TWI621444B - 製備麝香葡萄果漿萃取物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示具有抗氧化特性之麝香葡萄萃取物。該等萃取物為來自青銅色及紫色麝香葡萄之萃取物之混合物，該混合物中土耳其鞣酸之溶解度出乎意料地增加。在一些實施例中，藉由對實質上已移除汁液之葡萄的果漿進行水萃取來獲得溶劑萃取物。此外，土耳其鞣酸溶解度之令人驚奇之增加亦可藉由將其他花青素來源添加至該萃取物中，例如藉由使組成物中包括尚未移除大量汁液之完整紫色麝香葡萄之萃取物來獲得。其他花青素來源包括藍莓、黑莓及樹莓；該其他花青素來源可自水果加工廢料流獲得以增加製造製程之效率。

Description

製備麝香葡萄果漿萃取物的方法 相關申請
亦主張2013年3月14日申請之美國申請案第13/828,707號之優先權，該案以引用的方式併入本文中。
本發明係關於製造含有麝香葡萄萃取物且尤其獲自青銅色及紫色麝香葡萄之萃取物的抗氧化組成物之方法。
活性氧物質(ROS)為需氧代謝之專性副產物，且因此會在人類及其他生物體中不斷地產生。人類亦會曝露於諸如污染、日光及飲食之外源性/環境來源之ROS。雖然存在不同化學形式之ROS，但其均對細胞組分及大分子之結構及功能產生有害作用。將ROS產生/曝露之強度稱為氧化應力。
認為氧化應力與諸如糖尿病、癌症、動脈粥樣硬化及其他心臟血管疾病之慢性發炎疾病的發病機理相關，以及與諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)之退化性神經病相關。此外，眾多證據支持氧化應力為正常衰老化背後之中心機制之觀點。因此，有需要研發抑制氧化應力之組成物及方法。
已報導適度使用葡萄酒會降低心臟血管疾病之發病率及飲葡萄酒群體中由其引起之死亡率。亦已報導適度葡萄酒攝取為癡呆症提供了神經保護作用。葡萄含有若干生物活性多酚化合物，其包括類黃酮(諸 如黃烷-3-醇及其寡聚物(稱為原花青素)；黃酮醇、花青素及黃烷酮)及非類黃酮(諸如酚酸、丹寧酸(tannins)及芪衍生物(例如白藜蘆醇))。認為非類黃酮白藜蘆醇介導葡萄產物對人類心血管系統之許多有益作用。咸信類黃酮之保護及消炎作用歸因於自由基清除、對細胞信號傳導路徑及基因表現之不同作用及對影響迅速及異常地增殖哺乳動物細胞之細胞分裂週期之許多因素的選擇性干擾。
本文揭示產生含有青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物之組合的麝香葡萄果漿溶劑萃取物組成物之方法及組成物。已出乎意料地發現來自不同有色葡萄之萃取物的組合理想地增加組成物中之土耳其鞣酸溶解度。亦已發現土耳其鞣酸之溶解度可藉由使組成物及/或萃取方法中包括獲自僅果漿之萃取物之花青素而進一步增加。花青素可獲自例如完整紫色麝香葡萄或另一有色水果(諸如藍莓、黑莓或樹莓)或水果加工廢料流。在其他實施例中，花青素獲自有色水果之汁液或外皮或兩者。在一個特定揭示之具體實例中，用水對僅青銅色麝香葡萄果漿及完整紫色麝香葡萄(果漿加汁液)分別或一起進行溶劑萃取，使得組合之萃取物含有來自完整紫色麝香葡萄之花青素。在一些具體實例中，接著可使組合之萃取物與僅紫色麝香葡萄果漿之萃取物組合以產生土耳其鞣酸溶解度出乎意料地增加之組成物。
因此，在該方法之一個具體實例中，紫色麝香葡萄果漿包括完整紫色麝香葡萄中所含之果漿，且紫色麝香葡萄果漿萃取物至少部分包含來自完整紫色麝香葡萄之萃取物。因此，紫色麝香葡萄果漿萃取物可包括來自(a)完整紫色麝香葡萄之萃取物；與(b)來自先前已萃取出汁液之紫色麝香葡萄之僅果漿部分之萃取物之混合物。或者，麝香葡萄萃取物可僅僅來自僅青銅色及紫色麝香葡萄果漿，其中僅果漿基本上由無汁液之果 漿組成。在任一種情況下，可使青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物(諸如僅紫色麝香葡萄果漿萃取物)組合以產生麝香葡萄果漿萃取物，其中青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物以0.1至10(重量/重量)範圍內之比率存在，且麝香葡萄果漿萃取物具有至少2%(例如約4%或4%以上)之多酚含量。在更特定實施例中，青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物以0.3至3範圍內之比率存在。在這些比率中，「果漿萃取物」包括來自僅果漿及/或完整葡萄之果漿組分之萃取物。
可同時或依序產生青銅色及紫色萃取物。在同時萃取之一個實施例中，將僅青銅色麝香葡萄果漿(無完整葡萄)及完整紫色麝香葡萄組合且同時進行溶劑萃取以提供(a)僅青銅色果漿及(b)完整紫色葡萄之萃取物(其包括完整紫色葡萄內所含之汁液之萃取物及完整紫色葡萄之僅果漿部分之萃取物)的混合萃取物。或者，組合僅青銅色及紫色麝香葡萄果漿(無任何青銅色或紫色完整葡萄)且同時萃取。在又一實施例中，組合僅青銅色果漿、僅紫色果漿及完整紫色葡萄且同時萃取所有三者。在依序萃取之一實施例中，分別萃取來自非完整葡萄(例如僅果漿)之紫色麝香葡萄果漿及來自非完整葡萄(例如僅果漿)之青銅色麝香葡萄果漿，且接著組合彼等萃取物。在依序萃取之另一實施例中，接著又使組合之紫色/青銅色萃取物與來自紫色麝香葡萄果漿(非完整葡萄)之萃取物或來自完整紫色麝香葡萄之萃取物、或來自完整紫色葡萄之萃取物及來自青銅色果漿(非完整葡萄)之萃取物之組合進行組合。
在一些特定揭示之具體實例中，製備青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物，之後組合青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物以產生具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄果漿萃取物。舉例而言，用水萃取青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿以產 生青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物，之後組合青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物以產生具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄果漿萃取物。
製備青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物可進一步包括(a)在組合之前分別過濾青銅色麝香葡萄萃取物及紫色麝香葡萄萃取物或(b)在將其組合之後一起過濾以產生具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄萃取物。亦可使青銅色及紫色果漿萃取物分別或組合醱酵以有助於移除萃取之糖。該醱酵可發生在過濾麝香葡萄果漿萃取物之前或之後。
可進一步濃縮青銅色及紫色麝香葡萄萃取物使得各萃取物包括含20%至50%固體之液體，例如含約40%固體之液體。在一些實施例中，在過濾麝香葡萄果漿萃取物之後濃縮該麝香葡萄果漿萃取物。
可在萃取之後將賦形劑或其他成分添加至萃取物中例如以製造抗氧化組成物。其他成分可包括白藜蘆醇或花青素。在一個特定實施例中，在藉由萃取完整紫色麝香葡萄進行之萃取期間添加花青素以同時萃取葡萄之果漿以及葡萄汁中所存在之花青素。
亦揭示藉由上述或其他方法製得之組成物。在特定實施例中，組成物中青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率以0.1至10(重量/重量)範圍內之比率存在，且麝香葡萄果漿萃取物具有至少2%之多酚含量。可將此等組成物投予需要其之個體以藉由預防或抑制一或多個與細胞衰老相關之過程(諸如自由基形成或活性)而抑制細胞衰老。在一些具體實例中，紫色麝香葡萄果漿萃取物包括(a)完整紫色麝香葡萄之萃取物；(b)來自非完整葡萄之紫色麝香葡萄果漿之萃取物；或(c)：(a)與(b)之混合物。組成物可包括在非飲料食品、飲料、膳食補充劑、化妝用組成物或抗衰老補充劑中。該等組成物可用於藉由向有需要個 體投予足以降低或抑制氧化應力之劑量的組成物來抑制氧化應力之方法中。在一些具體實例中，在膳食食用之前或之後10至30分鐘投予該劑量。
麝香葡萄組成物可包括於抗氧化組成物中之來自除麝香葡萄果漿或麝香葡萄外之來源的白藜蘆醇或花青素。舉例而言，該組成物可含有在萃取過程中添加之於抗氧化劑組成物中之來自日本人蓼萃取物之白藜蘆醇、或來自除麝香葡萄果漿外之來源(諸如完整紫色麝香葡萄中之汁液)的花青素、或來自另一有色水果(諸如黑醋栗、藍莓、黑莓或樹莓)之花青素。在一個具體實例中，花青素可來自水果加工廢料流。舉例而言，在有色水果已加工成果泥、凝膠、果醬及果汁濃縮物之後，廢料流花青素可來自有色水果之外皮。廢料流將在萃取過程中進行添加但不會隨後在萃取過程完成之後被添加至組成物中。然而，最終產物抗氧化組成物亦可具有添加至其中之其他花青素(例如來自接骨木果萃取物)。在一些具體實例中，萃取物由起始物質(諸如麝香葡萄果漿加所添加之花青素來源)之混合物來製備，該混合物含有在起始物質中比率在0.5：1至5：1(重量/重量)範圍內，諸如為1：1(重量/重量)或1.3：1(重量/重量)之花青素與土耳其鞣酸。舉例而言，麝香葡萄果漿物質與其他水果物質(諸如黑醋栗、藍莓、黑莓或樹莓)之組合將具有至少0.5：1，例如大至5：1之花青素與土耳其鞣酸之比率。在其他實施例中，該比率為至少1：1、2：1或3：1，及/或為不大於5：1或4：1。在其他實施例中，組合之起始物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比大於0.5：1、1：1、10：1或20：1。在其他實施例中，組合之起始物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比不大於30：1、40：1或50：1。在其他實施例中，由萃取物(諸如麝香葡萄果漿萃取物加所添加之來諸如接骨木果水果之自有色水果的萃取物之花青素)之混合物來製備萃取物，其中組合之萃取物物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比大於0.5：1、1：1、10：1或20：1，例如可為24：1。在其他實施例中，組合之起始物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比不大於 30：1、40：1或50：1。
在一些實施例中，麝香葡萄果漿萃取物含有以下或藉由同時萃取以下來製備：比率在1：5至1：12(重量：重量)範圍內之完整紫色麝香葡萄及青銅色麝香葡萄果漿，諸如比率為1：7(重量：重量)或1：9(重量：重量)或1：10(重量：重量)之完整紫色麝香葡萄與青銅色麝香葡萄果漿。在另一實施例中，麝香葡萄果漿萃取物含有以下或藉由萃取以下獲得：(a)完整紫色麝香葡萄及(b)青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物，(a)與(b)之比率在1：7至1：16(重量：重量)之範圍內，諸如為1：9(重量：重量)或1：12(重量：重量)。或者，麝香葡萄果漿萃取物由完整紫色麝香葡萄、紫色麝香葡萄果漿及青銅色麝香葡萄果漿來製備，其中在此等物質中花青素與土耳其鞣酸之比率為至少0.5：1，例如比率在0.5：1到5：1(重量：重量)之範圍內，諸如為1：1(重量：重量)或1.3：1(重量：重量)。
本發明之上述及其他目的、特徵及優點將自參考隨附圖式進行之以下實施方式變得更顯而易見。儘管在以下各頁中論述本發明之特定實施例，但特定組分、成分或量之描述並不意指本發明之任何此類態樣是必需的。
I.縮寫及術語：
(a)縮寫
FRAP：血漿三價鐵還原能力
mg：毫克
μg：微克
ml：毫升
ORAC：氧氣自由基吸收能力
ROS：活性氧物質
TE：曲洛沙當量(Trolox Equivalent)
TEAC：曲洛沙當量抗氧化能力
wt：weight
(b)術語
提供術語及方法之以下解釋以充分描述本發明且在本發明之實踐中引導一般熟習此項技術者。除非上下文另外明確指示，否則術語「或(or)」係指所述交替性要素之單一要素或兩個或兩個以上要素之組合。如本文所用，術語「包含(comprise)」意謂包括(include)。因此，「包含A或B(comprising A or B)」意謂「包括A、B或A及B(including A,B,or A and B)」而不排除其他要素。
除非另外解釋，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管與本文所述之方法及物質類似或相當之方法及物質可用於本發明之實踐或測試中，但下文描述了適當方法及物質。除非另外指出，否則所有百分比及比率以重量進行計算。
投藥：藉由任何有效性途徑提供或給予個體藥劑。例示性投藥途徑包括(但不限於)經口、注射(諸如皮下、肌肉內、皮內、腹膜內、靜脈內及瘤內)、舌下、經皮、鼻內、局部及吸入途徑。
花青素：見於許多植物中之視pH而定可能看起來為紅色、紫色或藍色的水溶性液泡色素。花青素屬於通過苯丙素(phenylpropanoid)路徑合成之稱為類黃酮之分子父類。花青素具有如下所示通用化學結構：
「來自除麝香葡萄外之來源之花青素(Anthocyanins from a source other than muscadine)」係指獲自除麝香葡萄外之來源之花青素。此類非麝香葡萄來源之實例包括接骨木果、黑醋栗水果、藍莓、黑樹莓、紅樹莓、山桑、葡萄或紫蘿蔔。
抗氧化活性：例如藉由清除及中和氧化自由基使氧化應力降低之活性。可使用本文所揭示之方法以及此項技術中已知之彼等方法量測抗氧化活性，該等方法包括氧自由基吸收能力(ORAC)分析、血漿三價鐵還原能力(FRAP)分析及曲洛沙當量抗氧化能力(TEAC)分析。舉例而言，若組成物之總ORAC為每毫克多酚至少24微莫耳曲洛沙當量(微莫耳TE/毫克多酚)，則其具有抗氧化活性且可用作抗氧化劑。
抗氧化組成物：具有抗氧化活性之組成物。
抗氧化有效量：在投予該量之組成物的個體中足以誘導抗氧化效應之量。在一些實施例中，組成物藉由使ORAC親脂性增加至比由添加ORAC親脂性值之組成物之個別組分預測更大之程度來誘導ORAC親脂性抗氧化活性之選擇性協同增加。
黑莓：產生可食用黑莓水果之來自薔薇科(Rosaceae family)懸鉤子屬(Rubus genus)之多年生植物。
黑醋栗：產生辛辣黑醋栗漿果之茶藨子(family Grossulariaceae)科灌木。
藍莓：來自烏飯樹屬(genus Vaccinium)內之青液果亞屬 (section Cyanococcus)之具有靛藍色漿果之多年有花植物。此等植物之藍莓水果為紅紫色且成熟時最終為暗紫色之漿果。
接骨木果(西洋接骨木(Sambucus nigra))：見於歐洲及北美洲之具有若干區域品種或亞種之屬於五福花科(Adoxaceae family)之植物。花呈平頭傘房花序。漿果為黑色至灰綠藍色且含有花青素及其他多酚(例如原花青素及黃酮醇，諸如槲皮素)，其中花青素及其他多酚之量及類型視品種而改變。
「接骨木果萃取物(elderberry extract)」為根據熟習此項技術者已知之任何萃取方法藉由萃取接骨木果獲得之物質，只要具有所需活性即可(例如顏色穩定活性、抗氧化活性或其組合)。舉例而言，接骨木果萃取物可包括藉由壓榨接骨木果水果獲得之果汁，或根據已知萃取方法，諸如溶劑(例如水)萃取藉由萃取完整接骨木果水果或該水果之外皮或種子之適合部分獲得之萃取物。此外，接骨木果水果之壓碎產物或乾燥之接骨木果水果濃縮物可用作「接骨木果萃取物」。接骨木果水果(或其萃取物)可用作添加至麝香葡萄萃取物中以改良麝香葡萄萃取物中土耳其鞣酸之溶解度之其他花青素之來源。
賦形劑：用作組成物之活性成分之載劑的非活性物質。賦形劑可包括大量用於具有極有效之活性成分的調配物中之物質，允許適宜及精確劑量，使活性成分穩定且使遞送系統視覺上及/或感官上可接受。醫藥賦形劑之實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。在一特定實施例中，所揭示之抗衰老補充劑包括以下賦形劑：甘油、山梨糖醇、膠體二氧化矽及天然調味添加劑。
萃取：自基質中分離物質。萃取物亦為藉由例如由使用壓力 或諸如乙醇及/或水之溶劑萃取原料之一部分製得之物質。萃取物可呈液體或粉末形式。本文所揭示之萃取物之特定實例呈液體形式。「溶劑萃取物(solvent extract)」係指藉由使目標曝露於溶解產物中所含之所需物質之液體溶劑而獲得之萃取物。「水萃取物(water extract)」為藉由水萃取產物獲得之萃取物。溶劑萃取根據溶劑中目標物質之溶解度自產物中移除目標物質。本文所揭示之某些萃取物為溶劑萃取物，諸如水萃取物。
抑制(包括預防)細胞衰老：抑制(例如預防)攝取組成物之個體的一或多個與細胞衰老相關之過程，諸如抑制自由基形成或活性。預防細胞衰老係指改善細胞衰老之徵兆或症狀之干預。預防包括預防至遲延一或多個與細胞衰老相關之過程開始。預防或抑制細胞衰老並不需要細胞衰老完全不存在。在一特定實施例中，所揭示之組成物使與細胞衰老相關之過程減少或遲延至少10%、至少20%、至少50%或甚至至少90%。該等減少可使用本文所揭示之方法以及此項技術中已知之彼等方法進行量測。
日本蓼(虎杖(Fallopia japonica/Polygonum cuspidatum)：日本、中國及朝鮮中之原產於東亞之大草本多年生植物。其為白藜蘆醇及其糖苷雲杉新試之集中來源(新鮮重量之至多0.05至0.2%)。
麝香葡萄(圓葉葡萄(Vitus rotundifolid))：原產於美國東南部且見於特拉華州(Delaware)至墨西哥灣(Gulf of Mexico)及向西至密蘇里州(Missouri)、堪薩斯州(Kansas)、俄克拉荷馬州(Oklahoma)及得克薩斯州(Texas)野外之葡萄。麝香葡萄充分適合於美國東南部之溫熱潮濕之條件。結出具有3-40個葡萄之小鬆散簇之果實，與大歐洲及美國葡萄之大緊密串特徵完全不同。圓形1至1-1/2吋水果具有厚且堅韌的外皮且含有至多5個堅硬的長圓形種子。水果顏色在綠銅色至青銅色之範圍內，為粉紅色、紫色及幾乎黑色。
可獲得許多不同品種之麝香葡萄，包括雌性(雌蕊)品種， 諸如黑美人(Black Beauty)、黑仔苗(Black Fry)、達琳(Darlene)、仔苗、希金斯(Higgins)、江伯(Jumbo)、斯卡珀農(Scuppernong)、薩格特(Sugargate)、聖美特(Summit)、舒普美(Supreme)及甜珍妮(Sweet Jenny)，及自花授粉品種，諸如卡洛斯(Carlos)、卡沃特(Cowart)、迪克西蘭(Dixieland)、迪克西紅(Dixie Red)、仔苗無核(Fry Seedless)、木蘭(Magnolia)、內斯比特(Nesbitt)、諾布爾(Noble)、紅門(Redgate)、雷加萊(Regale)及斯特林(Sterling)。
舉例而言，經熟習此項技術者鑑別青銅色品種之麝香葡萄為包括卡洛斯、喬萬(Chowan)、多琳(Doreen)、希金斯、木蘭、奈韋斯(Nevermiss)、帕姆利科(Pamlico)、羅諾克(Roanoke)、斯卡珀農、斯特林及聖美特栽培品種。紫色品種具有比青銅色品種暗之外皮，且包括阿爾伯馬爾(Albermarle)、波恩夫(Bountiful)、卡沃特、GA-1、亨特(Hunt)、NC-1、諾布爾、雷加萊、塔吐(Tarheel)及江伯。一些紫色品種亦稱為黑色。
完整麝香葡萄之植物化學組分與歐洲葡萄(Vitis vinifera)不同。麝香葡萄具有較高之總酚含量，區別為土耳其鞣酸、五倍子酸及類黃酮糖苷之濃度高。麝香葡萄中土耳其鞣酸之存在為獨有的，且以游離土耳其鞣酸、土耳其鞣酸糖苷、甲氧基化衍生物及鞣花丹寧形式呈現。另一獨有特徵為麝香葡萄中所觀察到之花青素化學反應。此等化合物以非醯化形式作為飛燕草素、花青素、牽牛花素、甲基花青素及錦葵色素之3,5-二葡糖苷(與3-葡糖苷相反)存在，與葡萄內存在之其他花青素之天然顏色影響賦予獲自紫色品種之果汁及果漿暗紫色。紫色果漿萃取物含有花青素，而青銅色果漿萃取物不含花青素。
見於紫色麝香葡萄中之紅色及紫色花青素為具有抗氧化特性之多酚化合物。紫色及青銅色麝香葡萄含有若干其他類黃酮類多酚，其中黃烷-3-醇及其寡聚物為最大量之類別且黃酮醇為完整麝香葡萄中存在之 第二最大量之類黃酮。麝香葡萄外皮部份中所報導之主要酚醛樹脂(以降序)為土耳其鞣酸、楊梅黃酮、槲皮素及堪非醇，而種子中所報導為表兒茶素、兒茶素及五倍子酸(Pastrana-Bonilla等人J.Agric.Food Chem.51：5497-5503,2003)。
麝香葡萄含有果漿及汁液。「非完整葡萄」包括已萃取至少一些汁液之麝香葡萄，且在一些實施例中，包括葡萄中小於95%或90%之初始汁液。
醫藥學上可接受之媒劑：適用於本發明之醫藥學上可接受之媒劑(載劑)為習用媒劑。E.W.Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,PA，第19版(1995)描述了適用於一或多種組成物(例如一或多種麝香葡萄組成物)及其他藥劑之藥物遞送的組成物和調配物。
一般而言，媒劑之性質將視所用特定給藥模式而定。舉例而言，非經腸調配物通常包含可注射流體，其包括諸如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、右旋糖水溶液、甘油或其類似物之醫藥學上及生理學上可接受之流體作為媒劑。對於固體組成物(例如散劑、丸劑、錠劑或膠囊形式)而言，習用無毒固體媒劑可包括例如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉或硬脂酸鎂。除生物學中性媒劑之外，醫藥組成物可含有較小量之無毒輔助物質，諸如濕潤或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉或單月桂酸脫水山梨糖醇酯。
多酚(亦稱為多羥基酚、酚醛樹脂及多酚醛樹脂)：特徵為存在多個苯酚結構單元之一類有機化合物。其中許多係源自植物，且一般可分成類黃酮、酚酸及芪，但存在多個子類之類黃酮及酚酸。見於植物中之多酚通常為不同多酚類別之複雜混合物，且此外可與糖基團結合(多酚糖苷)或可以糖苷配基形式存在(不連接糖基團)。「來自除麝香葡萄外之 來源之多酚(Polyphenols from a source other than muscadine)」係指存在於除麝香葡萄外之產品中或獲自其之多酚且包括多個類別之多酚，諸如類黃酮、丹寧酸及酚酸。此類非麝香葡萄來源之實例包括接骨木果、黑醋栗水果、藍莓、黑樹莓、紅樹莓、黑莓、山桑、雲莓、山楸梅、醋栗、石榴、葡萄或紫蘿蔔。
果漿：汁液萃取之後剩餘之外皮、種子及果肉。在一個實施例中，果漿萃取物為青銅色麝香葡萄果漿萃取物、紫色麝香葡萄果漿萃取物或其組合。可獲得許多不同品種之麝香葡萄果漿作為起始物質，且其包括雌性(雌蕊)品種，諸如黑美人、黑仔苗、達琳、仔苗、希金斯、江伯、斯卡珀農、薩格特、聖美特、舒普美及甜珍妮，及自花授粉品種，諸如卡洛斯、卡沃特、迪克西蘭、迪克西紅、仔苗無核、木蘭、內斯比特、諾布爾、紅門、雷加萊及斯特林。麝香葡萄果漿含有具有抗氧化特性之酚系化合物，包括五倍子酸及土耳其鞣酸。
果漿可存在於完整葡萄中，其中完整葡萄含有至少90%或95%之葡萄汁液，或一旦壓榨葡萄以移除汁液即可實質上分離出果漿且基本上僅由果漿組成。
僅果漿：已例如藉由對葡萄壓榨來移除汁液之葡萄的果漿部分。如本文所用，「僅果漿(pomace-only)」係指含有以果漿重量之百分比計不大於1%汁液之果漿。在一些具體實例中，僅果漿含有以其重量之百分比計不大於0.5%之汁液。
純化的：術語純化的不需要絕對純度；相反，其意欲作為相對術語。因此，例如，純化物質為其中物質比該物質在其天然環境中例如在果實(例如葡萄)中更加富集的物質。在一個具體實例中，將製備物純化使得物質相當於製備物總含量之至少約5%(諸如(但不限於)至少10%、20%、30%、40%、50%、70%、80%、90%、95%、98%或99%)。在一實施 例中，具有抗氧化活性之所揭示之組成物包括反式白藜蘆醇，其最小純度為總白藜蘆醇製備物之至少50%、70%、80%、90%、95%、98%或99%(以重量計)。在一個實施例中，「純化果漿」為已移除一些或實質上所有汁液之葡萄中之果漿。
紫蘿蔔(胡蘿蔔(Daucus carota))：含有花青素色素之胡蘿蔔的栽培品種。「紫蘿蔔萃取物」可根據此項技術中已知之任何萃取方法(諸如按壓或溶劑萃取)藉由萃取紫蘿蔔獲得，只要萃取物具有所需活性(例如顏色穩定活性、抗氧化活性或其組合)即可。在一實施例中，紫蘿蔔萃取物具有穩定麝香葡萄顏色色素之特性且因此可隨後用作穩定顏色之添加劑。
樹莓：產生可食用樹莓水果之懸鉤子屬(genus Rubus)中之植物物種，諸如紅樹莓(Rubus idaeus/red raspberry)或黑樹莓(Rubus occidentalis/black raspberry)。
白藜蘆醇：作為芪類化合物(芪之衍生物)且在植物中藉助於芪合成酶產生之植物抗毒素。白藜蘆醇以兩種結構異構體形式存在：順式及反式白藜蘆醇。當加熱或暴露於紫外線照射時，反式白藜蘆醇可經歷異構化變成順式形式。
當在葡萄、樹莓、桑椹、李子、花生、烏飯樹物種之漿果(包括藍莓、山桑及越橘)及一些松樹(諸如歐洲赤松(Scots pine)及北美白松(eastern white pine))中量測時，白藜蘆醇以多種痕量存在，其平均小於0.0001%(以新鮮重量計)；白藜蘆醇糖苷配基之最富集天然來源(新鮮重量之至多0.05%)為虎杖及日本蓼之根及莖。在葡萄中，所存在之任何白藜蘆醇主要見於外皮及種子中。葡萄外皮中可見之白藜蘆醇之量隨葡萄栽培品種、其地理起源及對真菌感染之曝露而變。然而，如上所述，其典型地僅以痕量存在。
如本文所用，術語白藜蘆醇可包括自諸如葡萄之植物萃取之天然反式白藜蘆醇或合成反式白藜蘆醇。如本文所用，術語白藜蘆醇可包括反式白藜蘆醇之經改質調配物，諸如微囊封或水可分散形式。
「來自除麝香葡萄外之來源之白藜蘆醇(Resveratrol from a source other than muscadine)」係指存在於除麝香葡萄(或麝香葡萄之任何子組分，諸如其種子)外之產品中或獲自其之白藜蘆醇。溶劑萃取(諸如水萃取)之麝香葡萄果漿中實質上不存在白藜蘆醇，且在一些所揭示之實施例中，麝香葡萄果漿溶劑萃取物實質上無白藜蘆醇，直至將來自另一來源之白藜蘆醇添加至萃取物中。
個體：活多細胞有脊椎生物體，亦即一個包括人類與獸醫學個體(諸如伴侶動物，包括貓、犬或馬)之種類。「需要粒線體生物合成及/或抗氧化活性增加之個體」為可受益於此類增加之個體，諸如需要減少年齡徵兆、抵消由氧化作用導致之組織損傷及/或改良心臟血管、神經學、腫瘤相關、皮膚外觀或與氧化應力相關之其他病狀之個體。
治療有效量：單獨或連同其他藥劑(例如其他抗氧化劑)一起誘導所需反應(例如預防或抑制細胞衰老)之組成物的量。可投予治療有效量之本文所揭示之製備物。
廢料流：在產生所需最終產物中去除或在其他方面認為無價值之來自特定產生過程之物質。舉例而言，在使許多水果產生果泥、凝膠、果醬及果汁濃縮物之加工過程中，可將水果之外皮移除且不用於該過程所產生之產物。在彼情況下，將水果外皮視為產生過程中之廢料流之一部分。
完整葡萄：呈自然界中所見之形式或已例如因運輸過程而受輕微擠壓之葡萄。「完整葡萄」含有果漿及原始汁液含量之至少90%(例如95%)。
II.若干具體實例之描述
已經對將植物藥劑作為可用以減少氧化應力之營養劑之潛在來源進行了廣泛研究。紅葡萄為已作為深入研究之主題之許多食物之一。紅葡萄之抗氧化效應在很大程度上歸因於多酚化合物，諸如白藜蘆醇及原矢車菊素(procyanidin)，後者在葡萄中大量存在。
在過去，與使用一些麝香葡萄果漿萃取物有關之問題為萃取物中土耳其鞣酸之溶解度低於所需，在青銅色萃取物中尤其如此。如WO 2010/014870及WO 2010/014873中所示，發明者開發出一種藉由組合青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物來提昇麝香葡萄果漿萃取物中土耳其鞣酸之溶解度之方法。發現青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之組合使組合之萃取物中土耳其鞣酸之溶解度出人意料地增加。甚至在較低的呈未濃縮與濃縮形式之紫色與青銅色萃取物比率(諸如在0.1至10或0.3至3範圍內之比率)下，土耳其鞣酸之溶解度仍出人意料地增加。發現含有增加含量之土耳其鞣酸以及補充性白藜蘆醇(來自除麝香葡萄外之來源)之組成物具有出人意料地協同親脂性抗氧化活性，尤其是如由ORAC所量測。親脂性ORAC(ORAC親脂性)中之協同抗氧化活性表明，抗氧化活性(諸如見於低密度脂蛋白(LDL)中之抗氧化活性)在親脂性環境中尤其有效。在特定實施例中，白藜蘆醇之外源性來源為日本蓼(Japanese knotweed)萃取物。
亦已確定，可藉由組合白藜蘆醇及麝香葡萄果漿萃取物與其他多酚來源(諸如花青素來源，例如接骨木果)之混合物來獲得其他協同效應。參見2013年3月4日申請之美國申請案第13/784,566號。
A.組合青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物中之土耳其鞣酸溶解度增加
確定土耳其鞣酸(其為麝香葡萄中獨有的)在麝香葡萄果漿萃取物中之最大溶解度，允許製備具有增加之土耳其鞣酸溶解度之萃取物(且因此擷取了果漿之多酚特徵)，其又允許製備具有改良抗氧化活性之萃取物。如WO 2010/014870及WO 2010/014873(該等文獻以引用的方式併入 本文中)中所揭示，具有改良土耳其鞣酸溶解度之麝香葡萄萃取物可單獨或與其他化合物組合在非飲料食品、飲料、膳食補充劑或局部軟膏中投予。揭示製造組合萃取物之多種方法，諸如將青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物組合以產生麝香葡萄果漿萃取物，其中青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率在0.1至10(重量/重量)，諸如0.3至3(重量/重量)之範圍內。組合萃取物可藉由以下萃取：分別萃取青銅色及紫色麝香葡萄隨後組合該等萃取物，或同時萃取以所需比率組合之青銅色及紫色麝香葡萄。
在WO 2010/014870及WO 2010/014873中，如由ORAC分析所測量，發明者分別或以組合形式(在混合物或膳食補充劑中)測定所揭示之麝香葡萄果漿萃取物及標準化為98%反式白藜蘆醇之日本蓼萃取物之抗氧化能力。量測樣品之親水性抗氧化能力與親脂性抗氧化能力。此等研究表明麝香葡萄果漿萃取物與標準化為98%反式白藜蘆醇之日本蓼根萃取物之強烈協同親脂性抗氧化效應。親脂性條件下所展示之選擇性協同作用出乎意料。組成物中所用之麝香葡萄萃取物可為天然萃取物且可藉由物種及萃取過程而改變，但仍保留協同親脂性抗氧化活性。在特定實施例中，組成物中存在特定揭示之比率的麝香葡萄多酚與白藜蘆醇。
含有標準化為98%反式白藜蘆醇之日本蓼萃取物以及麝香葡萄果漿萃取物之組成物具有相比於組成物中所含有之個別萃取物所貢獻之親脂性抗氧化能力之總和時改良之親脂性抗氧化能力。認為在親脂性環境中發生之氧化過程會引發許多疾病病況之病理發生，諸如動脈粥樣硬化中之低密度脂蛋白(LDL)氧化及II型糖尿病中之肥胖症誘發之胰島素抗性。此外，膳食脂質在胃腸道內之氧化導致細胞毒性及基因毒性脂質過氧化產物(諸如丙二醛(MDA))之吸收。已發現親脂性抗氧化劑藉由抑制脂質過氧化及藉由脂質過氧化產生之產物(諸如交聯劑)而有效降低各種類 型之皮膚損傷。因為氧化應力為正常衰老化背後之中心機制，所以所揭示之抗氧化組成物適用於抑制自由基生產或活性，由此減慢與細胞衰老相關之過程。
申請人之WO 2010/014870及WO 2010/014873揭示麝香葡萄果漿萃取物組成物具有改良之抗氧化活性。揭示麝香葡萄果漿萃取物組成物作為非飲料食品、飲料、液體或固體膳食補充劑或局部軟膏之組分。產生所揭示之組成物的方法包括使具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄(圓葉葡萄(Vitis rotundifolia))果漿萃取物與具有至少5%之最小純度的來自除麝香葡萄外之來源之反式白藜蘆醇組合，其中麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率在0.1/1至10/1(重量/重量)之範圍內。產生所揭示之組成物之方法包括使具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物與具有至少5%之最小純度的來自除麝香葡萄外之來源之反式白藜蘆醇組合，其中麝香葡萄果漿萃取物與反式白藜蘆醇之比率在0.2/1至50/1(重量/重量)，諸如5/1至50/1(重量/重量)之範圍內，包括20/1至50/1(重量/重量)，諸如18/1(重量/重量)，由此產生具有抗氧化活性之麝香葡萄果漿萃取物及反式白藜蘆醇混合物。在一些具體實例中，如下文所進一步詳述中所述，青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率在0.1至10，諸如0.3至3之範圍內。
B.麝香葡萄果漿萃取物
WO 2010/014870及WO 2010/014873中所揭示之麝香葡萄果漿萃取物係源自青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿。在一些具體實例中，麝香葡萄果漿萃取物中青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率在0.1至10(重量/重量)，諸如0.3至3(重量/重量)之範圍內。舉例而言，青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率為約2.75至約1(重量/重量)、2.5約1(重量/重量)、約2.25至約1(重量/重量)、約2至約1(重量/重量)、約1.5至約1(重量/重量)或約 1至約1(重量/重量)。在其他實施例中，比率為約10至約1、約7.5至約1或約5至約1。如本文所用，術語「約(about)」定義為±0.5。在一特定實施例中，青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率為約2.25至約1(重量/重量)。
在某些具體實例中，麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物具有至少2%之多酚含量。舉例而言，多酚含量為至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%、至少6%、至少8%、至少10%、至少12%或至少14%。在一特定實施例中，麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物具有約4%之多酚含量。
在一些具體實例中，所揭示之麝香葡萄果漿萃取物包括含20%至50%固體之液體，諸如至少25%、至少30%、至少35%、至少37%、至少40%、至少42%、至少44%、至少46%或至少48%。在一特定實施例中，萃取物包括含約40%固體之液體。
可對麝香葡萄果漿進行萃取，但其可存在於完整葡萄中或來自實質上不含葡萄汁之純化果漿。在特定實施例中，純化果漿為已移除葡萄中之至少50%汁液之後剩餘之外皮、種子及果肉。在其他實施例中，純化果漿為已自葡萄移除至少60%、70%、80%或90%汁液之後剩餘之外皮、種子及果肉，使得果漿基本上由僅外皮、種子及果肉組成。
由完整葡萄中所含有之葡萄果漿製備之萃取物在含有來自葡萄果漿與葡萄汁之萃取組分方面佔優勢。紫色麝香葡萄在其汁液中含有花青素，使得對紫色葡萄之溶劑萃取提供含有額外量之花青素之萃取物，該等花青素有助於紫色麝香葡萄萃取物使土耳其鞣酸溶解於組合青銅色及紫色麝香葡萄萃取物中之能力。
C.製造麝香葡萄果漿萃取物之方法
WO 2010/014870及WO 2010/014873亦揭示製造麝香葡萄果 漿萃取物之方法，其中青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率在0.1至10(重量/重量)，諸如0.3至3(重量/重量)之範圍內。儘管萃取物可藉由任何萃取方法(諸如在壓力下按壓或用溶劑萃取)獲得，但對特定實施例用例如醇、水(諸如熱水)或醇與水之組合進行溶劑萃取。在一個所揭示之具體實例中，麝香葡萄果漿萃取物藉由同時萃取以產生所需比率之青銅色及紫色萃取物之比例存在之青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿來製備。在其他實施例中，分別製備青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物。舉例而言，分別用水、較佳熱水萃取青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿。
可進一步使萃取物醱酵以移除萃取之糖。在一個實施例中，在萃取青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿之後但在使青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物組合之前進行醱酵以產生所揭示之麝香葡萄果漿萃取物。在其他實施例中，在使所需萃取後比率(諸如約2：25至1之青銅色與紫色之比率)之青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物組合之後進行醱酵。
可藉由熟習此項技術者已知之任何方法進行醱酵，包括本文所述彼等方法。舉例而言，可將酵母及酵母養分添加至果漿中且持續醱酵直至使剩餘糖內含物轉化成乙醇。在一個實施例中，每1000加侖1倍(未濃縮)萃取物添加2磅酵母；醱酵典型地在3天之後完成。在其他實施例中，可根據熟習此項技術者已知之個別方法改變酵母之量及/或菌株及醱酵之持續時間及溫度。在一些實施例中，使用酶澄清及/或沈降殘餘物或改良果漿萃取物中之萃取率。該等酶之實例包括果膠酶或來自可購自諸如Scott實驗室之來源的黑曲黴菌(Aspergillus niger)之酶的摻合物。可在醱酵之前或期間將此等酶添加至果漿萃取物中。
在一些具體實例中，在醱酵之前及/或之後過濾青銅色麝香 葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物。可根據熟習此項技術者已知之通用方法進行過濾。在一特定實施例中，經由適當篩網尺寸之篩過濾萃取物，諸如USP篩網(典型地為120目)或類似織布過濾器(例如可購自Millipore公司之過濾器)。
在某些具體實例中，製造麝香葡萄果漿萃取物之方法包括濃縮青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物，使得各萃取物包括含20%至50%固體，諸如至少25%、至少30%、至少35%、至少37%、至少40%、至少42%、至少44%、至少46%或至少48%固體之液體。在一特定實施例中，濃縮萃取物使得各萃取物包括含約40%固體之液體。可使用用於濃縮樣品之一般已知方法(包括本文所揭示之濃縮樣品之方法)濃縮青銅色及紫色萃取物。
在一特定實施例中，為製備40%固體之麝香葡萄果漿萃取物，將麝香葡萄果漿萃取物乾燥成粉末形式且用水復原成40%固體含量。或者，商業上更可接受之方法為經由使用分批或連續方法真空蒸發移除萃取溶劑來濃度。分批方法涉及將萃取物置放於20-29"汞之真空之容器中，同時加熱容器夾套以提供能量使溶劑之蒸氣壓增加。使容器外之溶劑蒸氣凝結且凝結速率會控制凝結物之溫度。相同原理適用於連續蒸發過程，但其優點在於使凝結物曝露於高溫，持續縮短之時段。兩種過程皆適用於濃縮本文所述之麝香葡萄果漿萃取物。
在特定具體實例中，分別萃取青銅色及紫色果漿且過濾每一萃取物，之後使所需比率之青銅色及紫色果漿萃取物組合。在一些實施例中，此方法可進一步包括醱酵組合之麝香葡萄果漿萃取物以移除萃取之糖。在一個實施例中，例如藉由在醱酵之前及之後過濾萃取物使用一個以上過濾步驟。在一些實施例中，該方法可進一步包括濃縮如本文所述之萃取物。舉例而言，藉由經由真空蒸發移除萃取溶劑來濃縮萃取物。
目前已發現，在萃取方法之任一上述實施例中，可用完整紫色葡萄替代紫色果漿。紫色麝香葡萄果漿萃取物可包括(a)完整紫色麝香葡萄之萃取物；(b)來自非完整葡萄之紫色麝香葡萄果漿之萃取物；或(c)：(a)與(b)之混合物。完整紫色葡萄含有作為來自非葡萄果漿之花青素來源之葡萄汁，且當自完整葡萄萃取溶劑時，目前已發現此等花青素出人意料地增強土耳其鞣酸在青銅色與紫色麝香葡萄萃取物之混合物中之溶解度。然而，其他花青素來源亦可藉由除紫色麝香葡萄外之有色水果或水果之副產物提供，諸如藍莓、黑莓或樹莓水果。在其他實施例中，花青素係來自水果加工流之產物，諸如汁液濃縮物或水果加工流之副產物，諸與果泥加工流分離之如果皮。來自完整紫色麝香葡萄或其他有色水果之其他花青素使土耳其鞣酸之溶解度實質上增加，該等花青素為麝香葡萄中合乎需要之抗氧化劑。
在萃取方法之一些具體實例中，麝香葡萄果漿萃取物藉由同時萃取比率在1：5至1：12(重量/重量)範圍內之完整紫色麝香葡萄及青銅色麝香葡萄果漿來產生。在其他實施例中，產生含有(a)與b)之比率在1：7至1：16(重量/重量)範圍內之(a)完整紫色麝香葡萄之萃取物及(b)青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物的萃取物。在其他具體實例中，麝香葡萄果漿萃取物係源自任何組合之完整紫色麝香葡萄、青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿，其中起始物質(完整葡萄及果漿)中花青素與土耳其鞣酸之比率在0.5：1至5：1(重量：重量)之範圍內。在其他實施例中，麝香葡萄果漿萃取物係源自青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿以及其他花青素來源(諸如完整紫色麝香葡萄或其他有色水果，諸如黑莓、樹莓、黑醋栗或藍莓水果，或任一此等水果之廢料流)，其中花青素與土耳其鞣酸之比率在0.5：1至5：1(重量/重量)之範圍內。
D.具有抗氧化活性之組成物
本文揭示具有改良抗氧化活性之組成物。在一些所揭示之具體實例中，組成物包括具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物及具有至少5%之最小純度的來自除麝香葡萄外之來源(諸如日本蓼根萃取物)之反式白藜蘆醇，其中麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率在0.1/1至10/1(重量/重量)之範圍內，由此提供具有抗氧化活性之組成物。除非另有說明，否則此等及所有其他特定實施例及具體實例意欲作為本發明之特定具體實例，但不限制本發明之範疇，亦不為意指本發明限於特定特徵之任何特定實施例。
在一些實施例中，組成物包括具有至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%、至少6%、至少8%、至少10%、至少12%或至少14%之總多酚含量麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物及具有至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或至少98%之最小純度的來自除麝香葡萄外之來源之反式白藜蘆醇。在一特定實施例中，組成物包括具有約4%之多酚含量之麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物及具有至少98%之最小純度的來自除麝香葡萄外之來源之反式白藜蘆醇。
在一些具體實例中，組成物包括具有含20%至50%固體，諸如至少23%、至少25%、至少30%、至少35%、至少37%、至少40%、至少42%、至少44%、至少46%或至少48%固體之液體的麝香葡萄果漿萃取物。在一特定實施例中，萃取物包括含約40%固體之液體。
在其他具體實例中，白藜蘆醇包括至少5%反式白藜蘆醇，諸如至少10%反式白藜蘆醇、至少20%反式白藜蘆醇、至少30%反式白藜蘆醇、至少40%反式白藜蘆醇、至少50%反式白藜蘆醇、至少55%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或至少98%反式白藜蘆醇。在特定具體實例中，白藜蘆醇包括至 少50%反式白藜蘆醇，諸如至少55%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或至少98%自日本蓼(虎杖)根萃取之反式白藜蘆醇。其他反式白藜蘆醇來源意欲可用於包括合成反式白藜蘆醇之所揭示之組成物中。
在某些具體實例中，所揭示之抗氧化組成物具有至少0.1/1(重量/重量)，諸如0.25/1、0.5/1、0.6/1、0.65/1、0.7/1、0.75/1、0.8/1、0.9/1或1/1(重量/重量)之麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率。在其他具體實例中，麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率可高達10/1(重量/重量)，諸如2/1、3/1、4/1、5/1、7.5/1或9/1(重量/重量)。在一特定實施例中，所揭示之抗氧化組成物具有0.75/1(重量/重量)之麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率。
在某些具體實例中，所揭示之抗氧化組成物具有在0.2/1至50/1(重量/重量)，諸如0.5/1、1/1、5/1、10/1、15/1、20/1、22/1、25/1、30/1、35/1、40/1或45/1(重量/重量)範圍內之麝香葡萄果漿萃取物與反式白藜蘆醇之比率。
在一些具體實例中，具有抗氧化活性之所揭示之組成物具有每毫克多酚至少21微莫耳曲洛沙當量(微莫耳TE/毫克多酚)之總ORAC，諸如每毫克多酚至少22微莫耳TE、每毫克多酚至少24微莫耳TE、每毫克多酚至少26微莫耳TE、每毫克多酚至少28微莫耳TE或每毫克多酚至少30微莫耳TE。在一個實施例中，所揭示之組成物具有每毫克多酚24微莫耳TE之總ORAC。
所揭示之組成物之一些實例進一步包括接骨木果萃取物、紫蘿蔔萃取物、賦形劑(諸如甘油、山梨糖醇、膠體二氧化矽或天然調味添加劑)或其組合。舉例而言，可包括接骨木果萃取物及紫蘿蔔萃取物以為組成物提供顏色或其他抗氧化活性。
在該方法之特定揭示之具體實例中，使抗氧化組成物進一步與來自除麝香葡萄外之來源之多酚(諸如花青素)組合。在特定具體實例中，使各組分組合以使得抗氧化組成物包括至少10%多酚，例如至多35%，諸如12-32%多酚。在特定揭示之實施例中，接骨木果萃取物提供麝香葡萄/接骨木果混合物中之至少1/4之總多酚，例如1/3至2/3之總多酚，及麝香葡萄/接骨木果混合物中之至少1/5，例如25%至90%之花青素。
在特定具體實例中，萃取物包括青銅色麝香葡萄果漿萃取物及並非獲自青銅色麝香葡萄果漿之其他花青素，其中其他花青素係獲自紫色完整麝香葡萄萃取物，其中青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色完整麝香葡萄萃取物為溶劑萃取物；及/或來自黑醋栗、藍莓、黑樹莓、紅樹莓或藍莓之水果之含有花青素之萃取物。
可在非飲料食品、飲料、或液體或固體膳食補充劑中提供任一所揭示之組成物。在一些實施例中，提供作為飲料之所揭示之組成物。本文之組成物(尤其食物、飲料及膳食補充劑組成物)可添加有一或多種養分，尤其一或多種維生素及/或礦物質。此類維生素及礦物質之非限制性實例包括鐵、鋅、銅、鈣、磷、菸酸、硫胺素、葉酸、泛酸、碘、維生素A、維生素C、維生素B2、維生素B3、維生素B6、維生素B12、維生素D、維生素E及維生素K。市售維生素及礦物質來源亦可包括於本發明組成物中。
在一些實施例中，食物及飲料組成物亦可包括一或多種膳食纖維。「膳食纖維」意謂耐哺乳動物酶消化之複合碳水化合物，諸如見於植物細胞壁及海藻中或藉由微生物醱酵產生之碳水化合物。此等複合碳水化合物之實例為糠、纖維素、半纖維素、果膠、樹膠及黏液、海藻萃取物及生物合成樹膠。纖維素纖維之來源包括蔬菜、水果、種子、穀類及人造纖維(例如藉由細菌合成)。亦可使用商業纖維，諸如純化植物纖維素或纖維素粉。天然存在之纖維包括來自完整柑桔皮、柑桔內皮、甜菜、柑桔果肉 及果囊固體、蘋果、杏及西瓜皮之纖維。
可藉由習知方法，諸如使用食品級酸緩衝液將飲料酸度調節至並維持在所需範圍內。典型地，上述範圍內之飲料酸度為發生微生物抑制之最大酸度與所需飲料口味之最佳酸度之間的平衡。在一些實施例中，飲料組成物具有約2至約8，例如約2至約4.5或約2.7至約4.2之pH。
可使用有機以及無機食用酸調節飲料組成物之pH。該等酸可以其未解離形式或呈其各別鹽而存在，包括磷酸氫二鉀或鈉、磷酸氫二鉀或鈉鹽。在一些實施例中，酸包括檸檬酸、蘋果酸、反丁烯二酸、己二酸、磷酸、葡糖酸、酒石酸、抗壞血酸、乙酸、磷酸、丙酮酸或其混合物。酸化劑亦可充當抗氧化劑以穩定飲料組分。常用抗氧化劑之實例包括(但不限於)抗壞血酸、EDTA(乙二胺四乙酸)及其鹽。
E.製造具有抗氧化活性之麝香葡萄組成物之方法
具有抗氧化活性之麝香葡萄果漿萃取物組成物可藉由多種方法製得。舉例而言，組成物可藉由以下來製備：將所有組分單獨或以適合組合一起溶解、分散或以其他方式混合且適當時溶解、分散或以其他方式混合於水中，及用機械攪拌棒攪動混合物直至所有成分均已溶解或充分分散。可使各別溶液或混合物組合。最終混合物可視情況在適當過程條件下進行巴氏殺菌或無菌填充以促進存放穩定性。
在一些實施例中，使具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物與來自除麝香葡萄外之來源之白藜蘆醇組合，其中白藜蘆醇具有至少5%(諸如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%)之最小純度，其中麝香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率在0.1/1至10/1(重量/重量)之範圍內，例如0.75/1，由此產生具有抗氧化活性之麝香葡萄果漿萃取物及反式白藜蘆醇混合物。所揭示之方法可進一步包括製 備麝香葡萄果漿萃取物，之後使麝香葡萄果漿萃取物與反式白藜蘆醇組合。
在一個特定實施例中，麝香葡萄果漿萃取物藉由使青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物組合來製備。在其他實施例中，麝香葡萄果漿萃取物藉由同時萃取青銅色麝香葡萄果漿與紫色麝香葡萄果漿之混合物來製備；在一些情況下，果漿含在完整紫色麝香葡萄內，以使得可對青銅色果漿與紫色麝香葡萄之混合物進行萃取。麝香葡萄果漿萃取物可根據已知方法來製備，諸如壓碎、按壓、萃取、過濾(若干次)及藉由真空蒸發濃縮萃取物，之後冷凍。在一個實施例中，僅將水用於萃取過程且未將其他組分(諸如溶劑、載劑或防腐劑)添加至萃取物本身中。該過程在保留多酚化合物同時減少其他分子(例如大部分糖類)之存在的條件下進行。在其他實施例中，將乙醇或乙醇與水之混合物用於萃取過程。在特定實施例中，萃取過程可進一步包括使用酶以澄清或促進萃取。舉例而言，可使用來自黑曲黴菌或果膠酶之酶的摻合物以達到此等目的。商業實例包括來自Scott實驗室之Scottzyme KS及ScottzymePEC5L。
在其他實施例中，組成物藉由利用具有至少2%之總苯酚濃度之麝香葡萄果漿萃取物來製備。舉例而言，可使用市售具有至少2%之總苯酚濃度之麝香葡萄萃取物製備具有抗氧化活性之所揭示之組成物。
在一種特定實施例中，具有抗氧化活性之組成物藉由使麝香葡萄果漿萃取物及白藜蘆醇與水果萃取物組合來製備，其中水果萃取物以足以使麝香葡萄果漿萃取物中土耳其鞣酸之溶解度實質上增加之量存在。
另一所揭示之具體實例為藉由使麝香葡萄(圓葉葡萄)果漿萃取物與來自除麝香葡萄外之來源之白藜蘆醇組合製造抗氧化組成物之方法，其中麝香葡萄果漿萃取物多酚與反式白藜蘆醇之比率在0.1/1至10/1(重量/重量)之範圍內，且所得組成物具有至少2%之多酚含量。可視情況濃縮麝香葡萄果漿萃取物，之手使其與來自除麝香葡萄外之來源之白藜蘆醇組 合。在一些實施例中，使麝香葡萄果漿萃取物及白藜蘆醇與來自除麝香葡萄外之來源(諸如花青素來源)，例如來自一或多種接骨木果、黑醋栗、藍莓、黑樹莓、紅樹莓、黑莓、山桑、雲莓、山楸梅、醋栗、葡萄或紫蘿蔔萃取物之多酚組合。
在特定具體實例中，該方法包括使青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物及具有至少5%之多酚含量之接骨木果水果萃取物與日本蓼根萃取物組合。在某些實施例中，日本蓼根萃取物為至少98%白藜蘆醇，及/或麝香葡萄果漿萃取物為青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物。在該方法之一些具體實例中，使青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物組合或在以其他方式以0.1至10範圍內之比率存在。
在另一具體實例中，對青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物分別或一起進行溶劑萃取以獲得含有溶解之土耳其鞣酸之青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物，接著濃縮青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物例如達到固體含量為至少40%。使濃縮青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物混合物與來自除麝香葡萄果漿萃取物外之來源之白藜蘆醇組合以獲得抗氧化混合物，使得抗氧化混合物中麝香葡萄果漿萃取物多酚與反式白藜蘆醇之比率在0.1/1至10/1(重量/重量)之範圍內，且所得抗氧化組成物具有至少2%之多酚含量。
在該方法之其他具體實例中，例如藉由將有色水果萃取物添加至抗氧化組成物中使抗氧化組成物與來自除麝香葡萄外之來源之多酚(諸如花青素)進一步組合。在其他具體實例中，花青素係來自除麝香葡萄果漿外之來源，例如來自萃取過程中引入之麝香葡萄汁液之花青素。在特定具體實例中，使各組分組合以使得抗氧化組成物包括至少10%多酚，例如至多35%，諸如12-32%多酚。
F.抑制(例如預防)細胞衰老之方法及套組
所揭示之組成物具有出人意料地協同親脂性抗氧化活性。已知氧化應力為正常衰老背後之中心機制。亦已知，親脂性抗氧化劑能夠抑制各種類型皮膚損傷。根據此等觀察，揭示例如藉由抑制或減少自由基生產或活性來抑制細胞衰老之方法。在一個實施例中，向需要抗氧化活性之個體投予一定劑量之組成物，且該劑量足以抑制或減少個體中一或多個與細胞衰老相關之過程，諸如自由基形成或活性。
組成物亦適用於治療與氧化應力相關之任何病症。本發明萃取物及組合之組成物可用以降低、預防或治療與諸如糖尿病、癌症、動脈粥樣硬化及其他心血管疾病之慢性發炎疾病之發病機理以及與諸如阿茲海默氏病及帕金森氏病之中樞神經系統或腦之退化性疾病相關之氧化應力。
該等方法之一些具體實例藉由塗覆單獨或與其他活性成分(包括(但不限於)白藜蘆醇)組合之含有麝香葡萄果漿萃取物之溶液或局部軟膏以抑制或減少皮膚細胞中之自由基形成或活性來改良皮膚品質。在一個實施例中，溶液或局部軟膏包括無白藜蘆醇之所揭示之麝香葡萄果漿萃取物。在另一實施例中，溶液或局部軟膏包括所揭示之麝香葡萄果漿萃取物與白藜蘆醇，諸如麝香葡萄多酚與白藜蘆醇之比率為約0.75/1(重量/重量)之麝香葡萄果漿萃取物。在其他實施例中，組成物包括來自除麝香葡萄外之來源，例如來自接骨木果水果萃取物之多酚(諸如花青素)。該方法可藉由臨床醫師或其他健康照護提供者實施或可經設計用於家用。該方法可減少與衰老相關之皮膚變化之出現、明顯減少人類皮膚皺紋及改良皮膚之組織品質。亦提供改良皮膚品質之組成物及套組，其包括具有抗氧化活性之所揭示之組成物(包括經口或局部組成物)或麝香葡萄萃取物及一或多種其他抗衰老組成物，諸如一或多種其他抗氧化劑。
麝香葡萄果漿萃取物組成物可包括在用於家庭或藉由諸如醫師或美容師之臨床醫師使用之皮膚品質改良套組中。該套組可包括將組 成物塗覆至皮膚之塗覆器及使用說明書。說明書可為書寫的或為用於諸如電腦、CD唱機、mp3唱機或DVD唱機及其類似物之電子裝置的數位形式(諸如錄影帶、DVD或CD)。在另一實施例中，該套組適用於家用。在一些實施例中，該套組在兩個各別容器中或以單一組成物形式在單一容器中包括麝香葡萄組成物及一或多種其他抗衰老化合物，諸如另一抗氧化劑(例如維生素C、維生素E、硒及/或β-胡蘿蔔素)。
G.具有醫藥載劑之組成物
所揭示之麝香葡萄果漿萃取物及組成物可適用於抑制一或多個氧化過程，諸如與諸如細胞衰老之細胞事件相關之自由基形成。組成物可包括醫藥載劑及單獨或與來自除麝香葡萄外之來源之白藜蘆醇組合之至少一種所揭示之麝香葡萄果漿萃取物。在一些具體實例中，組成物亦含有來自非麝香葡萄之多酚之補充來源。醫藥載劑可用於醫藥或非醫藥用途，例如在達到特定目的之銷售之前可能需要或可能不需要監管批准之用途，諸如藥物。然而，如本文所用，「醫藥組成物」係指含有醫藥學相容載劑之組成物。適合醫藥載劑更詳細地描述於併入之美國專利申請案第13/056,536號；第13/056,559號；及第13/784,566號中。
H.投予所揭示之萃取物及組成物
在一特定實施例中，將呈非飲料食品、飲料或膳食補充劑形式之組成物經口投予哺乳動物個體，諸如人類。在另一實施例中，將組成物局部投予諸如人類之哺乳動物個體之皮膚表面。
所投予之藥劑之治療有效量可以視所需效應及待治療之個體而改變。在一個實施例中，該方法包括向個體(諸如人類個體)每天投予至少1mg組成物。舉例而言，可向人類每天投予至少1g或至少10g，諸如每天1g至5g、每天5g至10g，例如每天7g組成物。在一個實施例中，向個體投予至少5g包括麝香葡萄果漿萃取物及白藜蘆醇之組成物。在 其他實施例中，向個體經口投予至少6.3g此類組成物。該劑量可以分次劑量(諸如每天2、3或4個分次劑量)或以每天單次劑量投予。
在特定實施例中，經多個每天給藥時程，例如經至少連續兩天、連續10天等等向個體投予治療性組成物，且可持續數週、數月或數年之時段。在一個實施例中，每天投予組成物持續至少30天之時段，諸如至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少12個月、至少24個月或至少36個月。
藉由以下非限制性實施例進一步說明本發明之標的物。
實施例 實施例1 測定麝香葡萄果漿萃取物中之土耳其鞣酸溶解度
此實施例說明非濃縮與濃縮萃取物中青銅色與紫色果漿萃取物之多種特定比率對土耳其鞣酸溶解度之作用。青銅色及紫色萃取物之混合物使土耳其鞣酸溶解度增加。
加熱各別醱酵之青銅色及紫色果漿萃取物且接著以表1中所提供之比率混合，總體積為100ml。
所得萃取物混合物為1倍濃度，此係因為各別青銅色及紫色果漿萃取物未進行濃縮。1倍濃度典型地含有約2%固體溶液(100公克溶液等於2公克乾燥萃取物)。對於各比率將約20毫升轉移至個別玻璃試管中且用箔片加蓋。在85℃下加熱樣品30分鐘，接著自熱源移除且使得達到室 溫。接著經由0.45μm具有GMF之PTFE過濾器過濾樣品，且經由HPLC/MS分析以測定其土耳其鞣酸含量。亦經由相同過程對各別青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物進行分析，以確定青銅色與紫色果漿萃取物中土耳其鞣酸之基線值且測定紫色果漿萃取物中花青素之含量。接著藉由具有254nm之UV-VIS偵測之逆相HPLC串聯離子阱質量偵測器(Ion-Trap mass detector)，使用[M-H]-=301amu下之萃取離子層析圖(EIC)測定樣品中土耳其鞣酸之總面積。
為製備40%固體之多種比率之青銅色/紫色果漿萃取物，將1倍之各別青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物乾燥成粉末形式且用水復原以產生含有40%固體之液體。接著根據重量(wt)而非體積將此等兩種各別溶液混合成多種比率。表2A及2B中提供所評估之多種比率。
對於每種比率，將約10毫升轉移至各別玻璃試管中且用箔片封蓋。在85℃下加熱樣品30分鐘，接著自熱源移開且使其達到室溫。接著經由0.45μm具有GMF之PTFE過濾器過濾樣品，且經由HPLC/MS分析以測定其土耳其鞣酸含量。亦經由相同方法對各別青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物進行分析，以確定青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物中土耳其鞣酸之基線值且測定紫色麝香葡萄果漿萃取物中花青素之含量。使用驗證之測試方法C2505，串聯離子阱質量偵測器，使用在[M-H]-=301amu下之萃取離子層析圖(EIC)測定樣品中土耳其鞣酸之總面積。
將紫色與青銅色麝香葡萄果漿萃取物混合使得混合物中土耳其鞣酸之溶解度增加。此等研究發現65%比35%之青銅色與紫色果漿萃取物比率(體積/體積)足以促進在1倍濃度水準下兩種果漿萃取物之混合物中土耳其鞣酸之最大溶解度。此外，在40%固體含量下，土耳其鞣酸之溶解度隨混合物中紫色麝香葡萄果漿萃取物含量之增加而持續增加。此等 研究表明在40%固體含量下，較大量之土耳其鞣酸以固體形式存在，因此較高含量之紫色果漿萃取物可用於充分溶解混合物中存在之所有土耳其鞣酸。此等研究亦表明花青素，諸如紫色麝香葡萄果漿萃取物中所含彼等花青素，會影響青銅色麝香葡萄果漿萃取物內所含土耳其鞣酸之溶解度。
實施例2 抗衰老膳食補充劑及其製備
可食用以預防或抑制一或多個與細胞衰老相關之過程的膳食補充劑揭示於WO 2010/014870及WO 2010/014873中，該等文獻以引用的方式併入本文中。
膳食補充劑包括關於劑量之說明書。例如，說明書可指示，每天可在用餐之前服用5毫升液體補充劑(約1茶匙)且用作抑制一或多個與細胞衰老相關之過程之抗衰老補充劑。
實施例3 麝香葡萄果漿萃取物與日本蓼根萃取物混合物之抗氧化能力
此實施例表明如由氧自由基吸收能力(ORAC)分析所量測日本蓼萃取物與麝香葡萄果漿萃取物之混合物的改良之抗氧化能力。
使用ORAC分析評估分別或呈組合形式之兩種植物萃取物之抗氧化能力。此分析已用以量測多種食物及飲料之抗氧化能力且作為USDA ORAC資料庫中所含有之資料的基礎。親水性抗氧化能力與親脂性抗氧化能力可由此測試來量測。
對以下樣品進行分析：(1)標準化為最小98%反式白藜蘆醇(實際含量為100%反式白藜蘆醇)之乾燥/粉末狀日本蓼根萃取物；(2)含有14.4%總多酚含量之乾燥/粉末狀麝香葡萄果漿萃取物(2：1之青銅色與紫色果漿比率)；及(3)1：5.36(wt：wt)比率之以上乾燥/粉末狀日本蓼與乾燥/粉末狀麝香葡萄果漿萃取物之混合物(總多酚含量為混合物之27.5%且麝 香葡萄多酚與反式白藜蘆醇之比率為0.75/1。量測親水性、親脂性及總ORAC值(總ORAC值為親水性及親脂性值之總和)且結果表示為每毫克多酚之曲洛沙當量微莫耳數(微莫耳TE/毫克多酚)。結果示於表3中。
如表3中所示，量測之混合物之親水性ORAC值與基於兩種萃取物之累加效應得到之預測值近似。然而，量測之混合物之親脂性ORAC值為預測累加值之五倍，從而使總ORAC值增加20%。表4顯示表示為每公克物質之ORAC值的結果(相對於如表3中所示之每毫克多酚)。如表4中所示，當值可以表示為每公克物質之ORAC時，維持麝香葡萄果漿萃取物與日本蓼根萃取物混合物產生親脂性抗氧化能力之協同效應：
儘管藉由上述實施例說明了所添加之白藜蘆醇之優良抗氧化效應，但改良之麝香葡萄/白藜蘆醇混合物之抗氧化活性不限於此實施例3中所測試之麝香葡萄與白藜蘆醇之特定比率。
實施例4 接骨木果水果萃取物對麝香葡萄果漿萃取物中土耳其鞣酸溶解度之作用
如實施例1中所示，將紫色果漿萃取物添加至青銅色果漿萃 取物中會增強青銅色果漿萃取物內所含有之土耳其鞣酸之溶解度。在濃縮成40%固體含量之萃取物中此效果明顯較大(相對於2%固體含量)。
接骨木果水果萃取物含有顯著量之花青素(但無土耳其鞣酸)且因此進行實驗以測定麝香葡萄果漿萃取物(青銅色及紫色果漿混合物)內之可溶性土耳其鞣酸含量是否受添加來自接骨木果水果萃取物之花青素影響。此實施例顯示，藉由添加接骨木果水果萃取物使麝香葡萄果漿萃取物內之可溶性土耳其鞣酸含量顯著增加，假定此係歸因於接骨木果水果萃取物之花青素內含物。此實施例中所測試之特定量並非對本發明本身之限制，但作為申請專利範圍之範疇內之操作具體實例之特定實施例僅包括該等量。儘管接骨木果水果萃取物有時以小濃度(小於0.5%)用作食物著色劑，但此等實驗中所添加之接骨木果水果萃取物之相對量高於僅用作食物著色劑之量。舉例而言，接骨木果水果萃取物粉末可為接骨木果水果萃取物粉末及麝香葡萄萃取物粉末之組合重量之至少20%、30%、40%、50%、60%或65%。另外，組合粉末中花青素與土耳其鞣酸之重量比大於0.5：1、1：1、10：1或20：1，舉例而言在實施例4中所提供之實施例中，組合粉末中花青素與土耳其鞣酸之重量比為24：1。此實施例亦說明所添加之花青素無需存在於最初萃取之物質中，但亦可存在於在初始萃取之後混合於一起之萃取物(或甚至粉末形式之萃取物)中。
僅出於說明之目的，量測(1)乾粉麝香葡萄果漿萃取物(2：1之青銅色與紫色果漿之比率)及(2)1：1.86比率(wt：wt)之以上麝香葡萄果漿萃取物與乾粉接骨木果水果萃取物(含有6.5%花青素)之混合物中之土耳其鞣酸濃度。製備多種濃度且提供40%、20%、10%及2%固體之各樣品之溶液。在85℃下加熱各溶液30分鐘，自熱源移除且使得達到室溫(藉由1小時完成)。接著經由0.45μm具有GMF之PTFE過濾器過濾樣品，且經由HPLC/MS分析以測定其可溶性土耳其鞣酸含量。藉由具有254nm之 UV-VIS偵測之逆相HPLC串聯離子阱質量偵測器，使用[M-H]-=301amu下之萃取離子層析圖(EIC)評定土耳其鞣酸之總面積。結果示於表5中。
由大於麝香葡萄果漿萃取物粉末之重量的接骨木果水果萃取物粉末之重量獲得之此等結果明確說明麝香葡萄果漿萃取物/接骨木果水果萃取物含有與藉由麝香葡萄果漿萃取物之貢獻所預測相比顯著較大量(大於40%-65%)之可溶性土耳其鞣酸。儘管麝香葡萄果漿萃取物由青銅色與紫色果漿萃取物之混合物來製備且因此含有來自紫色果漿之花青素(其促進土耳其鞣酸溶解度)，但添加足量之來自除麝香葡萄外之來源(接骨木果水果萃取物)之花青素甚至進一步出乎意料地增加土耳其鞣酸溶解度。
藉由量測麝香葡萄果漿萃取物中總土耳其鞣酸之絕對值以知曉總土耳其鞣酸含量中有多大比例在上文所述條件下可溶證實此出乎意料之結果。為測定樣品內所含有之總土耳其鞣酸之絕對值，將各乾粉(樣品1及2)溶解於DMSO中且如上所述評定其土耳其鞣酸含量(由具有254nm之UV-VIS偵測之逆相HPLC串聯離子阱質量偵測器，使用[M-H]-=301amu下之萃取離子層析圖(EIC)量測土耳其鞣酸之總面積)。下表(6及7)顯示可溶性總土耳其鞣酸之百分比藉由內源性麝香葡萄果漿花青素與添加來自接骨木果水果萃取物之外源性花青素增強。
表6顯示麝香葡萄果漿萃取物中之內源性花青素(來自紫色果漿)使溶解之總土耳其鞣酸之百分比增強。固體內含物之含量增加伴隨有內源性花青素之含量增加，且因此可溶性土耳其鞣酸之百分比由麝香葡萄果漿萃取物內所含之總土耳其鞣酸含量之34%升至50%。然而，麝香葡萄果漿萃取物之總土耳其鞣酸含量之最多僅50%藉由來自紫色果漿之內源性花青素內含物溶解。
表7顯示包含來自接骨木果水果萃取物之其他及外源性花青素會使麝香葡萄果漿萃取物內所含有之土耳其鞣酸之溶解度極大且出乎意料地增強，使得溶解大於50%、60%或甚至70%之可溶性土耳其鞣酸。當固體含量增加時，總花青素(內源性及外源性)之含量亦增加且可溶性土耳其鞣酸之百分比由麝香葡萄果漿萃取物之總土耳其鞣酸含量之51%升至 75%。此外，在所有固體內含物含量下，當與單獨麝香葡萄果漿萃取物相比時，添加來自接骨木果水果萃取物之外源性花青素均使土耳其鞣酸之溶解度增強。實際上，在40%固體含量下，添加來自接骨木果萃取物之外源性花青素使總土耳其鞣酸含量之75%溶解，而來自紫色果漿之內源性花青素使總土耳其鞣酸含量之僅50%溶解。總之，儘管紫色麝香葡萄果漿中所見之花青素使麝香葡萄果漿萃取物之土耳其鞣酸溶解度增強，但足夠量之來自除麝香葡萄外之來源之其他花青素提供進一步令人驚奇之土耳其鞣酸溶解度增加。此實施例說明添加其他花青素至麝香葡萄果漿萃取物(或甚至青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物)中之令人驚奇之結果，且說明不需要其他花青素存在於被萃取之原始原料中，但是此實施例並未將本發明限於此實施例4中所測試之特定比率。
實施例5 自完整葡萄中所含有之果漿進行萃取
先前實施例已揭示麝香葡萄果漿(諸如僅果漿，其中汁液佔僅果漿之重量之不到1%)之用途。在彼等實施例中，麝香葡萄果漿萃取物源自使多種比率之青銅色麝香葡萄果漿萃取物與紫色麝香葡萄果漿萃取物組合。可分別製備青銅色麝香葡萄果漿萃取物及紫色麝香葡萄果漿萃取物，之後使其以特定比率組合，或可使多種比率之青銅色麝香葡萄果漿及紫色麝香葡萄果漿組合且接著同時萃取。
本發明實施例中所揭示之過程類似，其中改紫色麝香葡萄果漿可含在具有所有原始汁液或已萃取汁液含量之不大於5%或10%的完整麝香葡萄中。因此使用含有紫色麝香葡萄果漿組分之完整紫色麝香葡萄替代僅紫色麝香葡萄果漿。儘管亦可用完整青銅色麝香葡萄替代青銅色麝香葡萄果漿，但在本發明之實施例中，未使用完整青銅色麝香葡萄，但僅使用青銅色果漿。因此，此實施例中之起始物質為僅青銅色麝香葡萄果漿、僅 紫色麝香葡萄果漿及完整紫色麝香葡萄。可將完整紫色麝香葡萄(其包括部分壓碎或壓榨之完整紫色麝香葡萄)添加至僅青銅色麝香葡萄果漿或僅青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物中。可用完整紫色葡萄同時萃取僅青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物。當使完整紫色麝香葡萄與僅青銅色麝香葡萄果漿混合以同時萃取彼等兩種起始物質時，可以多種比率將所得萃取物再添加至僅紫色麝香葡萄果漿萃取物中。咸信完整紫色麝香葡萄(而非完整青銅色麝香葡萄)中所見之花青素會為萃取物貢獻其他花青素，該等花青素會出乎意料地溶解萃取物中之土耳其鞣酸以有助於保留起始物質之全部多酚內含物。
在其他具體實例中，除完整紫色麝香葡萄之外或替代完整紫色麝香葡萄，可使諸如藍莓外皮之有色(含有花青素)水果加工廢料流與青銅色麝香葡萄果漿混合，或僅青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物。在此實施例中，若藍莓外皮為產生藍莓汁液或藍莓果泥之副產物，則其為「廢料流」之一部分。典型地去除藍莓外皮作為藍莓汁液及/或果泥產生過程之廢料，但其可作為替代用作溶解麝香葡萄果漿萃取物中之土耳其鞣酸的其他花青素來源。儘管此實施例揭示有色水果加工廢料流(諸如藍莓外皮)之用途，但可使用除紫色麝香葡萄及/或紫色麝香葡萄果漿外之任何花青素來源(諸如富集有花青素之果汁濃縮物或萃取物)。來自有色水果(諸如黑色、紅色、藍色或紫色水果)之果汁濃縮物為可與青銅色及紫色麝香葡萄果漿萃取物一起萃取以理想地增強萃取物中之土耳其鞣酸溶解度之尤其富有之花青素來源。
先前指示，在組合溶劑萃取物中青銅色麝香葡萄果漿與紫色麝香葡萄果漿之比率在10：1(重量/重量)至1：10(重量：重量)之範圍內。
在一些實施例中，組合之溶劑萃取物含有包含1：5至1：12(重量/重量)範圍內之比率之完整紫色麝香葡萄及青銅色麝香葡萄果漿的萃取 物，或由該等萃取物來製備。
在其他實施例中，溶劑萃取物包含1：7至1：16(重量：重量)範圍內之比率之完整紫色麝香葡萄及青銅色與紫色麝香葡萄果漿之混合物，或由其來製備。
起始物質(僅青銅色麝香葡萄果漿、僅紫色麝香葡萄果漿及完整紫色麝香葡萄)中花青素與土耳其鞣酸之比率在0.5：1至5：1(重量/重量)之範圍內。在其他實施例中，該比率為至少1：1、2：1或3：1，及/或為不大於5：1或4：1。在其他實施例中，組合之起始物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比大於0.5：1、1：1、10：1或20：1。在其他實施例中，組合之起始物質中花青素與土耳其鞣酸之重量比不大於30：1、40：1或50：1。
所有其他步驟，諸如用熱水萃取、用酶處理、過濾、醱酵、濃縮及多酚含量，可與本文先前實施例中所述之其他萃取方法相同。
實施例6 比較源自(A)僅青銅色/紫色果漿之混合物及(B)與僅紫色果漿混合之完整紫色葡萄及僅青銅色麝香葡萄果漿之萃取物中土耳其鞣酸溶解度
麝香葡萄中土耳其鞣酸之存在為葡萄(圓葉葡萄物種)中獨有的。如實施例1中所述，將僅紫色麝香葡萄果漿萃取物添加至僅青銅色麝香葡萄果漿萃取物中會增強土耳其鞣酸之溶解度。已發現花青素(紫色而非青銅色麝香葡萄/果漿中所見)會介導一部分或所有此效果。如實施例1中所示，2：1之僅青銅色/紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率足以使1倍濃度(2%固體)萃取物中土耳其鞣酸溶解度之增加最大，但該方法不限於僅使溶解度增加最大。另外進行實驗以確定添加完整或部分壓碎之完整紫色麝香葡萄(替代僅紫色果漿)至僅青銅色果漿中同樣會提昇麝香葡萄萃取物中土耳其鞣酸溶解度。術語「僅果漿」係指已移除汁液含量之至少95%之葡萄之葡萄果漿，而「完整葡萄」係指含有原始汁液含量之至少90%(在一 些實施例中至少95%)之葡萄。
以中試規模試驗製備麝香葡萄果漿萃取物(A及B)。對於萃取物A而言，分別用熱水萃取僅青銅色麝香葡萄果漿及僅紫色麝香葡萄果漿，且接著混合成2：1(重量/重量)之比率(僅青銅色麝香葡萄果漿萃取物：僅紫色麝香葡萄果漿萃取物)。接著使組合之萃取物過濾、醱酵、再過濾且濃縮成如先前所述之40%固體。萃取物B藉由以下來製備：萃取8.7：1(重量/重量)比率(僅青銅色果漿：完整紫色葡萄)之僅青銅色麝香葡萄果漿加完整紫色葡萄，且各別萃取僅紫色麝香葡萄果漿，且接著使所得萃取物以15：1(重量：重量)之比率混合，使得僅青銅色麝香葡萄果漿萃取物、僅紫色麝香葡萄果漿萃取物及完整紫色麝香葡萄萃取物之比率為13.8：1：1.6。以重量計，完整紫色葡萄產生大致25%果漿且因此萃取物B亦可描述為10：1比率(青銅色：紫色，重量/重量)之僅青銅色麝香葡萄果漿與僅紫色麝香葡萄果漿萃取物之混合物。接著使萃取物B過濾、醱酵、再過濾且濃縮成如針對萃取物A所述之40%固體。
使萃取物A及B之樣品乾燥(凍乾)成粉末形式。為測定各萃取物之總土耳其鞣酸含量，將粉末狀樣品溶解於DMSO中且經由HPLC/MS(驗證之測試方法C2505)進行分析。藉由具有254nm之UV-VIS偵測之逆相HPLC串聯離子阱質量偵測器，使用[M-H]-=301amu下之萃取離子層析圖(EIC)評定土耳其鞣酸之總面積。為測定可溶性土耳其鞣酸之含量，製備多種濃度且提供40%及2%固體之萃取物A及B之溶液。在85℃下加熱各溶液30分鐘，自熱源移除且使得達到室溫(藉由1小時完成)。接著經由0.45μm具有GMF之PTFE過濾器過濾樣品且如上進行分析。結果示於表8及9中。
此等結果顯示兩種濃度(2%及40%固體)之萃取物A及B之土耳其鞣酸溶解度實質上相同。並未預期此結果，因為萃取物A中青銅色與紫色麝香葡萄果漿萃取物之比率為2：1，相對於萃取物B中為10：1(包括完整葡萄貢獻果漿)。因此，添加完整紫色麝香葡萄作為起始物質使土耳其鞣酸溶解度顯著增強至比實施例1中所預測更大之程度。
如實施例1中所示，1倍濃度(2%固體)之僅青銅色果漿萃取物與僅紫色果漿萃取物之比率大於2：1(諸如3：1或如實施例中所示25：75之紫色/青銅色比率)之僅果漿萃取物之混合物產生可忽略之土耳其鞣酸溶解度增加(4.4%)。在2：1、1：1及1：2之青銅色：紫色比率下觀察到土耳其鞣酸溶解度之類似增加(約10%)，表明土耳其鞣酸溶解度之最大增加需要至少2：1之僅青銅色與紫色果漿萃取物之比率(或至少1份比2份青銅色)。當前實驗表明當引入呈完整紫色麝香葡萄(相對於僅紫色果漿)形式之花 青素時，在10：1之青銅色：紫色麝香葡萄果漿之比率(或1份紫色比10份青銅色)下可獲得土耳其鞣酸溶解度之最大增加。此結果進一步令人驚奇，此係因為紫色麝香葡萄內之實質上所有(>95%)花青素含量均位於外皮(亦即一種果漿之組分)中。因此，當前實驗出人意料地發現，添加甚至極小量之呈完整葡萄形式之其他花青素會極大改良僅麝香葡萄果漿萃取物之土耳其鞣酸溶解度。此溶解度增加在添加任何完整葡萄之情況下發生，且隨完整葡萄之量增加而增加。本發明不限於添加特定量之完整葡萄，但特定實施例為起始物質(果漿及完整葡萄)之混合物含有重量比為0.5/1之花青素與土耳其鞣酸之實施例，且在其他實施例中，重量比為不大於5：1。
鑒於可應用本發明之原理的許多可能具體實例，應認識到，所說明之具體實例僅為本發明之較佳實施例且不應視作限制本發明之範疇。最佳特徵(諸如提供最佳土耳其鞣酸溶解度之物質之比率)之鑑別不意欲將本發明限於特定最佳條件。確切言之，本發明之範疇藉由以下申請專利範圍界定。因此，主張此等申請專利範圍之範疇和精神內的所有內容作為本發明。

Claims (39)

  1. 一種製造麝香葡萄萃取物之方法，其包含：使(a)僅青銅色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物與(b)僅紫色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物和完整紫色麝香葡萄之溶劑萃取物組合；在使(a)與(b)組合之前分別過濾(a)和(b)或在使(a)與(b)組合之後一起過濾(a)和(b)；以及在該過濾之前或之後，使(a)和(b)醱酵以移除萃取的糖。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含以0.1到10(重量/重量)範圍內之比率使(a)與(b)組合，且該麝香葡萄萃取物具有至少2%之多酚含量。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該麝香葡萄萃取物具有至少約4%之總多酚含量。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中(a)與(b)之比率在0.3至3(重量：重量)之範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使(a)與(b)組合包含溶劑萃取僅紫色麝香葡萄果漿及溶劑萃取僅青銅色麝香葡萄果漿以提供僅果漿之萃取物，接著使該僅果漿之萃取物與來自該僅青銅色麝香葡萄果漿及完整紫色麝香葡萄之萃取物組合。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使(a)與(b)組合包含在使(a)與(b)組合之前，溶劑萃取該僅青銅色麝香葡萄果漿、該僅紫色麝香葡萄果漿以及該完整紫色麝香葡萄以產生具有至少2%之多酚含量之麝香葡萄萃取物。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑萃取物為水萃取物。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含在該過濾之後使(a)和(b)醱酵。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含使(a)和(b)濃縮以使(a)和(b)各自或兩者在液體中包含20%至50%固體。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中(a)和(b)各自或兩者在液體中包含約40%固體。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中在過濾(a)和(b)之後濃縮(a)和(b)。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該麝香葡萄萃取物在液體中包含約40%固體。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含將賦形劑或其他成分添加至該麝香葡萄萃取物中。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其進一步包含將白藜蘆醇或花青素添加至該麝香葡萄萃取物中。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中製造該麝香葡萄萃取物包含對呈1：5至1：12(重量：重量)範圍內之比率之完整紫色麝香葡萄與僅青銅色麝香葡萄果漿進行溶劑萃取。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中製造該麝香葡萄萃取物包含溶劑萃取起始物質之混合物，該混合物含有呈0.5：1至5：1(重量：重量)範圍內之比率之花青素與土耳其鞣酸。
  17. 一種製造麝香葡萄萃取物之方法，其包含：使(a)僅青銅色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物與(b)僅紫色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物和完整紫色麝香葡萄之溶劑萃取物組合；在使(a)與(b)組合之前分別過濾(a)和(b)或在使(a)與(b)組合之後一起過濾(a)和(b)；以及在該過濾之前或之後，使(a)和(b)醱酵以移除萃取的糖；其中使(a)與(b)組合包含使僅青銅色麝香葡萄果漿與僅紫色麝香葡萄果漿組合且同時溶劑萃取該僅青銅色麝香葡萄果漿與僅紫色麝香葡萄果漿，隨後添加完整紫色麝香葡萄之萃取物。
  18. 一種組成物，其由如申請專利範圍第1項之方法製得。
  19. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中(a)與(b)之比率在0.1至10(重量/重量)之範圍內且該麝香葡萄萃取物具有至少2%之多酚含量。
  20. 一種麝香葡萄萃取物組成物，其包含(a)僅青銅色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物及(b)僅紫色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物和完整紫色麝香葡萄之溶劑萃取物，其中(a)與(b)之比率在0.1至10(重量/重量)之範圍內且該麝香葡萄果漿萃取物具有至少2%之多酚含量，且該麝香葡萄萃取物係經過濾及/或醱酵。
  21. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中該組成物係提供於非飲料食品、飲料、膳食補充劑或化妝用組成物中。
  22. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中(a)和(b)一起包含20%至50%固體。
  23. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中該組成物包含抗氧化補充劑。
  24. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中(a)與(b)之比率在0.3至3(重量/重量)之範圍。
  25. 如申請專利範圍第20項之組成物，其進一步包含來自除麝香葡萄果漿之外的來源之白藜蘆醇或花青素。
  26. 如申請專利範圍第25項之組成物，其包含白藜蘆醇。
  27. 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該白藜蘆醇來自日本蓼萃取物。
  28. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中進一步包含來自除麝香葡萄果漿外的來源之花青素。
  29. 如申請專利範圍第28項之組成物，其中該來自除麝香葡萄果漿外的來源之花青素係來自紫色麝香葡萄果汁。
  30. 如申請專利範圍第28項之組成物，其中該花青素係來自有色水果。
  31. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該有色水果包含接骨木果、藍莓、黑莓或樹莓。
  32. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該花青素來自水果加工廢料流。
  33. 如申請專利範圍第20項之組成物，其被調配為固體組成物。
  34. 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該固體組成物包含散劑、丸劑、錠劑或膠囊。
  35. 如申請專利範圍第20項之組成物，其包含額外的養分。
  36. 如申請專利範圍第35項之組成物，其中該額外的養分為一或多種維生素或礦物質。
  37. 如申請專利範圍第35項之組成物，其中該額外的養分為以下一或多者：鐵、鋅、銅、鈣、磷、菸酸、硫胺素、葉酸、泛酸、碘、維生素A、維生素C、維生素B2、維生素B3、維生素B6、維生素B12、維生素D、維生素E及維生素K。
  38. 如申請專利範圍第20項之組成物，其進一步包含膳食纖維。
  39. 一種製造麝香葡萄萃取物之方法，其包含：使(a)僅青銅色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物與(b)僅紫色麝香葡萄果漿之溶劑萃取物和完整紫色麝香葡萄之溶劑萃取物組合；在使(a)與(b)組合之前分別過濾(a)和(b)或在使(a)與(b)組合之後一起過濾(a)和(b)；以及在該過濾之前或之後，使(a)和(b)醱酵以移除萃取的糖；其中製造該麝香葡萄萃取物包含溶劑萃取完整紫色麝香葡萄以及呈1：7至1：16(重量：重量)範圍內之比率之僅青銅色麝香葡萄果漿與僅紫色麝香葡萄果漿之混合物。
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