CN105121417B - 经取代噻唑基乙酸三乙胺盐的结晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(2Z)‑2‑(2‑氨基‑5‑氯噻唑‑4‑基)‑2‑(3‑N‑叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸(I)三乙胺盐的结晶型。本发明还涉及用于制备所述结晶型的方法和中间体。所述结晶型可用作制备交联糖肽‑头孢菌素抗生素的中间体。

Description

经取代噻唑基乙酸三乙胺盐的结晶型

技术领域

本发明涉及经取代噻唑基乙酸化合物的三乙胺盐的新颖结晶型，其可用作制备交联糖肽-头孢菌素抗生素的中间体。本发明还涉及制备所述结晶型的方法和中间体。

背景技术

美国专利第6,974,797B2号揭示下式化合物：

此化合物是用于制备交联糖肽-头孢菌素抗生素的合成中间体。所述化合物被描述为褐色固体，其可通过萃取纯化以去除残余琥珀酰亚胺(实例A，步骤4；第29列，第07行到第37行)。未描述此化合物为结晶。

尽管此中间体化合物可用于制备交联糖肽-头孢菌素抗生素，但提供呈结晶型的中间体化合物将是有利的。结晶中间体有利的原因在于在结晶过程期间通常去除或实质上减少杂质，由此产生具有改良纯度的中间体。此外，结晶材料与非结晶材料相比通常具有改良的储存稳定性和较好的处理性质。因此，业内需要提供可用于制备交联糖肽-头孢菌素抗生素的呈结晶型的中间体。

发明内容

本发明提供(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型。

(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基亚氨基)乙酸是具有式I的化合物：

此化合物和其结晶三乙胺盐可用作制备交联糖肽-头孢菌素抗生素的中间体。

因此，在一方面中，本发明提供(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)-乙酸三乙胺盐的结晶型；其中所述结晶型的特征在于若干所定义性质中的至少一者。

在一实施例中，所述结晶型的特征在于在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20和24.54±0.20的2θ值处包含衍射峰的粉末x射线衍射图案。在另一实施例中，所述结晶型的特征进一步在于与图1实质上一致的粉末x射线衍射图案。

在另一实施例中，所述结晶型的特征在于约139℃的熔融开始温度。在另一实施例中，所述结晶型的特征进一步在于与图2实质上一致的差示扫描量热迹线。

在另一实施例中，所述结晶型的特征在于在293K下的结晶参数，其包含(i)单斜晶体系统，(ii)P2₁/c空间群和(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸： 且β＝100.63(4)°(如通过单晶X射线结晶学分析所测定)。

在另一方面中，本发明涉及(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸(即，式I化合物)或其盐，所述化合物可用作制备本发明结晶三乙胺盐的中间体和制备交联糖肽-头孢菌素抗生素的中间体二者。

在另一方面中，本发明提供制备(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的方法。在一实施例中，所述方法包含以下步骤：

(a)使(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与氯化剂反应，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基-氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐；和

(b)使(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与三乙胺接触，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型。

在另一方面中，本发明提供形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的方法。在一实施例中，所述方法包含以下步骤：

(a)提供(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐于甲醇中的溶液；和

(b)使来自步骤(a)的溶液与乙酸异丙酯接触，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基-氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型。

本文揭示本发明的其它方面和实施例。

附图说明

参照附图来说明本发明的各方面。

图1显示(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)-乙酸三乙胺盐的结晶型的粉末x射线衍射(PXRD)图案。

图2显示(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基-亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的差示扫描量热(DSC)迹线。

图3显示(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)-乙酸三乙胺盐的结晶型的热重分析(TGA)迹线。

图4显示(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)-乙酸三乙胺盐的结晶型的动态水分吸附(DMS)迹线。

图5显示(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的粉末x射线衍射(PXRD)图案与根据单晶x射线数据计算的PXRD图案的比较。

具体实施方式

在各方面和实施例中，本发明提供(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基-氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型和制备所述结晶型的方法和中间体。

本发明结晶型通常含有每摩尔当量式I化合物介于约0.90摩尔当量与约1.10摩尔当量之间的三乙胺；包括每摩尔当量式I化合物介于约0.95摩尔当量与约1.05摩尔当量之间的三乙胺。在具体实施例中，本发明的三乙胺盐含有每摩尔当量式I化合物约1摩尔当量三乙胺。所述摩尔比是使用常规方法(例如¹³C NMR、单晶X射线结晶学分析、元素分析、离子分析或HPLC)来确定。

制备本发明结晶型的方法提供于实例中。通常，在稀释剂中使(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与过量三乙胺接触。例如，所使用三乙胺的量通常介于约1.1摩尔当量到约5.0摩尔当量范围内；包括约2.0摩尔当量到约4.0摩尔当量，例如每摩尔式I化合物约4.0摩尔当量。通常，此反应是介于约-10℃到约10℃范围内的温度下实施；包括约-5℃到约5℃，例如约0℃。适用于此反应的稀释剂是那些三乙胺盐具有有限溶解度的稀释剂，例如乙腈、乙酸异丙酯等。结晶三乙胺盐通常从溶液沉淀并通过常规方式(例如过滤)收集。

本发明的结晶三乙胺盐还可通过首先形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺于甲醇中的溶液且然后使所述甲醇溶液与乙酸异丙酯接触来形成或重结晶。通常，将三乙胺盐溶解于约2.5mL/g到约3.5mL/g甲醇(例如约3mL/g)中。然后通过将甲醇溶液添加到乙酸异丙酯中或通过将乙酸异丙酯添加到甲醇溶液中使甲醇溶液与乙酸异丙酯接触。通常，所用乙酸异丙酯的量介于每克三乙胺盐约5mL到约15mL范围内，例如约10mL/g。此方法通常是在约-10℃到约25℃(例如约0℃)的温度下实施约1小时到约24小时，或直到结晶三乙胺盐已实质上从稀释剂沉淀。结晶三乙胺盐通常是通过常规方式(例如过滤)来收集。令人惊奇的是，当使用乙醇代替甲醇时，形成不可过滤的胶状材料。

用于本发明中的三乙胺是从例如密苏里州圣路易斯市西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)购得。

用于本发明中的(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基亚氨基)乙酸可容易地使用实例中所述的程序从市售起始材料和试剂制备。

例如，(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸可如反应图A中所显示来制备：

反应图A

如反应图A中所显示，将3-溴丙基胺氢溴酸盐(1)酰化以形成3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(2)。此反应通常是通过在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下使1与约0.9摩尔当量到约1.1摩尔当量二碳酸二-叔丁基酯反应来实施。所述反应通常是在稀释剂中在介于约0℃到约20℃范围内的温度下实施约1小时到约6小时，或直到所述反应实质上完成。在一实施例中，反应是在两相稀释剂(例如庚烷与水的混合物)中实施。反应产物2可通过常规方法(例如萃取、过滤、结晶或色谱)分离。

然后使化合物2与2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸乙酯(3)反应以形成(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸乙酯(4)。此反应通常是通过在碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠等)存在下使3与约1.1摩尔当量到约1.5摩尔当量的2反应来实施。所述反应通常是在稀释剂中在介于约10℃到约40℃范围内、例如30℃的温度下实施约6小时到约24小时，或直到反应实质上完成。在一实施例中，稀释剂是任选地含有水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应产物4可通过常规方法(例如萃取、过滤、结晶或色谱)分离。

在一实施例中，通过例如重结晶来纯化化合物(4)以在实施下一反应之前实质上从产物去除所有残余溴阴离子。如果残余溴阴离子未从(4)去除，那么在后续氯化反应期间可能出现不需要的溴化产物。

用于此反应中的2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸乙酯(3)是从例如西格玛奥德里奇(密苏里州圣路易斯市，63103)购得。视需要，在此反应中还可使用2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸的其它酯，例如甲基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯或苄基酯等。

然后对化合物4实施皂化以形成(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸(5)。此反应通常是通过使4与约1.1摩尔当量到约1.3摩尔当量碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)反应来实施。所述反应通常是在稀释剂中在介于约10℃到约40℃范围内的温度下实施约2小时到约24小时，或直到反应实质上完成。在一实施例中，稀释剂是乙醇与水的混合物。反应产物5或其盐可通过常规方法(例如萃取、过滤、结晶或色谱)分离。

然后将化合物5或其盐氯化以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸(式I化合物)。此反应通常是通过使5与约1.1摩尔当量到约1.4摩尔当量的氯化剂(例如N-氯琥珀酰亚胺、N-氯苯邻二甲酰亚胺、N-氯苯甲酰磺酰亚胺等)反应来实施。所述反应通常是在稀释剂中在介于约10℃到约30℃范围内的温度下实施约1小时到约6小时，或直到反应实质上完成。在一实施例中，稀释剂是任选地含有甲醇的乙酸乙酯，例如乙酸乙酯与甲醇的90:10v/v混合物。如果氯化剂不溶于反应混合物中，那么通常将反应混合物剧烈地搅拌以接触反应物。在一实施例中，为促进氯化剂与5反应，将一半所需量的乙酸乙酯添加到5于甲醇中的溶液中，随后添加氯化剂(例如N-氯琥珀酰亚胺)且然后添加剩余量的乙酸乙酯。式I化合物可通过常规方法(例如萃取、过滤、结晶或色谱)分离。

实例

除非明确指明，否则以下实例是为说明本发明的各代表性实施例和方面而提供且并不打算限制本发明的范围。

除非另外指明，否则用于以下实例中的所有试剂、起始材料和溶剂均购从市售供应商(例如密苏里州圣路易斯市西格玛奥德里奇化学公司)，且其未经进一步纯化即使用。对稀释剂使用以下缩写：DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；和THF＝四氢呋喃。

除非另外指明，否则¹H NMR光谱是在400MHz瓦里安(Varian)AS400光谱仪上记录。化学位移是作为δ值以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的ppm报告。偶合常数(J值)是以赫兹(Hz)给出且多重性是使用以下缩写报告：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。

实例1

3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备

向维持在10℃或略微低于10℃的温度下的氢氧化钠(105g,2.625mol)于水(1.15L)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁基酯(229g,1.05mol)于庚烷(1.03L)中的溶液。用庚烷(125mL)冲洗含有二碳酸二-叔丁基酯溶液的烧瓶，并将冲洗液添加到反应混合物中。将所得混合物冷却到10℃或略微低于10℃的温度下，并以使内部反应温度维持在约20℃以下的速率逐滴添加3-溴丙基胺氢溴酸盐(251g,1.15mol)于水(250mL)中的溶液。用水(20mL)冲洗含有3-溴丙基胺氢溴酸盐溶液的烧瓶并将冲洗液添加到反应混合物中。完成添加后，使反应混合物缓慢升温到室温(约22℃)，并在室温下继续搅拌约2小时。中断搅拌并使混合物静置30分钟。将下方水层与有机层分离并弃除。向有机层中添加饱和氯化钠水溶液(250mL)并将所得混合物搅拌5min。使混合物搅拌30分钟且分离下方水层并弃除。将有机层浓缩到约350mL体积，并将此浓缩溶液冷却到5℃且在5℃下搅拌4小时。通过真空过滤收集所得沉淀物以提供呈白色结晶固体形式的标题化合物(211g，产率84％)。浓缩滤液且将浓缩溶液冷却到5℃并在5℃下搅拌4小时。通过真空过滤收集所得额外沉淀物以提供额外量的标题化合物(17g，产率6.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.50(t,J＝6.8Hz,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),1.91(m,J＝6.8Hz,2H),1.38(s,9H)。

实例2

(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸乙酯的制备

向2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸乙酯(139.9g,650mmol)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(209.0g,877.5mmol)和粉末状碳酸钾(157.2g,1137.5mmol)的混合物中添加DMF(550mL)和水(24.4mL)。在30℃下将所得混合物搅拌约11小时。将反应混合物冷却到室温并添加乙酸乙酯(2.3L)和水(1.7L)，且将所得混合物搅拌5min。使混合物静置60min且分离出下层(水层)并弃除。添加碳酸氢钠水溶液(10wt.％,600mL)并将所得混合物搅拌5min。使混合物静置60min且分离出下层(水层)并弃除。添加氯化钠水溶液(10wt.％,600mL)并将所得混合物搅拌5min。使混合物静置60min且分离出下层(水层)并弃除。将有机层浓缩到约600mL体积。将己烷(250mL)逐滴添加到浓缩液中并在0℃下轻微搅拌1小时以形成沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，得到呈灰白色结晶固体形式的标题化合物(232g，产率96％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.25(s,2H),6.89(s,1H),6.82(brs,1H),4.26(q,J＝8Hz,2H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(q,J＝6.4Hz,2H),1.72(m,J＝6.4Hz,2H),1.37(s,9H),1.26(t,J＝8Hz,3H)。

视需要，可将产物重结晶。在60℃下将若干批次粗材料(1.0kg，纯度91.2％)溶解于乙酸乙酯(2L)中并缓慢添加庚烷(1L)。在搅拌的同时将所得溶液加热到60℃并保持1小时，在此时间期间形成沉淀物。然后使混合物缓慢冷却到室温。在干燥氮气下通过真空过滤收集沉淀物，用庚烷与EtOAc的混合物(1L,3:1)洗涤并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(770g，纯度98.3％)。

实例3

(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸的制备

向(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸乙酯(232.0g,622.9mmol)于无水乙醇(1.63L)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠(29.9g,747.4mmol)于水(748mL)中的溶液。在35℃下将所得混合物加热约8小时。然后将混合物冷却到约-5℃并逐滴添加三氟乙酸(约10mL)直到混合物的pH为约6.0。然后在真空下浓缩混合物以去除大部分挥发性组份并添加无水乙醇(500mL)。再次浓缩所得混合物以通过共沸去除水。通过添加无水乙醇(500mL)随后浓缩再次重复此程序，得到标题化合物，其未经任何进一步分离或纯化即用于下一反应中。

实例4

(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的制备

将乙酸乙酯(2.0L)添加到(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸(约213g,627mmol)于甲醇(200mL)中的混合物中以形成浆液。添加N-氯琥珀酰亚胺(108.0g,815mmol)并在室温下将所得混合物搅拌3小时。添加水(2.5L)、氯化钠(514g)和三氟乙酸(93mL,1254mmol)并将所得混合物搅拌15min。使混合物静置1小时且然后分离出下方水层并弃除。在真空下将有机层浓缩到约500mL体积。添加乙腈(1.0L)并在真空下浓缩混合物。此通过再次添加乙腈(1.0L)并在真空下将混合物浓缩到约600mL体积来重复。然后通过硅藻土(西莱特(Celite))过滤混合物。添加三乙胺(350mL,2508mmol)并将混合物冷却到0℃，此时形成沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，用乙腈(165mL)冲洗，并在室温和真空下干燥，得到呈浅棕色结晶固体形式的标题化合物(224g，产率79％)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.18(m,8H),1.86(m,2H),1.43(s,9H),1.30(t,J＝7.9Hz,9H)。

使用乙醇代替甲醇的类似程序得到不可过滤的胶状产物。

实例5

(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的重结晶

将(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐(100.0g)溶解于甲醇(300mL)中，并逐滴添加乙酸异丙酯(3.0L)。在0℃下将所得混合物冷却过夜，且然后在干燥氮气氛下通过真空过滤来收集沉淀物。用乙酸异丙酯(600mL；冷却到0℃)冲洗沉淀物且然后在真空中干燥过夜，得到呈结晶固体形式的标题化合物。

实例6

粉末X射线衍射

粉末X射线衍射分析是使用Thermo ARL X'TRA X射线衍射仪来执行。X射线源是Cu-Kα辐射其中输出电压为40kV且电流为45mA。所述仪器是以布拉格-布伦塔(Bragg-Brentano)几何结构操作，且入射狭缝、发散狭缝和散射狭缝经设定以最大化在样品处的强度。对于测量来说，将少量粉末(5mg到25mg)轻压到样品固定器上以形成光滑表面并使其经历X射线暴露。以2θ-2θ模式从2°2θ到40°2θ以0.02°的步长和对应于每一步1秒暴露的扫描速度扫描样品。通过Thermo ARL测量软件(版本1.2.0.0)来控制数据获取并通过Jade软件(版本7.5.1)进行分析。

代表性原始未经加工的PXRD图案显示于图1中。所观察到的PXRD 2-θ峰位置和d-间距显示于表1中(仅列示相对峰高度(H％)为约10％或更大的峰)。就数据来说，所属领域技术人员将认识到，布拉格-布伦塔几何结构倾向于优选取向，且衍射峰的相对密度可能可不代表将从球形微粒的理想化分布或从单晶数据模拟的衍射图案获得的真实相对密度。一些峰也可能因广泛优选取向而在一些衍射图案中未看到。

表1-PXRD数据

¹距基线的峰高度。

²与最高峰相比的峰高度％。

实例7

差示扫描量热

差示扫描量热(DSC)是使用具有热分析仪(Thermal Analyst)控制器的TA仪器Q-100型模组来执行。收集数据并使用TA仪器热问题解决(TA Instruments ThermalSolutions)软件来分析。将结晶(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐样品(约2mg)精确地称量到带盖铝盘中。使用10℃/min的线性加热斜坡从环境温度到约250℃来评价样品。在使用期间用干燥氮吹扫DSC单元。代表性DSC迹线显示于图2中。

DSC迹线显示，所述结晶型在约139℃开始熔融；然而，因分解放热与熔融吸热重叠而无法测定峰熔融温度。在约10℃到约60℃范围内存在浅吸热，其可能对应于表面所吸附溶剂或水的损失。另外，熔融后为明显的分解吸热。

实例8

热重分析

热重分析(TGA)是使用配备有高分辨能力的TA仪器Q-500型模组来执行。收集数据并使用TA仪器热问题解决软件来分析。将结晶(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐样品(约10mg)放置到铂盘上，并以高分辨-加热速率从环境温度到300℃扫描。在使用期间用氮气流吹扫平衡室和炉室。代表性TGA迹线显示于图3中。

TGA迹线显示，在20℃到120℃的温度范围内重量损失(小于0.25％)可忽略，此指示所述样品基本上无水且不为溶剂合物。高于120℃时，所述样品损失其重量的约50％，此可能因三乙胺在熔融后蒸发和样品分解所致。

实例9

动态水分吸附评估

动态水分吸附(DMS)评估(还称为水分吸附-解吸附概况)是使用VTI大气微量天平SGA-100系统(VTI公司(佛罗里达州海厄利亚市，33016))来执行。使用结晶(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐样品(约10mg)并在开始分析时将湿度设定为环境值。典型DMS分析由三个扫描组成：环境到5％相对湿度(RH)、5％RH到90％RH、90％RH到5％RH，扫描速率为5％RH/步。每两分钟测量质量，且当5个相邻点的样品质量稳定在0.01％内时将RH改变为下一值(+/-5％RH)。代表性DMS迹线显示于图4中。

DMS迹线显示，所述结晶型的初始干燥产生0.56重量％的不明显水分损失。所述结晶型在5％RH到60％RH的湿度范围内具有不明显的重量增加(水分吸附)，且然后在60％RH到90％RH的湿度范围内具有约5.56％的重量增加。可逆水分吸附/解吸附概况展示，所述结晶型具有可接受的吸湿性且其未显示迟滞。

实例10

单晶X射线分析

单晶测量是在配备有牛津Cryostream液氮冷却器的游标κ-CCD衍射仪上使用Mo Kα辐射来执行。在293K和120K下收集数据；下文给出的单位晶胞参数是取自293K数据。所述结构在此温度范围内保持不变。收集完整球体数据分别直到在120K下θ＝26°(14370次反射)和在293K下θ＝20°(2148次反射)。使用HKL Scalepack来执行数据简化，并使用Denzo和Scalepak从在1°到26°的θ范围内的7446次反射获得晶胞参数。使用直接方法通过SHELXS-97来分析所述结构。使用SHELXL97通过最小二乘法全矩阵精修(least square fullmatrix refinement)来精修所述结构。所有连接到C原子的H原子均根据几何结构实施且未精修，其它H原子见于傅里叶差异图(Fourier difference map)并进行各向同性精修。

在293K下测定以下单位晶胞参数：

(i)单斜晶体系统，

(ii)P2₁/c空间群，和

(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸： 且β＝100.63(4)°。

Claims (13)

1.一种(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型；其中所述结晶型的特征在于以下性质中的至少一者：

(a)在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20和24.54±0.20的2θ值处包含衍射峰的粉末x射线衍射图案；或

(b)在293K下的结晶参数，其包含(i)单斜晶体系统，(ii)P2₁/c空间群，和(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸：且β＝100.63(4)°。

2.根据权利要求1所述的结晶型，其中所述结晶型的特征在于在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20和24.54±0.20的2θ值处包含衍射峰的粉末x射线衍射图案。

3.根据权利要求2所述的结晶型，其中所述结晶型的特征进一步在于峰位置与图1中所显示的峰位置实质上一致的粉末x射线衍射图案。

4.根据权利要求1所述的结晶型，其中所述结晶型的特征在于139℃的熔融开始温度。

5.根据权利要求4所述的结晶型，其中所述结晶型的特征进一步在于与图2实质上一致的差示扫描量热迹线。

6.根据权利要求1所述的结晶型，其中所述结晶型的特征在于在293K下的结晶参数，其包含(i)单斜晶体系统，(ii)P2₁/c空间群，和(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸：

且β＝100.63(4)°。

7.一种制备(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的方法，所述方法包含以下步骤：

(a)使(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与氯化剂反应，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基-氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐；和

(b)使(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与三乙胺接触，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型；其中所述结晶型的特征在于以下性质中的至少一者：

(a)在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20和24.54±0.20的2θ值处包含衍射峰的粉末x射线衍射图案；或

(b)在293K下的结晶参数，其包含(i)单斜晶体系统，(ii)P2₁/c空间群，和(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸：且β＝100.63(4)°。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述氯化剂是N-氯琥珀酰亚胺。

9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(a)是在包含乙酸乙酯的稀释剂中实施。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述稀释剂是乙酸乙酯与甲醇的混合物，其中所述乙酸乙酯与甲醇的体积比为90:10。

11.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)是在包含乙腈的稀释剂中实施。

12.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(b)中，使(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸或其盐与1.1摩尔当量到5.0摩尔当量的三乙胺接触。

13.一种形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型的方法，所述方法包含以下步骤：

(a)提供(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐于甲醇中的溶液；和

(b)使来自步骤(a)的所述溶液与乙酸异丙酯接触，以形成(2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-叔丁氧基羰基-氨基丙氧基亚氨基)乙酸三乙胺盐的结晶型；其中所述结晶型的特征在于以下性质中的至少一者：

(a)在5.00±0.20、12.92±0.20、15.00±0.20、16.92±0.20、22.36±0.20、23.36±0.20和24.54±0.20的2θ值处包含衍射峰的粉末x射线衍射图案；或

(b)在293K下的结晶参数，其包含(i)单斜晶体系统，(ii)P2₁/c空间群，和(iii)实质上等于以下的单位晶胞尺寸：且β＝100.63(4)°。