物、一糖醇以及一分散劑，其中該高分子矽化物包含聚二甲基矽氧烷；混合該些聚乳酸微球體以及該懸浮液，獲得一微球懸浮液；以及冷凍乾燥該微球懸浮液，獲得該注射劑。
  9. 如請求項10所述之注射劑，其中該界面活性劑包含聚山梨醇酯80，該糖醇包含甘露醇，以及該分散劑包含羧甲基纖維素鈉。
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