TWI765176B

TWI765176B - 磷酸酯衍生物之調配物

Info

Publication number: TWI765176B
Application number: TW108132019A
Authority: TW
Inventors: 胡格葛瑞福斯; 喬登肯諾芬
Original assignee: 英商努卡那公眾有限公司
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2022-05-21
Also published as: US11040051B2; US11707477B2; DK3119794T3; TWI674097B; KR20220104270A; BR112016025787B1; US20220031727A1; HRP20180007T1; EA201692422A1; AU2019204557B2; CA2944966A1; HK1244437A1; EA033046B1; SG11201608809RA; EP3269391A1; AU2015278900B2; US20200397810A1; NO3119794T3; TW201945007A; US10117888B2

Abstract

本發明係關於熟知腫瘤學藥物吉西他濱（gemcitabine）之單磷酸酯衍生物吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物。特定言之，本發明係關於包含極性非質子性溶劑、較佳二甲基乙醯胺（DMA）之調配物。包含此等溶劑之調配物提供吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之治療有效的療法。本發明亦關於使用該等調配物之方法及包含該等調配物之套組。

Description

磷酸酯衍生物之調配物

本發明係關於熟知腫瘤學藥物吉西他濱之單磷酸酯衍生物吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯（化學名稱：2'-脫氧-2',2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]磷酸酯）之醫藥調配物。特定言之，本發明係關於包含極性非質子性溶劑、較佳二甲基乙醯胺（DMA）之調配物。包含此等溶劑之調配物提供吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之治療有效的療法。本發明調配物可在投予之前即刻稀釋至所需濃度。

吉西他濱（1；以Gemzar™市售）為有效核苷腫瘤學藥物，其目前臨床上用於治療膀胱癌、乳癌、肺癌、卵巢癌及胰腺癌且尤其此等癌症之固體形式。

吉西他濱之臨床效用受多個固有及後天性抗性機制限制。在細胞水準下，抗性視三個參數而定：（i）用於活化成磷酸化部分所需之脫氧胞苷激酶下調；（ii）核苷轉運子，尤其由癌細胞吸收所需的hENT1之表現減少；及（iii）催化酶，尤其降解吉西他濱之胞苷脫胺酶上調。

WO2005/012327描述一系列吉西他濱之磷酸酯衍生物及相關核苷藥物分子。其中，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯（NUC1031；2）被識別為尤其有效化合物。此等化合物似乎避免許多限制吉西他濱效用之固有及後天性抗性機制（『 Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development 』 ; Slusarczyk等人;J. Med. Chem. ;2014 ,57 , 1531-1542）。

不幸地，NUC1031為極其親脂性的因此水溶性差（藉由計算：＜0.1 mg/mL），且已計算可電離部分、嘧啶氮及酚系羥基位於適合於非經腸投予之pH範圍外之pKa值。其基本上不溶於水，而不管鹽含量或pH，且此對臨床上可接受之用於以足夠高劑量遞送化合物以有效治療之方法之研發具有嚴重影響。有時，可達成與NUC1031一樣親脂性之藥物分子之遞送但僅伴以對患者而言不可接受之疼痛水準。

NUC 1031以在磷酸酯中心處為差向異構的兩種非對映異構體之混合物形式存在。

；(S )-差向異構體

；(R )-差向異構體

本發明之某些具體實例之一目標為提供一種遞送有效劑量之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物。

本發明之某些具體實例之一目標為提供一種吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之穩定醫藥調配物。對於靜脈內投予，適合輸注調配物典型地應穩定大於30 min且長達48小時。

本發明之某些具體實例之一目標為提供一種經靜脈內遞送有效劑量之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物。

本發明之某些具體實例之一目標為提供一種吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之非經腸調配物，其可在周邊靜脈內或經由中心線投予。

本發明之某些具體實例滿足一些或所有上述目標。

根據本發明之第一態樣，提供一種包含以下各者之醫藥調配物：吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；極性非質子性溶劑；及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

極性非質子性溶劑可選自二甲基乙醯胺（DMA）、二甲亞碸（DMSO）及N-甲基吡咯啶酮（NMP）。較佳地，極性非質子性溶劑為DMA。DMA提供彼等所測試者之最佳溶解性特徵。

極性非質子性溶劑（例如DMA、DMSO或NMP）可為醫藥級。極性非質子性溶劑（例如DMA）可為投予媒劑，或有可能調配物在使用之前用投予媒劑稀釋，提供合乎需要的特性。因此，該調配物可即用於輸注且具有極性非質子性溶劑（例如DMA）作為主要組分；或其可為具有極性非質子性溶劑（例如DMA）作為主要組分且意欲在投予之前稀釋以產生即用於輸注且僅具有極性非質子性溶劑（例如DMA）作為次要組分之調配物的調配物；或其可為即用於輸注、僅具有極性非質子性溶劑（例如DMA）作為次要組分且由稀釋其中極性非質子性溶劑（例如DMA）為主要組分之調配物產生的調配物。因此，極性非質子性溶劑（例如DMA）可表示調配物之0.1% v/v至100% v/v。

極少醫藥學上可接受之溶劑溶解足夠數量之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯以經靜脈內遞送治療有效劑量。其中確實如此之許多溶劑不穩定，亦即吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯將往往會自溶液中沈澱出來。本發明者已出人意料地發現確實產生穩定溶液之溶劑一般為極性非質子性溶劑，例如DMA、DMSO及NMP。在已被發現能夠溶解吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之彼等溶劑中，本發明者已發現某些極性非質子性溶劑，且尤其DMA在用水性媒劑稀釋彼溶液時尤其能夠以遞送所需劑量所需之濃度保持其呈溶解狀態。因此，使用極性非質子性溶劑且尤其DMA提供優於其他調配物溶劑之雙重優勢，出人意料地使得其為用於以實用且治療有效方式向患者遞送吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之極好介質。

吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯可以磷酸酯非對映異構體之混合物形式存在或其可以呈實質上非對映異構體純的形式之(S)-差向異構體或(R )-差向異構體形式存在。『實質上非對映異構體純的（Substantially diastereomerically pure）』出於本發明的目的定義為大於約90%之非對映異構純度。若以實質上非對映異構純形式存在，則吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之非對映異構純度可大於95%、98%、99%或甚至99.5%。

吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)3-磷酸酯可以磷酸酯非對映異構體之混合物形式存在。因此，投予呈非對映異構體之混合物形式之NUC1031提供遞送有效治療之實用且經濟的方法。臨床前證據表明兩種異構體之間的生物有效性不存在差異。

或者，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯2 可以呈實質上非對映異構體純的形式之(S)-差向異構體3 形式存在。(S)-差向異構體相對於(R)-差向異構體展示出人意料且顯著的溶解性增加，允許更方便的調配物，增加調配物穩定性且降低在給出集或中心線中之沈澱風險。當以稀釋調配物經由周邊靜脈投予時，其亦可允許以此類方式遞送藥物以便減少患者不適。

本發明調配物可在投予之前即刻，亦即在投予之前長達48小時（例如長達24小時、12小時或2小時）按預定量進行稀釋。

調配物亦可包含一種或多種醫藥學上可接受之增溶劑，例如醫藥學上可接受之非離子增溶劑。增溶劑亦可稱為界面活性劑。說明性增溶劑包括聚乙氧基化脂肪酸及脂肪酸酯及其混合物。適合增溶劑包括聚乙氧基化蓖麻油（例如以商標名Kromophor ELP^TM 出售之聚乙氧基化蓖麻油）；或聚乙氧基化硬脂酸（例如以商標名Solutol或Kromophor HS15^TM 出售之聚乙氧基化硬脂酸）；或聚乙氧基化（例如聚氧乙烯（20））脫水山梨糖醇單油酸酯（例如以商標名Tween 80^TM 出售之聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯）。

在某些較佳具體實例中，調配物包含多於一種醫藥學上可接受之增溶劑。

調配物亦可包含水性媒劑。本發明調配物可即用於投予，在該情況下其典型地包含水性媒劑。

該調配物可用於非經腸，例如靜脈內、皮下或肌內投予。較佳地，該調配物用於靜脈內投予。投予可經由中心靜脈或其可經由周邊靜脈進行。

適合於投予之調配物中吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之總劑量典型地為250 mg至3 g，例如1 g至2 g，例如約1.5 g。

有可能極性非質子性溶劑（例如DMA）表示調配物之30體積%或大於30體積%。因此，有可能極性非質子性溶劑（例如DMA）表示調配物之50體積%或大於50體積%，例如60體積%或大於60體積%。極性非質子性溶劑（例如DMA）可表示調配物之95體積%或小於95體積%，例如90體積%或小於90體積%。調配物亦可包含水性媒劑（例如鹽水）。水性媒劑可以調配物之50體積%或小於50體積%，例如調配物之30體積%或小於30體積%存在。典型地，水性媒劑（例如鹽水）將表示調配物之5體積%或大於5體積%，例如10體積%或大於10體積%。

有可能調配物溶劑中吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之濃度為500 mg/mL或小於500 mg/mL。有可能該濃度為100 mg/mL或大於100 mg/mL。較佳地，該濃度為200 mg/mL至300 mg/mL，例如225 mg/mL至275 mg/mL，例如約250 mg/mL。

某些較佳調配物包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及 100 mg/mL至400 mg/mL（例如100 mg/mL至300 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。

更佳調配物包含： 70體積%至90體積% DMA； 10體積%至30體積%水性媒劑（例如鹽水）；及

200 mg/mL至300 mg/mL吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。前四段中所描述之存在極性非質子性溶劑（例如DMA）作為主要組分之調配物可例如用於投予呈磷酸酯非對映異構體之混合物形式之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。其亦可用於投予呈實質上非對映異構體純的形式之(S)-磷酸酯差向異構體形式的吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。此等段落中所描述之調配物可藉由在投予之前調配物不經稀釋之情況下投予（例如藉由輸注或注射）該調配物來使用。其可經由中心靜脈投予。

或者，可稀釋此等調配物以形成適合於經由周邊靜脈投予之調配物。

有可能極性非質子性溶劑（例如DMA）表示調配物之10體積%或大於10體積%，例如20體積%或大於20體積%。因此，有可能極性非質子性溶劑（例如DMA）表示調配物之80體積%或小於80體積%，例如60體積%或小於60體積%。極性非質子性溶劑（例如DMA）可表示調配物之40體積%或小於40體積%。調配物亦可包含一種或多種增溶劑（例如一種或多種聚乙氧基化脂肪酸）。一種或多種增溶劑可表示調配物之90體積%或小於90體積%，例如調配物之80體積%或小於80體積%。典型地，一種或多種增溶劑將表示調配物之30體積%或大於30體積%，例如50體積%或大於50體積%或60體積%或大於60體積%。一個較佳調配物包含藥物作為呈30%:70%之DMA:增溶劑混合物之溶液。

有可能調配物溶劑中吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之濃度為200 mg/mL或小於200 mg/mL，例如150 mg/mL或小於150 mg/mL或120 mg/mL或小於120 mg/mL。有可能該濃度為40 mg/mL或大於40 mg/mL，例如60 mg/mL或大於60 mg/mL。較佳地，該濃度為70 mg/mL至110 mg/mL，例如約75 mg/mL或約100 mg/mL。

某些較佳調配物包含： 20體積%至80體積% DMA； 30體積%至80體積%增溶劑；及 50 mg/mL至150 mg/mL吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。該調配物亦可包含例如呈1體積%至15體積%之量的水性媒劑。

某些尤其較佳調配物包含： 20體積%至80體積% DMA； 20體積%至60體積%第一增溶劑； 5體積%至40體積%第二增溶劑； 2%至12%水性媒劑；及 50 mg/mL至150 mg/mL吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。第一增溶劑可為聚乙氧基化蓖麻油（例如以商標名Kromophor ELP^TM 出售之聚乙氧基化蓖麻油）。第二增溶劑可為聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯（例如以商標名Tween 80^TM 出售之聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯）。該調配物亦可包含例如呈3體積%至15體積%之量的水性媒劑。

調配物可包含： 50體積%至60體積% DMA； 20體積%至30體積%第一增溶劑； 8體積%至15體積%第二增溶劑； 4%至10%水性媒劑；及 75 mg/mL至125 mg/mL吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。

前五段中所描述之存在極性非質子性溶劑（例如DMA）作為主要組分之調配物可用於例如投予呈實質上非對映異構體純的形式之(S)-磷酸酯差向異構體形式之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。其亦可用於投予R差向異構體與S差向異構體之混合物或R差向異構體。此等段落中所描述之調配物典型地在投予之前用水性媒劑稀釋。稀釋後，其可經由周邊靜脈投予。

此等調配物可藉由稀釋不含有任何增溶劑之調配物形成。吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯可在某些增溶劑存在下降解。

有可能極性非質子性溶劑（例如DMA）表示調配物之0.1體積%或大於0.1體積%，例如0.5體積%或大於0.5體積%或1體積%或大於1體積%。因此，有可能DMA表示調配物之10體積%或小於10體積%，例如5體積%或小於5體積%或3體積%或小於3體積%。極性非質子性溶劑（例如DMA）可表示調配物之8體積%或小於8體積%或2體積%或小於2體積%。調配物亦可包含水性媒劑（例如WFI）。水性媒劑可以調配物之99.5體積%或小於99.5體積%，例如調配物之99體積%或98體積%或小於98體積%存在。典型地，水性媒劑將表示調配物之85體積%或大於85體積%，例如90體積%或大於90體積%或95體積%或大於95體積%。調配物亦可包含一種或多種增溶劑（例如一種或多種聚乙氧基化脂肪酸）。一種或多種增溶劑可表示調配物之10體積%或小於10體積%，例如調配物之7.5體積%或小於7.5體積%或5體積%或小於5體積%或3體積%或小於3體積%。典型地，一種或多種增溶劑將表示調配物之0.1體積%或大於0.1體積%，例如0.5體積%或大於0.5體積%或1體積%或大於1體積%或2體積%或大於2體積%。

有可能調配物溶劑中吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之濃度為12.0 mg/mL或小於12.0 mg/mL或10.0 mg/mL或小於10.0 mg/mL，例如7.0 mg/mL或小於7.0 mg/mL或4.5 mg/mL或小於4.5 mg/mL。有可能該濃度為1.0 mg/mL或大於1.0 mg/mL，例如2.0 mg/mL或大於2.0 mg/mL。較佳地，該濃度為2.5 mg/mL至11 mg/mL，例如3 mg/mL至7 mg/mL，例如約4.5 mg/mL。

某些較佳調配物包含： 0.1體積%至15體積%（例如0.5體積至5體積%）DMA； 0.1體積%至15體積%（例如0.1體積%至7.5體積%）增溶劑； 85體積%至99體積%水性媒劑；及 2.0 mg/mL至12.0 mg/mL（例如2.0 mg/mL至10.0 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。

某些尤其較佳調配物包含： 0.5體積%至10體積% DMA； 0.2體積%至4體積%第一增溶劑； 0.1體積%至2體積%第二增溶劑； 85體積%至99體積%水性媒劑；及 2.0 mg/mL至12.0 mg/mL（例如2.0 mg/mL至10.0 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。第一增溶劑可為聚乙氧基化蓖麻油（例如以商標名Kromophor ELPTM出售之聚乙氧基化蓖麻油）。第二增溶劑可為聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯（例如以商標名Tween 80TM出售之聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯）。

調配物可包含： 0.5體積%至6體積% DMA； 0.5體積%至6體積%第一增溶劑； 0.2體積%至4體積%第二增溶劑； 85體積%至99體積%水性媒劑；及

2.0 mg/mL至12.0 mg/mL（例如2.0 mg/mL至10.0 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。

前四段中所描述之存在極性非質子性溶劑（例如DMA）作為次要組分之調配物可用於例如投予呈實質上非對映異構體純的形式之(S)-磷酸酯差向異構體形式之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。其亦可用於投予R差向異構體與S差向異構體之混合物或R差向異構體。此等段落中所描述之調配物典型地將已在投予之前長達48小時藉由用水性媒劑稀釋濃縮極性非質子性溶劑（例如DMA）調配物或濃縮極性非質子性溶劑（例如DMA）與增溶劑調配物來製備。所得調配物可經由周邊靜脈投予。

雖然本發明調配物較佳用於非經腸投予，但本發明之某些具體實例亦可經口投予。

在本發明之第二態樣中提供一種醫藥調配物，其包含：吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；極性非質子性溶劑（例如DMA）；及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑；其中該調配物用於醫療用途。

在本發明之第三態樣中提供一種醫藥調配物，其包含：吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；極性非質子性溶劑（例如DMA）；及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑；其中該調配物用於治療癌症。

在本發明之第四態樣中提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投予包含以下各者之醫藥調配物：吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；極性非質子性溶劑（例如DMA）；及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

該方法可包含以下步驟；用水性媒劑稀釋包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯、極性非質子性溶劑（例如DMA）及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑之溶液以提供輸注或注射用之調配物；及藉由輸注或注射向個體投予輸注或注射用之調配物。

該方法可包含以下步驟；用包含極性非質子性溶劑（例如DMA）及一種或多種增溶劑之第二溶液稀釋包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯及極性非質子性溶劑（例如DMA）及視情況水性媒劑之第一溶液以形成第三溶液；用水性媒劑稀釋第三溶液以提供輸注或注射用之調配物；及藉由輸注或注射向個體投予輸注或注射用之調配物。

第二調配物可包含多於一種增溶劑。

可按預定量進行該稀釋或各稀釋。

起始溶液可為第一態樣之調配物。同樣，輸注或注射用之調配物可為第一態樣之調配物。有可能在稀釋步驟，例如第一或第二稀釋步驟之後長達48小時（例如長達12小時或2小時）進行投予步驟。

癌症可為選自以下各者之癌症：胰腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、膽管癌、腎癌、子宮頸癌、胸腺癌或原發灶不明之癌症。

該方法可包含：用第一調配物之第一部分沖洗中心線靜脈內投予裝置，該第一調配物包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及經由該投予裝置向患者投予第二調配物，該第二調配物包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及 100 mg/mL至400 mg/mL（例如100 mg/mL至300 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；及視情況用該第一調配物之第二部分沖洗該投予裝置。

在本發明之第五態樣中提供一種製備輸注或注射用吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物之方法，該方法包含：用水性媒劑稀釋包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯、極性非質子性溶劑（例如DMA）及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑之溶液以提供輸注或注射用之調配物。

可按預定量進行該稀釋。

起始溶液可為第一態樣之調配物。同樣，輸注或注射用之調配物可為第一態樣之調配物。有可能在稀釋步驟之後長達48小時（例如長達12小時或2小時）進行投予步驟。

水性媒劑可選自鹽水（例如0.9%鹽水或0.45%鹽水）、葡萄糖溶液及輸注用水（WFI）。較佳地，水性媒劑為WFI。使用WFI提供與血液實質上等滲之調配物。

水性媒劑可包含一種或多種醫藥學上可接受之增溶劑（亦稱為界面活性劑），例如醫藥學上可接受之非離子增溶劑。例示性增溶劑為聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇單油酸酯（以Tween 80^TM 市售）。

在本發明之第六態樣中提供一種製備吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物之方法，該方法包含：將吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯溶解於極性非質子性溶劑（例如DMA）中以形成溶液；添加一種或多種其他醫藥賦形劑至該溶液中以形成吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物。

本發明者已發現由將吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯預溶解於極性非質子性溶劑（例如DMA）中且隨後添加所需賦形劑（例如增溶劑）產生之更有效方法。

一種或多種醫藥賦形劑可包括增溶劑。

在本發明之第七態樣中提供一種包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(S )-磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物。較佳地，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(S )-磷酸酯呈實質上非對映異構純形式。

該調配物可用於非經腸，例如靜脈內、皮下或肌內投予。較佳地，該調配物用於靜脈內投予。

該調配物可為視情況亦包含極性有機溶劑之水性調配物。在非經腸（例如靜脈內）投予之情況下，調配物較佳亦包含極性有機溶劑。調配物可包含DMSO或NMP。

調配物亦可包含環糊精。

在本發明之第八態樣中提供一種包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(R)-磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物。較佳地，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(R)-磷酸酯呈實質上非對映異構純形式。

在本發明之第九態樣中提供一種套組，該套組包含：第一調配物，其包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及第二調配物，其包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及 100 mg/mL至400 mg/mL（例如100 mg/mL至300 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。

第一調配物典型地將不包含活性物。因此，其典型地將不包含吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。第一調配物可提供於兩個單獨容器中或單個容器中。

本發明之第九態樣之套組適用於經由中心線靜脈內投予吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。在投予第二調配物之前用第一調配物沖洗中心線。此藉由避免活性調配物與水性介質（例如鹽水沖洗溶液）直接接觸來減輕吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯在靜脈內投予裝置（亦即中心線）中或在靜脈內投予裝置入口處之沈澱風險。在投予第二調配物之後亦可用第一調配物沖洗中心線。此進一步防止沈澱。

在本發明之第十態樣中提供一種套組，該套組包含：第一調配物，其包含： 30體積%至95體積% DMA； 5體積%至50體積%水性媒劑；及 100 mg/mL至400 mg/mL（例如100 mg/mL至300 mg/mL）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；及第二調配物，其包含： 20體積%至80體積% DMA； 20體積%至60體積%第一增溶劑； 10體積%至40體積%第二增溶劑。

該套組適用於製備適合於周邊投予之調配物。在投予之前長達48 h（例如長達24 h）用第二調配物稀釋第一調配物以形成第三調配物，在投予之前用水性媒劑進一步稀釋第三調配物至所需濃度以形成藉由輸注或注射向患者投予之調配物。為了達成用於周邊投予之調配物，在其相對於吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之沈澱不穩定之情況下，典型地合乎需要的為包括增溶劑。然而，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯在此類增溶劑存在下對降解可為不穩定的。因此，在本發明之某些具體實例中，兩階段稀釋方法為藉由其達成用於周邊投予調配物之較佳手段。

在本說明書通篇中，術語S-差向異構體或S-非對映異構體係指吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(S)-磷酸酯。同樣，在本說明書通篇中，術語R-差向異構體或R-非對映異構體係指吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-(R)-磷酸酯。

術語『鹽水（saline）』意欲指氯化鈉水溶液。本發明之鹽水溶液典型地為無菌的且典型地將呈適合用於非經腸投予之濃度。適合濃度為高達2 w/v%或高達1 w/v%。

本發明調配物可用於人體之治療。其可用於動物體之治療。特定言之，本發明化合物可用於治療諸如家畜之商業動物。或者，本發明化合物可用於治療諸如貓、狗等之伴侶動物。

本發明調配物中之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式獲得、儲存及/或投予。適合的醫藥學上可接受之鹽包括（但不限於）醫藥學上可接受無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、胺磺酸及氫溴酸之鹽；或醫藥學上可接受有機酸，諸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、檸檬酸、乳酸、黏液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丁二酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、柳酸、磺胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸及戊酸之鹽。適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅之鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。較佳地，本發明化合物不呈鹽形式，亦即其呈自由鹼/自由酸形式。

對於上文所提及之本發明調配物，所投予之劑量將當然隨所用化合物、精確投予模式、所需治療及所指示病症而變化。預計本發明化合物之劑量、給藥頻率及治療持續時間視調配物及患者之臨床適應症、年齡及共同罹病之醫學病狀而不同。根據熟知醫學原理，本發明化合物之用於治療目的之劑量大小將自然地根據病狀之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別及投予途徑而變化。

醫藥調配物典型地表現為組成物形式，其中活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。本發明調配物中之一個此類醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑為極性非質子性溶劑。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988中。

該等調配物可適合於局部施用（例如至皮膚或膀胱）、口服投予或非經腸（例如靜脈內投予）。

本發明之醫藥調配物中所用之任何溶劑應為醫藥級，意謂其具有雜質特徵，使得其適合於向人類投予（例如靜脈內投予）。

對於口服投予，本發明調配物可包含與以下各者摻合之活性化合物：佐劑或載劑，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及其類似物，且隨後壓縮成錠劑。若需要包衣錠劑，則可用可含有例如阿拉伯膠（gum arabic）、明膠、滑石及二氧化鈦之濃縮糖溶液包覆如上文所描述製備之內核。或者，可用溶解於易揮發性有機溶劑中之適合聚合物包覆錠劑。

對於軟明膠膠囊之製備，可使活性化合物與例如植物油或聚乙二醇摻合。硬明膠膠囊可含有使用用於錠劑之上文所提及之任一種賦形劑的化合物之顆粒。亦可將活性化合物之液體或半固體調配物填充至硬明膠膠囊中。

口服施用之液體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如含有本發明化合物，其餘為糖及乙醇、水、甘油與丙二醇之混合物之溶液。視情況，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、甜味劑（諸如糖精）、防腐劑及/或羧甲基纖維素（作為增稠劑）或熟習此項技術者已知之其他賦形劑。

較佳地，然而本發明調配物用於非經腸（例如靜脈內）投予或稀釋以形成用於非經腸（例如靜脈內）投予之調配物。對於非經腸（例如靜脈內）投予，活性化合物可以無菌水溶液或油性溶液形式投予。較佳地，活性化合物以無菌水溶液形式投予。

本發明之醫藥組成物較佳將包含0.05 %w至99 %w（重量百分比）吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯，更佳0.05 %w至80 %w吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯，再更佳0.10 %w至70 %w吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯，且甚至更佳0.10 %w至50 %w吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯，所有重量百分比均以總組成物計。

已展示環糊精發現在藥物遞送方面之廣泛應用（Rasheed等人,Sci. Pharm. ,2008 ,76 , 567-598）。環糊精為環狀寡醣之一族。其充當『分子籠』，其包封藥物分子且改變彼等藥物分子之特性（諸如溶解性）。環糊精包含(α-1,4)-連接之α-D-葡萄哌喃糖單元。環糊精可含有6、7或8個葡萄哌喃糖單元（分別命名為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精）。醫藥調配物中所用之環糊精通常為β-環糊精。可用C₁ -C₆ 經取代或未經取代之烷基使側羥基烷基化。環糊精之實例為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）、磺基丁醚β-環糊精鈉鹽、部分甲基化β-環糊精。本發明調配物亦可包含至少一種環糊精。

本發明亦包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之形式的化合物之調配物，其中一個或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現的主要同位素之原子質量或質量數之原子置換。

適合於包括在本發明化合物中之同位素之實例包括氫同位素，諸如² H及³ H；碳同位素，諸如¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C；氯同位素，諸如³⁶ Cl；氟同位素，諸如¹⁸ F；碘同位素，諸如¹²³ I及¹²⁵ I；氮同位素，諸如¹³ N及¹⁵ N；氧同位素，諸如¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O；磷同位素，諸如³² P；及硫同位素，諸如³⁵ S。

某些經同位素標記之化合物（例如併有放射性同位素之彼等化合物）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（亦即³ H）及碳-14（亦即¹⁴ C）鑒於其併入之簡易性及即用之偵測手段而尤其適用於此目的。

經諸如氘（亦即² H）之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，因此在某些情況下可較佳。

經同位素標記之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於使用適當經同位素標記之試劑替代先前所用的非標記試劑來描述之製程的製程來製備。

用於治療癌症、淋巴瘤或白血病之治療方法或調配物除本發明調配物之外可涉及習知手術或放射線療法或化學療法。此類化學療法可包括投予一種或多種其他活性劑。

當作為本發明之治療方法之一部分投予另一活性劑時，此類組合治療可藉助於同時、依次或各別給予治療之個別組分而達成。此類組合產品採用上文所描述之治療有效劑量範圍內之本發明化合物及一種或多種批准劑量範圍內之其他醫藥學活性劑。

因此，本發明之醫藥調配物可包含另一活性劑。

一種或多種其他活性劑可為以下類別之抗腫瘤劑中之一或多者：（i）抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷基化劑（例如環磷醯胺、氮芥、苯達莫司汀（bendamustin）、美法侖（melphalan）、苯丁酸氮芥、白消安（busulphan）、替莫唑胺（temozolamide）及亞硝基脲）；抗代謝物（例如吉西他濱及抗葉酸劑，諸如氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶及喃氟啶）、雷替曲塞（raltitrexed）、甲胺喋呤、培美曲塞（pemetrexed）、胞嘧啶阿拉伯糖苷（cytosine arabinoside）及羥基脲）；抗生素（例如蒽環黴素，如阿德力黴素（adriamycin）、博萊黴素（bleomycin）、小紅莓（doxorubicin）、柔紅黴素（daunomycin）、表阿黴素（epirubicin）、艾達黴素（idarubicin）、絲裂黴素-C（mitomycin-C）、更生黴素（dactinomycin）及光神黴素（mithramycin））；抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼（vinca alkaloid），如長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）及類紫杉醇（taxoid）（如紫杉醇（taxol）及克癌易（taxotere））及保羅激酶（polokinase）抑制劑）；蛋白酶體抑制劑，例如卡非佐米（carfilzomib）及硼替佐米（bortezomib）；干擾素療法；及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素，如依託泊苷（etoposide）及替尼泊苷（teniposide）、安吖啶（amsacrine）、拓朴替康（topotecan）、米托蒽醌（mitoxantrone）及喜樹鹼（camptothecin））；（ii）細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如他莫昔芬（tamoxifen）、氟維司群（fulvestrant）、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene）、曲洛昔芬（droloxifene）及艾多昔芬（iodoxyfene））、抗雄激素（例如比卡魯胺（bicalutamide）、氟他米特（flutamide）、尼魯米特（nilutamide）及乙酸環丙孕酮）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）及布舍瑞林（buserelin））、孕激素（例如乙酸甲地孕酮）、芳香酶抑制劑（例如阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrozole）、維拉唑（vorazole）及依西美坦（exemestane））及5α-還原酶抑制劑（諸如非那雄安（finasteride））；（iii）抗侵襲劑，例如達沙替尼（dasatinib）及伯舒替尼（bosutinib）（SKI-606）；及金屬蛋白酶抑制劑；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能抑制劑或肝素酶抗體；（iv）生長因子功能抑制劑：例如此類抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體，例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）[Herceptin™]、抗EGFR抗體帕尼單抗（panitumumab）、抗erbB1抗體西妥昔單抗（cetuximab），酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑（例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼（gefitinib）、埃羅替尼（erlotinib）及6-丙烯醯胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺（CI 1033），erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼（lapatinib））；肝細胞生長因子家族抑制劑；胰島素生長因子家族抑制劑；細胞凋亡之蛋白調節因子調節劑（例如Bcl-2抑制劑）；血小板衍生生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼（imatinib）及/或尼羅替尼（nilotinib）（AMN107）；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法呢基（farnesyl）轉移酶抑制劑，例如索拉非尼（sorafenib）、替吡法尼（tipifarnib）及洛那法尼（lonafarnib）），細胞信號傳導通過MEK及/或AKT激酶之抑制劑、c-套組抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體激酶抑制劑；極光激酶抑制劑及週期素依賴性激酶抑制劑（諸如CDK2及/或CDK4抑制劑）；（v）抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之效果的彼等抗血管生成劑，例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗（bevacizumab）（Avastin™）；撒利度胺（thalidomide）；來那度胺（lenalidomide）；及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如凡德他尼（vandetanib）、凡塔藍尼（vatalanib）、舒尼替尼（sunitinib）、阿西替尼（axitinib）及帕唑帕尼（pazopanib）；（vi）基因療法，包括例如置換諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因之方法；（vii）免疫療法，包括例如抗體療法，諸如阿侖單抗（alemtuzumab）、利妥昔單抗（rituximab）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）（Zevalin®）及奧法木單抗（ofatumumab）；干擾素，諸如干擾素α；介白素，諸如IL-2（阿地介白素（aldesleukin））；介白素抑制劑，例如IRAK4抑制劑；包括預防性及治療疫苗之癌症疫苗，諸如HPV疫苗，例如加德西（Gardasil）、卉妍康（Cervarix）、奧克非格（Oncophage）及西普亮塞-T（Sipuleucel-T）（Provenge）；及toll樣受體調節劑，例如TLR-7或TLR-9促效劑；及（viii）細胞毒素劑，例如氟達拉濱（fludaribine）（氟達拉（fludara））、克拉屈濱（cladribine）、噴司他丁（pentostatin）（Nipent™）；（ix）類固醇，諸如皮質類固醇，包括糖皮質激素及鹽皮質激素，例如阿可羅米松（aclometasone）、二丙酸阿可羅米松、醛固酮、安西縮松（amcinonide）、倍氯米松（beclomethasone）、二丙酸倍氯米松、倍他米松（betamethasone）、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、布地奈德（budesonide）、氯倍他松（clobetasone）、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索（clobetasol propionate）、氯潑尼醇（cloprednol）、可的松（cortisone）、乙酸可的松、可的伐唑（cortivazol）、脫氧皮質酮（deoxycortone）、地奈德（desonide）、去羥米松（desoximetasone）、地塞米松（dexamethasone）、地塞米松磷酸鈉、異菸酸地塞米松、二氟可妥龍（difluorocortolone）、氟氯奈德（fluclorolone）、氟米松（flumethasone）、氟尼縮松（flunisolide）、氟輕松（fluocinolone）、丙酮化氟新龍（fluocinolone acetonide）、醋酸氟輕松（fluocinonide）、氟考丁酯（fluocortin butyl）、氟可的松、氟可妥龍、己酸氟可龍（fluocortolone caproate）、特戊酸氟可龍、氟米龍（fluorometholone）、氟潑尼定（fluprednidene）、乙酸氟潑尼定、氟氫縮松（flurandrenolone）、氟替卡松（fluticasone）、丙酸氟替卡松、哈西奈德（halcinonide）、氫化可的松（hydrocortisone）、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、醋丙酸氫化可的松、丙丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、艾可米松（icomethasone）、醋丁艾可米松（icomethasone enbutate）、甲潑尼松（meprednisone）、甲潑尼龍（methylprednisolone）、莫米松帕拉米松（mometasone paramethasone）、糠酸莫米松單水合物、潑尼卡酯（prednicarbate）、潑尼松龍（prednisolone）、潑尼松（prednisone）、替可的松（tixocortol）、特戊酸替可的松、曲安西龍（triamcinolone）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、曲安西龍醇及其各別醫藥學上可接受之衍生物。可使用類固醇之組合，例如此段中所提及之兩種或多於兩種類固醇之組合；（x）靶向療法，例如PI3Kd抑制劑，例如艾代拉利司（idelalisib）及哌立福辛（perifosine）。

一種或多種其他活性劑亦可為抗生素。

作為一說明性實例，吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之非對映異構體混合物可根據WO2005/012327中所描述之合成方法或『Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development 』; Slusarczyk等人;J. Med. Chem. ;2014 ,57 ,1531-1542中所描述之彼等合成方法製備。

吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基）]-磷酸酯之(R)異構體與(S)異構體可藉由HPLC在以下條件下分離：設備：具有DAD偵測器之按捷倫（Agilent）1200™系列流動速率：1.0 mL/min 管柱：Chiralpak AD™；250 × 4.6 mm ID（正相）溫度：環境粒徑：20 μm 饋料：溶解於MeOH中；10 g/L 溶劑：正庚烷/IPA 10 -＞50% IPA 在8.6 min洗提(S)-差向異構體且在10.3分鐘洗提(R)-差向異構體。

個別異構體可使用以下特性化方法來特性化 ：質子（¹ H）、碳（¹³ C）、磷（³¹ P）及氟（¹⁹ F）NMR光譜在25℃下記錄於Bruker Avance 500光譜儀上。光譜自動校準至氘化溶劑峰且所有¹³ C NMR及³¹ P NMR為質子去耦。藉由HPLC分析使用Varian Polaris C18-A（10 μM）作為分析管柱在35 min內用100/0至0/100之H₂ O/MeOH梯度洗提來驗證最終化合物之純度＞95%。HPLC分析由Varian Prostar（LC工作站-Varian prostar 335 LC偵測器）進行。2'- 脫氧 -2',2'- 二氟 -D- 胞苷 -5'-O-[ 苯基 ( 苯甲氧基 -L- 丙胺醯基 )]-(S )- 磷酸酯 3 (ES+)m/z, 實驗值：(M + Na⁺ ) 603.14。C₂₅ H₂₇ F₂ N₄ O₈ NaP要求：(M⁺ ) 580.47。³¹ P NMR (202 MHz, MeOD): δ_P 3.66¹ H NMR (500 MHz, MeOD): δ_H 7.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H,H -6), 7.38 - 7.32 (m, 7H, ArH ), 7.26 - 7.20 (m, 3H, ArH ), 6.24 (t,J = 7.5 Hz, 1H,H -1'), 5.84 (d,J = 7.5 Hz, 1H,H -5), 5.20 (AB系統,J _AB = 12.0 Hz, 2H, OCH ₂ Ph), 4.46-4.43 (m, 1H,H -5'), 4.36-4.31 (m, 1H,H -5'), 4.25-4.19 (m, 1H,H -3'), 4.07-4.00 (m, 2H,H -4', CH CH₃ ), 1.38 (d,J= 7.2 Hz, 3H, CHCH ₃ )。¹⁹ F NMR (470 MHz, MeOD): δ_F -118.0 (d,J = 241 Hz,F ), -120.24 (寬d,J= 241 Hz,F )。¹³ C NMR (125 MHz, MeOD): δ_C 174.61 (d,³ J _C-P = 5.0 Hz,C =O, 酯), 167.63 (C -NH₂ ), 157.74 (C =O鹼), 152.10 (d,² J _C-P = 7.0 Hz,C -Ar), 142.40 (CH-鹼), 137.22 (C -Ar), 130.90, 129.63, 129.39, 129.32, 126.32 (C H-Ar), 124.51 (d,¹ J _C-F = 257 Hz,C F₂ ), 121.47, 121.43 (C H-Ar), 96.67 (C H-鹼), 85.92 (寬信號,C -1'), 80.31 (C -4'), 71.27 (明顯t,² J _C-F = 23.7 Hz,C -3'), 68.03 (OC H₂ Ph), 65.73 (d, ² J_C -_P = 5.30 Hz,C -5'), 51.66 (C HCH₃ ), 20.42 (d,³ J _C-P = 6.25 Hz, CHC H₃ )。逆相HPLC，在35 min內用100/0至0/100之H₂ O/MeOH洗提，展示在t _R = 22.53 min之情況下非對映異構體之一個峰。2'- 脫氧 -2',2'- 二氟 -D- 胞苷 -5'-O-[ 苯基 ( 苯甲氧基 -L- 丙胺醯基 )]-(R )- 磷酸酯 4 。 (ES+)m/z, 實驗值：(M + Na⁺ ) 603.14。C₂₅ H₂₇ F₂ N₄ O₈ NaP要求：(M⁺ ) 580.47。³¹ P NMR (202 MHz, MeOD): δ_P 3.83¹ H NMR (500 MHz, MeOD): δ_H 7.56 (d,J= 7.5 Hz, 1H,H -6), 7.38-7.31 (m, 7H, ArH ), 7.23 - 7.19 (m, 3H, ArH ), 6.26 (t,J = 7.5 Hz, 1H,H -1'), 5.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H,H -5), 5.20 (s, 2H, OCH ₂ Ph), 4.49-4.46 (m, 1H,H -5'), 4.38-4.34 (m, 1H,H -5'), 4.23-4.17 (m, 1H,H -3'), 4.07 -4.01 (m, 2H,H -4', CH CH₃ ), 1.38 (d,J = 7.2 Hz, 3H, CHCH ₃ )。¹⁹ F NMR (470 MHz, MeOD): δ_F - 118.3 (d,J = 241 Hz,F ), - 120.38 (寬d,J= 241 Hz,F )。¹³ C NMR (125 MHz, MeOD): δ_C 174.65 (d,³ J _C-P = 5.0 Hz, C=O, 酯), 167.65 (C -NH₂ ), 157.75 (C =O鹼), 152.10 (d, ² J _C-P = 7.0 Hz,C -Ar), 142.28 (C H-鹼), 137.50 (C -Ar), 130.86, 129.63, 129.40, 129.32, 126.31 (C H-Ar), 124.50 (d,¹ J _C-F = 257 Hz,C F₂ ), 121.44, 121.40 (C H-Ar), 96.67 (C H-鹼), 85.90 (寬信號,C -1'), 80.27 (C -4'), 71.30 (明顯t,² J _C-F = 23.7 Hz,C -3'), 68.02 (OC H₂ Ph), 65.50 (C -5'), 51.83 (C HCH₃ ), 20.22 (d,³ J _C-P = 7.5 Hz, CHC H₃ )。逆相HPLC，在35 min內用100/0至0/100之H₂ O/MeOH洗提，展示在t _R = 21.87 min之情況下非對映異構體之一個峰。

在本說明書之描述及申請專利範圍通篇中，詞語「包含」及「含有」及其變化形式意謂「包括（但不限於）」，且其不意欲（且不）排除其他部分、添加劑、組分、整體或步驟。在本說明書之描述及申請專利範圍通篇中，除非上下文另有要求，否則單數涵蓋複數。特定言之，當使用不定冠詞時，除非上下文另有要求，否則本說明書應理解為考慮複數以及單數。

結合本發明之特定態樣、具體實例或實施例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、具體實例或實施例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述具體實例之細節。本發明延伸至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合，或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。

將讀者之注意力導引至結合本申請案與本說明書同時或先於本說明書申請且對公眾查閱本說明書開放之所有論文及文件，且所有此類論文及文件之內容均以引用的方式併入本文中。

以下縮寫用於本說明書中： API -活性醫藥成分，亦即吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯 DMA -二甲基乙醯胺 DMF -N,N -二甲基甲醯胺 DMSO -二甲亞碸 IPA -異丙醇 NMP -N -甲基吡咯啶酮 PEG -聚乙二醇實施例 1- 研發第一代調配物

藉由WO2005/012327中所描述之方法獲得呈磷酸酯非對映異構體之混合物形式之吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯（NUC1031；2）。

實施例1之實驗均使用NUC 1031作為磷酸酯非對映異構體之混合物來進行。

在一系列醫藥學上可接受之溶劑系統中確定NUC1031之溶解性。所採用之方案如下：

製備小體積1-2 mL之各溶劑系統且添加所討論之化合物之重量。將溶液攪拌大約4小時且隨後過濾0.45 μL膜。隨後藉由HPLC分析確定所討論之化合物在濾液中之濃度。

基於用於治療胰腺癌之吉西他濱劑量計劃表，NUC-1031之分子量調節劑量將為約3200 mg，以輸注形式每週給予一次。作為所需溶解性水準之指示，取500 mL輸注體積之概念上目標，所需的NUC-1031在輸注流體中之溶解性將＞6 mg/ml。然而，此溶解性水準僅為一指示且低於其之溶解性仍可提供有效療法。表 1 展示吉西他濱 -[ 苯基 - 苯甲醯氧基 -L- 丙胺醯基 )]- 磷酸酯 2 在一系列適合於靜脈內投予之溶劑中之溶解性。

DMSO、DMA及NMP均為極性非質子性溶劑，提供穩定溶液。

在用水或鹽水以1:1稀釋之後，NMP及DMA未展示任何沈澱跡象。附錄1展示NUC1031在一系列稀釋溶劑中之溶解性。DMA提供足夠溶解性以投予所需劑量表 2 展示 NUC1031 在一系列 稀釋溶劑 中 之溶解性

*0.9%鹽水含有0.13% Tween 80 稀釋對 DMA 溶解性之影響 表2給出水溶液稀釋對DMA溶解性之影響表 2

進一步評估此等DMA溶液在較長時間內之物理穩定性且結果在表2a中給出表 2a

在上文所描述之實驗之後，5 ml小瓶中250 mg NUC1031於80:20 DMA:0.9%鹽水溶液中之調配物用於臨床測試。該調配物在臨床試驗中提供成功治療但由於注射疼痛而需要藉由中心線投予。

隨後尋求允許藉由周邊靜脈投予之調配物。實施例 2

實施例2至實施例6之實驗均使用NUC1031之(S)-差向異構體進行。混配

使用如表3中所描述之DMA及共賦形劑將NUC 1031混配成九種不同調配物。表 3 ： NUC 1031 調配物

使用以下方法混配API： 1. 在玻璃閃爍瓶中將DMA添加至NUC 1031中。觀測到API速溶。 2. 其次添加共賦形劑且使用旋渦混合器（Whirlmixer，Fisher品牌）簡要混合（少於一分鐘）。

發現此提供比將NUC 1031溶解於DMA與共賦形劑之混合物中更有效之混配API方法。將NUC1031溶解於該混合物中確實還提供混配API但該方法較不有效。

所有調配物均為澄清溶液，其保持穩定（藉由眼睛）幾天（＞ 7天）。

觀測到API促成調配物體積。此研究中之典型調配物之體積為10.6-10.7 mL（API濃度為93-94 mg/mL）。實施例 3- 輸注溶液研究

研究NUC 1031調配物在輸注溶液中之溶解性。在臨床中，意欲將2 g API溶解於500 mL輸注溶液中（4 mg/mL）。稀釋上文所描述之調配物以產生具有稍微較高API濃度（4.6-4.7 mg/mL）之輸注溶液來表示最差情況。結果展示於表4中。表 4 ： NUC 1031 調配物在輸注溶液中之溶解性 （ p= 沈澱； c= 澄清溶液）

選擇調配物B及調配物F用於輸注袋研究。實施例 4- 輸注袋研究

調配物B 及調配物F （各為5 mL）注入100 mL WFI Baxter Viaflow^TM 袋中。Viaflow^TM 袋係由不含PVC之塑膠製造。此消除濾取毒性鄰苯二甲酸酯化合物之風險。表 5 ： 調配物 B 及 F 在 WFI 輸注袋中之溶解性 （ p= 沈澱； c= 澄清溶液）

以上結果展示可產生包含DMA之調配物，其在用水性媒劑稀釋之後能夠保持穩定足夠長久以待向患者投予。可稀釋調配物直至DMA為相對次要組分（1-2%），大多數之溶劑剩餘部分為水，而無吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯自溶液中沈澱出來。實施例 5- 其他調配物穩定性研究

製備且研究吉西他濱-[苯基-苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之(S)-異構體之一系列其他調配物（表 6 ）。表 6. 其他 (S)- 異構體調配物

*考慮API之99.1%效力之實際API重量

對於各調配物，API最初溶解於DMA中且隨後在量瓶中用Kolliphor ELP或Tween 80補足體積。藉由施加達成熔融所需之最小量的熱量使Kolliphor ELP熔融（50℃烘箱，10分鐘）。 過濾及填充

經由針筒過濾器將調配物手動過濾至2 mL透明玻璃小瓶中。

調配物在過濾期間得到背壓，使得其物理上難以使溶液通過給定過濾器且導致樣品損失。調配物中Kolliphor ELP濃度愈大，在過濾期間經歷之背壓愈大。

用氮沖洗填充小瓶之頂部空間，隨後用13 mm West塞子密封且用鋁頂封捲曲。

所有小瓶均在2-8℃下儲存3天，隨後進行T = 0測試及投入穩定性。未觀測到任一小瓶中之沈澱形成或膠凝。 穩定性

對於各調配物，評估四個小瓶在25℃下且四個小瓶在2-8℃下之穩定性。

外觀 - 批次1-3及批次5-7在所有儲存條件下在T = 0及1個月時符合描述「澄清無色溶液，不含可見微粒」。批次4及批次8在所有儲存條件下在T = 0及1個月時符合描述「澄清黃色溶液，不含可見微粒」。

分析及相關物質 - 使用分析及相關物質方法ADP173與04分析NUC-1031之樣品。對於100 mg/mL樣品，使用正排量移液管將200 μl轉移至20 mL量瓶中且用稀釋劑稀釋至一定體積。對於75 mg/mL樣品，使用正排量移液管將250 μl轉移至20 mL量瓶中且用稀釋劑稀釋至一定體積。

表 7 2-8 ℃ 下之分析

表 8 25 ℃ /60% 相對濕度下之分析

隨後在0.45%鹽水中稀釋該等調配物且如表9中所指示來評估穩定性。表 9 調配物在 0.45% 鹽水中之穩定性

結果指示在0.45%鹽水中稀釋至3 mg/mL之75 mg/mL調配物（J-M ）在物理上穩定24小時。在0.45%鹽水中稀釋至5 mg/mL之100 mg/mL調配物（N-Q ）在物理上穩定長達6小時。由不同操作者在不同日子評估調配物L 及調配物O 且獲得相同結果。 輸注溶液評估

在調配物已儲存1個月之後，如表 10 中所指示藉由用0.45%鹽水稀釋來評估調配物之長期穩定性。表 10. T=1 個月時 0.45% 鹽水中之調配物

結果指示已儲存1個月且隨後在0.45%鹽水中稀釋至3 mg/mL之75 mg/mL調配物（J-M ）及100 mg/mL調配物（N-Q ）在24 h之後在物理上穩定。

如表11中所指示在經過濾之0.45%鹽水中評估呈多個濃度之已在25℃下儲存（2個月）且含有Kolliphor ELP^TM 之調配物。

表 11 0.45%鹽水中之NUC 1031調配物，T=2個月，25℃

結果指示在0.45%鹽水中稀釋之調配物在高達4.5 mg/mL濃度時為物理上穩定。實施例 7- 增溶劑之組合

製備樣品，其中存在增溶劑之組合。

首先，藉由將S-差向異構體溶解於DMA中製備S-差向異構體於DMA中之250 mg/mL溶液。隨後根據表12藉由添加所需增溶劑之組合將其稀釋至100 mg/mL溶液。

調配物各自在0.45%鹽水（pH 5.9）中稀釋以提供4 mg/mL、6 mg/mL、8 mg/mL及10 mg/mL之溶液。攪拌之後且在環境溫度下儲存3小時、6小時及24小時之後檢查溶液之外觀。所有溶液（包括10 mg/mL之溶液）在24小時之後仍為澄清無色溶液。然而，調配物3之10 mg/mL溶液在26小時之後確實展示一定渾濁及微粒形成。其他10 mg/mL溶液之HPLC分析展示活性物在溶液中之濃度及活性物純度保持在預期水準。

因此，使用多於一種增溶劑之組合可允許形成呈較高濃度之穩定NUC1031溶液。實施例 8

用於調配NUC1031之較佳調配物系統為如下：

在DMA與0.9%鹽水之80:20（按體積計）混合物中形成250 mg/mL NUC 1031（S-差向異構體、R差向異構體或其混合物）溶液。此系統足夠穩定用於NUC1031之長期儲存及輸送。

可經由中心線（例如希克曼線（Hickman line））向患者靜脈內投予此調配物。靜脈內投予裝置典型地將在投予包含IMUC1031之調配物之前及之後用DMA與0.9%鹽水之80:20（按體積計）混合物沖洗。此幫助減輕在與鹽水沖洗液接觸時NUC1031在靜脈內投予裝置中之任何潛在沈澱風險。

或者，當向周邊靜脈靜脈內投予為較佳投予方法時，則用DMA:Tween80:Kolliphor ELP之40%:40%:20%混合物將此第一調配物稀釋至100 mg/mL（將6.9 mL 80:20 DMA:0.9%鹽水添加至10.35 mL之DMA:Tween80:Kolliphor ELP稀釋劑中）。已展示s-差向異構體及R差向異構體與S差向異構體之混合物之所得（第二）調配物均穩定長達5天。

隨後藉由用鹽水將此調配物稀釋至所需濃度來製備最終投予調配物。R差向異構體與S差向異構體之混合物之4 mg/mL、8 mg/mL及10 mg/mL溶液已展示在於一系列pH（4.5、6.0及7.0）之0.45%與0.9%鹽水中稀釋此調配物之後穩定48 h，其限制條件為未攪拌混合物。亦已展示所有此等溶液之容積滲透濃度可為周邊投予所接受。

無

Claims

一種醫藥調配物，其包含：吉西他濱(gemcitabine)-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基(alaninyl))]-磷酸酯；選自二甲亞碸(DMSO)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)的醫藥學上可接受的極性非質子性溶劑。
如請求項1所述之醫藥調配物，其中該調配物亦包含水性媒劑。
如請求項2所述之醫藥調配物，其中該水性媒劑係鹽水。
如請求項2所述之醫藥調配物，其中該水性媒劑係輸注用水。
如請求項1所述之醫藥調配物，其中該調配物亦包含增溶劑。
如請求項5所述之醫藥調配物，其中該調配物包含二種或更多種增溶劑。
如請求項5所述之醫藥調配物，其中該增溶劑係聚乙氧基化脂肪酸或其混合物。
如請求項6所述之醫藥調配物，其中各增溶劑係聚乙氧基化脂肪酸或其混合物。
如請求項1所述之醫藥調配物，該調配物包含：200mg/mL至300mg/mL吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯；60體積%至95體積%該極性非質子性溶劑；5體積%或更多水性媒劑。
如請求項1所述之醫藥調配物，該調配物包含：20體積%至60體積%該極性非質子性溶劑；30體積%至80體積%一種或多種增溶劑 1體積%至15體積%水性媒劑及50mg/mL至150mg/mL吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。
如請求項1所述之醫藥調配物，該調配物包含：0.1體積%至15體積%該極性非質子性溶劑；0.1體積%至15體積%一種或多種增溶劑；85體積%至99體積%水性媒劑及2.0mg/mL至12.0mg/mL吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯。
一種用於靜脈內投予的如請求項1至11中之任一項所述之醫藥調配物。
一種用於以水性媒劑稀釋以形成用於靜脈內投予的調配物的如請求項1與5至8中之任一項所述之醫藥調配物。
一種用於醫療用途的如請求項1至13中之任一項所述之醫藥調配物。
一種用於治療癌症的如請求項1至13中之任一項所述之醫藥調配物。
一種製備輸注或注射用的吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物的方法，該方法包含：用水性媒劑稀釋包含吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯和醫藥學上可接受的極性非質子性溶劑的溶液以提供該輸注或注射用調配物，其中該極性非質子性溶劑係選自二甲亞碸(DMSO)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
一種製備吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物的方法，該方法包含：將吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯溶解於醫藥學上可接受的極性非質子性溶劑中以形成溶液；將一種或多種其他醫藥賦形劑添加至該溶液以形成吉西他濱-[苯基-(苯甲醯氧基-L-丙胺醯基)]-磷酸酯之醫藥調配物；其中該極性非質子性溶劑係選自二甲亞碸(DMSO)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。