TWI547286B - 趨化激素受體拮抗劑及其組合療法 - Google Patents

趨化激素受體拮抗劑及其組合療法 Download PDF

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Description

趨化激素受體拮抗劑及其組合療法
本發明屬於醫藥領域。更明確言之，本發明係有關於栓塞療法期間，於一個體使用胜肽作為趨化激素受體拮抗劑用於治療癌症或減緩或阻止腫瘤生長之用途。
趨化激素為由多種細胞，包括調節免疫反應之單核細胞或淋巴細胞分泌的可溶性蛋白質。趨化激素乃化學吸引因子蛋白質之一超族。趨化激素調節多種生物反應，及其促成多個白血球細胞系及淋巴球細胞系之動員至身體器官組織。趨化激素可根據該蛋白質的首二個半胱胺酸殘基之相對位置而分類成兩族。於一族中，首二個半胱胺酸係由一個胺基酸殘基分開，例如CXC趨化激素；及於另一族中，首二個半胱胺酸為相鄰，例如CC趨化激素。
趨化激素之分子標靶為細胞表面受體。其中一個此種受體為CXC趨化激素受體4(CXCR4)，其為7-穿膜蛋白質，偶合至G1，先前係稱為LESTR(Loetscher,M.,Geiser,T.,O’Reilly,T.,Zwahlen,R.,Baggionlini,M.,and Moser,B.,(1994)J.Biol.Chem,269,232-237)、HUMSTR(Federsppiel,B.,Duncan,A.M.V.,Delaney,A.,Schappert,K.,Clark-Lewis,I.,and Jirik,F.R.(1993)Genomics 16,707-712)及Fusin(Feng,Y.,Broeder,C.C.,Kennedy,P.E.,and Berger,E.A.(1996)HIV-1 entry cofactor：Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane G protein-coupled receptor,Science 272,872-877)。CXCR4廣泛地表現在造血來源之細胞上，且為針對人類免疫缺乏病毒1(HIV-1)與CD4+之主要共同受體(Feng,Y.,Broeder,C.C.,Kennedy,P.E.,and Berger,E.A.(1996)HIV-1 entry cofactor：Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane G protein-coupled receptor,Science 272,872-877)。
目前，CXCR4之唯一已知天然配體為基質細胞衍生因子1(SDF-1)。基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)及基質細胞衍生因子1β(SDF-1β)乃密切相關成員(此處合稱為SDF-1)。SDF-1α及SDF-1β之天然胺基酸序列為已知，此等蛋白質之編碼基因體序列亦為已知(1996年10月8日核發之美國專利案第5,563,048號及1998年5月26日核發之美國專利案第5,756,084號)。
SDF-1與其它趨化激素之功能差異在於據報告其在骨髓前驅細胞之交通、輸出及歸返上具有基本的作用(Aiuti,A.,Webb,I.J.,Bleul,C.,Springer,T.,and Guierrez-Ramos,J.C.,(1996)J.Exp.Med.185,111-120及Nagasawa,T.,Hirota,S.,Tachibana,K.,Takakura N.,Nishikawa,S.-I.Kitamura,Y.,Yoshida,N.,Kikutani,H.,and Kishimoto,T.,(1996)Nature 382,635-638)。SDF-1結構上獨特之處也在其與其它CXC趨化激素只有約22%胺基酸序列相同度(Bleul,C.C.,Fuhlbrigge,R.C.,Casasnovas,J.M.,Aiuti,A.,and Springer,T.A.,(1996)J.Exp.Med.184,1101-1109)。SDF-1本質上似由數個細胞型別產生，及以特高含量出現在骨髓基質細胞(Shiroza,M.,Nakano,T.,Inazawa,J.,Tashiro,K.,Tada,H.Shinohara,T.,and Honjo,T.,(1995)Genomics,28,495-500及Bleul,C.C.,Fuhlbrigge,R. C.,Casasnovas,J.M.,Aiuti,A.,and Springer,T.A.,(1996)J.Exp.Med.184,1101-1109)。SDF-1的基本生理學角色係由在物種間SDF-1序列之高度保留性獲得暗示。於試管試驗中，SDF-1刺激寬廣範圍之細胞的趨化反應，包括單核細胞及骨髓衍生前驅細胞(Aiuti,A.,Webb,I.J.,Bleul,C.,Springer,T.,and Guierrez-Ramos,J.C.,(1996)J.Exp.Med.185,111-120及Bleul,C.C.,Fuhlbrigge,R.C.,Casasnovas,J.M.,Aiuti,A.,and Springer,T.A.,(1996)J.Exp.Med.184,1101-1109)。特別值得注意者為其刺激高度百分比之休眠T-淋巴細胞及活化T-淋巴細胞之能力(Bleul,C.C.,Fuhlbrigge,R.C.,Casasnovas,J.M.,Aiuti,A.,and Springer,T.A.,(1996)J.Exp.Med.184,1101-1109及Campbell,J.J.,Hendrick,J.,Zlotnik,A.,Siani,M.A.,Thompson,D.A.,and Butcher,E.C.,(1998)Science,279,381-383)。
業已描述SDF-1之三度空間3-D晶相學結構(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。SDF-1之結構-活性分析(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)指出雖然N端殘基1-8或1-9涉及受體結合，但單獨該1-8及1-9胜肽並無顯示表現出受體結合之試管試驗活性，其證實一項報告結論：該等胜肽不具有結合至受體需要的構形。此項結果暗示蛋白質骨架之其餘部分及/或蛋白質它處的各個同位受體結合部位用於媒介N端結 合至該受體的構形要求具有重要性(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。基於此等結果，針對SDF-1結合至CXCR4已經提出一種二部位模型，涉及於殘基1-17之兩個結合部位、一個N端部位、及一個上游RFFESH部位(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。該等兩個推定的結合部位已藉序列加以特徵化：KPVSLSYR-CPC-RFFESH，其中該等兩個推定的結合部位係藉CXC部分接合，整個CXC趨化激素家族以該CXC部分為其特徵(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。此等兩個推定的結合區已被識別為在其它CC趨化激素及CXC趨化激素中具有重要性(Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007及Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。其與下述發現一致：雖然廣泛種類的趨化激素N端區對受體之活化具有關鍵重要性，但SDF-1以外之趨化激素的N端胜肽係經報告為缺乏受體結合活性，故並非受體致效劑(Crump,M.,Gong J.-H., Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007及Crump,M.,Gong J.-H.,Loetscher,P.,Rajarathnam,K.,Amara,A.,Arenzana-Seisdedos,F.,Virelizier,J.-L.,Baggiolini,M.,Sykes,B.D.,and Clark-Lewis,I.,(1997)EMBO J.,16,6996-7007)。
與CXCR4乃HIV-1的主要共同受體之事實相同，SDF-1阻擋HIV-1進入CD4+細胞(Oberlin,E.,Amara,A.,Bachelerie,F.,Bessia,C.,Virelizier,J.-L.,Arenzana-Seisdedos,F.,Schwartz,O.,Heard,J.-M.,Clark-Lewis,I.,Legler,D.F.,Loetscher,M.,Baggiolini,M.,and Moser,B.,(1996)Nature,382,833-835及Bleul,C.C.,Farzan,M.,Choe,H.,Parolin,C.,Clark-Lewis,I.,Sodroksi,J.,and Springer,T.A.,(1996)Nature,382,829-833)。SDF-1衍生胜肽經努力係被識別為選擇性地干擾HIV之進入細胞，但不干擾SDF-1發訊(Heveker,N.et al.,1998,Current Biology 8(7)：369-376)。曾經提示寬廣範圍之潛在SDF-1之CXCR4結合片段係用於阻擋HIV感染(WO 9728258，公告日期1997年8月7日；WO 9804698，公告日期1998年2月5日)。由此等參考文獻得知SDF-1或SDF-1片段之抗-HIV活性並不依賴CXCR4受體之拮抗作用。
干擾素-γ乃由活化T-淋巴細胞(T-細胞)釋放的重要細胞激素及作為強力免疫調理劑。活體內，由T-細胞製造干擾素-γ可能造成體內其它細胞釋放額外細胞激素、酶及抗體，其能夠調節免疫反應之許多態樣。影響活化T-細胞以製造干擾素-γ能力的藥劑被特徵化為免疫調理劑。
自體免疫疾病一般瞭解為由白血球，包括特別是T-細胞之過量製造細胞激素、淋巴毒素及抗體所引發的一組疾病。於自體免疫反應期間，須瞭解T-細胞釋放化學媒介物質，諸如干擾素-γ其導致自體免疫反應之病理症狀的發展。因此，自體免疫疾病之治療涉及使用能夠抑制自T-細胞釋放干擾素-γ的藥劑。此等自體免疫疾病可包括例如，多發性硬化症(MS)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、肌萎縮性脊側索硬化、帕金森氏症、阿茲海默氏症、痛風、狼瘡、及T-細胞於其中扮演主要角色的人類疾病。
干擾素-β為一種發現在多種自體免疫疾病的治療上具有治療性應用的細胞激素。於自體免疫疾病諸如多發性硬化症(MS)中，咸信Th1型T-細胞的活化乃自體免疫反應的主要成分。於多發性硬化症中，自體免疫反應攻擊髓鞘神經元軸突。Th1細胞活化的典型標記中之一者為干擾素-γ的產生。於干擾素-β發展作為多發性硬化症之治療劑中，進行研究以驗證於試管試驗中，干擾素-β能夠減低干擾素-γ自淋巴細胞製造之速率(Ann.Neuronl.1998；44：27-34及Neurology 1998；50：1294-1300)。藉使用干擾素-β處理而減少干擾素-γ之釋放乃干擾素-β用在多發性硬化症之治療功效之指示。仍然持續需要有其它藥劑其可抑制干擾素-γ之製造，特別是用在治療自體免疫疾病的藥劑，包括可發揮協同增效作用以提升既有藥劑諸如干擾素-β的效果之藥劑。
固態腫瘤生長通常為血管生成(新生血管生成)-依賴性，及因此血管新生抑制劑已經用作為固態腫瘤及腫瘤轉移之治療劑。血管床中之內皮細胞(EC)在血管新生上扮演要角，因而需要有 靶定於此種活性的治療劑。須瞭解於血管新生期間，血管內皮細胞之增殖、遷移及分化，在正常狀態及疾病狀態兩者係由多種趨化激素與趨化激素受體間之複雜交互作用調控。CXCR4係表現在血管內皮細胞上，及據報告，於此等細胞中，CXCR4乃全部受檢趨化激素受體中最大量的受體(Gupta,et al,1998)。
先前技術(美國專利申請案第11/136,097號)於多個具體例中指出CXCR4受體配體SDF-1多肽拮抗劑具有類似SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、或SEQ ID NO.3之胺基酸序列具有抗血管新生活性及抗腫瘤活性。
此處，發明人以大鼠肝動脈結紮步驟(類似人體栓塞療法)驗證該等SDF-1拮抗劑之組合可抑制肝癌異種移植物之生長。
因此，本發明係有關於一種胜肽之用途，其係作為趨化激素受體拮抗劑選擇性地組合一或多個其它化學治療劑及/或放射性治療用於製備栓塞療法期間治療癌症或減少或阻止腫瘤生長之藥物，其中該胜肽特異性地結合至人類CXCR4。
本發明亦關於一種於個體治療癌症或減少或阻止腫瘤生長之方法，包含於栓塞療法期間，對該個體投予胜肽選擇性地組合一或多個其它化學治療劑及/或放射線治療，其中該胜肽特異性地結合至人類CXCR4。
較佳地，該胜肽進一步包含：(1)SEQ ID NO.1、2或3表示之胺基酸序列，或(2)於SEQ ID NO.1、2或3中經由一或數個保守性置換(conservative substitutions)所獲得的胺基酸序列。
較佳地，該胜肽可包含SEQ ID NO.1、2或3之胺基酸序列或其自一或數個保守性置換(例如1、2、3、4、5、6、7、或8保守性置換)所得的變異體。
較佳地，該個體為人類。
於一具體例中，該化學治療劑為選自於由下列所組成之組群中之至少一者：抗有絲分裂劑、以鉑為主的化學治療劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、嘧啶類似物、拓樸異構酶抑制劑、及佐劑。
較佳地，該抗有絲分裂劑為多西紫杉醇(docetaxel)或紫杉醇(paclitaxel)，或其醫藥上可接受之類似物或其醫藥上可接受之鹽；該以鉑為主的化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、異丙鉑(iproplatin)、或草酸鉑(oxaliplatin)，或其醫藥上可接受之鹽；該受體酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼(sorafenib)、舒癌特(sunitinib)或帕唑帕尼(pazopanib)，或其醫藥上可接受之鹽；該嘧啶類似物為健澤(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他賓(capecitabine)，或其醫藥上可接受之鹽；該拓樸異構酶抑制劑為抗癌妥(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)或片螺素(lamellarin)D，或其醫藥上可接受之鹽；及該佐劑為醛葉酸(folinic acid)或其醫藥上可接受之鹽。
另外，該化學治療劑為5-FU、醛葉酸與草酸鉑之組合；5-FU、醛葉酸與抗癌妥之組合；卡培他賓與草酸鉑之組合；或順鉑與健澤之組合。
於一具體例中，該放射線為X光、γ射線或由體外機器遞送的帶電粒子，或從置放於體內接近該癌症/腫瘤細胞的放射性材料遞送的帶電粒子。較佳地，該放射性材料為放射性碘。
於一具體例中，該癌症係選自於由下列所組成之組群：卵巢癌、子宮癌、乳癌、肺癌、肝癌、大腸直腸癌、膀胱癌、腎癌、攝護腺癌、胰癌、胃癌、骨癌、皮膚癌、內臟癌、腎上腺及嗜鉻細胞瘤、白血病及惡性軟組織肉瘤。
於一具體例中，該胜肽及該化學治療劑係合併地投予。於另一具體例中，該胜肽及該化學治療劑係循序地投予。
於一具體例中，該栓塞療法為經動脈栓塞(TAE)、經動脈化學栓塞(TACE)、或放射性栓塞(RE)。
更明確言之，本發明提供CXCR4拮抗劑/抑制劑用於栓塞療法之新穎治療用途，亦即，本發明提供一種組合療法。於特定具體例中，CXCR4拮抗劑可於治療上使用如下，或用以製造用於此種治療法之藥物：癌症之治療，及血管新生的調節。於本發明之若干態樣中，CXCR4抑制劑可用於栓塞療法程序期間，使用或未使用另一種化學治療劑。本發明提供藥物治療之相對應方法，其中以醫藥上可接受之配方投予治療劑量之CXCR4拮抗劑。因此，本發明也提供如本業界習知使用的或容後詳述的包含CXCR4拮抗劑及醫藥上可接受之賦形劑或載劑之醫藥組成物。該醫藥組成物可優異地溶解於生理上可接受之pH的水溶液內。
供本發明使用之CXCR4拮抗劑可為胜肽化合物，包含SDF-1之實質上純化胜肽片段、改性片段、類似物或醫藥上可接受之鹽。於若干具體例中，該胜肽化合物可包含N-端胺基酸序列KGVSLSYRC-R1(SEQ ID NO.3)其中R1係選自於由氫及與SDF-1之至少一部分同系之多肽所組成之組群。
於一進一步具體例中，該胜肽化合物可包含二聚體N- 端胺基酸序列(此處以自羧基端寫至胺基端之第二個二聚體表示)：KGVSLSYR-X-RYSLSVGK(SEQ ID NO.1之二聚體)其中X為離胺酸胺基酸其中該α-胺基及ε-胺基兩者係與精胺酸殘基形成醯胺鍵有關聯及該離胺醯基羧基可經由乙酸反應而受到保護。於又另一具體例中，該胜肽化合物可包含二聚體N-端胺基酸(此處以自羧基端寫至胺基端之第二個二聚體表示)：KGVSLSYRC-X-CRSLSVGK(SEQ ID NO.2之二聚體)其中X為離胺酸胺基酸其中該α-胺基及ε-胺基兩者係與半胱胺酸殘基形成醯胺鍵有關聯及該離胺醯基羧基可經由乙酸反應而受到保護。另外，於前述二聚體胜肽化合物中，X可為任何橋接基形成部分，部分共價鏈接胜肽使得多個胜肽由該橋接基接合而提供於該等化合物中之多個N端。
依據本發明之一個態樣，CXCR4之拮抗劑可用於人類病理性疾病調節血管新生及細胞生長，包括癌症諸如淋巴瘤及惡性腫瘤，以及血管再度狹窄。於一具體例中，如本文中舉例說明，該胜肽CXCR4拮抗劑用在哺乳動物癌症之小鼠模型中抑制血管新生及腫瘤生長。
於各種態樣中，本發明利用CXCR4拮抗劑。於若干具體例中，用在本發明之該等CXCR4拮抗劑可為SDF-1α或SDF-1β之實質上純化胜肽片段、改性胜肽片段、類似物或醫藥上可接受之鹽。SDF-1衍生之胜肽CXCR4拮抗劑可藉已經生理檢定分析及多種合成技術識別(諸如揭示於Crump et al.,1997,The EMBO Journal 16(23)6996-7007；及Heveker et al.,1998,Current Biology 8(7)：369-376；各文爰引於此併入本說明書之揭示)。此等SDF-1之類似物包括天然SDF-1之同系物，諸如天然異構體或遺傳變異株、或具 有序列實質上類似SDF-1之多肽，諸如與該天然SDF-1序列之至少一部分具有40%序列相同度，60%序列相同度，或較佳地80%序列相同度，但限制條件為其具有CXCR4拮抗活性。於若干具體例中，化學上相似的胺基酸可取代天然SDF-1序列中之胺基酸(以提供保守性胺基酸置換)。
預期SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3可有一個或數個胺基酸殘基之添加、刪除或置換而對其作為趨化激素受體拮抗劑之活性，特別係作用CXCR4之拮抗劑之活性不會產生任何不良效應。於SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3中可有一、二、三，或甚至四，直到八個胺基酸殘基之各種保守性置換。舉例言之，保守性置換可能出現在酸性胺基酸(例如Glu及Asp)、鹼性胺基酸(例如Lys及Arg)、羥基胺基酸(例如Ser及Thr)、或芳香族胺基酸(例如Phe、Trp及Tyr)間。特別，SEQ ID NO.1的X或SEQ ID NO.2的X可為Lys或Arg。
於特定具體例中，CXCR4拮抗劑之治療上或預防上有效用量之一較佳範圍可為0.01nM-0.1M，特別0.1nM-0.05M，更特別5nM-15mM，及最特別0.1mM-10mM。須注意劑量值可隨欲緩解的病況嚴重程度而異，特別用於多發性硬化時尤為如此。進一步須瞭解針對任何特定個體，特定給藥劑量方案須隨時間根據個別需要及投予該等組成物之人士或監督該等組成物之投予人士的專業判斷而予調整，及須瞭解此處列舉之劑量範圍僅供舉例說明之用，而非意圖限制組成物之範圍或實務。
於該組成物中活性化合物之用量可隨多項因素而改變，諸如個入的病況、年齡、性別、及體重。用法用量可經調整以 提供最佳治療反應。舉例言之，可以單劑大劑量投藥，可隨時間投予數個平分劑量，或依治療情況的緊急程度指示而成比例地增減劑量。特別優異地係以單位劑型形式調配腸道外組成物以方便投予及以求劑量一致。此處使用單位劑型形式係指適用於哺乳動物個體治療用作為單位劑型的實質上分開單位；每個單位含有經計算可產生期望療效的預定量之活性化合物組合所需醫藥載劑。本發明之單位劑型形式之規格係依據下列因素且直接取決於：(a)該活性化合物之獨特特性及欲達成的特定治療效果技藝中，及(b)合成此種活性化合物用於治療的個人敏感度的特有限制。
如此處使用，「醫藥上可接受之載劑」或「賦形劑」等詞包括生理上可相容的任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類。於一具體例中，該載劑係適用於腸道外投予。另外，該載劑可適用於靜脈投予、腹膜內投予、肌肉投予、舌下投予、或經口投予。醫藥上可接受之載劑包括無菌水溶液或無菌水性分散液及無菌粉末以供臨時調配用於製備無菌注射用溶液劑或分散液劑。醫藥活性物質之此等介質及作用劑之用途為技藝界眾所周知。至目前為止除非任何習知介質或作用劑與活性化合物不可相容，否則皆預期可用於本發明之醫藥組成物。補充性活性化合物(例如其它化學治療劑中之一或多者)也可摻混入該等醫藥組成物內。
本發明之胜肽可採用標準技術以化學方式合成，諸如描述於Bodansky,M.Principles of Peptide Synthesis,Springer Verlag,Berlin(1993)及Grant,G.A.(ed.).Synthetic Peptides：A User’s Guide,W.H.Freeman and Company,New York(1992)(全部皆爰引於此併入 本說明書之揭示)。自動化胜肽合成儀為市面上可得(例如，Advanced Chem Tech型號396；Milligen/Biosearch9600)。
此外，本發明之胜肽可根據標準重組DNA技術使用核酸分子編碼胜肽製備。編碼該胜肽之核苷酸分子可使用遺傳碼決定，具有此種核苷酸序列之寡核苷酸分子可藉標準DNA合成方法合成(例如使用自動化DNA合成儀)。另外，編碼一胜肽化合物之DNA分子可得自標準分子生物學技術而自天然前驅動蛋白質基因或cDNA(例如，使用聚合酶連鎖反應(PCR)及/或限制酶消化)。
圖1：SEQ ID NO.1胜肽二聚體(也稱作SEQ NO.1)組合肝動脈結紮(HAL+SEQ NO.1)用於肝細胞癌可縮小腫瘤的大小。接受SEQ NO.1組合肝動脈結紮(HAL+SEQ NO.1)治療的大鼠顯示腫瘤退行達80%。此點藉螢光評估及屍體剖檢兩者皆獲得證實。
圖2：SEQ NO.1組合肝動脈結紮減少了血循環中的血管生成細胞之數目。比較單獨肝動脈結紮，使用HAL及SEQ NO.1於12.5毫克/千克治療減少CXCR4+Flt-1+血管生成細胞達約80%至90%。此等細胞之動員的減少可促成腫瘤的縮小。
圖3：SEQ NO.1伴以或未伴以肝動脈結紮(HAL)顯著地提高了大鼠肝細胞癌(HCC)模型之存活率。單獨HAL及假手術不會顯著地影響患有HCC之大鼠的存活率。比較單獨HAL及假手術，單獨使用25毫克/千克之SEQ NO.1治療顯著地提高了存活率。比較單獨使用SEQ NO.1，使用12.5毫克/千克及25毫克/千克之SEQ NO.1組合HAL更進一步提高了存活率。。
將參考下列實施例例示本發明如下。須瞭解本發明並不限於該等實施例。
[實施例1]
本實施例使用大鼠肝動脈結紮模型顯示CXCR4拮抗劑用於抑制腫瘤生長之效果。
使用的CXCR4拮抗劑為短胜肽二聚體拮抗劑SEQ NO.1(SEQ ID NO.1)。藉將大鼠肝細胞癌(HCC)細胞系CRL-1601注射至Buffalo大鼠肝臟的左葉而建立大鼠正位肝細胞癌(HCC)模型。因該大鼠肝細胞癌細胞系係從Buffalo大鼠產生，故在Buffalo大鼠活體內形成的腫瘤可模擬臨床狀況。腫瘤細胞注入後兩週，大鼠被隨機分配成下列群組：1)假手術組，n=6；2)肝動脈結紮，n=6；3)SEQ NO.1於12.5毫克/千克/日，n=6；4)SEQ NO.1於25毫克/千克/日，n=6；5)肝動脈結紮組合SEQ NO.1於12.5毫克/千克/日，n=6；6)肝動脈結紮組合SEQ NO.1於25毫克/千克/日，n=6。
大型肝細胞癌腫瘤結節常出現自然缺氧。肝動脈結紮程序係為了模擬栓塞程序療法，亦即用在無法切除的肝細胞癌最常用的治療。此種療法一方面導致腫瘤細胞壞死，另一方面，對殘存腫瘤細胞誘生更嚴重的缺氧狀況，結果導致釋放促血管新生因子，及接著腫瘤再度生長。因此，於本提示之研究中，發明人施用SEQ NO.1帶有或不帶有肝動脈結紮以探討本藥效果，本藥或為單獨使用或為組合缺血性組織缺氧用於肝細胞癌之治療。CRL-1601肝細胞 癌細胞系為CXCR4陰性。因此，SEQ NO.1將不會對腫瘤細胞本身有直接影響。
第一組(對照組)接受假手術接著以水注洗。第二組、第五組及第六組給予肝動脈結紮。第三組及第五組每日經皮下給予12.5毫克/千克劑量之SEQ NO.1。第四組及第六組每日經皮下給予25毫克/千克劑量之SEQ NO.1。持續治療四週。末次治療後一週，對照組及處理組動物皆犧牲。測量原發性腫瘤大小以及肝功能。藉免疫組織化學分析原發性腫瘤及轉移癌的微血管密度、腫瘤細胞增生指數、細胞凋亡狀態及腫瘤細胞之形態學。肺臟使用福馬林固定，於石蠟浸透，系列切片及安裝至載玻片上。分析轉移腫瘤病灶數目。藉ELISA分析血漿SDF-1。收集血液用於藉流式細胞儀分析血管生成細胞及內皮前驅細胞。
本研究檢驗大鼠肝細胞癌(HCC)模型，其模擬臨床上的經動脈化學栓塞。大鼠肝細胞癌植入肝臟左葉，及允許生長兩週，此時腫瘤腫塊的直徑大於10毫米。然後對大鼠進行肝動脈結紮(HAL)，及給予12.5毫克/千克/日或25毫克/千克/日之SEQ NO.1治療為期四週。末次SEQ NO.1治療後一週，犧牲大鼠，及分別地藉螢光及流式細胞儀進行腫瘤及循環細胞之評估。
全部大鼠對SEQ NO.1治療的耐受性皆良好。SEQ NO.1帶有HAL誘使腫瘤退行達80%(圖1)。觀察循環血管生成細胞減少(約80%-90%)(圖2)。如此藉由抑制血管發生及血管新生可顯著地促成腫瘤的縮小。大鼠之存活率也相對應地提高。比較假手術，單獨肝動脈結紮(HAL)不會改變存活率。單獨SEQ NO.1顯著地提高存活率。SEQ NO.1與HAL之組合更進一步提升了存活率(圖3)。
[實施例2]
於開放標籤(open label)期間，遵照加速滴定設計之尋找劑量試驗，每個群組每個部位有一個個體，及於100%劑量增量之後，不僅驗證了安全性，同時也驗證了使用CXCR4受體拮抗劑化合物用於各種固態腫瘤的若干治療效果。根據該研究設計，以中度毒性為例，該群組將擴大以含括更多個個體及額外劑量增量(40%)直至達到5毫克/千克之最高劑量或直到劑量限制性毒性為止。於劑量遞增期間，在5毫克/千克群組只觀察到一案例中度毒性，因此於標準期病人全部皆係使用5毫克/千克治療。
個體每日投藥連續4週(不包括週末及假日)，及於個體完成治療之後，評估劑量限制性毒性。自研究中撤出的個體及沒有接受至少16劑研究藥物的個體係在相同劑量被替換，以便確保在加速期每個群組至少一個個體完成治療。
研究期間報告之毒性係根據國家癌症研究院(NCI)不良事件常用術語標準(CTCAE)v3.0評級。劑量限制性毒性(DLT)定義如下：a)任何等級3可逆的無血液學處理相關毒性，或b)任何不可逆等級2無血液學處理相關毒性，或c)任何等級4血液學處理相關毒性於該等4週處理期間持續大於10天。
用於本研究目的，中度毒性已根據NCI CTCAE v3.0定義。當發生不良事件時接受治療，在該個體接受研究之該段期間，不投予意圖治療該個體的惡性疾病之任何調查研究的或商業的藥劑或療法。
於研究期間，總計觀察8例中度毒性，而無任何劑量 限制性毒性(DLT)報告。因此，於研究期間，於患有頑固腫瘤的個體未能確立SEQ NO.1之最大耐受劑量(MTD)。進一步遞增劑量可決定MTD。如同許多標靶治療般，從來不會達到該MTD，且該MTD可能不是生物有效劑量。但於本研究中觀察得多個功效趨勢：5個個體在其最末治療週期結束時總體病情穩定，包括一個小腸癌個體的病情穩定長達7個月，及一個卵巢癌個體及一個大腸直腸癌個體的腫瘤標記減低。此等情況係在1、2.5及5毫克/千克/日劑量觀察得。此等劑量可考慮用於第二期研究。未來研究可考慮使用SEQ NO.1組合其它治療或用在其它病人族群。
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<213> 人工序列
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<221> MOD_RES
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<223> 其中Xaa為離胺酸及該離胺酸之α-胺基及ε-胺基兩者係與醯胺鍵之形成有關聯及該離胺醯基羧基係經保護。
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<223> 其中Xaa為離胺酸及該離胺酸之α-胺基及ε-胺基兩者係與 至該等相鄰半胱胺酸胺基酸殘基的醯胺鍵之形成有關聯。
<400> 2
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 10
<223> 其中Xaa係選自於由氫及與SDF-1之至少一部分同系之多 肽所組成之該組群。
<400> 3

Claims (16)

  1. 一種作為趨化激素受體拮抗劑之胜肽之用途，其選擇性地組合一或多個其它化學治療劑及/或放射性治療，用於製備於一個體栓塞療法期間治療癌症或減少或阻止腫瘤生長之藥物，其中該胜肽特異性地結合至人類CXCR4，該胜肽進一步包含：(1)SEQ ID NO.1、2或3表示之胺基酸序列，或(2)於SEQ ID NO.1、2或3中經由一或數個保守性置換所得的胺基酸序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該化學治療劑為選自於由下列所組成之組群中之至少一者：抗有絲分裂劑、以鉑為主的化學治療劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、嘧啶類似物、拓樸異構酶抑制劑、及佐劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該抗有絲分裂劑為多西紫杉醇(docetaxel)或紫杉醇(paclitaxel)，或其醫藥上可接受之類似物或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該以鉑為主的化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、異丙鉑(iproplatin)、或草酸鉑(oxaliplatin)，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該受體酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼(sorafenib)、舒癌特(sunitinib)或帕唑帕尼(pazopanib)，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該嘧啶類似物為健澤(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他賓(capecitabine)，或其醫 藥上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該拓樸異構酶抑制劑為抗癌妥(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)或片螺素(lamellarin)D，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該佐劑為醛葉酸(folinic acid)或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，該化學治療劑為5-FU、醛葉酸與草酸鉑之組合；5-FU、醛葉酸與抗癌妥之組合；卡培他賓與草酸鉑之組合；或順鉑與健澤之組合。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之用途，其中，該放射線為X光、γ射線或由體外機器遞送的帶電粒子，或從置放於體內接近該癌症/腫瘤細胞的放射性材料遞送的帶電粒子。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該放射性材料為放射性碘。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該癌症係選自於由下列所組成之組群：卵巢癌、子宮癌、乳癌、肺癌、肝癌、大腸直腸癌、膀胱癌、腎癌、攝護腺癌、胰癌、胃癌、骨癌、皮膚癌、內臟癌、腎上腺及嗜鉻細胞瘤、白血病及惡性軟組織肉瘤。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該胜肽及該化學治療劑係合併地投予。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該胜肽及該化學治療劑係循序地投予。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該栓塞療法為經動脈栓塞(TAE)、經動脈化學栓塞(TACE)、或放射性栓塞(RE)。
  16. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該個體為人類。
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