KR20160053956A - 검사 측정 시퀀스 동안 잘못된 측정 신호를 결정하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

검사 측정 시퀀스 동안 잘못된 측정 신호를 결정하기 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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알렉산더 스트래찬
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Abstract

검사 스트립(100) 및 검사 측정기(200)를 포함하는 포도당 측정 시스템이 개시되고, 측정기는 마이크로컨트롤러(300)를 포함하며, 마이크로컨트롤러는 검사 전압을 인가하고 응답 전류를 측정하고, 또한 사전결정된 시간 윈도우 내의 연속적인 시간 인스턴스에 전류의 각각의 크기의 차이로서 출력 차이를 결정하고(818), 출력 차이가 0보다 크면(즉, 전류가 증가하고 있으면)(820) 제1 지수를 1만큼 증가시키고 제2 지수 값을 제2 지수의 이전 값과 출력 차이의 합과 동일하게 설정하고(822), 두 지수 모두가 시간 윈도우 내의 각각의 임계치보다 커지면(824) 오차를 표시하고(826), 그렇지 않고 시간 인스턴스가 시간 윈도우 밖에 있으면(808) 출력 신호로부터 포도당 농도를 계산하도록(810) 구성된다. 포도당 농도를 계산하는 대응하는 방법이 개시된다.

Description

검사 측정 시퀀스 동안 잘못된 측정 신호를 결정하기 위한 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM TO DETERMINE ERRONEOUS MEASUREMENT SIGNALS DURING A TEST MEASUREMENT SEQUENCE}
라이프스캔, 인크.(LifeScan, Inc.)로부터 입수가능한 원터치(OneTouch)(등록상표) 울트라(Ultra)(등록상표) 전혈 검사 키트에 사용되는 것과 같은 전기화학적 포도당 검사 스트립(glucose test strip)은 당뇨병이 있는 환자로부터의 혈액 샘플 내의 포도당의 농도를 측정하도록 설계되어 있다. 포도당의 측정은 효소인 포도당 산화 효소(GO)에 의한 포도당의 선택적 산화에 기초할 수 있다. 포도당 검사 스트립에서 일어날 수 있는 반응이 아래에 반응식 1 및 2.e로 요약되어 있다.
[반응식 1]
포도당 + GO(ox) → 글루콘산 + GO(red)
[반응식 2]
GO(red) + 2 Fe(CN)6 3- → GO(ox) + 2 Fe(CN)6 4-
반응식 1에 예시된 바와 같이, 산화된 형태의 포도당 산화 효소(GO(ox))에 의해 포도당이 글루콘산으로 산화된다. GO(ox)가 또한 "산화된 효소"로 지칭될 수 있는 것에 유의하여야 한다. 반응식 1의 반응 동안, 산화된 효소 GO(ox)가 GO(red)(즉, "환원된 효소")로 표시되는 그의 환원된 상태로 변환된다. 다음으로, 환원된 효소 GO(red)가 반응식 2에 예시된 바와 같이 Fe(CN)6 3-(산화된 매개체 또는 페리시안화물로 지칭됨)와의 반응에 의해 다시 GO(ox)로 재산화된다. GO(red)를 다시 그의 산화된 상태 GO(ox)로 재생성하는 동안, Fe(CN)6 3-가 Fe(CN)6 4-(환원된 매개체 또는 페로시안화물로 지칭됨)로 환원된다.
위에 기재된 반응들이 2개의 전극들 사이에 인가된 검사 전압에 의해 실행될 때, 전극 표면에서의 환원된 매개체의 전기화학적 재산화에 의해 검사 출력 신호가 생성될 수 있다. 따라서, 이상적인 환경에서, 전술된 화학 반응 동안에 생성되는 페로시안화물의 양은 전극들 사이에 위치된 샘플 내의 포도당의 양에 정비례하므로, 생성된 검사 출력 신호는 샘플의 포도당 함량에 비례할 것이다. 페리시안화물과 같은 매개체는 포도당 산화 효소와 같은 효소로부터 전자를 수용하고 이어서 전자를 전극에 공여하는 화합물이다. 샘플 내의 포도당의 농도가 증가함에 따라, 형성되는 환원된 매개체의 양이 또한 증가하여, 포도당 농도와 환원된 매개체의 재산화에 기인한 검사 출력 신호 사이에 직접적인 관계가 있다. 특히, 전기 인터페이스를 가로지른 전자의 전달은 검사 출력 신호(산화되는 포도당의 매 몰(mole)에 대해 2 몰의 전자)의 흐름을 야기한다. 따라서, 포도당의 도입에 기인하는 검사 출력 신호가 포도당 출력 신호로 지칭될 수 있다.
특히 당뇨병이 있는 사람에 있어서 혈액 내의 포도당의 농도를 아는 것이 매우 중요할 수 있기 때문에, 위에 기재된 원리를 사용하여 일반적인 사람이 임의의 주어진 시간에 그들의 포도당 농도를 결정하기 위해 그들의 혈액을 샘플링하여 검사하는 것을 가능하게 하는 검사 측정기(test meter)가 개발되었다. 생성된 포도당 출력 신호가 검사 측정기에 의해 검출되고, 간단한 수학 공식을 통해 검사 출력 신호를 포도당 농도와 관련시키는 알고리즘을 사용하여 포도당 농도 판독치로 변환된다. 일반적으로, 검사 측정기는, 효소(예컨대, 포도당 산화 효소) 및 매개체(예컨대, 페리시안화물)에 더하여, 샘플-수용 챔버 및 샘플-수용 챔버 내에 배치된 적어도 2개의 전극을 포함할 수 있는 일회용 검사 스트립과 관련하여 작동한다. 사용시, 사용자는 그들의 손가락 또는 다른 편리한 부위를 찔러 피가 나오게 하고, 혈액 샘플을 샘플-수용 챔버로 도입시켜, 위에 기재된 화학 반응을 일으킨다.
일 태양에서, 본 출원인은 바이오센서(biosensor) 및 측정기를 포함하는 포도당 측정 시스템(glucose measurement system)을 안출하였다. 바이오센서는 효소가 그 상에 배치된 적어도 2개의 전극들을 포함하는 복수의 전극들을 갖는다. 측정기는 전원, 메모리 및 바이오센서의 복수의 전극들에 결합되는 마이크로컨트롤러(microcontroller)를 포함한다. 마이크로컨트롤러는 포도당을 가진 유체 샘플이 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착될 때, 효소와 유체 샘플 내의 포도당의 전기화학 반응을 위한 검사 측정 시퀀스(test measurement sequence)를 시작하기 위한 신호를 적어도 2개의 전극들에 도입하고; 일련의 시간 인스턴스(time instance)들에 걸쳐 전기화학 반응 동안 적어도 하나의 전극으로부터 출력 신호(I(t))를 측정하여, 각각의 시간 인스턴스(t)에 대한 출력 신호의 크기를 획득하고; 검사 측정 시퀀스 동안 사전결정된 시간 윈도우(time window)(c 내지 d) 내의 적어도 2개의 연속하는 시간 인스턴스들(t 및 t+1)에 대한 출력 신호의 각각의 크기들의 차이로서 출력 차이를 결정하고; 출력 차이가 0보다 크면, (1) 제1 지수(index)(x)를 1만큼 증가시키고 (2) 제2 지수(y) 값을 제2 지수(y)의 이전 값과 출력 차이의 합과 동일하게 설정하고, 제1 지수(x)가 제1 임계치(a)보다 크거나 같고 제2 지수(y)가 제2 임계치(b)보다 크면, 오차를 통지하고, 그렇지 않으면, 출력 신호로부터 포도당 값을 계산하고 포도당 값을 통지하도록 구성된다.
또 다른 태양에서, 본 출원인은 또한 바이오센서 및 포도당 측정기로 유체 샘플로부터 포도당 값을 결정하는 방법을 안출하였다. 바이오센서는 적어도 2개의 전극들 및 그 상에 배치된 시약을 갖는다. 포도당 측정기는 바이오센서에 그리고 메모리 및 전원에 연결되도록 구성되는 마이크로컨트롤러를 갖는다. 방법은 유체 샘플을 바이오센서의 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착시킬 때 검사 측정 시퀀스의 시작을 개시하는 단계; 효소 부산물로의 포도당의 변환을 유발하기 위한 입력 신호를 유체 샘플에 인가하는 단계; 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 시간 윈도우에 걸쳐 유체 샘플로부터 과도 출력 신호(output signal transient)를 측정하는 단계로서, 측정하는 단계는 일련의 시간 인스턴스들에 걸쳐 전기화학 반응 동안 적어도 하나의 전극으로부터 출력 신호(I(t))를 샘플링하여 각각의 시간 인스턴스(t)에 대한 출력 신호의 크기를 획득하는 단계를 포함하는, 측정하는 단계; 검사 측정 시퀀스 동안 사전결정된 시간 윈도우(c 내지 d) 내의 적어도 2개의 연속하는 시간 인스턴스들(t 및 t+1)에 대한 출력 신호의 각각의 크기들의 차이로서 출력 차이를 결정하는 단계; 출력 차이가 0보다 크면, (1) 제1 지수(x)를 1만큼 증가시키고 (2) 제2 지수(y) 값을 제2 지수(y)의 이전 값과 출력 차이(ΔI)의 합과 동일하게 설정하고, 제1 지수(x)가 제1 임계치(a)보다 크거나 같고 제2 지수(y)가 제2 임계치(b)보다 크면, 오차를 통지하고, 그렇지 않으면, 유체 샘플의 포도당 값을 계산하고 포도당 값을 통지하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
또한, 이들 태양에 대해, 하기의 특징이 또한 이전에 개시된 태양과 다양한 조합으로 이용될 수 있다: 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 1초에서 검사 시퀀스의 시작 후 약 8초까지를 포함할 수 있고; 여기서 제1 임계치(a)는 약 5를 포함할 수 있고, 제2 임계치(b)는 약 300을 포함할 수 있으며; 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 2초에서 검사 시퀀스의 시작 후 약 8초까지를 포함할 수 있고; 제1 임계치(a)는 약 5를 포함할 수 있고, 제2 임계치(b)는 약 150을 포함할 수 있으며; 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 1초에서 검사 시퀀스의 시작 후 약 8초까지를 포함할 수 있고; 포도당 값을 계산하는 단계는 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 시간 인스턴스에 근접한 출력 신호의 크기를 측정하고, 제1 교정 값(calibration value) 및 제2 교정 값으로부터 포도당 값을 도출하는 단계를 포함할 수 있고; 도출하는 단계는 하기의 형태의 수학식을 이용하는 단계를 포함할 수 있고,
G = [I - 절편] / 기울기
여기서
G는 포도당 값을 포함하고;
I는 사전결정된 시간 인스턴스에 근접한 전극들 각각으로부터 측정되는 신호들의 크기의 합을 포함하고;
기울기는 특정 스트립이 나온 이러한 검사 스트립의 배치(batch)의 교정 검사로부터 획득되는 값을 포함하고;
절편은 특정 스트립이 나온 이러한 검사 스트립의 배치의 교정 검사로부터 획득되는 값을 포함한다.
먼저 간략하게 기술된 첨부 도면과 관련한 본 발명의 예시적인 실시예에 대한 하기의 보다 상세한 설명을 참조하여 고려될 때, 이들 및 다른 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하며, 위에 제시된 전반적인 설명 및 아래에 제시되는 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(도면에서, 동일한 도면 부호는 동일한 요소를 나타냄).
도 1은 포도당 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 2는 측정기(200)의 구성요소를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 3a는 도 1의 시스템의 검사 스트립(100)을 예시하는 도면.
도 3b는 도 1의 시스템을 위한 대안적인 검사 스트립(100')에 대한 사시도.
도 4a는 도 1의 검사 스트립에 대한 시간 대 인가된 전위의 그래프.
도 4b는 도 1의 검사 스트립으로부터의 시간 대 출력 전류의 그래프.
도 5는 또 다른 대안적인 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 6은 도 5의 측정기를 위한 구성요소를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 7은 도 6의 핸드-헬드(hand-held) 검사 측정기의 다양한 블록의 개략적인 형태의 간략화된 블록 다이어그램.
도 8은 도 5의 측정기를 위한 임피던스(impedance) 측정 블록의 간략화된 블록 다이어그램.
도 9는 도 5의 실시예에 채용될 수 있는 바와 같은 이중 저역 필터(low pass filter) 서브-블록(sub-block)의 간략화된 주석을 단 개략적인 다이어그램.
도 10은 본 개시 내용의 실시예에 채용될 수 있는 바와 같은 트랜스임피던스 증폭기(transimpedance amplifier, TIA) 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략적인 다이어그램.
도 11은 도 5의 시스템을 위한 임피던스 측정 블록에 채용될 수 있는 바와 같은 이중 저역 필터 서브-블록, 교정 부하 서브-블록, 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록, 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록, XOR 위상 변화 측정 서브-블록 및 직교 역다중화(Quadratur DEMUX) 위상-변화 측정 서브-블록을 도시하는 간략화된 주석을 단 개략적인 블록 다이어그램.
도 12는 도 5의 시스템과 함께 사용하기 위한 임피던스 측정 전극을 가진 바이오센서 스트립(100")을 예시하는 도면.
도 13은 도 12의 스트립의 평면도.
도 14a는 검사 시퀀스 동안 하나의 전극에 인가된 신호의 크기를 예시하는 도면.
도 14b는 검사 측정 시퀀스 동안 전기화학 반응으로 인한 전극으로부터의 출력 신호의 크기를 예시하는 도면.
도 15a는 본 발명의 기술에 의해 식별된 잘못된 과도 출력 신호들 중 일부를 도시하는 도면.
도 15b는 ISO 한계에 대해 플로팅된 바와 같은 최종 포도당 측정치에 미치는 잘못된 과도 출력 신호의 영향을 도표로 예시하는 도면.
도 16은 도 1 내지 도 4 또는 도 5 내지 도 14의 시스템을 위해 채용된 측정 기술의 일부로서 검사 측정 시퀀스 동안 출력 신호가 사용할 수 없거나 잘못된 것인지를 결정하기 위한 논리 다이어그램.
하기의 상세한 설명은 도면을 참조하여 읽어야 하며, 도면에서 여러 도면 내의 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 지시된다. 반드시 축척대로 도시된 것이 아닌 도면은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합이 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용오차를 나타낸다. 보다 구체적으로, "약" 또는 "대략"은 열거된 값의 ±10% 값들의 범위를 지칭할 수 있으며, 예컨대 "약 90%"는 81% 내지 99%의 값들의 범위를 지칭할 수 있다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "발진 신호(oscillating signal)"는 각각 극성을 변화시키거나 전류의 방향을 교번시키거나 다중-방향성인 전압 신호(들) 또는 전류 신호(들)를 포함한다. 또한 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "전기 신호" 또는 "신호"는 직류 신호, 교류 신호 또는 전자기 스펙트럼 내의 임의의 신호를 포함하도록 의도된다. 용어 "프로세서", "마이크로프로세서", 또는 "마이크로컨트롤러"는 동일한 의미를 갖도록 의도되고, 상호 교환가능하게 사용되도록 의도된다.
도 1은 본 명세서에 예시되고 설명된 방법 및 기술로 개인의 혈액 내의 포도당 수준을 검사하기 위한, 검사 스트립(100)과 검사 측정기(200)를 갖는 포도당 측정 시스템을 예시한다. 검사 측정기(200)는 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 위한, 버튼의 형태일 수 있는, 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)를 포함할 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 나타내는 값, 및/또는 개인의 일상 생활 방식에 관련되는 정보를 포함할 수 있다. 일상 생활 방식에 관련되는 정보는 개인의 음식 섭취, 약물 사용, 건강 검진 실시, 일반적 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다. 검사 측정기(200)는 또한 측정된 포도당 수준을 보고하는 데, 그리고 생활 방식 관련 정보의 입력을 용이하게 하는 데 사용될 수 있는 디스플레이(204)를 포함할 수 있다.
검사 측정기(200)는 제1 사용자 인터페이스 입력부(206), 제2 사용자 인터페이스 입력부(210), 및 제3 사용자 인터페이스 입력부(214)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는 검사 장치 내에 저장된 데이터의 입력 및 분석을 용이하게 하여, 사용자가 디스플레이(204) 상에 디스플레이된 사용자 인터페이스를 통해 탐색하는 것을 가능하게 한다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는, 사용자 인터페이스 입력부를 디스플레이(204) 상의 캐릭터에 상관시키는 것을 돕는 제1 마킹(208), 제2 마킹(212), 및 제3 마킹(216)을 포함한다.
검사 측정기(200)는 검사 스트립(100)을 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 또는 데이터 포트(218)를 가로지른 데이터 트래픽의 검출에 의해 켜질 수 있다. 검사 측정기(200)는 검사 스트립(100)을 제거함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 주 메뉴 스크린으로부터 측정기 꺼짐 옵션을 탐색하여 선택함으로써, 또는 사전결정된 시간 동안 어떠한 버튼도 누르지 않음으로써 꺼질 수 있다. 디스플레이(204)는 선택적으로 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 검사 측정기(200)는, 제1 검사 스트립 배치(batch)로부터 제2 검사 스트립 배치로 전환될 때, 예를 들어 임의의 외부 소스로부터 교정 입력을 수신하지 않도록 구성될 수 있다. 따라서, 예시적인 일 실시예에서, 측정기는 사용자 인터페이스(예컨대, 입력부(206, 210, 214)), 삽입된 검사 스트립, 별개의 코드 키(code key) 또는 코드 스트립(code strip), 데이터 포트(218)와 같은 외부 소스로부터 교정 입력을 수신하지 않도록 구성된다. 그러한 교정 입력은 검사 스트립 배치들 모두가 실질적으로 균일한 교정 특성을 가질 때에는 필요하지 않다. 교정 입력은 특정 검사 스트립 배치로 인한 일 세트의 값일 수 있다. 예를 들어, 교정 입력은 특정 검사 스트립 배치에 대한 배치 기울기 및 배치 절편 값을 포함할 수 있다. 배치 기울기 및 절편 값과 같은 교정 입력은 후술되는 바와 같이 측정기 내에 사전설정될 수 있다.
도 2를 참조하면, 검사 측정기(200)의 예시적인 내부 레이아웃이 도시되어 있다. 검사 측정기(200)는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 32-비트 RISC 마이크로컨트롤러인 프로세서(300)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술되고 예시된 바람직한 실시예에서, 프로세서(300)는 바람직하게는 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments)에 의해 제조되는 MSP 430 계열의 초저전력 마이크로컨트롤러로부터 선택된다. 프로세서는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 EEPROM인 메모리(302)에 I/O 포트(314)를 통해 양방향으로 연결될 수 있다. 데이터 포트(218), 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214), 및 디스플레이 드라이버(320)가 또한 I/O 포트(214)를 통해 프로세서(300)에 연결된다. 데이터 포트(218)는 프로세서(300)에 연결될 수 있고, 그럼으로써 메모리(302)와 외부 장치, 예컨대 개인용 컴퓨터 사이에서 데이터의 전달을 가능하게 한다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는 프로세서(300)에 직접 연결된다. 프로세서(300)는 디스플레이 드라이버(320)를 통해 디스플레이(204)를 제어한다. 검사 측정기(200)의 제조 동안, 배치 기울기 및 배치 절편 값과 같은 교정 정보가 메모리(302)에 사전-로딩될 수 있다. 이러한 사전-로딩된 교정 정보는 스트립 포트 커넥터(220)를 통해 스트립으로부터 적합한 신호(예컨대, 전류)를 수신한 때 프로세서(300)에 의해 액세스되고 사용되어, 임의의 외부 소스로부터 교정 입력을 수신함이 없이 그 신호 및 교정 정보를 사용하여 대응하는 분석물 수준(예컨대, 혈당 농도)을 계산할 수 있다.
본 명세서에 기술되고 예시된 실시예에서, 검사 측정기(200)는 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입된 검사 스트립(100)에 적용된 혈액 내의 포도당 수준의 측정에 사용되는 전자 회로를 제공하기 위해, 주문형 집적 회로(Application Specific Integrated Circuit, ASIC)(304)를 포함할 수 있다. 아날로그 전압이 아날로그 인터페이스(analog interface)(306)에 의해 ASIC(304)에 오갈 수 있다. 아날로그 인터페이스(306)로부터의 아날로그 신호는 A/D 컨버터(316)에 의해 디지털 신호로 변환될 수 있다. 프로세서(300)는 코어(308), ROM(310)(컴퓨터 코드를 포함함), RAM(312), 및 클록(318)을 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 프로세서(300)는 예를 들어 분석물 측정 후 일정 기간 동안과 같이, 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 디스플레이 시에 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두를 디스에이블(disable)시키도록 구성된다(또는 프로그래밍된다). 대안적인 실시예에서, 프로세서(300)는 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 디스플레이 시에 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두로부터의 임의의 입력을 무시하도록 구성된다(또는 프로그래밍된다).
도 3a는 기판(substrate)(5) 상에 배치된 7개의 층을 포함할 수 있는 검사 스트립(100)의 예시적인 분해 사시도이다. 기판(5) 상에 배치된 7개의 층은 전도성 층(50)(이는 전극 층(50)으로도 지칭될 수 있음), 절연 층(16), 2개의 중첩되는 시약 층(22a, 22b), 접착제 부분(24, 26, 28)을 포함하는 접착제 층(60), 친수성 층(70), 및 상부 층(80)일 수 있다. 검사 스트립(100)은 전도성 층(50), 절연 층(16), 시약 층(22), 및 접착제 층(60)이 예를 들어 스크린-인쇄 공정을 사용해 기판(5) 상에 순차적으로 침착되는 일련의 단계로 제조될 수 있다. 친수성 층(70)과 상부 층(80)은 롤 스톡(roll stock)으로부터 배치되고, 통합된 라미네이트(laminate) 또는 별개의 층들로서 기판(5) 상에 라미네이팅될 수 있다. 검사 스트립(100)은 도 3a에 도시된 바와 같이 말단 부분(distal portion)(3) 및 기부 부분(proximal portion)(4)을 갖는다.
검사 스트립(100)은 혈액 샘플이 그를 통해 흡인될 수 있는 샘플-수용 챔버(92)를 포함할 수 있다. 샘플-수용 챔버(92)는, 도 3a에 예시된 바와 같이, 기단부(proximal end)에 있는 입구 및 검사 스트립(100)의 측부 에지에 있는 출구를 포함할 수 있다. 혈액 샘플(94)이 입구에 적용되어 샘플-수용 챔버(92)를 충전할 수 있어서, 포도당이 측정될 수 있게 한다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 시약 층(22)에 인접하게 위치된 제1 접착제 패드(24) 및 제2 접착제 패드(26)의 측부 에지들 각각이 샘플-수용 챔버(92)의 벽을 한정한다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 하부 부분 또는 "플로어(floor)"는 기판(5)의 일부분, 전도성 층(50), 및 절연 층(16)을 포함할 수 있다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 상부 부분 또는 "루프(roof)"는 말단 친수성 부분(32)을 포함할 수 있다.
검사 스트립(100)의 경우, 도 3a에 예시된 바와 같이, 기판(5)은 후속하여 적용되는 층들을 지지하는 것을 돕기 위한 기초부(foundation)로서 사용될 수 있다. 기판(5)은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 재료(미쯔비시(Mitsubishi)에 의해 공급되는 호스타판(Hostaphan) PET)와 같은 폴리에스테르 시트의 형태일 수 있다. 기판(5)은, 공칭적으로 두께가 350 마이크로미터이고 폭이 370 밀리미터이며 길이가 대략 60 미터인 롤 형태일 수 있다.
전도성 층은 포도당의 전기화학적 측정을 위해 사용될 수 있는 전극을 형성하기 위해 필요하다. 전도성 층(50)은 기판(5) 상에 스크린-인쇄되는 카본 잉크로부터 제조될 수 있다. 스크린-인쇄 공정에서, 카본 잉크가 스크린 상에 로딩되고 이어서 스퀴지(squeegee)를 사용해 스크린을 통해 전사된다. 인쇄된 카본 잉크는 약 140℃의 고온 공기를 사용해 건조될 수 있다. 카본 잉크는 VAGH 수지, 카본 블랙, 흑연(KS15), 및 수지, 카본 및 흑연 혼합물을 위한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 카본 잉크는 카본 잉크 내에 약 2.90:1의 카본 블랙:VAGH 수지의 비 및 약 2.62:1의 흑연:카본 블랙의 비를 포함할 수 있다.
검사 스트립(100)의 경우, 도 3a에 예시된 바와 같이, 전도성 층(50)은 기준 전극(10), 제1 작동 전극(12), 제2 작동 전극(14), 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 기준 접촉 패드(11), 제1 작동 전극 트랙(track)(8), 제2 작동 전극 트랙(9), 기준 전극 트랙(7), 및 스트립 검출 바아(bar)(17)를 포함할 수 있다. 전도성 층은 카본 잉크로부터 형성될 수 있다. 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 및 기준 접촉 패드(11)는 검사 측정기에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다. 제1 작동 전극 트랙(8)은 제1 작동 전극(12)으로부터 제1 접촉 패드(13)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 제2 작동 전극 트랙(9)은 제2 작동 전극(14)으로부터 제2 접촉 패드(15)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 기준 전극 트랙(7)은 기준 전극(10)으로부터 기준 접촉 패드(11)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 스트립 검출 바아(17)는 기준 접촉 패드(11)에 전기적으로 연결된다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 검사 측정기는 기준 접촉 패드(11)와 스트립 검출 바아(17) 사이의 연속성을 측정함으로써 검사 스트립(100)이 적절하게 삽입되었는지를 검출할 수 있다.
검사 스트립(100)의 대안적인 변형이 도 3b에 스트립(100')으로서 도시되어 있다. 이러한 변형에서, 상부 층(38'), 친수성 필름 층(34') 및 스페이서(spacer)(29)가, 시약 층(22')이 절연 층(16')에 근접하게 배치된 상태로 기판(5)에 장착되기 위한 통합된 조립체를 형성하도록 함께 조합되었다.
도 4a는 검사 스트립(100)에 인가되는 검사 전압의 예시적인 차트이다. 유체 샘플이 검사 스트립(100)에 적용되기 전에, 검사 측정기(200)는 약 400 밀리볼트의 제1 검사 전압이 제2 작동 전극(14)과 기준 전극(10) 사이에 인가되는 유체 검출 모드에 있다. 바람직하게는, 약 400 밀리볼트의 제2 검사 전압이 제1 작동 전극(12)과 기준 전극(10) 사이에 동시에 인가된다. 대안적으로, 제2 검사 전압이 또한 제1 검사 전압을 인가하는 시간 구간이 제2 검사 전압을 인가하는 시간 구간과 중첩되도록 같은 시기에 인가될 수 있다. 검사 측정기는 0의 시작 시간에서의 생리학적 유체의 검출 전에 유체 검출 시간 구간 t FD 동안 유체 검출 모드에 있을 수 있다. 유체 검출 모드에서, 검사 측정기(200)는 유체가 검사 스트립(100)에 적용되어서 유체가 제2 작동 전극(14) 및 기준 전극(10)을 습윤시키게 하는 때를 결정한다. 일단 검사 측정기(200)가 예를 들어 제2 작동 전극(14)에서의 측정된 검사 출력 신호의 충분한 증가 때문에 생리학적 유체가 적용되었음을 인식하면, 검사 측정기(200)는 0의 시간 "0"에 0의 제2 마커(marker)를 할당하고, 검사 시간 구간 T 1 을 시작한다. 검사 시간 구간 T 1 의 완료시, 검사 전압은 제거된다. 간략함을 위해, 도 4a는 검사 스트립(100)에 인가된 제1 검사 전압만을 도시하고 있다.
이하에서는, 도 4a의 검사 전압이 기지의 검사 스트립(100)에 인가될 때 측정되는 기지의 과도 출력 신호(즉, 시간의 함수로서의 나노암페어(nanoampere) 단위의 측정된 전기 출력 신호 응답)로부터 포도당 농도가 결정되는 방법이 설명된다.
도 4a에서, 검사 스트립(100)에 인가되는 제1 및 제2 검사 전압은 대체로 약 +100 밀리볼트 내지 약 +600 밀리볼트이다. 전극이 카본 잉크를 포함하고 매개체가 페리시안화물인 일 실시예에서, 검사 전압은 약 +400 밀리볼트이다. 다른 매개체 및 전극 재료 조합은 상이한 검사 전압을 필요로 할 것이다. 검사 전압의 지속기간은 일반적으로 반응 기간 후 약 2 내지 약 4초이며, 전형적으로 반응 기간 후 약 3초이다. 전형적으로, 시간 T 1 이 시간 t 0 에 대해 측정된다. 전압(400)이 도 4a에서 T1의 지속기간 동안 유지됨에 따라, 제1 작동 전극에 대한 과도 출력 신호(402)가 0의 시간에서 시작하여 발생되고, 마찬가지로 도 4b에서 제2 작동 전극에 대한 과도 출력 신호(404)가 또한 0의 시간에 대해 발생된다. (각각의 작동 전극으로부터의) 출력 신호(402, 404)는, 바람직한 실시예에 대해 대략 200개의 측정치(또는 샘플링 구간)가 있도록, 시간 인스턴스 "t"에 걸쳐 측정되거나 샘플링된다. 과도 출력 신호는 피크 시간에 근접하여 피크까지 증가하고, 이 피크 시간에서 출력 신호는 0의 시간 후 대략 5초까지 완만하게 감소한다. 점(406)에서, 작동 전극들 각각에 대한 출력 신호 크기가 측정되고 합산된다. 특정 검사 스트립(100)에 대한 교정 코드 오프셋(calibration code offset) 및 기울기의 지식으로부터, 포도당 농도가 계산될 수 있다. "절편"과 "기울기"는 검사 스트립의 배치로부터 교정 데이터를 측정함으로써 획득되는 값이다. 전형적으로 약 1500개의 스트립이 로트(lot) 또는 배치로부터 무작위로 선택된다. 제공자로부터의 체액이 다양한 분석물 수준, 전형적으로 6개의 상이한 포도당 농도로 스파이킹된다(spiked). 전형적으로, 12명의 상이한 제공자로부터의 혈액이 6개의 수준들 각각으로 스파이킹된다. 동일한 제공자 및 수준으로부터의 혈액이 8개의 스트립에 제공되어, 그 로트에 대해 총 12 × 6 × 8 = 576회의 검사가 수행되게 한다. 이들은 옐로우 스프링스 인스트루먼트(Yellow Springs Instrument, YSI)와 같은 표준 실험실 분석기를 사용해 이들을 측정함으로써 실제 분석물 수준(예컨대, 혈당 농도)에 대해 벤치마킹된다. 측정된 포도당 농도의 그래프가 실제 포도당 농도에 대해 플로팅되고(또는 측정된 전류 대 YSI 전류), 공식 y = mx+c가 이 그래프에 최소 제곱 피팅되어 로트 또는 배치로부터의 나머지 스트립에 대한 배치 기울기 m 및 배치 절편 c에 대한 값을 제공한다.
스트립(100)(도 3a)에 대한 분석물 계산(예컨대, 포도당)의 일례로서, 도 4b에서 제1 작동 전극에 대한 406에서의 샘플링된 출력 신호 값이 1600 나노암페어인 반면, 제2 작동 전극에 대한 406에서의 전류 값이 1300 나노암페어이고, 검사 스트립의 교정 코드에 대해 절편이 500 나노암페어이고 기울기가 18 나노암페어/mg/dL인 것으로 가정된다. 그 후 포도당 농도 G가 다음과 같이 수학식 3으로부터 결정될 수 있다:
[수학식 3]
G = [(Iwe1 + Iwe2) - 절편] / 기울기
여기서
Iwe1은 T1의 종료시 제1 작동 전극에 대해 측정된 전류이고;
Iwe2는 T1의 종료시 제2 작동 전극에 대해 측정된 전류이고;
기울기는 이러한 특정 스트립이 나온 검사 스트립의 배치의 교정 검사로부터 획득되는 값이고;
절편은 이러한 특정 스트립이 나온 검사 스트립의 배치의 교정 검사로부터 획득되는 값이다.
수학식 3으로부터, G = [(1600 + 1300) - 500] / 18이고, 따라서 G = 133.33 나노암페어 ~ 133 mg/dL이다.
측정기(200)의 전기 회로에서의 오차 또는 지연 시간을 고려하기 위해 전류 값 Iwe1 및 Iwe2에 소정의 오프셋이 제공될 수 있음에 유의한다. 결과가 예를 들어 섭씨 약 20도의 실온과 같은 기준 온도로 교정되는 것을 보장하기 위해, 온도 보상이 또한 이용될 수 있다.
도 5는 대안적인 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 간략화된 묘사이고, 도 6은 이러한 대안적인 검사 측정기(200') 내의 구성요소의 간략화된 개략적인 다이어그램이다. 병렬 용량성 및 저항성 구성요소들로서의 체액 샘플(즉, 전혈 샘플)의 전기적 모델링은 교류 신호를 체액 샘플로 통과시킬 때 AC 신호의 위상 변화가 샘플의 다른 물리적 특성들 중에서 특히 헤마토크릿과 AC 전압의 주파수 둘 모두에 의존할 것임을 나타낸다. 또한, 모델링은 헤마토크릿이, 신호의 주파수가 대략 10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내에 있을 때 위상 변화에 대해 비교적 미소한 영향을 가지며, 신호의 주파수가 대략 250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내에 있을 때 위상 변화에 대해 최대의 영향을 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 체액 샘플의 헤마토크릿은 예를 들어 기지의 주파수의 AC 신호를 체액 샘플을 통해 도입하고 이들의 위상 변화를 검출함으로써 추론될 수 있다. 예를 들어, 10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내의 주파수를 가진 신호의 위상-변화가 그러한 헤마토크릿 측정에서 기준 판독치로서 사용될 수 있고, 한편 250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내의 주파수를 가진 신호의 위상 변화가 주 측정치로서 사용될 수 있다.
도 6을 참조하면, 측정기(200')의 바람직한 구현예의 상세도가 도시되며, 도 2와 도 6의 동일한 도면 부호는 공통되는 설명을 갖는다. 도 6에서, 스트립 포트 커넥터(220)는 물리적 특성 감지 전극(들)으로부터 신호를 수신하기 위한 임피던스 감지 라인(EIC), 물리적 특성 감지 전극(들)에 신호를 도입하는 교류 신호 라인(AC), 기준 전극을 위한 기준 라인, 및 각각의 작동 전극 1 및 작동 전극 2로부터의 신호 감지 라인을 포함하는 5개의 라인에 의해 아날로그 인터페이스(306)에 연결된다. 검사 스트립의 삽입을 나타내기 위해 스트립 검출 라인(221)이 또한 커넥터(220)에 제공될 수 있다. 아날로그 인터페이스(306)는 프로세서(300)에 4가지 입력, 즉 (1) 실제 임피던스 Z'; (2) 가상 임피던스 Z"; (3) 바이오센서의 작동 전극 1로부터 샘플링되거나 측정된 신호, 즉 Iwe1; (4) 바이오센서의 작동 전극 2로부터 샘플링되거나 측정된 신호, 즉 Iwe2를 제공한다. 25 ㎑ 내지 약 250 ㎑ 이상의 임의의 값의 발진 신호 AC를 물리적 특성 감지 전극에 도입시키기 위해 프로세서(300)로부터 인터페이스(306)로의 하나의 출력이 있다. 위상차 P(도 단위)가 실제 임피던스 Z' 및 가상 임피던스 Z"로부터 결정될 수 있으며, 여기서:
[수학식 4]
P = tan-1{Z" / Z'}
인터페이스(306)의 라인 Z' 및 Z"로부터 크기 M(ohm 단위 그리고 통상적으로 |Z|로 기재됨)이 결정될 수 있다. 여기서
[수학식 5]
Figure pct00001
도 7은 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 다양한 블록의 간략화된 블록 다이어그램이다. 도 8은 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록의 간략화된 조합된 블록 다이어그램이다. 도 9는 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 이중 저역 필터 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략적인 다이어그램이다. 도 10은 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략적인 다이어그램이다. 도 11은 핸드-헬드 검사 측정기(200')의 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록의 부분들의 간략화된 주석을 단 개략적인 블록 다이어그램이다.
도 8 내지 도 13을 참조하면, 핸드-헬드 검사 측정기(200')는 디스플레이(204), 복수의 사용자 인터페이스 버튼(206), 스트립 포트 커넥터(220), USB 인터페이스(218), 및 하우징(201)을 포함한다(도 5 참조). 특히 도 7을 참조하면, 핸드-헬드 검사 측정기(200')는 또한 마이크로컨트롤러 블록(112), 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114), 디스플레이 제어 블록(116), 메모리 블록(118) 및 바이오센서(도 5에 TS로 라벨링됨)에 검사 전압을 인가하기 위한, 그리고 또한 전기화학적 응답(예컨대, 복수의 검사 전류 값)을 측정하고 전기화학적 응답에 기초하여 분석물을 결정하기 위한 다른 전자 구성요소(도시 안됨)를 포함한다. 본 설명을 간략화하기 위해, 도면은 그러한 전자 회로 모두를 도시하고 있지는 않다.
디스플레이(204)는 예를 들어 스크린 이미지를 보여주도록 구성된 액정 디스플레이 또는 쌍안정(bi-stable) 디스플레이일 수 있다. 스크린 이미지의 예는 포도당 농도, 날짜 및 시간, 에러 메시지, 및 어떻게 검사를 수행하는지를 최종 사용자에게 지시하기 위한 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다.
스트립 포트 커넥터(220)는 전혈 샘플에서 포도당을 결정하도록 구성된 전기화학-기반 바이오센서와 같은 바이오센서(TS)와 동작식으로 인터페이싱하도록 구성된다. 따라서, 바이오센서는 스트립 포트 커넥터(220) 내로 동작식으로 삽입되도록, 그리고 예를 들어 적합한 전기 접점을 통해 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)과 동작식으로 인터페이싱하도록 구성된다.
USB 인터페이스(218)는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 인터페이스일 수 있다. USB 인터페이스(218)는 본질적으로 핸드-헬드 검사 측정기(200')에 전력을 공급하고 측정기로의 데이터 라인을 제공하도록 구성된 수동형(passive) 구성요소이다.
일단 바이오센서가 핸드-헬드 검사 측정기(200')와 인터페이싱되면 또는 그 이전에, 체액 샘플(예컨대, 전혈 샘플)이 바이오센서의 샘플 챔버 내로 도입된다. 바이오센서는 선택적으로 그리고 정량적으로 분석물을 다른 사전결정된 화학적 형태로 변환시키는 효소 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이오센서는 포도당이 산화된 형태로 물리적으로 변환될 수 있도록 페리시안화물 및 포도당 산화 효소를 가진 효소 시약을 포함할 수 있다.
핸드-헬드 검사 측정기(200')의 메모리 블록(118)은 적합한 알고리즘을 포함하고, 마이크로컨트롤러 블록(112)과 함께, 도입된 샘플의 헤마토크릿 및 바이오센서의 전기화학적 응답에 기초하여 분석물을 결정하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 분석물 혈당의 결정에서, 헤마토크릿은 전기화학적으로 결정된 혈당 농도에 대한 헤마토크릿의 영향을 보상하는 데 사용될 수 있다.
마이크로컨트롤러 블록(112)은 하우징(201) 내에 배치되고, 당업자에게 알려진 임의의 적합한 마이크로컨트롤러 및/또는 마이크로-프로세서를 포함할 수 있다. 하나의 그러한 적합한 마이크로컨트롤러는 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠로부터 구매가능한 부품 번호 MSP430F5138의 마이크로컨트롤러이다. 이러한 마이크로컨트롤러는 25 내지 250 ㎑의 구형파 및 동일한 주파수의 90도 위상-변화된 파를 생성할 수 있으며, 이로써 이하 추가로 기술되는 신호 발생 s-블록으로서 기능한다. MSP430F5138은 또한 본 개시 내용의 실시예에 채용되는 위상 변화 기반 헤마토크릿 측정 블록에 의해 발생되는 전압을 측정하기에 적합한 아날로그-디지털(A/D) 처리 능력을 갖는다.
특히, 도 8을 참조하면, 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)은 신호 발생 서브-블록(120), 저역 필터 서브-블록(122), 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록(124), (도 8의 점선 내의) 선택적 교정 부하(calibration load) 블록(126), 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128) 및 위상 검출기 서브-블록(130)을 포함한다.
이하 추가로 기술되는 바와 같이, 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114) 및 마이크로컨트롤러 블록(112)은 예를 들어 체액 샘플을 통해 도입되는 하나 이상의 고주파 전기 신호의 위상 변화를 측정함으로써, 핸드-헬드 검사 측정기 내에 삽입된 바이오센서의 샘플 셀에서 체액 샘플의 위상 변화를 측정하도록 구성된다. 또한, 마이크로컨트롤러 블록(112)은 측정된 위상 변화에 기초하여 체액의 헤마토크릿을 계산하도록 구성된다. 마이크로컨트롤러(112)는 예를 들어 위상-검출기 서브-블록으로부터 수신된 전압을 측정하고 이 전압을 위상-변화로 변환하도록 A/D 컨버터를 채용하고, 이어서 위상-변화를 헤마토크릿 값으로 변환하도록 적합한 알고리즘 또는 룩업 테이블(look-up table)을 채용함으로써 헤마토크릿을 계산할 수 있다. 일단 본 개시 내용을 알게 되면, 당업자는 그러한 알고리즘 및/또는 룩업 테이블이 (전극 면적 및 샘플 챔버 체적을 포함하는) 스트립 기하학적 형상 및 신호 주파수와 같은 다양한 인자를 고려하도록 구성될 것임을 인식할 것이다.
특히 도 10 내지 도 13을 참조하면, 신호 발생 서브-블록(120)은 임의의 적합한 신호 발생 블록일 수 있고, 원하는 주파수의 구형파(0 V에서 Vref)를 발생시키도록 구성된다. 그러한 신호 발생 서브-블록은 필요할 경우 마이크로컨트롤러 블록(112)에 통합될 수 있다.
신호 발생 서브-블록(120)에 의해 발생된 신호는 구형파 신호를 사전결정된 주파수의 사인파 신호로 변환시키도록 구성된 이중 저역 필터 서브-블록(122)에 전달된다. 도 9의 이중 LPF는 (HCT 측정 셀로도 지칭되는) 바이오센서의 샘플 챔버 및 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록에 (10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내의 주파수와 같은) 제1 주파수의 신호 및 (250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내의 주파수와 같은) 제2 주파수의 신호 둘 모두를 제공하도록 구성된다. 제1 및 제2 주파수의 선택은 도 9의 스위치(IC7)를 사용하여 달성된다. 도 9의 이중 LPF는 고속, 전압 피드백, CMOS 연산 증폭기 부품 번호 OPA354로서 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠로부터 입수가능한 연산 증폭기와 같은 2개의 적합한 연산 증폭기(IC4 및 IC5)의 채용을 포함한다.
도 9를 참조하면, F-DRV는 저주파수 또는 고주파수(예컨대, 25 ㎑ 또는 250 ㎑)의 구형파 입력을 나타내고, IC4 및 IC5 둘 모두에 연결된다. (마이크로컨트롤러로부터의) 신호 Fi-HIGH/LOW는 스위치(IC7)를 통해 이중 저역 필터 서브-블록(122)의 출력을 선택한다. 도 9의 C5는 HCT 측정 셀로부터 이중 저역 필터 서브-블록(122)의 동작 전압을 차단하도록 구성된다.
비록 특정한 이중 LPF가 도 9에 도시되어 있지만, 이중 저역 필터 서브-블록(122)은 예를 들어 임의의 적합한 다중 피드백 저역 필터, 또는 샐런-키(Sallen and Key) 저역 필터를 비롯한 당업자에게 알려진 임의의 적합한 저역 필터 서브-블록일 수 있다.
저역 필터 서브-블록(122)에 의해 생성된 사인파는 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록(124)에 전달되고, 여기서 이는 (HCT 측정 셀로도 지칭되는) 바이오센서의 샘플 셀을 가로질러 도입된다. 분석 검사 스트립 샘플 셀 인터페이스 블록(124)은 예를 들어 샘플 셀 내에 배치된 바이오센서의 제1 전극 및 제2 전극을 통해 바이오센서의 샘플 셀과 동작식으로 인터페이싱하도록 구성된 인터페이스 블록을 비롯한 임의의 적합한 샘플 셀 인터페이스 블록일 수 있다. 그러한 구성에서, 신호는 도 11에 도시된 바와 같이 (저역 필터 서브-블록으로부터) 제1 전극을 통해 샘플 셀 내로 도입될 수 있고, 제2 전극을 통해 (트랜스임피던스 증폭기 서브-블록에 의해) 샘플 셀로부터 픽업될 수 있다.
샘플 셀을 가로질러 신호를 도입시킴으로써 생성된 출력 신호는 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128)에 의해 픽업되고, 위상 검출기 서브-블록(130)과의 통신을 위해 전압 신호로 변환된다.
트랜스임피던스 서브-블록(128)은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 트랜스임피던스 서브-블록일 수 있다. 도 10은 (2개의 OPA354 연산 증폭기, IC3 및 IC9에 기초한) 하나의 그러한 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략적인 블록 다이어그램이다. TIA 서브-블록(128)의 제1 스테이지는 예를 들어 400 ㎷에서 동작하며, 이는 AC 진폭을 +/-400 ㎷로 제한한다. TIA 서브-블록(128)의 제2 스테이지는 Vref/2에서 동작하며, 이 구성은 마이크로컨트롤러 A/D 입력의 전체 스팬(span)의 출력의 생성을 가능하게 한다. TIA 서브-블록(128)의 C9는 AC 사인파 신호만이 통과하게 허용하는 차단 구성요소로서 역할한다.
위상 검출기 서브-블록(130)은 포착 기능을 사용하여 마이크로컨트롤러 블록(112)에 의해 다시 판독될 수 있는 디지털 주파수 또는 아날로그-디지털 컨버터를 사용하여 마이크로컨트롤러 블록(112)에 의해 다시 판독될 수 있는 아날로그 전압을 생성하는 임의의 적합한 위상 검출기 서브-블록일 수 있다. 도 11은 2개의 그러한 위상 검출기 서브-블록, 즉 (도 11의 상부 절반부에 있고, IC22 및 IC23을 포함하는) XOR 위상 검출기 및 (도 11의 하부 절반부에 있고, IC12 및 IC13을 포함하는) 직교 역다중화 위상 검출기를 포함하는 개략도를 도시한다.
도 11은 또한 스위치(IC16) 및 더미 부하(dummy load)(R7 및 C6)를 포함하는 교정 부하 서브-블록(126)을 도시한다. 교정 부하 서브-블록(126)은 저항기(R7)에 의해 생성된 0도의 기지의 위상 변화에 대한 위상 오프셋의 동적 측정을 위해 구성되고, 따라서 교정시 사용을 위한 위상 오프셋을 제공한다. C6은 사전결정된 약간의 위상 변화로 하여금, 예컨대 샘플 셀로의 신호 트레이스에 있어서의 기생 용량에 의해 야기되는 위상 지연, 또는 전기 회로(LPF 및 TIA)에서의 위상 지연을 보상하게 하도록 구성된다.
도 11의 직교 역다중화 위상 검출기 회로는 2개의 부분, 즉 유입 AC 신호의 저항성 부분을 위한 하나의 부분 및 유입 AC 신호의 반응성 부분을 위한 하나의 부분을 포함한다. 그러한 2개의 부분의 사용은 AC 신호의 저항성 및 반응성 부분 둘 모두의 동시 측정 및 0도 내지 360도를 포함하는 측정 범위를 가능하게 한다. 도 11의 직교 역다중화 회로는 2개의 별도의 출력 전압을 발생시킨다. 이들 출력 전압 중 하나는 "동상 측정(in phase measurement)"을 나타내고 AC 신호의 "저항성" 부분에 비례하며, 다른 출력 전압은 "직교 측정(Quadrature Measurement)"을 나타내고 신호의 "반응성" 부분에 비례한다. 위상 변화는 다음과 같이 계산된다:
[수학식 6]
Φ = tan-1(VQUAD-PHASE / VIN-PHASE).
그러한 직교 역다중화 위상 검출기 회로는 또한 샘플 셀 내의 체액 샘플의 임피던스를 측정하기 위해 채용될 수 있다. 한정됨이 없이, 신체 샘플의 헤마토크릿을 결정하기 위해, 위상-변화와 함께, 또는 그와 독립적으로, 임피던스가 채용될 수 있는 것으로 가정된다. 샘플 셀로 통과시키는 신호의 진폭은 다음과 같이 직교 역다중화 회로의 2개의 전압 출력을 사용하여 계산될 수 있다:
[수학식 7]
진폭 = SQR ((VQUAD -PHASE)2 + (VIN-PHASE)2).
이어서, 이러한 진폭은 임피던스를 결정하기 위해 교정 부하 블록(126)의 기지의 저항기에 대해 측정된 진폭과 비교될 수 있다.
XOR 위상 검출기 부분은 "μC로부터의 구형파 입력"이 사인파에 대해 동상인지 또는 90° 위상 변화로 설정되어 있는지에 따라, 0° 내지 180°의 측정 범위, 또는 대안적으로 -90° 내지 +90°의 측정 범위를 갖는다. XOR 위상 검출기는 항상 입력 주파수의 2배인 출력 주파수를 생성하지만, 듀티 사이클(duty cycle)은 변동된다. 양 입력이 완벽하게 동상인 경우, 출력은 LOW이며, 양 입력이 180° 변화된 경우, 출력은 항상 HIGH이다. (예컨대, 간단한 RC 요소를 통해) 출력 신호를 통합함으로써, 양 입력들 사이의 위상 변화에 정비례하는 전압이 생성될 수 있다.
일단 본 개시 내용을 알게 되면, 당업자는 본 개시 내용의 실시예에 채용된 위상 검출기 서브-블록이 임의의 적합한 형태를 취하고, 예를 들어 상승 에지 포착 기술(rising edge capture technique), 이중 에지 포착 기술(dual edge capture technique), XOR 기술 및 동기 복조 기술(synchronous demodulation technique)을 채용하는 형태를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
저역 필터 서브-블록(122), 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128) 및 위상 검출기 서브-블록(130)이 잔류 위상 변화를 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)에 도입할 수 있기 때문에, 교정 부하 블록(126)은 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록에 선택적으로 포함될 수 있다. 교정 부하 블록(126)은 사실상 본질적으로 저항성(예를 들어, 33 k-ohm 부하)이도록 구성되며, 이에 따라 여기 전압과 발생된 출력 신호 사이의 위상 변화가 유도되지 않는다. 교정 부하 블록(126)은 "0"의 교정 판독치를 제공하기 위해 회로에 걸쳐 전환되도록 구성된다. 일단 교정되면, 핸드-헬드 검사 측정기는 체액 샘플의 위상 변화를 측정하고, 수정된 위상 변화를 계산하기 위해 "0" 판독치를 차감하고, 후속하여 수정된 위상 변화에 기초하여 본 명세서에서 도 12 및 도 13에 도시된 검사 스트립(100")으로 신체 샘플 헤마토크릿을 계산할 수 있다.
도 12는 기판(5) 상에 배치된 7개의 층을 포함할 수 있는 검사 스트립(100")의 예시적인 분해 사시도이다. 기판(5) 상에 배치된 7개의 층은 제1 전도성 층(50)(이는 전극 층(50)으로도 지칭될 수 있음), 절연 층(16), 2개의 중첩되는 시약 층(22a, 22b), 접착제 부분(24, 26, 28)을 포함하는 접착제 층(60), 친수성 층(70), 및 검사 스트립(100")을 위한 커버(94)를 형성하는 상부 층(80)일 수 있다. 검사 스트립(100")은 전도성 층(50), 절연 층(16), 시약 층(22), 및 접착제 층(60)이 예를 들어 스크린-인쇄 공정을 사용해 기판(5) 상에 순차적으로 침착되는 일련의 단계로 제조될 수 있다. 전극(10, 12, 14)이 시약 층(22a, 22b)과 접촉하도록 배치되는 반면, 물리적 특성 감지 전극(19a, 20a)이 이격되고 시약 층(22)과 접촉하지 않는 것에 유의한다. 친수성 층(70)과 상부 층(80)은 롤 스톡으로부터 배치되고, 통합된 라미네이트 또는 별개의 층들로서 기판(5) 상에 라미네이팅될 수 있다. 검사 스트립(100")은 도 12에 도시된 바와 같이 말단 부분(3) 및 기부 부분(4)을 갖는다.
검사 스트립(100")은 생리학적 유체 샘플(95)이 그를 통해 흡인되거나 침착될 수 있는 샘플-수용 챔버(92)를 포함할 수 있다(도 13). 본 명세서에서 논의되는 생리학적 유체 샘플은 혈액일 수 있다. 샘플-수용 챔버(92)는, 도 12에 예시된 바와 같이, 기단부에 있는 입구 및 검사 스트립(100")의 측부 에지에 있는 출구를 포함할 수 있다. 유체 샘플(95)이 축 L-L(도 13)을 따라 입구에 적용되어 샘플-수용 챔버(92)를 충전할 수 있어서, 포도당이 측정될 수 있게 한다. 도 12에 예시된 바와 같이, 시약 층(22)에 인접하게 위치된 제1 접착제 패드(24) 및 제2 접착제 패드(26)의 측부 에지들 각각이 샘플-수용 챔버(92)의 벽을 한정한다. 도 12에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 하부 부분 또는 "플로어"는 기판(5)의 일부분, 전도성 층(50), 및 절연 층(16)을 포함할 수 있다. 도 12에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 상부 부분 또는 "루프"는 말단 친수성 부분(32)을 포함할 수 있다. 검사 스트립(100")의 경우, 도 12에 예시된 바와 같이, 기판(5)은 후속하여 적용되는 층들을 지지하는 것을 돕기 위한 기초부로서 사용될 수 있다. 기판(5)은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 재료(미쯔비시에 의해 공급되는 호스타판 PET)와 같은 폴리에스테르 시트의 형태일 수 있다. 기판(5)은, 공칭적으로 두께가 350 마이크로미터이고 폭이 370 밀리미터이며 길이가 대략 60 미터인 롤 형태일 수 있다.
전도성 층은 포도당의 전기화학적 측정을 위해 사용될 수 있는 전극을 형성하기 위해 필요하다. 제1 전도성 층(50)은 기판(5) 상에 스크린-인쇄되는 카본 잉크로부터 제조될 수 있다. 스크린-인쇄 공정에서, 카본 잉크가 스크린 상에 로딩되고 이어서 스퀴지를 사용해 스크린을 통해 전사된다. 인쇄된 카본 잉크는 약 140℃의 고온 공기를 사용해 건조될 수 있다. 카본 잉크는 VAGH 수지, 카본 블랙, 흑연(KS15), 및 수지, 카본 및 흑연 혼합물을 위한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 카본 잉크는 카본 잉크 내에 약 2.90:1의 카본 블랙:VAGH 수지의 비 및 약 2.62:1의 흑연:카본 블랙의 비를 포함할 수 있다.
검사 스트립(100")의 경우, 도 12에 예시된 바와 같이, 제1 전도성 층(50)은 기준 전극(10), 제1 작동 전극(12), 제2 작동 전극(14), 제3 및 제4 물리적 특성 감지 전극(19a, 19b), 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 기준 접촉 패드(11), 제1 작동 전극 트랙(8), 제2 작동 전극 트랙(9), 기준 전극 트랙(7), 및 스트립 검출 바아(17)를 포함할 수 있다. 물리적 특성 감지 전극(19a, 20a)에 각각의 전극 트랙(19b, 20b)이 제공된다. 전도성 층은 카본 잉크로부터 형성될 수 있다. 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 및 기준 접촉 패드(11)는 검사 측정기에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다. 제1 작동 전극 트랙(8)은 제1 작동 전극(12)으로부터 제1 접촉 패드(13)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 제2 작동 전극 트랙(9)은 제2 작동 전극(14)으로부터 제2 접촉 패드(15)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 기준 전극 트랙(7)은 기준 전극(10)으로부터 기준 접촉 패드(11)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 스트립 검출 바아(17)는 기준 접촉 패드(11)에 전기적으로 연결된다. 제3 및 제4 전극 트랙(19b, 20b)은 각각의 전극(19a, 20a)에 연결된다. 도 12에 예시된 바와 같이, 검사 측정기는 기준 접촉 패드(11)와 스트립 검출 바아(17) 사이의 연속성을 측정함으로써 검사 스트립(100")이 적절하게 삽입되었는지를 검출할 수 있다.
이러한 대안적인 시스템(도 5 내지 도 14)에서, 마이크로프로세서는 (a) 유체 샘플의 물리적 특성에 의해 정의되는 적절한 샘플링 시간이 도출되도록 복수의 전극에 제1 신호를 인가하고 (b) 도출된 샘플링 시간에 기초하여 분석물 농도가 결정되도록 복수의 전극에 제2 신호를 인가하도록 구성된다. 이러한 시스템의 경우, 검사 스트립 또는 바이오센서의 복수의 전극은 물리적 특성을 측정하기 위한 적어도 2개의 전극과 분석물 농도를 측정하기 위한 적어도 2개의 다른 전극을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2개의 전극과 적어도 2개의 다른 전극은 기판 상에 제공된 동일한 챔버 내에 배치된다. 대안적으로, 적어도 2개의 전극과 적어도 2개의 다른 전극은 기판 상에 제공된 상이한 챔버 내에 배치된다. 일부 실시예에 대해, 모든 전극이 기판에 의해 한정되는 동일한 평면 상에 배치되는 것에 유의하여야 한다. 특히, 본 명세서에 기술된 실시예들 중 일부에서, 시약이 적어도 2개의 다른 전극에 근접하게 배치되고, 적어도 2개의 전극 상에는 시약이 배치되지 않는다. 이 시스템의 중요한 하나의 특징은 검사 시퀀스의 일부로서 바이오센서 상에 유체 샘플(이는 생리학적 샘플일 수 있음)의 침착 후 약 10초 내에 정확한 분석물 측정을 제공하는 능력이다.
물리적 특성에 대한 측정은 앞서 언급된 바와 같이 샘플의 임피던스를 측정함으로써 수행될 수 있다. 일단 물리적 특성이 결정되면, 출력 신호를 측정하거나 샘플링하기 위한 적절한 시간 인스턴스가 추정 포도당 측정치를 사용하여 룩업 테이블 또는 수학식에 의해 결정될 수 있다. 간단히 말하면, 적절한 샘플링 시간은 다음에 의해 주어지며,
[수학식 8]
Figure pct00002
여기서,
"샘플링 시간"은 (편의상) 검사 스트립의 출력 신호를 샘플링하기 위한 검사 시퀀스의 시작으로부터의 시점으로 지정되고,
H는 샘플의 물리적 특성을 나타내고;
x 1 은 약 4.3e5이고;
x 2 는 약 -3.9이고;
x 3 은 약 4.8이다.
대안적으로, 샘플링 시간은 낮은, 중간 또는 높은 대략적인 기준을 사용하여 샘플의 포도당 값을 추정하고 표 A로부터 적절한 샘플링 또는 측정 시간을 도출함으로써 획득될 수 있다.
[표 A]
Figure pct00003
모두 2011년 12월 29일의 동일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/581,087호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP); 제61/581,089호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP1); 제61/581,099호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP2); 및 제61/581,100호(대리인 관리 번호 DDI5221USPSP)와, 2012년 5월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/654,013호(대리인 관리 번호 DDI5228USPSP), 모두 2013년 12월 28일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/GB2012/053279호(WO2013/098565호로 공개됨); PCT/GB2012/053277호(WO2013/098564호로 공개됨), 및 PCT/GB2012/053276(WO2013/098563호로 공개됨)에 도시되고 기술된 바와 같은, 샘플링 시간을 일정하게 유지시키면서 적절한 배치 기울기 및 절편을 결정하기 위한 다른 기술이 또한 이용될 수 있으며, 이러한 모든 출원(가출원 및 PCT 출원)은 이로써 마치 본 명세서에 기재된 것처럼 참고로 포함된다.
일단 적절한 샘플링 시간이 결정되면, 시스템은 이제 헤마토크릿이 사실상 포도당 전기화학 변환에 영향을 미치지 않는 특정된 시점 또는 구간에서 출력 신호를 측정하거나 샘플링할 수 있다. 포도당 농도를 결정하기 위한 적절한 샘플링 시간(감지된 물리적 특성으로부터 도출됨)에서의 측정이 아래에서 도 14a, 도 14b 및 도 5에 관하여 하기와 같이 상세히 논의된다.
도 14a는 본 명세서에서 도 12와 도 13에 도시된 검사 스트립(100") 및 그 변형에 인가되는 검사 신호의 예시적인 차트이다. 유체 샘플이 도 12와 도 13에 도시된 검사 스트립에 적용되기 전에, 검사 측정기(200')는 약 400 밀리볼트의 제1 검사 신호가 제2 작동 전극과 기준 전극 사이에 인가되는 유체 검출 모드에 있다. 바람직하게는, 약 400 밀리볼트의 제2 검사 신호가 제1 작동 전극(예컨대, 스트립(100")의 전극(12))과 기준 전극(예컨대, 스트립(100")의 전극(10)) 사이에 동시에 인가된다. 대안적으로, 제2 검사 신호가 또한 제1 검사 신호를 인가하는 시간 인스턴스가 제2 검사 전압을 인가하는 시간 구간과 중첩되도록 같은 시기에 인가될 수 있다. 검사 측정기는 0의 시작 시간에서의 생리학적 유체의 검출 전에 유체 검출 시간 구간 T FD 동안에 유체 검출 모드에 있을 수 있다. 유체 검출 모드에서, 검사 측정기(200')는 유체가 도 12와 도 13에 도시된 검사 스트립에 적용되어 유체가 기준 전극(10)에 관하여 제1 작동 전극(12) 또는 제2 작동 전극(14) 중 어느 하나(또는 두 작동 전극 모두)를 습윤시키게 하는 때를 결정한다. 일단 검사 측정기(200')가 예를 들어 제1 작동 전극(12) 및 제2 작동 전극(14) 중 어느 하나 또는 두 전극 모두에서의 측정된 검사 출력 신호의 충분한 증가 때문에 생리학적 유체가 적용되었음을 인식하면, 검사 측정기(200')는 0의 시간 "0"에서 0의 제2 마커를 할당하고, 검사 시간 시퀀스 T S 를 시작한다. 검사 측정기(200')는 전류 과도 출력을, 본 명세서에서 도 14b에서 샘플링 구간 "i"로 언급되는, 예를 들어 매 1 밀리초 내지 매 100 밀리초와 같은 적합한 샘플링 속도로 샘플링할 수 있다. 검사 시간 구간 T S 의 완료시, 검사 신호는 제거된다. 간략함을 위해, 도 14a는 도 12와 도 13에 도시된 검사 스트립에 인가된 제1 검사 신호만을 도시하고 있다.
이하에서는, 도 14a의 검사 전압이 도 12와 도 13에 도시된 검사 스트립에 인가된 때 측정되는 기지의 과도 신호(예컨대, 시간의 함수로서의 나노암페어 단위의 측정된 전기 신호 응답)로부터 포도당 농도가 결정되는 방법이 설명된다.
도 14a에서, 검사 스트립(100")(또는 본 명세서에 기술된 그의 변형)에 인가되는 제1 및 제2 검사 전압은 대체로 약 +100 밀리볼트 내지 약 +600 밀리볼트이다. 전극이 카본 잉크를 포함하고 매개체가 페리시안화물을 포함하는 일 실시예에서, 검사 신호는 약 +400 밀리볼트이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 다른 매개체 및 전극 재료 조합은 상이한 검사 전압을 필요로 할 것이다. 검사 전압의 지속기간은 일반적으로 반응 기간 후 약 1 내지 약 10초이며, 전형적으로 반응 기간 후 약 3초이다. 전형적으로, 검사 시퀀스 시간 T S 는 시간 t 0 에 대해 측정된다. 전압(401)이 도 14a에서 T S 의 지속기간 동안 유지됨에 따라, 본 명세서에서 도 14b에 도시된 출력 신호가 발생되며, 이때 제1 작동 전극(12)에 대한 과도 출력 신호(702)가 0의 시간에서 시작하여 발생되고, 마찬가지로 제2 작동 전극(14)에 대한 과도 출력 신호(704)가 또한 0의 시간에 대해 발생된다. (각각의 작동 전극으로부터의) 출력 신호(702, 704)는 검사 시퀀스의 지속기간에 따라, 대략 400개의 측정치(또는 샘플링 구간)가 있도록 시간 인스턴스 "t"에 걸쳐 측정되거나 샘플링된다. 과도 신호(702, 704)가 프로세스를 설명하기 위해 동일한 기준 영점 상에 놓였지만, 실제로는, 종축(L-L)을 따라 작동 전극(12, 14) 각각을 향한 챔버 내의 유체 유동으로 인해 두 신호들 사이에 약간의 시간 차이가 있는 것에 유의하여야 한다. 그러나, 과도 출력 신호는 동일한 시작 시간을 갖도록 마이크로컨트롤러에서 샘플링되고 구성된다. 도 14b에서, 과도 출력 신호는 피크 시간 Tp에 근접하여 피크까지 증가하고, 이 피크 시간에서 출력 신호는 0의 시간 후 대략 2.5초 또는 5초 중 하나까지 완만하게 감소한다. 점(706)에서, 대략 시작 Ts 후 10초에서, 작동 전극(12, 14) 각각에 대한 출력 신호가 측정되고 합산될 수 있다. 대안적으로, 작동 전극(12, 14) 중 단지 하나로부터의 신호가 2배가 될 수 있다.
다시 도 6을 참조하면, 컨트롤러(300)는 복수의 시간 인스턴스 또는 위치 T(t) = T1, T2, T3, ….TN 중 임의의 하나에서 적어도 하나의 작동 전극(12, 14)으로부터 출력 신호 I E 를 측정하거나 샘플링하도록 신호를 도입시킨다. 도 14b에서 볼 수 있는 바와 같이, 시간 위치는 검사 시퀀스 TS 내의 임의의 시점 또는 구간 "i"일 수 있다. 예를 들어, 출력 신호가 측정되는 시간 위치는 1.5초의 단일 시점 T1.5이거나, 2.8초에 근접하여 시점 T2.8과 중첩되는 구간(708)(예컨대, 시스템의 샘플링 속도에 따라 구간 ~10 밀리초 이상)일 수 있다.
검사 시퀀스 동안 다양한 시간 위치에서 신호 IE를 도출하기 위해(출력 신호 IWE1 및 IWE2 각각의 합산 또는 IWE1 또는 IWE2 중 하나의 배가에 의해) 출력 과도 신호(702, 704)가 적절한 시간(수학식 8 또는 표 A)에 샘플링될 수 있다. 그리고, 적절한 샘플링 시간(수학식 8 또는 표 A)에서의 출력 신호의 측정된 크기와 함께 특정 검사 스트립(100")에 대한 배치 교정 코드 오프셋 및 배치 기울기의 지식으로부터, 분석물(예컨대, 포도당) 농도가 계산된다.
사실상 헤마토크릿에 의해 영향을 받지 않는 포도당 농도를 획득하기 위한 기술의 추가의 상세 사항이 모두 2011년 12월 29일의 동일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/581,087호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP); 제61/581,089호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP1); 제61/581,099호(대리인 관리 번호 DDI5220USPSP2); 및 제61/581,100호(대리인 관리 번호 DDI5221USPSP)와, 2012년 5월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/654,013호(대리인 관리 번호 DDI5228USPSP), 모두 2013년 12월 28일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/GB2012/053279호(WO2013/098565호로 공개됨); PCT/GB2012/053277호(WO2013/098564호로 공개됨), 및 PCT/GB2012/053276(WO2013/098563호로 공개됨)에 도시되고 기술되어 있으며, 이러한 모든 출원은 이로써 마치 본 명세서에 기재된 것처럼 참고로 포함된다.
더욱 정확한 포도당 측정치를 도출하기 위해 본 출원인의 포도당 측정 시스템을 이용함에 있어서, 본 출원인은 과도 출력 신호의 오차를 식별하기 위한 기술을 안출하였다. 간단히 말하면, 샘플(여기서: 환자의 혈액) 내의 다른 전기화학적 활성 화학종이 샘플링되는 신호의 출력에 기여할 수 있다. 또한, 샘플 챔버의 기하학적 변화를 유발하는 재료 결함이 작동 전극에 걸친 샘플의 유동에 영향을 미칠 수 있다. 이는 시간 경과에 따른 전류 신호 내의 다수의 피크(도 15a)로서 센서에 의해 기록될 수 있는 불균일한 물리적 샘플 유동(파형 또는 액체 전방)에서 나타날 수 있다. 최종 분석 측정 시간의 시기에 그러한 사건이 발생하면, 기록된 전류가 불균형하게 클 수 있으며, 이는 이어서 포도당 측정치의 오차 또는 바이어스를 유발한다.
오차는 작동 전극들 중 어느 하나에서 다른 하나와 관계없이 발생할 수 있다. 본 출원인의 기술을 103,686개의 과도 출력 신호에 적용함으로써, 본 출원인은 본 명세서에서 도 15a에 도시된 바와 같이 27개의 과도 출력 신호를 식별할 수 있었다. 도 15a에서, 각각의 과도 출력 신호가 측정 검사 시퀀스의 사전결정된 시간 범위(~2초 내지 ~14초) 동안 점근선-유사 궤적(asymptotic-like trajectory)을 유지하지 못하는 것을 볼 수 있다. 특히, 잘못된 신호가 검사 측정 시퀀스 동안 원하는 전기화학적 응답의 특성을 나타내지 않는 의사 응답(spurious response), 스파이크(spike), 또는 감소(drop-off)를 가질 수 있는 것을 볼 수 있다.
27개의 잘못된 신호가 103,686개의 과도 출력 신호의 작은 부분을 포함하지만(0.026%에 해당함), 이들 잘못된 출력 신호의 영향을 고려하여야 한다. 획득된 잘못된 출력 신호들 각각은 본 명세서에서 도 15b에 파선 파라미터 E로 도시된, 최종 포도당 측정치에 대해 25%를 초과하여 바이어스 또는 오차의 한 원인이 되었을 것이다. 잘못된 출력 신호 E가 ISO 정확도 한계 밖에 있기 때문에, 그러한 출력 신호는 사용자에게 거의 또는 전혀 가치가 없다. 따라서, 사용자가 이들 유형의 신호 출력 오차를 식별하고 그러한 오차를 사용자에게 통지할(또는 그러한 식별시 포도당 측정을 중단시킬) 수 있는 포도당 측정 시스템을 갖는 것이 상당히 유익하다.
따라서, 본 출원인은 마이크로컨트롤러(300)(전원, 메모리 및 바이오센서(100 또는 100')의 복수의 전극에 결합됨)를 구성하되, 마이크로컨트롤러가, 단계(802)에서, 포도당을 가진 유체 샘플이 적어도 2개의 전극(도 3a와 도 13)에 근접하게 침착될 때 효소와 유체 샘플 내의 포도당의 전기화학 반응을 위한 검사 측정 시퀀스(도 4a, 도 4b 또는 도 14a 및 도 14b)를 시작하기 위한 신호를 이러한 적어도 2개의 전극에 도입하도록 논리 프로세스(800)(도 16)로 프로그래밍되게 구성하였다. 마이크로컨트롤러(300)는, 단계(804)에서, 일련의 시간 인스턴스 "t"에 걸쳐 전기화학 반응 동안 적어도 하나의 전극으로부터 출력 신호(I(t))를 측정하여, 각각의 시간 인스턴스 "t"에 대한 출력 신호의 크기를 획득한다. 단계(806)에서, 마이크로컨트롤러(300)는 모든 측정된 또는 샘플링된 신호 I(t)를 평가하며, 여기서 "t"는 검사 윈도우 Tw의 시작 t(시작)으로부터 검사 시퀀스의 종료 t(종료)까지 각각의 구간 "i"에서의 시간이다. 평가(806)는 시간 "t"가 종료 시간 t(종료) 이하인지를 결정하기 위해 평가가 완료되었는지를 결정하기 위한 단계(808)에서의 질의로 시작된다. 질의(808)가 출력 신호 I가 평가되고 있는 시간 인스턴스 "t(t)"가 검사 윈도우 Tw의 종료 t(종료)(검사 시작 시간 후 2 내지 15초일 수 있음)보다 큼을 의미하는 "아니오"를 회신하면, 컨트롤러는 단계(810)로 이동하여 단계(810)에서 포도당 값을 계산한다. 단계(812)에서, 컨트롤러는 이전의 단계(810 또는 826)에 따라 포도당 값 또는 측정 신호의 오차의 표시를 통지할 것이다. 질의(808)가 출력 신호가 평가되고 있는 시간 인스턴스 "(t)"(여기서 t = 구간 1, 2, 3 …. "i")가 검사 종료 시간보다 작음을 의미하는 "예"를 회신하면, 컨트롤러는 단계(816)에서 샘플링 구간을 출력 신호의 그의 평가의 다음 시간 인스턴스로 증가시킨다. 단계(816)에서, 컨트롤러는 현재 시점 "t"가 시작 시간으로부터 종료 시간까지의 윈도우 내에 있는 것을 보장하기 위해 출력 신호가 평가되고 있는 현재 또는 순간 시점(instant time point)을 평가한다. 단계(816)에서의 질의가 "아니오"를 회신하면, 컨트롤러는 단계(808)로 돌아가고, 그렇지 않고 질의(816)가 측정된 출력 신호가 평가되고 있는 시간 인스턴스가 이러한 윈도우 내에 있음을 의미하는 "예"를 회신하면, 컨트롤러는 단계(818)에서 검사 측정 시퀀스의 시작 t(예컨대, i=0 또는 i=c)로부터 종료 t(예컨대, i=종료 또는 i=d)까지의 사전결정된 시간 윈도우 Tw 내의 적어도 2개의 연속하는 시간 인스턴스((t) 및 (t+1) 또는 대안적으로 (t) 및 (t-1))에 대한 출력 신호의 각각의 크기의 차이로서 출력 차이 ΔI를 결정한다.
단계(820)에서, 출력 차이 ΔI가 0보다 크면, 마이크로컨트롤러(300)는 2가지 작업을 수행한다: 즉 (1) 제1 지수 x를 1만큼 증가시키고, 즉 x=x+1이며, (2) 제2 지수 y 값을 제2 지수 y의 이전 값과 출력 차이 ΔI의 합과 동일하게 설정하고, 즉 y=y+ΔI이다. 질의 단계(824)에서, 제1 지수 x가 제1 임계치 "a"보다 크거나 같고, 제2 지수 "y"가 제2 임계치 "b"보다 크면, 컨트롤러는 단계(826)로 이동하여 오차를 표시하거나 통지한다. 그렇지 않고, 단계(824)에서의 질의가 "아니오"를 회신하면, 시스템은 단계(808)로 돌아가서, 기간이 시작으로부터 종료까지의 시간 윈도우 밖에 있는지를 결정한다. 질의(808)가 참 또는 예를 회신하면, 시스템은 단계(810)에서 출력 신호로부터 포도당 값을 계산하며(전술됨), 단계(812)에서 주 루틴으로 돌아가고 포도당 값을 통지한다. 824에서의 두 질의 모두가 각각의 거짓 또는 아니오를 회신한다고 가정하면, 출력 신호(들)의 오차가 없고, 시스템은 단계(810)에서 계산된 포도당 측정치를 통지할 수 있다.
구현된 바와 같이, 본 출원인의 기술은 그것이 마이크로컨트롤러로부터 가능한 한 적은 자원을 이용한다는 점에서 관련 기술 분야에 대해 기술적 기여를 제공한다 - 단지 4가지 파라미터만이 도입될 필요가 있고(검사 시퀀스의 시작 시간 'c' 및 종료 시간 'd"와 함께 'a', 'b'), 2개의 변수는 유지되고 갱신됨('x' 및 'y' 그리고 바람직하게는 초기값으로서 x~0 및 y~0). 스트립(100)을 이용하는 시스템(도 1 내지 도 4)에 대해, 표 1은 도 16의 논리 프로세스(800)의 이용에서 그러한 시스템에 대한 파라미터의 범위를 제공한다.
[표 1]
Figure pct00004
제1 임계치 'a'는 오차를 트리거하는 데 필요한 연속 상승 전류점의 개수를 기술한다. 제2 임계치 'b'는 오차를 트리거하는 데 필요한 높은 측정점의 상대 높이(최대치 ― 최소치)를 정의한다. 파라미터 c'와 'd'는 오차 트리거(error trigger)를 받을 만하도록 오차가 발생하여야 하는 시간 윈도우를 정의한다(여기서 'c'는 시간 윈도우 Tw에 대한 시작 시간이고, 'd'는 그에 대한 종료 시간임).
도 5 내지 도 14의 대안적인 시스템에 대해, 도 16의 논리(800)에 이용되는 파라미터가 아래에 제시된다.
[표 2]
Figure pct00005
본 출원인의 기술과 적절한 파라미터의 설정에 의해, 포도당 측정 동안 도 1 내지 도 4의 시스템 또는 도 5 내지 도 14의 시스템에서 모든 3가지 조건(점의 개수, 상대 높이 및 시간 윈도우)이 충족되는 경우에만 오차가 트리거된다. 이는 본 기술을 확장가능(scalable)하게 하며, 이는 이어서 참 양성(true positive)(즉, 트랩(trap)을 트리거하고 부정확한 결과로 이어지는 출력 신호)과 거짓 양성(false positive)(즉, 트랩을 트리거하지만 정확한 결과로 이어지는 출력 신호) 사이의 적절한 균형을 발견하는 것을 허용한다. 도 15a에서 본 출원인의 기술에 의해 식별된 27개의 과도 출력 신호 중에서, 27개 중 15개가 참 양성인 한편, 12개가 거짓 양성이다(도 15b에서 ISO 한계 내의 점 참조). 오차에 의해 유발되는 이중 피크가 상당하기 때문에, 본 출원인은 지나치다 싶을 정도로 조심하는 편이 선호되는 것을 고려할 때, 부정확한 바이어스가 발생될 56% 가능성이 지속됨을 고려하여 이들 12개 출력 신호를 참 양성으로 간주한다.
본 발명이 특정 변형 및 예시적인 도면에 관하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변형 또는 도면으로 제한되지 않음을 인지할 것이다. 또한, 전술된 방법들 및 단계들이 소정 순서로 일어나는 소정 사건들을 나타내는 경우, 소정 단계들은 기술된 순서로 실시될 필요가 없고, 그 단계들이 실시예가 그의 의도된 목적을 위해 기능하는 것을 허용하는 한 임의의 순서로 실시되는 것이 의도된다. 따라서, 본 개시 내용의 사상 내에 있거나 청구범위에서 확인되는 본 발명과 동등한 본 발명의 변형이 존재하는 경우, 본 특허는 이러한 변형을 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 포도당 측정 시스템(glucose measurement system)으로서,
    효소가 그 상에 배치된 적어도 2개의 전극들을 포함하는 복수의 전극들을 갖는 바이오센서(biosensor);
    및
    측정기(meter)를 포함하고, 상기 측정기는
    전원, 메모리 및 상기 바이오센서의 상기 복수의 전극들에 결합되는 마이크로컨트롤러(microcontroller)를 포함하며, 상기 마이크로컨트롤러는
    포도당을 가진 유체 샘플이 상기 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착될 때, 상기 효소와 상기 유체 샘플 내의 상기 포도당의 전기화학 반응을 위한 검사 측정 시퀀스(test measurement sequence)를 시작하기 위한 신호를 상기 적어도 2개의 전극들에 도입하고;
    일련의 시간 인스턴스(time instance)들에 걸쳐 상기 전기화학 반응 동안 적어도 하나의 전극으로부터 출력 신호를 측정하여, 각각의 시간 인스턴스에 대한 상기 출력 신호의 크기를 획득하고;
    상기 검사 측정 시퀀스 동안 사전결정된 시간 윈도우(time window) 내의 적어도 2개의 연속하는 시간 인스턴스들에 대한 상기 출력 신호의 상기 각각의 크기들의 차이로서 출력 차이를 결정하고;
    상기 출력 차이가 0보다 크면,
    (1) 제1 지수(index)를 1만큼 증가시키고,
    (2) 제2 지수 값을 상기 제2 지수의 이전 값과 상기 출력 차이의 합과 동일하게 설정하고,
    상기 제1 지수가 제1 임계치보다 크거나 같고, 제2 지수가 제2 임계치보다 크면, 오차를 통지하고,
    그렇지 않고 상기 시간 인스턴스가 상기 시간 윈도우 밖에 있으면, 상기 출력 신호로부터 상기 포도당 값을 계산하고 상기 포도당 값을 통지하도록 구성되는, 포도당 측정 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 1초에서 상기 검사 시퀀스의 상기 시작 후 약 8초까지를 포함하는, 포도당 측정 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 임계치는 약 5를 포함하고, 상기 제2 임계치는 약 300 나노암페어(nanoampere)를 포함하는, 포도당 측정 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 2초에서 상기 검사 시퀀스의 상기 시작 후 약 8초까지를 포함하는, 포도당 측정 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 임계치는 약 5를 포함하고, 상기 제2 임계치는 약 150을 포함하는, 포도당 측정 시스템.
  6. 적어도 2개의 전극들 및 그 상에 배치된 시약을 갖는 바이오센서와, 상기 바이오센서에 그리고 메모리 및 전원에 연결되도록 구성되는 마이크로컨트롤러를 갖는 포도당 측정기로 유체 샘플로부터 포도당 값을 결정하는 방법으로서,
    유체 샘플을 상기 바이오센서의 상기 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착시킬 때 검사 측정 시퀀스의 시작을 개시하는 단계;
    효소 부산물로의 포도당의 변환을 유발하기 위한 입력 신호를 상기 유체 샘플에 인가하는 단계;
    상기 검사 시퀀스의 상기 시작으로부터 사전결정된 시간 윈도우에 걸쳐 상기 유체 샘플로부터 과도 출력 신호(output signal transient)를 측정하는 단계로서, 상기 측정하는 단계는 일련의 시간 인스턴스들에 걸쳐 전기화학 반응 동안 적어도 하나의 전극으로부터 출력 신호를 샘플링하여 각각의 시간 인스턴스에 대한 상기 출력 신호의 크기를 획득하는 단계를 포함하는, 상기 측정하는 단계;
    상기 검사 측정 시퀀스 동안 상기 사전결정된 시간 윈도우 내의 적어도 2개의 연속하는 시간 인스턴스들에 대한 상기 출력 신호의 상기 각각의 크기들의 차이로서 출력 차이를 결정하는 단계;
    상기 출력 차이가 0보다 크면,
    (1) 제1 지수를 1만큼 증가시키고,
    (2) 제2 지수 값을 상기 제2 지수의 이전 값과 상기 출력 차이의 합과 동일하게 설정하고,
    상기 제1 지수가 제1 임계치보다 크거나 같고, 제2 지수가 제2 임계치보다 크면, 오차를 통지하고,
    그렇지 않고 상기 시간 인스턴스가 상기 시간 윈도우보다 크면, 상기 유체 샘플의 포도당 값을 계산하고 상기 포도당 값을 통지하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 포도당 값을 계산하는 단계는 상기 검사 시퀀스의 상기 시작으로부터 사전결정된 시간 인스턴스에 근접한 상기 출력 신호의 크기를 측정하고, 제1 교정 값(calibration value) 및 제2 교정 값으로부터 상기 포도당 값을 도출하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 도출하는 단계는 하기의 형태의 수학식을 이용하는 단계를 포함하는, 방법:
    G = [I - 절편] / 기울기
    여기서,
    G는 포도당 값을 포함하고;
    I는 사전결정된 시간 인스턴스에 근접한 상기 전극들 각각으로부터 측정되는 상기 신호들의 상기 크기의 합을 포함하고;
    기울기는 특정 스트립(strip)이 나온 이러한 검사 스트립의 배치(batch)의 교정 검사로부터 획득되는 값을 포함하고;
    절편은 특정 스트립이 나온 이러한 검사 스트립의 배치의 교정 검사로부터 획득되는 값을 포함함.
  9. 제6항에 있어서, 상기 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 1초에서 상기 검사 시퀀스의 상기 시작 후 약 8초까지를 포함하는, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 제1 임계치는 약 5를 포함하고, 상기 제2 임계치는 약 300 나노암페어를 포함하는, 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 사전결정된 시간 윈도우는 검사 시퀀스의 시작 후 약 2초에서 상기 검사 시퀀스의 상기 시작 후 약 8초까지를 포함하는, 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 제1 임계치는 약 5를 포함하고, 상기 제2 임계치는 약 150을 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3569716A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-20 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) A method for controlling timing of events in a microfluidic device and a timer microfluidic device

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112455A (en) * 1990-07-20 1992-05-12 I Stat Corporation Method for analytically utilizing microfabricated sensors during wet-up
US5352351A (en) 1993-06-08 1994-10-04 Boehringer Mannheim Corporation Biosensing meter with fail/safe procedures to prevent erroneous indications
EP2199403A1 (en) * 1997-07-22 2010-06-23 Panasonic Corporation Concentration measuring apparatus and test strip for the concentration measuring apparatus
CA2305922C (en) * 1999-08-02 2005-09-20 Bayer Corporation Improved electrochemical sensor design
RU2267120C2 (ru) * 2000-07-14 2005-12-27 Лайфскен, Инк. Электрохимический способ измерения скоростей химических реакций
ATE510208T1 (de) * 2002-07-25 2011-06-15 Arkray Inc Probenanalyseverfahren und probenanalyseeinrichtung
US7132041B2 (en) * 2003-02-11 2006-11-07 Bayer Healthcare Llc Methods of determining the concentration of an analyte in a fluid test sample
US8603768B2 (en) * 2008-01-17 2013-12-10 Lifescan, Inc. System and method for measuring an analyte in a sample
BR112012004976A2 (pt) * 2009-09-04 2021-09-21 Lifescan Scotland Limited Método e sistema para medição de glicose
CA2806064C (en) * 2010-07-19 2020-01-07 Cilag Gmbh International System and method for measuring an analyte in a sample
CN103237897B (zh) * 2010-09-28 2015-11-25 生命扫描苏格兰有限公司 具有误差捕获的分析物测量方法和系统
JP5833110B2 (ja) * 2011-05-10 2015-12-16 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 生体試料測定装置とそれを用いた生体試料測定方法
AU2012300836B2 (en) * 2011-09-02 2015-02-12 Lifescan Scotland Limited Hematocrit corrected glucose measurements using phase angles and impedance for electrochemical test strip
US9261477B2 (en) * 2011-09-02 2016-02-16 Lifescan Scotland Limited Hematocrit corrected glucose measurements for electrochemical test strip using time differential of the signals
US9903830B2 (en) 2011-12-29 2018-02-27 Lifescan Scotland Limited Accurate analyte measurements for electrochemical test strip based on sensed physical characteristic(s) of the sample containing the analyte

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