TWI600767B - 檢測癌症之存在風險的方法 - Google Patents

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Description

檢測癌症之存在風險的方法
本發明係關於一種檢測癌症之存在風險的方法；特別係一種利用18個癌症基因標記檢測癌症之存在風險的方法。
近年來，分子醫學科技逐漸發展出用於血液樣本的癌症風險診斷及預測的癌症基因標記，該些標記可用於早期檢測可改善患者的存活率，包括在症狀為臨床上可檢測之前、接受治療時以及在復原時。該些技術大多選擇與癌症相關基因組，觀察癌症患者與一般人在此基因組上的差異，通常利用皮爾森相關性係數(Pearson’s correlation coefficient)建立機率轉換機制或判斷機制，再將受試者的基因表現導入前述機率轉換機制或判斷機制進行檢驗。
然而，上述方法僅透過皮爾森相關性係數，其是一種線性相關係數，用來反映兩個變數線性相關程度的統計量。該方法具有以下幾個缺點：(1)該方法需考慮該些基因表現圖形(pattern)是否相似，容易出現誤判於基因表現皆在正常波動範圍但基因表現圖形相近，而並未考慮基因表現量高低是否合理；(2)該方法為考慮單一基因於群體中表線分布情況而忽略個體間差異；以及(3)單一基因效力不足。
因此，目前用於血液樣本的癌症風險診斷及預測的癌症基因標記，缺乏一種使用群體之基因表現量做為基礎值以減少個體影響，以及對基因進行加權的方法。
有鑑於此，本發明提供一種檢測癌症之存在風險的方法，其步驟包含：(a)從一受試者取得一包含核酸之體液的檢體樣本；(b)測量一 癌症基因標記組之mRNA表現量，該癌症基因標記組係由β-球蛋白(hemoglobin beta gene，HBB)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1，HBA1)、細胞激素訊息抑制物-3(suppressor of cytokine signalling 3，SOCS3)、腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)、分泌型白细胞蛋白酶抑制蛋白(secretory leukocyte protease inhibitor-1，SLP1)、表面抗原分化簇68(cluster of differentiation 68，CD68)、S100鈣結合蛋白P(S100 calcium binding protein P，S100P)、DNA損傷誘導轉移因子3(DNA damage inducible transcript 3,DDIT3)、組織蛋白酶Z(cathepsin Z，CTSZ)、Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated protein x，Bax)、澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein，APP)、轉酮醇酵酶(transketolase，TKT)、G蛋白偶聯雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)、血紅素結合蛋白以及血紅素結合蛋白相關蛋白(haptoglobin and haptoglobin-related，HPR|HP)、FK506結合蛋白3(FK506 Binding Protein 3，FKBP3)、酸性磷酸酶5(acid phosphatase 5，ACP5)、溶酶體關聯蛋白跨膜4 alpha(lysosomal protein transmembrane 4 alpha，LAPTM4A)以及趨化因數受體4(chemokine receptor，CXCR4)所組成；(c)計算該受試者的癌症風險指數，其公式為sum[LN(個別基因表現量/個別基因之基礎表現量)]，包含：(i)取個別基因表現量除以一個別基因之基礎表現量以計算出每個基因的表現倍率；(ii)再將倍率取自然對數使上升倍數或下降倍數有相同之權重；(iii)基因表現量上升者確認有癌症之存在風險，基因表現量下降者不予考慮；以及(iv)加總個體基因表現上升者所屬權重即為受試者之癌症風險指數；(d)該個別基因之基礎表現量係為取自一非癌症控制組的含核酸之體液的檢體樣本之相對應癌症基因之表現量的幾何平均數；以及(e)以步驟(c)計算非癌症控制組之癌症風險指數；其中基於該受試者之癌症風險指數低於該非癌症控制組之癌症風險指數的中位數者，係代表該受試者具有形成癌症之低風險；基於該受試者之癌症風險指數高於該非癌症控制組之癌症風險指數99%可信區間(C.I.)者，代表該受試者具有形成癌症之高風險。
本發明另提供一種評估一患者對癌症治療之預後復發風險的方法，其步驟包含：(a)從一受試者取得一包含核酸之體液的檢體樣本； (b)測量一癌症基因標記組之mRNA表現量，該癌症基因標記組係由HBB、HBA1、SOCS3、ADM、SLP1、CD68、S100P、DDIT4、CTSZ、BAX、APP、TKT、GPER、HPR|HP、FKBP3、ACP5、LAPTM4A以及CXCR4所組成；(c)計算該受試者的癌症風險指數，其公式為sum[LN(個別基因表現量/個別基因之基礎表現量)]，包含：(i)取個別基因表現量除以一個別基因之基礎表現量以計算出每個基因的表現倍率；(ii)再將倍率取自然對數使上升倍數或下降倍數有相同之權重；(iii)基因表現量上升者確認有癌症之存在風險，基因表現量下降者不予考慮；以及(iv)加總個體所屬權重即為受試者之癌症風險指數；(d)該個別基因之基礎表現量係為取自一非癌症控制組的含核酸之體液的檢體樣本之相對應癌症基因之表現量的幾何平均數；以及(e)以步驟(c)計算非癌症控制組之癌症風險指數；其中基於該患者之癌症風險指數低於該非癌症控制組之癌症風險指數的中位數者，係代表該患者具有癌症復發之低風險；基於該患者之癌症風險指數高於該非癌症控制組之癌症風險指數99%可信區間(C.I.)者，代表該患者具有癌症復發之高風險；且該非癌症控制組的人數需在20人以上。
在本發明之一實施例中，其中步驟(b)係經由微陣列晶片、即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)、北方點墨法或原位雜交量測。
在本發明之一實施例中，其中該癌症係為乳癌、胃癌、膀胱癌或肝癌。
在本發明之一實施例中，其中該檢體樣本係為一外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)樣本。
因此，本發明提供一種檢測癌症之存在風險的方法，該方法包括提供一個體以及非癌症控制組的血液樣本，並量測18個癌症基因標記之表現量，其中該18個癌症基因標記包含由HBB、HBA1、SOCS3、ADM、SLP1、CD68、S100P、DDIT4、CTSZ、BAX、APP、TKT、GPER、HPR|HP、FKBP3、ACP5、LAPTM4A以及CXCR4所組成之群組，先利用計算非癌症控制組個別基因之基礎表現量，再分別將該個體以及非癌症控制組的個別基因表現量除以該個別基因之基礎表現量以計算出每個基因的表現倍率；將倍率取自然對數使上升倍數或下降倍數有相同之權重；最後加總自 然對數之倍率即為癌症風險指數，該癌症風險指數用以評估一個體癌症之存在風險及一患者在接受癌症治療後之反應及預後情形。
以下將進一步說明本發明的實施方式，以下所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第一圖係為本發明之檢測癌症之存在風險的方法單一個體單次檢測的癌症風險指數數據圖。
第二圖係為本發明之檢測癌症之存在風險的方法胃癌患者連續檢測的癌症風險指數曲線圖。
第三圖係為利用其他晶片進行本發明之檢測癌症之存在風險的方法驗證肝癌之癌症風險指數數據圖。
本發明提供一種檢測癌症之存在風險的方法，該方法包括提供一個體以及非癌症控制組的血液樣本，並量測18個癌症基因標記之表現，利用群體之基因表現量做為基礎值以減少個體影響以及對基因進行加權的方法計算癌症分險指數，該癌症風險指數用以評估一個體癌症之存在風險及一患者在接受癌症治療後之反應及預後情形。
定義
本文使用的用語「基因標記」，係指一種在mRNA表現量發生改變，而可指引出特定疾病或異常之風險的增加。
本文使用的用語「基因表現量」，係指由基因所產生的蛋白質或功能性RNA產物。
本文使用的用語「非癌症控制組」，係指該個體經確認未罹患癌症。
本文使用的用語「微陣列晶片」，係指可偵測基因表現量之微陣列晶片，其可為AFFYMETRIX、ILLUMINA、AGILENT以及華聯生 物科技股份有限公司的微陣列晶片，但不限於此。
實施例1 本發明之檢測癌症之存在風險的方法
本發明藉由不同基因於外周血單核細胞(PBMC)之表現量不同給予加權，達成非癌症控制組以及癌症組分群之目的。
1.1收集基因組
首先，本發明研究癌症發生之際在外周血單核細胞有特殊表現(過度表現或過低表現)基因；且觀察該些基因於檢測工具(mRNA微陣列晶片或即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)系統或其他mRNA分析方法)之表現區間，若基因表現量落於非線性偵測範圍則降低權重(30%、40%、50%、60%、70%或其他可以獲得較佳分析結果之比例)，較佳為降低權重50%。
本發明的18個與癌症最具相關性的基因標記，其中包含由β-球蛋白(hemoglobin beta gene，HBB)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1，HBA1)、細胞激素訊息抑制物-3(suppressor of cytokine signalling 3，SOCS3)、腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)、分泌型白细胞蛋白酶抑制蛋白(secretory leukocyte protease inhibitor-1，SLP1)、表面抗原分化簇68(cluster of differentiation 68，CD68)、S100鈣結合蛋白P(S100 calcium binding protein P，S100P)、DNA損傷誘導轉移因子3(DNA damage inducible transcript 3,DDIT3)、組織蛋白酶Z(cathepsin Z，CTSZ)、Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated protein x，Bax)、澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein，APP)、轉酮醇酵酶(transketolase，TKT)、G蛋白偶聯雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)、血紅素結合蛋白以及血紅素結合蛋白相關蛋白(haptoglobin and haptoglobin-related，HPR|HP)、FK506結合蛋白3(FK506 Binding Protein 3，FKBP3)、酸性磷酸酶5(acid phosphatase 5，ACP5)、溶酶體關聯蛋白跨膜4 alpha(lysosomal protein transmembrane 4 alpha，LAPTM4A)以及趨化因數受體4(chemokine receptor，CXCR4)所組成之群組。
1.2計算個別基因的基礎表現量
本發明取非癌症控制組中單一基因於不同個體之表現量做幾何平均數(或針對表現量分佈進行加權平均)以此做為基因之基礎表現量。
1.3計算個體的癌症風險指數
本發明將所有樣本中單一個體所有基因分別除以個別基因基礎表現量，可得基因表現之倍率，將倍率取自然對數使上升倍率或下降倍率有相同之權重；檢視上升倍率之基因，最後加總個體所屬基因表現上升之基因權重即為該個體之癌症風險指數。
1.4進行分群
本發明將非癌症控制組之癌症風險指數分佈與癌症組之癌症風險指數分佈分別計算。
單一個體單次檢測：該個體之癌症風險指數於非癌症控制組常態分佈區域中位數(或平均數)以下為癌症低風險者，於非癌症控制組常態分佈區域99%信心區間(C.I.)以上者為癌症高風險者，兩者間為中度癌症風險者。
單一個體連續檢測：該個體之癌症風險指數連續(2、3、4或更多次數)出現於非癌症控制組常態分佈區域或癌症患者分佈區域，則為相應表現(corresponding performance)。
實施例2 本發明之檢測癌症之存在風險的方法之驗證
本發明為確認18個基因標記可準確應用於檢測、診斷癌症、以及評估癌症治療效果以及預後之預測，利用癌症患者及非癌症患者之控制組的血液樣本量測18個基因標記的表現量再計算個別樣本的癌症風險指數。
2.1研究樣本
控制組樣本：本發明收集26位經診斷未罹患癌症的正常個體之外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)樣本，其皆取得捐贈樣本之本人同意。每個樣本至少檢測至少兩次，本發明共進行55人次的檢測結果。
癌症樣本：本發明收集一位胃癌患者、兩位膀胱癌患者、一位乳癌患者之外周血單核細胞(PBMC)樣本，該些患者分別於癌症復發確診前、癌症復發確診、治療期間或治療後進行檢測，其皆取得捐贈樣本之本人同意。
2.2 RNA萃取
本發明依據商品操作手冊利用TRlzol®試劑(INVITROGEN公司，美國)萃取RNA，萃取後以超微量分光光度計(Nano Drop spectrophotometer)(THERMO FISHER SCIENTIFIC公司，美國)測量RNA的濃度及純度，藉由OD260/OD280的比值以及OD260/OD230的比值估計RNA之純度，其中OD260/OD280的比值介於1.8至2.0之間；OD260/OD230的比值不小於2.0代表RNA的純度佳；以及藉由微流體電泳分析儀(型號2100，AGILENT公司，美國)評估RNA的片段大小、定性與定量分析。
2.3人類表達譜晶片(Human Oligonucleotide DNA microarray，HOA)分析
本發明使用人類表達譜晶片v6(華聯生物科技股份有限公司，臺灣)包含32,679個探針，每個探針設計為長鏈60個鹼基寡核酸(sense-strand)的人類表達譜基因探針；其中32,741個探針是參考國際公認之RefSeq及Ensembl序列資料庫的注釋基因，另外亦包含938個控制組探針。
2.4晶片分析
本發明使用經由1μg RNA使用OneArray®氨基化標記aRNA擴增試劑(華聯生物科技股份有限公司，臺灣)以及Cy5染劑(奇異醫療設備公司，美國)製備螢光標記的反股RNA(aRNA)標的物。利用雜交系統(華聯生物科技股份有限公司，臺灣)以雜交緩衝液(華聯生物科技股份有限公司，臺灣)將該螢光標記的反股RNA(aRNA)標的物雜交至該人類表達譜晶片上。雜交16小時之後，將非專一性結合的標的物沖洗後，利用DNA晶片掃描儀(型號G2565CA，AGILENT公司，美國)進行晶片掃描，並利用GenePix 4.1軟體分析(Molecular Device公司)分析Cy5螢光訊號強度。
每個單一樣本至少進行兩次檢測使重複性(reproducibility)超過0.975，將所得的訊號強度輸入至Rosetta解析器系統(Rosetta生物軟體公司，美國)以進行數據處理以及將數據標準化以適用於中位數的75百分位。在相同時間利用錯誤加權方法(error-weighted approach)評估樣本的錯誤。成對樣本的表現量改變及p值兩者之比較經由評估基因差異表現(differentially expressed gene)分析計算，確定基因差異表現的標準是表現量 改變≧2或≦-2以及p值<0.05以進行之後進一步分析。
2.5癌症風險指數分析
本發明擷取非癌症控制組中18個基因表現值，取個別基因於實驗族群之幾何平均數做為基礎表現量；如表一及表二所示，將所有樣本中(包含非癌症控制組及癌症組)單一個體所有基因分別除以個別基因基礎表現量，可得基因表現之倍率，將倍率取自然對數使上升倍率或下降倍率有相同之權重，最後加總個體所屬權重即為該個體之癌症風險指數。
在非癌症控制組常態分佈區域信心區間99%(即癌症風險指數6.25)以上者為癌症高風險者或癌症患者；癌症風險指數的為3(中位數)以下者為癌症低風險者；介於兩者(3及6.25)之間為中度風險者。在癌症組織癌症風險指數：a.一位胃癌患者復發確診前癌症風險指數為8.52，6.08、8.75、18.09以及10.58，其化療前癌症風險指數為12.77，化療期間癌症風險指數為7.90，6.48，6.31，5.27以及8.45；b.兩位膀胱癌患者連續檢測癌症風險指數分別為11.63以及13.31，10.24以及12.30；c.一位乳癌患者治療期間癌症風險指數為11.88，治療結束一個月後癌症風險指數為2.40。以上樣本檢驗時間間隔2周至8周。
本發明之檢測癌症之存在風險的方法單一個體單次檢測結 果，如第一圖所示，乳癌、胃癌、膀胱癌患者利用本發明之18個基因標記得到最佳檢測表現，其有效指標為：88.2%之敏感性(sensitivity)、91%之專一性(specificity)、90.4%之準確性(accuracy)。
本發明之檢測癌症之存在風險的方法胃癌患者連續檢測的癌症風險指數結果，如第二圖所示，胃癌患者於復發確診前至化療前之癌症風險指數隨時間逐漸增加，化療期間至電腦斷層掃描顯示癌症狀態穩定之癌症風險指數隨時間逐漸減少，證實癌症患者利用本發明之18個基因標記可用於檢測癌症存在及評估患者對癌症治療之預後反應。
實施例3 使用其他晶片進行本發明之檢測癌症之存在風險的方法之驗證
本發明為驗證不同實驗方式進行測量該18個癌症基因標記組之mRNA表現量皆可應用本發明之方法。
首先，本發明經由Shi M,Chen MS,Sekar K,Tan CK et al.A blood-based three-gene signature for the non-invasive detection of early human hepatocellular carcinoma.Eur J Cancer 2014 Mar；50(5)：928-36論文中公開的Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array基因晶片之所有基因表現量，取得本發明所述之18個癌症基因的mRNA表現量，利用實施例2所述之方法進行本發明之癌症風險指數分析。
癌症風險指數分布如第三圖所示，其中包含10個控制組樣本(如表三所示)，10個肝癌樣本(如表四所示)，在非癌症控制組常態分佈區域信心區間99%(即癌症風險指數2.9)以上者為癌症高風險者或癌症患者；癌症風險指數的為1.0(中位數)以下者為癌症低風險者；介於兩者(1及2.9)之間為中度風險者。其有效指標為：100%之敏感性(sensitivity)、60%之專一性(specificity)、80%之準確性(accuracy)。證實本發明之方法可應利用不同實驗方式所獲得的mRNA表現量進行各種癌症存在風險之檢測。
基於上述，本發明之檢測癌症之存在風險的方法，其係利用量測一個體以及非癌症控制組的血液樣本中18個癌症基因標記的表現量，再利用群體之基因表現量做為基礎值以減少個體影響以及對基因進行加權的方法計算癌症分險指數，該癌症風險指數用以評估一個體癌症之存在風險及一患者在接受癌症治療後之反應及預後情形。因此，本發明之方法可應用於預防保健醫學以評估癌症潛在風險；癌症治療效果評估以輔助評估目前治療是否有效；應用於癌症追蹤預後以評估癌症復發風險。

Claims (8)

  1. 一種檢測癌症之存在風險的方法，其步驟包含：(a)從一受試者取得一包含核酸之體液的檢體樣本；(b)測量一癌症基因標記組之mRNA表現量，該癌症基因標記組係由β-球蛋白(hemoglobin beta gene，HBB)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1，HBA1)、細胞激素訊息抑制物-3(suppressor of cytokine signalling 3，SOCS3)、腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)、分泌型白细胞蛋白酶抑制蛋白(secretory leukocyte protease inhibitor-1，SLP1)、表面抗原分化簇68(cluster of differentiation 68，CD68)、S100鈣結合蛋白P(S100 calcium binding protein P，S100P)、DNA損傷誘導轉移因子3(DNA damage inducible transcript 3,DDIT3)、組織蛋白酶Z(cathepsin Z，CTSZ)、Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated protein x，Bax)、澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein，APP)、轉酮醇酵酶(transketolase，TKT)、G蛋白偶聯雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)、血紅素結合蛋白以及血紅素結合蛋白相關蛋白(haptoglobin and haptoglobin-related，HPR|HP)、FK506結合蛋白3(FK506 Binding Protein 3，FKBP3)、酸性磷酸酶5(acid phosphatase 5，ACP5)、溶酶體關聯蛋白跨膜4 alpha(lysosomal protein transmembrane 4 alpha，LAPTM4A)以及趨化因數受體4(chemokine receptor，CXCR4)所組成；(c)計算該受試者的癌症風險指數，其公式為sum[LN(個別基因表現量/個別基因之基礎表現量)]，包含：(i)取一個別基因表現量除以一個別基因之基礎表現量以計算出每個基因的表現倍率；(ii)再將倍率取自然對數使上升倍數或下降倍數有相同之權重；(iii)基因表現量上升者確認有癌症之存在風險，基因表現量下降者不予考慮；以及(iv)加總個體基因表現上升者所屬權重即為受試者之癌症風險指數； (d)該個別基因之基礎表現量係為取自一非癌症控制組的含核酸之體液的檢體樣本之相對應癌症基因之表現量的幾何平均數；以及(e)以步驟(c)計算非癌症控制組之癌症風險指數；其中基於該受試者之癌症風險指數低於該非癌症控制組之癌症風險指數的中位數者，係代表該受試者具有形成癌症之低風險；基於該受試者之癌症風險指數高於該非癌症控制組之癌症風險指數99%可信區間(C.I.)者，代表該受試者具有形成癌症之高風險。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中步驟(b)係經由微陣列晶片、即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)、北方點墨法或原位雜交量測。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該癌症係為乳癌、胃癌、膀胱癌或肝癌。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該檢體樣本係為一外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)樣本。
  5. 一種評估一患者對癌症治療之預後復發風險的方法，其步驟包含：(a)從一患者取得一包含核酸之體液的檢體樣本；(b)測量一癌症基因標記組之mRNA表現量，該癌症基因標記組係由HBB、HBA1、SOCS3、ADM、SLP1、CD68、S100P、DDIT4、CTSZ、BAX、APP、TKT、GPER、HPR|HP、FKBP3、ACP5、LAPTM4A以及CXCR4所組成；(c)計算該患者的癌症風險指數，其公式為sum[LN(個別基因表現量/個別基因之基礎表現量)]，包含：(i)取一個別基因表現量除以一個別基因之基礎表現量以計算出每個基因的表現倍率；(ii)再將倍率取自然對數使上升倍數或下降倍數有相同之權重；(iii)基因表現量上升者確認有癌症之存在風險，基因表現量下降者不予考慮；以及(iv)加總個體基因表現上升者所屬權重即為患者之癌症風險指數；(d)該個別基因之基礎表現量係為取自一非癌症控制組的含核酸之體液的檢體樣本之相對應癌症基因之表現量的幾何平均數；(e)以步驟(c)計算非癌症控制組之癌症風險指數； 其中基於該患者之癌症風險指數低於該非癌症控制組之癌症風險指數的中位數者，係代表該患者具有癌症復發之低風險；基於該患者之癌症風險指數高於該非癌症控制組之癌症風險指數99%可信區間(C.I.)者，代表該患者具有癌症復發之高風險。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中步驟(b)係經由微陣列晶片、即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)、北方點墨法或原位雜交量測。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該癌症係為乳癌、胃癌、膀胱癌或肝癌。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該檢體樣本係為一外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)樣本。
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