TWI702048B

TWI702048B - 良性前列腺增生添加治療

Info

Publication number: TWI702048B
Application number: TW105120722A
Authority: TW
Inventors: 劉勝勇
Original assignee: 國鼎生物科技股份有限公司
Priority date: 2015-08-18
Filing date: 2016-06-29
Publication date: 2020-08-21
Also published as: JP2017039689A; EP3135278A1; US20200316155A1; US20170049834A1; CN106466333A; EP3135278B1; TW201713355A; ES2741774T3; JP6656729B2

Abstract

本發明涉及用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的治療方法，該方法包括向所述受試者施用有效量的草藥混合物和抗BPH劑，其中所述草藥混合物包含黃芪和大豆；及其組合物。

Description

良性前列腺增生添加治療

本申請案主張2015年8月18日提申之美國專利申請案號14/828,522之權益，在此全文併入作為參考。

良性前列腺增生(BPH)，也稱為良性前列腺腫大(BEP或BPE)、前列腺纖維肌瘤和良性前列腺肥大，是前列腺大小的良性增大。

BPH涉及前列腺間質和上皮細胞的增生，導致在前列腺的過渡區形成大的、相當離散的結節。當足夠大時，結節影響尿道並增大尿從膀胱流動的阻力。這通常被稱為“阻塞”，儘管尿道腔仍然是開放的，僅被壓縮。對尿流的阻力需要膀胱在排尿期間更辛苦地工作，可能導致膀胱肌肉的逐步肥大、不穩定或無力(張力缺乏)。儘管由於增大的器官體積和由尿路感染引起的炎症，在這些患者中前列腺特異性抗原水平可能升高，但BPH並不導致癌症或不增加癌症風險。

良性前列腺增生(BPH)常見於老年男性，並以在前列腺的尿道周圍區域開始的基質和上皮細胞增生的存在為特徵。BPH在25%的55歲以上者中普遍存在。其到90歲的年齡通常達到50-73%。BPH的主要臨床效應是尿道的收縮，這阻止膀胱的完全排尿。然而，與阻塞性症狀(躊躇、費力、尿流率降低、尿瀦留和尿後滴瀝(postvoid dribbling))相比，BPH的刺激性症狀(尿急、尿頻和夜尿)對生活質量的影響更大。患者可以選擇觀察等待、行為矯正、手術、醫學治療或營養治療和補充物。

用於處置BPH的兩種主要藥物是α受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑。草藥療法是常用的治療，且若干草藥療法在歐洲國家獲得批准並在美國可以獲得。來自鋸齒棕(Serenoa repens)的鋸齒棕提取物是最常使用和研究的一種，其在早期研究中已顯示出一些前景。

在一個方面，本文提供了用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的組合物，該組合物包含含有黃芪(Astragalus membranaceus)和大豆(Glycine max)的草藥混合物的提取物或粉末以及抗BPH劑。在某個方面，所述黃芪包含至少一種、兩種、三種或四種選自下組的組分：多醣，例如苜蓿多-1(APS-1)和/或苜蓿多醣-2(APS-2)等；三萜皂苷，例如乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV等；類黃酮(例如，槲皮素)；氨基酸，例如天冬酰胺；Fe、Mn、Se、Zn等痕量元素。在某個方面，所述大豆包含染料木黃酮、大豆黃素等，或其組合。

在另一個方面，本文提供了用於治療患者的良性前列腺增生(BPH)的方法，該方法包括施用包含黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末作為添加治療(add-on therapy)，以及抗BPH劑。在某個方面，所述黃芪包含至少一種、兩種、三種或四種選自下組的組分：多醣，例如APS-1和/或APS-2；三萜皂苷，例如乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV等；類黃酮(例如，槲皮素)；以及氨基酸，例如天冬酰胺。在其他方面，所述大豆包含染料木黃酮、大豆黃素等，或其組合。

在又一個方面，本文提供了用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的方法，該方法包括向受試者施用作為添加治療的草藥混合物的提取物或粉末的步驟，其中所述草藥混合物包含黃芪和大豆。

在又一個方面，本文提供了一種組合物，該組合物包含作為添加治療用於治療良性前列腺增生(BPH)的黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末。

援引併入

本說明書中所提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用併入本文，其程度等同於特別地且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或專利申請通過引用而併入。

本發明的新穎特徵在隨附之申請專利範圍中具體闡述。藉由參考以下對在其中利用到本發明原理的說明性具體例加以闡述的實施方式和附隨圖式，將會更理解本發明的特徵和優點，在附圖中：圖1示出了針對V1與V6之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(Upper bond)(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(Lower bond)(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖2示出了針對V1與V5之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖3示出了針對V1與V4之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖4示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V6之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖5示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V5之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖6示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V4之間差異的IPSS的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖7示出了針對V1與V6之間差異的QoL的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖8示出了針對V1與V5之間差異的QoL的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖9示出了針對V1與V4之間差異的QoL的例示性箱線圖，Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖10示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V6之間差異的QoL的例示性箱線圖，Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖11示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V5之間差異的QoL的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖12示出了針對在Harnalidge® 0.4mg每日一次治療的受試者中V1與V4之間差異的QoL的例示性箱線圖，Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖13示出了針對V1與V6之間差異的Qmax的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖14示出了針對V1與V4之間差異的Qmax的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖15示出了針對V1與V6之間差異的PVR的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖16示出了針對V1與V6之間差異的前列腺體積的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

圖17示出了針對V1與V6之間差異的PSA的例示性箱線圖，上界(上實線)、Q3(箱頂部)、中值(粗實線)、Q1(箱底部)和下界(下實線)。Q1：第一四分位數；Q3：第三四分位數；確定四分位距(IQR=Q3-Q1)；上界=Q3+1.5 IQR；下界=Q1-1.5 IQR；非實心圓圈：離群值。

良性前列腺增生(BPH)，也稱為良性前列腺腫大(BEP或BPE)、前列腺纖維肌瘤和良性前列腺肥大(在技術上不正確的使用)，是前列腺大小的良性增大。良性前列腺增生症狀被分類為儲存(storage)或排尿。儲存症狀包括尿頻、尿急(迫切需要不能推遲的排尿)、急迫性尿失禁和夜間排尿(夜尿)。可能發生尿失禁，且夜尿可能導致失眠。排尿症狀包括排尿躊躇(難以引發尿流)、費力排尿、細弱或間歇性尿流(起始和終止)和不完全膀胱排空。通常不存在疼痛和排尿困難。使用被設計用於評估BPH的嚴重程度的國際前列腺症狀評分(IPSS)調查表來評估這些儲存和排尿症狀。夜尿是因為受試者必須排尿而導致受試者在夜間醒來的狀況。

用於處置BPH的兩種主要藥物是α受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑。α受體阻滯劑是初始治療的最常用選擇。它們包括例如，多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索羅辛、西洛多辛等。它們具有小到中等程度的益處。所有這五種都是等效的，但具有略微不同的副作用。不太推薦較老的藥物苯氧芐胺和哌唑嗪。α受體阻滯劑鬆弛前列腺和膀胱頸中的平滑肌，由此減輕對尿流的阻塞。α受體阻滯劑的常見副作用包括直立性低血壓(在站立或舒展肢體時的一陣頭暈或暈眩)、射精變化、頭痛、鼻塞和無力。非選擇性的α受體阻滯劑如特拉唑嗪和多沙唑嗪由於如果劑量過高可能會導致暈厥，因而還可能需要滴定。副作用還可能包括勃起功能障礙。

5α-還原酶抑制劑非那雄胺(Finasteride)和度他雄胺(dutasteride)是另外的治療選擇。這些藥物抑制5α-還原酶，其進而抑制DHT(一種導致前列腺腫大的激素)的產生。可能比α受體阻滯劑需要更長的時間來顯現效果，但它們持續許多年。當與α受體阻滯劑一起使用時，在具有較大前列腺的患者中已經注意到BPH進展成急性尿瀦留和手術的減少。副作用包括性慾降低以及射精或勃起功能障礙。

也可以使用抗毒蕈鹼如托特羅定，尤其是與α受體阻滯劑相聯合。它們通過減輕乙酰膽鹼對膀胱的平滑肌的作用而起作用，由此幫助控制膀胱過度活動症的症狀。枸構酸西地那非和他達拉非也是用於BPH治療的可能的藥物。

除治療BPH的小至中等程度的益處外，所有例示性的藥物還存在小至中等程度的副作用。

近來，已經關注到傳統中藥(TCM)，尤其是它們作為添加治療的潛能。

添加治療或輔助治療(也稱為輔助性治療或輔佐性治療或護理)，是除初始、主要或起始治療外另外給予的、使其有效性最大化的治療。由於輔助藥劑(添加藥劑)改變了另一種藥劑的效果，因此添加治療改變了其他治療。

例如，黃芪(例如，綿黃芪(astragalus radix)(AR))是蒙古黃芪(Astragalus membranaceus Bge.Var.mongholicus)的干燥的根，並在傳統中藥中用作補藥。其已經被廣泛用作癌症治療中的佐劑以及用作植物化學免疫調節劑。基於近年來中國大陸的相關研究，AR具有多種效果，例如：增強免疫功能、改善殺傷細胞的活性、提高抗病性、抗衰老、抗氧化和營養性貧血治療、改善心血管系統、多病毒抗性和抗癌等。

黃芪(同義詞：Astragale、Astragale à Feuilles de Réglisse、Astragale Queue-de-Renard、Astragale Réglissier、Astragali、Astragalo、Astragalus membranaceus、Astragalus mongholicus、Astragli membranceus)，也稱為黃耆(huáng qí)、b

i qí或黃花黃芪(huáng hu

huáng qí)，是豆科中的開花植物。它是傳統中藥中所用的50種基本草藥之一。黃芪已經被宣稱為是一種補藥，其基於傳統中藥理論可以改善肺、腎上腺和胃腸道的功能、增加代謝和排汗、促進痊癒並減少疲勞。

黃豆或大豆是原產於東亞的豆科植物物種，由於其具有多種用途的可食用豆而被廣泛種植。該植物被分類為油籽而非聯合國糧食及農業組織(UN Food and Agriculture Organization，FAO)所劃分的豆類植物。大豆屬植物(genus Glycine Willd)被分為兩個亞屬：大豆(Glycine)和黃豆(Soja)。黃豆(Moench)F.J.Herm亞屬包括栽培的黃豆、大豆(L.)Merr.以及野生黃豆、野生大豆(Glycine soja Sieb.& Zucc)。這兩個種都是一年生植物。野生大豆是大豆的野生先祖。大豆亞屬由至少25個野生多年生植物種組成：例如Glycine canescens F.J.Herm和短絨野大豆(G.tomentella Hayata)。多年生黃豆(爪哇大豆(Neonotonia wightii))起源於非洲，現在是熱帶地區普遍的放牧作物。

幾個世紀以來，豆類食物在許多亞洲國家的膳食中扮演重要角色。推定的益處包括預防冠心病(CHD)，某些形式的癌症，尤其是乳腺癌和前列腺癌，及骨質疏鬆症，以及減輕熱潮紅。異黃酮是主要在豆科植物(大豆、鷹嘴豆、小扁豆和菜豆)和紅三葉草中發現的多酚化合物。根據由美國國家癌症研究所(National Cancer Institute of American)提交的報告，食用大豆產品的人可以降低前列腺癌的發病率。

然而，黃芪和大豆無一已知或用於治療BHP。根據本發明的實施，令人驚訝地發現，包含黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末可有效地用作BHP治療的添加治療。

在一些具體例中，本文提供了用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的組合物，該組合物包含含有黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末以及抗BPH劑。用作添加治療的含有黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末為接受BPH治療的受試者提供了治療益處(參見實施例1-2)。

在一些具體例中，所述黃芪的提取物或粉末包含至少一種、兩種、三種或四種選自多醣、三萜皂苷、類黃酮和氨基酸的組分。在一些具體例中，所述多醣包含苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)等，或其組合。在一些具體例中，所述三萜皂苷包含乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II等，或其組合。在一些具體例中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黃酮、大豆黃素等，或其組合。在某些具體例中，所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計1：2至24：1。在特定的具體例中，所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計24：1。

在一些具體例中，本文描述的用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的組合物減小了前列腺的體積。在某些具體例中，基於國際前列腺症狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)或生活質量(Quality of Life，QoL)指數，所述組合物降低了BPH的嚴重程度。在某些具體例中，所述組合物改善了受試者的尿流率或夜尿。

在一些具體例中，本文提供了用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的方法，該方法包括向所述受試者施用草藥混合物的提取物或粉末與抗BPH劑，其中所述草藥混合物的提取物或粉末包含黃芪和大豆。用作添加治療的包含黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末為接受BPH治療的受試者提供了治療益處(參見實施例1-2)。

在一些具體例中，所述黃芪的提取物或粉末包含至少一種、兩種、三種或四種選自多醣、三萜皂苷、類黃酮和氨基酸的組分。在一些具體例中，所述多醣包含苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)等，或其組合。在一些具體例中，所述三萜皂苷包含乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II等，或其組合。在一些具體例中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黃酮、大豆黃素等，或其組合。在某些具體例中，所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計1：2至24：1。在特定的具體例中，所述黃芪和大豆的比例為按重量計24：1。在一些具體例中，所述方法減小了前列腺的體積。在某些具體例中，基於國際前列腺症狀評分(IPSS)或生活質量(QoL)指數，所述方法降低了BPH的嚴重程度。在某些具體例中，所述方法改善了受試者的尿流率或夜尿。

在一些具體例中，本文提供了用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的方法，該方法包括向受試者施用作為添加治療的草藥混合物的提取物或粉末的步驟，其中所述草藥混合物包含黃芪和大豆(參見實施例1-2)。在某些具體例中，所述黃芪的提取物或粉末包含至少一種、兩種、三種或四種選自多醣、三萜皂苷、類黃酮和氨基酸的組分。在某些具體例中，所述多醣包含苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)或其組合。在某些具體例中，所述三萜皂苷包含乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II或其組合。在某些具體例中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黃酮、大豆黃素或其組合。在某些具體例中，所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計1：2至24：1。在某些具體例中，所述草藥混合物的提取物或粉末經口服施用。

在一些具體例中，所述方法包括施用抗BPH劑的步驟。在一些具體例中，向受試者施用抗BPH劑和所述添加治療。在某些具體例中，該抗BPH劑選自多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索羅辛、西洛多辛、非那雄胺、度他雄胺、苯氧芐胺、哌唑嗪、托特羅定、枸櫞酸西地那非、他達拉非、度他雄胺、愛普列特、非那雄胺、艾宗特來、妥羅特來、靈芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505，其藥用鹽，或其溶劑化物，及其組合。在某些具體例中，該抗BPH劑是坦索羅辛或多沙唑嗪，或其藥用鹽或其溶劑化物。

在一些具體例中提供了一種組合物，其包含作為添加治療用於治療良性前列腺增生(BPH)的黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末。在一些具體例中，所述草藥混合物的提取物或粉末適於口服施用。在一些具體例中，包含黃芪和大豆的草藥混合物的提取物或粉末的組合物作為添加治療與本文描述的抗BPH劑一起使用。(參見實施例1-2)。

“抗BPH”劑是指單獨或與本文公開的草藥混合物一起對BPH的病因或症狀具有有益效果的藥劑或物質。在一些具體例中，抗BPH劑選自α受體阻滯劑、抗雄激素藥物(例如，5-α還原酶抑制劑)、草藥和抗炎劑。

在一些具體例中，抗BPH劑是α受體阻滯劑、5-α還原酶抑制劑或其組合。

如本文使用的，術語“α受體阻滯劑”是指阻斷在α受體(響應於腎上腺素樣物質的位點)處的化學活性(拮抗劑)的任何藥劑，例如多沙唑嗪(Cardura®,Pfizer,Inc.)或特拉唑嗪(Hytrin®,Abbott Laboratories)。α受體阻滯劑還可以被稱為α腎上腺素能拮抗劑、α腎上腺素能1受體阻滯劑或α腎上腺素能阻滯物。

α受體阻滯劑的實例包括但不限於多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明、苯氧芐胺、哌唑嗪、坦索羅辛和西洛多辛，或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。

在一些具體例中，本文公開的α受體阻滯劑是哌唑嗪、特拉唑嗪、坦索羅辛或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。在某些具體例中，本文公開的α受體阻滯劑是坦索羅辛或多沙唑嗪或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。

如本文使用的，“5-α還原酶抑制劑”是具有抗雄激素效果的一類藥物。這些藥劑抑制5α-還原酶，5α-還原酶參與多種內源性類固醇的代謝轉化。5α-還原酶抑制最為人熟知的是用於防止雄激素相關病症中睾酮(主要的雄激素性激素)向更強力的二氫睾酮(DHT)的轉化。

5-α還原酶抑制劑的實例包括但不限於度他雄胺、愛普列特、非那雄胺、艾宗特來、妥羅特來、靈芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505，及其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。

在某些具體例中，抗BPH劑選自多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索羅辛、西洛多辛、非那雄胺、度他雄胺、苯氧芐胺、哌唑嗪、托特羅定、枸櫞酸西地那非、他達拉非、度他雄胺、愛普列特、非那雄胺、艾宗特來、妥羅特來、靈芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505、其藥用鹽或溶劑化物，以及它們的組合。在某些具體例中，抗BPH劑是坦索羅辛或多沙唑嗪或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

某些藥學及醫學術語

除非另有說明，否則本案(包括說明書和申請專利範圍)中使用的以下術語具有以下給出的定義。必須指出，除非上下文另外明確指出，否則如在本說明書和所附的申請專利範圍中使用的，單數形式“一個”、“一種”和“該”包括複數的指示對象。除非另有說明，否則採用質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學的常規方法。在本案中，除非另有說明，否則“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，術語“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“包括的”的使用並非是限制性的。本文所用的章節標題僅僅是為了組織編排目的，而不應理解為限制所描述的主題。

如本文使用的，術語“共同施用”或類似用語意在包括對一名患者施用多種選定的治療劑，並且旨在包括通過相同或不同的給藥途徑或者在相同或不同的時間施用多種藥劑的治療方案。

術語“稀釋劑”是指用於在遞送前稀釋目的化合物的化學化合物。稀釋劑也可用於穩定化合物，因為它們可提供更穩定的環境。本領域中利用溶解於緩衝的溶液(其也可以提供pH控製或維持)中的鹽作為稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。

如本文使用的，術語“有效量”或“治療有效量”是指足以在一定程度上緩解所治療的疾病或狀況的一種或多種症狀的藥劑或化合物的給藥量。結果可以是疾病的指徵、症狀或病因的減輕和/或緩解，或者是生物系統的任何其他期望的變化。例如，用於治療性應用的“有效量”是包含本文公開的化合物的組合物的量，該量是導致疾病症狀的臨床上顯著的減輕所需要的。在任何單獨情況下，適當的“有效”量可以使用諸如劑量遞增研究等技術來確定。

如本文使用的，術語“增強”意指所需效果的效力或持續時間的提高或延長。因此，關於增強治療劑的效果，術語“增強”是指在效力或持續時間上提高或延長其他治療劑對系統的效果的能力。如本文使用的，“增強有效量”是指足以增強另一種治療劑在所需系統中的效果的量。

如本文使用的術語“組合”或“添加”意指通過混合或組合超過一種活性成分而得到的產物，並且包括活性成分的固定和非固定組合。術語“固定組合”意指將活性成分例如草藥混合物(例如，本文描述的本發明組合物1等)和聯合藥劑以單一實體或劑量的形式同時施用於患者。術語“非固定組合”意指將活性成分例如草藥混合物(例如，本文描述的本發明組合物1等)和聯合藥劑作為單獨的實體同時、並行地或順序地施用於患者，而沒有具體的間隔時間限制，其中這樣的施用在患者體內提供這兩種化合物的有效水平。後者也應用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的施用。

在一些具體例中，所述草藥混合物的提取物或粉末和所述抗BPH劑單獨、同時或順序施用。

術語“受試者”或“患者”包括哺乳動物。哺乳動物的例子包括但不限於哺乳綱的任何成員：人，非人靈長類動物，例如黑猩猩以及其他猿和猴物種；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗和貓；實驗動物，包括囓齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等等。在一個具體例中，該哺乳動物是人。

如本文使用的，術語“治療”包括預防性地和/或治療性地緩解、消除或改善疾病或狀況的至少一種症狀，預防另外的症狀，抑制疾病或狀況，例如阻止疾病或狀況的發展、緩解疾病或狀況、使疾病或狀況消退、緩解由疾病或狀況引起的病狀，或者終止疾病或狀況的症狀。

給藥途徑和劑量

合適的給藥途徑包括但不限於口服、靜脈內、直腸、氣霧劑、腸胃外、經眼、經肺、經粘膜、透皮、經陰道、經耳、經鼻和局部給藥。另外，僅舉例來說，腸胃外遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴內和鼻內注射。

在某些具體例中，抗BPH劑通常在貯庫型製劑(depot preparation)或持續釋放製劑中，以局部而不是全身方式給藥，例如，通過將化合物直接注射到器官中來給藥。在特定具體例中，通過植入(例如皮下或肌肉內)或通過肌肉內注射來施用長效製劑。此外，在其他具體例中，在靶向藥物遞送系統中，例如，在用器官特異性抗體包被的脂質體中遞送藥物。在這樣的具體例中，脂質體靶向至器官並且被器官選擇性吸收。在另外的具體例中，如本文所述的化合物以快速釋放製劑形式、以延長釋放製劑形式或以立即釋放製劑形式提供。在另外的具體例中，局部施用本文所述的化合物。

在一些具體例中，抗BPH劑經腸胃外或靜脈內施用。在其他具體例中，抗BPH劑通過注射施用。在一些具體例中，抗BPH劑經口服施用。

在患者的狀況沒有改善的情況下，根據醫生的考量，化合物的施用可以長期進行，即，可以施用延長的一段時間，包括貫穿患者生命的整個期間，以便改善或以其他方式控製或限制患者疾病或狀況的症狀。在患者的狀態確實得到改善的情況下，根據醫生的考量，化合物的給藥可以連續給予，或者可以暫時中斷一定的時間長度(即“休藥期”)。

前述範圍僅是建議性的，因為關於個體治療方案的變量數目很多，並且明顯偏離這些推薦值也並非罕見。這些劑量可隨許多變量而變化，所述變量不限於所用化合物的活性、待治療的疾病或狀況、給藥方式、受試個體的要求、所治療的疾病或狀況的嚴重程度和執業醫生的判斷。

在一些具體例中，本文描述的草藥混合物的提取物或粉末和抗BPH劑單獨、同時或順序施用。

在一些具體例中，草藥混合物的提取物或粉末以及抗BPH劑中的每一種獨立地口服、腸胃外、靜脈內或通過注射施用。在某些具體例中，草藥混合物的提取物或粉末經口服施用。

可通過標準藥學過程在細胞培養物或實驗動物中確定此類治療方案的毒性和治療效果，包括但不限於用於測定LD50(群體的50%致死劑量)和ED50(群體的50%治療有效劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比為治療指數，它可表示為LD50與ED50之間的比值。表現出高治療指數的化合物是較佳的。從細胞培養試驗和動物研究中獲得的數據可用於推斷用於人的劑量範圍。較佳地，此類化合物的劑量在包括具有最小毒性的ED50的循環濃度的範圍內。劑量可根據所用劑型及所採用的給藥途徑在該範圍內變化。

添加治療(一種類型的聯合治療)的一般考慮因素

通常，本文所述的組合物和(在基於本文所述的作用模式採用添加治療或聯合治療的具體例中)其他藥劑無需在同一藥物組合物中進行施用，並且在一些具體例中，由於物理及化學特性不同，它們通過不同的途徑給藥。在一些具體例中，根據確立的方案進行初始給藥，而後由熟練的臨床醫生基於所觀察到的效果改變劑量、給藥方式及給藥時間。

在一些具體例中，當藥物在治療組合中使用時，治療有效劑量發生變化。聯合治療進一步包括在不同的時間開始和結束的定期治療，以便幫助對患者的臨床處置。對於本文所述的聯合治療，共同施用的化合物的劑量根據所使用的聯合藥物的類型，所使用的具體藥物，所治療的疾病、病症或狀況等而變化。

應當理解，在一些具體例中，根據多種因素改變用於治療、預防或改善尋求緩解的狀況的劑量方案。這些因素包括受試者所患的病症，以及受試者的年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況。因此，在其他具體例中，實際使用的劑量方案變化很大，且因此偏離本文所述的劑量方案。

實施例 實施例1. 草藥材料和草藥混合物提取物的製備

黃芪提取物(例如，來自植物的任何合適的部分，例如，葉、莖、根等)，其由四種主要成分組成，即(1)氨基酸(蛋白質的主要成分)，(2)多醣(例如苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)等)，(3)皂苷(例如，三萜皂苷，如乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II等)，以及(4)類黃酮(增加雌激素以抑制雄激素)。研究組合物(即，Umooze)包含以按重量計1：2~24：1組合的黃芪提取物和大豆。在本文公開的臨床試驗中使用在一個500mg片劑中包含960：40比例的黃芪提取物和大豆的例示性組合物1。

該研究中使用的組合物1(即Umooze)的煎劑被製備為黃芪(Huang Qi)和大豆的凍乾粉末或提取物(水性或有機溶劑)。具體而言，在黃芪的凍乾粉末或提取物中鑑定出下列非限制性成分：(1)多醣：APS-1和APS-2，(2)三萜皂苷：乙酰黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV和/或膜莢黃芪苷II，(3)類黃酮(例如，槲皮素)，以及(4)氨基酸如天冬酰胺。在大豆的凍乾粉末或提取物中鑑定出下列非限制性成分：染料木黃酮和/或大豆黃素。

實施例2：組合物1作為添加治療在良性前列腺增生患者中的臨床研究

該研究為隨機、雙方案、以安慰劑為對照的平行研究。將受試者隨機分到兩組中的一組以接受添加組合物1(即Umooze)或安慰劑與其自身的藥物。添加研究產品(即，組合物1)每天施用兩次，持續56天。主要目的是，在對BPH患者進行為期56天的每天兩次施用組合物1的添加治療後，根據國際前列腺症狀評分(IPSS)和生活質量(QoL)指數評估良性前列腺增生(BPH)症狀的改善。

國際前列腺症狀評分(IPSS)基於對關於泌尿症狀的7個問題和關於生活質量的1個問題的回答。關於泌尿症狀的每個問題允許患者從指示特定症狀的增加的嚴重程度的6個答案中選擇1個。這些答案被分配為0分到5 分。因此總得分可以是0至35(無症狀至非常明顯的症狀)。這些問題涉及以下泌尿症狀：不完全排空、尿頻、尿間歇、尿急、尿流細弱、費力和夜尿。

本領域中已知，不完全膀胱排空感、兩次排尿間隔小於2小時、尿流細弱和夜尿頻繁顯示與生活質量指數在統計學上顯著相關。

次要目的是，在對BPH患者進行為期56天的每天兩次施用Umooze的添加治療後，評價最大尿流率(Qmax)的尿流測定(UFR)測量值、排尿後殘餘體積(PVR)、前列腺體積和血清前列腺特異性抗原(PSA)的改善。

當評估具有排尿功能障礙的患者時，非侵入性試驗，如尿流測定(UFR)和對排尿後殘餘尿量(PVR)的測量，可以幫助確定附加試驗是否得到保證。尿流測定測量每單位時間排出的尿，其通常表示為毫升/秒。國際尿控協會(International Continence Society)已標準化了在尿流測量期間待記錄的某些客觀測量值。測量排尿後殘餘尿量(PVR)，即在自願排尿後膀胱中的殘餘尿量，是用於評估排尿功能障礙的另一個非侵入性篩查試驗。可以通過2種方法來測量PVR：導管插入或床邊膀胱超音波波檢查。儘管這兩種方法都具有優點，但膀胱超音波的方便、效率和安全性使其應用在包括住院患者、兒童和老年人在內的多個群體中是有益的。最近，膀胱超音波已用於其他的程序，如恥骨上吸引術、膀胱內團塊的評估，並用於確定膀胱壁厚度和膀胱壁質量，這兩者都與流出道阻塞相關。

使用最大尿流率(Qmax)來評估尿流率。應將其用作開始任何治療(不論是內科的還是外科的)前的基線(baseline)。最大流率(Qmax)是單一的最佳度量，但低Qmax並不能幫助區分阻塞與不良的膀胱收縮性。超過15mL/秒的Qmax值通常被認為是正常的。低於7mL/秒的Qmax被視為低Qmax。結果可能根據努力和體積而變化，因此通常的折衷方案是每次使用至少150mL尿獲得至少兩個讀數。

前列腺特異性抗原(PSA)，也被稱為γ-精漿蛋白或激肽釋放酶-3(KLK3)，是由KLK3基因在人類中編碼的糖蛋白酶。PSA是激肽釋放酶相關肽酶家族的成員，並且是由前列腺的上皮細胞所分泌的。PSA針對射精液而產生，在其中其液化精液凝結物中的精液並使精子自由游動。它還被認為有助於溶解宮頸粘液，使精子進入子宮。PSA少量存在於具有健康前列腺的男性的血清中，但在存在前列腺癌或其他前列腺病症時通常升高。PSA不是前列腺癌的唯一指示物，但可以檢測良性前列腺增生。

預期該研究在有價值的受試者的總數達到至少36名時完成。四十一(41)名受試者入選這項研究，但只有三十六(36)名受試者完成了整個研究。每名受試者連續56天在研究日的早上(例如，在07：30)和晚上(例如，在19：30)接受組合物1(Umooze)或安慰劑。組合物1的各口服劑量作為兩個片劑和240±20mL水提供。將要求在研究期間對受試者進行總共6次訪視。

入選標準

受試者必須符合下列所有標準才有資格參加本研究：

1. 男性，年齡

40歲。

2. 通過詢問來篩選並基於直腸指檢(DRE)或經直腸超音波檢查(TRUS)的結果被診斷為BPH。

3. 前列腺體積

20cm³。

4. 主訴與BPH相關的排尿症狀。

5. 具有

13的IPSS或Qmax

15mL/sec的UFR測量值以及

150mL的排尿量。

6. 血清PSA<4ng/mL。

7. 已經用針對BPH的藥物進行治療。

8. 在知情同意書上簽字。

排除標準

受試者必須符合下列所有標準才有資格參加本研究：符合下列標準中的任一項的受試者將從本研究中排除：

1. 對研究產品敏感。

2. 在過去接受過針對BPH的前列腺手術。

3. 通過DRE發現硬結節。

4. 持續神經原性膀胱、尿道感染、膀胱結石、尿道狹窄、膀胱癌、前列腺癌、重度肝功能障礙、重度腎功能障礙或重度心血管疾病。

5. 患者俱有在臨床上顯著的身體殘疾或由研究者或合作研究者判斷的在體格檢查或實驗室檢查中的異常發現。

6. 在過去的30天期間參與了任何臨床研究。

7. 個體被研究者或合作研究者判斷為不適合作為受試者。

在研究期間，事件和時間表如下：

*：各訪視的可接受範圍在±7天內。

研究計劃

方案A-對照

名稱：安慰劑

方案B-試驗

名稱：組合物1

主要成分：綿黃芪提取物480mg+大豆提取物20mg

劑型：片劑

研究產品的研究方案

在第0、14、28和42研究日的下一次訪視前以充足的量提供研究產品。在基線、第28天、第42天和第56天對IPSS評估進行評價。在基線、第28天和第56天進行UFR測量和生命體徵測量。在基線和第56天進行PVR、前列腺體積、血清PSA和實驗室測量。

研究持續時間

針對各受試者的研究期為至少56天。將要求在研究期間對受試者進行總共6次訪視。

伴隨治療

伴隨用藥：由研究者或合作研究者判斷為不影響該研究的益處和安全性評價的患者的常規用藥或治療是允許的。任何藥物的使用將被記錄在病例報告表(CRF)中，該表具體說明了使用的物質、劑量、時間及原因。

研究測量與變量

預研究篩選：篩選在知情同意書上簽名的受試者。計劃在研究期間在每次訪視時完成的任務如下所示。

篩選/基線階段(第1次訪視；第-7天；第-1週)

在本次訪視過程中將獲得下列數據或將完成以下程序：

1. 評價入選/排除標準

2. 評價醫療史

3. 臨床檢查

4. 記錄人口統計資料

5. 實驗室測量

6. IPSS評價

7. UFR測量

8. PVR測量

9. 前列腺體積測量

10. 血清PSA水平

11. 完成知情同意

治療階段

第2次訪視(第0天；第0週)：在第2次訪視時，那些參加的受試者將接受以下系列任務：

1. 接受提供的組合物1或安慰劑，持續14天給藥

2. 口服施用組合物1或安慰劑，每天2次，持續14天

3. 記錄伴隨使用的藥物

第3次訪視(第14天；第2週)：在第3次訪視時應進行的任務如下：

1. 接受提供的組合物1或安慰劑，持續14天給藥

2. 口服施用組合物1或安慰劑，每天2次，持續14天

3. 記錄伴隨使用的藥物

4. 安全性測量

第4次訪視(第28天；第4週)：在第4次訪視時應進行的任務如下：

1. IPSS評價

2. UFR測量

3. 接受提供的Umooze或安慰劑，持續14天給藥

4. 口服施用Umooze或安慰劑，每天2次，持續14天

5. 評價生命體徵(心率、血壓和體溫)

6. 記錄伴隨使用的藥物

7. 安全性測量

第5次訪視(第42天；第6週)：在第5次訪視時應進行的任務如下：

1. IPSS評價

2. 接受提供的Umooze或安慰劑，持續14天給藥

3. 口服施用Umooze或安慰劑，每天2次，持續14天

4. 記錄伴隨使用的藥物

5. 安全性測量

第6次訪視(第56天；第8週)：在第6次訪視時應進行的任務如下：

1. IPSS評價

2. UFR測量

3. PVR測量

4. 前列腺體積測量

5. 血清PSA水平

6. 評價生命體徵(心率、血壓和體溫)

7. 安全性測量

8. 臨床檢查

9. 實驗室測量

臨床和實驗室測量

臨床檢查：臨床檢查包括生命體徵和體格檢查。將測量坐位的血壓和心率、體重和身高。對BPH的診斷將基於DRE或TRUS的結果。

實驗室測量：在預研究篩選和第5次訪視時獲取血液樣品以進行實驗室測量。如果受試者在參加該研究之前兩個月內曾進行過實驗室檢測中的任何項目，則該項目將不會在預研究篩選時進行。異常觀察結果將被記錄在CRF上，並且具有臨床意義的評價將由研究者來判斷。對於提前終止，將盡最大可能的努力鼓勵受試者完成最後的實驗室檢測。

實驗室測量如下：

血液學：血紅蛋白、血細胞壓積、WBC分類計數、RBC計數和血小板計數

生物化學：SGOT(AST)、SGPT(ALT)、肌酸酐、BUN和總膽紅素

益處測量：將對根據IPSS和QoL指數評估的BPH症狀的改善進行評價。國際前列腺症狀評分(IPSS)是經過驗證的7項目泌尿症狀嚴重程度量表。該症狀評分是設計用於患者自我管理的7項目調查表。答案被分配為0分至5分，指示逐漸增加的嚴重程度。因此，總得分的範圍可為0到35分(無症狀到非常明顯的症狀)。患者可分類如下：

7輕度症狀；8~19中度症狀；20~35重度症狀。生活質量(QoL)指數是分數為0~6分並對應於從欣喜到糟糕的評價指數範圍的單個問題。還將觀察最大流率(Qmax)的尿流測定(UFR)測量值、排尿後殘餘體積(PVR)、前列腺體積和血清PSA水平的改善。Qmax的UFR測量值用以確定排尿困難的程度。

將在基線並隨後在第28、42和56研究日評價益處。主要目的是評價在組合物1的添加治療後在終點訪視時的IPSS和QoL指數相對於基線的平均變化。次要目的是測量在組合物1的添加治療後在終點訪視時的Qmax、PVR、前列腺體積和血清PSA相對於基線的平均變化。還將評價在組合物1的添加治療後在研究期期間BPH症狀的平均變化的差異(通過IPSS和QoL指數評價)和Qmax、PVR、前列腺體積和血清PSA的改善，或在安慰劑治療與添加治療之間的這些差異。

安全性測量：將通過以下方面的臨床顯著變化來評價安全性：

1. 體格檢查

2. 生命體徵

3. 實驗室檢查參數

4. 不良事件的發生率

不良事件/體驗(AE)是在施用了藥物產品的患者或臨床研究受試者中發生的任何不良醫療事件，其不必然與該治療有因果關係。因此，AE可以是在時間上與該研究產品的使用相關的任何不利的和非預期的體徵、症狀或疾病，無論是否被認為與研究產品相關。

不良事件(AE)：不良事件(AE)將在CRF中按類型、開始的時間、持續時間和過程進行描述，並對它們的強度以及與研究產品的關係進行判斷。特別報告程序適用於被認為是嚴重的AE。它們必須立即報告給贊助方的代表。以下給出了一些定義：嚴重不良事件(SAE)是在任何劑量下導致以下結果的任何不良醫療事件：

導致死亡

危及生命

導致持久或顯著的殘疾/失能

需要住院或延長住院

是先天性異常/出生缺陷

可能危及患者或可能需要干預以防止以上列出的或其他結果

可疑非預期嚴重不良反應(SUSAR)被定義為不良反應，其性質或嚴重程度與可適用的產品信息不一致。

一旦關於SAE或SUSAR的新的信息變為已知，則研究者必須在沒有任何延遲下將其轉發至贊助方的項目經理和機構審查委員會/倫理委員會(IRB/EC)。這適用於隨訪和最終的報告以及與之相關的所有醫療記錄。更新的CRF的副本將盡快轉發給贊助方的項目經理和IRB/EC。

生命體徵：心率、收縮壓和舒張壓和體溫將在以下時間以坐位進行測量和記錄：第-7、28和56研究日。

研究後檢查：在臨床部分完成後7天內，將進行如針對受試者納入所進行的包括血液學和生物化學檢測在內的最終檢查以確定受試者的健康狀態的可能變化。

數據質量保證

質量保證體系：標準操作程序可用於與研究的質量相關的所有活動。這些審查的結果以及任何異議將直接報告給管理者。

監測：贊助方或贊助方的代表可以在任何時間通過電話或以書面形式要求關於研究的進展的信息，或者可以訪問研究地點以監測研究程序並檢查原始研究文獻和受試者的數據。

記錄：標準化的CRF將用於記錄在研究過程中收集的所有數據。所有條目將用黑色原子筆來完成。將以使得原始條目不會模糊不清的方式進行校正。所有的校正都將註明日期並簽名。

對於源數據的驗證，至少以下信息將作為源數據記錄在單獨的文獻/文件中並轉至CRF：

受試者的書面知情同意的日期

受試者處於臨床研究中的事實和研究編號(篩選和受試者編號)

調查表(醫療史和個人史)

篩選時的體重、身高、生命體徵結果

篩選的結果和隨訪檢測(實驗室檢查)

研究產品使用

所有其他數據將直接記錄在CRF上並視為源數據，即，先前的書面或電子數據不可獲得。實驗室數據將與由合同實驗室提供的打印輸出形式一起轉送。

數據評價和統計考慮

受試者數目：將需要最少18名可評價的(有治療意向的)BPH患者。

統計分析：

連續變量：原始數據將被匯總為基於每次訪視的觀察數目、平均值、中值、標準偏差、最小值和最大值。連續變量將通過t測驗或Wilcoxon秩和檢驗進行分析。

類別變量：原始數據將被匯總為基於每次訪視的觀察數目、各類別的頻率。如果需要將採用卡方檢驗、Fisher氏精確檢驗或CMH檢驗。

分析群體

將針對以下群體進行數據分析和安全性終點的匯總：

有治療意向的(ITT)群體---接受至少一次研究產品並具有至少一次針對目標變量的基線後評價的所有受試者，不論他們對方案的順應性如何。

符合方案(PP)的群體---使用研究產物並且在沒有任何大的方案偏離的情況下完成研究的所有受試者。

安全性群體---接受至少一次研究產品的所有受試者。將針對安全性群體分析安全性終點。

分析將使用針對缺失值的末次觀測結轉(Last Observation Carried Forward，LOCF)法進行。將主要基於ITT群體對主要目標進行分析，且將在缺失值中使用LOCF方法。安全性評價將基於ITT和PP群體，但最終分析將源於ITT群體。

安全性的評價：將使用下列方式評價安全性：

1. 體格檢查

2. 生命體徵

3. 實驗室評價

4. 不良事件監測

安全性評價將包括實驗室數據、生命體徵、體格檢查參數的變化以及在研究期間可能已經發生的所有不良事件。

臨床試驗結果

四十一(41)名受試者入選本研究。在研究期期間，數名受試者由於個人原因退出本研究，少數受試者由於管理原因退出本研究，並且由於要完成整個研究的受試者的預期數目(至少36名)應當是足夠的，因此他們被替換。因此，完成整個研究的受試者的總數是36。受試者以1：1的比例隨機分配以接受添加Umooze(即，組合物1)或安慰劑與其自身的用藥。僅報告了從完成整個研究的受試者獲得的數據。

主要目的是評價在Umooze的添加治療後在終點訪視時的IPSS和QoL指數相對於基線的平均變化。

對於Umooze組，差異的平均值是-3.39(SD：6.11)，而對於安慰劑組，差異的平均值是-5.94(SD：8.11)。當通過Wilcoxon秩和檢驗和司徒登氏-t 檢驗對它們的差異進行檢驗時，這兩種統計檢驗的P值分別是0.4752和0.2935。Umooze組與安慰劑組之間沒有統計學顯著差異。

研究產品(Umooze或安慰劑)在BPH中作為添加治療給予，因此對益處的評價可能受到原來用藥的影響。在CRF的記錄中，各受試者接受不同的藥物或劑量，這取決於他們的研究者的處方。對於該研究中的所有受試者的醫療史，有一名受試者接受Harnalidge®(鹽酸坦索羅辛)0.1mg每天一次(QD)，五名受試者接受Harnalidge® 0.2mg QD，二十二名受試者接受Harnalidge® 0.4mg QD，八名受試者接受Doxaben®(甲磺酸多沙唑嗪)4mg或Doxaben® XL 4mg QD，以用於BPH治療。

為了排除不同藥物對添加治療的益處的影響，僅在二十二(22)名接受針對BPH的Harnalidge® 0.4mg QD治療的受試者中再一次評估在終點訪視時的IPSS相對於基線的平均變化。分析這二十二(22)名受試者(Umooze組中11名，安慰劑組中11名)在每次訪視時的IPSS相對於基線的平均變化。類似地，為了排除不同藥物對添加治療的益處的影響，僅在22名接受針對BPH的Harnalidge® 0.4mg QD治療的受試者中再一次評估在每次訪視時的QoL指數相對於基線的平均變化。分析這二十二(22)名受試者(Umooze組中11名，安慰劑組中11名)在每次訪視時的QoL指數相對於基線的平均變化。

次要目的是測量在Umooze的添加治療後在終點訪視時的Qmax、PVR、前列腺體積和血清PSA相對於基線的平均變化。

根據以下分類將每次訪視時的所有受試者的IPSS轉換為症狀程度：

7輕度症狀；8~19中度症狀；20~25重度症狀。可將Umooze組和安慰劑組中在每次訪視時三種症狀程度的受試者的數目表示為百分比(%)並進行評估。在Umooze組和安慰劑組中在第1次訪視(基線)時的輕度和中度症狀的百分比(%)分別為38.9%和25.0%。在添加治療28天後，在Umooze組和安慰劑組中在第4次訪視(第28天)時的輕度和中度症狀的百分比(%)分別為50.0%和44.4%。在添加治療42天後，在Umooze組和安慰劑組中在第5次訪視(第42天)時的輕度和中度症狀的百分比(%)分別為50.0%和38.9%。在添加治療56天後，在Umooze組和安慰劑組中在第6次訪視(第56天)時的輕度和中度症狀的百分比(%)分別為47.2%和41.7%。

還將在BPH患者中在每日兩次施用Umooze的添加治療後的IPSS、QoL指數、Qmax、PVR、前列腺體積和血清PSA的差異的分位數(quantiles)以箱線圖形式作圖。箱線圖是通過數值數據的分位數(25%、50%和75%)來以圖形描繪成組數值數據的便利方法。除圖4外，圖1~6中顯示的Umooze組的IPSS的差異的25%、50%和75%分位數略高於安慰劑組的相應值。除圖9和圖12外，圖7~12中顯示的Umooze組的QoL指數的差異的中值(50%分位數)略低於安慰劑組的相應值。除圖14外，圖13~14中顯示的Umooze組的Qmax的差異的中值(50%分位數)略低於安慰劑組的相應值。圖15中顯示的Umooze組的PVR的差異的25%、50%和75%分位數低於安慰劑組的相應值。前列腺體積和PSA的箱線圖分別顯示於圖16和圖17中。

針對本研究的主要目的，如上描述了在終點訪視時的IPSS和QoL指數相對於基線的平均變化的結果。在Umooze組和安慰劑組中在終點訪視時的QoL指數相對於基線的平均差異分別為-0.61±1.20和-0.56±1.20。因此，證明了與安慰劑添加治療相比，在終點訪視(第56天)時Umooze添加治療後的QoL指數相對於基線的平均差異具有更好的減小趨勢。此外，在Umooze組和安慰劑組中在第5次訪視時的QoL指數相對於基線的平均差異分別是-0.50±1.29和0.44±1.29。證明了與安慰劑添加治療相比，在第5訪視(第42天)時Umooze添加治療後的QoL指數相對於基線的平均差異具有減小的趨勢。

在具有針對BPH治療的相同用藥的受試者中，Umooze組和安慰劑組在第5次訪視時的IPSS相對於基線的平均差異分別是-4.18±5.93和-2.82±6.81。因此，可以得出以下結論：與安慰劑添加治療相比，在第5次訪視(第42天)時Umooze添加治療後的IPSS相對於基線的平均差異具有更好的下降趨勢。

在Umooze組和安慰劑組中在終點訪視時的QoL指數相對於基線的平均差異分別是-0.82±0.87和-0.09±0.70。在Umooze組和安慰劑組中在第5次訪視時的QoL指數相對於基線的平均差異分別是-0.91±1.04和-0.09±0.94。根據通過Wilcoxon秩和檢驗進行的統計分析的結果，在具有針對BPH治療的相同用藥的受試者中，與安慰劑添加治療相比，在第6次訪視(第56天)和第5次訪視(第42天)時Umooze添加治療後的QoL指數的平均變化從基線(第1次訪視)顯著減小(P-值分別為0.0350和0.0384)。這表明在具有針對BPH治療的相同用藥的受試者中，與安慰劑添加治療相比，在Umooze添加治療後42~56天QoL指數有更好的改善。

針對本研究的次要目的，如上描述了在終點訪視時的Qmax的UFR測量值、PVR、前列腺體積和血清PSA水平相對於基線的平均變化的結果。在Umooze組和安慰劑組中在終點訪視時的Qmax相對於基線的平均差異分別為2.88±3.77和2.49±5.46。因此，可以得出以下結論：與安慰劑添加治療相比，在終點訪視(第56天)時Umooze添加治療後的Qmax相對於基線的平均差異具有更大的增加趨勢。

在Umooze組和安慰劑組中在終點訪視時的前列腺體積相對於基線的平均差異分別為-5.07±6.1和-1.17±7.14。因此，可以得出以下結論：與安慰劑添加治療相比，在終點訪視(第56天)時Umooze添加治療後的前列腺體積相對於基線的平均差異具有更大的下降趨勢。

在Umooze組和安慰劑組中在終點訪視時的PVR相對於基線的平均差異分別為-8.39±31.9和14.8±32.8。因此，可以得出以下結論：與安慰劑添加治療相比，在終點訪視(第56天)時Umooze添加治療後的PVR相對於基線的平均差異具有更大的減小趨勢。根據通過Wilcoxon秩和檢驗進行的統計分析的結果，與安慰劑添加治療相比，在第6次訪視(第56天)時Umooze添加治療後的PVR的平均變化從基線(第1次訪視)顯著減小(P-值為0.0314)。這表明與安慰劑添加治療相比，在BPH患者中Umooze添加治療後56天PVR有更好的改善。

總之，清楚地顯示了Umooze添加治療在BPH處置中的益處。在採用針對BPH的Harnalidge® 0.4mg QD治療的患者中，在Umooze添加治療後，在第42天和第56天的QoL指數的平均變化顯著減小。因此，BPH患者的生活質量可以在Umooze添加治療後改善42~56天。在BPH患者中，在Umooze添加治療後，在第56天的PVR的平均變化顯著減小。排尿後殘餘體積的減小提示對阻塞有積極的影響。因此，Umooze添加治療可以有助於BPH患者的膀胱的有效排空。

在整個研究中監測Umooze添加治療的安全性。在臨床評價期間，以坐位測量並記錄心率、收縮壓和舒張壓和體溫。所有受試者的測得的生命體徵值均在正常範圍內。在研究期間沒有報告嚴重的不良反應。

總之，如在表1中匯總的，清楚地顯示了UMOOZE對BPH患者的功效：

1. 在第28天(第4次訪視，所有患者)的IPSS相對於基線的平均變化改善。

2. 在第28天(第4次訪視，符合Qmax≦15mL/sec標準的患者)的IPSS相對於基線的平均變化改善。

3. 在第28天(第4次訪視，患者服用BPH藥物少於6個月，p≦0.05)的IPSS相對於基線的平均變化改善。

4. 在第28天(第4次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次持續長達6個月，p≦0.05)的IPSS相對於基線的平均變化改善。

5. 在第28天(第4次訪視，採用非Harnalidge 0.4mg治療的患者)的IPSS相對於基線的平均變化改善。

6. 在研究的任何階段Qmax≦15mL/sec的患者的夜尿改善。

7. 在第56天(第6次訪視，符合IPSS標準的患者)的QoL相對於基線的平均變化改善。

8. 在第56天(第6次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次，p≦0.05)的QoL相對於基線的平均變化改善。

9. 在第56天(第6次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次並符合IPSS標準，p≦0.05)的QoL相對於基線的平均變化改善。

10. 在第56天(第6次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次並符合Qmax標準)的QoL相對於基線的平均變化改善。

11. 在第42天(第5次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次)的QoL相對於基線的平均變化改善。

12. 在第42天(第6次訪視，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次並符合Qmax≦15mL/sec和IPSS標準)的QoL相對於基線的平均變化改善。

13. 在第56天(第6次訪視，所有患者，p≦0.05)的PVR相對於基線的平均變化改善。

14. 在第56天(第6次訪視，符合IPSS標準的患者)的PVR相對於基線的平均變化改善。

15. 在第56天(第6次訪視，符合Qmax≦15mL/sec標準的患者，p≦0.001)的PVR相對於基線的平均變化改善。

16. 在第56天(第6次訪視，所有患者)的前列腺體積減小。

17. 在第56天(第6次訪視，符合IPSS標準的患者)的前列腺體積減小。

18. 在第56天(第6次訪視，符合Qmax≦15mL/sec標準的患者，p≦0.05)的前列腺體積減小。

國際前列腺症狀評分

QoL：生活質量

Qmax：最大流率的尿流測定(UFR)測量值

PVR：排尿後殘餘體積

雖然本文已經顯示並描述了本發明的較佳具體例，但是對本領域技術人員而言明顯的是，這些具體例僅作為例示提供。在不背離本發明的情況下，本領域技術人員現在將會想到許多變化、改變和替代。應當理解，在實施本發明時，可以採用本文所述的本發明具體例的各種替代方案。旨在用下列申請專利範圍限定本發明的範圍，由此也涵蓋這些申請專利範圍之範疇內的方法和結構及其等效物。

Claims

一種用於治療受試者的良性前列腺增生(BPH)的組合物，其包含含有黃芪(Astragalus membranaceus)和大豆(Glycine max)的草藥混合物的提取物或粉末以及抗BPH劑，其中該抗BPH劑是坦索羅辛(tamsulosin)或多沙唑嗪(doxazosin)，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中該組合物減小前列腺的體積。
根據請求項1所述的組合物，其中所述黃芪的提取物或粉末包含至少一種、兩種、三種或四種選自於由多醣、三萜皂苷、類黃酮和氨基酸所組成之群組中的組分。
根據請求項2所述的組合物，其中所述多醣包含苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)或其組合。
根據請求項2所述的組合物，其中所述三萜皂苷包含乙醯黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II或其組合。
根據請求項2所述的組合物，其中所述大豆的提取物或粉末包含染料木黃酮(genistein)、大豆黃素(daidzein)或其組合。
根據請求項1所述的組合物，其中所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計1：2至24：1。
根據請求項1所述的組合物，其中基於國際前列腺症狀評分(IPSS)或生活質量(QoL)指數，所述組合物降低BPH的嚴重程度。
一種草藥混合物的提取物或粉末在製造一供用作為治療受試者的良性前列腺增生(BPH)之添加治療的醫藥品上的用途，其中該草藥混合物包含黃芪(Astragalus membranaceus)和大豆(Glycine max)，且其中該醫藥品與坦索羅辛(tamsulosin)或多沙唑嗪(doxazosin)，或其藥用鹽，或其溶劑化物併用。
根據請求項8所述的用途，其中所述黃芪的提取物或粉末包含至少一種、兩種、三種或四種選自於由多醣、三萜皂苷、類黃酮和氨基酸所組成之群組的組分。
根據請求項9所述的用途，其中所述多醣包含苜蓿多醣-1(APS-1)、苜蓿多醣-2(APS-2)或其組合。
根據請求項9所述的用途，其中所述三萜皂苷包含乙醯黃芪苷I、黃芪苷I、黃芪苷II、黃芪苷IV、膜莢黃芪苷II或其組合。
根據請求項9所述的用途，其中所述大豆的提取物或粉末包含染料木黃酮(genistein)、大豆黃素(daidzein)或其組合。
根據請求項8所述的用途，其中所述黃芪和大豆的提取物或粉末的比例為按重量計1：2至24：1。
根據請求項8所述的用途，其中所述草藥混合物的提取物或粉末經口服施用。