TWI607018B - 具有降低的溶氧濃度之人類白蛋白的製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製備人類白蛋白溶液之方法,更特定言之其係關於一種包含降低該白蛋白溶液中之溶氧直至等於或小於0.5ppm之濃度之階段的方法。藉由本發明方法,有可能獲得氧化還原狀態較接近存在於人類血漿中之白蛋白之氧化還原狀態之人類白蛋白溶液。
人類白蛋白為66kDa之非糖基化蛋白。定量地,其為最重要的血漿蛋白且其在正常血漿中之濃度處於35與50g/l之間,構成達至60%之總血漿蛋白(Peters T.J.:All About Albumin;Biochemistry,Genetics and Medical Applications.Academic Press,San Diego,1996)。
人類白蛋白之結構由具有585個具有約67% α-螺旋之胺基酸之多肽組成,不存在β-片層(Otagiri M.,Chuang V.T.:Pharmaceutically important pre-and posttranslational modifications on human serum albumin.Biol Pharm Bull 2009;32:527-534)。人類白蛋白含有6個甲硫胺酸及35個半胱胺酸殘基,其參與形成17個二硫化物鍵。Cys-34為整個分子中唯一的自由半胱胺酸。人類白蛋白具有憑藉黏合至多個配體之能力及其基團截留特性之特定抗氧化功能,二者均與其結構緊密相關。
儘管存在白蛋白氧化之許多可能性,Cys-34為對氧化/還原尤其敏感之位點。因此,一般而言,關於Cys-34談論白蛋白之氧化還原狀
態為合理的。經由白蛋白之層析分離,根據Cys-34之氧化還原狀態獲得三個溶離份(Peters,1996,op.cit.):(i)還原形式,其中半胱胺酸呈自由硫醇基形式,稱為人類巰基白蛋白(HMA);(ii)氧化形式,其中半胱胺酸形式與小硫醇化合物,大體上半胱胺酸或半胱胺醯甘胺酸,但亦與同型半胱胺酸及麩胱甘肽形成二硫化物鍵,稱為人類非巰基白蛋白1(HNA1);及(iii)最氧化形式,其中半胱胺酸為亞磺酸或磺酸,稱為人類非巰基白蛋白2(HNA2)。
在健康個體中,約50%-69%之總白蛋白呈HMA形式,27%-42%呈HNA1形式,且3-5%呈HNA2形式(Oettl K.等人Oxidative damage of albumin in advanced liver disease.Biochim.Biophys.Acta 2008;1782:469-473;Oettl K.及Marsche G.Redox State of human serum albumin in terms of cysteine-34 in health and disease.Methods Enzymol.2010;474:181-95;及Oettl K.等人Oxidative albumin damage in chronic liver failure:Relation to albumin binding capacity;liver dysfunction and survival.J Hepatol,2013,59:978-983)。一般而言,咸信HMA至HNA1之氧化為可逆的,而氧化為HNA2為不可逆過程。
白蛋白可經歷活體內及在用於產生治療白蛋白之方法期間的不同結構修飾,導致其構形及因此其黏合特性連同氧化還原狀態之修飾(Oettl,K.等人,2010,op.cit.)。
分離人類血漿以獲得純化蛋白(其中的一些發現為白蛋白)之常用方法為科恩法(Cohn method)(Cohn E.J.等人'Preparation and properties of serum plasma proteins,IV.A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids'.J.Am.Chem.Soc.(1946)68,459-475)或其較小修改。
科恩法以經受連續沈澱及分離階段之人類血漿開始。在各階段中,獲得富含血漿蛋白中之一者之沈澱及傾析上清液。為達成連續科恩溶離份(溶離份I、溶離份II+III、溶離份IV及溶離份V)之沈澱,需要隨著改變不同蛋白之溶解度之目標修改溶液之參數,尤其諸如pH、介電常數、溫度、蛋白濃度及離子強度。另外,應指出,該等科恩溶離份含有增加濃度之乙醇。因此,包含於溶離份IV之上清液中之白蛋白在約40%(v/v)乙醇之情況下沈澱且繼續形成溶離份V之漿料的一部分。
一旦獲得溶離份V,後者再懸浮於溶液中且經受不同階段直至獲得最終產物。習慣地,此等階段包括:透濾、熱處理、殺菌、填充至小瓶中及該等小瓶之最終巴氏殺菌,隨後將該等小瓶呈遞至檢疫,一般而言在30-32℃下的不小於14天之時段期間,目標為保證最終產物之無菌性。
本發明人已發現在自人類血漿開始的獲得白蛋白溶液之方法期間,白蛋白遭受修改至Cys-34之氧化還原狀態。此等修改基本上在氧氣存在下之儲存期間出現,該等修改憑藉其基本上在檢疫階段後經偵測。在若干生產批次(n=7)中,已發現HMA、HNA1及HNA2之濃度分別為40-53%、39-44%及7-16%(w/v),且因此HMA及HNA2之濃度大體上不同於健康人員中所述之彼等含量(Oettl K.2008,2010 and 2013,ops.cit.)。此可為非常重要的,例如在HNA2之情況下,憑藉如上文所陳述的氧化為HNA2為不可逆過程之事實。
出人意料地,本發明人已發現藉助於在包含降低溶液(其中氧濃度降低至等於或小於0.5ppm之濃度)中之溶氧之生產人類白蛋白溶液之方法中添加一階段,達成Cys-34之氧化之降低,獲得與白蛋白在血漿中呈現之氧化還原狀態極類似之白蛋白之氧化還原狀態。此導致獲得之白蛋白之特性,例如其抗氧化特性與存在於血液中之白蛋白之彼
等特性更類似之事實,此可引起在其許多應用中之其治療功效之改良。
因此,本發明揭示一種製備人類白蛋白溶液之方法,其特徵在於其包含降低該白蛋白溶液中之溶氧之階段,其中氧濃度降低至等於或小於0.5ppm之濃度。較佳地,在降低白蛋白溶液中之溶氧之階段之後,將白蛋白溶液維持於惰性氣體氛圍中。
降低白蛋白溶液中之溶氧之該階段可以目前先進技術中已知之各種方法進行。較佳地,白蛋白溶液之表面處理可藉由惰性氣體實現或惰性氣體可鼓泡至該白蛋白溶液內部。用於本發明方法中之該惰性氣體可為氮氣、氦氣或類似氣體。
本發明方法可用於獲得具有約4%與25%(w/v)之間的白蛋白濃度之白蛋白溶液。較佳地,獲得之白蛋白為治療白蛋白。
此外,本發明之白蛋白可為以重組或轉殖基因形式獲得之白蛋白。重組或轉殖基因白蛋白之分子就其胺基酸序列而言與人類白蛋白相同,其不呈現糖基化且具有其呈功能性之目標,其必須與人類血漿來源之白蛋白呈現相同構形摺疊。若情況並非如此,則其由於在由該等差異造成之其他可能的副作用中之免疫原性風險不可向人類投與。
降低本發明之白蛋白溶液中之溶氧之階段可在白蛋白溶液之巴氏殺菌(pasteurisation)階段之前或之後進行,或此外其可在儘管未實現白蛋白溶液之巴氏殺菌階段時進行,獨立於製備初始白蛋白溶液之方法。
為獲得關於藉助於本發明方法獲得之白蛋白溶液中之Cys-34之氧化還原狀態的較好結果,較佳在降低白蛋白溶液中之溶氧之階段之後,將白蛋白溶液維持於惰性氣體氛圍中。該惰性氣體氛圍可為氮氣、氦氣或類似氣體。
儘管有可能利用任何其中填充及/或儲存有藉助於本發明方法獲
得之白蛋白的彼等容器,該容器較佳加工自不透氧氣之材料,更佳加工自玻璃。
本發明之另一目標為展示一種包含藉助於本發明方法製備之人類白蛋白之組合物及其作為藥物之用途。
最後,本發明展現包含根據上文描述之方法製備之白蛋白的組合物用於製備藥物之用途。
獲自健康供體之人類血漿根據科恩氏法(Cohn's method)(Cohn E.J.等人,1946,op.cit.)經受連續沈澱及分離階段,其自獲得初始冷沈澱上清液直至達成溶離份V之沈澱(參見圖1)。將科恩氏溶離份V懸浮於冷注射用水(WFI)中,將其調節至pH 7.0且藉助於深度過濾器澄清。經澄清溶液在恆定體積下透濾,施用由單價離子鹽(氯化鈉)形成之透析溶液且將溫度維持於5℃(圖1,澄清/透濾階段)。將辛酸鈉及N-乙醯色胺酸作為穩定劑添加至透濾溶液。該溶液在60℃下經受熱處理(圖1,熱處理階段)。隨後,用WFI稀釋熱處理溶液或依據期望的所需最終蛋白濃度(例如5%、20%或25%(w/v))濃縮(圖1,非緻密溶液)。最終溶液隨後以無菌方式過濾(0.22μm過濾器)且在無菌區中進行最終無菌容器之填充(圖1,無菌過濾及填充階段)。將最終容器中之溶液在不小於10h期間在60℃下加熱(圖1,小瓶中之巴氏殺菌階段)。最後,在不小於14天期間在30-32℃下培育小瓶(圖1,檢疫階段)。在該階段後,以肉眼檢測小瓶以拋棄任何指示的微生物污染(圖1,最終白蛋白產物)。
藉由高效液相層析(HPLC),基於Oettl K.,2010,op.cit.描述之方法且如下詳述地分析來自獲得白蛋白之方法之不同階段之白蛋白樣品之氧化狀態(圖2)。
將研究中之白蛋白樣品在0.3M氯化鈉、0.1M磷酸鈉(pH 6.87)之緩衝液中稀釋至6.5mg/ml之濃度,且將5μl以1.0ml/min之流速注射至Shodex Asahipak ES-502N DEAE陰離子交換管柱(7.5×100mm,Shodex,Japan)中。將白蛋白樣品根據其氧化狀態分離為三種溶離份(HMA、HNA1及HNA2)在以1.0ml/min之恆定流速於35℃下利用4.85之pH下之乙酸鈉50mM及硫酸鈉400mM梯度,直至獲得6%乙醇進行其溶離後實現。
首先5分鐘之溶離在不存在乙醇的情況下進行。在接下來的5至35分鐘,將乙醇濃度以線性方式增加至6%,隨後在另一5分鐘期間維持其恆定。最後,自40至45分鐘,將乙醇濃度再次減少至0%。在不存在乙醇之另外5分鐘之後,可分析下一樣品。
藉助於螢光,分別利用280及340nm作為激發及發射波長進行依據其氧化狀態之白蛋白之三種溶離份之偵測。考慮在對應層析圖中獲得之相關峰中之每一者之高度來進行白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度的定量。
圖2顯示來自獲得目前先進技術之白蛋白之方法期間的不同階段之人血清白蛋白樣品之氧化狀態之變化。資料顯示HNA1及HNA2形式之增加損害HMA形式,尤其在巴氏殺菌階段之後在後續檢疫之情況下(最終20%白蛋白產物)。藉由目前先進技術之方法的來自人類血漿之純化5%及25%白蛋白濃度下之巴氏殺菌及檢疫階段之後的白蛋白之氧化狀態之特性(圖3)等效於遵循相同技術之最終20%白蛋白產物之觀測結果(圖2)。在兩圖中,獲得之資料均顯示HNA1及HNA2形式之增加損害HMA形式,尤其在巴氏殺菌階段之後在後續檢疫之情況下。
獲得本發明之白蛋白之方法對應於實例1中所描述之方法,另外包括降低白蛋白溶液中之溶氧之階段,如下文所述。
在最終容器中獲得無菌溶液(圖1,無菌過濾及填充階段)之後,且具有置換存在於容器內部之氧氣的目標,進行藉由氮氣之表面處理,將連接到兩個0.22μm PVDF過濾器(商業類型Millex GV Millipore,0.22μm,PVDF,13mm過濾器,USA或類似者)之兩個皮下注射針(商業類型Braun Sterican 21G x 1½",0.80×40mm,Germany或類似者)插入至小瓶之氯丁基塞子中,避免針與白蛋白溶液之接觸。具有防止容器內之過壓之目標,將針中之一者預定為氮氣入口且另一者預定為其出口。具有允許在液體不在容器內噴濺的情況下觀測液體在容器內之運動之目標,在室溫下進行氮氣表面處理兩小時,維持氮氣之恆定流動。
已完成藉由氮氣之表面處理,如實例1(圖1,小瓶中之巴氏殺菌階段)中所述繼續自人類血漿獲得白蛋白之方法,直至獲得最終白蛋白產物。以與實例1相同之方式,藉助於陰離子交換層析,分析藉由本發明之技術獲得之20%濃度樣品之氧化狀態。特定言之,分析在巴氏殺菌之前經受藉由氮氣之表面處理階段之白蛋白樣品、在巴氏殺菌之後及檢疫之前的白蛋白樣品及在檢疫階段之後的白蛋白樣品。圖4顯示獲得之結果,觀測到HMA形式之非減少及HNA1及HNA2形式之非增加,該等形式如在藉由獲得先前技術之白蛋白之方法之圖2及3中所觀測。
除分析氧化狀態以外,進行在藉由氮氣之表面處理之後存在於樣品中之溶氧之量測,結果為在所有情況下,溶氧濃度等於或小於0.5ppm。
藉助於使用量測溶氧之探針(商業類型HI 9828 Multiparameter Meter,Hanna Instruments,USA)在室溫下進行該測定。特定言之,具
有預先經受藉由氮氣之表面處理之白蛋白溶液之容器在具有氮氣氛圍之小室內部打開且緊接著浸沒用於量測樣品製造氧氣之探針。功能基於電化學電池之原理之採用之探針包含銀(Ag)陽極,氣藉由充當陰極之鉑(Pt)絲包覆。將上述總成插入充滿氯化鉀電解溶液之保護罩中,其在末端具有Teflon®(氣體可透材料)膜,允許存在於溶液中之氧氣通過但不允許溶液本身通過。藉助於施加790mV之電位,存在於電池中之氧氣在陰極還原為氫氧離子(OH-)且氯化銀沈積於陽極。此反應引起具有與存在於樣品中之氧氣的量成比例之強度之電流。儀錶隨後將電流量測值轉化為對應溶氧濃度。
獲得本發明之白蛋白之方法對應於實例1中所描述之方法,包括下文所述之階段。在最終容器中獲得無菌溶液(圖1,無菌過濾及填充階段)之後,且具有置換存在於容器內部之氧氣的目標,進行鼓泡氮氣之處理,其藉由將連接到兩個0.22μm PVDF過濾器(商業類型Millex GV Millipore,0.22μm,PVDF,13mm過濾器,USA或類似者)之兩個皮下注射針(商業類型Braun Sterican 21G x 1½",0.80×40mm,Germany或類似者)插入至小瓶之氯丁基塞子中。具有防止容器內之過壓之目標,將預定為氮氣入口之針,脊椎穿刺針(商業類型Terumo Spinal Needle,18G x 3½",1.20×90mm,Japan或類似者)浸沒於白蛋白溶液中且將避免與液體接觸定位之皮下注射針(商業類型Braun Sterican 21G x 1½",0.80×40mm,Germany或類似者)預定為其出口。具有允許觀測液體內之小氣泡之目標,在室溫下進行鼓泡氮氣之處理兩小時,維持氮氣之恆定流動。
已完成鼓泡氮氣之處理,如實例1(圖1,小瓶中之巴氏殺菌階段)中所述繼續自人類血漿獲得白蛋白之方法,直至獲得最終白蛋白產
物。
以與實例1及2相同之方式,藉助於藉由本發明之技術獲得之20%白蛋白濃度之樣品之陰離子交換層析分析氧化狀態。特定言之,分析在巴氏殺菌階段之前經受鼓泡氮氣之階段之白蛋白樣品、在巴氏殺菌之後及檢疫之前的白蛋白樣品及在檢疫階段之後的白蛋白樣品。圖5顯示獲得之結果,此等結果與在巴氏殺菌之前利用藉由氮氣之表面處理階段的圖4中獲得之彼等結果類似。觀測到HMA形式之非減少及HNA1及HNA2形式之非增加,該等形式如在藉由獲得先前技術之白蛋白之方法之圖2及3中所觀測。
在此狀況下,亦以與實例2相同之方式進行在鼓泡氮氣之處理之後存在於樣品中之溶氧之量測,結果為在所有情況下,溶氧濃度等於或小於0.5ppm。
獲得本發明之白蛋白之方法對應於實例2中所描述之方法,應用於其他濃度之白蛋白,諸如5%及25%。以與實例2相同之方式,藉助於陰離子交換層析分析藉由本發明之技術獲得之5%及25%濃度之白蛋白樣品之氧化狀態。特定言之,分析在巴氏殺菌之前經受藉由氮氣之表面處理階段之5%及25%白蛋白樣品、在巴氏殺菌之後及檢疫之前的5%及25%白蛋白樣品及在檢疫階段之後的5%及25%白蛋白樣品。圖6顯示獲得之結果,此等結果與關於濃度為20%之白蛋白的圖4中獲得之彼等結果類似。觀測到HMA形式之非減少及HNA1及HNA2形式之非增加,該等形式如在藉由獲得先前技術之白蛋白之方法之圖2及3中所觀測。
除分析氧化狀態以外,進行在藉由氮氣之表面處理之後存在於樣品中之溶氧之量測,結果為在所有情況下,溶氧濃度等於或小於
0.5ppm。
獲得本發明之白蛋白之方法對應於實例1中所描述之方法,包括下文所述之階段。在最終容器中獲得無菌溶液(圖1,無菌過濾及填充階段)之後,且具有置換殘存於小瓶中的存在於空氣腔室中之氧氣的目標,進行藉由氦氣之表面處理,將連接到兩個0.22μm PVDF過濾器(商業類型Millex GV Millipore,0.22μm,PVDF,13mm過濾器,USA或類似者)之兩個皮下注射針(商業類型Braun Sterican 21G x 1½",0.80×40mm,Germany或類似者)插入至小瓶之氯丁基塞子中,且避免與白蛋白溶液之接觸,避免針與白蛋白溶液之接觸。具有防止容器內之過壓之目標,將針中之一者預定為氦氣入口且另一者預定為其出口。具有允許在液體不在容器內噴濺的情況下觀測液體在容器內之運動之目標,在室溫下進行氦氣表面處理兩小時,維持氦氣之恆定流動。
已完成藉由氦氣之表面處理,如實例1(圖1,小瓶中之巴氏殺菌階段)中所述繼續自人類血漿開始獲得白蛋白之方法,直至獲得最終白蛋白產物。
以與實例1至4相同之方式,藉助於藉由本發明之技術獲得之白蛋白樣品之陰離子交換層析分析氧化狀態。特定言之,分析在巴氏殺菌之前經受藉由氦氣之表面處理階段之白蛋白樣品、在巴氏殺菌之後及檢疫之前的白蛋白樣品及在檢疫階段之後的白蛋白樣品。圖7顯示獲得之結果,此等結果與在巴氏殺菌之前利用藉由氮氣之表面處理階段的圖4及6中獲得之彼等結果,以及在巴氏殺菌之前利用鼓泡氮氣至溶液中之階段的圖5中獲得之彼等結果類似。觀測到HMA形式之非減少及HNA1及HNA2形式之非增加,該等形式如在藉由獲得先前技術
之白蛋白之方法之圖2及3中所觀測。
在此狀況下,以與實例2相同之方式進行藉由鼓泡氦氣之處理之後存在於樣品中之溶氧之量測,結果為在所有情況下,溶氧濃度等於或小於0.5ppm。
本發明關於不構成本發明之限制之實例及比較實例更詳細地描述於文中。此外,對圖式進行參考,在該等圖式中:
- 圖1顯示目前先進技術中利用的自血漿獲得治療人類白蛋白之方法之示意圖。
- 圖2顯示表示為藉助於在本發明之前的目前先進技術中利用之方法之不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖:(□)來自健康供體之血漿(n=59);(★)來自冷沈澱之上清液(n=3);()在添加穩定劑之前及熱處理之前的白蛋白溶液(n=3);(●)具有穩定劑且在熱處理之前的白蛋白溶液(n=1);(■)具有穩定劑且在熱處理之後的白蛋白溶液(n=1);(◆)在無菌過濾之前的20%白蛋白溶液(n=3);(▲)無菌20%白蛋白溶液且在最終容器中(n=4);(▼)在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌20%白蛋白溶液(n=4);及(○)最終20%白蛋白產物(n=7);其中n表示分析批料之數目。
- 圖3顯示表示為藉助於利用在本發明之前的目前先進技術中之方法的不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖:()無菌25%白蛋白溶液且在最終容器中(n=1);()未檢疫之巴氏殺菌25%白蛋白溶液(n=1);及()25%最終白蛋白產物(n=1);()無菌5%白蛋白溶液且在最終容器中(n=1);()在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌5%白蛋白溶液(n=1);及()最終5%白蛋白產物(n=1);其中n表示分析批料之數目。
- 圖4顯示表示為藉助於利用本發明方法之不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖,其中使用在巴氏殺菌之前藉由氣態氮之表面處理階段:(▲)無菌20%白蛋白溶液且在最終容器中(n=3);(▼)在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌20%白蛋白溶液(n=3);及(○)最終20%白蛋白產物(n=3);其中n表示分析批料之數目。
- 圖5顯示表示為藉助於利用本發明方法之不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖,其中使用在巴氏殺菌之前鼓泡氣態氮至白蛋白溶液中之處理階段:(▲)無菌20%白蛋白溶液且在最終容器中(n=3);(▼)在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌20%白蛋白溶液(n=3);及(○)最終20%白蛋白產物(n=3);其中n表示分析批料之數目。
- 圖6顯示表示為藉助於利用本發明方法之不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖,其中使用在巴氏殺菌之前藉由氣態氮之表面處理階段:()非緻密無菌25%白蛋白溶液(n=1);()巴氏殺菌25%白蛋白溶液且未檢疫(n=1);及()最終25%白蛋白產物(n=1);()無菌5%白蛋白溶液且在最終容器中(n=1);()在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌5%白蛋白溶液(n=1);及()最終5%白蛋白產物(n=1);其中n表示分析批料之數目。
- 圖7顯示表示為藉助於利用本發明方法之不同階段中之層析獲得之峰高的白蛋白之Cys-34之HMA、HNA1及HNA2形式之濃度之圖,其中使用在巴氏殺菌之前藉由氣態氦對白蛋白溶液之表面處理階段:()無菌25%白蛋白溶液且在最終容器中(n=1);()在最終容器中且未檢疫之巴氏殺菌25%白蛋白溶液(n=1);及()最終25%白蛋白產物;其中n表示分析批料之數目。
Claims (14)
- 一種製備人類白蛋白溶液之方法,其特徵在於其包含降低該白蛋白溶液中之溶氧之階段,其中氧濃度降低至等於或小於0.5ppm之濃度。
- 如請求項1之方法,其中降低該白蛋白溶液中之該溶氧之該階段係藉助於藉由惰性氣體對該白蛋白溶液之表面處理進行。
- 如請求項1之方法,其中降低該溶液中之該溶氧之該階段係藉由鼓泡惰性氣體至該白蛋白溶液內部進行。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該白蛋白具有血漿重組或轉殖基因來源。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該白蛋白溶液具有約4%與25%(w/v)之間的白蛋白濃度。
- 如請求項2或3之方法,其中使用之該惰性氣體為氮氣或氦氣。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中降低該白蛋白溶液中之該溶氧之該階段係在該白蛋白溶液之巴氏殺菌階段之前進行。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中降低該白蛋白溶液中之該溶氧之該階段係在該白蛋白溶液之巴氏殺菌階段之後進行。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中在降低該白蛋白溶液中之該溶氧之該階段之後,該白蛋白溶液係維持於惰性氣體氛圍中。
- 如請求項9之方法,其中該惰性氣體氛圍為氮氣或氦氣。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該白蛋白溶液係填充及/或儲存於加工自不透氧氣之材料之容器中。
- 如請求項11之方法,其中該不透氧氣之材料為玻璃。
- 一種包含藉助於如請求項1至12中任一項之方法製備之人類白蛋 白之組合物,其特徵在於其具有等於或小於0.5ppm之溶氧濃度。
- 如請求項13之組合物,其係用於製備藥物。
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