TWI633304B - 在測試量測序列期間判定錯誤量測信號的方法和系統 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示使一電化學測試條量測值更準確的各種實施例，其係藉由在葡萄糖量測期間辨識出錯誤的輸出信號，從而確保一更加準確的葡萄糖測試系統。

Description

在測試量測序列期間判定錯誤量測信號的方法和系統
本申請案主張先前於2013年9月5日提出申請之美國專利申請案申請號14/018,910(代理人案號為DDI5273USNP)的優先權益，該先前申請案在此併入本申請案中作為參考。
本申請案係關於在測試量測序列期間判定錯誤量測信號的方法和系統。
電化學葡萄糖測試條(例如可購自LifeScan,Inc.之OneTouch® Ultra®全血測試組合中所使用者)，係被設計為量測來自糖尿病患者之血液樣本中的葡萄糖濃度。葡萄糖之量測可以酵素葡萄糖氧化酶(GO)對葡萄糖的選擇性氧化反應為基礎。可發生於葡萄糖測試條中之反應被歸納為下列式1及2。
式1 葡萄糖+GO(ox) → 葡糖酸(Gluconic Acid)+GO(red)
式2 GO(red)+2 Fe(CN)6 3- → GO(ox)+2 Fe(CN)6 4-
如式1所示，葡萄糖被氧化態之葡萄糖氧化酶(GO(ox))氧化為葡糖酸。須注意的是，GO(ox)亦可被稱為「氧化態酵素」。在式1中的反應期間，氧化態酵素GO(ox)被轉換成其還原態，其以GO(red)表示(即「還原態酵素」)。接著，如式2所示，還原態酵素GO(red)藉由與Fe(CN)6 3-(稱為氧化態媒介物亦或鐵氰化物)之反應而再氧化回GO(ox)。在GO(red)被再產生回其氧化態GO(ox)的過程 中，Fe(CN)6 3-被還原回Fe(CN)6 4-(稱為還原媒介物亦或亞鐵氰化物)。
當以一測試電壓施加於兩個電極間而進行上述反應時，可藉由還原媒介物在電極表面處的電化學再氧化作用，而產生一測試輸出信號。因此，既然在理想環境下，在前述化學反應過程中產生的亞鐵氰化物的量與置於兩個電極間樣本中葡萄糖的量成正比，則所產生的測試輸出信號也會與樣本的葡萄糖含量成正比。媒介物(如鐵氰化物)為一種從酵素(如葡萄糖氧化酶)接收電子然後將電子提供給電極的化合物。當樣本中的葡萄糖濃度增加，所形成還原媒介物的量也會增加；因此，該測試輸出信號(由還原媒介物再氧化所致)與葡萄糖濃度之間存在一直接關係。特別是，跨越電介面之電子轉移會導致測試輸出信號之流動(每莫耳氧化的葡萄糖有2莫耳電子)。因此，由導入葡萄糖所得的測試輸出信號可稱為葡萄糖輸出信號。
由於知道血液中的葡萄糖濃度尤其對於糖尿病患者來說可能是非常重要的，因此目前已依據上述的原理發展出測試計，以讓一般大眾能在任何給定時間取樣和測試他們的血液以用於測定其血糖濃度。測試計偵測所產生的葡萄糖輸出信號，並使用一種以單純數學式將測試輸出信號關聯至葡萄糖濃度的演算法，來將葡萄糖輸出信號轉換成葡萄糖濃度讀值。一般而言，測試計會與一拋棄式測試條配合使用，測試條除了包括酵素(例如葡萄糖氧化酶)以及媒介物(例如鐵氰化物)外，另可包括一樣本接收室以及設置在樣本接收室中的至少兩個電極。使用時，使用者扎破手指或其他合宜部位以引發血流，再將一血液樣本加至樣本接收室中，因而開始上述之化學反應。
在一態樣中，申請人已發明一種包括一生物感測器及一量測計之葡萄糖量測系統。該生物感測器具有複數個電極，包括至少兩個上面置有酵素的電極。該量測計包括一微控制器，其耦 接至一電源、記憶體及該生物感測器之該複數個電極。該微控制器係經組態為：當具有葡萄糖的流體樣本被放置在該至少兩個電極的鄰近處時，驅動一信號至該至少兩個電極以開始對該流體樣本中葡萄糖與酵素的電化反應的一測試量測序列；在電化反應期間於一系列的時間例項(time instance)從至少一電極量測一輸出信號(I(t))以獲得每個時間例項(t)的輸出信號量值；判定一輸出差分(output differential)為該測試量測序列期間的一預定時間窗口(c至d)內之至少兩個連續時間例項(t及t+1)之各別輸出信號量值的差值；若該輸出差分大於零，則(1)將一第一指數(x)增量一，及(2)將一第二指數(y)值設為等於該第二指數(y)之先前值與該輸出差分之和，且若該第一指數(x)大於或等於一第一臨限值(a)且一第二指數(y)大於一第二臨限值(b)，則告示一錯誤，否則從該輸出信號計算葡萄糖值並告示該葡萄糖值。
在又一進一步的態樣中，申請人亦已發明一種利用生物感測器及葡萄糖量測計自一流體樣本測定葡萄糖值的方法。該生物感測器具有至少兩個電極以及放置於其上的試劑。該葡萄糖量測計具有一微控制器及一電源，該微控制器經組態為連接至該生物感測器及一記憶體。該方法可以藉由以下來實現：在一流體樣本放置至該生物感測器的該至少兩個電極之鄰近處後，即起始一測試量測序列之開始；施加一輸入信號至該流體樣本以使葡萄糖轉變成一酵素副產物；自該測試序列開始起，在一預定的時間窗口內量測來自該流體樣本的輸出信號暫態，該量測包括在電化反應期間於一系列的時間例項(I(t))從至少一電極取樣一輸出信號以獲得每個時間例項(t)的輸出信號量值；判定一輸出差分為該測試量測序列期間的該預定時間窗口(c至d)內之至少兩個連續時間例項(t及t+1)之各別輸出信號量值的差值；若該輸出差分大於零，則：(1)將一第一指數(x)增量一，及(2)將一第二指數(y)值設為等於該第二指數(y)之先前值與該輸出差分(△I)之和；且若該第一指數(x)大於或等於一第一臨限值(a)且一第二指數(y)大於一第二臨限值(b)，則告示一錯誤，否則計算該流體樣本之葡萄糖值並告示該葡萄糖值。
而對於這些態樣，下面的特徵也可與這些先前揭露之態樣以各種組合來利用：該預定的時間窗口可包括自一測試序列開始後約1秒至該測試序列開始後約8秒；其中該第一臨限值(a)可包括約5且該第二臨限值(b)可包括約300；該預定的時間窗口可包括自一測試序列開始後約2秒至該測試序列開始後約8秒；該第一臨限值(a)可包括約5且該第二臨限值(b)可包括約150；該預定的時間窗口可包括自一測試序列開始後約1秒至該測試序列開始後約8秒；以及該葡萄糖值的計算可包括量測接近自該測試序列開始起一預定時間例項的該輸出信號量值並從一第一校準值及一第二校準值導出該葡萄糖值；該導出可包括使用以下形式的式G=[I-截距]/斜率其中G包括一葡萄糖值；I包括接近一預定時間例項從各個電極量測到的信號量值總和；斜率包括得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條；截距包括得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條。
當參考下列本發明示範實施例中更詳細的敘述，並結合首先簡述之附圖時，所屬技術領域中具有通常知識者將清楚可知這些和其它的實施例、特徵及優點。
3‧‧‧遠端部分
4‧‧‧近端部分
5‧‧‧基板
7‧‧‧參考電極軌
8‧‧‧第一工作電極軌
9‧‧‧第二工作電極軌
10‧‧‧參考電極
11‧‧‧參考接觸墊
12‧‧‧第一工作電極
13‧‧‧第一接觸墊
14‧‧‧第二工作電極
15‧‧‧第二接觸墊
16‧‧‧絕緣層
16’‧‧‧絕緣層
17‧‧‧測試條偵測桿
19a‧‧‧第三物理特性感測電極
19b‧‧‧第三電極軌
20a‧‧‧第四物理特性感測電極
20b‧‧‧第四電極軌
22‧‧‧試劑層
22’‧‧‧試劑層
22a‧‧‧試劑層
22b‧‧‧試劑層
24‧‧‧第一黏附墊
26‧‧‧第二黏附墊
28‧‧‧黏附部分
29‧‧‧隔片
32‧‧‧遠端親水部分
34‧‧‧親水膜層
34’‧‧‧親水膜層
36‧‧‧頂層
38‧‧‧頂層
38’‧‧‧頂層
50‧‧‧傳導層
60‧‧‧黏附層
70‧‧‧親水層
80‧‧‧頂層
92‧‧‧樣本接收室
94‧‧‧封蓋
95‧‧‧生理流體樣本
100‧‧‧測試條
100’‧‧‧測試條
100”‧‧‧測試條
112‧‧‧微控制器區塊
114‧‧‧基於相移之血容比量測區塊
116‧‧‧顯示器控制區塊
118‧‧‧記憶體區塊
120‧‧‧信號產生子區塊
122‧‧‧低通濾波器子區塊
124‧‧‧生物感測器樣本槽介面子區塊
126‧‧‧校準負載子區塊
128‧‧‧轉阻放大器子區塊
130‧‧‧相位偵測器子區塊
200‧‧‧測試計
200’‧‧‧測試計
204‧‧‧顯示器
206‧‧‧第一使用者介面輸入
208‧‧‧第一標記
210‧‧‧第二使用者介面輸入
212‧‧‧第二標記
214‧‧‧第三使用者介面輸入
216‧‧‧第三標記
218‧‧‧資料埠
220‧‧‧測試條埠連接器
221‧‧‧測試條偵測線
300‧‧‧處理器
302‧‧‧記憶體
304‧‧‧特定應用積體電路(ASIC)
306‧‧‧類比介面
308‧‧‧核心
310‧‧‧唯讀記憶體(ROM)
312‧‧‧隨機存取記憶體(RAM)
314‧‧‧I/O埠
316‧‧‧類比/數位(A/D)轉換器
318‧‧‧時鐘
320‧‧‧顯示驅動器
400‧‧‧電壓
401‧‧‧電壓
402‧‧‧第一工作電極的輸出信號暫態
404‧‧‧第二工作電極的輸出信號暫態
406‧‧‧點
702‧‧‧第一工作電極的輸出信號暫態
704‧‧‧第二工作電極的輸出信號暫態
706‧‧‧點
708‧‧‧間隔
800‧‧‧邏輯程序
802‧‧‧步驟
806‧‧‧步驟
808‧‧‧步驟
810‧‧‧步驟
812‧‧‧步驟
814‧‧‧步驟
816‧‧‧步驟
818‧‧‧步驟
820‧‧‧步驟
822‧‧‧步驟
824‧‧‧步驟
併入本文及組成本發明部分之附圖，繪示目前本發明較佳的實施例，且結合上述提供的概要說明及下文提供的詳細說明，即可解釋本發明的特徵(其中類似的號碼表示類似的元件)，其中：圖1繪示一種葡萄糖量測系統。
圖2繪示量測計200之元件的簡化示意圖。
圖3A繪示圖1系統的測試條100。
圖3B繪示圖1系統的替代性測試條100’的透視圖。
圖4A繪示時間之於對圖1測試條所施加電位的一圖。
圖4B繪示時間之於從圖1測試條所輸出之電流的一圖。
圖5繪示另一種替代的量測系統。
圖6繪示圖5之量測計元件的簡化示意圖。
圖7繪示圖6之手持測試計的各種區塊的簡化方塊示意圖。
圖8繪示圖5之量測計的阻抗量測區塊的簡化方塊圖。
圖9繪示一可在圖5之實施例中使用之雙低通濾波器子區塊的簡化註解示意圖；圖10繪示可於本揭露之實施例中使用的一轉阻放大器(TIA)子區塊之簡化註解示意圖；圖11繪示一簡化註解示意方塊圖，其描繪一雙低通濾波器子區塊、一校準負載子區塊、一生物感測器樣本槽介面子區塊、一轉阻放大器子區塊、一XOR相移量測子區塊以及一Quadratur DEMUX相移量測子區塊，其等可在圖5系統的阻抗量測區塊中使用。
圖12繪示一具有阻抗量測電極以用於圖5系統的生物感測器條100”。
圖13繪示圖12之生物感測器條的平面圖。
圖14A繪示在一測試序列期間施加至一電極的信號量值。
圖14B繪示在一測試量測序列期間因電化反應而自電極輸出之信號量值。
圖15A顯示藉由我們創新之技術所辨識出之一些錯誤的輸出信號暫態。
圖15B透過圖表繪示錯誤的輸出信號暫態對最終葡萄糖量測值的影響，其繪製出與ISO限值之相對關係。
圖16繪示一用以判定在一測試量測序列期間的輸出信號是否不可用或錯誤之邏輯圖，其係作為圖1至4或圖5至14之系統所使用之量測技術的一部分。
必須參考圖式來閱讀以下的詳細說明，其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製，其等描繪選定的實施例且不旨在限制本發明的範圍。此詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的理論。本說明能明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明，且其敘述本發明之若干實施例、適應例、變化例、替代例與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文中所使用，用於任何數值或範圍上之用語「約」或「大約」係指合適的尺寸容差，其允許部件或組件之集合能夠針對其所欲之目的(如本文中所述者)發揮作用。更具體的說，「約」或「大約」係指所述數值±10%的數值範圍，例如「約90%」可指81%~99%之數值範圍。此外，本文所使用之術語「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」係指任何人類或動物對象，且無意將這些系統及方法限制於人類用途，雖然將本發明用於人類病患代表較佳的實施例。本文中所使用的「振盪信號」包括分別地改變極性或交替電流方向或為多方向性的電壓信號或電流信號。亦在本文中使用的詞組「電信號」或「信號」係旨在包括直流電信號、交流信號或電磁頻譜內的任何信號。術語「處理器」、「微處理器」或「微控制器」係旨在具有同樣含意且可被互換使用。
圖1繪示一葡萄糖量測系統，其具有測試條100及測試計200，用以利用本文中所描述及說明之方法及技術來測試一個體之血液中的葡萄糖濃度。測試計200可包括使用者介面輸入(206、210、214)，其可為按鈕形式，用以輸入資料、瀏覽選單及執行指令。資料可包括代表分析物濃度的數值及/或與個體日常生活型態相關的資訊。與日常生活型態相關之資訊可包括個體的食物攝取、藥物使用、健康檢查事件、整體健康狀態及運動程度。測試計200亦可包括顯示器204，其可用來報告測得之葡萄糖濃度及用來便於輸入生活型態相關資訊。
測試計200可包括第一使用者介面輸入206、第二使用者介面輸入210及第三使用者介面輸入214。使用者介面輸入206、210及214便於輸入及分析儲存於測試裝置中的資料，讓使用者能瀏覽顯示於顯示器204之使用者介面。使用者介面輸入206、210及214包括第一標記208、第二標記212及第三標記216，其有助於讓使用者介面輸入與顯示器204上的字符產生相關。
測試計200可藉由下列方式開啟：將測試條100插至測試條埠連接器220、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、或偵測通過資料埠218的資料流量。測試計200可藉由下列方式關閉：移除測試條100、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、瀏覽並選擇主選單螢幕中的測試計關閉選項、或不按壓任何按鈕一段預定時間。顯示器204可選擇性地包括背光。
在一實施例中，測試計200可經組態成當從第一測試條批次轉換成第二測試條批次時不接收例如來自任何外部來源的校準輸入。因此，在一例示性實施例中，測試計係組態成不接收來自外部來源之校準輸入，外部來源如使用者介面(如輸入206、210、214)、插入的測試條、單獨的碼鍵或碼條、資料埠218。當所有測試條批次具有實質上一致的校準特性時，這樣的校準輸入即非必要。校準輸入可為特定測試條批次所賦予之一組數值。例如，校準輸入可包括特定測試條批次的批次斜率及批次截距值。校準輸入(如批次斜率及截距值)可如下文所述預設至測試計中。
參照圖2，其顯示測試計200之一例示性內部布置。測試計200可包括處理器300，其在本文敘述或說明的一些實施例中係32位元RISC微處理器。在本文描述或說明之較佳實施例中，處理器300較佳係選用Texas Instruments of Dallas,Texas所製造的超低功率微處理器MSP 430系列。處理器可透過I/O埠314雙向連接至記憶體302，記憶體在本文敘述或說明的一些實施例中係EEPROM。處理器300亦透過I/O埠214連接資料埠218、使用者介面輸入206、210及214、及顯示驅動器320。資料埠218可連接至處理器300，讓資料可在記憶體302與外部裝置(如個人電腦)之間 傳遞。使用者介面輸入206、210及214係直接連接至處理器300。處理器300透過顯示驅動器320控制顯示器204。在製造測試計200的期間可預先將記憶體302裝載校準資訊，例如批次斜率及批次截距值。處理器300一旦透過測試條埠連接器220從測試條接收到適當的信號(如電流)，便可存取及使用這些預先裝載的校準資訊，以利用信號與校準資訊來計算對應的分析物濃度(如血糖濃度)，而不需接收來自任何外部來源之校準輸入。
在本文敘述或說明的實施例中，測試計200可包括特定應用積體電路(ASIC)304，以提供用於量測血液中葡萄糖濃度的電路，該血液已施加到插入測試條埠連接器220之測試條100。類比電壓可藉由類比介面306傳入或傳出ASIC 304。來自類比介面306的類比信號可利用A/D轉換器316轉換成數位信號。處理器300進一步包括核心308、ROM 310(含有電腦碼)、RAM 312及時鐘318。在一實施例中，例如在分析物量測後的一段時間，處理器300係組態(或程式化)成關閉所有使用者介面輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。在一替代的實施例中，處理器300係組態(或程式化)成忽略來自所有使用者介面輸入的任何輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。
圖3A為測試條100之一例示性分解透視圖，其可包括配置於基板5上的七個層。配置於基板5上的七個層可為傳導層50(亦可稱為電極層50)、絕緣層16、兩個重疊試劑層22a與22b、黏附層60(其包括黏附部分24、26及28)、親水層70，以及頂層80。測試條100可由一系列步驟製造，其使用例如一網版印刷製程，將傳導層50、絕緣層16、試劑層22、黏附層60依序放置於基板5之上。親水層70及頂層80係可由捲材料配置並層疊至基板5之上，作為整合疊層(integrated laminate)或個別的層。測試條100具有一遠端部分3及一近端部分4，如圖3A所示。
測試條100可包括一樣本接收室92，透過該接收室可汲取血液樣本。樣本接收室92可包括位於測試條100近端的入口及位於測試條100側邊緣的出口，如圖3A所示。可施加一血液樣 本94至該入口而填充一樣本接收室92，以使葡萄糖可被量測。與試劑層22相鄰的第一黏附墊24及第二黏附墊26的側邊緣，各自界定樣本接收室92的一個壁，如圖3A所示。樣本接收室92的底部或「底板」可包括一部分的基板5、傳導層50及絕緣層16，如圖3A所示。樣本接收室92的頂部或「頂板」可包括遠端親水部分32，如圖3A所示。
關於測試條100，如圖3A所繪示，基板5可用作為幫助支撐後續放置的層的一基座。基板5可為聚酯片的形式，如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)材料(Mitsubishi提供之Hostaphan PET)。基板5可為捲形式，標稱尺寸為350微米厚370毫米寬且約60公尺長。
構成可用於電化學量測葡萄糖之電極需要一傳導層。傳導層50可由網版印刷至基板5上的碳墨製成。在網版印刷程序中，將碳墨裝載到網版上，接著使用刮刀轉印通過網版。印刷的碳墨可利用約140℃的熱風烘乾。碳墨可包括VAGH樹脂、碳黑、石墨(KS15)及一或多種用於樹脂、碳及石墨混合物的溶劑。更具體而言，碳墨可合併碳黑：VAGH樹脂約2.90：1之比例，及一石墨：碳黑約2.62：1之比例於碳墨中。
關於測試條100，如圖3A所繪示，傳導層50可包括一參考電極10、一第一工作電極12、一第二工作電極14、一第一接觸墊13、一第二接觸墊15、一參考接觸墊11、一第一工作電極軌8、一第二工作電極軌9、一參考電極軌7及一測試條偵測桿17。傳導層可由碳墨所形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15及參考接觸墊11可被調適成電性連接到一測試計。第一工作電極軌8提供一個從第一工作電極12到第一接觸墊13的連續導電通路。相似地，第二工作電極軌9提供一個從第二工作電極14到第二接觸墊15的連續導電通路。相似地，參考電極軌7提供一個從參考電極10到參考接觸墊11的連續導電通路。測試條偵測桿17係與參考接觸墊11電性連接。測試計可藉由量測參考接觸墊11與測試條偵測桿17之間的連續性來偵測測試條100是否被正確插入，如圖3A所示。
替代版本的測試條100在圖3B中顯示為測試條100’。在此版本中，頂層38’、親水膜層34’以及隔片29已結合在一起而形成一整合總成，以用於安裝至有試劑層22’配置於鄰近絕緣層16’處之基板5。
圖4A為施加至測試條100的測試電壓之例示圖。在流體樣本被施加至測試條100之前，測試計200係處於流體偵測模式，其中在第二工作電極14與參考電極10之間施加約400毫伏的第一測試電壓。較佳地，同時在第一工作電極12以及參考電極10之間施加約400毫伏之第二測試電壓。或者，第二測試電壓亦可在同時段(contemporaneously)施加以使施加第一測試電壓之時間間隔與施加第二測試電壓之時間間隔重疊。測試計可在起始時間為零的生理流體之偵測之前，在流體偵測時間間隔 t FD 期間處於一流體偵測模式。在流體偵測模式中，測試計200判定何時一流體被施加至測試條100而使得流體濕潤第二工作電極14及參考電極10。一旦測試計200因為例如在第二工作電極14所測得的測試輸出信號有一足夠增加而辨識出生理流體已被施加，測試計200便在零時「0」指派一零秒標記並開始測試時間間隔 T 1 。在測試時間間隔 T 1 完成後，測試電壓會被除去。為簡單起見，圖4A只顯示施加至測試條100的第一測試電壓。
以下說明如何由已知的輸出信號暫態(即，測得的電輸出信號反應(單位為奈安培)與時間之函數)來測定葡萄糖濃度，該等信號暫態係在圖4A的測試電壓施加至已知測試條100時測得。
在圖4A中，施加至測試條100的第一及第二測試電壓一般約為+100毫伏至約+600毫伏。在其中電極包括碳墨且媒介物為鐵氰化物的一實施例中，測試電壓約為+400毫伏。其他媒介物及電極材料組合將需要不同的測試電壓。測試電壓的持續時間通常為一反應期間之後約2至約4秒，典型地為反應期間後約3秒。一般來說，時間 T 1 是相對於時間 t 0 而量測。當在圖4A中於T1期間維持電壓400，在圖4B中從零時開始產生第一工作電極的輸出信號暫 態402，同樣地，在零時也產生第二工作電極的輸出信號暫態404。在時間例項「t」內量測或取樣輸出信號402及404(來自各別的工作電極)，使得在較佳實施例中約有200個量測值(或取樣間隔)。輸出信號暫態逐漸增加直到在接近峰值時間時達到峰值，此時輸出信號慢慢降低直到零時間後約5秒。在點406處，量測各個工作電極的輸出信號量值並相加。得知特定測試條100的校準碼偏移及斜率可計算出葡萄糖濃度。「截距」以及「斜率」為藉由量測來自一批次的測試條之校準資料所得到的數值。一般自該批或該批次隨機選擇大約1500個測試條。來自供者的體液被添加各種分析物量，通常為六種不同的葡萄糖濃度。通常，來自12個不同供者的血液經添加六種濃度中的每一種。將來自相同供者之各濃度的血液加至八個測試條，以使該批進行總共12×6×8=576次測試。這些測試結果與利用標準實驗室分析器如Yellow Springs Instrument(YSI)來量測所得到的實際分析物量(例如，血糖濃度)比較。繪製測得葡萄糖濃度對實際葡萄糖濃度(或測得電流對YSI電流)的圖，且式y=mx+c最小平方擬合該圖以得到該批或該批次其餘測試條之批次斜率m及批次截距c的值。
以測試條100(圖3A)分析物計算(例如葡萄糖)為例，假設在圖4B中在406對第一工作電極取樣的輸出信號數值為1600奈安培，而在406第二工作電極之電流值為1300奈安培，且測試條之校準碼中的截距為500奈安培，以及斜率為18奈安培/mg/dL。之後即可使用下列的式3來測定葡萄糖濃度G：G=[(I we1 +I we2 )-截距]/斜率 式3其中I we1 係第一工作電極在T1結束時被測得的電流；I we2 係第二工作電極在T1結束時被測得的電流；斜率係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條； 截距係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
從式3 G=[(1600+1300)-500]/18，且因此，G=133.33奈安培，約等於133奈安培。
應注意的是可提供某些偏移至電流值Iwe1及Iwe2以抵銷在量測計200的電性電路中的誤差或延遲時間。也可用溫度補償來確保結果會以參考溫度(像是例如約攝氏20度的室溫)做校準。
圖5為替代性手持測試計200’的簡化描繪且圖6為此替代性測試計200’中元件的簡化示意圖。體液樣本(即一全血樣本)作為並聯電容與電阻元件的電學模型化指出，當使一交流信號通過體液樣本時，AC信號之相移將取決於AC電壓之頻率與血容比(還有樣本的其它物理特性)兩者。此外，模型化顯示當信號之頻率範圍在約10kHz至25kHz時，血容比對於相移具有相對較弱的影響，而當信號之頻率範圍在約250kHz至500KHz時，血容比對相移有最強的影響。因此，體液樣本之血容比可藉由例如驅動已知頻率之AC信號通過體液樣本並偵測其相移而推斷出。例如，頻率範圍在10kHz至25kHz的一信號之相移可在此種血容比量測中被用做為一參考讀值，而頻率範圍在250kHz至500kHz的一信號之相移可用做為主要量測值。
參照圖6，其為測試計200’的較佳實施細節，其中在圖2和圖6中相同的標號具有共同的描述。在圖6中，一測試條埠連接器220係由五條線連接至類比介面306，該五條線包括用以接收來自物理特性感測電極的信號的阻抗感測線EIC、驅動信號至物理特性感測電極的交流信號線AC、用於參考電極的參考線、以及分別來自工作電極1及工作電極2的信號感測線。一測試條偵測線221亦可供用於連接器220以指示測試條的插入。類比介面306提供四個輸入至處理器300：(1)實阻抗Z’；(2)虛阻抗Z”；(3)由生物感測器之工作電極1取樣或測得的信號或I we1 ；(4)由生物感測器之工作電極2取樣或測得的信號或I we2 。從處理器300到介面306有一輸 出，以驅動頻率為任何25kHz至約250kHz或更高之數值的振盪信號AC至物理特性感測電極。一相位差分(phase differential)P(以度表示)可自實阻抗Z’及虛阻抗Z”判定，其中：P=tan-1{Z”/Z’} 式4且可量測來自介面306之線Z’及Z”的量值M(以歐姆表示，常被寫為| Z |)，其中：
圖7為手持測試計200’的各種區塊之簡化方塊圖。圖8為手持測試計200’之基於相移之血容比量測區塊的簡化結合方塊圖。圖9為手持測試計200’之一雙低通濾波器子區塊的簡化註解示意圖。圖10為手持測試計200’之一轉阻放大器子區塊的簡化註解示意圖。圖11為手持測試計200’之基於相移之血容比量測區塊的部份的簡化註解示意方塊圖。
參照圖8至圖13，手持測試計200’包括一顯示器204、複數個使用者介面按鈕206、一測試條埠連接器220、一USB介面218、以及一外殼201(見圖5)。特定參照圖7，手持測試計200’也包括一微控制器區塊112、一基於相移之血容比量測區塊114、一顯示控制區塊116、一記憶體區塊118以及其他電子元件(未顯示)用以施加一測試電壓至生物感測器(在圖5中標示為TS)，以及亦用以量測一電化反應(例如複數個測試電流值)並根據該電化反應來測定一分析物。為了簡化目前的說明，圖中並未描繪所有此類電子電路。
顯示器204可為(例如)經組態以顯示螢幕影像之液晶顯示器或雙穩態顯示器。螢幕影像的一個實例可包括葡萄糖濃度、日期時間、錯誤訊息及指示終端使用者如何施行測試之使用者介面。
測試條埠連接器220經組態為可操作地與生物感測器TS介接，例如經組態成用於測定全血樣本中之葡萄糖之以電化學 為基礎的生物感測器。因此，生物感測器係組態為可操作地插入測試條埠連接器220，且透過例如適合之電接點，來可操作地與基於相移之血容比量測區塊114介接。
USB介面218可為所屬技術領域中具有通常知識者習知的任何合適介面。USB介面218基本上為一被動組件，其經組態以對手持測試計200’供電並提供一資料線至手持測試計200’。
在生物感測器與手持測試計200’介接之後(或之前)，將體液樣本(例如全血樣本)導入生物感測器之樣本室中。生物感測器可包括酵素試劑，其選擇性並定量地將分析物轉變成另一預定的化學形式。例如，生物感測器可包括具有鐵氰化物和葡萄糖氧化酶之酶試劑，使得葡萄糖可實際被轉變成氧化形式。
手持測試計200’之記憶體區塊118包括合適的演算法，且可經組態為與微處理器區塊112一起測定分析物，該測定係依據生物感測器之電化學反應及導入樣本之血容比而進行。例如，在測定分析物血糖時，該血容比可被用來補償血容比對於以電化學方式測定之血糖濃度的影響。
微控制器區塊112被配置於外殼201中並可包括所屬技術領域中具有通常知識者習知之任何合適的微控制器及/或微處理器。一個此種合適的微控制器為可從Texas Instruments,Dallas,TX USA購得之微控制器，零件編號MSP430F5138。此微控制器可產生25kHz至250kHz之方波及相同頻率的90度相移波，因此可作為信號產生s區塊，其在下面有進一步的描述。MSP430F5138也具有類比轉數位(A/D)處理能力，適用於量測本揭露之實施例中所使用的基於相移的血容比量測區塊所產生的電壓。
特定參照圖8，基於相移之血容比量測區塊114包括一信號產生子區塊120、一低通濾波器子區塊122、一生物感測器樣本槽介面子區塊124、一可選之校準負載區塊126(位於圖8中的虛線內)、一轉阻放大器子區塊128、以及一相位偵測器子區塊130。
如下面進一步敘述，基於相移之血容比量測區塊114以及微控制器區塊112經組態為藉由例如量測一或多個被驅動通過體液樣本之高頻電子信號的相移，來量測被插入手持測試計中的生物感測器之樣本槽中的一流體樣本之相移。此外，微控制器區塊112經組態為根據測得之相移來計算體液之血容比。微控制器區塊112可藉由例如以下來計算血容比：使用A/D轉換器來量測接收自相位偵測器子區塊之電壓、轉換電壓成相移、然後使用合適之演算法或查找表來轉換相移成血容比值。當獲悉本揭露時，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到此種演算法及/或查找表將經組態以考量各種因素，像是測試條幾何形狀(包括電極區域以及樣本室容量)以及信號頻率。
特定參照圖10至圖13，信號產生子區塊120可為任何合適的信號產生區塊，且經組態為產生一具所需頻率之方波(0V至Vref)。若需要，此一信號產生子區塊可被整合進微控制器區塊112。
信號產生子區塊120產生之信號被傳達至雙低通濾波器子區塊122，其係經組態以轉換方波信號成預定頻率之正弦波信號。圖9之雙LPF經組態以提供具第一頻率(例如範圍在10kHz至25kHz的頻率)之信號以及具第二頻率(例如範圍在250kHz至500kHz的頻率)之信號兩者至該生物感測器樣本槽介面子區塊以及一生物感測器之樣本室(也被稱為HCT量測槽)。第一以及第二頻率的選擇係使用圖9中的開關IC7來完成。圖9中的雙LPF包括使用兩個合適的運算放大器(IC4及IC5)，例如可從Texas Instruments,Dallas,Texas,USA購得之運算放大器，其為高速、電壓回授式、CMOS運算放大器，零件編號為OPA354。
參照圖9，F-DRV代表低頻率或高頻率(例如25kHz或250kHz)之方波輸入且係與IC4及IC5兩者連接。信號Fi-HIGH/LOW(來自微控制器)透過開關IC7來選擇雙低通濾波器子區塊122之輸出。圖9中的C5經組態以阻隔來自HCT量測槽的雙低通濾波器子區塊122的操作電壓。
雖然圖9中描繪一特定的雙LPF，但雙低通濾波器子區塊122可為所屬技術領域中具有通常知識者習知之任何合適的雙低通濾波器子區塊，包括例如任何合適的多重回授低通濾波器或一Sallen-Key低通濾波器。
低通濾波器子區塊122產生之正弦波被傳達至生物感測器樣本槽介面子區塊124，其於該處被驅動穿越生物感測器之樣本槽(也稱為HCT量測槽)。分析測試條樣本槽介面區塊124可為任何合適的樣本槽介面區塊，包括例如一經組態為透過生物感測器之配置於樣本槽中的第一電極以及第二電極來可操作地介接生物感測器之樣本槽的一介面區塊。在如此的組態中，信號可(自低通濾波器子區塊)經由第一電極被驅動到樣本槽中，並從樣本槽(藉由轉阻放大器子區塊)經由第二電極被拾取，如圖11中所繪示。
藉由驅動信號穿越樣本槽所產生之輸出信號被轉阻放大器子區塊128拾取，且被轉換為電壓信號以傳達至相位偵測器子區塊130。
轉阻子區塊128可為所屬技術領域中具有通常知識者習知之任何合適的轉阻子區塊。圖10為一種這類轉阻放大器子區塊(基於兩個OPA354運算放大器IC3以及IC9)的簡化註解示意方塊圖。TIA子區塊128之第一階段是以例如400mV來操作，其限制該AC振幅至+/-400mV。TIA子區塊128之第二階段是以Vref/2來操作，其組態為允許微控制器A/D輸入之全跨距(full span)輸出的產生。TIA子區塊128之C9係作為阻隔元件，其只容許AC正弦波信號通過。
相位偵測器子區塊130可為任何合適的相位偵測器子區塊，其產生能被微控制器區塊112使用擷取功能來回讀之數位頻率，或能被微控制器區塊112使用類比/數位轉換器來回讀之類比電壓。圖11描繪一示意圖，其包括兩個此種相位偵測器子區塊，亦即一XOR相位偵測器(在圖11之上半部且包括IC22及IC23)以及一Quadrature DEMUX相位偵測器(在圖11之下半部且包括IC12及IC13)。
圖11也描繪一校準負載子區塊126，其包括一開關(IC16)以及一虛擬負載R7及C6。校準負載子區塊126被組態為用於針對由電阻器R7產生之已知的零度相移進行相位偏移之動態量測，因而提供相位偏移供校準使用。C6係經組態以強制預定的些微相移來用以，例如補償由至樣本槽的信號跡線中的寄生電容所造成之相位延遲，或補償在電子電路(LPF及TIA)中之相位延遲。
圖11之Quadrature DEMUX相位偵測器電路包括兩部分，一部分用於輸入AC信號之電阻成分，以及一部分用於輸入AC信號之電抗成分。使用此兩部分能同時量測AC信號之電阻與電抗成分兩者，且量測範圍涵蓋0度至360度。圖11之Quadrature DEMUX電路產生兩個分離之輸出電壓。這些輸出電壓的其中之一代表「同相量測」且與AC信號之「電阻」成分成正比，另一輸出電壓代表「正交量測」且與信號之「電抗」成分成正比。相移係由下式計算而得：Φ=tan-1(VQUAD-PHASE/VIN-PHASE) 式6。
此Quadrature DEMUX相位偵測器電路亦可用來量測樣本槽中之體液樣本之阻抗。吾人假定(但不受其束縛)阻抗可與相移一起被用來(或單獨被用來)測定體液樣本的血容比。被強制穿過樣本槽之信號的振幅可用Quadrature DEMUX電路之兩個電壓輸出而計算出，如下式：振幅=SQR((VQUAD-PHASE)2+(VIN-PHASE)2) 式7。
可接著將此振幅與對校準負載區塊126之已知電阻所量測之振幅相比較，以判定阻抗。
XOR相位偵測器部分之量測範圍為0°至180°，或替代地量測範圍為-90°至+90°，取決於「來自μC之方波輸入」是與正弦波同相或是被設為90°相移。不論工作週期如何改變，XOR相位偵測器產生的輸出頻率總是輸入頻率的兩倍。若兩輸入完全同相，則輸出為LOW，若兩輸入為180°位移則輸出總是為HIGH。藉 由積分輸出信號(例如經由簡單RC元件)，可產生與兩輸入之間相移直接成正比的電壓。
一旦獲悉本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到本揭露之實施例中使用的相位偵測器子區塊可為任何合適的形式，且包括例如使用上升邊緣擷取技術、雙邊緣擷取技術、XOR技術以及同步解調技術之形式。
由於低通濾波器子區塊122、轉阻放大器子區塊128以及相位偵測器子區塊130可引入殘餘的相移至基於相移之血容比量測區塊114，因此可於基於相移之血容比量測區塊中選擇性地包括校準負載區塊126。校準負載區塊126經組態為基本上具有電阻性質(例如一33k-歐姆之負載)，且因此不會在激發電壓與所產生的輸出信號之間誘導出相移。校準負載區塊126經組態為跨整個電路接通(switched in)以給出一「零點」之校準讀值。經校準後，手持測試計即可利用在此如圖12及圖13中所示測試條100”量測一體液樣本之相移、減去該「零點」讀值以計算一修正過的相移、並且隨後基於該修正過的相移來計算該身體樣本之血容比。
圖12為測試條100”之一例示性分解透視圖，其可包括設置於基板5上的七個層。該等設置於基板5上的七個層可為一第一傳導層50(亦可稱為電極層50)、一絕緣層16、兩個重疊試劑層22a與22b、一黏附層60(其包括黏附部分24、26及28)、一親水層70及一形成測試條100”之封蓋94的頂層80。測試條100”可由一系列步驟製造，其中使用例如一網版印刷製程，將傳導層50、絕緣層16、試劑層22及黏附層60依序放置於基板5之上。需注意電極10、12及14)係設置用於接觸試劑層22a及22b，而物理特性感測電極19a及20a係被隔開且不與試劑層22接觸。親水層70及頂層80係可由捲材料設置並層疊至基板5之上，作為一整合疊層或個別的層。測試條100”具有一遠端部分3及一近端部分4，如圖12所示。
測試條100”可包括樣本接收室92，生理流體樣本95可透過該樣本接收室而汲取或放置(圖13)。本文所述之生理流 體樣本可為血液。樣本接收室92可包括位於測試條100”近端的入口及位於測試條100側邊緣的出口，如圖12所示。一流體樣本95可沿著軸L-L(圖13)被施加至入口來填充樣本接收室92而得以測量葡萄糖。與試劑層22相鄰的第一黏附墊24及第二黏附墊26的側邊緣，各自界定樣本接收室92的一個壁，如圖12所示。樣本接收室92的底部或「底板」可包括一部分的基板5、傳導層50及絕緣層16，如圖12所示。樣本接收室92的頂部或「頂板」可包括遠端親水部分32，如圖12所示。關於測試條100”，如圖12所繪示，基板5可用來作為幫助支撐後續放置的層的一基座。基板5可為聚酯片的形式，如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)材料(Mitsubishi提供之Hostaphan PET)。基板5可為捲形式，標稱尺寸為350微米厚370毫米寬且約60公尺長。
構成可用於電化學量測葡萄糖之電極需要一傳導層。第一傳導層50可由網版印刷至基板5上的碳墨製成。在一網版印刷程序中，將碳墨裝載到一網版上並接著使用刮刀轉印通過網版。所印刷的碳墨可利用約140℃的熱風烘乾。碳墨可包括VAGH樹脂、碳黑、石墨(KS15)及一或多種用於樹脂、碳及石墨混合物的溶劑。更具體而言，碳墨可合併一碳黑：VAGH樹脂約2.90：1之比例，及一石墨：碳黑約2.62：1之比例於碳墨中。
關於測試條100”，如圖12所繪示，第一傳導層50可包括一參考電極10、一第一工作電極12、一第二工作電極14、第三及第四物理特性感測電極19a及19b、一第一接觸墊13、一第二接觸墊15、一參考接觸墊11、一第一工作電極軌8、一第二工作電極軌9、一參考電極軌7、及一測試條偵測桿17。物理特性感測電極19a及20a具有各自的電極軌19b及20b。傳導層可由碳墨所形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15及參考接觸墊11可被調適成電性連接到一測試計。第一工作電極軌8提供一個從第一工作電極12到第一接觸墊13的連續導電通路。相似地，第二工作電極軌9提供一個從第二工作電極14到第二接觸墊15的連續導電通路。相似地，參考電極軌7提供一個從參考電極10到參考接觸墊11的連續導電通 路。測試條偵測桿17係與參考接觸墊11電性連接。將第三及第四電極軌19b及20b連接到各自的電極19a及20a。測試計可藉由量測參考接觸墊11與條狀偵測桿17之間的連續性，來偵測測試條100”是否被正確插入，如圖12所示。
在此替代系統中(圖5至14)，微處理器經組態以：(a)施加第一信號到複數個電極，以導出由流體樣本的物理特性所定義的適當取樣時間，及(b)施加第二信號到複數個電極，以根據該導出之取樣時間來測定分析物濃度。在這個系統中，測試條或生物感測器之複數個電極包括至少兩個電極用以量測物理性質，及至少兩個其他電極用以量測分析物濃度。舉例來說，至少兩個電極及至少兩個其他電極係配置於基板上所提供的相同室中。或者，至少兩個電極及至少兩個其他電極係配置於基板上提供的不同室中。應注意到在一些實施例中，所有電極係配置在基板所界定的相同平面上。尤其是在本文所述的一些實施例中，試劑係配置於鄰近該至少兩個其他電極，且沒有試劑被配置於該至少兩個電極上。本系統中值得注意的一個特徵係能夠在放置流體樣本(其可為生理樣本)至生物感測器上約10秒內提供準確的分析物量測做為測試序列的一部分。
如先前所述，藉由量測樣本之阻抗可進行物理特性的量測。一旦測定物理特性後，即可藉由一式或一查找表，使用一估計的葡萄糖量測值來測定一合適的時間例項，以在該時間例項量測或取樣輸出信號。簡言之，合適的取樣時間係由下式給出： 其中，「取樣時間」指定(為方便起見)為一自測試序列開始的時間點，在該時間點取樣測試條之輸出信號，H代表樣本之物理特性；x 1 係約4.3e5；x 2 係約-3.9；以及 x 3 係約4.8。
或者，可藉由使用低、中或高的粗略準則估計樣本之葡萄糖值並從表A導出適當的取樣或量測時間來獲得取樣時間。
也可利用其他在保持恆定取樣時間的同時測定合適批次斜率和截距的技術，如在以下文獻中所顯示及描述：美國臨時專利申請案申請號61/581,087(代理人案號為DDI5220USPSP)；61/581,089(代理人案號為DDI5220USPSP1)；61/581,099(代理人案號為DDI5220USPSP2)；及61/581,100(代理人案號為DDI5221USPSP)，以上皆於2011年12月29日同一天提出申請，及美國臨時專利申請案申請號61/654,013(代理人案號為DDI5228USPSP，於2012年5月31日提出申請)，PCT/GB2012/053279(公開號為WO2013/098565)；PCT/GB2012/053277(公開號為WO2013/098564)及PCT/GB2012/053276(公開號為WO2013/098563)，所有的國際專利申請案皆於2013年12月28日提出申請，所有的申請案(臨時申請案和PCT申請案)均在此併入本文中如同本文闡述以作為參考。
一旦測定出合適的取樣時間後，系統即可在血容比對葡萄糖的電化學轉變幾乎沒有影響的一指定時間點或時間間隔量測或取樣輸出信號。為測定葡萄糖濃度而在合適的取樣時間(自感測到的物理特性導出)所進行之量測係關於以下圖14A、14B及5而詳細討論如下。
圖14A係一施加至測試條100"及其在此處圖12及圖13中所示的變化形式之測試信號的例示性圖表。在一流體樣本被 施加至圖12及圖13中所示的測試條之前，測試計200'係處於一流體偵測模式，在該模式中約400毫伏的第一測試信號被施加於第二工作電極與參考電極之間。較佳同時在第一工作電極(例如測試條100"的電極12)與參考電極(例如測試條100"的電極10)之間施加約400毫伏的第二測試信號。或者，第二測試信號亦可在同時段施加，以使施加第一測試信號之時間例項與施加第二測試電壓之時間間隔重疊。測試計可在起始時間為零的生理流體之偵測之前，在流體偵測時間間隔 T FD 期間處於一流體偵測模式。在流體偵測模式中，當流體被施加至圖12及圖13中所示的測試條而使得流體相對於參考電極10濕潤第一工作電極12或第二工作電極14(或兩個工作電極)時，測試計200'會進行測定。一旦測試計200'因為(例如)在第一工作電極12及第二工作電極14之其一或兩者處所測得的測試輸出信號有一足夠增加而辨識出生理流體已被施加，測試計200'便在零時「0」指派一零秒標記並開始測試時間序列 T S 。測試計200’可以一合適的取樣率(像是例如，每1毫秒至每100毫秒，在此處參照為圖14B中的取樣間隔「i」)取樣電流暫態輸出。在測試時間間隔 T S 完成後，測試信號會被除去。為簡單起見，圖14A僅顯示施加至圖12及圖13所示之測試條的第一測試信號。
以下說明如何由已知的信號暫態(即，測得的電信號反應(單位為奈安培)與時間之函數)來測定葡萄糖濃度，該等信號暫態係在圖12及圖13的測試電壓施加至測試條時測得。
在圖14A中，施加至測試條100"(或本文中所述的其變化形式)的第一及第二測試電壓一般約為+100毫伏至約+600毫伏。在一實施例中，其中電極包括碳墨且媒介物包含鐵氰化物，該測試信號係約+400毫伏。其他媒介物及電極材料組合將需要不同的測試電壓，如所屬技術領域中具有通常知識者所習知。測試電壓的持續時間通常為一反應期間之後約1至約10秒，典型地為反應期間後約3秒。一般而言，測試序列時間 T S 係相對於時間 t 0 所量測。當在圖14A中於 T S 期間維持電壓401時，會產生輸出信號，如圖14B所示，其中第一工作電極12的輸出信號暫態702在零時開始產 生，而同樣地第二工作電極14的輸出信號暫態704也在零時產生。在時間例項「t」內量測或取樣輸出信號702及704(來自各別的工作電極)，使約有400個量測值(或取樣間隔)，其係取決於測試序列之期間。需注意的是，雖然信號暫態702及704被置於相同參考零點以達解釋該過程之目的，以物理性方面來說，兩個信號之間具有些微的時間差，因為室中的流體流係沿著軸L-L流向各工作電極12及14。然而，輸出信號暫態係經取樣並於微控制器中組態以具有相同起始時間。在圖14B中，輸出信號暫態逐漸增加直到在接近峰值時間 Tp 時達到峰值，此時輸出信號慢慢降低直到零時間後大約2.5秒或5秒其中之一。在點706(大約在Ts開始後10秒時)，可量測各個工作電極12及14的輸出信號並將其相加在一起。或者，可將來自工作電極12及14中僅一者的信號加倍。
參照回圖6，在複數個時間例項或時間位置T(t)=T1、T2、T3、...TN中的任一時間點，控制器300驅動一信號以量測或取樣來自至少一個工作電極(12及14)的輸出信號 I E 。如圖14B中可見，時間位置可為測試序列TS中任何時間點或時間間隔「i」。例如，測得輸出信號的時間位置可為在1.5秒的單一時間點T1.5或為與接近2.8秒的時間點T2.8重疊的間隔708(例如，間隔約10毫秒或更多，取決於系統的取樣速率)。
可在適當的時間(式8或表A)取樣輸出暫態信號702及704以在測試序列期間的各種時間位置導出信號IE(藉由加總各個輸出信號IWE1及IWE2或是將IWE1或IWE2其中之一加倍)。且，得知批次校準碼偏移以及特定測試條100"的批次斜率，再加上於適當取樣時間(式8或表A)測得的輸出信號量值，即得以計算出分析物(例如葡萄糖)濃度。
用來獲得幾乎不受血容比影響之葡萄糖濃度之技術的其他細節係如以下文獻所顯示及描述：美國臨時專利申請案申請號61/581,087(代理人案號為DDI5220USPSP)；61/581,089(代理人案號為DDI5220USPSP1)；61/581,099(代理人案號為DDI5220USPSP2)；及61/581,100(代理人案號為 DDI5221USPSP)，以上皆於2011年12月29日同一天提出申請，及美國臨時專利申請案申請號61/654,013(代理人案號為DDI5228USPSP，於2012年5月31日提出申請)，PCT/GB2012/053279(公開號為WO2013/098565)；PCT/GB2012/053277(公開號為WO2013/098564)及PCT/GB2012/053276(公開號為WO2013/098563)，所有的國際專利申請案皆於2013年12月28日提出申請，所有的申請案均在此併入本文中如同本文闡述以作為參考。
在利用我們的葡萄糖量測系統以導出更精確的葡萄糖量測值時，我們已發明一種技術來辨識輸出信號暫態中的錯誤。簡言之，在樣本中的其他電化學活性物質(此處為病患血液)可能會影響到所取樣信號之輸出。再者，導致樣本室幾何結構變化的材料缺陷可能會影響樣本在工作電極上的流動。其可顯露為不均勻的實體樣本流動(波或流體前沿)，此可能被感測器隨時間紀錄為電流信號內的多個峰值(圖15A)。如果此種事件發生在最終分析量測時間之時，所紀錄的電流可能會不成比例的大，進而導致葡萄糖量測中的錯誤或偏差。
錯誤可能會彼此獨立地發生在任何一個工作電極上。藉由將我們的技術應用至103,686個輸出信號暫態，我們能識別出此處顯示於圖15A中的27個輸出信號暫態。在圖15A中，可以看出每個輸出信號暫態在量測測試序列的一預定時間範圍期間(約2秒至約14秒)無法維持一個漸近式的軌跡。具體而言，可以看出錯誤的信號可能具有對於在一測試量測序列期間所要的電化反應來說是不具特徵性的假信號響應、尖峰或下降。
雖然該27個錯誤的信號只包含103,686個輸出信號暫態的一小部分(等於0.026%)，但仍需要考量這些錯誤的輸出信號的影響。每個被拾取的錯誤輸出信號會造成一超出最終葡萄糖量測值25%的偏差或錯誤，在此處顯示於圖15B中的虛線邊界E。當錯誤輸出信號E在ISO準確度的限值以外時，此種輸出信號對使用者來說沒什麼價值或完全沒有價值。因此，對使用者來說，具有 能識別出這些種類的輸出信號錯誤並向使用者告示此錯誤(或在如此識別後中止葡萄糖量測)的葡萄糖量測系統是顯著有利的。
因此，我們已組態微控制器300(其係耦接至一電源、記憶體及生物感測器100或100'之複數個電極)，使得微控制器經程式化有邏輯程序800(圖16)，以在一含葡萄糖之流體樣本被放置於至少兩個電極的鄰近處(圖3A及13)以開始一用於流體樣本中葡萄糖與酵素的電化反應的測試量測序列(圖4A、4B或14A及14B)時，在步驟802驅動一信號至至少兩個電極。在步驟804，微控制器300在電化反應期間於一系列的時間例項「t」內，從至少一電極量測一輸出信號(I(t))以獲得每個時間例項「t」的輸出信號量值。在步驟806，微控制器300評估所有測得的或取樣的信號I(t)，其中「t」係從測試窗口Tw開始t(start)至測試序列結束t(end)在每個間隔「i」的時間。在步驟808，評估806以一詢問開始以判定時間「t」是否小於或等於結束時間t(end)，來判定評估是否完成。若詢問808傳回「否」，意指所進行評估之輸出信號I的時間例項「t(t)」大於測試窗口Tw的結束t(end)(其可為測試開始時間之後的2至15秒)，則控制器移至步驟810並在步驟810計算葡萄糖值。在步驟812，取決於先前步驟(810或826)，控制器將告示葡萄糖值或指示量測信號中的錯誤。若詢問808傳回「是」；意指所進行評估之輸出信號的時間例項「(t)」(其中t=間隔1、2、3...「i」)小於測試結束時間，則控制器在步驟816將取樣間隔增量到其在輸出信號評估的下一個時間例項。在步驟816，控制器評估正對輸出信號進行評估的當前或即刻時間點，以確保當前時間點「t」是在開始時間至結束時間的窗口內。若步驟816的詢問回傳「否」，則控制器返回至步驟808，否則若詢問816回傳「是」，則意指正進行評估之所測得輸出信號的時間例項是在此窗口內，且控制器在步驟818判定一輸出差分△I為從測試量測序列之開始t(例如i=0或i=c)到結束t(例如i=end或i=d)的一預定時間窗口Tw內的至少兩個連續時間例項((t)及(t+1)或者替代地為(t)及(t-1))的各別輸出信號量值之差值。
在步驟820，若輸出差分△I大於零，則微控制器300執行兩個任務：(1)將第一指數x增量一，亦即x=x+1，及(2)將第二指數y值設為等於第二指數y的先前值與輸出差分△I之和，亦即y=y+△I。在步驟824之詢問，若第一指數x大於或等於第一臨限值「a」且第二指數「y」大於第二臨限值「b」，則控制器移動至步驟826以標示或告示一錯誤。否則，若步驟824的詢問回傳「否」，則系統返回至步驟808以判定時段是否在時間窗口的開始到結束之外。若詢問808回傳真或是，則系統在步驟810從輸出信號計算出(如前所述)葡萄糖值且在步驟812返回至主程序並告示葡萄糖值。假設在824的兩個詢問各別回傳假或否，則輸出信號中沒有錯誤且系統可告示在步驟810所計算出的葡萄糖量測值。
當實施時，我們的技術對所屬技術領域提供一技術貢獻，因為它從微控制器拿取盡可能少的資源，只需要引入四個參數(「a」、「b」、還有測試序列的開始時間「c」以及結束時間「d」)以及兩個維持及更新的變數(「x」&「y」，且較佳地x~0及y~0作為初始值)。對於利用測試條100的系統(圖1至4)，表1提供此系統在利用圖16的邏輯程序800時的參數範圍。
第一臨限值「a」描述觸發錯誤所需之連續上升電流點的數量。第二臨限值「b」界定觸發錯誤所需之升高的量測點的相對高度(最大值-最小值)。參數「c」及「d」界定時間窗口，在該時間窗口中必須發生錯誤以得到一錯誤觸發(「c」為時間窗口Tw的開始時間，「d」為時間窗口Tw的結束時間)。
對於圖5至14的替代系統，在圖16的邏輯800中所利用的參數係如下所示。
藉由我們的技術並設定適當的參數，不論是在圖1至4的系統或是在圖5至14的系統，在葡萄糖量測期間只有在所有三個條件(點的數量、相對高度及時間窗口)都滿足的時候才會觸發錯誤。這使得該技術具有可縮放性，進而使得在真陽性(觸發陷阱並導致一不準確結果的輸出信號)及假陽性(觸發陷阱但導致一準確結果的輸出信號)之間可找到一個適當的平衡。在圖15A中由我們技術所辨識的該27個輸出信號暫態中，27個裡有15個為真陽性，而有12個為假陽性(見圖15B中在ISO限值內的點)。由於因錯誤引起的雙重峰值相當重大，考慮到仍然存在56%的機會產生一不準確的偏差，因此我們將這12個輸出信號視為真陽性，因為我們偏好採取安全作法不要冒險。
雖已藉由特定變化例及例示圖來說明本發明，此所屬技術領域中具有通常知識者將理解本發明不限於所述之變化例或圖式。此外，雖然先前描述的方法與步驟指出某些情況會以某些順序發生，其應意指某些步驟不需要以所描述之順序來執行，而可以任何順序來執行，只要該步驟能使實施例以其預期目的來運行。因此，在本發明具有變異且該些變異落在本揭示之精神內或等效於申請專利範圍中的發明的情形下，本專利也意圖涵蓋這些變異。

Claims (12)

  1. 一種葡萄糖量測系統，其包含：一生物感測器，其具有複數個電極，包括至少兩個上面置有一酵素的電極；以及一量測計，其包括：一微控制器，其耦接至一電源、記憶體及該生物感測器之該複數個電極，且其中該微控制器經組態以：在包含一葡萄糖的一流體樣本被放置在該至少兩個電極的鄰近處時，驅動一信號至該至少兩個電極以開始一用於該流體樣本中之該葡萄糖與該酵素的電化反應的測試量測序列；在該電化反應期間，於一系列的時間例項(time instance)從至少一電極量測一輸出信號以獲得每個時間例項的該輸出信號之一量值；在該測試量測序列期間之兩個連續時間例項(t及t+1)中至少一個在一預定時間窗口內，判定一輸出差分(output differential)作為兩個連續時間例項(t及t+1)之該輸出信號之該等各別量值的一差值；若該輸出差分大於零，則(1)將一第一指數增量一，及(2)將一第二指數值設為等於該第二指數之一先前值與該輸出差分之和，以及若該第一指數大於或等於一第一臨限值且該第二指數大於一第二臨限值，則告示一錯誤，否則，若該兩個連續時間例項之一個在該預定時間窗口之外，則從該輸出信號計算出一葡萄糖值並告示該葡萄糖值。
  2. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該預定時間窗口包含自一測試序列開始後1秒至該測試序列開始後8秒。
  3. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該第一臨限值包含5及該第二臨限值包含300奈安培。
  4. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該預定時間窗口包含自一測試序列開始後2秒至該測試序列開始後8秒。
  5. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該第一臨限值包含5及該第二臨限值包含150奈安培。
  6. 一種利用一具有至少兩個電極及置於其上的試劑之生物感測器及一具有一經組態以連接至該生物感測器及連接至一記憶體及一電源的微控制器的葡萄糖計以從一流體樣本測定一葡萄糖值的方法，該方法包含下列步驟：在一流體樣本放置至該生物感測器的該至少兩個電極之鄰近處後，即起始一測試量測序列之開始；施加一輸入信號至該流體樣本以使葡萄糖轉變成一酵素副產物；自該測試序列開始起，在一預定的時間窗口內量測來自該流體樣本的輸出信號暫態，該量測包括在電化反應期間於一系列的時間例項從至少一電極取樣一輸出信號以獲得每個時間例項的該輸出信號之一量值；在該測試量測序列期間之兩個連續時間例項(t及t+1)中至少一個在一預定時間窗口內，判定一輸出差分(output differential)作為兩個連續時間例項(t及t+1)之該輸出信號之該等各別量值的一差值；若該輸出差分大於零，則：(1)將一第一指數增量一，及(2)將一第二指數值設為等於該第二指數之一先前值與該輸出差分之和；以及若該第一指數大於或等於一第一臨限值且該第二指數大於一第二臨限值，則告示一錯誤， 否則，若該兩個連續時間例項之一個大於該預定時間窗口，則計算該流體樣本之一葡萄糖值並告示該葡萄糖值。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該葡萄糖值的該計算包含量測接近自該測試序列開始起一預定時間例項的該輸出信號之一量值並從一第一校準值及一第二校準值導出該葡萄糖值。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該導出包含利用以下形式之式：G=[I-截距]/斜率其中G包含一葡萄糖值；I包含接近一預定時間例項從該等電極之各者所量測到的該等信號之該量值的一總和；斜率包含得自一批測試條之校準測試的一值，此特定測試條係來自該批測試條；以及截距包含得自一批測試條之校準測試的一值，此特定測試條係來自該批測試條。
  9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該預定時間窗口包含自一測試序列開始後1秒至該測試序列開始後8秒。
  10. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該第一臨限值包含5及該第二臨限值包含300奈安培。
  11. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該預定時間窗口包含自一測試序列開始後2秒至該測試序列開始後8秒。
  12. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該第一臨限值包含5及該第二臨限值包含150奈安培。
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