TWI580422B - Compositions for reducing local fat and weight loss, and pharmaceuticals and applications thereof - Google Patents

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Description

用於減少局部脂肪與減少體重的組合物及其醫藥品與應用
本發明關於一種組合物，尤指一種用於減少局部脂肪與減少體重的組合物；本發明關於一種前述組合物的應用，尤指用於減少局部脂肪與減少體重的應用；本發明更關於一種包含有前述組合物的醫藥品，尤指可用於減少局部脂肪與減少體重的醫藥品；本發明更關於一種應用，尤指藉由前述醫藥品用於減少局部脂肪與減少體重的應用。
近年來由於越來越多人對美感的觀念改變，以及自我健康、身型及體重的標準提升，減重、塑身不再只是肥胖者的關注議題，因此造就目前減重塑身與體重管理市場的蓬勃發展，帶動的相關發展包含減重食品、塑身保養品、減肥臨床管理、醫療儀器、健身運動器材等。根據Marketsand Markets的統計報告「Global Weight Loss and Gain Market 2009-2014」，2014年全球體重管理(Weight Management)市場可達美金5863億，到2015年時將成長到6509億美元；其中又以美國為主要市場其規模預計可達3100億美元，其次是歐洲預計市場規模為2380億美元。同時由於消費者對於健康意識的重視，特別是肥胖對引發各種慢性疾病的後續影響，更是各國越來越重視的議題，除了針對肥胖族群，越來越多人對於健康族群的體重控制與美體雕塑積極發展，引領各界對於美體雕塑的重視以及產業發展熱潮，以上因素都造成整體市場能穩定持續成長的主因。依2012年美國整形外科醫師學會(American Society of Plastic Surgeons) 統計顯示美體雕塑(Body Contouring)的需求在整形外科領域中持續排名第一，並預估每年病患需求將以12.3%的成長率持續增加到2017年。根據Research and Markets出版的「Global Pipeline Analysis,Competitive Landscape and Market Forecasts」顯示2010年全球美體雕塑儀器設備市場達9億美元，預估到2017年時可增加到20億美元。正因市場需求量不僅非常大且每年仍持續增長，市面上出現相關的抽脂、溶脂方式更是五花八門、琳瑯滿目，相對的許多風險高或不受保障的醫療行為也相繼出現。
習知的抽脂手術早從1970年代就開始發展，當時所採用的抽脂方式皆是在無任何輸液情況的下直接以負壓進行乾式抽脂，該方式對皮下神經與血管造成極大的傷害，且出血量大手術風險高。後續又發展出膨脹式抽脂與超濕式抽脂等方式，膨脹式抽脂是在輸入液中添加麻醉劑與血管收縮劑，此方法以局部麻醉取代了原本靜脈麻醉的抽脂過程，然而大量輸液的結果使麻醉劑在體內要至少12小時才能被代謝，也增加了局部麻醉劑對人體的可能危害。近期較被醫師使用於大量抽脂的方法是超濕式抽脂，其特點是輸入液與要抽出的脂肪量相同及可，可有效減少輸液過載的可能性。然而在臨床上抽脂手術有其實施部位的限制，主要針對腹部、大腿等脂肪量較多的區域為主，同時抽脂手術的有效性與安全性完全取決於醫師本身的技術與熟練度，抽脂過程對身體造成的傷害較大、耗費時間長，且仍會造成病人術後嚴重的瘀青、腫脹、疼痛與感覺痲痹、疤痕組織、皮膚表面不平整等副作用，恢復期更長達4至6週，因為手術時間較長，出血量較多也直接增加了手術的風險；因此各界也開始設計各種輔助抽脂的儀器，於是陸續出現超音波、雷射等輔助抽脂的方式，但關鍵仍在實施抽脂的醫師技術；另外，相關輔助儀器也常發生組織灼傷或是成果不佳的案例。有鑑於各式抽脂方式面臨的困境，各界不斷在技術與設備上進行改善，自1980年代起歐美醫學美溶產業便著重於醫學美容設備的開發。以美體雕 塑而言各大廠商皆從傳統抽脂演變為微創甚至非侵入式溶脂儀器為產品訴求，無論是消脂產品還是儀器，不難發現都以改善傳統方式出血多、患者恢復期長、留有術後傷疤等缺點為主要訴求，盡量以低侵入式、高安全性、使用方便、減小傷口、縮短患者恢復期做為方向；更須同時兼顧功效性與價格競爭性，才有足夠的優勢進入目前的醫學美容市場。
此外也有以中胚層療法溶脂的方式，主要是利用磷脂膽鹼(phosphatidylcholine)或是脫氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)作為有效成分注射到肥胖部位進行溶脂，此類成分與細胞膜成份相似，能破壞脂肪細胞的細胞膜促使細胞崩解壞死(necrosis)。此類注射藥物進到中胚層將造成脂肪細胞大量壞死後造成脂肪的溶出，但因為藥物不具特異性，並非只針對脂肪細胞作用，因此週邊許多正常的細胞也會受到影響而壞死(necrosis)，加上細胞壞死(necrosis)會引起週邊組織一連串的發炎反應，進而造成實施部位的發炎反應與劇烈的疼痛腫脹，甚至造成局部組織壞死或感染等風險。利用注射劑型溶脂方式雖然可以克服使用大型儀器時遇到治療部位的限制，但為了達到溶脂效果常常一次治療需要打進數十針，療程大約每兩週就要注射一次，總共需要治療1-6次不等，雖然注射成分裡都會添加麻醉劑，但注射部位於麻醉退除後，仍會產生相當嚴重的發炎與疼痛感，同時治療次數與扎針規模也有待改善。加上術後嚴重疼痛、神經麻痹感、局部組織壞死或感染等風險，單次注射的劑量非常有限，應用區域也僅在臉部，因此，大部份醫師已不再注射上述成份來減少病人局部脂肪，雖然美國已通過了第一個脫氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)的溶脂針產品，但產品仍有上述一定程度的副作用，且僅能用於雙下巴，其應用範圍仍非常有限。
整體而言，目前市場上仍極欠缺一種能有效減少局部脂肪、且副作用更低、安全性更佳的產品。因此，在醫師與消費者的高度需求下，開發 一種兼具安全性、副作用低且排除上述溶脂方法限制與缺點的局部注射針劑將是未來的市場趨勢。
本發明提供一種用於減少局部脂肪與減少體重的組合物，其包括重量比為1：30至10：1的白藜蘆醇與薑黃萃取物，本發明所述的組合物可抑制脂肪細胞生長，並造成脂肪細胞計畫性的凋亡(apoptosis)，達到降低局部脂肪堆積與減少脂肪細胞的效果，亦能減少體重，但不會引起周邊細胞與組織的發炎反應或組織壞死，也無週邊組織的炎症反應或嚴重疼痛，因此可避免上述利用抽脂手術或低侵入的溶脂儀器所造成的組織受損與發炎疼痛問題，也不會有溶脂注射劑成份磷脂膽鹼(phosphatidylcholine)或是脫氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)造成細胞崩解壞死(necrosis)所引發的週邊組織發炎與壞死感染等問題。本發明的組合物亦可以減少體重。
依據本發明，「薑黃萃取物」於此處係指包含薑黃素的萃取物，其中薑黃素佔薑黃萃取物的濃度為80%至100%。
本發明更提供一種製造包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組成物的方法，包括將包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組成物與下列至少一種醫藥上可接受的鹽類組成物、醫藥上可接受的安定劑或抑菌劑或醫藥上可接受的乳化劑、界面活性劑等賦形劑、麻醉劑等相混合後製成注射劑。
較佳的，所述的安定劑包括，但不限於木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇及右旋葡萄糖。
較佳的，所述的「醫藥上可接受的賦形劑」包括，但不限於潤滑劑(lubricant)、助懸劑(suspending agent)、助溶劑(solubilizer)助流劑(glidant)、 乳化劑(emulsifier)或界面活性劑(surfactant)。賦形劑的使用量取決於使用多少活性成分，且一種賦形劑可以執行一種以上的功能。
較佳的，所述的潤滑劑包括，但不限於瓊脂、硬脂酸鈣(calcium stearate)、油酸乙酯(ethyl oleate)、月桂酸乙酯(ethyl laurate)、甘油(glycerin)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、氧化鎂(magnesium oxide)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、甘露醇(mannitol)、泊洛沙姆(poloxamer)、乙二醇(ethylene glycol)、苯甲酸鈉(sodium benzoate)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸鈉(sodium stearoyl acid)、山梨糖醇、硬脂酸(stearic acid)、滑石(talc)和硬脂酸鋅(zinc stearate)
較佳的，所述的助懸劑包含，但不限於甘露醇、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose，CMC)及羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。
較佳的，所述的助溶劑包含，但不限於羥丙基β環糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)、吐溫80(tween 80)、蓖麻油(castor oil)。
較佳的，所述的助流劑包括，但不限於硬脂酸鎂(magnesium stearate)、二氧化矽(silicon dioxide)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate)、粉狀纖維素(powdered cellulose)、澱粉、滑石、磷酸三鈣(tribasic calcium phosphate)、矽酸鈣(calcium silicate)、矽酸鎂(magnesium silicate)、膠體二氧化矽及矽凝膠(silicon hydrogel)等材料。
較佳的，所述的乳化劑可為天然存在之磷脂，包括，但不限於大豆磷脂、卵磷脂、單甘油脂、雙甘油脂、硬酯酸鈉、脫水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan esters of ftty acids)或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
較佳的，所述的界面活性劑包含，但不限於聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯(Tween)、聚乙烯-聚丙二醇、聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基 醚(例如聚氧乙烯單月桂基醚)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer、Pluronic)及十二烷基硫酸鈉(SDS)。
本發明更提供一種用於減少局部脂肪與減少體重的醫藥品，其中醫藥品包含前述用於減少局部脂肪的有效劑量的組合物以及其醫藥學上可接受的載劑。
本發明所述的醫藥品可以多種形式存在。該等形式包括，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液、懸浮液、粉劑、凍乾粉或脂質體，或藉由經皮吸收的軟膏及貼布等方式。較佳的形式取決於預期的投藥模式及治療應用；較佳的，本發明的醫藥品係呈可輸注溶液形式，且較佳的投藥模式為非經腸模式，諸如注射溶液。 在本發明的實施例中，包含有效減少局部脂肪劑量的包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組合物的醫藥品係藉由皮下注射施予；更佳的，包含有效減少局部脂肪劑量的包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組合物的醫藥品係以皮下注射方式至皮下脂肪層。在具體實施例中，軟膏之調配如本領域技藝人士所知，包括，但不限於活性劑、蠟、水、凡士林、防腐劑、高級醇類、多羥基醇類、乳化劑、溶劑、增稠劑、增塑劑、芳香劑、緩衝劑、抗生素、安定劑或其混合。
本發明所述的醫藥組合物的含量可依照不同參數做適當的調整。上述參數包括，但不限於受體的種類、受體的體重、受體局部脂肪的厚度與面積等。本發明所述的醫藥組合物可一次給予，24小時內多次給予或連續給予，亦可每週或每月多次或連續給予。較佳的，所述的注射的方式包括，但不限於皮下注射、皮下植入、靜脈注射點滴、靜脈注射幫浦、埋植式注射幫浦。 本發明更提供一種以前述醫藥品用於減少局部脂肪與減少體重的應用，其係將有效劑量的包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組合物的醫藥品施予受體局部部 位，以使受體局部部位達到抑制脂肪細胞生長、促進脂肪細胞凋亡、減少沉積脂肪以及減少體重的效果。
較佳的，所述的受體為人類或動物。
較佳的，所述的有效劑量係指每次每公斤體重施予醫藥品0.4至100毫克(0.4~100mg/Kg)；更佳的，所述的有效劑量係指每次每公斤體重施予醫藥品1至60毫克(1~60mg/KG)。
較佳的，所述的減少體重係指降低受體5%至30%的體重增重。
依據本發明，「減少局部脂肪」如此處所係指經施予本發明所述的有效劑量的包含有白藜蘆醇與薑黃萃取物的組合物後，可抑制脂肪細胞生長、且脂肪細胞產生程序性或計劃性死亡的現象，並減少局部沈積的脂肪，其如本發明所例示者，減少局部脂肪可透過局部施予特定範圍量的白藜蘆醇與薑黃萃取物的組合物，並於特定時間範圍內測量脂肪細胞生長抑制率、細胞凋亡程度、大鼠皮下脂肪量及內臟脂肪量的變化而得。較佳的，所述的局部脂肪包括，但不限於皮下脂肪、內臟脂肪、局部沉積脂肪或脂肪細胞。
較佳的，所述的局部脂肪部位包括，但不限臉部、下巴、手臂、腰部、腹部或大腿等部位。
本發明所述的組合物或醫藥品不僅藥效顯著優於單獨施予白藜蘆醇或薑黃萃取物，且過去從未有前例單獨或合併使用白藜蘆醇或薑黃萃取物，藉由局部注射給藥方式來減少其局部脂肪；再者，本發明主要是透過局部注射施予藥物來抑制脂肪細胞生長與促進脂肪細胞進行細胞凋亡來減少其局部脂肪，而並不影響其他週邊細胞或組織，在動物試驗中也未看到明顯副作用，因此本發明所述的組合物或醫藥品安全性更高、副作用更低，其技術層次完全有別於目前其他技術或產品，可避免習知抽脂手術、超音波聚焦溶脂等溶脂儀器、或磷脂膽鹼、脫氧膽酸鈉等溶脂針成分造成局部細胞壞死、劇烈疼痛，引 起周邊組織發炎反應與壞死感染等問題，更可大幅減輕病人術後的瘀青、腫脹疼痛與感覺痲痹，以及縮短術後恢復期。
圖1是本發明以細胞存活率試驗(MTT assay)檢測各組對於前驅脂肪細胞生長抑制效果的柱狀圖。
圖2是本發明以細胞存活率試驗(MTT assay)檢測各組對於分化中脂肪細胞生長抑制效果的柱狀圖。
圖3是本發明以細胞存活率試驗(MTT assay)檢測UL003C與脫氧膽酸鈉對於成熟脂肪細胞生長抑制效果的柱狀圖。
圖4是本發明以Annexin V/PI染色後以流式細胞儀檢測UL003A、UL003C、UL003R促進脂肪細胞凋亡的柱狀圖。
圖5是本發明以caspase 3染色後以流式細胞儀檢測UL003A、UL003C、UL003R促進脂肪細胞凋亡的柱狀圖。
圖6是本發明以caspase 3染色後以流式細胞儀檢測薑黃萃取物、白藜蘆醇、UL003C促進脂肪細胞凋亡的柱狀圖。
圖7是本發明以Annexin V/PI染色後以流式細胞儀檢測UL003C與脫氧膽酸鈉促使脂肪細胞凋亡的柱狀圖。
圖8是本發明以高脂飼料餵食大鼠誘導局部脂肪增加並局部注射給藥後，量測各組之體重變化折線圖。
圖9是本發明以高脂飼料餵食大鼠誘導局部脂肪增加並局部注射給藥後，各組皮下脂肪量的柱狀圖。
圖10A是本發明以高脂飼料餵食大鼠誘導局部脂肪增加並局部注射給藥後，量測各組之血清生化值[肌酐(creatinine)、麩胺酸草乙酸轉胺酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)]柱狀圖。
圖10B是本發明以高脂飼料餵食大鼠誘導局部脂肪增加並局部注射給藥後，量測各組之血清生化值[尿素(urea)、丙胺酸胺基轉化酶(glutamic pyruvic transaminase,GTP)]柱狀圖。
圖11是本發明以高脂飼料餵食大鼠誘導局部脂肪增加並局部注射給藥後，以西方墨點法量測各組之細胞凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2表現量以及Bax/Bcl-2比值柱狀圖。
以下配合圖式及本發明的較佳實施例，進一步闡述本發明為達成預定發明目的所採取的技術手段。
實施例1 前驅脂肪細胞生長抑制實驗
本實施例係將前驅脂肪細胞3T3-L1以每孔1x104細胞(cells/well)培養於96孔盤，除DMSO溶劑對照組外，於不同孔中分別加入50ppm白藜蘆醇組、50ppm薑黃萃取物組、80ppm綠茶萃取物組以及100ppm本發明的組合物：UL003A、UL003C、UL003R，共7組且每組實驗進行3重覆。經加藥處理並培養48小時後，拍照記錄細胞生長狀況，並以細胞存活率試驗(MTT assay)分析各組別對於前驅脂肪細胞3T3-L1的生長抑制效果。其中UL003A組的白藜蘆醇與綠茶萃取物的重量比為9：1、UL003C組的白藜蘆醇與薑黃萃取物的重量比為1：19以及UL003R組的白藜蘆醇與薑黃萃取物的重量比為9：1。各組數據均以Mean±SD表示。英文字母a、b、c、d、e表示統計的結果，不同字母表示組間具有統計差異(p<0.05)。
結果如圖1所示，與DMSO溶劑對照組相比，本發明組合物UL003A、UL003C以及UL003R皆能有效抑制前驅脂肪細胞的生長(p<0.05)，且相較於其他單一植物萃取物組別亦具有較佳的抑制效果，且達到顯著差異(p<0.05)。
實施例2 分化中脂肪細胞生長抑制實驗 本實施例係將3T3-L1以1x105cells/well培養於12孔盤，培養至第四天改用含有每毫升5微克(μg/ml)分化劑胰島素、1微莫耳體積濃度(μM)地塞米松(dexmethasone)、0.5毫莫耳體積濃度(mM)的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)的培養液，並於不同well中分別加入DMSO溶劑對照組、50ppm白藜蘆醇組、50ppm薑黃萃取物組、80ppm綠茶萃取物組以及100ppm本發明的組合物UL003A、UL003C、UL003R以進行實驗，實驗共7組且每組實驗進行3重覆。經加藥處理並培養48小時後，拍照記錄細胞生長狀況，並以細胞存活率試驗分析各實驗物質對於分化中脂肪細胞的抑制效果。各組數據均以Mean±SD表示。英文字母a、b、c、d、e表示統計的結果，不同字母表示組間具有統計差異(p<0.05)。
結果如圖2所示，與DMSO溶劑對照組相比，本發明組合物UL003A、UL003C及UL003R皆能顯著抑制分化中的脂肪細胞生長(p<0.05)，其中又以組合物UL003C對分化中的脂肪細胞生長抑制效果最佳，且組合物UL003C相較於其他單一植物萃取物組別，組合物UL003C對於分化中的脂肪細胞生長亦具有較佳的抑制效果(p<0.05)。
實施例3 成熟脂肪細胞生長抑制實驗
本實施例比較本發明的組合物與已知的局部溶脂成分脫氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)對成熟脂肪細胞的抑制效果。本實施例係將3T3-L1細胞以3x104cells/well培養於12孔盤培養至第四天改用含有5μg/ml胰島素、1μM地 塞米松、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤的培養液，兩天後換成含有5μg/ml胰島素的培養液持續培養四天，待3T3-L1細胞分化成熟後，除PBS及DMSO兩種溶劑對照組外，在不同孔中分別加入50ppm、100ppm的組合物UL003C與脫氧膽酸鈉以進行實驗，實驗共6組且每組實驗進行3重覆。經加藥處理並培養48小時後，拍照記錄細胞生長狀況，並以細胞存活率試驗分析各實驗物質對於成熟脂肪細胞的抑制效果。
結果如圖3所示，本發明組合物能有效抑制成熟的脂肪細胞生長，且不論在50ppm或100ppm兩種不同劑量下，本發明組合物UL003C抑制成熟脂肪細胞生長的效果皆顯著優於脫氧膽酸鈉(p<0.001)。
實施例4 脂肪細胞凋亡(apoptosis)實驗I
本實施例係將3T3-L1以1x105cells/well培養於12孔盤養至第四天改用含有5μg/ml分化劑胰島素、1μM地塞米松(dexmethasone)、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)的培養液，在含有分化劑的培養液中培養四天後，待細胞分化成熟後，除DMSO溶劑對照組外，每組分別添加50ppm本發明組合物UL003A、UL003C、UL003R進行實驗，實驗共4組且每組實驗進行3重覆。於加藥處理細胞並培養24小後，收集細胞並利用Annexin V/PI染色，並以流式細胞儀分析凋亡細胞(apoptotic cells)，其中Annexin V-PI-表示存活的成熟脂肪細胞的數量，Annexin V+PI+則代表成熟脂肪發生細胞凋亡的數量，以此方式來區別並評估不同的實驗組別於加藥後發生細胞凋亡(apoptosis)程度。
結果如圖4所示，成熟的脂肪細胞以上述各試驗物質培養24小時後，與DMSO溶劑對照組相比，本發明組合物UL003A、UL003C及UL003R皆能顯著促使成熟脂肪細胞凋亡(p<0.05)，其中又以組合物UL003C促使成熟脂肪細胞凋亡的效果最佳，其效果顯著優於組合物UL003A以及UL003R(p<0.05)。
實施例5 脂肪細胞凋亡實驗II
本實施例係將3T3-L1以1x105cells/well培養於12孔盤養至第四天改用含有5μg/ml分化劑胰島素、1μM地塞米松(dexmethasone)、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)的培養液，在含有分化劑的培養液中培養四天於脂肪細胞成熟後，除DMSO溶劑對照組外，每組分別添加50ppm以及100ppm的本發明組合物UL003A、UL003C、UL003R進行實驗，實驗共7組且每組實驗進行3重覆。於加藥處理細胞並培養3小後，收集細胞進行caspase 3染色，並以流式細胞儀分析凋亡細胞，染到凋亡蛋白酶3(caspase 3)的細胞代表發生的脂肪細胞凋亡，以此方式來比較在不同劑量下各組試驗物質促使細胞凋亡程度。
結果如圖5所示，與DMSO溶劑對照組相比，無論給予脂肪細胞50ppm或100ppm本發明組合物UL003C，細胞染到caspase 3的數量皆顯著高於DMSO溶劑對照組(p<0.001)，顯示組合物UL003C能顯著促使成熟脂肪細胞進行細胞凋亡，且具有最佳的效果。
實施例6 脂肪細胞凋亡實驗III
本實施例係將3T3-L1以1x105cells/well培養於12孔盤養至第四天改用含有5μg/ml分化劑胰島素、1μM地塞米松(dexmethasone)、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)的培養液，在含有分化劑的培養液中培養四天於脂肪細胞成熟後，除DMSO溶劑對照組外，每組分別添加50ppm薑黃萃取物、50ppm白藜蘆醇、50ppm及100ppm的本發明組合物UL003C進行實驗，實驗共5組且每組實驗進行3重覆。根據文獻得知白藜蘆醇加藥處理16小時較可能染到caspase 3，其餘各組則於加藥處理細胞並培養3小後，收集細胞進行caspase 3染色，並以流式細胞儀分析凋亡細胞，染到caspase 3的細胞代 表發生的細胞凋亡數量，以此方式來比較在不同劑量下各組試驗物質促使細胞凋亡程度。
結果如圖6所示，成熟脂肪細胞給予50ppm組合物UL003C培養後，細胞染到caspase 3的數量顯著高於DMSO溶劑對照組(p<0.001)，亦顯著高於相同劑量的薑黃萃取物組(p<0.05)與白藜蘆醇組(p<0.001)，顯示本發明組合物UL003C促使成熟脂肪細胞進行細胞凋亡的效果顯著優於單獨使用其中任一植物萃取物成分。
實施例7 脂肪細胞凋亡實驗IV
本實施例比較本發明組合物UL003C與已知的局部溶脂成分脫氧膽酸鈉(sodium deoxycholate)對於促進成熟脂肪細胞凋亡的效果。本實施例係將3T3-L1以1x105cells/well培養於12孔盤養至第四天改用含有5μg/ml分化劑胰島素、1μM地塞米松(dexmethasone)、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)的培養液，在含有分化劑的培養液中培養四天於脂肪細胞成熟後，除DMSO溶劑對照組外，分別添加100ppm本發明組合物UL003C及脫氧膽酸鈉進行實驗，實驗共3組且每組實驗進行3重覆。於加藥處理細胞並培養24小後，收集細胞進行Annexin V/PI染色，並以流式細胞儀分析凋亡細胞，其中Annexin V-PI-表示存活的成熟脂肪細胞的數量，Annexin V+PI+則代表成熟脂肪發生細胞凋亡的數量，以此方式來比較兩組試驗物質促使細胞凋亡程度。結果如圖7所示，與DMSO溶劑對照組及相同濃度的脫氧膽酸鈉相比，組合物UL003C能顯著增加成熟脂肪細胞凋亡(p<0.001)；反之，脫氧膽酸鈉則與DMSO溶劑對照組沒有顯著差異(p>0.05)。顯示本發明組合物可顯著增加成熟脂肪細胞凋亡，而已知的局部溶脂成分脫氧膽酸鈉則否。
實施例8 大鼠動物實驗
本實驗使用8週齡SD品系雄性大鼠，試驗共設置3組，分別為控制組、UL003C-20組(20mg/kg B.W.，又稱低劑量組)以及UL003C-40組(40mg/kg B.W.，又稱高劑量組)。每組各以4隻七週齡的雄性大鼠進行試驗，大鼠初始體重約為207±6g，各組先連續2週以高脂飼料餵食，使大鼠皮下脂肪量增厚並秤量體重達330±10g後即可開始給予藥物。藥物以皮下注射至皮下脂肪的方式施予不同劑量之本發明組合物UL003C，注射部位為大鼠左右兩側的下腹股溝脂肪處，每側上下兩個注射點(5mg/kg/點)，每隻大鼠注射之總劑量分別為受體每次每公斤20毫克(mg/kg/次)以及40mg/kg/次，而控制組則是注射等體積4mL/kg/次的無菌注射用水(water for injection)，每2天注射1次，共注射給藥3次。以開始進行藥物注射當日設定為第1天，並於第3天與第5天時以上述方式重複給藥，試驗期間每日紀錄體重變化與平均每日飼料攝取量，到第21天量測最後一次體重後將大鼠禁食24小時，並採血量測肝腎功能指標，包含丙胺酸胺基轉化酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、麩胺酸草乙酸轉胺酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)、肌酐(creatinine)與尿素(urea)。並於大鼠犧牲後取其腹部皮下、上腹股溝與下腹股溝之脂肪進行秤重計算其皮下脂肪量。各組數據均以Mean±SD表示，英文字母表示統計的結果，不同字母表示組間具有統計差異(p<0.05)，相同字母則表示組間不具有統計差異(p>0.05)。
結果如圖8所示，注射本發明組合物UL003C低劑量組與高劑量組，其體重總增重皆低於控制組，其中組合物UL003C-40組體重增加量顯著低於控制組(p<0.05)，可減少15.8%體重，而組合物UL003C-20組的體重增加量與控制組相比雖有下降趨勢，並減少11.1%體重，但未達顯著統計差異(p>0.05)，顯示以注射方式給予本發明組合物亦能降低體重且與劑量相關。
如圖9所示，各組大鼠犧牲後量測注射處皮下脂肪減少之結果，與控制組相比，本發明組合物UL003C可顯著減少藥物注射處的皮下脂肪 (p<0.05)，其中低劑量組在注射區域可減少之皮下脂肪量達24.3%(p<0.05)；而在高劑量組在注射區域可減少的皮下脂肪量達21.6%(p<0.05)。
如圖10A、10B所示，各組大鼠之肌酐、尿素、GOT、GPT血清生化值並無統計差異(p>0.05)，顯示注射本發明組合物UL003C低劑量或高劑量後，並不影響安全性指標，顯示本發明組合物具備良好的安全性。
實施例9 大鼠皮下注射處脂肪組織細胞凋亡分析
Bcl-2及Bax為細胞凋亡途徑中的二個重要調控因子，兩者間的平衡是調控細胞凋亡的重要機制，Bcl-2的高度表現會抑制細胞凋亡，而Bax表現則會促進細胞凋亡，兩者的比值高低能決定細胞會趨向於存活還是細胞凋亡。
本實驗係以西方墨點法分析各組大鼠皮下注射處脂肪組織中抗細胞凋亡蛋白Bcl-2與促進細胞凋亡蛋白Bax2的蛋白質表現量，並透過Bax與Bcl-2的比值評估本發明組合物UL003C造成脂肪細胞凋亡的效果。實驗將實施例八中犧牲的大鼠取其藥物注射處下腹股溝皮下脂肪組織，以450μl T-PER®進行蛋白質萃取，各組定量取30μg蛋白質進行聚丙烯酰胺凝膠電泳(polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)，並將蛋白質轉移至PVDF膜；其中用於西方墨點法之Bcl-2抗體係購自於Santa Cruz型號為sc-7382,Bax抗體係購自於Santa Cruz，型號為sc-526。各組數據均以Mean±SD表示，英文字母表示統計的結果，不同字母表示組間具有統計差異(p<0.05)，相同字母則表示組間不具有統計差異(p>0.05)。
結果如圖11所示，與控制組相比，本發明組合物UL003C無論在低劑量與高劑量組皆能顯著增加Bax的表現量(p<0.05)並顯著抑制Bcl-2的表現量(p<0.05)，其Bax/Bcl-2的比值亦顯著高於控制組(p<0.05)，顯示大鼠經注射本發明組合物UL003C後，能有效促使脂肪組織之脂肪細胞凋亡。本發明確實能有 效促使脂肪細胞走向細胞凋亡，並減少其局部脂肪量，經動物實驗結果再次證實本發明組合能達到減少脂肪細胞與局部脂肪量的機制，主要是透過增加脂肪細胞凋亡的途徑。
以上所述僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明做任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而並非用以限定本發明，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案的範圍內，當可利用上述揭示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。

Claims (12)

  1. 一種組合物在製備用於以有效劑量施予一受體之一局部部位，以使該受體之該局部部位達到減少脂肪量的效果的醫藥品中的用途；其中，該組合物包括重量比為1：30至10：1的白藜蘆醇與薑黃萃取物。
  2. 一種組合物在製備用於以有效劑量施予一受體之一局部部位，以減少該受體體重的醫藥品中的用途；其中，該組合物包含重量比為1：30至10：1的白藜蘆醇與薑黃萃取物。
  3. 如請求項1或2所述之用途，該局部部位係局部脂肪部位。
  4. 如請求項3所述之用途，該局部脂肪部位係臉部、下巴、手臂、腰部、腹部、以及大腿中之至少一者之皮下脂肪層。
  5. 如請求項1或2所述之用途，其中白藜蘆醇與薑黃萃取物該的重量比例為1：19。
  6. 如請求項1或2所述之用途，其中該受體為動物。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該受體為人類。
  8. 如請求項1或2所述之用途，其中施予方式是注射、皮下植入、埋植式輸注、軟膏或貼布。
  9. 如請求項8所述之用途，其中注射施予是皮下注射。
  10. 如請求項9所述之用途，其中皮下注射是注射至脂肪層。
  11. 如請求項8所述之用途，其中有效劑量係指每次每公斤體重施予醫藥品0.4至100毫克(0.4~100mg/KG)。
  12. 如請求項11所述之用途，其中有效劑量係指每次每公斤體重施予醫藥品1至60毫克(1~60mg/KG)。
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