CN109641011A - 用于改善和/或稳定出血性休克之后的循环动力学的药物组合物 - Google Patents

用于改善和/或稳定出血性休克之后的循环动力学的药物组合物 Download PDF

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Abstract

[问题]提供了医药组合物，其能够提高出血性休克发作之后的患者的存活时间和存活率。[解决方案]用于改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的气态医药组合物，所述医药组合物包含氢气。根据本发明的医药组合物可以在不能进行输血治疗的情况下施用。与不施用所述医药组合物的情况相比，根据本发明的医药组合物能够提高出血性休克发作之后的存活率或延长存活时间。

Description

用于改善和/或稳定出血性休克之后的循环动力学的药物组 合物
技术领域
本发明涉及用于改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的药物组合物。
背景技术
出血性休克是由于某些因素(如受伤或极度脱水)导致体内大量血液流失而引起的症状，其引起例如脉搏率提高、体温和血压下降、呼吸衰竭和意识模糊的症状，并且当没有给予一些治疗时，最终导致死亡。据信出血性休克是多种手术中约一半死亡的原因。
公知止血和输血治疗是用于出血性休克的基本治疗。然而，实际上，在许多情况下，不能迅速向已经出现出血性休克的患者给予输血。毋庸置疑，输血需要适当储存和维持的血液，并且例如当个体处于远离医疗保健机构的位置或救护车难以进入的位置而出现由受伤引起的出血性休克时，就不能迅速给予输血。许多受伤是由意外事故所引起的实例符合这种情况。
因此，对于出血性休克，稳定患者状况并维持存活直至基础治疗是极其重要的。目前，采用用盐水补充流失血液的液体疗法用于在出血性休克发作之后维持患者。然而，可以想到甚至难以进行液体疗法的情况，而且，在延长出血性休克患者的存活时间方面，通过液体疗法的对症治疗不一定能达到令人满意的结果。
迄今为止已经报道了氢气对于归因于出血性休克的特定症状是有效的。例如，已经报道了氢气吸入对由出血性休克诱发的急性肺病症和随后的通过输血复苏具有保护作用(非专利文献1)。
还报道了通过施用含氢气的输液改善了由出血性休克诱发的肠道病症和肺病症(非专利文献2和3)。
引文列表
[非专利文献1]Kohama K等.Hydrogen inhalation protects against acutelung injury induced by hemorrhaig shock and resuscitation.Surgery 2015；158：399.
[非专利文献2]Zunmin Du，Three hydrogen-rich solutions protect againstintestinal injury in uncontrolled hemorrhagic shock.Int J Clin Exp Med 2015；8(5)：7620-7626.
[非专利文献3]Zunmin Du，MB等，Effects of three hydrogen-rich liquids onhemorrhagic shock in rats.JOURNAL OF SURGICAL RESERACH 193(2015)377-382.
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目的是提供药物组合物，其可以提高出血性休克发作之后的患者的存活时间和存活率。
解决问题的手段
虽然已知多种病症的恶化是由出血性休克引起的，但此时并不一定清楚何种病症的恶化主要归因于出血性休克发作之后的死亡。
本发明人在验证出血性休克发作之后的存活时间或存活率的过程中出乎意料地发现，循环动力学的恶化与出血性休克发作之后的存活时间和存活率密切相关。
本发明人还出乎意料地发现，氢气改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学，从而可以提高存活时间和存活率。
本发明基于上述发现，并包括以下特征。
[1]用于改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
[2]根据[1]所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在不能向对象给予输血治疗时施用。
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其特征在于，所述对象是给予液体疗法的对象。
[4]根据[3]所述的药物组合物，其特征在于，所述液体疗法在施用所述组合物之前给予，在施用所述组合物的同时给予或施用所述组合物之后给予。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，出血性休克发作之后的存活率通过施用所述药物组合物而提高。
[6]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，出血性休克发作之后的存活时间通过施用所述药物组合物而延长。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，循环动力学的所述改善和/或稳定是基于心脏功能或血管功能之改善和/或稳定来维持血压或维持对必要器官的血液供应。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，心脏功能或血管功能的所述改善和/或稳定是在低氧条件下对血管、心或其他器官中细胞死亡的抑制。
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含氧气。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含惰性气体。
[11]根据[1]至[10]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述氢气的浓度为0.1％至4.0％(v/v)。
[12]根据[1]至[11]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述氢气的浓度为1.0％至2.0％(v/v)。
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气由氢气产生设备或含有氢气的容器提供。
[14]根据[13]所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气产生设备包括通过水电解的氢气产生装置。
[15]根据[13]所述的药物组合物，其特征在于，所述容器含有氢气和氮气的混合气体。
[16]根据[13]至[15]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气产生设备或所述容器还包括在所述设备或所述容器本身或连接至所述设备或容器的管道上的控制装置，其用于监测和调节向所述对象供应的氢气量。
[17]气态药物组合物，其用于通过液体疗法促进出血性休克发作之后的循环动力学的改善或稳定，其特征在于，：
所述药物组合物包含氢气，和
出血性休克发作之后的存活率通过施用所述药物组合物而提高以及/或出血性休克发作之后的存活时间通过施用所述药物组合物而延长。
[18]用于延长出血性休克发作之后的存活时间的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
[19]用于提高出血性休克发作之后的存活率的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
以上列出的本发明的一个或更多个方面的任意组合的发明也包含在本发明的范围内。
发明效果
根据本发明，提供了改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的药物组合物。由于具有改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的效果，本发明的药物组合物可以提高出血性休克发作之后对象的存活率或延长其存活时间。
附图简述
图1示出了在本发明的实施例中进行的测试的概述。
图2示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组之间存活率的比较。
图3示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组的收缩压随时间的变化。
图4示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组的平均血压随时间的变化。
图5示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组的收缩压随时间的变化。
图6示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组的心率(脉搏)随时间的变化。
图7示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的乳酸值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图8示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的pH值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图9示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的HCO3值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图10示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组中BE(碱过剩)值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图11示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的Na值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图12示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)时，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的K值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图13示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的血红蛋白(Hb)值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图14示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)氢气吸入组和对照(Ctrl)组的PaO2值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图15示出了在出血性休克后复苏开始之后120分钟(观察阶段的起始点)，氢气吸入组和对照(Ctrl)组的PaCO2值的比较。请注意，图中的黑色圆圈表示已故个体。
图16示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组的左心室舒张末压(LVEDP)随时间的变化。
图17示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组中正dP/dt随时间的变化。
图18示出了在出血性休克后复苏开始之后氢气吸入组和对照组中负dP/dt随时间的变化。
图19示出了出血性休克发作之后通过氢气吸入的存活率的结果。
实施方案描述
现在将在以下具体描述本发明的实施方案。
本发明部分基于以下发现：出血性休克发作之后的循环动力学的恶化是归因于出血性休克的死亡的主要原因，以及出血性休克发作之后的所述循环动力学可以通过氢气来改善或稳定。
如本文所用，“循环动力学的改善”是指使归因于出血性休克而偏离正常状态的循环动力学向朝向正常状态的方向变化。
相对地，“循环动力学的稳定”可意指将循环动力学维持在接近正常状态的状态或抑制进一步恶化。
因此，在一方面，本发明涉及用于改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的药物组合物。通过改善和/或稳定下述“循环动力学”，本发明的药物组合物可以提高出血性休克发作之后的对象的存活率，或者可以延长出血性休克发作之后的对象的存活时间。
本文所用的“出血性休克发作之后”旨在排除在出血性休克开始之前，并且可包括认识到归因于出血性休克的循环动力学恶化的任何和所有时间点。因此，“出血性休克发作之后”的对象包括患有出血性休克的对象，以及退出出血性休克之后的对象。
本文所用的“出血性休克发作之后的存活率”可以指归因于出血性休克的存活率，以及出血性休克发作之后任何时间点的存活率。因此，“出血性休克发作之后的存活率提高”可意指与未施用本发明的药物组合物时相比，归因于出血性休克的存活率提高，以及与未施用本发明的药物组合物时相比，出血性休克发作之后在任何时间点的存活率都提高。出血性休克发作之后的时间点没有特别限制，例如可以是治愈性治疗的起始点(例如出血性休克发作之后30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时或24小时)，或治愈性治疗起始后的任何时间点。
“循环动力学”是指循环功能的状态，并且已知通常由三个因素决定：心脏功能、血管和循环血量。在本发明的一个实施方案中，“循环动力学的改善和/或稳定”包括基于心脏功能或血管功能之改善和/或稳定来维持血压或维持对基本器官的血液供应。
心脏功能的改善包括通过改善舒张功能(心肌延展性)的直接效果和通过改善血管功能(预负荷的增加：静脉灌注体积的增加)的间接效果。在本发明中，心脏功能或血管功能的改善和/或稳定特别包括静脉灌注量的增加(预负荷的增加)、心肌延展性的改善(心脏舒张的改善)和心脏输出量的增加。
在本发明的一个实施方案中，“心脏功能或血管功能的改善和/或稳定”包括在缺氧条件下对血管、心脏或其他器官中细胞死亡的抑制。由此抑制了细胞中使循环动力学恶化的物质的产生。所述抑制效果可以通过任何生物学参数的改善来确认，并且这样的参数包括但不限于血液乳酸值、pH、HCO3浓度、BE(碱过剩)、钾浓度等。在本发明的一个优选实施方案中，至少两个，更优选至少三个，最优选所有四个所述循环衰竭参数在朝向正常值的方向上提高。
在本发明的一个实施方案中，“循环动力学的改善和/或稳定”包括抗出血性的提高。本文所用的“抗出血性的提高”可意指与不施用本发明的药物组合物相比，具有相同出血量(例如任何循环动力学参数)的对象的状态更接近正常，具有相同出血量的对象的存活率提高，或具有相同出血量的对象的存活时间延长。或者，本文所用的“抗出血性的提高”是指与不施用本发明的药物组合物相比，达到特定状态(例如任何循环动力学参数)所需的出血量的提高。
在本发明的一个优选实施方案中，“循环动力学的改善和/或稳定”包括血压的改善和/或稳定和心血管功能的改善和/或稳定。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物在不能给予输血治疗时施用。换言之，在一个实施方案中，可以使用本发明的药物组合物以延长不能给予基础治疗的对象的存活时间。这是通过具有改善和/或稳定循环动力学的作用的本发明的药物组合物实现的。注意，不排除将本发明的药物组合物与输血治疗组合使用。尽管如上所述本发明的药物组合物对于不能给予输血治疗的对象可能更有用，但是通过组合使用例如输血治疗的基础治疗可以预期从出血性休克中更迅速地恢复。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物与其他治疗组合使用，用于在出血性休克发作之后改善或稳定循环动力学。这种其他治疗可包括但不限于液体疗法。因此，在另一方面，本发明的药物组合物还可以用作用于通过液体疗法促进出血性休克发作之后的循环动力学的改善或稳定的药物组合物。
当组合使用本发明的药物组合物和液体疗法时，给予液体疗法的时间不受特别限制，并且可以在施用本发明的组合物之前给予，在施用组合物的同时给予或施用组合物之后给予。
本发明的药物组合物的特征在于其是包含氢气的气态药物组合物。此外，由于本发明的药物组合物是气态药物组合物，其特征在于，在一段时间内连续向人患者施用。在本发明中，氢原子可以是其所有同位素中的任一种，即氕(P或1H)、氘(D或2H)和氚(T或3H)。因此，可以包括P2、PD、PT、DT、D2和T2作为分子氢。在本发明的一个优选方面，包含在本发明的药物组合物中的99％或更多的氢气是天然分子氢P2。
本发明的药物组合物还可包含氧气。氧气可以与氢气预混合并以混合气体形式存在，或者可以在紧接着向对象施用之前或在施用时与氢气混合。
本发明的药物组合物还可包含惰性气体。使用惰性气体以防止爆炸和调节氢气或氧气的浓度，并因此可以与氢气和/或氧气一起以混合气体形式存在。可用于本发明药物组合物的惰性气体可以是但不限于氮气、氦气、氩气等。在本发明的一个实施方案中，使用廉价的氮气作为惰性气体。
在本发明的药物组合物中，氢气的浓度范围可以是，但不限于，例如0.1至4.0％(v/v)之间的任何浓度。氢气浓度的下限设定为能够在出血性休克发作之后发挥改善和/或稳定循环动力学的效果的浓度的下限。因此，可以根据患者的严重程度、由出血性休克引起的损伤等、自出血性休克发作至施用开始的时间、性别、年龄等来适当地设定能够改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的最小浓度。在一个实施方案中，氢气的下限可以选择为0.1至1.0％，例如0.5％。在另一方面，氢气浓度的上限是相对于安全性设定的，因为空气中氢气的爆炸下限为4％。因此，只要安全性得到保证，氢气的上限可以选择为4％或更低的任何浓度，例如3.0％、2.5％或2.0％等。
在本发明的药物组合物中，假定氢气浓度为0.1至4.0％(v/v)，氧气浓度可以在21％至99.9％(v/v)的范围内。
在本发明的药物组合物中，惰性气体的浓度设定在适当维持氢气和/或氧气浓度以及产生这些气体的防爆效果的范围内。因此，对于惰性气体的浓度，本领域技术人员可以根据所用的氢气和/或氧气的浓度适当地设定合适的浓度。这种惰性气体的浓度可以是，例如当惰性气体是氮气时，例如0至78.9％(v/v)范围内的任何浓度。
注意，本说明书中使用的气体浓度显示为在20℃，101.3kPa下的含量百分比。
在本发明的药物组合物中，还可以包含大气中的其他气体，例如二氧化碳、空气或麻醉气体等，只要不损害本发明的氢气效果即可。
本发明的药物组合物可以例如通过用吸入装置吸入向对象施用。这种吸入装置的实例可包括但不限于吸入面罩。优选吸入面罩同时覆盖对象的口和鼻，从而实现以适当的浓度向对象施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物以可以按原样向对象施用的形式提供。例如，在该实施方案中，本发明的药物组合物以混合气体形式提供，其通过将氢气和惰性气体以及用于呼吸的氧气和任何其它合适浓度的气体预混合而制备。
在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物以在紧接着施用前或向对象施用时进行制备的形式提供。作为一个实例，在该实施方案中，本发明的药物组合物通过将含有氢气和惰性气体的混合气体的容器和含有氧气的容器经由管道连接至吸入面罩，并将这些气体以允许向对象施用的浓度的流量向对象施用。在本发明的一方面，所述容器可以是，除了便携式气瓶之外，例如安装在室外的大型储罐的形式。此外，所述气体可以以压缩气体形式包含在容器中，或者可以以液化形式(例如液化氢气)包含在液化气体容器(LGC)中。此外，作为本发明的另一个实例，所述氢气可分别由氢气产生设备供应。这种产生设备可以包括包括本领域技术人员公知的任何氢气产生装置的那些，并且这种产生装置可以包括但不限于利用水电解(例如纯净水和例如氢氧化钾的碱性水)的氢气产生装置、利用吸氢合金(例如镁、钒)的氢气产生装置、利用对氢气溶解在其中的水进行加热或脱气的氢气产生装置、利用氨降解的氢气产生装置、利用烃类(例如甲烷)的蒸汽重整的氢气产生装置、利用甲醇/乙醇重整的氢气产生装置、利用通过催化剂(例如氧化钛)的水降解的氢气产生装置、利用水和金属氢化物(例如碱土金属氢化物和碱金属氢化物，通常是氢化镁)之间的化学反应的氢气产生装置等。在本发明中，特别优选包含利用水电解的氢气产生装置的那些。
在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物是通过向密封室供应氢气以使气体浓度维持恒定来提供的。作为一个实例，在该实施方案中，通过将由氢气和惰性气体组成的混合气体以一定流量供应至对象所在的密封室中来提供本发明的药物组合物，使得所述密封室中的氢气浓度维持在适当的浓度下。
本发明的药物组合物对出血性休克发作之后的任何人对象有效，但施用对象并不限于人，例如其也可以向啮齿动物例如小鼠、大鼠、兔，以及非人哺乳动物，例如猴、牛、马和山羊施用。
施用本发明的药物组合物的时间没有特别限制，其可以是处于出血性休克状态的对象和退出出血性休克之后的对象中的任一种。优选地，将本发明的药物组合物向处于出血性休克的状态的对象施用。
在一段时间内将本发明的药物组合物向对象连续施用。本发明的药物组合物的施用周期没有特别限制，只要其是能够通过本发明的药物组合物在出血性休克发作之后发挥改善和/或稳定循环动力学的效果的周期即可，并且本领域技术人员可以根据患者的严重程度、由出血性休克引起的损伤等、从出血性休克发作至施用开始的时间、性别、年龄等来适当地设定合适的周期。这样的周期可以是，但不限于，例如至少10分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时或更长。
此外，本发明的药物组合物的剂量数不受限制，可以多次施用。本发明的药物组合物的剂量间隔和剂量数可以根据患者的症状适当地设定为合适的剂量间隔和剂量数。
本发明的药物组合物可以通过用于提供本发明的药物组合物的设备提供。本发明的设备至少包括用于提供氢气的装置，通常是含有氢气的容器或所述氢气产生设备，并且作为本发明的药物组合物的活性成分的氢气由所述容器或氢气产生设备提供。
本发明的设备优选还包括在一端连接至所述用于提供氢气的装置的管道。所述管道是用于将氢气输送至气体吸入对象的氢气循环装置，并且另一端直接连接至用于吸入气体的吸入装置或连接至用于与例如氧气的其他气体混合的气体混合设备。在优选的实施方案中，用于提供氢气的装置还包括用于监测和调节向对象供应的氢气量的控制装置。或者，连接至所述用于提供氢气的装置的管道还可包括所述控制装置。
本发明的设备优选还包括气体混合设备。该气体混合设备是用于将氢气与其他气体混合使得来自所述用于提供氢气的装置的氢气处于适于向对象施用的浓度下的装置，并且其通常经由管道连接至含有氧气的容器或氧气生成设备。在一个优选实施方案中，所述气体混合设备还包括用于监测和调节混合气体中的氢气浓度的装置，用于监测和调节混合气体中的氧浓度的装置，和/或用于监测和调节混合气体向对象的流量的控制装置。
在另一个实施方案中，本发明的设备可以与人造呼吸机组合使用。在该实施方案中，使所述混合气体设备与人工呼吸机连接，并且从人工呼吸机输送的氧气在气体混合设备处与氢气混合以进入吸入管线，或者与引入吸入管线中的氢气混合，然后作为呼出气体返回人工呼吸机。
本文使用的术语用于描述特定实施方案，并不旨在限制本发明。
此外，除非内容明确指出另外理解，否则本文使用的术语“包括/含”意指存在所描述的项目(例如组件、步骤、元件或数字)，并且不排除存在其他项目(例如组件、步骤、元素和数字)。
本文引用的文献的所有公开内容应当视为本文所引用，并且本领域技术人员可以根据本文的上下文引用这些现有技术中的相关公开内容作为本说明书的一部分，而不脱离本发明的精神和范围。
现在通过示出实施例更具体地描述本发明。本发明不受以下所示实施例的任何限制。
实施例
[实施例1]
(1.测试概述)
在该实施例中，根据图1中所示的测试方案评价氢气对出血性休克模型的影响。
对于SD大鼠(雄性，250至300g)，腹膜内施用麻醉药以进行全身麻醉。随后，将PE导管插入左股动脉中以进行直接动脉压监测，并且进一步地，分别插入自右股动脉的放血导管和自右总动脉用于心脏功能测量的左心室导管。
随着放血的开始，开始了休克阶段。在15分钟内缓慢进行放血，并且从放血开始起总共60分钟，平均动脉压维持在30至35mmHg。
用通过输液的复苏开始来开始复苏阶段。在15分钟内进行四倍放血量的生理盐水的输液复苏。从开始放血到复苏开始之后2小时总共3小时，进行测试气体吸入(氢气组(21％氧气+1.3％氢气)和对照组(21％氧气))。在此过程中，还记录了同一时期的心脏功能(LVEDP，±dP/dt)。
在复苏阶段开始之后2小时开始观察阶段，此后进行观察持续4小时(从复苏阶段开始起6小时)。在此期间，在室内空气中通过人工呼吸测量血压(收缩压、舒张压、平均值)、心率等。
分别测量并评价了休克阶段起始点(基线)、复苏阶段的起始点(0分钟)、观察阶段的起始点(120分钟)和测试结束时间点(360分钟)的乳酸值和血液气体。
(2.放血量的评价)
表1示出了本测试中使用的大鼠的体重(每组n＝15)、放血量、每100g体重的放血量和输液复苏量。H2和对照分别显示氢气吸入组和氢未吸入(对照)组。在本测试中每组使用的大鼠的体重没有差异。在另一方面，对于放血量，氢气吸入组的结果显示统计学上更大(对照组与氢气吸入组：2.29±0.43对2.60±0.40ml/100g；p＝0.048)。该结果意味着氢气吸入组需要更大的放血量以将血压维持在30至35mmHg。换言之，强烈表明循环动力学通过氢气吸入向大鼠体内带来的某些影响而针对低血压稳定化。
[表1]
(3.存活率的评价)
图2是示出氢气吸入组和对照组之间存活率的比较的图。从复苏开始的时间显示在横轴上。可以看出，在对照组中在复苏开始之后约2小时时死亡大鼠开始增加，而氢气吸入组保持存活。
最终，在6小时的测试结束时间点时，在氢气吸入组中观察到8个个体(8/10)存活，而在对照组中仅有3个个体(3/10)存活。该结果显示吸入氢气可以明显提高出血性休克之后的存活率。
(4.血压的评价)
图3至5示出了在复苏开始之后收缩压、舒张压和平均血压分别随时间的变化。从结果可以看出，在整个观察期间，氢气吸入组的收缩压、舒张压和平均血压全部都显示出较高值。此外，氢气吸入组中的大鼠在输血复苏之后维持升高的血压，而在对照组中经过一定时间后血压下降。
在另一方面，两组的心率没有显著差异(图6)。
(5.循环衰竭参数的评价)
图7至10示出了在观察阶段的起始点(120分钟)处的循环衰竭参数的测量结果。乳酸值的正常值为1.0或更低，可以看出氢气吸入组中的值在统计学上显著更低(图7)。此外，pH的正常值为约7.4，可以看出氢气吸入组中的pH在统计学上显著更高并且更接近正常值(图8)。此外，HCO3的正常值为约24，可以看出氢气吸入组中的HCO3在统计学上显著更高并且更接近正常值(图9)。此外，BE(碱过剩)的正常值为约-2，并且可以看出在氢气吸入组中的BE值在统计学上显著改善(图20)。
所有这些结果表明，与对照组相比，氢气吸入组的循环动力学在统计学上显著稳定。
(6.电解质和贫血参数的评价)
图11至13示出了在观察阶段的起始点(120分钟)处的电解质(Na和K)和贫血程度(血红蛋白(Hb))。
尽管两组之间的Na和Hb没有统计学上的显著差异(图11和13)，但显示氢气吸入组中K在统计学上显著更低(图12)。该结果被认为是外周循环衰竭和肾功能障碍的影响，并且表明在氢气吸入组中通过循环动力学稳定具有器官保护作用。
(7.氧合指示剂的评价)
图14和15示出了在观察阶段起始点(120分钟)处的氧合指示剂。每个指示剂的正常值为：对于PaO2(氧气的分压)，约100mmHg；对于PaCO2(二氧化碳的分压)，约40mmHg。
对照组的PaO2显示具有更高的值(图14)，但是所有值都接近正常值并且没有观察到临床显著效果。此外，两组的PaCO2值之间没有统计学差异(图15)。该结果表明，出血性休克之后的呼吸障碍不与对照组的存活率下降直接相关。
(8.心脏功能评价)
在重症监护区，有一个输送O2(DO2)的概念，即输送至整个身体中的细胞的氧总量。DO2的下降导致外周代谢衰竭的参数例如乳酸和pH的恶化。DO2由“氧饱和度(呼吸功能)”ד心输出量(心脏功能：循环动力学)”ד血红蛋白”所定义。在本测试中，由于两组的氧饱和度和血红蛋白之间没有显著差异，因此认为氢气对改善外周代谢衰竭的影响与心脏功能有关。心脏功能由三个因素组成：“前负荷”ד心肌收缩力”ד后负荷”。
图16至18分别示出了左心室舒张末压(LVEDP)、正dP/dt和负dP/dt的结果。据信LVEDP是当心肌收缩力下降和心力衰竭发生时会升高的值。正dP/dt是心肌收缩力的收缩能力的敏感数值，负dP/dt是反映心肌收缩力之间的舒张能力的值。
从图16至18的结果可以看出，两组之间的LVEDP、正dP/dt和负dP/dt中的任一个都没有观察到统计学上显著的差异。该结果表明，氢气对“心肌收缩力”几乎没有影响，心脏功能的差异是由于对“预负荷”或“后负荷”的影响。
“预负荷”由放血和输血定义，并且从表1的描述中可以看出，由于两组之间仅有约1ml/100g的差异，可以评价为预负荷几乎没有差异，因此认为氢气改善心脏功能的效果主要作用于后负荷。后负荷代表血管阻力，并且认为氢气影响血管的紧张(张力)以调节适当的后负荷并使循环动力学稳定。
[实施例2]
在本测试中，评价了在大鼠出血性休克模型中在休克之后复苏起始点时通过氢气吸入的存活率的提高。
将SD大鼠(250-300g)放血以使平均动脉压为30至35mmHg维持60分钟，然后根据[实施例1]，在15分钟内用4倍放血量的生理盐水复苏，以评价在复苏开始之后6小时时的存活率。
在本测试中，如下通过吸入给予测试气体。
休克阶段(-60分钟至0分钟)：对照气体(26％氧气+74％氢气)
复苏阶段(0分钟至120分钟)：氢气(1.3％氢气+26％氧气+72.7％氮气)
观察阶段(120分钟至360分钟)：室内空气(21％氧气+79％氮气)
在复苏开始之后6小时时的存活率为50％(图19)。该结果表明，即使从出血性休克发作之后的复苏起始点起通过吸入给予氢气，也观察到大于对照组的存活率(相对于30％；对照组参见图2)。这表明即使当不能从出血性休克的点起通过吸入给予氢气时，例如即使当从出血性休克发作之后的复苏的起始点开始氢气吸入时，循环动力学也可以得到改善或稳定，并且存活率也可以提高。在现实世界的临床实践中，该结果在临床上具有的极其重要的意义在于，例如即使在交通事故现场有人陷入出血性休克，如果在被送到医疗机构之后可以通过吸入给予氢气，则可以预期存活率的增加。
工业适用性
根据本发明的药物组合物，可以改善出血性休克发作之后的循环动力学。本发明的药物组合物的极其有用之处在于，即使当不能给予出血性休克的治愈性治疗，例如输血治疗时，其也可以提高出血性休克后对象的存活率或延长存活时间。

Claims (19)

1.用于改善和/或稳定出血性休克发作之后的循环动力学的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在不能向对象给予输血治疗时施用。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述对象是给予液体疗法的对象。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述液体疗法在施用所述组合物之前给予，在施用所述组合物的同时给予或施用所述组合物之后给予。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，出血性休克发作之后的存活率通过施用所述药物组合物而提高。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，出血性休克发作之后的存活时间通过施用所述药物组合物而延长。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，循环动力学的所述改善和/或稳定是基于心脏功能或血管功能之改善和/或稳定来维持血压或维持对必要器官的血液供应。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，心脏功能或血管功能的所述改善和/或稳定是在低氧条件下对血管、心或其他器官中细胞死亡的抑制。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含氧气。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含惰性气体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述氢气的浓度为0.1％至4.0％(v/v)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中所述氢气的浓度为1.0％至2.0％(v/v)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气由氢气产生设备或含有氢气的容器提供。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气产生设备包括通过水电解的氢气产生装置。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述容器含有氢气和氮气的混合气体。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述氢气产生设备或所述容器还包括在所述设备或所述容器本身或连接至所述设备或容器的管道上的控制装置，其用于监测和调节向所述对象供应的氢气量。
17.气态药物组合物，其用于通过液体疗法促进出血性休克发作之后的循环动力学的改善或稳定，其特征在于，：
所述药物组合物包含氢气，和
出血性休克发作之后的存活率通过施用所述药物组合物而提高以及/或出血性休克发作之后的存活时间通过施用所述药物组合物而延长。
18.用于延长出血性休克发作之后的存活时间的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
19.用于提高出血性休克发作之后的存活率的气态药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含氢气。
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