TWI639828B - 測定一樣本填充錯誤的分析物量測系統及方法 - Google Patents

測定一樣本填充錯誤的分析物量測系統及方法 Download PDF

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史蒂芬 麥金托許
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英商來富肯蘇格蘭有限公司
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    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274—Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration

Abstract

藉由測定樣本之至少一種物理特性以及藉由監測工作電極並在工作電極之信號輸出不符合某些臨限值時標記錯誤來測定樣本的填充狀況是否錯誤之使生物感測器能得到更準確的分析物濃度的方法及系統的各種實施例。

Description

測定一樣本填充錯誤的分析物量測系統及方法
一種可測定生物感測器之樣本填充條件錯誤的系統及方法。
本申請案依據巴黎公約主張先前美國專利申請案申請號13/294,404及美國臨時專利申請案申請號61/839,979(申請日為2013年6月27日)的優先權權益，該等申請案均在此以參照方式併入本文中如同在本文中陳述。
電化學葡萄糖測試條(如LifeScan,Inc.公司提供之OneTouch® Ultra®全血測試套組中所使用的測試條)係被設計用來量測糖尿病病人之生理流體樣本中的葡萄糖濃度。葡萄糖量測法可以酵素葡萄糖氧化酶(GO)對葡萄糖的選擇性氧化反應為基礎。可發生於葡萄糖測試條中之反應被歸納為下列方程式1及2。
方程式1 葡萄糖+GO(ox)→葡糖酸(Gluconic Acid)+GO(red)
方程式2 GO(red)+2 Fe(CN)6 3-→GO(ox)+2 Fe(CN)6 4-
如方程式1所示，葡萄糖被氧化態之葡萄糖氧化酶(GO(ox))氧化為葡糖酸。須注意的是GO(ox)亦可被稱為「氧化態酵素」。在方程式1的反應期間，氧化態酵素GO(ox)被轉換成還原態，其以GO(red)表示(即「還原態酵素」)。接著，如方程式2所示，還原態酵素GO(red)藉由與Fe(CN)6 3-(稱為氧化媒介物或鐵氰化物)之反應再氧 化回GO(ox)。在GO(red)被再產生回彼之氧化態GO(ox)的過程中，Fe(CN)6 3-被還原回Fe(CN)6 4-(稱為還原媒介物或亞鐵氰化物)。
當以施予在兩個電極之間的測試信號進行前述反應時，可由電極表面之還原媒介物的電化學再氧化反應產生測試電流。因此，在理想環境下，由於在前述化學反應過程中產生的亞鐵氰化物的量與置於兩個電極間樣本中葡萄糖的量成正比，因此產生的測試電流也會與樣本的葡萄糖含量成正比。媒介物(如鐵氰化物)為一種從酵素(如葡萄糖氧化酶)接收電子然後將電子提供給電極的化合物。當樣本中的葡萄糖濃度增加，所形成還原媒介物的量也會增加；因此測試電流(自還原態媒介物再氧化的結果)與葡萄糖濃度之間具有直接的關係。特別是跨越電介面之電子轉移會導致測試電流流動(每莫耳氧化的葡萄糖有2莫耳電子)。因此，因葡萄糖導入而產生之測試電流可被稱為葡萄糖信號。
電化學生物感測器可能因某些血液組分存在而受到不良影響，該些血液組分可能不利地影響量測並導致偵測信號不準確。該不準確性可能導致不準確的葡萄糖讀值，例如，讓該病患未能察覺潛在的危險血糖濃度。舉例來說，血液的血容比值(即血液中紅血球所佔的量之百分比)會錯誤地影響分析物濃度量測結果。
紅血球細胞在血液中的體積變化可造成可拋式電化學測試條所量測之葡萄糖讀值的差異。一般而言，高血容比可觀察到負偏差(即計算的分析物濃度較低)，而低血容比可觀察到正偏差(即計算的分析物濃度相對於參考分析物濃度為高)。當血容比高時，紅血球舉例來說可能妨礙酵素與電化學媒介物的反應、降低化學溶解速率因為可溶解化學反應物的血漿體積較低、以及延緩媒介物的擴散。這些因素可導致低於預期的葡萄糖讀值，因為在電化學反應期間產生較少信號。相反的，在低血容比時，可能影響電化學反應的紅血球數目比預期的少，並可產生較高的量測信號。此外，生理流體樣本阻抗也同樣取決於血容比，其可影響電壓及/或電流的量測。
許多策略已被用來降低或避免血容比造成的血糖值差異。例如，將測試條設計為含有篩孔以去除樣本中的紅血球、或加 入數種化合物或配方以增加紅血球的黏度並減少低血容比對濃度測定的影響。其他測試條包括經組態以測定血紅素濃度的溶解劑及系統，以試圖校正血容比。此外，生物感測器已被組態為藉由以交替電流信號量測流體樣本的電反應或量測以光照射生理流體樣本後的光學差異改變來量測血容比，或根據樣本室填滿時間的函數來量測血容比。這些感測器有某些缺點。涉及偵測血容比之策略的共同技術為利用測得的血容比值來校正或更改測得的分析物濃度，該技術大致被揭示且詳述於下列各個美國專利公開案第2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432號、或美國專利第7,972,861及7,258,769號，上述所有皆已藉由參照方式併入此申請案。
申請人發明可測定生物感測器之樣本填充條件錯誤的系統及方法。在一態樣中，申請人發明一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物測試計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微處理器(用來施予電信號或感測來自複數個電極的電信號)。在測試計中，微處理器係經經組態用來：(a)施予第一信號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；(b)根據測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；(c)在測試序列期間由所測定之物理特性而決定的指定取樣時間點，施予第二信號至複數個電極的第一電極及第二電極，以從第二信號計算分析物濃度；(d)在指定取樣時間點量測來自第一及第二電極各者之信號輸出；(e)評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；(f)若是數值小於預定臨限值，則從第一及第二電極在指定取樣時間之信號輸出測定或計算分析物濃度並告示分析物濃度；及(g)若是數值大於預定臨限值，則告示錯誤。
在第二態樣中，申請人發明一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物量測計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微處理器(用來施予電信號或感測來自複數個電極的電信號)。在測試計中，微處理器係經經組態用來：(a)施予第一信號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；(b)根據測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；(c)在測試序列期間由所測定之物理特性而決定的指定取樣時間點，施予第二信號至複數個電極的第一電極及第二電極，以從第二信號計算分析物濃度；(d)在指定取樣時間點量測來自第一及第二電極各者之信號輸出；(e)評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；(f)若是數值大於預定臨限值，則設定錯誤旗標為致能；(g)若是數值小於預定臨限值，則從第一及第二電極在指定取樣時間之信號輸出測定或計算分析物濃度；(h)決定錯誤旗標是否為致能，若錯誤旗標未為致能，則告示分析物濃度，反之若錯誤旗標為致能則禁止告示分析物濃度。
在第三態樣中，申請人發明一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物測試計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微控制器(用來施予電信號或感測來自複數個電極的電信號)。在測試計中，微控制器係經經組態用來：(a)施予第一信號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；(b)根據測試序列期間的預定取樣時間點來估計分析物濃度；(c)施予第二信號至複數個電極的第一及第二電極；(d)以如下式的方程式計算指定取樣時間： 其中 「指定取樣時間」意指自測試序列開始後的時間點，在該時間點取樣測試條之輸出信號，H代表樣本之物理特性；x a 表示約4.3e5；x b 表示約-3.9；以及x c 表示約4.8
(e)在測試序列期間的指定取樣時間量測來自第一及第二電極的輸出信號；(f)評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；(g)若是數值小於預定臨限值，則從第一及第二電極在指定取樣時間之信號輸出測定或計算分析物濃度並告示分析物濃度；及(h)若是數值大於預定臨限值，則告示錯誤。
在第四態樣中，申請人發明一種測定生物感測器之樣本填充錯誤的方法。生物感測器具有多個電極，其中第一、第二、第三及第四電極上具有酵素。該方法可以藉由以下來實現：施予第一信號至第一及第二電極；將流體樣本放置在鄰近第一、第二、第三及第四電極；施予第二信號至第三及第四電極；從第三及第四電極的輸出信號測定流體樣本的物理特性；根據流體樣本的物理特性界定指定取樣時間；啟動在第一及第二電極與流體樣本中的分析物之間的電化學反應以使分析物轉變為副產物；在電化學反應期間於指定取樣時間量測來自第一及第二電極的信號輸出；評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；若評估為真，則告示填充錯誤並終止處理；若評估步驟為假，則從信號輸出計算代表流體樣本中分析物之量的分析物數值並告示分析物數值。
在第五態樣中，申請人發明一種測定流體樣本之分析物濃度的方法。該方法可以藉由以下來實現：將流體樣本放置在生物感測器上以啟動測試序列；引起樣本中的分析物進行酵素反應；估計樣本中的分析物濃度；量測樣本之至少一種物理特性；根據估計步驟中所估計的分析物濃度及量測步驟中所測得的至少一物理特性，自 測試序列開始後界定指定時間點來取樣生物感測器的輸出信號；在指定時間點取樣來自生物感測器之第一電極及第二電極的輸出信號；評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；若數值大於預定臨限值，則告示錯誤並終止進一步處理；若數值小於預定臨限值，則從指定時間點取樣的第一及第二電極之各別輸出信號測定分析物濃度。
在第六態樣中，申請人發明一種測定流體樣本之分析物濃度的方法。該方法可以藉由以下步驟達成：將流體樣本放置在生物感測器上以啟動測試序列；引起樣本中的分析物進行酵素反應；估計樣本中的分析物濃度；量測樣本之至少一種物理特性；根據估計步驟中所估計的分析物濃度及量測步驟中所測得的至少一物理特性，自測試序列開始後界定指定時間點來取樣生物感測器的輸出信號；在指定時間點取樣來自生物感測器之第一電極及第二電極的輸出信號；評估由第一及第二電極之各別信號輸出的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值；若是數值大於預定臨限值，則設定錯誤旗標為致能；若是數值小於預定臨限值，則從第一及第二電極在指定取樣時間的信號輸出計算分析物濃度；測定錯誤旗標是否為致能，若是錯誤旗標未為致能，則告示分析物濃度，反之若是錯誤旗標為致能則禁止告示分析物濃度。
因此，在任何前述的實施例中，下列特徵也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，複數個電極可包括四個電極，其中第一及第二電極用來量測分析物濃度且第三及第四電極用來量測物理特性；第一、第二、第三及第四電極係配置於基板上提供的相同室中；第一及第二電極與第三及第四電極係分別配置於基板上提供的兩個不同室中；所有電極係配置在基板界定的同一平面上；試劑係配置於鄰近該至少兩個其他電極之處，且沒有試劑被配置於該至少兩個電極上；最終分析物濃度係從測試序列開始後約10秒內的第二信號來測定且預定的臨限值可包括約10至約30的任何數值；取樣時間點係從查表(look-up table)中選擇，該查表包括矩陣，其中估計分析物之不同定性分類係呈現在矩陣最左邊的欄且測得或估計出的物 理特性之不同定性分類係呈現在矩陣最上方的列，取樣時間則置於矩陣之剩餘格子內；微控制器以如下式的方程式測定分析物濃度： 其中G0代表分析物濃度；I T 代表在指定取樣時間測得的輸出信號；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
另外，在任何前述的實施例中，下列特徵也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，微控制器以如下式的方程式估計分析物濃度： 其中G est 表示估計的分析物濃度； I E 係在約2.5秒測得的信號；x 1 可包括特定批次的生物感測器的校準斜率； x 2 可包括特定批次的生物感測器的校準截距；以及其中微控制器以如下式的方程式測定分析物濃度： 其中：G O 表示分析物濃度； I S 可包括在指定取樣時間測得的信號；x 3 可包括特定批次的生物感測器的校準斜率；以及 x 4 可包括特定批次的生物感測器的截距。
此外，在前述的各個方法中，下列步驟也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，量測可包括施予第一信號至樣本以量測樣本之物理特性；引起步驟可包括驅動第二信號至樣本；量測可包括在測試序列開始後的時間點評估來自生物感測器之至少兩個電極之輸出信號，其中時間點係設定為至少該量測或估計的物理特性之函數；及測定步驟可包括從該時間點量測到的輸出信號計算分析物濃度；根據自測試序列開始後的預定取樣時間點來估計分析物濃度；界定可包括根據量測或估計的物理特性及估計的分析物濃度來選擇界定的時間點；根據在預定時間量測到的輸出信號來估計分析物濃度；預定時間可包括自測試序列開始後約2.5秒；估計可包括將估計的分析物濃度及量測或估計的物理特性與查表對照，該查表具有可為不同樣本量測時間之索引之不同各自範圍之分析物濃度及樣本物理特性，以得到用於計算步驟之第二信號之樣本輸出之量測時間點；第一信號的施予以及第二信號的驅動係按順序的；第一信號的施予與第二信號的驅動重疊；第一信號的施予可包括導入交流信號至樣本，使得樣本之物理特性可由交流信號之輸出來測定；第一信號的施予可包括導入電磁信號至樣本，使得樣本之物理特性可由電磁信號之輸出來測定；物理特性可包括黏度、血容比、溫度和密度中至少一種；物理特性可包括血容比且分析物可包括葡萄糖；導入可包括驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流信號，其中第一頻率係低於第二頻率；第一頻率至少低於第二頻率一個數量級；第一頻率可包括範圍在約10kHz至約250kHz的任何頻率；取樣可包括在測試序列開始時連續取樣信號輸出直到開始後至少約10秒且預定臨限值可包括約10至約30的任何值；計算步驟可包括使用如下式的方程式： 其中G 0代表分析物濃度； IT代表在指定取樣時間Tss測得的信號(與分析物濃度成正比)；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
在本揭露之前述態樣中，測定、估計、計算、運算、推衍及/或使用(可能結合方程式)步驟可以藉由電路或處理器進行。這些步驟也可以作為儲存於電腦可讀媒體上之可執行指令來實施；當以電腦執行時，該等指令可以執行前述方法中任一者之步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個電腦可讀媒體，每一媒體包含可執行指令，當以電腦執行時，該等指令執行前述方法中任一者之步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個裝置，如測試計或分析物測試裝置，每個裝置或測試計包含經組態以執行前述方法中任一者之步驟的電路或處理器。
當參考下列本發明例示性實施例中更詳細的敘述，並結合首先被簡述之附圖時，該領域中熟諳此技藝者將清楚可知這些和其它的實施例、特徵及優點。
3‧‧‧遠端部分
4‧‧‧近端部分
5‧‧‧基板
7‧‧‧參考電極軌
8‧‧‧第一工作電極軌
9‧‧‧第二工作電極軌
10‧‧‧參考電極
10a‧‧‧附加電極、屏蔽或接地電極
11‧‧‧參考接觸墊
12‧‧‧第一工作電極
13‧‧‧第一接觸墊
14‧‧‧第二工作電極
15‧‧‧第二接觸墊
16‧‧‧絕緣層
16’‧‧‧絕緣層
17‧‧‧測試條偵測桿
19a‧‧‧物理特性感測電極
20a‧‧‧物理特性感測電極
22‧‧‧試劑層
22’‧‧‧試劑層
22a‧‧‧試劑層
22b‧‧‧試劑層
24‧‧‧第一黏附墊
26‧‧‧第二黏附墊
28‧‧‧黏附層
29‧‧‧間隔層
32‧‧‧遠端親水部分
34‧‧‧親水膜層
38‧‧‧頂層
50‧‧‧導電層、電極層
60‧‧‧黏附層
70‧‧‧親水層
80‧‧‧頂層
92‧‧‧樣本接收室
92a‧‧‧入口
94‧‧‧封蓋
95‧‧‧生理流體樣本
100‧‧‧測試條、生物感測器
102‧‧‧顯示器
104‧‧‧使用者介面按鈕
106‧‧‧測試條埠連接器
108‧‧‧USB介面
112‧‧‧微控制器區塊
114‧‧‧物理特性量測區塊、血容比量測區塊
116‧‧‧顯示器控制區塊
118‧‧‧記憶體區塊
120‧‧‧信號產生子區塊
122‧‧‧低通濾波器子區塊
124‧‧‧生物感測器樣本槽介面子區塊
126‧‧‧校準負載區塊
128‧‧‧轉阻抗放大器子區塊
130‧‧‧相位偵測器子區塊
200‧‧‧測試計
204‧‧‧顯示器
206‧‧‧第一使用者介面輸入
208‧‧‧第一標記
210‧‧‧第二使用者介面輸入
212‧‧‧第二標記
214‧‧‧第三使用者介面輸入
216‧‧‧第三標記
218‧‧‧資料埠
220‧‧‧測試條埠連接器
221‧‧‧測試條偵測線
300‧‧‧處理器
302‧‧‧記憶體
304‧‧‧特定應用積體電路(ASIC)
306‧‧‧類比介面
308‧‧‧核心
310‧‧‧ROM
312‧‧‧RAM
314‧‧‧I/O埠
316‧‧‧A/D轉換器
318‧‧‧時鐘
320‧‧‧顯示驅動器
401‧‧‧電壓
602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626‧‧‧步驟
702‧‧‧電流暫態
704‧‧‧電流暫態
706‧‧‧點
708‧‧‧間隔
800‧‧‧第一振盪輸入訊號
802‧‧‧第一振盪輸出訊號
1000‧‧‧信號暫態
併入本文及組成本發明部分之附圖，繪示目前本發明較佳的實施例，且結合上述提供的概要說明及下文提供的詳細說明，即可解釋本發明的特徵(其中類似的號碼表示類似的元件)，其中：圖1A繪示一種分析物量測系統，包括測試計及生物感測器。
圖1B繪示另一種分析物量測系統，包括測試計及生物感測器。
圖2A以簡化的示意形式繪示測試計200之組件。
圖2B以簡化的示意形式繪示測試計200之變化形式之較佳的實施。
圖2C為圖1A及圖1B之手持測試計的各個區塊的簡化方塊圖；圖2D為物理特性量測區塊的簡化方塊圖，其可在本揭示內容之實施例中使用； 圖2E為雙低通濾波器子區塊的簡化註解示意圖，其可在本揭示內容之實施例中使用；圖2F為轉阻抗放大器(TIA)子區塊的簡化註解示意圖，其可在本揭示內容之實施例中使用；圖2G的簡化註解示意圖繪示雙低通濾波器子區塊、校準負載子區塊、生物感測器樣本槽介面子區塊、轉阻抗放大器子區塊、XOR相位位移量測子區塊以及Quadratur DEMUX相位位移量測子區塊，其可在本揭示內容之實施例中的物理特性量測區塊使用。
圖3A(1)繪示圖1系統中之測試條100，其具有兩個位於量測電極上游之物理特性感測電極。
圖3A(2)繪示圖3A(1)之測試條之變化形式，其中屏蔽或接地電極係提供於鄰近測試室的入口；圖3A(3)繪示圖3A(2)之測試條之變化形式，其中試劑區域被往上游延伸以覆蓋至少一個物理特性感測電極；圖3A(4)繪示圖3A(1)、3A(2)及3A(3)之測試條100之變化形式，其中測試條的某些組件被整合成一個單一單元；圖3B繪示圖3A(1)、3A(2)或3A(3)之測試條之變化形式，其中一個物理特性感測電極係配置在鄰近入口處，且另一個物理特性感測電極係配置在測試槽的末端，而量測電極係配置於成對的物理特性感測電極之間。
圖3C及3D繪示圖3A(1)、3A(2)或3A(3)之變化形式，其中物理特性感測電極係彼此相鄰配置於測試室的末端，且量測電極位於物理特性感測電極的上游。
圖3E及3F繪示物理特性感測電極的排列，其類似於圖3A(1)、3A(2)或3A(3)中的排列，其中成對物理特性感測電極係鄰近測試室的入口。
圖4A繪示對圖3A(1)、3A(2)、3A(3)及3B至3F之生物感測器施加之電位與時間的關係圖。
圖4B繪示自圖3A(1)、3A(2)、3A(3)及3B至3F之生物感測器的輸出電流與時間的關係圖。
圖5繪示施加至測試室的例示性波形與自測試室所測得的波形以顯示該些波形之間的時間延遲。
圖6繪示用以達成更準確的分析物測定的例示性方法的邏輯圖，其可偵測生物感測器的樣本填充不足錯誤。
圖7繪示生物感測器之信號輸出暫態以及用來決定分析物及估計分析物濃度之時間點範圍。
圖8繪示以本文的例示性技術進行測試量測所得之資料，該資料顯示當血容比範圍在約30%至約55%時，偏差低於約±10%。
圖9繪示一段時間間隔內分別來自第一及第二工作電極的兩個信號輸出，其中各信號的量值一般會彼此同步，亦即，各信號在該時間間隔的每個時間點具有幾乎相同的量值而使得它們之間幾乎沒有差異。
圖10描繪一種情況，其中兩個輸出信號並不同步，亦即，來自各工作電極的輸出信號在類似的時間點具有不同的量值，因而可以看出量值差異。
以下的詳細說明應參考圖式來閱讀，其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製，其繪示選定的實施例且無意限制本發明的範圍。詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的理論。此說明能使熟悉此項技術者得以製造並使用本發明，且敘述本發明之若干實施例、改變、變異、替代與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文所述，針對任何數值或範圍之用語「約」或「大約」係指適當的尺寸公差，其允許組件之部分或集合依照本文所述之意圖目的產生作用。更具體的說，「約」或「大約」係指所述數值±10%的數值範圍，例如「約90%」可指81%~99%之數值範圍。此外，本文所使用之術語「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」係指任何人類或動物對象，且無意將這些系統及方法限制於人類用途，雖然將本發明用於人類病患代表較佳的實施例。本文中所使用的「振盪信號」包括分別改變極性或交替電流方向或為多方向的電壓信號或電 流信號。本文中所使用的詞組「電信號」或「信號」意圖包括直流信號、交流信號或電磁頻譜內的任何信號。術語「處理器」、「微處理器」或「微控制器」係具有同樣含意且可被互換使用。本文中使用的術語「告示」(annunciated)及其根詞的變形表示可以經由文字、聲音、視覺或所有與使用者通訊的模式或媒體之組合提供的通告。
圖1A繪示用於測試個體之血液分析物(例如葡萄糖)的量的測試計200，其具有由本文說明及敘述的方法與技術所製造的生物感測器。測試計200可包括使用者介面輸入(206、210、214)，其可為按鈕形式，用以輸入資料、瀏覽選單及執行指令。資料可包括代表分析物濃度的數值及/或與個體日常生活型態相關的資訊。與日常生活型態相關之資訊可包括個體的食物攝取、藥物使用、健康檢查事件、整體健康狀態及運動程度。測試計200亦可包括顯示器204，其可用來報告測得之葡萄糖濃度及用來便於輸入生活型態相關資訊。
測試計200可包括第一使用者介面輸入206、第二使用者介面輸入210及第三使用者介面輸入214。使用者介面輸入206、210及214便於輸入及分析儲存於測試裝置中的資料，讓使用者能瀏覽顯示於顯示器204之使用者介面。使用者介面輸入206、210及214包括第一標記208、第二標記212及第三標記216，其有助於讓使用者介面輸入與顯示器204上的字符產生相關。
測試計200可藉由下列方式開啟：將生物感測器100(或其變化形式)插至測試條埠連接器220、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、或偵測通過資料埠218的資料流量。測試計200可藉由下列方式關閉：移除生物感測器100(或其變化形式)、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、瀏覽並選擇主選單螢幕中的測試計關閉選項、或不按壓任何按鈕一段預定時間。顯示器104可選擇性地包括背光。
在一實施例中，測試計200可經組態成當從第一測試條批次轉換成第二測試條批次時不接收例如來自任何外部來源的校準輸入。因此，在一例示性實施例中，測試計係組態成不接收來自外部來源之校準輸入，外部來源如使用者介面(如輸入206、210、 214)、插入的測試條、單獨的碼鍵或碼條、資料埠218。當所有生物感測器批次具有實質上一致的校準特性時，這樣的校準輸入即非必要。校準輸入可為特定生物感測器批次所賦予之一組數值。例如，校準輸入可包括特定生物感測器批次的批次「斜率」值及批次「截距」值。校準輸入(如批次斜率及截距值)可如下文所述預設至測試計中。
參照圖2A，其顯示測試計200之例示性內部布置。測試計200可包括處理器300，其在本文敘述或說明的一些實施例中係32位元RISC微處理器。在本文描述或說明之較佳實施例中，處理器300較佳係選自於德州達拉斯之德州儀器(Texas Instruments)生產的超低功率微處理器MSP 430家族。該處理器可透過I/O埠314雙向連接至記憶體302，記憶體在本文敘述或說明的一些實施例中係EEPROM。處理器300亦透過I/O埠314連接資料埠218、使用者介面輸入206、210及214、及顯示驅動器320。資料埠218可連接至處理器300，讓資料可在記憶體302與外部裝置(如個人電腦)之間傳遞。使用者介面輸入206、210及214係直接連接至處理器300。處理器300透過顯示驅動器320控制顯示器204。在製造測試計200的期間可預先將記憶體302裝載校準資訊，例如批次斜率及批次截距值。處理器300一旦透過測試條埠連接器220從測試條接收到適當的信號(如電流)，便可存取及使用這些預先裝載的校準資訊，以利用信號與校準資訊來計算對應的分析物濃度(如血糖濃度)，而不需接收來自任何外部來源之校準輸入。
在本文敘述或說明的實施例中，測試計200可包括特定應用積體電路(ASIC)304，以提供用於量測血液中葡萄糖濃度的電路，該血液已施加到插入測試條埠連接器220之測試條100(或其變化形式)。類比電壓可藉由類比介面306傳入或傳出ASIC 304。來自類比介面306的類比信號可利用A/D轉換器316轉換成數位信號。處理器300進一步包括核心308、ROM 310(含有電腦碼)、RAM 312及時鐘318。在一實施例中，例如在分析物量測後的一段時間，處理器300係組態(或程式化)成關閉所有使用者介面輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。在一替代的實施例中，處 理器300係組態(或程式化)成忽略來自所有使用者介面輸入的任何輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。測試計200的詳細敘述與說明係顯示並敘述於國際專利公開案WO2006070200，其係以參照方式併入本文如同將其全文完整揭露在此。
參照圖1B及2C至2G，彼等提供了手持測試計200的另一實施例。這個版本的測試計200包括顯示器102、複數個使用者介面按鈕104、測試條埠連接器106、USB介面108及殼體。特別參照圖1B及2C，手持測試計200也包括微控制器區塊112、物理特性量測區塊114、顯示器控制區塊116、記憶體區塊118以及其他電子組件(未顯示)，用以施加測試電壓至生物感測器，並且也用於量測電化學反應(例如複數個測試電流值)以及根據電化學反應來測定分析物。為了簡化目前的說明，圖式中並未繪示所有此類電路。
顯示器102可例如為經組態以顯示螢幕影像之液晶顯示器或雙穩態顯示器。螢幕影像的一個實例可包括葡萄糖濃度、日期時間、錯誤訊息及指示終端使用者如何施行測試之使用者介面。
測試條埠連接器106經組態為可操作地與生物感測器100介接，例如經組態成用於測定全血樣本中之葡萄糖之以電化學為基礎的生物感測器。因此，生物感測器係組態為可操作地插入測試條埠連接器106，且透過例如適合之電接點，來可操作地與根據相位位移之血容比量測區塊114介接。
USB介面108可為熟悉此項技術者已知的任何適合之介面。USB介面108基本上為被動組件，其係組態成供電並提供資料線至手持測試計200。
在生物感測器與手持測試計200介接之後(或之前)，將體液樣本(例如全血樣本)導入生物感測器之樣本室中。生物感測器可包括酵素試劑，其選擇性並定量地將分析物轉變成另一預定的化學形式。例如，生物感測器可包括具有鐵氰化物和葡萄糖氧化酶之酶試劑，使得葡萄糖可實際被轉變成氧化形式。
手持測試計200之記憶體區塊118包括合適的演算法，且可經組態為與微處理器區塊112一起測定分析物，該測定係依據生物感測器之電化學反應及導入樣本之血容比進行。例如，在測定分析物血糖時，血容比可被用來補償血容比對於以電化學方式測定之血糖濃度的影響。
微控制器區塊112被配置於殼體中並可包括該領域中熟諳此技藝者習知之任何合適的微控制器及/或微處理器。一種合適的微控制器為可從美國德州達拉斯的德州儀器公司購得之微控制器，零件編號MSP430F5138。該微控制器可產生25kHz至250kHz之方波及相同頻率的90度相位位移波，因此可作為信號產生s區塊，其在下面有進一步的描述。MSP430F5138也具有類比轉數位(A/D)處理能力，適用於量測本揭露內容之實施例中使用的根據相位位移的血容比量測區塊所產生的電壓。
特別參照圖2D，根據相位位移的血容比量測區塊114包括信號產生子區塊120、低通濾波器子區塊122、生物感測器樣本槽介面子區塊124、可選的校準負載區塊126(位於圖2D的虛線內)、轉阻抗放大器子區塊128、及相位偵測器子區塊130。
如下面進一步敘述，根據相位位移之血容比量測區塊114以及微控制器區塊112係經組態為藉由例如量測一或多個被驅動通過體液樣本之高頻電子信號的相位位移，來量測被插入手持測試計的生物感測器之樣本槽中的體液樣本之相位位移。此外，微控制器區塊112經組態為根據測得之相位位移來計算體液之血容比。微控制器區塊112可藉由例如使用A/D轉換器來量測接收自相位偵測器子區塊之電壓，轉換電壓成相位位移，然後使用合適之演算法或查表來轉換相位位移成血容比值，以計算血容比。當被告知本揭露內容時，該領域中熟諳此技藝者將瞭解到演算法及/或查表將被組態以考量各種因素，像是測試條幾何形狀(包括電極區域以及樣本室容量)以及信號頻率。
已確定全血樣本之電抗與該樣本之血容比之間存在有一關係。體液樣本(即全血樣本)作為相對應的電容與電阻組件的 電學模型化指出，當使交流電(AC)信號通過體液樣本，交流電信號之相位位移將取決於交流信號電壓之頻率與樣本之血容比兩者。此外，模型化顯示當信號之頻率範圍在約10kHz至25kHz時，血容比對於相位位移具有相對較弱的影響，而當信號之頻率範圍在約250kHz至500KHz時，血容比對相位位移有最強的影響。因此體液樣本之血容比可以以例如驅動已知頻率之交流電信號通過體液樣本並偵測該些信號之相位位移的方式來量測。例如，頻率範圍在10kHz至25kHz的信號之相位位移可在血容比量測中被用做為參考讀值，而頻率範圍在250kHz至500kHz的信號之相位位移可做為主要量測值。
特別參照圖2C至2G，信號產生子區塊120可為任何合適的信號產生區塊，且被組態以產生具期望頻率之方波(0V至Vref)。若需要，該信號產生子區塊可被整合進微控制器區塊112。
信號產生子區塊120產生之信號被傳達至雙低通濾波器子區塊122，其係經組態以轉換方波信號成預定頻率之正弦波信號。圖2E中之雙LPF被組態為提供具第一頻率(例如範圍在10kHz至25kHz的頻率)之信號以及具第二頻率(例如範圍在250kHz至500kHz的頻率)之信號兩者至生物感測器樣本槽介面子區塊以及生物感測器之樣本室(也被稱為HCT量測槽)。使用圖2E中的開關IC7來選擇第一以及第二頻率。圖2E中的雙LPF包括使用兩個合適的運算放大器(IC4以及IC5)，例如可從美國德州達拉斯的德州儀器公司(Texas Instruments,Dallas,Texas,USA)購得之運算放大器，其為高速、電壓回授、CMOS運算放大器，零件編號OPA354。
參照圖2E，F-DRV代表低頻率或高頻率(例如25kHz或250kHz)之方波輸入且被連接至IC4以及IC5兩者。信號Fi-HIGH/LOW(來自微控制器)透過開關IC7來選擇雙低通濾波器子區塊122之輸出。圖2E中的C5係經經組態用來阻隔來自HCT量測槽的雙低通濾波器子區塊122的操作電壓。
雖然圖2E繪示特定的雙LPF，雙低通濾波器子區塊122可為該領域中熟諳此技藝者習知之任何合適的雙低通濾波器子區塊，例如任何合適的多回授低通濾波器或Sallen與Key低通濾波器。
低通濾波器子區塊122產生之正弦波被傳達至生物感測器樣本槽介面子區塊124，其於該處被驅動穿越生物感測器之樣本槽(也稱為HCT量測槽)。生物感測器樣本槽介面子區塊124可為任何合適的樣本槽介面區塊，包括例如經組態為透過生物感測器配置於樣本槽中的第一電極以及第二電極來可操作地介接生物感測器之樣本槽之介面區塊。在如此的組態中，信號可(自低通濾波器子區塊)經由第一電極被驅動到樣本槽，並從樣本槽(藉由轉阻抗放大器子區塊)經由第二電極被拾取，如圖2G中所繪示。
藉由驅動信號穿越樣本槽所產生之電流被轉阻抗放大器子區塊128拾取，且被轉換為電壓信號以傳達至相位偵測器子區塊130。
轉阻抗子區塊128可為該領域中熟諳此技藝者習知之任何合適的轉阻抗子區塊。圖2F為一種這類轉阻抗放大器子區塊(依據兩種OPA354運算放大器IC3以及IC9)的簡化註解方塊示意圖。TIA子區塊128之第一階段是以例如400mV來操作，其限制該AC振幅至+/-400mV。TIA子區塊128之第二階段是以Vref/2來操作，其組態為允許微控制器A/D輸入之全跨距(full span)輸出的產生。TIA子區塊128之C9係作為阻隔元件，其只容許AC正弦波信號通過。
相位偵測器子區塊130可為任何合適的相位偵測器子區塊，其產生能被微控制器區塊112使用擷取功能來回讀之數位頻率，或能被微控制器區塊112使用類比/數位轉換器來回讀之類比電壓。圖2G繪示之示意圖包括兩個該相位偵測器子區塊，亦即XOR相位偵測器(在圖2G之上半部且包括IC22及IC23)以及Quadrature DEMUX相位偵測器(在圖2G之下半部且包括IC12及IC13)。
圖2G也繪示校準負載子區塊126，其包括開關(IC16)及虛擬負載R7及C6。校準負載子區塊126被組態為用於針對由電阻器R7產生之已知的零度相位位移進行相位偏移之動態量測，以提供相位偏移供校準使用。C6係經組態以強制預定的些微相 位位移來用以，例如補償由至樣本槽的信號跡線中的寄生電容所造成之相位延遲，或補償在電路(LPF及TIA)中之相位延遲。
圖2G之Quadrature DEMUX相位偵測器電路包括兩部分，一部分用於量測輸入AC信號之電阻成分，以及一部分用於量測輸入AC信號之電抗成分。使用該兩部分能同時量測AC信號之電阻與電抗成分兩者，且量測範圍涵蓋0度至360度。圖2G之Quadrature DEMUX電路產生兩個分離之輸出電壓。這些輸出電壓的其中之一代表「同相量測」且與AC信號之「電阻」成分成正比，另一輸出電壓代表「正交量測」且與信號之「電抗」成分成正比。相位位移係由下式計算：Φ=tan-1(VQUAD-PHASE/VIN-PHASE)
該Quadrature DEMUX相位偵測器電路亦可用來量測樣本槽中之體液樣本之電阻抗。吾人假定(但不受其束縛)阻抗可與相移一起被用來(或單獨被用來)測定體液試樣的血容比。被強制穿過樣本槽之信號的振幅可用Quadrature DEMUX電路之兩個電壓輸出來計算，如下式：振幅=SQR((VQUAD-PHASE)2+(VIN-PHASE)2)
此振幅可接著與為校準負載區塊126之已知電阻所量測之振幅比較，以測定電阻抗。
XOR相位偵測器部分之量測範圍為0度至180度，或量測範圍為負90度至正90度，取決於該「來自μC之方波輸入」是與正弦波同相或是被設定為90度相位位移。不論工作週期如何改變，XOR相位偵測器產生的輸出頻率總是輸入頻率的兩倍。若兩輸入完全同相，則輸出為LOW，若兩輸入為180度位移則該輸出總是為HIGH。藉由結合輸出信號(例如經由簡單RC元件)，可產生直接成正比於兩輸入之間相位位移的電壓。
如本文所示，該領域中熟諳此技藝者將瞭解到本揭示內容之實施例中使用的相位偵測器子區塊可為任何合適的形式，且 包括例如使用上升邊緣擷取技術、雙邊緣擷取技術、XOR技術以及同步解調技術之形式。
由於低通濾波器子區塊122、轉阻抗放大器子區塊128以及相位偵測器子區塊130可引進殘餘的相位位移至根據相位位移之血容比量測區塊114，校準負載區塊126可被選擇性地包含於根據相位位移之血容比量測區塊。校準負載區塊126係經組態為性質基本上為電阻性(如33k歐姆之負載)，因此不會在激發電壓與產生的電流之間誘導出相位位移。校準負載區塊126係經組態為跨整個電路切通(switched in)以給予「零」之校準讀值。一旦校準後，手持測試計可量測體液樣本之相位位移，減去「零」讀值以計算經校正的相位位移，接著根據該校正的相位位移來計算樣本的物理特性。
圖3A(1)為測試條100之例示性分解透視圖，其可包括配置於基板5上的七個層。配置於基板5上的七個層可為第一導電層50(亦可稱為電極層50)、絕緣層16、兩個重疊試劑層22a與22b、黏附層60(其包括黏附部分24、26及28)、親水層70，以及形成測試條100之封蓋94的頂層80。測試條100可由一系列步驟製造，其使用例如網版印刷製程，將導電層50、絕緣層16、試劑層22及黏附層60依序放置於基板5之上。需注意電極10、12及14係配置用於接觸試劑層22a及22b，而物理特性感測電極19a及20a係被隔開且不與試劑層22接觸。親水層70及頂層80係可由捲材料配置並層疊至基板5之上，作為整合疊層(integrated laminate)或個別的層。測試條100如圖3A(1)所示具有遠端部分3及近端部分4。
測試條100可包括樣本接收室92，其使生理流體樣本95可流通或被放置於其中(圖3A(2))。本文所述之生理流體樣本可為血液。樣本接收室92可包括位於測試條100近端的入口及位於測試條100側邊緣的出口，如圖3A(1)所示。流體樣本95可沿著軸L-L(圖3A(2))被施加至入口來填充樣本接收室92以量測葡萄糖。與試劑層22相鄰的第一黏附墊24及第二黏附墊26的側邊緣，各自界定樣本接收室92的一個壁，如圖3A(1)所示。樣本接收室92的底部或「底板」可包括一部分的基板5、導電層50及絕緣層16，如圖 3A(1)所示。樣本接收室92的頂部或「頂板」可包括遠端親水部分32，如圖3A(1)所示。關於測試條100，如圖3A(1)所示，基板5可用作為幫助支撐後續放置的層的基座。基板5可為聚酯片的形式，如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)材料(Mitsubishi提供之Hostaphan PET)。基板5可為捲形式，標稱尺寸為350微米厚370毫米寬且約60公尺長。
構成可用於電化學量測葡萄糖之電極需要導電層。第一導電層50可由網版印刷至基板5上的碳墨製成。在網版印刷程序中，將碳墨裝載到網版上，接著使用刮刀轉印通過網版。印刷的碳墨可利用約140℃的熱風烘乾。碳墨可包括VAGH樹脂、碳黑、石墨(KS15)及一或多種用於樹脂、碳及石墨混合物的溶劑。更特別地是，碳墨可合併碳黑：VAGH樹脂約2.90：1之比例，及石墨：碳黑約2.62：1之比例於碳墨中。
關於測試條100，如圖3A(1)所示，第一導電層50可包括參考電極10、第一工作電極12、第二工作電極14、第三及第四物理特性感測電極19a及20a、第一接觸墊13、第二接觸墊15、參考接觸墊11、第一工作電極軌8、第二工作電極軌9、參考電極軌7、及測試條偵測桿17。物理特性感測電極19a及20a具有各自的電極軌19b及20b。導電層可由碳墨形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15及參考接觸墊11可被改變成電性連接到測試計。第一工作電極軌8提供一個從第一工作電極12到第一接觸墊13的連續導電通路。相似地，第二工作電極軌9提供一個從第二工作電極14到第二接觸墊15的連續導電通路。相似地，參考電極軌7提供一個從參考電極10到參考接觸墊11的連續導電通路。測試條偵測桿17係與參考接觸墊11電性連接。第三及第四電極軌19b及20b連接到各自的電極19a及20a。測試計可藉由量測參考接觸墊11與測試條偵測桿17之間的連續性來偵測測試條100是否被正確插入，如圖3A(1)所示。
測試條100的變化形式(圖3A(1)、3A(2)、3A(3)或3A(4))係顯示於圖3B至3F。簡言之，關於測試條100的變化形式(例示於圖3A(1)、3A(2))，該些測試條包括配置於工作電極上的酵素試劑層、圖案化間隔層(配置於第一圖案化導電層上並經經組態 用來界定生物感測器中的樣本室)及配置於第一圖案化導電層上的第二圖案化導電層。第二圖案化導電層包含第一相移量測電極及第二相移量測電極。此外，第一及第二相移量測電極係配置於樣本室中且經組態以在生物感測器使用期間與手持測試計一起量測被迫通過導入樣本室中的體液樣本的電信號之相移。該相移量測電極在本文亦稱為體液相移量測電極。本文所述各種實施例的生物感測器係咸信為有利在於，例如，第一及第二相移量測電極係配置於工作及參考電極之上，因此使得有利的低容量樣本室成為可能。與此相反的組態為，第一及第二相移量測電極係配置於與工作及參考電極有共平面關係，因此需要較大的體液樣本體積與樣本室以使體液樣本能覆蓋第一及第二相移量測電極與工作及參考電極。
在圖3A(2)之實施例(其係圖3A(1)之測試條的變化形式)中，提供附加電極10a作為複數個電極19a、20a、14、12及10中任一的延伸。需注意的是，內建的屏蔽或接地電極10a係用以減少或消除任何使用者之手指或身體與特性量測電極19a和20a之間的電容耦合。接地電極10a可讓任何電容被導離感測電極19a及20a。為做到這一點，可將接地電極10a連接至其他五個電極中的任何一個，或是連接至其自己獨立的接觸墊(及軌)以連接至測試計上之接地，而非透過各自的軌7、8及9連接至一或多個接觸墊15、17、13。在一較佳實施例中，接地電極10a係連接至三個其上配置有試劑22的電極之一。在最佳實施例中，接地電極10a係連接至電極10。接地電極的優點在於，連接接地電極至參考電極(10)不會對工作電極的量測產生任何額外的電流(其可能來自樣本中的背景干擾化合物)。此外，藉由連接屏蔽或接地電極10a至電極10，被認為可有效增加相對電極10的尺寸，尤其是在高信號時其可能受到限制。在圖3A(2)的實施例中，試劑被安排成不與量測電極19a及20a接觸。或者，在圖3A(3)之實施例中，試劑22係安排成使試劑22接觸感測電極19a及20a中至少一個。
如圖3A(4)所示之測試條100的另一個版本，頂層38’、親水膜層34’及間隔層29結合在一起以形成整合總成，以用於安裝至有試劑層22’配置於鄰近絕緣層16’之基板5。
在圖3B之實施例中，分析物量測電極10、12及14係大致上配置為與圖3A(1)、3A(2)或3A(3)中之組態相同。然而，感測物理特性(如血容比)位準的電極19a及20a係以間隔組態配置，其中電極19a係鄰近測試室92的入口92a，且另一電極20a係在測試室92的另一端。電極10、12及14係配置為與試劑層22接觸。
在圖3C、3D、3E及3F中，物理特性(如血容比)感測電極19a及20a係配置成鄰近彼此且可被置於測試室92的入口92a之相反端(圖3C與3D)或鄰近入口92a(圖3E及圖3F)。在所有該些實施例中，物理特性感測電極係與試劑層22間隔開，使得當含有葡萄糖的流體樣本(例如血液或間質液)存在時，物理特性感測電極不會被試劑的電化學反應所影響。
在生物感測器之各種實施例中，對於放置在生物感測器上之流體樣本進行兩種量測。其中一種量測的是流體樣本中分析物(例如葡萄糖)的濃度，而另一種量測的是相同樣本的物理特性(例如，血容比)。物理特性(例如，血容比)的量測係用來修正或校正葡萄糖量測，以移除或減少紅血球對葡萄糖量測的影響。兩種量測(葡萄糖及血容比)可以依序、同時或以期間有所重疊之方式執行。例如，可以先執行葡萄糖量測，接著進行物理特性(例如，血容比)量測；可以先執行物理特性(例如，血容比)量測，接著進行葡萄糖量測；兩種量測同時進行；或一量測的期間可與另一量測的期間重疊。各個量測係根據圖4A、4B及5詳細討論如下。
圖4A係施加至測試條100及彼之如圖3A至3F所示的變化形式之測試信號的例示性圖表。在流體樣本被施加至測試條100(或其變化形式)之前，測試計200係處於流體偵測模式，其中約400毫伏的第一測試信號被施加於第二工作電極與參考電極之間。約400毫伏的第二測試信號較佳地被同時施加於第一工作電極(例如，測試條100的電極12)與參考電極(例如，測試條100的電極 10)之間。或者，第二測試信號亦可在同時段(contemporaneously)施加以使施加第一測試信號之時間間隔與施加第二測試電壓之時間間隔重疊。測試計在流體偵測時間間隔 T FD 期間可處於流體偵測模式，該期間係在起始時間為零的偵測生理流體之前。在流體偵測模式中，當流體被施加至測試條100(或其變化形式)使得流體相對於參考電極10濕潤第一工作電極12或第二工作電極14(或兩個工作電極)時，測試計200會進行測定。一旦測試計200因為，例如，在第一工作電極12與第二工作電極14之一或兩者所測得的測試電流有足夠增加而辨識生理流體已被施加，測試計200在時間「0」指定零秒標記並開始測試時間間隔 T S 。測試計200可以合適的取樣速率取樣電流暫態輸出，舉例來說取樣速率為每1毫秒到每100毫秒一次。在測試時間間隔 T S 完成後，測試信號會被除去。為了簡化，圖4A僅顯示施加至測試條100(或其變化形式)的第一測試信號。
以下說明如何由已知的信號暫態(例如，測得的電信號反應(單位為奈安培)與時間之函數)來測定分析物(例如葡萄糖)的濃度，該信號暫態係在圖4A的測試電壓被施加至測試條100(或其變化形式)時測得。
在圖4A中，施加至測試條100(或本文所述的變化形式)的第一及第二測試電壓一般約為+100毫伏至約+600毫伏。在一實施例中，其中電極包括碳墨且媒介物包含鐵氰化物，該測試信號係約+400毫伏。其他媒介物及電極材料組合將需要不同的測試電壓，如熟悉該領域之技藝人士所習知。測試電壓的持續時間通常為反應期間之後約1至約5秒，典型地為反應期間後約3秒。一般而言，測試序列時間 T S 係相對於時間 t 0 所量測。當電壓401於圖4A中之 T S 期間被維持時，輸出信號被產生，如圖4B所示第一工作電極12的電流暫態702在時間零開始產生，同樣地第二工作電極14的電流暫態704也在時間零產生。需注意的是，雖然信號暫態702及704被置於相同參考零點以達解釋該過程之目的，以物理術語來說，該兩個信號之間具有微小的時間差，因為室中的流體係沿著軸L-L流向各工作電極12及14。然而，電流暫態係經取樣並於微控制器中組態以具有相同起始 時間。在圖4B中，電流暫態逐漸增加直到在接近峰值時間 Tp 時達到峰值，此時電流慢慢降低直到零時間後大約2.5秒或5秒其中之一。在點706(大約為5秒時)，可以量測各工作電極12及14的輸出信號並將其相加在一起。或者，可將來自工作電極12及14中僅一者的信號加倍。
參照回圖2B，在複數個時間點或時間位置T1、T2、T3、...TN的任一時間，系統驅動信號以量測或取樣來自至少一個工作電極(12及14)的輸出信號 I E 。如圖4B中可見，時間位置可為在測試序列TS中任何的時間點或間隔。例如，測得輸出訊號的時間位置可為在1.5秒的單一時間點T1.5或為與接近2.8秒的時間點T2.8重疊的間隔708(例如，間隔約10毫秒或更多，取決於系統的取樣速率)。
得知特定測試條100及其變化形式的生物感測器參數(例如批次校準碼偏移及批次斜率)可計算分析物(例如葡萄糖)的濃度。可取樣輸出暫態702及704以導出在測試序列期間各個時間位置的信號IE(藉由加總各個電流IWE1及IWE2或是將IWE1或IWE2其中之一加倍)。得知特定測試條100的批次校準碼偏移及批次斜率可計算分析物(例如葡萄糖)的濃度。
需注意的是，「截距」和「斜率」是藉由量測來自一批生物感測器的校準資料所得的數值。一般自該批或該批次隨機選擇大約1500個生物感測器。來自捐贈者的生理流體(例如血液)被添加各種分析物量，通常為六個不同的葡萄糖濃度。通常，來自12個不同捐贈者的血液經添加六種濃度中的每一種。將來自相同捐贈者之各濃度的血液加至八個生物感測器(或此實施例中的測試條)，以使該批生物感測器進行總共12×6×8=576次測試。這些測試結果與利用標準實驗室分析器如Yellow Springs Instrument(YSI)來量測所得到的實際分析物量(例如，血糖濃度)比較。繪製測得葡萄糖濃度對實際葡萄糖濃度(或測得電流對YSI電流)的圖，且方程式y=mx+c最小平方擬合該圖以得到該批或該批次其餘測試條之批次斜率m及批次截距c的值。申請人還提供了在測定分析物濃度期間導出批次斜率的方法和系統。「批次斜率」或「斜率」因此可被定義為葡萄糖濃 度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線(line of best fit)之測得或導出的梯度。「批次截距」或「截距」因此可被定義為葡萄糖濃度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線與y軸的交叉點。
在此值得的注意的是，前面所述的的各個組件、系統和步驟使申請人能提供本領域中迄今未有的分析物量測系統。特別是，該系統包括生物感測器，其具有基板和複數個連接到各自電極連接器的電極。該系統進一步包括分析物測試計200，其具有殼體、測試條埠連接器(經組態用來連接至測試條之各個電極連接器)及微控制器300，如圖2B所示。微控制器300係與測試條埠連接器220電氣連通以施加電信號或感測來自複數個電極的電信號。
參照圖2B，其為測試計200的較佳具體實施細節，其中圖2A和2B中的相同數字具有共同的說明。在圖2B中，測試條埠連接器220係由五條線連接至類比介面306，該五條線包括接收來自物理特性感測電極的信號之阻抗感測線EIC、驅動信號至物理特性感測電極的交流信號線AC、參考電極的參考線，以及分別來自工作電極1及工作電極2的信號感測線。測試條偵測線221亦可被提供用於連接器220以指示測試條的插入。類比介面306提供四個輸入至處理器300：(1)實際阻抗Z’；(2)虛擬阻抗Z”；(3)由該生物感測器之工作電極1取樣或測得的信號或I we1 ；(4)由該生物感測器之工作電極2取樣或測得的信號或I we2 。從處理器300到介面306有一輸出，以驅動頻率為任何25kHz至約250kHz或更高之數值的振盪信號AC至物理特性感測電極。相差動(phase differential)P(以度表示)可由實際阻抗Z’及虛擬阻抗Z”測定，其中：P=tan-1{Z”/Z’}； 方程式3.1 且來自介面306之線Z’及Z”的量值M(以歐姆表示，常被寫為|Z|)可被量測，其中：
在此系統中，微處理器係經組態以：(a)施加第一信號到複數個電極，以導出由流體樣本的物理特性所定義的批次斜率，及(b)施予第二信號到複數個電極，以根據該導出之批次斜率來測定分析物濃度。在這個系統中，測試條或生物感測器之複數個電極包括至少兩個電極以量測物理性質，及至少兩個其他電極以量測分析物濃度。舉例來說，至少兩個電極及至少兩個其他電極係配置於基板上所提供的相同室中。或者，至少兩個電極及至少兩個其他電極係分別配置於基板上所提供的兩個不同室中。應注意到在一些實施例中，所有電極係配置在基板所界定的相同平面上。尤其是在本文所述的一些實施例中，試劑係配置於鄰近該至少兩個其他電極，且沒有試劑被配置於該至少兩個電極上。本系統中值得注意的一個特徵係能夠在放置流體樣本(其可為生理樣本)至生物感測器上約10秒內提供準確的分析物量測做為測試序列的一部分。
以測試條100(圖3A(1)、3A(2)或3A(3)及其在圖3B至3F的變化型式)之分析物計算(例如葡萄糖)為例，吾人假設在圖4B中，第一工作電極12在706之取樣信號值約為1600奈安培，而第二工作電極14在706之信號值約為1300奈安培，且測試條之校準碼表示截距約為500奈安培且斜率約為18奈安培/mg/dL。之後即可使用如下的方程式3.3來測定葡萄糖濃度G0：G0=[(IE)-截距]/斜率 方程式3.3其中IE係一信號(與分析物濃度成正比)，其為來自生物感測器中所有電極之全部信號(例如，以感測器100而言包括電極12及14兩者(或I we1 +I we2 ))；I we1 係第一工作電極在設定取樣時間測得之信號；I we2 係第二工作電極在設定取樣時間測得之信號；斜率係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條； 截距係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
從方程式3.3；G0=[(1600+1300)-500]/18，因此G0=133.33 nanoamp~133mg/dL。
在這裡應注意到，雖然已提供關於具有兩個工作電極(圖3A(1)中的12及14)之生物感測器100的實例，以使各個工作電極測得的電流加總在一起以提供總測得電流 I E )，但在只有一個工作電極(不是電極12就是14)的測試條100的變化形式中，可將產生自兩個工作電極中僅一個電極的信號乘以二。除了總量測信號外，來自各工作電極的信號平均也可用來做為本文所述方程式3.3、6及5至7的總量測信號 I E ，且當然須經操作係數(如該領域中熟諳此技藝者所習知)之適當修改以考量到相較於測得信號加總之實施例為低的總量測電流 I E 。或者，測得信號的平均值可以乘以二，並用來作為方程式3.3、6及5至7中的 I E ，而不需要如先前實例去導出操作係數。值得注意的是這裡的分析物(例如葡萄糖)濃度未經任何物理特性(例如，血容比值)校正，因此信號值Iwe1及Iwe2可能有某些偏移而導致測試計200之電路中的誤差或延遲時間。也可用溫度補償來確保結果會以參考溫度(像是例如約攝氏20度的室溫)做校準。
由於分析物(例如葡萄糖)的濃度(G0)可從信號IE測定，用來測定流體樣本之物理特性(例如血容比)的申請人技術的描述係參考圖5提供。在圖5中，系統200(圖2)施加具有第一頻率(例如約25千赫)的第一振盪輸入信號800至一對感測電極。系統亦被設定來量測或偵測來自第三及第四電極的第一振盪輸出信號802，其特別包含在第一輸入及輸出振盪信號之間量測第一時間差Δt1。同時間或者在重疊時間期間，系統亦可施加具有第二頻率(例如約100千赫至約1兆赫或更高，且較佳為約250千赫)的第二振盪輸入信號(為了簡潔起見而未顯示)至一對電極，並接著量測或偵測來自第三及第四電極的第二振盪輸出信號，其可包含在第一輸入及輸出振盪信號之間量測第二時間差Δt2(未顯示)。從這些信號中，系統根 據第一及第二時間差Δt1及Δt2來估計流體樣本的物理特性(例如血容比)。之後，系統能夠推導出葡萄糖濃度。物理特性(例如血容比)的估計可利用以下形式之方程式來完成 其中各個C1、C2及C3係測試條之操作常數；及m 1 表示由回歸分析資料所得之參數。
此例示性技術的詳細內容可見於美國專利臨時申請案案號61/530,795，申請日為2011年9月2日，發明名稱為「Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals」，代理人案號為DDI-5124USPSP，其在此以參照方式被併入本文中。
另一種測定物理特性(例如血容比)的技術可藉由兩次獨立量測物理特性(例如血容比)進行。其可透過測定以下來達成：(a)在第一頻率的流體樣本之阻抗和(b)在第二頻率(高於第一頻率很多)的流體樣本之相位角。在此技術中，流體樣本被模型化為具有未知電抗和未知阻抗的電路。在此模型中，用於量測(a)的阻抗(以符號「|Z|」表示)可以從所施加的電壓、通過已知電阻器(例如內在的測試條電阻)的電壓及通過未知阻抗Vz的電壓來測定；及同樣地，對於量測(b)來說，相位角可由本領域熟習技藝之人士從輸入及輸出信號之間的時間差來測得。這些技術的詳細內容顯示及敘述於美國專利臨時申請案案號61/530,808，申請日為2011年9月2日(代理人案號DDI5215PSP)，其在此以參照方式併入本文中。亦可使用其他用來測定流體樣本之物理特性(例如血容比、黏度、溫度或密度)的合適技術，像是例如美國專利第4,919,770、7,972,861號、美國專利申請公開案第2010/0206749、2009/0223834號、或「Electric Cell-Substrate Impedance Sensing(ECIS)as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces」，作者為 Joachim Wegener、Charles R.Keese及Ivar Giaever，出版於Experimental Cell Research 259,158-166(2000)doi：10.1006/excr.2000.4919，可於網路取得：http：//www.idealibrary.coml；「Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity」由Takuya Kohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu及Susumu Kuwabata發表於Bull.Chem.Soc.Jpn.Vol.80,No.1,158-165(2007)，所有這些文件皆以參照方式併入本文中。
另一測定物理特性(例如，血容比、密度或溫度)之技術可藉由知道相位差(例如相位角)及樣本之阻抗的量值而獲得。在一實例中，提供下述關係用於估計樣本之物理特性或阻抗特性(「IC」)：IC=M 2*y 1+M*y 2+y 3+P 2*y 4+P*y 5 方程式4.2其中：M代表測得阻抗的量值|Z|，單位為歐姆；P表示在輸入及輸出信號之間的相位差(以角度為單位)；y 1 係約-3.2e-08及±此處提供數值之10%、5%或1%(並取決於該輸入信號的頻率，可為零)；y 2 係約4.1e-03及±此處提供數值之10%、5%或1%(並取決於該輸入信號的頻率，可為零)；y 3 係約-2.5e+01及±此處提供數值之10%、5%或1%；y 4 係約1.5e-01及±此處提供數值之10%、5%或1%(並取決於該輸入信號的頻率，可為零)；以及y 5 係約5.0及±此處提供數值之10%、5%或1%(並取決於該輸入信號的頻率，可為零)。
這裡應注意到，當輸入的AC信號的頻率是高的(例如，大於75kHz)，則與阻抗M量值有關的參數額y 1 及y 2 可能是此處例示性數值的±200%，以使每個參數額可包括零或甚至一負值。另一方面，當其中AC信號的頻率是低的(例如，小於75kHz)，則與 相位角P有關的參數額y 4 及y 5 可能是此處例示性數值的±200%，以使每個參數額可包括零或甚至一負值。這裡應注意到，如本文中所使用的H或HCT的量值係大致相等於IC的量值。在一個例示性實施例中，H或HCT係等於IC，H或HCT係如本申請案文中所使用。
在另一個替代實施例中提供了方程式4.3。方程式4.3可精確導出二次曲線關係(quadratic relationship)，而不需要使用如方程式4.2中的相位角。
其中：IC是阻抗特性[%]；M是阻抗的量值[歐姆]；y 1 係約1.2292e1及±此處提供數值之10%、5%或1%；y 2 係約-4.3431e2及±此處提供數值之10%、5%或1%；y 3 係約3.5260e4及±此處提供數值之10%、5%或1%。
憑藉本文中所提供的各種組件、系統及見解，參照圖6可瞭解達到分析物量測溫度補償的技術。此技術包含在步驟604放置流體樣本(其可為生理樣本或對照溶液樣本)到生物感測器上(例如為如圖3A(1)、3A(2)、3A(3)到3F所示的測試條的形式)，該生物感測器已插入至測試計中(步驟602)。一旦測試計200開啟，信號係施加至測試條100(或其變化形式)且當樣本被放置於測試室時，由於分析物與測試室中的試劑的酵素反應，該施加的信號將樣本中的分析物(例如葡萄糖)物理轉換成不同的物理形式(例如葡萄糖酸)。當樣本流進測試槽的毛細管通道，從被驅動進樣本的另一信號的輸出取得樣本之至少一種物理特性(步驟608)，並估計分析物濃度(步驟610)。從取得的物理特性(步驟608)以及估計的分析物濃度(步驟610)來界定取樣時間點(在步驟612)，在該取樣時間點量測在測試序列期間來自樣本的信號輸出(在步驟614)並將其用於在步驟616 中計算分析物濃度。特別是，獲得物理特性的步驟(步驟608)可包括施用第一信號至樣本以量測樣本之物理特性，而啟動酵素反應的步驟606可包含驅動第二信號至樣本，且量測步驟(步驟614)可能需要在測試序列開始後的一時間點評估來自至少兩個電極的輸出信號，其中該時間點係設定(在步驟612)為至少該量測或估計的物理特性(步驟608)以及估計的分析物濃度(步驟610)的函數。
測試序列TS期間合適時間點(或時間間隔)的測定(作為該測得或估計的物理特性的函數)(在步驟612)可藉由使用程式化進系統之微處理器之查表來決定。例如，可提供查表，使系統可利用樣本被測得或已知的物理特性(例如血容比或黏度)來選擇分析物(例如葡萄糖或丙酮)的合適取樣時間。
尤其，合適取樣時間點可能基於分析物的早期估計以及測得或已知的物理特性，以達到合適取樣時間，其能給予與參考值相比最低的誤差或偏差。在本技術中提供查表，其中界定的取樣時間點係與下列相關：(a)估計的分析物濃度以及(b)樣本之物理特性。例如，可將表1程式化進測試計以提供矩陣，其中估計的分析物的定性分類(低、中及高葡萄糖)構成主欄，且測得或估計的物理特性的定性分類(低、中及高)構成標題列。在第二欄，t/Hct係實驗測定的數值，為每%血容比與標稱血容比42%的差異的時偏移。如一實例所示，在「中葡萄糖」的55%血容比係表示時偏移為(42-55)*90=-1170ms。將-1170毫秒的時間加入約5000毫秒的原始測試時間會得出約3.9秒(5000-1170=3830毫秒)。
系統應取樣或量測生物感測器輸出信號的時間Tss(即指定取樣時間)係基於估計的分析物及量測或估計的物理特性兩 者之定性分類，並根據實際生理流體樣本的大樣本量之迴歸分析被預先測定。申請人指出適當的取樣時間係自測試序列開始後量測，但可利用任何適當的資料以決定何時取樣輸出信號。就實務上來說，系統可經程式化設計，以在整個測試序列期間在適當的時間取樣間隔取樣輸出信號，舉例來說，每100毫秒或甚至少到約1毫秒取樣一次。藉由在測試序列期間取樣整個信號輸出暫態，系統可在測試序列的終點附近執行所有需要的計算，而非試圖同步取樣時間與設定時間點(其可能因為系統延遲而導入定時誤差)。
申請人之後將討論查表1，其係關於在生理流體樣本中的特定葡萄糖分析物。血糖的定性分類被界定在表1的第一欄，其中低於約70mg/dL的低血糖濃度被表示為「低血糖」；高於約70mg/dL但低於約250mg/dL的血糖濃度被表示為「中血糖」；以及高於約250mg/dL的血糖濃度被表示為「高血糖」。
在測試序列期間，藉由在方便的時間點取樣信號可獲得「估計的分析物」，該時間點一般為在典型10秒的測試序列期間的第五秒。在此五秒時間點取樣的量測可準確地估計分析物(在此情況中為血糖)。系統接著可參考查表(例如表1)，並根據下面兩個標準來決定何時量測測試室在指定取樣時間Tss的信號輸出：(a)估計的分析物及(b)樣本之物理特性的定性值。關於標準(b)，物理特性的定性值被分為低Hct、中Hct及高Hct三個子分類。因此，在測得或估計的物理特性(例如血容比)為高(例如高於46%)且估計的葡萄糖亦為高的情況下，則根據表1，系統量測測試室信號輸出的測試時間會是約3.6秒。另一方面，若是測得的血容比為低(例如低於38%)且估計的葡萄糖為低，則根據表1，系統量測測試室信號輸出的測試時間Tss會是約5.5秒。
一旦在指定時間(其由量測或估計的物理特性決定)量測測試室之信號輸出IT後，使用信號IT在下面的方程式5中計算分析物濃度(在此情況中為葡萄糖)。
其中G0代表分析物濃度；IT代表信號(與分析物濃度成正比)，其係由在指定取樣時間Tss測得的終了信號的總和來決定，其可能為在指定取樣時間Tss測得的總電流；斜率代表取得自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試的值，一般為約0.02；以及截距代表取得自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試的值，一般為約0.6至約0.7。
應注意的是，施加第一信號及驅動第二信號的步驟是依序進行，其順序為第一信號接著第二信號或是兩個信號依序重疊；或者，先是第二信號接著才是第一信號，或是兩個信號依序重疊。或者，施加第一信號及驅動第二信號可同時發生。
在該方法中，施加第一信號的步驟包含將由適當的電源(例如，測試計200)所提供的交流信號導入至樣本，以由交流信號的輸出來測定樣本之物理特性。被偵測的物理特性可為黏度、血容比或密度中的一或多種。導入步驟可包括驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流信號，其中第一頻率係低於第二頻率。較佳地，第一頻率至少低於第二頻率一個數量級。在一實例中，第一頻率可為範圍在約10kHz至約100kHz之任何頻率，且第二頻率可為約250kHz至約1MHz或更高。如本文所述，用語「交流信號」或「振盪信號」可具有極性交替的信號的一些部份，或所有交流電流信號，或具有直流偏移的交流電流，甚或結合直流信號的多方向信號。
申請人根據該技術其他的研究對表1進一步改造，設計出表2，如下所示。
如同表1，表2中使用量測或估計的物理特性與估計的分析物濃度來導出時間Tss，樣本將在該時間被量測。例如，如果測得的物理特性係約30%且估計的葡萄糖(例如係取樣於約2.5至3秒)係約350，則微處理器應取樣流體之該時間係約7秒。在另一實例中，當估計的葡萄糖係約300mg/dL且量測或估計的物理特性係60%，該指定取樣時間將會是約3.1秒。
對於利用表2的實施例，估計的葡萄糖濃度係以下面方程式提供： 其中G est 代表估計的葡萄糖濃度； I E 係在約2.5秒測得的信號；x 1 係該斜率(例如x 1 =1.3e01)； x 2 係該截距(例如x 2 =6.9e02)
從估計的葡萄糖，葡萄糖濃度可由以下測定：
其中：G O 代表葡萄糖濃度； I S 係在表2中之指定取樣時間Tss所測得的信號；x 3 係該斜率(例如x 3 =9.6)；以及 x 4 係該截距(例如x 4 =4.8e02)。
雖然申請人的技術可能僅指定一個取樣時間點，該方法可包括依需求在多個時間點取樣，舉例來說，從測試序列開始直到開始後至少約10秒連續取樣信號輸出(例如在指定的取樣時間，像是每1毫秒至100毫秒)且在接近測試序列的終點儲存用於處理的結果。在此變化形式中，在指定取樣時間(其可能與預定的取樣時間點不同)取樣的信號輸出係用來計算分析物濃度之數值。
值得注意的是在較佳的實施例中，量測與分析物(例如葡萄糖)濃度在某個程度上成正比的值之信號輸出，係於估計血容比之前進行。或者，血容比位準可在量測初步的葡萄糖濃度之前估計。不管在哪一種情況，估計的葡萄糖量測值GE係以方程式3.3獲得，其中IE係取樣於約2.5秒或5秒其中之一(如圖7所示)，物理特性(例如Hct)係以方程式4取得，且葡萄糖量測值G係利用信號暫態1000在指定取樣時間點測得的信號輸出ID(例如，在3.5秒或6.5秒取樣測得之信號輸出ID)獲得。
其他用於測定分析物濃度或數值的技術係被揭示且描述於2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053276(代理人案號為DDI 5220WOPCT)，2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053279(代理人案號為DDI5246WOPCT)；2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053277(代理人案號為DDI5228WOPCT)，所有該些申請案均在此以參照方式併入本文中，如同在本文中完整陳述，其副本係附於本申請案之附件中。
參照回圖6中的步驟616，系統評估由第一及第二電極之各別信號輸出(I we1及I we2)的量值差除以第二電極之信號輸出量值所定義的數值是否大於預定臨限值Pth。因為來自第一及第二工作電極的信號輸出係經加總，申請人已將評估步驟616使用於系統中。由於兩個電極係組態為用來經歷類似的電化反應，因此兩個電極各自的信號輸出應具有相同量值。參照圖9，其顯示來自各個工作電極的輸出信號在工作電極的輸出信號被取樣的整個時間間隔幾乎相同。然而，當流體樣本量不足或受到其他環境因素影響(例如濕度和溫度)時，兩個電極可能不會經歷相似的電化學反應，因此至少一個輸出信號會偏斜並導致在步驟622向使用者告示不正確的分析物結果。這種不理想的情況可見於圖10，其中一或多個該等電極無法接收到足夠的樣本量或是配置於電極上的酵素層有缺陷，因此來自各個工作電極的輸出信號的量值有明顯偏離「▲」。無論是什麼原因，在圖10所顯示的這種情況下，來自第一及第二工作電極的信號量值(I we1及I we2)的總和可能提供不正確的分析物濃度。
因此，申請人發明了一種決定何時告示流體樣本的填充有錯誤發生的方法來解決這個問題。特別是，申請人發明一種測試，其中來自兩個電極的輸出信號係使用該兩個電極的偏差來彼此比較，並與預定臨限值相比。
預定臨限值可為約10至約40且較佳為約30。會觸發錯誤的評估之數學表示式係顯示於方程式8：(I we1-I we2)*100/I we2〉P th 方程式8
其中各個輸出信號Iwe1(單位為微安培)及Iwe2(單位為微安培)係在前面討論過的「指定取樣時間」測得。
在步驟616的評估中，若是數值(例如(I we1-I we2)*100/Iwe2)大於預定臨限值Pth，則系統告示錯誤(步驟624)並終止進一步處理(步驟626)。另一分面，若是數值小於預定臨限值Pth，則系統可進行至步驟620以從第一及第二電極在指定時間點取樣的各別輸出信號來測定或計算分析物濃度。在步驟622中，系統可告示由該系統測定的分析物濃度。
申請人指出本技術被設計為如果偵測到這樣的填充錯誤，系統將會快速地告示錯誤(從步驟616直接到步驟624)並終止分析進程。
申請人亦發明另一種技術，以使系統可以在設定錯誤旗標的同時繼續獲得分析物濃度，且僅在之後才終止分析。特別是，該技術可以藉由步驟616來實現，其中假設填充錯誤值大於預設臨限值，以使進程移動至步驟618以設定填充錯誤旗標為致能。之後，進程移動至步驟620以繼續獲得分析物濃度。惟有在步驟620之後系統才可查詢是否有一或多個錯誤旗標(包括填充錯誤旗標)被設定。若是一定數量之錯誤旗標(包括只有一個填充錯誤旗標的最少數量)被設定，系統將在步驟624立即告示錯誤並在之後的步驟626終止分析進程。
雖然本文中所描述的技術係關於葡萄糖的測定，但該技術(經熟悉該領域之技藝人士作適當的修改後)亦可應用於其他在流體樣本中且會被流體樣本之物理特性所影響的分析物。舉例來說，生理流體樣本的物理性質(如：血容比、黏度或密度及類似特性)可影響流體樣本中的酮或膽固醇的測定，流體樣本可為生理性的流體、校準或對照流體。亦可利用其他生物感測器組態。舉例來說，於以下美國專利所揭示及描述的生物感測器可與本文所述之各種實施例一起利用：美國專利案第6179979；6193873；6284125；6413410；6475372；6716577；6749887；6863801；6860421；7045046；7291256；7498132號，以上全部其全文皆以參照方式併入本文中。
如習知，物理特性的偵測不需要透過交流信號來完成，但可利用其他的技術來完成。舉例來說，可利用適當的感測器(如美國專利申請公開第20100005865號或EP1804048 B1)來測定黏度或其他物理特性。或者，可測定黏度且根據習知的血容比及黏度之間的關係用以推導出血容比，如Oguz K.Baskurt,M.D.,Ph.D.,1及Herbert J.Meiselman,Sc.D.發表的「Blood Rheology and Hemodynamics」，Seminars in Thrombosis and Hemostasis,volume 29,number 5,2003。
如先前描述，微控制器或相同的微控制器(及允許微控制器在預期的環境中以其預期的目的運作的相關組件，像是如圖2B中的處理器300)可用電腦碼或軟體指令來操作使用以實施本文中所描述的方法及技術。申請人指出，圖2B中的示範性微控制器300(與可功能性操作處理器300的適當組件)嵌有韌體或裝載有圖6之邏輯圖代表的電腦軟體，且微控制器300與相關聯的連接器220和介面306及其均等物係用於下列之手段：(a)根據感測或估計的物理特性來決定指定取樣時間，該指定取樣時間係參照自該測試條上放置樣本所起始測試序列後的至少一時間點或間隔，以及(b)根據指定取樣時間來測定分析物濃度。或者，用於測定的手段可包括用於施予第一信號至複數個電極以導出由流體樣本之物理特性所界定之批次斜率的手段，以及用於施予第二信號至複數個電極以根據導出的批次斜率及指定取樣時間來測定分析物濃度的手段。此外，用於測定的手段可包括用於根據測試序列開始後的預定取樣時間點來估計分析物濃度的手段，以及用於從估計的分析物濃度與感測或估計的物理特性之矩陣來選擇指定取樣時間的手段。更進一步地，用於測定的手段可包括用於根據感測或估計的物理特性來選擇批次斜率的手段，以及用於從批次斜率確定指定取樣時間的手段。
再者，雖然本發明已根據特定的變化形式及說明性圖式來描述，在該領域之熟諳此技藝者將瞭解到本發明不限定於所描述的變化形式或圖式。此外，雖然先前描述的方法與步驟指出某些情況會以某些順序發生，其應意指某些步驟不需要以所描述之順序來執行，而可以任何順序來執行，只要該步驟能使實施例以其預期目的來 運行。因此，在本發明具有變異且該些變異落在本揭示內容之精神內或均等於申請專利範圍中的發明的情形下，本專利也意圖涵蓋這些變異。

Claims (19)

  1. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，包括：一基板；複數個電極，其連接至各個電極連接器之；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態用來連接至該測試條的各個電極連接器；以及一微處理器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電信號或感測來自該等複數個電極的電信號，其中該微處理器係經組態用來：(a)施予一第一信號至該等複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性；(b)根據一測試序列期間的一預定取樣時間點來估計一分析物濃度；(c)在該測試序列期間由該測定之物理特性而決定的一指定取樣時間點，施予一第二信號至該等複數個電極的一第一電極及一第二電極，以從該第二信號計算一分析物濃度；(d)在該指定取樣時間點量測來自該第一及第二電極各者之一信號輸出；(e)評估由該第一及第二電極之該各別信號輸出的一量值差除以該第二電極之該信號輸出量值所定義的一數值是否大於一預定臨限值；(f)若是該數值小於該預定臨限值，則從該第一及第二電極在該指定取樣時間之該信號輸出測定或計算該分析物濃度並告示該分析物濃度；以及(g)若是該數值大於該預定臨限值，則告示一錯誤，其中該取樣時間點係選擇自一查表，該查表包括一矩陣，其中該被估計分析物之不同定性分類係呈現在該矩陣最左邊的欄且該量測 或估計到的物理特性之不同定性分類係呈現在該矩陣最上方的列，且該等取樣時間係置於該矩陣之剩餘格子內。
  2. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該等複數個電極包含四個電極，該第一及第二電極用來量測該分析物濃度且一第三電極及一第四電極用來量測該物理特性。
  3. 如申請專利範圍第2項之系統，其中該第一、第二、第三及第四電極係配置於該基板上所提供的同一室中。
  4. 如申請專利範圍第2項之系統，其中該第一及第二電極與該第三及第四電極係分別配置於該基板上所提供的兩個不同室中。
  5. 如申請專利範圍第2項之系統，其中所有該等電極係配置於由該基板所界定的相同平面上。
  6. 如申請專利範圍第2項之系統，其中一試劑係配置於鄰近該至少兩個其他電極且沒有試劑配置於該至少兩個電極上。
  7. 如申請專利範圍第2項之系統，其中該分析物濃度係從該測試序列開始後10秒內的該第二信號來測定且該預定的臨限值包含10至30的任何數值。
  8. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，包括：一基板；複數個電極，其連接至各個電極連接器；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態用來連接至該測試條的各個電極連接器；以及一微處理器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電信號或感測來自該等複數個電極的電信號，其中該微處理器係經組態用來：(a)施予一第一信號至該等複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性；(b)根據一測試序列期間的一預定取樣時間點來估計一分析物濃度； (c)在該測試序列期間由該測定之物理特性而決定的一指定取樣時間點，施予一第二信號至該等複數個電極的一第一電極及一第二電極，以從該第二信號計算一分析物濃度；(d)在該指定取樣時間點量測來自該第一及第二電極各者之一信號輸出；(e)評估由該第一及第二電極之該各別信號輸出的一量值差除以該第二電極之該信號輸出量值所定義的一數值是否大於一預定臨限值；(f)若是該數值大於該預定臨限值，則設定一錯誤旗標為致能；(g)若是該數值小於該預定臨限值，則從該第一及第二電極在該指定取樣時間之該信號輸出測定或計算該分析物濃度；(h)測定該錯誤旗標是否為致能，若該錯誤旗標未為致能，則告示該分析物濃度，反之若該錯誤旗標為致能則禁止告示該分析物濃度，其中該取樣時間點係選擇自一查表，該查表包括一矩陣，其中該被估計分析物之不同定性分類係呈現在該矩陣最左邊的欄且該量測或估計到的物理特性之不同定性分類係呈現在該矩陣最上方的列，且該等取樣時間係置於該矩陣之剩餘格子內。
  9. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，包括：一基板；複數個電極，其連接至各個電極連接器；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其係經組態用來連接至該測試條的各個電極連接器；以及一微控制器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電信號或感測來自該等複數個電極的電信號，其中該微控制器係經組態用來：(a)施予一第一信號至該等複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性； (b)根據一測試序列期間的一預定取樣時間點來估計一分析物濃度；(c)施予一第二信號至該等複數個電極的第一及第二電極；(d)以如下式的一方程式計算一指定取樣時間： 其中「指定取樣時間」意指一自該測試序列開始後的時間點，在該時間點取樣該測試條之該輸出信號，H代表該樣本之該物理特性；x a 表示4.3e5；x b 表示-3.9；以及x c 表示4.8(e)在該測試序列期間的該指定取樣時間量測來自該第一及第二電極的輸出信號；(f)評估由該第一及第二電極之該各別信號輸出的一量值差除以該第二電極之該信號輸出量值所定義的一數值是否大於一預定臨限值；(g)若是該數值小於該預定臨限值，則從該第一及第二電極在該指定取樣時間之該信號輸出測定或計算該分析物濃度並告示該分析物濃度；以及(h)若是該數值大於該預定臨限值，則告示一錯誤。
  10. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該微控制器以如下式的一方程式測定該分析物濃度： 其中G 0 代表一分析物濃度；I T 代表在該指定取樣時間測得的該輸出信號；。
  11. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該微控制器以如下式的一方程式估計該分析物濃度： 其中G est 表示該估計的分析物濃度； I E 係在2.5秒測得的信號；x 1 包含一特定批次的生物感測器的一校準斜率； x 2 包含一特定批次的生物感測器的一校準截距；以及其中該微控制器以如下式的一方程式測定該分析物濃度： 其中：G O 表示該分析物濃度； I S 包含在該指定取樣時間測得的信號；x 3 包含一特定批次的生物感測器的一校準斜率；以及 x 4 包含一特定批次的生物感測器的截距。
  12. 如申請專利範圍第11項之系統，其中該等複數個電極包含四個電極，該第一及第二電極用來量測該分析物濃度且一第三電極及一第四電極用來量測該物理特性。
  13. 如申請專利範圍第12項之系統，其中該第一、第二、第三及第四電極係配置於該基板上所提供的同一室中。
  14. 如申請專利範圍第12項之系統，其中該第一及第二電極與該第三及第四電極係分別配置於該基板上所提供的兩個不同室中。
  15. 如申請專利範圍第12項之系統，其中所有該等電極係配置於由該基板所界定的相同平面上。
  16. 如申請專利範圍第12項之系統，其中一試劑係配置於鄰近該至少兩個其他電極且沒有試劑配置於該至少兩個電極上。
  17. 如申請專利範圍第12項之系統，其中該分析物濃度係從該測試序列開始後10秒內的該第二信號來測定且該預定的臨限值包含10至30的任何數值。
  18. 一種在具有複數個電極且第一、第二、第三及第四電極上具有酵素的一生物感測器中測定一樣本填充錯誤的方法，該方法包含以下步驟：施予一第一信號至該第一及第二電極；將一流體樣本放置在鄰近該第一、第二、第三及第四電極；施予一第二信號至該第三及第四電極；從該第三及第四電極的一輸出信號測定該流體樣本的一物理特性；根據該流體樣本的該物理特性界定一指定取樣時間；啟動在該第一及第二電極與一流體樣本中的一分析物之間的電化學反應以使該分析物轉變為一副產物；在該電化學反應期間於該指定取樣時間量測來自第一及第二電極的信號輸出；評估由該第一及第二電極之該各別信號輸出的一量值差除以該第二電極之該信號輸出量值所定義的一數值是否大於一預定臨限值；若該評估為真，則告示一填充錯誤並終止處理；若該評估步驟為假，則從該信號輸出計算一代表該流體樣本中分析物之量的分析物數值並告示該分析物數值；根據自一測試序列開始後的一預定取樣時間點來估計一分析物濃度；從一查表中選擇一取樣時間點，該查表具有該被估計分析物之不同定性分類以及該量測或估計到的物理特性之不同定性分類，並對不同的取樣時間點編入索引；在一選定的取樣時間點取樣該樣本之信號輸出；根據下式之一方程式，從在該選定取樣時間點取樣量測到的輸出信號計算一分析物濃度： 其中G 0 代表一分析物濃度；I T 代表在該指定取樣時間量測的一信號；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該計算步驟包含：根據自該測試序列開始後的一預定取樣時間點來估計一分析物濃度；根據該量測或估計的物理特性及該估計的分析物濃度來選擇一取樣時間點。
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