TWI737776B - 用於改善及／或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物 - Google Patents

用於改善及／或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明之課題為提供可改善出血性休克發生後之患者的生存期及生存率之醫藥組成物。

本發明之解決手段為提供用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之氣體狀醫藥組成物，其包含氫氣。本發明之醫藥組成物可在無法實施輸血療法之情況進行投予，相較於未投予本發明之醫藥組成物之情況而言，可增加出血性休克發生後之生存率，或延長生存期。

Description

用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物
本發明係關於用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物。
出血性休克係因外傷、極度脫水症狀等某些因素而使體內的血液大量流失所產生之症候，會引起脈搏增加、體溫及血壓降低、呼吸衰竭、意識混濁等症狀，在未實施任何處置之情況，幾乎致死。一般認為出血性休克係各種手術中死亡的約略半數原因。
對於出血性休克，充分已知止血及輸血療法為根本治療。然而，在現實中，存在許多無法對引起出血性休克之患者迅速地實施輸血之狀況。就輸血而言，當然需要經適切地保存及管理之血液，在以例如於遠離醫療設備之場所或救護車進入困難的場所負傷為原因而引起出血性休克之情況，便無法迅速地實施輸血。負傷的原因大多係由意外事故所造成，應該符合此種情形。
從而，對於出血性休克，極為重要的是在直至實施根本治療為止之間，使患者的狀態安定，維持生 存。目前，以生理食鹽水補充流失的血液之輸液療法已用於出血性休克發生後之患者的維持。然而，即便是輸液療法，亦可預料實施困難之情況，此外，利用輸液療法之對症療法就延長出血性休克患者的生存期之方面而言，未必可舉出令人滿意的成果。
迄今為止，已報導氫對起因於出血性休克之特定症狀有效。舉例而言，已報導對於由出血性休克及隨後之輸血甦醒所誘導之急性肺障礙，吸入氫氣具有保護效果(非專利文獻1)。
此外，已報導由出血性休克所誘導之腸管障礙及肺障礙係藉由含有氫之輸液的投予而改善(非專利文獻2及3)。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] Kohama K, et al. Hydrogen inhalation protects against acute lung injury induced by hemorrhaig shock and resuscitation. Surgery 2015; 158:399.
[非專利文獻2] Zunmin Du, Three hydrogen-rich solutions protect against intestinal injury in uncontrolled hemorrhagic shock. Int J Clin Exp Med 2015; 8(5):7620-7626
[非專利文獻3] Zunmin Du, MB, et al., Effects of three hydrogen-rich liquids on hemorrhagic shock in rats. JOURNAL OF SURGICAL RESERACH 193 (2015) 377-382
本發明之目的為提供可改善出血性休克發生後之患者的生存期及生存率之醫藥組成物。
已知會因出血性休克而引起各式各樣的狀態的惡化，但出血性休克發生後之死亡主要起因於何種狀態的惡化，現今未必清楚。
本發明者等人在驗證出血性休克發生後之生存期或生存率之過程中，令人驚訝地發現循環動態的惡化與出血性休克發生後之生存期及生存率深切相關。
本發明者等人又進一步令人驚訝地發現氫氣改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態，藉此，可改善生存期及生存率。
本發明係基於上述見解，其包含以下特徵。
[1]一種醫藥組成物，其係用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之氣體狀醫藥組成物，其特徵為前述醫藥組成物包含氫氣。
[2]如[1]所記載之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物係在無法實施輸血療法之情況對對象進行投予。
[3]如[1]或[2]所記載之醫藥組成物，其中， 前述對象為實施輸液療法之對象。
[4]如[3]所記載之醫藥組成物，其中，前述輸液療法係在前述組成物的投予之前、同時或之後實施。
[5]如[1]~[4]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，出血性休克後之生存率係藉由前述醫藥組成物的投予而提升。
[6]如[1]~[4]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，出血性休克後之生存期係藉由前述醫藥組成物的投予而延長。
[7]如[1]~[6]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述循環動態的改善及/或安定化為基於心臟機能或血管機能的改善及/或安定化之血壓的維持或向重要臟器之血液供給的維持。
[8]如[1]~[7]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述心臟機能或血管機能的改善及/或安定化為在低氧狀態下之血管、心臟或其他臟器中之細胞死亡的抑制。
[9]如[1]~[8]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物進一步包含氧氣。
[10]如[1]~[9]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物進一步包含惰性氣體。
[11]如[1]~[10]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物中之前述氫濃度為0.1%~4.0%(v/v)。
[12]如[1]~[11]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述醫藥組成物中之前述氫濃度為1.0%~2.0%(v/v)。
[13]如[1]~[12]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述氫氣係藉由氫氣產生裝置或收容氫氣之容器所提供。
[14]如[13]所記載之醫藥組成物，其中，前述氫氣產生裝置具備利用水電解之氫產生手段。
[15]如[13]所記載之醫藥組成物，其中，前述容器收容氫氣與氮氣之混合氣體。
[16]如[13]~[15]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，前述氫氣產生裝置或前述容器係在前述裝置或容器本身或在連接至前述裝置或容器之配管進一步具備用於監控及調整氫氣向對象的供給量之控制手段。
[17]一種醫藥組成物，其係用於促進利用輸液療法之出血性休克後之循環動態的改善或安定化之氣體狀醫藥組成物，其特徵為前述醫藥組成物包含氫氣，出血性休克後之生存率係藉由前述醫藥組成物的投予而提升，及/或出血性休克後之生存期係藉由前述醫藥組成物的投予而延長。
[18]一種醫藥組成物，其係用於延長出血性休克後之生存期之氣體狀醫藥組成物，其特徵為前述醫藥組成物包含氫氣。
[19]一種醫藥組成物，其係用於提升出血性休克後之生存率之氣體狀醫藥組成物，其特徵為前述醫藥組成物包含氫氣。
將上述所列舉之本發明之態樣中之一或複數個任意進行組合而成之發明亦包含在本發明之範圍中。
根據本發明，係提供改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物可藉由具有改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之效果，而增加出血性休克發生後之對象的生存率，或延長生存期。
[圖1]圖1為示出本案實施例所施行之試驗的概要之圖。
[圖2]圖2示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之生存率的比較。
[圖3]圖3示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之收縮期血壓的繼時變化。
[圖4]圖4示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之平均血壓的繼時變化。
[圖5]圖5示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克 之甦醒開始後之收縮期血壓的繼時變化。
[圖6]圖6示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之心搏數(脈搏)的繼時變化。
[圖7]圖7示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之乳酸值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖8]圖8示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之pH值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖9]圖9示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之HCO3值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖10]圖10示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之BE(base excess)值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖11]圖11示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之Na值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖12]圖12示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之K值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖13]圖13示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之血紅 素(Hb)值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖14]圖14示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之PaO2值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖15]圖15示出在氫吸入組及對照(Ctrl)組中，在繼出血性休克之甦醒開始後120分鐘(觀察期開始時點)之PaCO2值的比較。另外，圖中之黑圓圈表示死亡的個體。
[圖16]圖16示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之左室擴張末期壓(LVEDP)的繼時變化。
[圖17]圖17示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之positive dP/dt的繼時變化。
[圖18]圖18示出在氫吸入組及對照組中，繼出血性休克之甦醒開始後之negative dP/dt的繼時變化。
[圖19]圖19示出出血性休克發生後之氫吸入所引發之生存率之結果。
以下，對本發明之實施形態具體地進行說明。
本發明就一部分而言係以發現出血性休克發生後之循環動態的惡化成為起因於出血性休克之死亡的主要原因，以及該出血性休克發生後之循環動態可藉由氫氣而改善或安定化為基礎。
在本發明中，所謂的「循環動態的改善」， 係指使起因於出血性休克而背離正常狀態之循環動態往朝向正常狀態之方向變化。相對於此，所謂的「循環動態的安定化」，可意味將循環動態維持趨近於正常狀態之狀態，或抑制進一步的惡化。
從而，本發明在一態樣中，係關於用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物係藉由改善及/或安定化下述所說明之「循環動態」，而可提升出血性休克發生後之對象的生存率，或可延長出血性休克發生後之對象的生存期。
在本發明中，所謂的「出血性休克發生後」，係意圖排除出血性休克開始前，可包含可看出起因於出血性休克之循環動態的惡化之所有的時點。從而，在「出血性休克發生後」之對象中，除了發生出血性休克之對象以外，亦包含出血性休克脫離後之對象。
在本發明中，所謂的「出血性休克發生後之生存率」，除了起因於出血性休克之生存率以外，亦可指在出血性休克發生後之任意時點之生存率。從而，所謂的「出血性休克發生後之生存率提升」，可意味起因於出血性休克之生存率相較於未投予本發明之醫藥組成物之情況而言係增加，以及在出血性休克發生後之任意時點之生存率相較於未投予本發明之醫藥組成物之情況而言係增加。出血性休克發生後之時點並無特別限制，可例如為根治治療之開始時點(例如出血性休克發生後30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時或24小時)、根治 治療開始後之任意時點。
「循環動態」係指循環機能的狀態，一般而言，已知由心機能、血管及循環血液量3要素所決定。在本發明之一實施形態中，「循環動態的改善及/或安定化」包含基於心臟機能或血管機能的改善及/或安定化之血壓的維持或向重要臟器之血液供給的維持。
在心臟機能的改善中，包含擴張機能(心肌伸展性)的改善所引發之直接效果，及血管機能的改善所引發之間接效果(前負荷的增大：靜脈灌流量的增加)。在本發明中，在心臟機能或血管機能的改善及/或安定化中，特定而言，包含靜脈灌流量的增加(前負荷的增大)、心肌進展性的改善(心臟擴張期的改善)及心搏出量的增加。
在本發明之一實施形態中，在「心臟機能或血管機能的改善及/或安定化」中，包含在低氧狀態下之血管、心臟或其他臟器中之細胞死亡的抑制。藉此，可抑制來自細胞之使循環動態惡化之物質的產生。該抑制效果可藉由任意生物體參數的改善而確認，作為該種參數，雖然並不限定於此，但可列舉血液中之乳酸值、pH、HCO3濃度、BE(base excess)、鉀濃度等。在本發明之較佳實施形態中，前述循環衰竭參數中之至少2個，更佳為至少3個，最佳為4個全部往朝向正常值之方向改善。
在本發明之一實施形態中，在「循環動態的改善及/或安定化」中，包含對出血之耐性的增加。在本發明中，「對出血之耐性的增加」可意味相較於未投予本 發明之醫藥組成物之情況而言，在相同出血量下對象的狀態(例如任意循環動態參數)變得較趨近於正常，在相同出血量下對象的生存率增加，或在相同出血量下對象的生存期延長。或者，在本發明中，「對出血之耐性的增加」係指達到特定狀態(例如任意循環動態參數)所需之出血量相較於未投予本發明之醫藥組成物之情況而言係增加。
在本發明之較佳實施形態中，「循環動態的改善及/或安定化」包含血壓的改善及/或安定化，及心血管機能的改善及/或安定化。
本發明之醫藥組成物在一實施形態中，係在無法實施輸血療法之情況進行投予。即，本發明之醫藥組成物在一實施形態中，可在延長無法實施根治治療之對象的生存期之目的下使用。其係藉由本發明之醫藥組成物具有改善及/或安定化循環動態之效果而達成。另外，應留意本發明之醫藥組成物並不排除與輸血療法併用。本發明之醫藥組成物係如上所說明，雖然可為對無法實施輸血療法之對象較有用，但藉由與根治療法，例如輸血療法併用，可期待自出血性休克中更迅速回復。
本發明之醫藥組成物在一實施形態中，係與用於改善或安定化出血性休克發生後之循環動態之其他治療併用。作為該種其他治療，雖然並不限定於此，但可列舉輸液療法。從而，本發明之醫藥組成物在另一態樣中，亦可使用作為用於促進利用輸液療法之出血性休克發生後之循環動態的改善或安定化之醫藥組成物。
在本發明之醫藥組成物與輸液療法併用之情況，實施輸液療法之時機並無特別限制，可在本發明之醫藥組成物的投予之前、同時或之後實施。
本發明之醫藥組成物之特徵為其係包含氫氣之氣體狀醫藥組成物。此外，本發明之醫藥組成物之特徵為由於其係氣體狀醫藥組成物，因而對人類患者持續進行投予長達一定的時間。在本發明中，氫原子可為其所有的同位素，即氕(P或1H)、氘(D或2H)及氚(T或3H)中之任何者。從而，作為分子狀氫，可包含P2、PD、PT、DT、D2及T2。在本發明之較佳態樣中，本發明之醫藥組成物中所包含之氫氣的99%以上為屬於天然分子狀氫之P2。
本發明之醫藥組成物可進一步包含氧氣。氧氣可與氫氣預先進行混合而以混合氣體的形態存在，亦可在緊接於投予至對象前或在投予時與氫氣進行混合。
本發明之醫藥組成物可進一步包含惰性氣體。惰性氣體係以氫氣或氧氣的防爆及濃度調整為目的而使用，從而，可以與氫氣及/或氧氣之混合氣體的形態存在。作為可使用於本發明之醫藥組成物中之惰性氣體，雖然並不限定於此，但可使用氮氣、氦氣、氬氣等。在本發明之一實施形態中，係使用價格低廉的氮氣作為惰性氣體。
在本發明之醫藥組成物中，氫氣的濃度範圍雖然並不限定於此，但可設為例如0.1~4.0%(v/v)之間的任意濃度。氫氣濃度的下限值係設定為可發揮改善及/ 或安定化出血性休克發生後之循環動態之效果之濃度的下限值。從而，可因應患者的重症度、成為出血性休克的原因之外傷等、出血性休克發生至開始投予之時間、性別、年齡等，適宜設定可改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之最小濃度。在一實施形態中，氫氣的下限值可選擇0.1~1.0%之間，例如0.5%。另一方面，關於氫氣濃度的上限值，由於空氣中之氫的爆炸下界限為4%，故由安全性之觀點進行設定。從而，氫氣的上限值在可擔保安全性之前提下，可選擇4%以下的任意濃度，例如3.0%、2.5%或2.0%等。
在本發明之醫藥組成物中，氧氣的濃度在氫氣濃度為0.1~4.0%(v/v)之前提時，可設為21%~99.9%(v/v)的範圍。
在本發明之醫藥組成物中，惰性氣體的濃度係在適切地維持氫氣及/或氧氣的濃度且可獲得此等氣體的防爆效果之範圍中進行設定。從而，惰性氣體的濃度係對應於所使用之氫氣及/或氧氣的濃度，熟習該項技術者可適宜設定適切的濃度。該種惰性氣體的濃度在例如惰性氣體為氮氣之情況，可在例如0~78.9%(v/v)的範圍中任意選取。
另外，通篇本說明書所使用之氣體的濃度係設為顯示出在20℃、101.3kPa之含有率。
在本發明之醫藥組成物中，在不損及氫氣所引發之本發明之效果之前提下，亦可進一步包含二氧化碳 等其他大氣中之氣體、空氣或麻醉氣體等。
本發明之醫藥組成物可藉由例如使用吸入手段之吸入而投予至對象。作為該種吸入手段，雖然並不限定於此，但可列舉例如吸入罩。吸入罩較佳係以可實現以適切的濃度投予至對象之方式，同時覆蓋對象的口及鼻。
在本發明之一實施形態中，本發明之醫藥組成物係以可原樣地投予至對象之形態提供。舉例而言，作為一例，在此實施形態中，本發明之醫藥組成物係以混合氣體的形態提供，該混合氣體係藉由除了氫氣及惰性氣體以外，尚將用於呼吸之氧氣及其他任意氣體以適切的濃度預先進行混合而調製。
在本發明之另一態樣中，本發明之醫藥組成物係以在緊接於投予至對象前或在投予時進行調製之形態提供。舉例而言，作為一例，在此實施形態中，本發明之醫藥組成物係藉由將收容氫氣與惰性氣體之混合氣體之容器與收容氧氣之容器經由配管連接吸入罩，以投予至對象時成為適切的濃度之流量送入患者中而提供。在本發明之一態樣中，前述容器係除了能夠搬運之氣體鋼瓶以外，亦可例如為設置於屋外之大型貯槽的形態。此外，前述氣體可以壓縮氣體的形態收容於容器中，亦可以液化氫氣等液化形態收容於液化氣體容器(LGC)中。此外，作為本發明中之另一例，前述氫氣亦可分別由氫氣產生裝置所供給。作為該種產生裝置，可列舉具備熟習該項技術者所公知的任意氫產生手段者，作為該種氫產生手段，雖然並不限定 於此，但可列舉利用水(例如精製水、氫氧化鉀等鹼性水)電解之氫產生手段、利用儲氫合金(例如鎂、釩)之氫產生手段、利用氫溶存水的加熱或脫氣之氫產生手段、利用氨分解之氫產生手段、利用烴(例如甲烷)的水蒸氣改質之氫產生手段、利用甲醇/乙醇改質之氫產生手段、利用觸媒(氧化鈦等)所引發之水的分解之氫產生手段、利用水與金屬氫化物(例如鹼土族金屬氫化物、鹼金屬氫化物，典型地為氫化鎂)之化學反應之氫產生手段等。在本發明中，特佳為具備利用水電解之氫產生手段者。
在本發明之另一態樣中，本發明之醫藥組成物係藉由以氣體的濃度維持一定之方式對密閉小室供給氫氣而提供。舉例而言，作為一例，在此實施形態中，本發明之醫藥組成物係藉由對對象所存在之密閉小室以前述密閉小室中之氫濃度維持於適切的濃度之流量供給由氫氣與惰性氣體所組成之混合氣體而提供。
本發明之醫藥組成物係對出血性休克發生後之任意人類對象有效，但投予對象並不限定於人類，亦可對例如小鼠、大鼠、兔等囓齒類、猿猴、牛、馬、山羊等非人類哺乳動物進行應用。
投予本發明之醫藥組成物之時機並無特別限制，處於出血性休克的狀態之對象及出血性休克脫離後之對象皆可。本發明之醫藥組成物較佳係投予至處於出血性休克的狀態之對象。
本發明之醫藥組成物係對對象持續進行投予 長達一定的時間。本發明之醫藥組成物的投予時間只要是可發揮本發明之醫藥組成物所引發之出血性休克發生後之循環動態的改善及/或安定化效果之時間，即無特別限制，因應患者的重症度、成為出血性休克的原因之外傷等、出血性休克發生至開始投予之時間、性別、年齡等，熟習該項技術者可適宜設定適切的時間。該種時間雖然並不限定於此，但可例如為至少10分鐘、至少30分鐘、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時或其以上。
此外，本發明之醫藥組成物的投予次數並無限制，可複數次投予。本發明之醫藥組成物的投予間隔及投予次數可因應患者的症狀，適宜設定適切的投予間隔及投予次數。
本發明之醫藥組成物可藉由用於提供本發明之醫藥組成物之裝置所提供。本發明之裝置具備用於提供至少氫氣之手段，典型地為收容氫氣之容器或前述氫氣產生裝置，屬於本發明之醫藥組成物的有效成分之氫氣係藉由前述容器或氫氣產生裝置所提供。
本發明之裝置較佳係進一步具備與用於提供氫氣之前述手段在其中一端部進行連接之配管。前述配管為用於將氫氣送達至氣體吸入對象之氫氣流通手段，另一端部係直接連接至用於吸入氣體之吸入手段，或連接至用於與氧氣等其他氣體進行混合之氣體混合裝置。在較佳實施形態中，用於提供氫氣之手段係進一步具備用於監控及調整氫氣向對象的供給量之控制手段。或者，亦可設為在 連接至前述用於提供氫氣之手段之配管進一步具備前述控制手段。
本發明之裝置較佳係進一步具備氣體混合裝置。氣體混合裝置為用於以來自前述用於提供氫氣之手段之氫氣在投予至對象時成為適切的濃度之方式將氫與其他氣體進行混合之手段，典型地，與氧氣收容容器或氧氣產生裝置經由配管進行連接。在較佳實施形態中，前述氣體混合裝置係進一步具備用於監控及調整混合氣體中之氫濃度之手段、用於監控及調整混合氣體中之氧濃度之手段及/或用於監控及調整混合氣體向對象的流量之控制手段。
在另一實施形態中，本發明之裝置可與人工呼吸器併用。在此實施形態中，前述混合氣體裝置與人工呼吸器進行連接，由人工呼吸器所輸送之氧氣係在氣體混合裝置中與氫氣進行混合並進入吸氣管線中，或者與導入吸氣管線中之氫氣進行混合，然後，以呼氣氣體之形式返回人工呼吸器中。
在本說明書中所使用之用語係用於說明特定實施態樣，並非意圖限定發明。
此外，在本說明書中所使用之「包含」的用語，除了在前後文上應作明顯不同的理解之情況，其意圖為所記載之事項(構件、步驟、要素或數字等)存在，且不排除其以外之事項(構件、步驟、要素或數字等)。
關於引用於本說明書中之文獻，該等之所有揭示內容應被視為援用於本說明書中，熟習該項技術者可 依照本說明書之前後文，在不背離本發明的精神及範圍之情形下，對該等先前技術文獻中之相關的揭示內容進行援用作為本說明書之一部分。
以下，示出實施例來更具體地說明本發明，但本發明並不受以下所示之實施例任何限定。
[實施例] [實施例1]
(1.試驗的概要)
在本實施例中，依照圖1所示之試驗規程，評估氫氣對出血性休克模型之效果。
使用SD大鼠(雄，250~300g)，將麻醉藥進行腹腔內投予，予以全身麻醉。接著，對左大腿動脈插入PE導管，施行觀血性動脈壓監控，再分別對右大腿動脈插入脫血用導管，自右總頸動脈插入用於心機能測定之左心室導管。
以脫血的開始將休克期視為開始。耗費15分鐘緩慢地進行脫血，自脫血開始起共計60分鐘，維持於平均動脈壓30~35mmHg。
甦醒期係以輸液所引發之甦醒的開始作為開始。耗費15分鐘施行利用脫血量4倍的生理食鹽水之輸液甦醒。施行自脫血開始至甦醒開始2小時後共計3小時試驗氣體吸入(氫組(21%氧+1.3%氫)及對照組(21%氧))。此時，亦記錄同時期的心機能(LVEDP、±dP/dt)。
觀察期的開始為甦醒期開始2小時後，觀察其後4小時(自甦醒期開始起6小時)。該期間係在室內氣體下之人工呼吸下測定血壓(收縮期、擴張期、平均)、心搏數等。
分別測定/評估在休克期開始時點(baseline)、甦醒期開始時點(0分鐘)、觀察期開始時點(120分鐘)、試驗終了時點(360分鐘)之乳酸值、血液氣體。
(2.脫血量的評估)
表1係示出用於本試驗之大鼠(各組n=15)的體重、脫血量、每100g體重之脫血量、輸液甦醒量。H2及對照係分別表示氫吸入組及氫未吸入(對照)組。用於本試驗之小鼠的體重在各組中並無不同。另一方面，關於脫血量，氫吸入組係顯示出統計學上較多的結果(對照組vs氫吸入組：2.29±0.43 vs 2.60±0.40ml/100g；p=0.048)。此結果係意味為了將血壓維持於30~35mmHg，氫吸入組必須增多脫血量。即，強烈暗示氫吸入藉由對小鼠體內帶來某些影響，對於低血壓，其使循環動態安定化。
(3.生存率的評估)
圖2為示出氫吸入組與對照組之生存率的比較之圖表。將自甦醒開始起之時間示於橫軸。可知在甦醒開始後大約2小時，在對照組中死亡的大鼠開始增加，而氫吸入組則保持生存。
最終，在6小時的試驗終了時點，可看出氫吸入組係以8個個體(8/10)生存，而在對照組中僅少數3個個體(3/10)可生存。此結果顯示出藉由氫吸入，可明顯提升出血性休克後之生存率。
(4.血壓的評估)
圖3~5係分別示出甦醒開始後之收縮期血壓、擴張期血壓及平均血壓的繼時變化。由結果可知，收縮期血壓、擴張期血壓及平均血壓在整個觀察期，氫吸入組皆取得較高的值。此外，氫吸入組之大鼠係在輸液甦醒後維持上升的血壓，相對於此，對照組係在經過一定時間後血壓降低。
另一方面，針對心搏數，在兩組中並未看出較大的差異(圖6)。
(5.循環衰竭參數的評估)
圖7~10係示出在觀察期開始時點(120分鐘)之循環衰竭參數之測定結果。乳酸值的正常值為1.0以下，可知氫 吸入組係統計上顯著地較低(圖7)。此外，pH的正常值為7.4左右，可知氫吸入組係pH統計學上顯著地較高，趨近於正常值(圖8)。此外，HCO3的正常值為24左右，可知氫吸入組係HCO3統計上顯著地較高，趨近於正常值(圖9)。再者，BE(base excess)的正常值為-2左右，可知氫吸入組係BE值統計學上顯著地改善(圖20)。
此等結果皆顯示出氫吸入組相較於對照組而言，循環動態係統計上顯著地較安定。
(6.電解質及貧血參數的評估)
圖11~13係示出在觀察期開始時點(120分鐘)之電解質(Na、K)及貧血的程度(血紅素(Hb))。
就Na及Hb而言在兩組中並未看出統計上顯著的差異(圖11、13)，而針對K，則顯示出在氫吸入組中統計上顯著地較低(圖12)。此結果暗示考慮到末稍循環衰竭及腎機能障礙所引發之影響，在氫吸入組中有循環動態安定化所引發之臟器保護作用。
(7.氧化指標的評估)
圖14及圖15係示出在觀察期開始時點(120分鐘)之氧化的指標。各指標的正常值係PaO2(Partial pressure of oxygen)為100mmHg前後，PaCO2(Partial pressure of carbon dioxide)為40mmHg前後。
PaO2係對照組顯示出較高的值(圖14)，但皆為 趨近於正常值之值，並未看出臨床上顯著的效果。此外，PaCO2值在兩組中並未看出統計學上的差異(圖15)。此結果顯示出出血性休克後之呼吸器官障礙與對照組中之生存率的降低並未直接相關。
(8.心機能的評估)
在加護治療領域中，有送至全身細胞之氧的總量，delivery O2(DO2)之概念。乳酸或pH等末稍代謝衰竭參數會因DO2的降低而惡化。DO2係由「氧飽和度(呼吸機能)」×「心搏出量(心機能：循環動態)」×「血紅素」所規定。在本試驗中，由於氧飽和度及血紅素在兩組間並未看出顯著的差異，故可認為氫對末稍代謝衰竭的改善所及之影響與心機能相關。心機能係由「前負荷」×「心收縮力」×「後負荷」3個要素所組成。
圖16~18係分別示出左室擴張末期壓(LVEDP)、positive dP/dt及negative dP/dt之結果。LVEDP為一般所認為在心收縮力降低，心衰竭發生時會上升之值。positive dP/dt為心收縮力之收縮能力之敏銳的數值，negative dP/dt為在心臟收縮力中反映出擴張能力之值。
由圖16~18之結果可知，LVEDP、positive dP/dt及negative dP/dt在兩組間皆並未看出統計上顯著的差異。此結果顯示出氫氣幾乎不會對「心收縮力」產生影響，心機能之差異係由對「前負荷」或「後負荷」之影響所造成。
「前負荷」係由脫血、輸液所規定，由表1之記載可知，在兩組中僅改變1ml/100g左右，前負荷之差異可評估為幾乎沒有，故可認為氫所引發之心機能的改善效果主要係作用於後負荷。後負荷係表示血管阻力，可認為氫氣對血管的緊張度(張力)帶來影響，而調整適切的後負荷，使循環動態安定。
[實施例2]
在本試驗中，評估在大鼠出血性休克模型中，在休克後甦醒開始時點之氫吸入所引發之生存率的改善。
在SD大鼠(250~300g)中，以維持60分鐘平均動脈壓30~35mmHg之方式進行脫血，然後，以脫血量4倍的生理食鹽水耗費15分鐘使其甦醒，在自甦醒開始起6小時後評估生存率，其順序係按照[實施例1]施行。
在本試驗中，依照下述使其吸入試驗氣體。
休克期(-60分鐘~0分鐘)：對照氣體(26%氧+74%氫)
甦醒期(0分鐘~120分鐘)：氫氣(1.3%氫+26%氧+72.7%氮)
觀察期(120分鐘~360分鐘)：室內氣體(21%氧+79%氮)
自甦醒開始起6小時後之生存率為50%(圖19)。此結果顯示出即便在自出血性休克發生後之甦醒開始時點使其吸入氫氣之情況，亦可看出超出對照組之生存 率(vs 30%；對照係參照圖2)。此暗示即便在無法自出血性休克之時點使其吸入氫氣之情況，例如在自出血性休克發生後之甦醒開始時點開始吸入氫氣之情況，亦可改善或安定化循環動態，改善生存率。就在實際臨床中，即便在例如交通事故現場陷入出血性休克，只要可在搬送至醫療機關後使其吸入氫氣，即可期望生存率上升之方面而言，此結果具有臨床上非常大的意義。
[產業上之可利用性]
根據本發明之醫藥組成物，可改善出血性休克發生後之循環動態。本發明之醫藥組成物就即便在無法實施出血性休克之根治療法，例如輸血療法之情況，亦可增加出血性休克後之對象的生存率或延長生存期之方面而言係極為有用。

Claims (18)

  1. 一種包含氫氣之醫藥組成物之用途，其係用於改善及/或安定化出血性休克發生後之循環動態之醫藥之製造，其特徵為前述醫藥係在無法實施輸血療法之情況對對象進行投予。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，前述對象為實施輸液療法之對象。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，前述輸液療法係在前述組成物的投予之前、同時或之後實施。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，出血性休克發生後之生存率係藉由前述醫藥的投予而提升。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，出血性休克發生後之生存期係藉由前述醫藥的投予而延長。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述循環動態的改善及/或安定化為基於心臟機能或血管機能的改善及/或安定化之血壓的維持或向重要臟器之血液供給的維持。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中，前述心臟機能或血管機能的改善及/或安定化為在低氧狀態下之血管、心臟或其他臟器中之細胞死亡的抑制。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述醫藥組成物進一步包含氧氣。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述醫藥組成物進一步包含惰性氣體。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述醫藥組成物中之前述氫濃度為0.1%~4.0%(v/v)。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述醫藥組成物中之前述氫濃度為1.0%~2.0%(v/v)。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，前述氫氣係藉由氫氣產生裝置或收容氫氣之容器所提供。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，前述氫氣產生裝置具備利用水電解之氫產生手段。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，前述容器收容氫氣與氮氣之混合氣體。
  15. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，前述氫氣產生裝置或前述容器係在前述裝置或容器本身或在連接至前述裝置或容器之配管進一步具備用於監控及調整氫氣向對象的供給量之控制手段。
  16. 一種包含氫氣之醫藥組成物之用途，其係用於促進利用輸液療法之出血性休克發生後之循環動態的改善或安定化之醫藥之製造，其特徵為出血性休克發生後之生存率係藉由前述醫藥的投予而提升，及/或出血性休克發生後之生存期係藉由前述醫藥的投予而延長。
  17. 一種包含氫氣之醫藥組成物之用途，其係用於延長出血性休克發生後之生存期之醫藥之製造，其特徵為前述醫藥係在無法實施輸血療法之情況對對象進行投予。
  18. 一種包含氫氣之醫藥組成物之用途，其係用於提升出血性休克發生後之生存率之醫藥之製造，其特徵為前述醫藥係在無法實施輸血療法之情況對對象進行投予。
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