TWI627165B - 經取代噻唑基乙酸三乙胺鹽之結晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。本發明亦係關於製備該結晶型之方法及中間體。該結晶型可用作中間體來製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素。

Description

經取代噻唑基乙酸三乙胺鹽之結晶型
本發明係關於經取代噻唑基乙酸化合物三乙胺鹽之新穎結晶型，其可用作中間體來製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素。本發明亦係關於製備該結晶型之方法及中間體。
美國專利第6,974,797 B2號揭示下式化合物：
此化合物係用於製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素之合成中間體。該化合物被描述為淺棕色固體，其可藉由萃取以去除殘餘琥珀醯亞胺來純化(實例A，步驟4；第29行，第07列至第37列)。未描述此化合物為結晶。
儘管此中間體化合物可用於製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素，但提供呈結晶型之中間體化合物將係有利的。結晶中間體有利係因在結晶過程期間通常去除或實質上減少雜質，藉此產生具有改良之純度之中間體。此外，結晶物質與非結晶物質相比通常具有改良之儲存穩定性及更佳之處理性質。因此，提供可用於製備交聯糖肽-頭孢菌素抗 生素之呈結晶型之中間體將係合意的。
本發明提供(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。
(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基-丙氧基亞胺基)乙酸係具有式I之化合物：
此化合物及其結晶三乙胺鹽可用作中間體來製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素。
因此，在一態樣中，本發明提供(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)-乙酸三乙胺鹽之結晶型；其中該結晶型之特徵在於若干所定義性質中之至少一者。
在一實施例中，該結晶型之特徵在於在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20及24.54±0.20之2θ值處包含繞射峰之粉末x-射線繞射圖案。在另一實施例中，該結晶型之特徵進一步在於與圖1實質上一致之粉末x-射線繞射圖案。
在另一實施例中，該結晶型之特徵在於約139℃之熔融開始溫度。在另一實施例中，該結晶型之特徵進一步在於與圖2實質上一致之差示掃描量熱法跡線。
在另一實施例中，該結晶型之特徵在於在293K下之結晶參數，其包含(i)單斜晶體系統，(ii)P21/c空間群及(iii)實質上等於以下之單 位晶胞尺寸：a=8.587(4)、b=35.594(12)、c=8.308(3)且β=100.63(4)°(如藉由單晶X-射線結晶學分析所測定)。
在另一態樣中，本發明係關於(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸(即，式I化合物)或其鹽，該化合物可用作製備本發明結晶三乙胺鹽之中間體及製備交聯糖肽-頭孢菌素抗生素之中間體二者。
在另一態樣中，本發明提供製備(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之方法。在一實施例中，該方法包含以下步驟：(a)使(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與氯化劑反應以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基-胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽；及(b)使(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與三乙胺接觸以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。
在另一態樣中，本發明提供形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基-丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之方法。在一實施例中，該方法包含以下步驟：(a)提供(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽於甲醇中之溶液；及(b)使來自步驟(a)之溶液與乙酸異丙酯接觸以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基-胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。
本文揭示本發明之其他態樣及實施例。
參照附圖來說明本發明之各態樣。
圖1顯示(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)-乙酸三乙胺鹽之結晶型之粉末x-射線繞射(PXRD)圖案。
圖2顯示(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基-亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之差示掃描量熱法(DSC)跡線。
圖3顯示(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)-乙酸三乙胺鹽之結晶型之熱重分析(TGA)跡線。
圖4顯示(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)-乙酸三乙胺鹽之結晶型之動態水分吸附(DMS)跡線。
圖5顯示(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之粉末x-射線繞射(PXRD)圖案與自單晶x-射線數據計算之PXRD圖案之比較。
在各態樣及實施例中，本發明提供(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基-胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型及製備該結晶型之方法及中間體。
本發明結晶型通常含有每莫耳當量式I化合物介於約0.90莫耳當量與約1.10莫耳當量之間之三乙胺；包括每莫耳當量式I化合物介於約0.95莫耳當量與約1.05莫耳當量之間之三乙胺。在具體實施例中，本發明之三乙胺鹽含有每莫耳當量式I化合物約1莫耳當量三乙胺。該莫耳比係使用習用方法(例如13C NMR、單晶X-射線結晶學分析、元素分析、離子分析或HPLC)來確定。
製備本發明結晶型之方法提供於實例中。通常，在稀釋劑中使 (2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與過量三乙胺接觸。例如，所使用三乙胺之量通常在約1.1至約5.0莫耳當量範圍內；包括約2.0莫耳當量至約4.0莫耳當量，例如每莫耳式I化合物約4.0莫耳當量。通常，此反應係在約-10℃至約10℃範圍內之溫度下實施；包括約-5℃至約5℃，例如約0℃。適用於此反應之稀釋劑係三乙胺鹽在其中具有有限溶解度之彼等，例如乙腈、乙酸異丙酯及諸如此類。結晶三乙胺鹽通常自溶液沈澱出來並藉由習用方式(例如過濾)收集。
本發明之結晶三乙胺鹽亦可藉由首先形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺於甲醇中之溶液且然後使該甲醇溶液與乙酸異丙酯接觸來形成或重結晶。通常，將該三乙胺鹽溶解於約2.5mL/g至約3.5mL/g甲醇(例如約3mL/g)中。然後藉由將該甲醇溶液添加至乙酸異丙酯中或藉由將乙酸異丙酯添加至該甲醇溶液中使該甲醇溶液與乙酸異丙酯接觸。通常，所用乙酸異丙酯之量在每克三乙胺鹽約5mL至約15mL範圍內，例如約10mL/g。此方法通常係在約-10℃至約25℃(例如約0℃)之溫度下實施約1小時至約24小時，或直至該結晶三乙胺鹽已實質上自稀釋劑沈澱出來。該結晶三乙胺鹽通常係藉由習用方式(例如過濾)來收集。令人驚奇的是，當使用乙醇代替甲醇時，形成不可過濾之膠狀物質。
用於本發明之三乙胺係自(例如)Sigma-Aldrich,St.Louis,MO購得。
用於本發明之(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基-丙氧基亞胺基)乙酸可使用實例中所述程序自市售起始材料及試劑容易地製備。
例如，(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸可如反應圖A中所顯示製備：
如反應圖A中所顯示，將3-溴丙基胺氫溴酸鹽(1)醯化以形成3-溴丙基胺基甲酸第三丁基酯(2)。此反應通常係藉由在鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀及諸如此類)存在下使1與約0.9莫耳當量至約1.1莫耳當量二碳酸二-第三丁基酯反應來實施。該反應通常係在約0℃至約20℃範圍內之溫度下在稀釋劑中實施約1小時至約6小時，或直至該反應實質上完成。在一實施例中，該反應係在兩相稀釋劑(例如庚烷與水之混合物)中實施。反應產物2可藉由習用方法(例如萃取、過濾、結晶或層析)分離。
然後使化合物2與2-胺基-α-(羥基亞胺基)-4-噻唑乙酸乙基酯(3)反應以形成(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸乙基酯(4)。此反應通常係藉由在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀、碳酸鈉及諸如此類)存在下使3與約1.1莫耳當量至約1.5莫耳當量2反應來實施。該反應通常係在約10℃至約40℃範圍內之溫度(例如30℃)下在稀釋劑中實施約6小時至約24小時，或直至 該反應實質上完成。在一實施例中，稀釋劑係視情況含有水之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。反應產物4可藉由習用方法(例如萃取、過濾、結晶或層析)分離。
在一實施例中，藉由(例如)重結晶來純化化合物(4)以在實施下一反應之前實質上自產物去除所有殘餘溴陰離子。若殘餘溴陰離子未自(4)去除，則在後續氯化反應期間可能出現不期望溴化產物。
用於此反應之2-胺基-α-(羥基亞胺基)-4-噻唑乙酸乙基酯(3)係自(例如)Sigma-Aldrich,St.Louis,MO 63103購得。視需要，2-胺基-α-(羥基亞胺基)-4-噻唑乙酸之其他酯亦可用於此反應，例如甲基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯或苄基酯及諸如此類。
然後對化合物4實施皂化以形成(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸(5)。此反應通常係藉由使4與約1.1莫耳當量至約1.3莫耳當量鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及諸如此類)反應來實施。該反應通常係在約10℃至約40℃範圍內之溫度下在稀釋劑中實施約2小時至約24小時，或直至該反應實質上完成。在一實施例中，稀釋劑係乙醇與水之混合物。反應產物5或其鹽可藉由習用方法(例如萃取、過濾、結晶或層析)分離。
然後將化合物5或其鹽氯化以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸(式I化合物)。此反應通常係藉由使5與約1.1莫耳當量至約1.4莫耳當量氯化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺、N-氯苯鄰二甲醯亞胺、N-氯苯甲醯磺醯亞胺及諸如此類)反應來實施。該反應通常係在約10℃至約30℃範圍內之溫度下在稀釋劑中實施約1小時至約6小時，或直至該反應實質上完成。在一實施例中，稀釋劑係視情況含有甲醇之乙酸乙酯，例如乙酸乙酯與甲醇之90：10v/v混合物。若氯化劑不溶於反應混合物中，則通常將反應混合物劇烈地攪拌以接觸反應物。在一實施例中，為促進氯化劑與5反 應，將一半所需量之乙酸乙酯添加至5於甲醇中之溶液中，隨後添加氯化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺)且然後添加剩餘量之乙酸乙酯。式I化合物可藉由習用方法(例如萃取、過濾、結晶或層析)分離。
實例
除非特定地指明，否則以下實例係為了說明本發明之各代表性實施例及態樣而提供且並非意欲限制本發明之範圍。
除非另外指明，否則用於以下實例中之所有試劑、起始材料及溶劑均係購自市售供應商(例如Sigma-Aldrich化學公司，St.Louis,MO)且未經進一步純化即使用。對稀釋劑使用以下縮寫：DCM=二氯甲烷；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；MeOH=甲醇；及THF=四氫呋喃。
除非另外指明，否則1H NMR光譜係在400MHz Varian AS400光譜儀上報告。化學位移係作為δ值以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之ppm報告。偶合常數(J值)係以赫茲(Hz)給出且多重性係使用以下縮寫報告：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬，nd=未測定。
實例1 3-溴丙基胺基甲酸第三丁基酯之製備
向維持在10℃或略微低於10℃之溫度下之氫氧化鈉(105g,2.625mol)於水(1.15L)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(229g,1.05mol)於庚烷(1.03L)中之溶液。用庚烷(125mL)沖洗含有該二碳酸二-第三丁基酯溶液之燒瓶並將沖洗液添加至反應混合物中。將所得混合物冷卻至10℃或略微低於10℃之溫度下並以使內部反應溫度維持低於約20℃之速率逐滴添加3-溴丙基胺氫溴酸鹽(251g,1.15mol)於水(250mL)中之溶液。用水(20mL)沖洗含有3-溴丙基胺氫溴酸鹽溶液之燒瓶並將沖洗液添加至反應混合物中。完成添加後，使反應混合物緩慢地 升溫至室溫(約22℃)並在室溫下繼續攪拌約2小時。中斷攪拌並使混合物靜置30分鐘。將下方水層與有機層分離並棄除。向有機層中添加飽和氯化鈉水溶液(250mL)並將所得混合物攪拌5min。使混合物攪拌30分鐘且分離下方水層並棄除。將有機層濃縮至約350mL體積並將此濃縮溶液冷卻至5℃並在5℃下攪拌4小時。藉由真空過濾來收集所得沈澱物以提供呈白色結晶固體形式之標題化合物(211g，產率84%)。濃縮濾液並將經濃縮溶液冷卻至5℃並在5℃下攪拌4小時。藉由真空過濾來收集所得額外沈澱物以提供額外量之標題化合物(17g，產率6.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.50(t,J=6.8Hz,2H),3.03(q,J=6.8Hz,2H),1.91(m,J=6.8Hz,2H),1.38(s,9H)。
實例2 (2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸乙基酯之製備
向2-胺基-α-(羥基亞胺基)-4-噻唑乙酸乙基酯(139.9g,650mmol)、3-溴丙基胺基甲酸第三丁基酯(209.0g,877.5mmol)及粉末狀碳酸鉀(157.2g,1137.5mmol)之混合物中添加DMF(550mL)及水(24.4mL)。在30℃下將所得混合物攪拌約11小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加乙酸乙酯(2.3L)及水(1.7L)並將所得混合物攪拌5min。使混合物靜置60min。並分離出下層(水層)並棄除。添加碳酸氫鈉水溶液(10wt.%,600mL)並將所得混合物攪拌5min。使混合物攪拌60min並分離出下層(水層)並棄除。添加氯化鈉水溶液(10wt.%,600mL)並將所得混合物攪拌5min。使混合物攪拌60min並分離出下層(水層)並棄除。將有機層濃縮至約600mL體積。將己烷(250mL)逐滴添加至濃縮液並在0℃下輕微攪拌1小時以形成沈澱物。藉由真空過濾來收集沈澱物，得到呈灰白色結晶固體形式之標題化合物(232g，產率96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(s,2H),6.89(s,1H),6.82(brs,1H),4.26(q,J=8Hz,2H),4.08(t,J=6.4Hz,2H),2.97(q,J=6.4Hz,2H),1.72(m,J=6.4Hz,2H),1.37(s,9H),1.26(t,J=8Hz,3H)。
視需要，可將產物重結晶。在60℃下將若干批次粗製物質(1.0kg，純度91.2%)溶解於乙酸乙酯(2L)中並緩慢地添加庚烷(1L)。將所得溶液攪拌加熱至60℃，保持1小時，在此時間期間形成沈澱物。然後使混合物緩慢地冷卻至室溫。在乾燥氮氣下藉由真空過濾來收集沈澱物，用庚烷與EtOAc之混合物(1L,3：1)洗滌並在真空下乾燥過夜，得到標題化合物(770g，純度98.3%)。
實例3 (2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸之製備
向(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸乙基酯(232.0g,622.9mmol)於無水乙醇(1.63L)中之溶液逐滴添加氫氧化鈉(29.9g,747.4mmol)於水(748mL)中之溶液。在35℃下將所得混合物加熱約8小時。然後將混合物冷卻至約-5℃並逐滴添加三氟乙酸(約10mL)直至混合物之pH係約6.0。然後在真空下濃縮混合物以去除大部分揮發性組份並添加無水乙醇(500mL)。再次濃縮所得混合物以經由共沸物去除水。藉由再次添加無水乙醇(500mL)隨後濃縮重複此程序，得到標題化合物，其未經任何進一步分離或純化即用於下一反應。
實例4 (2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之製備
將乙酸乙酯(2.0L)添加至(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸(約213g,627mmol)於甲醇(200 mL)中之混合物中以形成漿液。添加N-氯琥珀醯亞胺(108.0g,815mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌3小時。添加水(2.5L)、氯化鈉(514g)及三氟乙酸(93mL,1254mmol)並將所得混合物攪拌15min。使混合物靜置1小時且然後分離出下方水層並棄除。在真空下將有機層濃縮至約500mL體積。添加乙腈(1.0L)並在真空下濃縮混合物。此藉由再次添加乙腈(1.0L)並在真空下將混合物濃縮至約600mL體積來重複。然後藉助矽藻土(Celite)過濾混合物。添加三乙胺(350mL,2508mmol)並將混合物冷卻至0℃，此時形成沈澱物。藉由真空過濾來收集沈澱物，用乙腈(165mL)沖洗，並在室溫及真空下乾燥，得到呈淺褐色結晶固體形式之標題化合物(224g，產率79%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 4.15(t,J=6.4Hz,2H),3.18(m,8H),1.86(m,2H),1.43(s,9H),1.30(t,J=7.9Hz,9H)。
使用乙醇代替甲醇之類似程序得到不可過濾之膠狀產物。
實例5 (2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之重結晶
將(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基-丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽(100.0g)溶解於甲醇(300mL)中並逐滴添加乙酸異丙酯(3.0L)。在0℃下將所得混合物冷卻過夜且然後在乾燥氮氣氣氛下藉由真空過濾來收集沈澱物。用乙酸異丙酯(600mL；冷卻至0℃)沖洗沈澱物且然後在真空中乾燥過夜，得到呈結晶固體形式之標題化合物。
實例6 粉末X-射線繞射
粉末X-射線繞射分析係使用Thermo ARL X'TRA X-射線繞射儀來實施。X-射線源係Cu-Kα輻射(λ=1.54051Å)，其中輸出電壓為40kV 且電流為45mA。該儀器係以布拉格-布倫塔(Bragg-Brentano)幾何結構操作且入射狹縫、發散狹縫及散射狹縫經設定以最大化在樣品處之強度。對於量測而言，將少量粉末(5mg至25mg)輕壓至樣品固定器上以形成光滑表面並經歷X-射線暴露。以2θ-2θ模式自2°至40° 2θ以0.02°之步長大小及對應於每一步長1sec暴露之掃描速度掃描樣品。藉由Thermo ARL量測軟體(版本1.2.0.0)來控制數據獲取並藉由Jade軟體(版本7.5.1)進行分析。
代表性原始未經處理之PXRD圖案顯示於圖1中。所觀察到之PXRD 2-θ峰位置及d-間距顯示於表1中(僅列示相對峰高度(H%)為約10%或更大之峰)。就數據而言，熟習此項技術者將認識到，布拉格-布倫塔幾何結構傾向於擇優取向且繞射峰之相對密度可能可不代表將自球形微粒之理想化分佈或自單晶數據模擬之繞射圖案獲得之真實相對密度。一些峰亦可能因大量擇優取向而在一些繞射圖案中未看到。
1距基線之峰高度。
2與最高峰相比之峰高度%。
實例7 差示掃描量熱法
差示掃描量熱法(DSC)係使用具有Thermal Analyst控制器之TA Instruments Q-100型模組來實施。收集數據並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體分析。將結晶(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽樣品(約2mg)精確地稱量至帶蓋鋁盤中。使用10℃/min之線性加熱斜坡自環境溫度至約250℃來評價該樣品。DSC單元在使用期間用乾燥氮氣吹掃。代表性DSC跡線顯示於圖2中。
DSC跡線顯示，該結晶型在約139℃開始熔融；然而，因分解放熱與熔融吸熱重疊而無法測定峰熔融溫度。在約10℃至約60℃範圍內存在淺吸熱，其可能對應於表面所吸附溶劑或水之損失。另外，熔融後為明顯的分解吸熱。
實例8 熱重分析
熱重分析(TGA)係使用配備有高解析能力之TA Instruments Q-500型模組來實施。收集數據並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體分析。將結晶(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽樣品(約10mg)放置至鉑盤上並以高解析-加熱速率自環境溫度至300℃掃描。平衡室及爐室在使用期間用氮氣流吹掃。代表性TGA跡線顯示於圖3中。
TGA跡線顯示，在20℃至120℃之溫度範圍內重量損失(小於0.25%)可忽略，此指示該樣品基本上無水且不為溶劑合物。高於120℃時，該樣品損失其重量的約50%，此可能因三乙胺在熔融後蒸發及樣品分解所致。
實例9 動態水分吸附評估
動態水分吸附(DMS)評估(亦稱為水分吸附-解吸附概況)係使用VTI大氣微量天平SGA-100系統(VTI公司，Hialeah,FL 33016)來實施。使用結晶(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽樣品(約10mg)並在開始分析時將濕度設定為環境值。典型DMS分析由三個掃描組成：環境至5%相對濕度(RH)、5% RH至90% RH、90% RH至5% RH，掃描速率為5% RH/步長。每兩分鐘量測質量且當5個相鄰點之樣品質量穩定在0.01%內時將RH改變為下一值(+/- 5%RH)。代表性DMS跡線顯示於圖4中。
DMS跡線顯示，該結晶型之初始乾燥產生0.56重量%之不明顯水分損失。該結晶型在5% RH至60% RH之濕度範圍內具有不明顯重量增益(水分吸附)且然後在60% RH至90% RH之濕度範圍內具有約5.56%之重量增益。可逆水分吸附/解吸附概況顯示，該結晶型具有可接受之吸溼性且其未顯示遲滯。
實例10 單晶X-射線分析
單晶量測係在配備有Oxford Cryostream液氮冷卻器之游標κ-CCD繞射儀上使用Mo Kα輻射來實施。在293K及120K下收集數據；下文給出之單位晶胞參數係取自293K數據。該結構在此溫度範圍內保持不變。收集完整球體數據分別直至在120K下θ=26°(14370反射)及在293K下θ=20°(2148反射)。使用HKL Scalepack來實施數據簡化並使用Denzo及Scalepak自在1°至26°內之θ範圍內之7446反射獲得晶胞參數。使用直接方法藉由SHELXS-97來解析該結構。使用SHELXL97藉由最小二乘法全矩陣精修(least square full matrix refinement)來精修該結構。所有連接至C-原子之H-原子均根據幾何結構實施且未精修，其他H-原子見於傅裏葉差異圖(Fourier difference map)並進行各向同性精修。
在293K下測定以下單位晶胞參數：(i)單斜晶體系統，(ii)P21/c空間群，及(iii)實質上等於以下之單位晶胞尺寸：a=8.587(4)，b=35.594(12)，c=8.308(3)且β=100.63(4)°。

Claims (14)

  1. 一種(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型；其中該結晶型之特徵在於以下性質中之至少一者：(a)在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20及24.54±0.20之2θ值處包含繞射峰之粉末x-射線繞射圖案；(b)約139℃之熔融開始溫度；或(c)在293K下之結晶參數，其包含(i)單斜晶體系統，(ii)P21/c空間群及(iii)實質上等於以下之單位晶胞尺寸：a=8.587(4)、b=35.594(12)、c=8.308(3)且β=100.63(4)°。
  2. 如請求項1之結晶型，其中該結晶型之特徵在於在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20及24.54±0.20之2θ值處包含繞射峰之粉末x-射線繞射圖案。
  3. 如請求項2之結晶型，其中該結晶型之特徵進一步在於峰位置與圖1中所顯示之該等峰位置實質上一致之粉末x-射線繞射圖案。
  4. 如請求項1之結晶型，其中該結晶型之特徵在於約139℃之熔融開始溫度。
  5. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型之特徵進一步在於與圖2實質上一致之差示掃描量熱法跡線。
  6. 如請求項1之結晶型，其中該結晶型之特徵在於在293K下之結晶參數，其包含(i)單斜晶體系統，(ii)P21/c空間群及(iii)實質上等於以下之單位晶胞尺寸：a=8.587(4)、b=35.594(12)、c=8.308(3)且β=100.63(4)°。
  7. 一種(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸，其具有式I： 或其鹽。
  8. 一種製備(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之方法，該方法包含以下步驟：(a)使(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與氯化劑反應以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基-胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽；及(b)使(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與三乙胺接觸以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。
  9. 如請求項8之方法，其中該氯化劑係N-氯琥珀醯亞胺。
  10. 如請求項8之方法，其中步驟(a)係在包含乙酸乙酯之稀釋劑中實施。
  11. 如請求項10之方法，其中該稀釋劑係乙酸乙酯與甲醇之90：10v/v混合物。
  12. 如請求項8之方法，其中步驟(b)係在包含乙腈之稀釋劑中實施。
  13. 如請求項8之方法，其中在步驟(b)中，使(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸或其鹽與約1.1莫耳當量至約5.0莫耳當量三乙胺接觸。
  14. 一種形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型之方法，該方法包含以下步驟：(a)提供(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽於甲醇中之溶液；及(b)使來自步驟(a)之該溶液與乙酸異丙酯接觸以形成(2Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-第三丁氧基羰基-胺基丙氧基亞胺基)乙酸三乙胺鹽之結晶型。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220213051A1 (en) * 2019-05-31 2022-07-07 Hyundai Pharm Co., Ltd. Novel crystal form of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974797B2 (en) * 2001-10-12 2005-12-13 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4372952A (en) 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE2945248A1 (de) 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JP2519054B2 (ja) 1986-06-09 1996-07-31 武田薬品工業株式会社 新規セフェム化合物
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
JPH04221388A (ja) * 1990-12-20 1992-08-11 Asahi Chem Ind Co Ltd セファロスポリン化合物およびその製造法
ITMI20012363A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Antibioticos Spa Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine
EP1507796B1 (en) 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
GB0416379D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Sandoz Ag Organic compounds
TW200637559A (en) 2005-03-29 2006-11-01 Shionogi & Co 3-propenylcefem derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974797B2 (en) * 2001-10-12 2005-12-13 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

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