KR20230065977A - 암 치료를 위한 인터페론-기반 방법 및 약제학적 조합 - Google Patents

암 치료를 위한 인터페론-기반 방법 및 약제학적 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물학적 의약 분야에 관한 것이며, 인터페론-기반 치료제와 추가적인 항암제를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물을 개시한다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물의 적용 방법을 개시한다.

Description

암 치료를 위한 인터페론-기반 방법 및 약제학적 조합
본 발명은 생물의학 분야에 관한 것이다. 본원에는 암을 치료하기 위한 인터페론-기반 방법 및 약제학적 조합이 개시된다. 특히, 본 발명은 대상체에게 i) 인터페론-기반 치료제를 간헐적으로 투여하는 단계, 및 ii) 추가적인 항암제, 바람직하게는, 젬시타빈(Gemcitabine)을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 인터페론-기반 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 조합에 관한 것이다.
인터페론(IFN)은 다중 기능을 갖는 활성 단백질이며, 단핵구 및 림프구에 의해 생성되는 사이토카인이다. 광범위한 스펙트럼의 항바이러스 활성, 세포 성장에 대한 영향, 분화, 및 면역 기능의 조절과 같은 다양한 생물학적 활성에 따라, 이들은 현재 가장 중요한 항바이러스 감염 및 항종양 생물학적 생성물이다.
현재, 인터페론은 I형, II형, 및 III형 인터페론으로 분류된다. I형 인터페론은 IFN-α, IFN-β 등을 포함한다. IFN-α 인터페론은 주로 단핵구-대식세포에 의해 생성된다. 또한, B 세포 및 섬유아세포는 또한 IFN-α 인터페론을 합성할 수 있다. IFN-β 인터페론은 주로 섬유아세포에 의해 생성된다. IFN-α 및 IFN-β 인터페론은 둘 다 예를 들어 단핵구-대식세포, 다형핵 백혈구, B 세포, T 세포, 혈소판, 상피 세포, 내피 세포 및 종양 세포에 널리 분포되어 있는 동일한 수용체에 결합한다. IFN α에는 23개 이상의 아형이 있는 것으로 알려져 있다. IFN β에는 1개의 아형만이 있다. II형 인터페론, 또는 γ 인터페론은 주로 활성화된 T 세포(Th0, Th1 세포 및 거의 모든 CD8+ T 세포 포함) 및 NK 세포에 의해 생성되고, 소위 림포카인(lymphokine)에 속한다. IFN-γ는 세포외 기질에 연결하는 형태로 존재할 수 있어, 방관자 효과(bystander effect)에 의해 세포 성장을 제어할 수 있다. 이들은 성숙 적혈구를 제외한 거의 모든 세포의 표면 상에 분포될 수 있다. IFN-γ에는 1개의 아형만이 있다. III형 인터페론은 주로 인터페론 λ를 지칭한다.
인터페론, 인터페론 돌연변이체 및 인터페론 유도체는 다양한 치료에 널리 사용되는 것으로 승인되었다. 인간 임상 치료에 승인된 인터페론 및 돌연변이체는 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b, 인터페론 α 1b, 화합물 인터페론(인페르겐(Infergen)), 및 인터페론 돌연변이체(예컨대 노바페론(Novaferon)), 인터페론 β, 인터페론 γ(1b) 등을 포함한다. 인터페론 유도체는 페그인터페론(Peginteferon) α 2a, 페그인터페론 α 2b, 통합 인터페론 등을 포함한다.
또한, 최근 몇 년간, TLR, RLR, 및 STING와 같은 신호 경로의 발견 및 규명에 따라, 신호 경로에 작용하여 인터페론을 생성하는 일련의 작용제가 발견 및 규명되었으며, 이의 용도는 또한 향후 인터페론-기반 치료의 새로운 방향이 된다. 현재, 이러한 유형의 작용제는 HBV 및 관련 종양의 치료에 사용된 바 있다.
I형 IFN은 암의 임상 요법을 위해 FDA가 승인한 면역요법 약물의 제1 배치이다. 혈액계 종양, 다음으로 림프계 종양에 가장 좋은 치유 효과를 제공하고, 악성 흑색종(malignant melanoma), 난소 종양(ovarian tumor), 결장직장암(colorectal cancer) 등과 같은 고형 종양에 가장 나쁜 치유 효과를 제공하였으며, 치유 효과는 20% 이하였다. 또한, 인터페론과 화학요법, 방사선요법 및 면역요법의 조합 적용은 현재 인터페론을 사용한 통상의 항종양 요법이다. 예를 들어, 인터페론과 5-플루오로우라실의 조합 적용은 간암(liver cancer) 및 결장직장암을 치료하기 위한 것이고, 인터페론과 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 등의 조합 적용은 폐암(lung cancer)을 치료하기 위한 것이다. 이들 연구는 일부 결과를 달성하였지만, 전반적인 효과는 그다지 만족스럽지 않고, 예후가 좋지 않다. 또한, 인터페론은 일반적으로 임상 실습에서 고용량의 연속 적용으로 투여되고, 불가피하게 약물 관련 독성, 및 환자의 좋지 않은 순응도 및 내약성과 같은 문제를 야기한다.
요약하면, 인터페론의 적용 또는 인터페론과 항암 또는 방사선요법의 조합 적용 및 다른 치료 방법에 대해, 임상 적용에서 일부 진전이 이루어졌지만, 일반적으로, 이러한 방법은 바람직하지 않은 효능, 좋지 않은 예후, 및 많은 독성 부작용을 제공한다.
따라서, 더 나은 치료 효과를 달성하기 위해 인터페론-기반 요법의 개선이 당업계에 여전히 바람직하다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며,
대상체에게
i) 복수의 연속적 치료 과정 동안 인터페론-기반 치료제를 간헐적으로 투여하는 단계; 및
ii) 추가적인 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하거나, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나, 내인성 인터페론의 생성을 촉진하는 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론은 I형, II형 또는 III형 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 또는 인터페론 λ, 바람직하게는 인터페론 α이다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b, 인터페론 α 1b, 인터페론 λ, 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체는 Peg화된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 P1101, 페그베론(Pegberon), 페가시스(Pegasys), 페그인트론(Pegintron), 인페르겐, 노바페론, 인트로나(INTRONA), 로페론(Roferon)-A, 하프겐(Hapgen), 페그인페르(PEGINFER) 및 페그인터페론 λ로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 TLR, RLR, 및 STING 신호전달 경로의 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 GS-9620, GS-9688, RO7020531, RO6864018, TQ-A3334, JNJ-4964, SB9200, MIW815, DMXAA, MK-1454, 및 diABZI로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정에서, 인터페론-기반 치료제는 실질적으로 전체 과정 동안, 대상체에서 네오프테린의 농도가 첫번째 투여 전의 네오프테린의 농도보다 더 높도록, 예를 들어 첫번째 투여 전의 네오프테린 농도의 대략 110%, 대략 120%, 대략 130%, 대략 140%, 대략 150%, 대략 200%, 대략 250% 또는 그 이상 이도록 투여된다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정의 지속기간은 첫번째 투여에서 마지막 투여까지의 기간 + 치료제의 약 5 생체내 반감기이다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 24주, 바람직하게는 약 1주 내지 약 12주, 보다 바람직하게는 약 1주 내지 약 8주, 보다 더 바람직하게는 약 2주 내지 약 6주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 12주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 12주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 24주, 바람직하게는 약 1주 내지 약 12주, 보다 바람직하게는 약 1주 내지 약 8주, 보다 더 바람직하게는 약 2주 내지 약 6주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 8주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 8주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 2주 내지 약 6주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 2주 내지 약 6주이다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 2-25회 이상의 연속적 치료 과정 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정의 지속기간은 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병(leukemia)(예컨대 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 다모세관 백혈병(polycapillary leukemia)), 간암, 폐암, 결장직장암, 피부암(skin cancer), 위암(stomach cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 흑색종(melanoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 후두 유두종(laryngeal papilloma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), AIDS 관련 카포시 육종(AIDS-related Kaposi's sarcoma) 및 신 세포 암종, 바람직하게는 간암, 폐암, 유방암, 결장직장암 또는 흑색종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제의 투여는 추가적인 항암제의 투여와 중첩되지 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 복수의 연속적 치료 과정 사이에 투여된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제의 투여는 추가적인 항암제의 투여와 중첩된다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 복수의 연속적 치료 과정 동안 및 그 사이에 투여된다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 통상적인 계획에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항암제는 다음과 같으며:
i) 화학요법제, 예컨대 알킬화제 알킬화제: 니무스틴(Nimustine), 카르무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 글리시포스포르아미드(glyciphosphoramide), 세무스틴(semustine); 항대사물: 데옥시플루오구아노신(deoxyfluoguanosine), 독시플루구아니딘(doxifluguanidine), 5-플루오로우라실, 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 시타라빈(cytarabine), 플루구아노신(fluguanosine), 테가푸르(tegafur), 젬시타빈, 카르모푸르(carmofur), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), UFT, 안시타빈(Ancitabine), 카페시타빈(capecitabine); 항종양 항생제: 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토마이신(mitomycin), 플레오마이신(pelomycin), 핑기앙마이신(pingyangmycin), 피라루비신(pirarubicin); 화학요법 항종양 동물 및 식물 성분: 이리노테칸(irinotecan), 해링토닌(harringtonine), 하이드록시캄프토테신(hydroxycamptothecin), 비노렐빈(Vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 알부민 파클리탁셀(albumin paclitaxel), 탁소테레(taxotere), 토포테칸(topotecan), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 빈데신(Vindesine), 빈블라스틴(vinblastine), 테니포시드(teniposide), 에토포시드(etoposide), 엘레멘(elemene); 예컨대 항종양 약물 호르몬: 아타메스탄(Atamestane), 아나스트로졸(Anastrozole), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 레트로졸(Letrozole), 포르메스탄(Formestane), 메타스테론(Metasterone), 타목시펜(Tamoxifen); 화학요법 기타 제제: 아스파라기나제(asparaginase), 카르보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진(Dacarbazine), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 록사딘(Loxadine), 엘록사틴(Eloxatin), 미토잔트론(Mitoxantrone), 또는 프로카르바진(Procarbazine); 또는
ii) 면역 체크포인트 억제제 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA4의 억제제, 예를 들어, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 더발루맙(Durvalumab), 아벨루맙(Avelumab)으로부터 선택된 항체; 또는
iii) 소분자 표적화 약물, 예컨대 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 보르테조밉(bortezomib), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 레날리도미드(lenalidomide), 수니티닙(Sunitinib), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 라파티닙(lapatinib), 파조파닙(pazopanib), 에베롤리무스(everolimus), 반데타닙(vandetanib), 크리조티닙(crizotinib), 베로피닙(verofinib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 악시티닙(axitinib), 비스모데깁(vismodegib), 카르필조밉(carfilzomib), 레고라페닙(regorafenib), 보수티닙(bosutinib), 토파시티닙(tofacitinib), 카르보티닙(carbotinib), 파나티닙(panatinib), 포말리도미드(pomalidomide), 트라메티닙(trametinib), 다브라페닙(dabrafenib), 아파티닙(Afatinib), 이코티닙(Icotinib), 이브루티닙(Ibrutinib), 세리티닙(Ceritinib), 이델라리스(Idelaris), 아파티닙(Apatinib), 파부실립(Pabuccilib), 레바티닙(Levatinib), 악시티닙, 이코티닙, 아파티닙, 소니데깁(sonidegib), 코비메티닙(cobimetinib), 오시메르티닙(osimertinib), 알렉티닙(alectinib), 익사조밉(ixazomib); 또는
iv) 종양 연관 항원-특이적 항체 예컨대 리툭산(Rituxan), 허셉틴(Herceptin);
바람직하게는, 항암제는 옥살리플라틴, 에피루비신, 파클리탁셀 및 젬시타빈으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 젬시타빈이다.
일 양태에서, 본 발명은 인터페론-기반 치료제 및 항암제를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조합을 제공한다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하거나, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나, 내인성 인터페론의 생성을 촉진하는 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론은 I형, II형 또는 III형 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 또는 인터페론 λ, 바람직하게는 인터페론 α이다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b, 인터페론 α 1b, 인터페론 λ, 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체는 Peg화된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 P1101, 페그베론, 페가시스, 페그인트론, 인페르겐, 노바페론, 인트로나, 로페론-A, 하프겐, 페그인페르 및 페그인터페론 λ로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 TLR, RLR, 및 STING 신호전달 경로의 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 GS-9620, GS-9688, RO7020531, RO6864018, TQ-A3334, JNJ-4964, SB9200, MIW815, DMXAA, MK-1454, 및 diABZI로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항암제는 다음과 같으며:
i) 화학요법제, 예컨대 알킬화제 알킬화제: 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 글리시포스포르아미드, 세무스틴; 항대사물: 데옥시플루오구아노신, 독시플루구아니딘, 5-플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루구아노신, 테가푸르, 젬시타빈, 카르모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 안시타빈, 카페시타빈; 항종양 항생제: 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 플레오마이신, 핑기앙마이신, 피라루비신; 화학요법 항종양 동물 및 식물 성분: 이리노테칸, 해링토닌, 하이드록시캄프토테신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 알부민 파클리탁셀, 탁소테레, 토포테칸, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신, 빈블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘; 예컨대 항종양 약물 호르몬: 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메타스테론, 타목시펜; 화학요법 기타 제제: 아스파라기나제, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 록사딘, 엘록사틴, 미토잔트론, 또는 프로카르바진; 또는
ii) 면역 체크포인트 억제제 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA4의 억제제, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙으로부터 선택된 항체; 또는
iii) 소분자 표적화 약물, 예컨대 이마티닙, 게피티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 소라페닙, 레날리도미드, 수니티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 라파티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 반데타닙, 크리조티닙, 베로피닙, 룩솔리티닙, 악시티닙, 비스모데깁, 카르필조밉, 레고라페닙, 보수티닙, 토파시티닙, 카르보티닙, 파나티닙, 포말리도미드, 트라메티닙, 다브라페닙, 아파티닙, 이코티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 이델라리스, 아파티닙, 파부실립, 레바티닙, 악시티닙, 이코티닙, 아파티닙, 소니데깁, 코비메티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 익사조밉; 또는
iv) 종양 연관 항원-특이적 항체 예컨대 리툭산, 허셉틴;
바람직하게는, 항암제는 옥살리플라틴, 에피루비신, 파클리탁셀 및 젬시타빈으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 젬시타빈이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조합은 본 발명의 방법을 통해 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
도 1은 mIFN-α4 발효 상청액의 SP 세파로즈 고속 유량(Sepharose Fast Flow) 용출 프로파일을 도시한다.
도 2는 SP 세파로즈 고속 유량 정제된 표적 mIFN-α4의 비환원 SDS-PAGE(14% 분리 겔, 은 염색) 전기영동 결과를 도시한다.
도 3은 글리코실-제거된 mIFN-α4의 Q 세파로즈 고속 유량 정제 용출 프로파일을 도시한다.
도 4는 글리코실-제거된 mIFN-α4의 Q 세파로즈 고속 유량 정제된 원료액의 비환원 SDS-PAGE(14% 분리 겔, 은 염색) 전기영동 결과를 도시한다.
도 5는 PEG-mIFN-α4의 SP 세파로즈 고속 유량 정제 용출 프로파일을 도시한다.
도 6은 PEG-mIFN-α4 원료액의 비환원 SDS-PAGE(은 염색) 전기영동 결과를 도시한다.
도 7은 BALB/c 마우스에 대한 PEG-mIFN-α4의 1 μg/마우스의 단일 피하 주사에 대한 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 8은 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 PEG-mIFN-α4의 연속 및 간헐적 투여의 효능에 대한 비교 실험의 생존 곡선을 도시한다.
도 9는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교를 도시한다: 생존 곡선(A) 및 사망율 곡선(B).
도 10은 마우스의 이식된 폐암 LLC의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교를 도시한다: 사망율 곡선. A: 45일까지 종양 접종; B: 64일까지 종양 접종.
도 11은 마우스의 이식된 결장직장암 CT26의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교를 도시한다: 생존 곡선(A) 및 사망율 곡선(B).
도 12는 마우스의 이식된 흑색종 B16의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교를 도시한다: 사망율 곡선.
도 13은 마우스의 이식된 유방암 4T1의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교를 도시한다: 사망율 곡선.
도 14는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 항암제 에피루비신의 투여와 조합된 인터페론의 간헐적 투여에 대한 생존 곡선을 도시한다.
도 15는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 항암제 옥살리플라틴의 투여와 조합된 인터페론의 간헐적 투여에 대한 생존 곡선을 도시한다.
도 16은 마우스의 이식된 간암 H22의 투여에서 항암제 파클리탁셀의 투여와 조합된 인터페론의 간헐적 투여에 대한 생존 곡선을 도시한다.
본 발명자들은 예기치 않게 고정된 치료 과정에서 인터페론의 연속 투여와 비교하여, 여러 치료 과정에 걸친 인터페론의 간헐적 투여를 통해 유의하게 더 나은 치료 효과, 예를 들어, 실질적으로 동일한 용량으로, 실질적으로 동일한 투여 시간으로, 또는 실질적으로 동일한 치료 기간에 걸쳐 유의하게 더 나은 치료 효과를 달성할 수 있음을 발견하였다.
어떠한 이론에 얽매이지 않고, 장기간 동안 인터페론의 연속 투여는 회복하기 어려운 면역 세포의 소모를 유발할 수 있는 것으로 여겨진다. 인터페론의 효능은 면역계에 따라 달라진다. 따라서, 인터페론-기반 요법은 면역 세포가 여전히 충분할 때 치료 초기 단계에서 높은 종양 억제와 같은 우수한 치료적 효과를 달성할 수 있다. 그러나, 치료 후기 단계에서, 인터페론의 장기간 투여로 유발된 면역 세포의 고갈로 인해, 치료적 효과는 실질적으로 감소될 수 있고, 인터페론이 지속적으로 투여되는 경우에도 개선되지 않을 수 있다. 이 문제는 인터페론의 간헐적 투여로 피할 수 있다. 예를 들어, 우수한 치료 효능은 특정 치료 효능을 달성하기 위해 일정 기간 동안 인터페론을 투여한 후, 인터페론의 투여를 부분 면역 억제 및 면역 세포의 고갈 전에 일정 기간 동안 중단하여 면역 세포가 가능한 한 빨리 회복될 수 있게 한 다음, 인터페론 투여를 재개하는 경우 여전히 달성될 수 있다. 인터페론의 간헐적 투여에 기초하여, 추가적인 항암제의 투여는 치료 효능을 추가로 개선시킬 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 대상체에게
i) 복수의 연속적 치료 과정 동안 인터페론-기반 치료제를 간헐적으로 투여하는 단계; 및
ii) 추가적인 항암제를 투여하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
"인터페론"은 인간 인터페론, 예를 들어, I형, II형 또는 III형 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 또는 인터페론 λ, 바람직하게는 인터페론 α일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "인터페론-기반 치료제"는 천연 인터페론의 효과 중 적어도 일부를 생성할 수 있는 치료제를 지칭한다.
예를 들어, "인터페론-기반 치료제"는 천연 단리되거나 재조합적으로 생성된 인터페론, 예컨대 I형 인터페론, 바람직하게는 인터페론 α를 포함할 수 있다. 적합한 인터페론 α는 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b 또는 인터페론 α 1b를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"인터페론-기반 치료제"는 또한 인터페론 돌연변이체, 예컨대 인페르겐(재조합 통합 인터페론)을 포함할 수 있다.
"인터페론-기반 치료제"는 또한 인터페론 유도체, 예컨대 PEG화 인터페론 또는 이의 돌연변이체, 알부민화 인터페론 또는 이의 돌연변이체, 및 또 다른 단백질 및 유기-변형된 인터페론 및 이의 돌연변이체 등을 포함할 수 있다. PEG화 변형된 인터페론 또는 이의 돌연변이체의 예는 페그인터페론 α 2a(예를 들어 페가시스, 40Kd 이분지형 UPEG-NHS 변형됨), 페그인터페론 α 2b(예를 들어, 페그인트론, 12Kd 선형 PEG-SC 변형됨), 페그인터페론 α 2b(예를 들어, 페그베론, Y형 40Kd PEG 변형됨), 배양된 인터페론 α-2(예를 들어, 페그인페르), 페그인터페론 λ, P1101 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 장기 작용성 인터페론, 예컨대 Peg화 인터페론 또는 이의 돌연변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 단기 작용성 인터페론을 포함한다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 다중 유형의 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함한다.
용어 "인터페론-기반 치료제"는 판매 승인된 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하는 다양한 치료제를 포함한다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 페그베론(Y형 40Kd PEG 변형됨, 페그인터페론 α 2b, Amoytop)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 페가시스(페그인터페론 α 2a, Roche)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 페그인트론(페그인터페론 α 2b 주사, Schering-Plough)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 인페르겐(재조합 통합 인터페론, Amgen, USA)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 인트론 A(Intron A)(재조합 인간 인터페론 α 2b, Schering-Plough)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 로페론-A(인터페론 α 2a, Roche)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 하프겐(재조합 인간 인터페론 α 1b, Beijing Sanyuan Jiyin Engineering Co., Ltd.)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 페그인페르(PEG화-통합 인터페론 α-2 주사, Beijing Kawin Technology Co., Ltd.)이다. 일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 페그인터페론 λ(Nanogen Pharmaceutical biotechbology)이다.
일부 바람직한 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 인터페론 α 2b를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 폴리에틸렌 글리콜 변형된 인터페론 α 2b를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 페그베론이다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하며, 여기서 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체는 서열번호: 1-5 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하거나, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체는 서열번호: 1-5 중 임의의 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 또한 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 암호화하는 핵산 분자, 예컨대 재조합 핵산 발현 벡터를 포함한다. 적합한 발현 벡터, 특히 치료적 적용에 적합한 벡터는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"인터페론-기반 치료제"는 또한 내인성 인터페론의 생성을 촉진할 수 있는 물질, 예컨대 TLR, RLR, 및 STING 신호전달 경로의 작용제를 포함할 수 있다. 내인성 인터페론의 생성을 촉진할 수 있는 물질의 예는 GS-9620, GS-9688, RO7020531, RO6864018, TQ-A3334, JNJ-4964, SB9200, MIW815, DMXAA, MK-1454, diABZI 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다[1]-[34].
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "연속적 치료 과정"은 치료 과정 동안, 치료제의 투여가 치료제가 투여되지 않은 경우의 농도(초기 농도 또는 기저 농도)보다 더 높게 환자 내에서 (외인성 또는 내인성) 인터페론의 생체내 유효 농도(예를 들어, 유효 혈중 농도)를 지속적으로 유지하도록 허용하거나, 환자 내에서 인터페론의 주요 약력학적 마커인 네오프테린(NPT)의 생체내 농도(예를 들어, 혈중 농도)를 지속적으로 유지하도록 허용함을 의미한다. 인터페론의 주요 약력학적 마커인 네오프테린과 인터페론의 투여 사이에 우수한 상관관계가 있으므로, 네오프테린의 생체내 농도(예컨대 혈중 농도)의 변화를 "연속적 치료 과정"의 지표로서 사용하는 것이 특히 바람직하다. 예를 들어, "연속적 치료 과정"은 1회 이상 동안 인터페론-기반 치료제의 투여가 실질적으로 전체 치료 과정 동안 대상체에서 네오프테린 농도를 첫번째 투여 전 네오프테린 농도(기저 농도)보다 더 높게, 예를 들어 첫번째 투여 전 네오프테린 농도의 대략 110%, 대략 120%, 대략 130%, 대략 140%, 대략 150%, 대략 200%, 대략 250% 또는 그 이상을 유지할 수 있는 동안의 치료 과정으로 정의될 수 있다. 네오프테린의 생체내 농도는 당업계에 알려진 방법으로 결정될 수 있다.
연속적 치료 과정에서, 인터페론-기반 치료제의 투여 계획은 일반적으로 선택된 치료제의 특성, 예컨대 생체내 반감기에 의해 결정된다. 예를 들어, 연속적 치료 과정에서, 장기 작용성 인터페론(일반적으로 30-120시간의 생체내 반감기를 가짐)은 약 주 1회, 약 2주마다 1회 투여될 수 있거나, 1개월에 1회 또는 심지어 투여량이 증가된 경우 더 오래 투여될 수 있고; 단기 작용성 인터페론(일반적으로 2-5시간의 생체내 반감기를 가짐)은 1일 1회 또는 격일마다 1회 또는 주 3회로 투여될 수 있거나, 투여량이 증가된 경우(예를 들어, 9-36 MIU 또는 그 이상) 주 1회 투여될 수 있거나, 투여량이 감소된 경우 1일 수회 투여될 수 있다. 연속적 치료 과정에서, 인터페론-기반 치료제의 투여 횟수는 "연속적 치료 과정"의 상기 정의를 충족하는 한 특히 제한되지 않는다. 당업자는 인터페론-기반 치료제의 네오프테린과 같은 약력학적 마커의 생체내 농도(예컨대 혈중 농도)에 기반하여 연속적 치료 과정을 결정할 수 있다.
일부 구현예에서, "연속적 치료 과정"에서, "인터페론-기반 치료제"는 통상적인 투여 계획으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 인페르겐(재조합 통합 인터페론), 인터페론 α 2b(예컨대 인트론 A), 인터페론 α 2a(예컨대 로페론-A), 인터페론 α 1b(예컨대 하프겐)는 3-18 MIU의 투여량 범위로 1일 1회 또는 격일마다 1회 또는 주 3회 동안 투여될 수 있다. 페그인터페론 α 2a(예를 들어, 페가시스), 페그인터페론 α 2b(예를 들어 페그인트론 또는 페그베론), PEG화-통합 인터페론 α-2(예컨대 페그인페르) 또는 페그인터페론 λ는 45-270 μg의 투여량 범위로 주 1회 투여될 수 있다. P1101은 약 400 μg으로 2주마다 1회 투여될 수 있다. 알부민화 인터페론 α 2b는 약 900 내지 약 1800 μg으로 2주마다 1회, 또는 약 1200 μg으로 4주마다 1회 투여될 수 있다.
복수의 연속 과정 중 각 하나의 지속기간은 치료제가 특정 치료적 효과를 달성하게 해야 하지만, 면역 세포의 과도한 소비를 피해야만 한다. 치료 과정에서 면역 세포의 소비는 보통 치료 지표의 변화로 식별된다. 예를 들어, 관련 치료 지표가 치료제의 악화된 효능을 나타내는 경우, 면역 세포의 과도한 소비를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 적어도 약 1주이다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 최대 약 24주이다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 24주, 예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 또는 약 24주이다.
일부 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 12주이다. 일부 추가의 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 8주이다. 일부 추가의 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 2주 내지 약 6주이다. 일부 추가의 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 2주이다.
일부 구현예에서, 각각의 연속적 치료 과정의 종료점(즉, 연속적 치료 과정 사이의 간격의 시작점)은 연속적 치료 과정에서 인터페론-기반 치료제의 마지막 투여 시간 + 치료제의 약 5 생체내 반감기일 수 있다. 즉, 연속적 치료 과정의 지속기간은 첫번째 투여에서 마지막 투여까지의 기간 + 치료제의 약 5 생체내 반감기이다. 5 반감기 후, 치료제는 더 이상 실질적인 치료적 효과를 생성하지 않을 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 면역 세포의 재생 주기에 따라 달라질 수 있다. 간격의 지속기간은 치료로 인해 감소된 환자의 면역 세포가 치료를 효과적으로 시행할 수 있는 수준으로 회복되게 해야 한다. 일반적으로 면역 세포가 증식하는 데 약 1-2주가 걸리는 것으로 여겨진다. 따라서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 최단 간격은 약 1주일 수 있다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 적어도 약 1주 간격이다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 최대 약 24주이다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 24주, 예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 또는 약 24주이다.
일부 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 12주이다. 일부 보다 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 8주이다. 일부 추가의 바람직한 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 2주 내지 약 6주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 24주이고, 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 24주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 12주이고, 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 12주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 1주 내지 약 8주이고, 치료 과정 사이의 간격은 약 1주 내지 약 8주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 2주 내지 약 6주이고, 치료 과정 사이의 간격은 약 2주 내지 약 6주이다.
일부 구현예에서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 2주이고, 치료 과정 사이의 간격은 약 2주이다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 적어도 14회, 적어도 15회, 적어도 20회, 적어도 25회 또는 그 이상의 연속적 치료 과정 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 복수의 연속적 치료 과정의 지속기간은 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 치료 과정 사이의 시간 간격은 실질적으로 동일하다.
일부 특이적 구현예에서, 인터페론-기반 치료제는 페그베론이고, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간은 약 5주 내지 약 24주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격은 약 2주 내지 8주이다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병(예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병, 다모세관 백혈병), 간암, 폐암, 결장직장암, 피부암, 위암, 유방암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 후두 유두종, 여포성 림프종, AIDS 관련 카포시 육종, 신 세포 암종 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 골수증식성 종양(MPN)이다. 일부 바람직한 구현예에서, 질환은 간암, 폐암, 유방암, 결장직장암 또는 흑색종이다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 예컨대 알킬화제: 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 글리시포스포르아미드, 세무스틴; 예컨대 화학요법 항대사물: 데옥시플루오구아노신, 독시플루구아니딘, 5-플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루구아노신, 테가푸르, 젬시타빈, 카르모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 안시타빈, 카페시타빈; 예컨대 화학요법 항종양 항생제: 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 플레오마이신, 핑기앙마이신, 피라루비신; 예컨대 화학요법 항종양 동물 및 식물 성분: 이리노테칸, 해링토닌, 하이드록시캄프토테신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 알부민 파클리탁셀, 탁소테레, 토포테칸, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신, 빈블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘; 예컨대 항종양 약물 호르몬: 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메타스테론, 타목시펜; 예컨대 화학요법 기타 제제: 아스파라기나제, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 록사딘, 엘록사틴, 미토잔트론, 또는 프로카르바진을 포함하나 이에 제한되지 않는 화학요법제이다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 이마티닙, 게피티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 소라페닙, 레날리도미드, 수니티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 라파티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 반데타닙, 크리조티닙, 베로피닙, 룩솔리티닙, 악시티닙, 비스모데깁, 카르필조밉, 레고라페닙, 보수티닙, 토파시티닙, 카르보티닙, 파나티닙, 포말리도미드, 트라메티닙, 다브라페닙, 아파티닙, 이코티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 이델라리스, 아파티닙, 파부실립, 레바티닙, 악시티닙, 이코티닙, 아파티닙, 소니데깁, 코비메티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 익사조밉을 포함하나 이에 제한되지 않는 소분자 표적화 약물이다.
추가적인 항암제는 또한 리툭산, 허셉틴 등과 같은 종양 연관 항원-특이적 항체일 수 있다.
추가적인 항암제는 또한 PD1, PDL1, CTLA4 등의 억제제와 같은 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 특이적 항체일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 특이적 구현예에서, 화학요법제는 옥살리플라틴이다. 일부 특이적 구현예에서, 화학요법제는 에피루비신이다. 일부 특이적 구현예에서, 화학요법제는 파클리탁셀이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학요법제는 젬시타빈, 카페시타빈, 및 안시타빈과 같은 항대사성 화학요법제이다. 일부 가장 바람직한 구현예에서, 화학요법제는 젬시타빈이다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"의 투여는 추가적인 항암제의 투여와 중첩되지 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 복수의 연속적 치료 과정 사이에 투여된다. 예를 들어, 추가적인 항암제는 "인터페론-기반 치료제"의 투여 간격 동안 일정 기간 동안 투여될 수 있으며, 상기 일정 기간은 간격보다 짧거나 같다.
일부 구현예에서, "인터페론-기반 치료제"의 투여는 추가적인 항암제의 투여와 중첩된다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 복수의 연속적 치료 과정 동안 및 사이에 투여되며, 즉, 추가적인 항암제는 전체 치료 기간 동안 투여된다(완전히 중첩됨).
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 통상적인 계획, 예를 들어, 치료되는 특이적 암에 대한 통상적인 투여 계획에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 추가적인 항암제는 젬시타빈이고, 젬시타빈의 투여 계획은 4주마다 3회: 3주 동안 주 1회, 이어서 1주 동안 중단; 3주마다 2회: 2주 동안 주 1회, 이어서 1주 동안 중단; 또는 2주마다 1회일 수 있다. 젬시타빈의 예시적인 용량은 1000mg/m2 표면적이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 종양 퇴행 또는 종양 부피 감소 또는 대상체의 연장된 생존을 초래한다. 특히, 본 발명의 방법은 암세포 수의 감소, 종양 부피의 감소, 암세포의 말초 기관으로의 침윤 억제(즉, 둔화 또는 정지), 종양 전이의 억제(즉, 둔화 또는 정지), 종양 성장의 억제, 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상의 완화를 초래한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 인터페론-기반 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 추가적인 항암제를 포함한다. 인터페론-기반 치료제 및 항암제는 위에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 인터페론-기반 치료제의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 추가적인 항암제를 포함한다. 인터페론-기반 치료제 및 항암제는 위에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 발명은 추가적인 항암제와 조합하여 대상체어서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 인터페론-기반 치료제의 용도를 제공한다. 인터페론-기반 치료제 및 항암제는 위에서 정의된 바와 같다. 인터페론-기반 치료제 및/또는 추가적인 항암제는 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 추가적인 항암제의 효능을 향상시키기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 인터페론-기반 치료제의 용도를 제공한다. 인터페론-기반 치료제 및 항암제는 위에서 정의된 바와 같다. 인터페론-기반 치료제 및/또는 추가적인 항암제는 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 통해 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 인터페론-기반 치료제 및 추가적인 항암제를 포함하는 약제학적 조합을 제공한다. 인터페론-기반 치료제 및/또는 추가적인 항암제는 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 인터페론-기반 치료제, 추가적인 항암제, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 사용 설명서는 인터페론-기반 치료제 및 추가적인 항암제가 대상체에서 암을 치료하기 위해 본 발명의 방법에 따라 사용되거나 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다는 설명을 제공한다. 인터페론-기반 치료제 및 추가적인 항암제는 위에서 정의된 바와 같다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공되며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1. 재조합 마우스 인터페론 α4(mIFN-α4)의 제조
인터페론은 또한 암 치료에서 광범위하게 사용되지만, 효과는 개선될 필요가 있다. 인터페론의 연속 투여가 실제로 부분적 면역 억제 및 면역 세포의 고갈을 유발하여, 좋지 않은 후속 치료 효과로 이어지는지 연구하기 위해, 인터페론 간헐적 투여 및 연속 투여의 효능을 마우스에서 비교하였다.
항종양 효과에 대한 다수의 연구를 누드 마우스(정상 융선 결여)를 숙주로 하여 수행하였다. 누드 마우스의 면역 상태는 정상 마우스의 면역 상태보다 약하므로, 정상 상태 하의 면역 반응을 반영하기가 어렵다. 정상 마우스에 기반한 항종양 모델에서, 면역계에 대한 인터페론의 효과는 부분적으로 실현될 수 있으며, 이는 인터페론을 투여하는 항종양 요법의 효과를 반영한다. 기능 실현의 관점에서, 인터페론은 숙주의 면역계에 의존하여 완전한 항바이러스 및 항종양 효과를 행사해야 한다. 인터페론은 종 특이성이 강하기 때문에, 정상 마우스를 실시예에서 연구 대상으로 사용하였을 때, 뮤린 인터페론 또는 이의 유도체의 사용은 그의 생리학적 효과 및 구현 효과를 더 잘 반영할 수 있다. 본 발명의 마우스를 사용하는 연구 모델에서, PEG화 재조합 마우스 인터페론 α4(PEG-mIFNα4)를 대표적인 인터페론 치료 약물 및 이의 유도체로 사용하였다.
mIFN-α4(GenBank NP_034634)의 아미노산 서열에 따르면, mIFN-α4의 cDNA 서열은 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)의 바람직한 코돈에 따라 최적화 및 설계하였고, GenScript Biotechnology Co., Ltd.에 cDNA 합성을 위임하였다. mIFN-α4를 암호화하는 cDNA를 pPIC9K 플라스미드로 재조합하고, TOP10 적격 세포로 형질전환하고, LB 고체 배지에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 단일 클론을 선별하여 LB 액체 배지에 접종한 다음, 37℃에서 밤새 배양하였다. 플라스미드를 추출하고, XhoI 및 NotI로 이중 분해를 수행하였다. 양성 클론은 핵산 전기영동으로 식별하였고, 산 서열분석에 의해 추가로 확인하였다. 양성 클론 플라스미드를 SalI로 분해 및 선형화하고, 피키아 파스토리스 GS115로 전기형질전환하고, RD 플레이트에 플레이팅하고, 28-30℃에서 3일 동안 배양하였다. 양성 형질전환체를 선별하여 YPD 액체 배지에 접종하고, 이를 28-30℃에서 밤새 배양하고, OD600 nm 약 1의 최종 농도로 BMMY 배지로 옮기고, 28-30℃에서 약 24시간 동안 배양하였다. 메탄올의 최종 농도가 약 1%가 될 때까지 메탄올을 첨가한 다음, 28-30℃에서 약 24시간 동안 추가로 배양하였다. 배양 배지를 원심분리하여 상청액을 수집하고, SDS-PAGE 전기영동에 의해 mIFN-α4의 발현을 검출하였다. SDS-PAGE 전기영동 결과에 따르면, 발효조에서 후속 발현을 위해 더 높은 발현 및 안정한 발현을 갖는 조작된 균주를 선택하였다.
발효조는 30 L였다. 발효 배양 및 메탄올 유도에 대해 "피키아 발효 공정 지침(Pichia Fermentation Process Guidelines)"을 참조하고, 유도 시간은 약 30시간이었다. 발효 상청액을 원심분리로 수집하고, 5kD 중공 섬유 막 튜브에 한외여과에 의해 3~5회 농축하고, 완충액 시스템을 20 mM 포스페이트 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-50 mM 염화나트륨 완충 용액(pH 6.5)으로 대체하였다. 이어서 SP 세파로즈 고속 유량 크로마토그래피 컬럼(GE Healthcare, 컬럼 베드 Φ 38 mm x 160 mm)을 로딩한 다음, 20 mM 포스페이트 완충액-20 mM 아르기닌 염산염(pH 6.5)(용액 A)을 사용하여 약 3 컬럼 부피를 세척하였다. 용액 A 및 20 mM 포스페이트 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-1M 염화나트륨 용액(pH6.5)(용액 B)을 사용하여 구배 용출을 수행하였다. mIFN-α4 표적 샘플을 수집하였고, 비환원 SDS-PAGE(분리 겔 농도 14%, 은 염색)에 대한 샘플을 취하였다. 용출 프로파일은 도 1에 나타내고, 전기영동 결과는 도 2에 나타낸다.
mIFN-α4 SP 세파로즈 고속 유량 정제 샘플을 5K 한외여과 막 패키지를 사용하여 한외여과로 농축하고 20 mM 포스페이트 완충액-50 mM 아르기닌 염산염-10 mM 메티오닌-20 mM 염화나트륨(pH 7.0)으로 대체한 다음, 농도를 약 1.0 mg/ml로 조정하였다. 글리코시다제를 약 20:1의 mIFN-α4 단백질 대 효소의 질량 비로 첨가하고, 25℃에서 약 20시간 동안 분해하여 글리코실 기를 제거하였다. 분해된 샘플을 5mM 붕산 완충액-10 mM 아르기닌 염산염(pH 9.0)으로 약 6회 희석하고, 샘플을 Q 세파로즈 고속 유량 크로마토그래피 컬럼(GE Healthcare, 컬럼 베드 Φ 50 mm x 154 mm)에 로딩하였다. 20 mM 붕산 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-10 mM 메티오닌(pH 9.0)(용액 C)을 사용하여 약 3 컬럼 부피를 세척하였다. 용액 C 및 20 mM 붕산 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-10 mM 포르마잔 티오닌-0.3M 염화나트륨(pH 9.0)(용액 D)을 구배 용출에 사용하였다. 표적 탈글리코실화 mIFN-α4 샘플을 수집하고, pH를 10% 아세트산을 사용하여 약 pH 5.0으로 조정하였다. 5K 한외여과 막을 사용하여 한외여과로 농축하고 완충액을 5 mM 아세트산/아세트산나트륨 완충액-50 mM 아르기닌 염산염-100 mM 염화나트륨(pH 5.0)으로 대체하였다. 생성된 샘플은 탈글리코실화 mIFN-α4의 스톡 용액이었다. 검사를 위해 보낼 샘플을 취하고, 나머지 샘플은 나중에 사용하기 위해 -70℃에서 동결시켰다. 용출 프로파일은 도 3에 나타내고, SDS-PAGE 전기영동 결과는 도 4에 나타낸다.
탈글리코실화 mIFN-α4 스톡 용액의 박테리아 내독소 함량은 Limulus 시약 방법에 의해 60 EU/mg 미만으로 결정하였다. 특이적 활성은 상업용 mIFN-α4(R&D, 카탈로그 번호 12115-1)를 표준으로 사용하고, 마우스 섬유아세포/뇌심근염 바이러스(L929/EMCV) 세포변성 억제 방법을 사용하여 5.4 x 108 U/mg로 결정하였다.
실시예 2. PEG화 재조합 마우스 인터페론(PEG-mIFN-α4)의 제조
탈글리코실화 mIFN-α4 스톡 용액을 5 kD 한외여과 막 패키지에 따라 5 mM 아세트산/아세트산나트륨 완충액-50 mM 염화나트륨(pH5.0)의 완충액을 사용하여 한외여과를 통해 대체하였다. 약 333 ml 샘플(탈글리코실화 mIFNα4 함량 약 500 mg)을 취하여, 0.8 M 붕산/수산화나트륨 완충액(pH 9.4) 약 22 ml를 첨가하고, 잘 교반시켰다. YPEG-NHS를 약 1:8의 단백질 대 40 kD Y형 폴리에틸렌 글리콜 숙신이미드 에스테르(YPEG-NHS)의 질량비에 기반하여 첨가한 다음, 빠르게 교반하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 그런 다음 0.2M 메티오닌 약 20 ml를 첨가하여 반응을 정지시키고, pH는 10% 아세트산으로 5.0으로 조정하였다. 그런 다음 550 ml 순수를 첨가한 후, 600 ml 20 mM 아세트산/아세트산나트륨 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-10 mM 메티오닌(pH 5.1)(용액 E)을 잘 혼합하였다. 그 후, 이를 SP 세파로즈 고속 유량 크로마토그래피 컬럼(GE Healthcare, 컬럼 베드 Φ 50 mm x 194 mm)에 로딩하고, 용액 E를 사용하여 약 5 컬럼 부피를 세척하였다. 그 후, 용액 E 및 20 mM 아세트산/아세트산나트륨 완충액-20 mM 아르기닌 염산염-10 mM 메티오닌-600 mM 염화나트륨(pH 5.1)(용액 F)을 구배 용출에 사용하고, PEG-mIFN-α4 표적 샘플을 수집하였다. 완충액을 5 kD 한외여과 막 패키지를 사용하여 한외여과를 통해 20 mM 포스페이트 완충액-123 mM 염화나트륨(pH 6.5)으로 대체한 다음 적절하게 농축하고, 0.5% Tween80을 첨가하여 Tween80의 최농 농도가 약 0.005%가 되게 하였다. 생성된 샘플은 PEG-mIFN-α4 스톡 용액(PEG-mIFN-α4)이었다. 샘플을 취한 다음 검사를 위해 보내고, 나머지 샘플은 나중에 사용하기 위해 -70℃에서 동결시키고 저장하였다. 용출 프로파일은 도 5에 나타내고, SDS-PAGE 전기영동 결과는 도 6에 나타낸다.
PEG-mIFN-α4 스톡 용액의 박테리아 내독소 함량은 Limulus 시약 방법에 의해 15 EU/mg 미만으로 결정하였다. 특이적 활성은 상업용 mIFN-α4(R&D, 카탈로그 번호 12115-1)를 표준으로 사용하고, 마우스 섬유아세포/뇌심근염 바이러스(L929/EMCV) 세포변성 억제 방법을 사용하여 6.1 x 106 U/mg으로 결정하였다.
실시예 3. 건강한 BALB/c 마우스에서 PEG-mIFN-α4 피하 주사의 약동학 연구
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다. PEG-mIFN-α4의 혈중 농도는 이중-항체 샌드위치 ELISA로 검출하였다. 마우스 IFN 알파 백금 ELISA 키트(카탈로그 번호 BMS6027/ BMS6027TEN, Thermo)의 테스트 키트를 사용하였지만, 리포터 항체는 측정 결과에 대한 내인성 mIFN-α의 간섭을 피하기 위해 항-PEG 항체 3.3 비오틴(대만 중앙연구원 생화학 연구소(IBMS))으로 대체하였다.
6-8주령, SPF 등급 BALB/c 마우스(N=60, 수컷 및 암컷 마우스 반반)에 PEG-mIFN-α4 1 μg/마우스의 단일 주사를 목 뒤에 피하 주사하였다. 혈장 샘플을 주사 전(0시간) 및 주사 후 15시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 168시간, 216시간, 264시간, 312시간에 수집하여, 혈중 농도를 결정하였다. Phoenix WinNonlin 6.4 소프트웨어를 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다.
혈중 농도 결정 결과는 표 1에 나타내고, 혈중 농도-투여 시간 곡선은 도 7에 나타내고, 약동학 매개변수 결과는 표 2에 나타낸다. PEG-mIFN-α4 1 μg/마우스를 BALB/c 마우스의 목 뒤에 피하로 단일 주사하면, 혈장 농도 피크 시간(Tmax)은 24시간이었고, 피크 농도 시간(Tmax)은 268 ng/ml이었고, 제거 반감기(T1/2)는 28.3시간이었다.
표 1. PEG-mIFN-α4 1 μg/마우스의 단일 피하 주사로 BALB/c 마우스의 혈중 농도 결정 결과(N=5, ng/ml)
Figure pct00001
주석: 약동학 분석에서, 혈중 농도가 정량 하한보다 낮은 샘플에 대해, 피크 혈중 농도 전의 샘플은 0으로 계수하였고, 피크 이후 샘플은 BLQ로 표시하였다.
표 2. BALB/c 마우스에서 PEG-mIFN-α4 1 μg/마우스의 단일 피하 주사의 약동학 매개변수 요약
Figure pct00002
실시예 4. 마우스의 이식된 간암 H 22 에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 및 연속 투여의 치료 효능에 대한 비교 연구.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, 마우스 간암 H22 세포주는 중국생물자원센터(China Center for Type Culture Collection; CCTCC)에서 구입하였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 H22 세포(0.5 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이 아래에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에 무작위 그룹으로 배정하였다. 실험 그룹은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=15, 수컷 7마리 및 암컷 8마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=15, 수컷 7마리 및 암컷 8마리) 및 생리식염수 대조군 그룹(N=10, 암컷 5마리 및 수컷 5마리) 등을 포함하였다.
PEG-mIFN-α4를 동물 당 1 마이크로그램의 투여량으로 목 뒤에 피하 주사로 투여하였다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹에는 48시간마다 1회씩 3회 투여한 다음, 144시간 동안 중단하여, 4차례 반복하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹에는 48시간마다 1회 투여하여, 21회 동안 지속적으로 투여하였다. 생리식염수 대조군 그룹은 동일한 양의 생리식염수를 받았다.
모든 그룹은 그룹 사이의 차이를 비교하기 위해 생존 분석을 수행하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 8에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 3에 나타낸다. 종양 접종 후 40일째에, 생리식염수 대조군 그룹의 중앙 생존 시간은 19.5일이었고, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 중앙 생존 시간은 38일이었다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존율을 93.3%였지만, 중앙 생존 시간은 아직 계산되지 않을 수 있다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹 및 간헐적 투여 그룹의 생존 곡선은 생리식염수 대조군 그룹과 유의한 차이가 있었다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹과 간헐적 투여 그룹 사이의 차이가 또한 유의하였다(P=0.0035). PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 연속 투여 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다. 마우스의 이식된 간암 H22의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 더 나은 치유 효과를 나타낸다.
표 3. 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 PEG-mIFN-α4의 연속 및 간헐적 투여의 효능에 대한 비교 실험의 생존 분석 결과
Figure pct00003
주석: 1. "생리식염수 대조군 그룹"과 비교. 2. "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교. 3. *: 통계적으로 유의한 차이.
실시예 5. 마우스의 간암 H 22 를 치료하기 위한 젬시타빈과 조합된 인터페론의 간헐적 투여
본 발명자들은 마우스 간암 H22에 대한 젬시타빈과 조합된 PEG화 재조합 마우스 인터페론 α(PEG-mIFN-α4)의 간헐적 투여의 항종양 효과를 연구하고, 인터페론 및 젬시타빈의 조합 투여 효능을 탐구하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여하고 동시에 젬시타빈을 투여함으로써, 젬시타빈 단독 투여 또는 간헐적으로 PEG-mIFN-α4 단독 투여와 비교하여, H22 종양 치료에서 유의하게 더 나은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.
이 실시예에서, 마우스의 H22 이식된 간암에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여(48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 144시간 동안 약물 중단; 8차례), PEG-mIFN-α4 연속 투여(48시간마다 1회씩 42회 연속), 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4(PEG-mIFN-α4: 48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 240시간 동안 약물 중단, 6차례; 젬시타빈: 주 1회)의 효능에 대한 비교 연구를 수행하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, H22 마우스 간암 세포주는 중국생물자원센터(CCTCC)에서 구입하였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 간세포 암종 H22 종양 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에, 이들을 무작위로 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 생리식염수 대조군 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 젬시타빈 단독 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷12마리), 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리)으로 나눴다.
PEG-mIFN-α4를 1 ug/마우스로 목 뒤에 피하 주사하였다. 젬시타빈을 60 mg/kg으로 복강내 주사하였다. 투여는 그룹화 다음날에 시작하였다.
PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속 투여한 다음, 144시간 동안 약물을 중단하고; 8차례 수행하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회 투여하였다. 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속 투여한 다음, 240시간 동안 약물을 중단하고; 6차례 수행하고; 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 젬시타빈 단독 그룹의 경우, 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 식염수 대조군 그룹의 경우, 동일한 양의 식염수를 투여하였다.
모든 그룹은 그룹 사이의 차이를 비교하기 위해 생존 분석을 수행하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 9에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 4에 나타낸다. 종양 접종 후 108일에, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 37.0일이었고, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 64.0일이었으며, 둘 다 생리식염수 대조군 그룹의 17.5일보다 더 길었다. PEG-mIFN-α4 연속 및 간헐적 투여 그룹의 생존 곡선 사이에 유의한 차이가 있었고(P=0.0245), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다. 마우스의 이식된 간암 H22의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 개선된 효과를 나타냈다.
젬시타빈 단독 그룹의 중앙 생존 기간은 58.5일이었고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹에서 관찰 기간 종료 시(종양 접종 후 108일) 생존율은 75.0%였다. 두 그룹의 생존 곡선은 유의하게 차이가 있었다(P<0.001). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 젬시타빈 단독 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다.
PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 64.0일이었고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹에서 관찰 기간 종료 시(종양 접종 후 108일) 생존율은 75.0%였다. 두 그룹의 생존 곡선은 유의하게 차이가 있었다(P<0.001). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다.
결과는 마우스의 H22 이식된 간암의 치료를 위해, peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여가 peg화 마우스 인터페론 α의 연속 투여보다 더 나았고; 젬시타빈과 조합된 peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여의 항암 활성이 젬시타빈 단독 및 peg화 마우스 인터페론 α 단독의 항암 활성보다 유의하게 더 나았음을 보여주었다.
표 4. 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교: 생존 분석 결과
Figure pct00004
주석: 1: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교; 2: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 +젬시타빈 그룹"과 비교; 및 3. * :통계적 차이.
실시예 6. 마우스의 폐암을 치료하기 위한 젬시타빈과 조합된 인터페론의 간헐적 투여
본 발명자들은 마우스 폐암 LLC에 대한 젬시타빈과 조합된 PEG화 재조합 마우스 인터페론 α(PEG-mIFN-α4)의 간헐적 투여의 항종양 효과를 연구하고, 인터페론 및 젬시타빈의 조합 투여의 효능을 탐구하였다. 본 발명자들은 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여하고 젬시타빈을 투여함으로써, 젬시타빈 단독을 투여하거나 PEG-mIFN-α4 단독을 간헐적으로 투여하는 것과 비교하여, 폐암 LLC의 치료에서 유의하게 더 나은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.
이 실시예에서, 마우스의 이식된 간암 LLC에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여(48시간마다 1회씩 4회 연속, 이어서 192시간 동안 약물 중단; 5차례), PEG-mIFN-α4 연속 투여(48시간마다 1회씩 32회 연속), 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4(PEG-mIFN-α4: 48시간마다 1회씩 4회 연속, 이어서 360시간 동안 약물 중단, 4차례; 젬시타빈: 주 1회)의 효능에 대한 비교 연구를 수행하였다.
이 실시예에서, C57BL/6N 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, 마우스 폐암 LLC 세포주는 중국 베이징 연합 세포 연구 센터(Beijing Union Cell Resource Center, China)에서 구입하였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 폐암 LLC 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에, 이들을 무작위로 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=26, 암컷 13마리, 수컷 13마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=26, 암컷 13마리, 수컷 13마리), 생리식염수 대조군 그룹(N=26, 암컷 13마리, 수컷 13마리), 젬시타빈 단독 그룹(N=26, 암컷 13마리, 수컷 13마리), 및 젬시타빈 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹(N=26, 암컷 13마리, 수컷 13마리)으로 나눴다.
PEG-mIFN-α4를 1 ug/마우스로 목 뒤에 피하 주사하였다. 투여는 그룹화 다음날에 시작하였다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 4회 연속으로 투여한 후, 192시간 동안 약물을 중단하고; 8차례 수행하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회 투여하였다. 젬시타빈 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 4회 연속으로 투여한 후, 360시간 동안 약물을 중단하고; 4차례 수행하였으며; 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 젬시타빈 단독 그룹의 경우, 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 식염수 대조군 그룹의 경우, 동일한 양의 식염수를 투여하였다. 젬시타빈을 60mg/kg으로 복강내 주사하였다.
SAS9.4 소프트웨어를 사망률의 차이를 비교하기 위해 사용하였고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
사망률은 도 10에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 5에 나타낸다. 종양 접종 후 45일에, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률은 100%였고, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 34.6%였고, 차이는 유의하였다(P<0.001). PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다. 마우스의 이식된 폐암 LLC의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 개선된 효과를 보여주었다.
종양 접종 후 64일에, 젬시타빈 단독 그룹의 사망률은 80.8%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 53.8%였고, 차이는 유의하였다(P=0.0385). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 젬시타빈 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
종양 접종 후 64일에, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률은 84.6%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 53.8%였고, 차이는 유의하였다(P=0.0162). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
결과는 마우스의 이식된 폐암 LLC의 치료를 위해, peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여가 peg화 마우스 인터페론 α의 연속 투여보다 더 나았고; 젬시타빈과 조합된 peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여의 항암 활성이 젬시타빈 단독 및 peg화 마우스 인터페론 α 단독의 항암 활성보다 유의하게 더 나았음을 보여주었다.
표 5. 마우스의 이식된 폐암 LLC의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교: 사망률 분석 결과(종양 접종 후 64일)
Figure pct00005
주석: 1: 종양 접종 후 45일째에 "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교; 2: 종양 접종 후 64일째에 "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 +젬시타빈 그룹"과 비교; 및 3. *: 통계적 차이.
실시예 7. 결장직장암을 치료하기 위한 젬시타빈과 조합된 인터페론의 간헐적 투여
본 발명자들은 마우스 결장직장암 CT26에 대한 젬시타빈과 조합된 PEG화 재조합 마우스 인터페론 α(PEG-mIFN-α4)의 간헐적 투여의 항종양 효과를 연구하고, 인터페론 및 젬시타빈의 조합 투여의 효능을 탐구하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여하고 동시에 젬시타빈을 투여함으로써, 젬시타빈 단독을 투여하거나 PEG-mIFN-α4 단독을 간헐적으로 투여하는 것과 비교하여, 마우스 결장직장암 CT26의 치료에서 유의하게 더 나은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.
이 실시예에서, 마우스의 이식된 결장직장암 CT26에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여(48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 144시간 동안 약물 중단; 11차례), PEG-mIFN-α4 연속 투여(48시간마다 1회씩 55회 연속), 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4(PEG-mIFN-α4: 48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 240시간 동안 약물 중단, 8차례; 젬시타빈: 주 1회)의 효능에 대한 비교 연구를 수행하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, CT26 마우스 결장직장암 세포주는 중국 과학원 상하이 생물과학원 세포자원센터(Center for Cell Resources, Shanghai Academy of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences)에서 구입하였다. 항암제는 젬시타빈(Jiangsu HAOSEN Pharmaceutical)이다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 결장직장암 CT26 종양 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에, 이들을 무작위로 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 생리식염수 대조군 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 젬시타빈 단독 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리)으로 나눴다.
PEG-mIFN-α4를 1 ug/마우스로 목 뒤에 피하 주사하였다. 젬시타빈을 60 mg/kg으로 복강내 주사하였다. 투여는 그룹화 다음날에 시작하였다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 144시간 동안 약물을 중단하고; 11차례 수행하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회 투여하였다. 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 240시간 동안 약물을 중단하고; 8차례 수행하였으며; 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 젬시타빈 단독 그룹의 경우, 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 식염수 대조군 그룹의 경우, 동일한 양의 식염수를 투여하였다.
모든 그룹은 그룹 사이의 차이를 비교하기 위해 생존 분석을 수행하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 11에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 6에 나타낸다. 종양 접종 후 110일에, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 53.5일이었고, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 89.0일이었으며, 둘 다 생리식염수 대조군 그룹의 49.5일보다 더 길었다. PEG-mIFN-α4 연속 및 간헐적 투여 그룹의 생존 곡선 사이에 유의한 차이가 있었고(P=0.0150), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다. 마우스의 이식된 결장직장암 CT26의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 개선된 효과를 보여주었다.
젬시타빈 단독 그룹의 중앙 생존 기간은 89.0일이었고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹에서 관찰 기간 종료 시(종양 접종 후 110일) 생존율은 75.0%였다. 두 그룹의 생존 곡선은 유의하게 차이가 있었다(P=0.0102). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 젬시타빈 단독 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다.
PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 중앙 생존 기간은 89.0일이었고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹에서 관찰 기간 종료 시(종양 접종 후 110일) 생존율은 75.0%였다. 두 그룹의 생존 곡선은 유의하게 차이가 있었다(P=0.0048). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간은 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 생존 기간보다 유의하게 더 길었다.
결과는 마우스의 이식된 결장직장암 CT26의 치료를 위해, peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여가 peg화 마우스 인터페론 α의 연속 투여보다 더 나았고; 젬시타빈과 조합된 peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여의 항암 활성이 젬시타빈 단독 및 peg화 마우스 인터페론 α 단독의 항암 활성보다 유의하게 더 나았음을 보여주었다.
표 6. 마우스의 이식된 결장직장암 CT26의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교: 생존 분석 결과
Figure pct00006
주석: 1: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교; 2: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 +젬시타빈 그룹"과 비교; 및 3. * :통계적 차이.
마우스 8. 마우스의 흑색종을 치료하기 위한 젬시타빈과 조합된 인터페론의 간헐적 투여
본 발명자들은 마우스 흑색종 B16에 대한 젬시타빈과 조합된 PEG화 재조합 마우스 인터페론 α(PEG-mIFN-α4)의 간헐적 투여의 항종양 효과를 연구하고, 인터페론 및 젬시타빈의 조합 투여의 효능을 탐구하였다. 본 발명자들은 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여하고 젬시타빈을 투여함으로써, 젬시타빈 단독을 투여하거나 PEG-mIFN-α4 단독을 간헐적으로 투여하는 것과 비교하여, 마우스 흑색종 B16의 치료에서 유의하게 더 나은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.
이 실시예에서, 마우스의 이식된 흑색종 B16 마우스에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여(48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 240시간 동안 약물 중단; 4차례), PEG-mIFN-α4 연속 투여(48시간마다 1회씩 24회 연속), 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4(PEG-mIFN-α4: 48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 240시간 동안 약물 중단, 4차례; 젬시타빈: 주 1회)의 효능에 대한 비교 연구를 수행하였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 C57BL/6N 마우스에 B16 세포(1 x 105개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에, 이들을 무작위로 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=28, 암컷 14마리, 수컷 14마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=28, 암컷 14마리, 수컷 14마리), 생리식염수 대조군 그룹(N=28, 암컷 14마리, 수컷 14마리), 젬시타빈 단독 그룹(N=28, 암컷 14마리, 수컷 14마리), 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹(N=28, 암컷 14마리, 수컷 14마리)으로 나눴다.
PEG-mIFN-α4를 1 ug/마우스로 목 뒤에 피하 주사하였다. 투여는 그룹화 다음날에 시작하였다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 240시간 동안 약물을 중단하고; 4차례 수행하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회 투여하였다. 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 240시간 동안 약물을 중단하고; 4차례 수행하였으며; 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 젬시타빈 단독 그룹의 경우, 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 식염수 대조군 그룹의 경우, 동일한 양의 식염수를 투여하였다. 젬시타빈을 60 mg/kg으로 복강내 주사하였다.
SAS9.4 소프트웨어를 사망률의 차이를 비교하기 위해 사용하였고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
사망률은 도 12에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 7에 나타낸다.
종양 접종 후 46일에, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률은 100%였고, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 39.3%였고, 차이는 유의하였다(P<0.001). PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다. 마우스의 이식된 흑색종 B16의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 개선된 효과를 보여주었다.
종양 접종 후 48일에, 젬시타빈 단독 그룹의 사망률은 89.3%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 21.4%였고, 차이는 유의하였다(P<0.0001). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 젬시타빈 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
종양 접종 후 48일에, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률은 46.4%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 21.4%였고, 차이는 유의하였다(P=0.0482). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
결과는 마우스의 이식된 흑색종 B16의 치료를 위해, peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여가 peg화 마우스 인터페론 α의 연속 투여보다 더 나았고; 젬시타빈과 조합된 peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여의 항암 활성이 젬시타빈 단독 및 peg화 마우스 인터페론 α 단독의 항암 활성보다 유의하게 더 나았음을 보여주었다.
표 7. 마우스의 이식된 흑색종 B16의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교: 사망률 분석 결과
Figure pct00007
주석: 1: 종양 접종 후 46일째에 "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교; 2: 종양 접종 후 48일째에 "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 +젬시타빈 그룹"과 비교; 및 3. *: 통계적 차이.
실시예 9. 마우스의 유방암을 치료하기 위한 젬시타빈과 조합된 인터페론의 간헐적 투여
본 발명자들은 마우스 유방암 4T1에 대한 젬시타빈과 조합된 PEG화 재조합 마우스 인터페론 α(PEG-mIFN-α4)의 간헐적 투여의 항종양 효과를 연구하였고, 인터페론 및 젬시타빈의 조합 투여의 효능을 탐구하였다. 본 발명자들 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여하고 젬시타빈을 투여함으로써, 젬시타빈 단독을 투여하거나 PEG-mIFN-α4 단독을 간헐적으로 투여하는 것과 비교하여, 마우스 유방암 4T1의 치료에서 유의하게 더 나은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.
이 실시예에서, 마우스의 이식된 유방암 4T1에 대한 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여(48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 144시간 동안 약물 중단; 5차례), PEG-mIFN-α4 연속 투여(48시간마다 1회씩 25회 연속), 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4(PEG-mIFN-α4: 48시간마다 1회씩 3회 연속, 이어서 240시간 동안 약물 중단, 4차례; 젬시타빈: 주 1회)의 효능에 대한 비교 연구를 수행하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, 4T1 마우스 유방암 세포주는 중국생물자원센터(CCTCC)에서 구입하였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 4T1 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 당일에, 이들을 무작위로 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 생리식염수 대조군 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 젬시타빈 단독 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리), 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹(N=24, 암컷 12마리, 수컷 12마리)으로 나눴다.
PEG-mIFN-α4를 1 ug/마우스로 목 뒤에 피하 주사하였다. 투여는 그룹화 다음날에 시작하였다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 144시간 동안 약물을 중단하고; 5차례 수행하였다. PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회 투여하였다. 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 경우, PEG-mIFN-α4를 48시간마다 1회씩 3회 연속으로 투여한 후, 240시간 동안 약물을 중단하고; 4차례 수행하였으며; 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 젬시타빈 단독 그룹의 경우, 젬시타빈을 주 1회 투여하였다. 식염수 대조군 그룹의 경우, 동일한 양의 식염수를 투여하였다. 젬시타빈을 60 mg/kg으로 복강내 주사하였다.
SAS9.4 소프트웨어를 사망률의 차이를 비교하기 위해 사용하였고, 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
사망률은 도 13에 나타내고, 통계 비교 결과는 표 8에 나타낸다.
종양 접종 후 53일에, PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률은 87.5%였고, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 58.3%였고, 차이는 유의하였으며(P=0.0230), 둘 다 식염수 대조군 그룹의 사망률(100%)보다 더 낮았다. PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 연속 투여 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다. 마우스의 이식된 유방암 4T1의 치료를 위해, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여는 연속 투여보다 유의하게 개선된 효과를 보여주었다.
종양 접종 후 53일에, 젬시타빈 단독 그룹의 사망률은 87.5%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 4.2%였으며, 차이는 유의하였다(P<0.0001). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 젬시타빈 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
종양 접종 후 53일에, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률은 58.3%였고, 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 4.2%였으며, 차이는 유의하였다(P<0.0001). 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹의 사망률은 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 단독 그룹의 사망률보다 유의하게 더 낮았다.
결과는 마우스의 이식된 유방암 4T1의 치료를 위해, peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여가 peg화 마우스 인터페론 α의 연속 투여보다 더 나았고; 젬시타빈과 조합된 peg화 마우스 인터페론 α의 간헐적 투여의 항암 활성이 젬시타빈 단독 및 peg화 마우스 인터페론 α 단독의 항암 활성보다 유의하게 더 나았음을 보여주었다.
표 8. 마우스의 이식된 유방암 4T1의 치료에서 PEG-mIFN-α4 연속 투여, PEG-mIFN-α4 간헐적 투여, 및 젬시타빈과 조합된 PEG-mIFN-α4 간헐적 투여의 효능 비교: 사망률 분석 결과
Figure pct00008
주석: 1: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 그룹"과 비교; 2: "PEG-mIFN-α4 간헐적 투여 +젬시타빈 그룹"과 비교; 및 3. *: 통계적 차이.
실시예 10. 인터페론 및 항암제 에피루비신의 간헐적 투여에 의한 마우스의 이식된 간암 H 22 치료에 대한 연구
이 실시예에서 사용되는 항암제는 화학요법제 중 항종양 항생제 에피루비신이고, 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 항암제 에피루비신과 조합된 인터페론의 간헐적 투여 효과를 조사하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, 마우스 간암 H22 세포주는 중국생물자원센터(CCTCC)에서 구입하였다. 에피루비신의 제조업체는 Beijing Union Pharmaceutical Factory였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 간암 H22 종양 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 후 3일에, 이들을 무작위로 생리식염수 대조군 그룹, 에피루비신 단독 그룹, 및 에피루비신과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹을 포함하여 각 그룹 당 28마리 마우스(암컷 및 수컷 마우스 반반)의 그룹으로 나눴다.
투여는 그룹화 다음날에 시작하였으며, 주 1회였다. PEG-mIFN-α4를 목 뒤에 피하 주사하였고, 에피루비신을 각 시점에 3.5 mg/kg의 용량으로 복강내 주사하였다. 생리식염수 대조군 그룹에 동일한 양의 생리식염수를 투여하였다.
모든 그룹을 생존 곡선 분석에 적용하였고, 중앙 생존 시간을 비교하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였다. 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 14에 나타내고, 중앙 생존 시간은 표 9에 나타낸다. 식염수 그룹의 중앙 생존 시간은 13.5일이었고, 에피루비신 그룹의 중앙 생존 시간은 15일이었고, 관찰 기간 동안 에피루비신과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 생존율을 57.1%였다. 에피루비신과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 생존 곡선은 생리식염수 그룹의 생존 곡선과 유의하게 차이가 있었다(P<0.0001). 종양-보유 마우스의 생존 시간은 에피루비신 단독의 투여와 비교하여, 에피루비신과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여에 의해 유의하게 연장될 수 있음(P<0.0001)을 보여주었다.
이 실시예는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서, 에피루비신과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여의 효과가 에피루비신 단독의 효과보다 유의하게 더 나았음을 시사한다.
표 9. 실시예 10의 생존 분석 결과
Figure pct00009
주석: P 값1은 "생리식염수(0.2 ml/w)"와 비교하였고; P 값2는 "에피루비신(3.5 mg/kg/w)"과 비교하였고; *는 통계적 차이를 언급된다.
실시예 11. 항암제 옥살리플라틴과 조합된 인터페론의 간헐적 투여에 의한 마우스의 이식된 간암 H 22 의 치료에 대한 연구
이 실시예에서 사용되는 항암제는 화학요법제 옥살리플라틴이며, 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 항암제 옥살리플라틴과 조합된 인터페론의 간헐적 투여 효과를 조사하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, H22 마우스 간암 세포주는 중국생물자원센터(CCTCC)에서 구입하였다. 옥살리플라틴의 제조업체는 Qilu Pharmaceutical(Hainan) Co., Ltd였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 간암 H22 종양 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 후 3일에, 이들을 무작위로 생리식염수 대조군 그룹, 옥살리플라틴 단독 그룹, 및 옥살리플라틴과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹을 포함하여 각 그룹 당 28마리 마우스(암컷 및 수컷 마우스 반반)의 그룹으로 나눴다.
투여는 그룹화 다음날에 시작하였으며, 주 1회였다. PEG-mIFN-α4를 목 뒤에 피하 주사하였고, 옥살리플라틴을 각 시점에 10 mg/kg의 용량으로 복강내 주사하였다. 생리식염수 대조군 그룹에 동일한 양의 생리식염수를 투여하였다.
모든 그룹을 생존 곡선 분석에 적용하였고, 중앙 생존 시간을 비교하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였다. 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 15에 나타내고, 중앙 생존 시간은 표 10에 나타낸다. 생리식염수 그룹의 중앙 생존 시간은 11일이었고, 옥살리플라틴 그룹의 중앙 생존 시간은 12.5일이었고, 옥살리플라틴과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 중앙 생존 시간은 31일이었다. 옥살리플라틴과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 생존 곡선은 생리식염수 그룹의 생존 곡선과 유의하게 차이가 있었고(P=0.0001), 또한 옥살리플라틴 그룹 단독과 유의하게 차이가 있었다(P=0.0014). 옥살리플라틴과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여는 종양-보유 마우스의 생존 시간을 유의하게 연장할 수 있다.
이 실시예는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서, 옥살리플라틴과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여 효과가 옥살리플라틴 단독의 투여 효과보다 유의하게 더 나았음을 시사한다.
표 10. 실시예 13의 생존 분석 결과
Figure pct00010
주석: P 값1은 "생리식염수(0.2ml/w)"와 비교하였고; P 값2는 "옥살리플라틴(10mg/kg/w)"과 비교하였고; *는 통계적 차이를 언급한다.
실시예 12. 인터페론 및 항암제 파클리탁셀의 간헐적 투여에 의한 마우스의 이식된 간암 H 22 의 치료에 대한 연구
이 실시예에 사용되는 항암제는 화학요법제 파클리탁셀이며, 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서 항암제 파클리탁셀과 조합된 인터페론의 간헐적 투여 효과를 조사하였다.
이 실시예에서, BALB/c 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였고, H22 마우스 간암 세포주는 중국생물자원센터(CCTCC)에서 구입하였다. 파클리탁셀의 제조업체는 Qilu Pharmaceutical(Hainan) Co., Ltd였다.
6-8주령, 18-22 g SPF 등급 BALB/c 마우스에 간암 H22 종양 세포(1 x 106개 세포/mL, 0.2 ml/마우스)를 오른쪽 앞다리 겨드랑이에 피하 접종하였다. 종양 접종 후 3일에, 이들을 생리식염수 대조군 그룹, 파클리탁셀 단독 그룹, 및 파클리탁셀과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹을 포함하여 각 그룹 당 28마리 마우스(암컷 및 수컷 마우스 반반)의 그룹으로 나눴다.
투여는 그룹화 다음날에 시작하였으며, 주 1회였다. PEG-mIFN-α4를 각 시점에 1 mg/마우스의 용량으로 목 뒤에 피하 주사하였고, 옥살리플라틴을 각 시점에 10 mg/kg의 용량으로 복강내 주사하였다.
모든 그룹을 생존 곡선 분석에 적용하였고, 중앙 생존 시간을 비교하였다. SAS 9.4 및 office2010 소프트웨어를 통계 분석에 사용하였다. 통계 검정은 모두 양측 검정이었다.
생존 곡선은 도 16에 나타내고, 중앙 생존 시간은 표 11에 나타낸다. 생리식염수 그룹의 중앙 생존 시간은 15일이었고, 파클리탁셀 그룹의 중앙 생존 시간은 17일이었다. 관찰 기간 동안, 파클리탁셀과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 생존율은 82.1%였다. 파클리탁셀과 조합된 PEG-mIFN-α4 그룹의 생존 곡선은 생리식염수 그룹의 생존 곡선과 유의하게 차이가 있었고(P=0.0001), 또한 파클리탁셀 그룹 단독과 유의하게 차이가 있었다(P<0.0001). 파클리탁셀과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여는 종양-보유 마우스의 생존 시간을 유의하게 연장할 수 있다.
이 실시예는 마우스의 이식된 간암 H22의 치료에서, 파클리탁셀과 조합된 PEG-mIFN-α4의 간헐적 투여 효과가 파클리탁셀 단독의 투여 효과보다 유의하게 더 나았음을 시사한다.
표 11. 실시예 14의 생존 분석 결과
Figure pct00011
주석: P 값1은 "생리식염수(0.2ml/w)"와 비교하였고; P 값2는 "파클리탁셀(10mg/kg/w)"과 비교하였고; *는 통계적 차이를 언급한다.
본 발명의 상기 결과는 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 에피루비신 등과 같은 화학요법제와 조합하여 PEG-mIFN-α4를 간헐적으로 투여함으로써, 화학요법제 단독을 투여하는 것보다 유의하게 더 나은 암 치료 효과를 얻을 수 있음을 시사한다.
상기 결과는 장기간 동안 인터페론의 연속 투여가 면역 억제 및 면역 세포 고갈을 유발할 것이며, 회복하기 어렵다는 것을 시사한다. 인터페론의 효능은 면역계에 따라 달라진다. 따라서, 인터페론-기반 요법은 면역 세포가 여전히 충분할 때 초기 치료 단계에서 높은 종양 억제와 같은 우수한 치료적 효과를 달성할 수 있다. 그러나, 후기 치료 단계에서, 인터페론의 장기간 투여로 유발된 면역 세포 고갈 또는 면역억제로 인해, 치료적 효과가 실질적으로 감소될 수 있고, 인터페론이 지속적으로 투여되는 경우에도 높은 효능이 유지되지 않을 수 있다. 이 문제는 인터페론의 간헐절 투여로 피할 수 있다. 예를 들어, 인터페론을 일정 기간 동안 투여하여 특정 효과를 얻은 후 및 부분적 면역 억제 및 면역 세포 고갈 전에, 인터페론의 투여를 일정 기간 동안 중단하여 면역 세포가 가능한 한 빨리 회복될 수 있도록 할 수 있으며, 그런 다음 인터페론을 재투여하여 여전히 더 나은 치료 효능을 달성할 수 있다. 또 다른 약물과 합리적으로 조합하여 인터페론을 간헐적으로 투여함으로써, 더 나은 치료적 효과를 달성할 수 있다.
서열 및 이의 설명
>서열번호: 1은 인터페론 α 2a(예를 들어, 로페론-A 또는 페가시스)의 아미노산 서열이다
Figure pct00012
>서열번호: 2는 인터페론 α 2b(예를 들어, 인트로나 또는 PEG-인트론 또는 페그베론)의 아미노산 서열이다
Figure pct00013
>서열번호: 3은 재조합 통합 인터페론(예를 들어, 인페르겐)의 아미노산 서열이다
Figure pct00014
>서열번호: 4는 통합 인터페론 α-2(예를 들어, 페그인페르)의 아미노산 서열이다
Figure pct00015
>서열번호: 5는 인터페론 λ의 아미노산 서열이다
Figure pct00016
>서열번호: 6은 페그인터페론 뮤린 α 4의 아미노산 서열이다
Figure pct00017
참고문헌:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020

Claims (35)

  1. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    대상체에게
    i) 복수의 연속적 치료 과정 동안 인터페론-기반 치료제를 간헐적으로 투여하는 단계; 및
    ii) 추가적인 항암제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하거나, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나, 내인성 인터페론의 생성을 촉진하는 물질을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인터페론이 I형, II형 또는 III형 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 또는 인터페론 λ, 바람직하게는 인터페론 α인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b, 인터페론 α 1b, 인터페론 λ, 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체가 PEG화되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 P1101, 페그베론(Pegberon), 페가시스(Pegasys), 페그인트론(Pegintron), 인페르겐(Infergen), 노바페론(Novaferon), 인트로나(INTRONA), 로페론(Roferon)-A, 하프겐(Hapgen), 페그인페르(PEGINFER) 및 페그인터페론(Peginterferon) λ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 TLR, RLR, 및 STING 신호전달 경로의 작용제를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 GS-9620, GS-9688, RO7020531, RO6864018, TQ-A3334, JNJ-4964, SB9200, MIW815, DMXAA, MK-1454, 및 diABZI로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정에서, 인터페론-기반 치료제가 실질적으로 전체 과정 동안, 대상체에서 네오프테린의 농도가 첫번째 투여 전에 네오프테린의 농도보다 더 높도록, 예를 들어 첫번째 투여 전에 네오프테린 농도의 대략 110%, 대략 120%, 대략 130%, 대략 140%, 대략 150%, 대략 200%, 대략 250% 또는 그 이상 이도록 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정의 지속기간이 첫번째 투여에서 마지막 투여까지의 기간 + 치료제의 약 5 생체내 반감기인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 연속적 치료 과정 각각의 지속기간이 약 1주 내지 약 24주, 바람직하게는 약 1주 내지 약 12주, 보다 바람직하게는 약 1주 내지 약 8주, 보다 더 바람직하게는 약 2주 내지 약 6주인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간이 약 1주 내지 약 12주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격이 약 1주 내지 약 12주인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정 사이의 간격이 약 1주 내지 약 24주, 바람직하게는 약 1주 내지 약 12주, 보다 바람직하게는 약 1주 내지 약 8주, 보다 더 바람직하게는 약 2주 내지 약 6주인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간이 약 1주 내지 약 8주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격이 약 1주 내지 약 8주인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정 각각의 지속기간이 약 2주 내지 약 6주이고, 연속적 치료 과정 사이의 간격이 약 2주 내지 약 6주인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 2 내지 25회 이상의 연속적 치료 과정 동안 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 연속적 치료 과정의 지속기간이 실질적으로 동일한, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적 치료 과정 사이의 간격이 실질적으로 동일한, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 백혈병(leukemia)(예컨대 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 다모세관 백혈병(polycapillary leukemia)), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 피부암(skin cancer), 위암(stomach cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 흑색종(melanoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 후두 유두종(laryngeal papilloma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), AIDS 관련 카포시 육종(AIDS-related Kaposi's sarcoma) 및 신 세포 암종(renal cell carcinoma), 바람직하게는 간암, 폐암, 유방암, 결장직장암 또는 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제의 투여가 추가적인 항암제의 투여와 중첩되지 않는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 추가적인 항암제가 복수의 연속적 치료 과정 사이에 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제의 투여가 추가적인 항암제의 투여와 중첩되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 추가적인 항암제가 복수의 연속적 치료 과정 동안 및 사이에 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 항암제가 통상적인 계획에 따라 투여되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 다음과 같고:
    i) 화학요법제, 예컨대 알킬화제 알킬화제: 니무스틴(Nimustine), 카르무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 글리시포스포르아미드(glyciphosphoramide), 세무스틴(semustine); 항대사물: 데옥시플루오구아노신(deoxyfluoguanosine), 독시플루구아니딘(doxifluguanidine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 시타라빈(cytarabine), 플루구아노신(fluguanosine), 테가푸르(tegafur), 젬시타빈(Gemcitabine), 카르모푸르(carmofur), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), UFT, 안시타빈(Ancitabine), 카페시타빈(capecitabine); 항종양 항생제: 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토마이신(mitomycin), 플레오마이신(pelomycin), 핑기앙마이신(pingyangmycin), 피라루비신(pirarubicin); 화학요법 항종양 동물 및 식물 성분: 이리노테칸(irinotecan), 해링토닌(harringtonine), 하이드록시캄프토테신(hydroxycamptothecin), 비노렐빈(Vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 알부민 파클리탁셀(albumin paclitaxel), 탁소테레(taxotere), 토포테칸(topotecan), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 빈데신(Vindesine), 빈블라스틴(vinblastine), 테니포시드(teniposide), 에토포시드(etoposide), 엘레멘(elemene); 예컨대 항종양 약물 호르몬: 아타메스탄(Atamestane), 아나스트로졸(Anastrozole), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 레트로졸(Letrozole), 포르메스탄(Formestane), 메타스테론(Metasterone), 타목시펜(Tamoxifen); 화학요법 기타 제제: 아스파라기나제(asparaginase), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 다카르바진(Dacarbazine), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 록사딘(Loxadine), 엘록사틴(Eloxatin), 미토잔트론(Mitoxantrone), 또는 프로카르바진(Procarbazine); 또는
    ii) 면역 체크포인트 억제제 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA4의 억제제, 예를 들어, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 더발루맙(Durvalumab), 아벨루맙(Avelumab)으로부터 선택된 항체; 또는
    iii) 소분자 표적화 약물, 예컨대 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 보르테조밉(bortezomib), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 레날리도미드(lenalidomide), 수니티닙(Sunitinib), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 라파티닙(lapatinib), 파조파닙(pazopanib), 에베롤리무스(everolimus), 반데타닙(vandetanib), 크리조티닙(crizotinib), 베로피닙(verofinib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 악시티닙(axitinib), 비스모데깁(vismodegib), 카르필조밉(carfilzomib), 레고라페닙(regorafenib), 보수티닙(bosutinib), 토파시티닙(tofacitinib), 카르보티닙(carbotinib), 파나티닙(panatinib), 포말리도미드(pomalidomide), 트라메티닙(trametinib), 다브라페닙(dabrafenib), 아파티닙(Afatinib), 이코티닙(Icotinib), 이브루티닙(Ibrutinib), 세리티닙(Ceritinib), 이델라리스(Idelaris), 아파티닙(Apatinib), 파부실립(Pabuccilib), 레바티닙(Levatinib), 악시티닙(Axitinib), 이코티닙(Icotinib), 아파티닙(Apatinib), 소니데깁(sonidegib), 코비메티닙(cobimetinib), 오시메르티닙(osimertinib), 알렉티닙(alectinib), 익사조밉(ixazomib); 또는
    iv) 종양 연관 항원-특이적 항체 예컨대 리툭산(Rituxan), 허셉틴(Herceptin);
    바람직하게는, 항암제가 옥살리플라틴, 에피루비신, 파클리탁셀 및 젬시타빈으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 젬시타빈인, 방법.
  26. 인터페론-기반 치료제 및 항암제를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조합.
  27. 제26항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하거나, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하거나, 내인성 인터페론의 생성을 촉진하는 물질을 포함하는, 약제학적 조합.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 인터페론이 I형, II형 또는 III형 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ 또는 인터페론 λ, 바람직하게는 인터페론 α인, 약제학적 조합.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 인터페론 α 2a, 인터페론 α 2b, 인터페론 α 1b, 인터페론 λ, 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체를 포함하는, 약제학적 조합.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 또는 이의 돌연변이체 또는 유도체가 PEG화되는, 약제학적 조합.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 P1101, 페그베론, 페가시스, 페그인트론, 인페르겐, 노바페론, 인트로나, 로페론-A, 하프겐, 페그인페르 및 페그인터페론 λ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조합.
  32. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 TLR, RLR, 및 STING 신호전달 경로의 작용제를 포함하는, 약제학적 조합.
  33. 제32항에 있어서, 인터페론-기반 치료제가 GS-9620, GS-9688, RO7020531, RO6864018, TQ-A3334, JNJ-4964, SB9200, MIW815, DMXAA, MK-1454, 및 diABZI로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조합.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 다음과 같고:
    i) 화학요법제, 예컨대 알킬화제 알킬화제: 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 글리시포스포르아미드, 세무스틴; 항대사물: 데옥시플루오구아노신, 독시플루구아니딘, 5-플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루구아노신, 테가푸르, 젬시타빈, 카르모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 안시타빈, 카페시타빈; 항종양 항생제: 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 플레오마이신, 핑기앙마이신, 피라루비신; 화학요법 항종양 동물 및 식물 성분: 이리노테칸, 해링토닌, 하이드록시캄프토테신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 알부민 파클리탁셀, 탁소테레, 토포테칸, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신, 빈블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘; 예컨대 항종양 약물 호르몬: 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메타스테론, 타목시펜; 화학요법 기타 제제: 아스파라기나제, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 록사딘, 엘록사틴, 미토잔트론, 또는 프로카르바진; 또는
    ii) 면역 체크포인트 억제제 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA4의 억제제, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙으로부터 선택된 항체; 또는
    iii) 소분자 표적화 약물, 예컨대 이마티닙, 게피티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 소라페닙, 레날리도미드, 수니티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 라파티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 반데타닙, 크리조티닙, 베로피닙, 룩솔리티닙, 악시티닙, 비스모데깁, 카르필조밉, 레고라페닙, 보수티닙, 토파시티닙, 카르보티닙, 파나티닙, 포말리도미드, 트라메티닙, 다브라페닙, 아파티닙, 이코티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 이델라리스, 아파티닙, 파부실립, 레바티닙, 악시티닙, 이코티닙, 아파티닙, 소니데깁, 코비메티닙, 오시메르티닙, 알렉티닙, 익사조밉; 또는
    iv) 종양 연관 항원-특이적 항체 예컨대 리툭산, 허셉틴;
    바람직하게는, 항암제가 옥살리플라틴, 에피루비신, 파클리탁셀 및 젬시타빈으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 젬시타빈인, 약제학적 조합.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법을 통해 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약제학적 조합.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112245570A (zh) * 2019-07-22 2021-01-22 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种基于干扰素的疾病治疗方法
WO2022156733A1 (zh) * 2021-01-21 2022-07-28 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种预防癌症复发的方法和药物组合
KR20230157313A (ko) * 2021-01-21 2023-11-16 샤먼 아모이탑 바이오테크 컴퍼니 리미티드 인터페론-기반 암 치료 방법 및 약제학적 조합
CN114681471B (zh) * 2022-01-19 2023-06-06 杭州师范大学 一种硼替佐米和榄香烯分子配伍药物组合及其应用
CN114533706B (zh) * 2022-02-15 2022-10-14 深圳市利云德生物技术有限公司 一种用于防治呼吸道疾病的雾化吸入制剂及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096301A (en) * 1986-10-10 2000-08-01 Industria Farmaceutica Serono Spa Combined interferon/antiestrogen therapy for treatment of breast cancer
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2005067963A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
JP4971160B2 (ja) * 2004-08-12 2012-07-11 シェーリング コーポレイション 安定するｐｅｇ化インターフェロン処方物
CN101002944B (zh) * 2006-01-17 2012-07-25 中国科学院过程工程研究所 支链聚乙二醇-干扰素结合物及其制备方法
JP2010241750A (ja) * 2009-04-08 2010-10-28 Tokyoto Igaku Kenkyu Kiko 抗ｃ型肝炎ウイルス効果を有するベンゾフラン誘導体
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CN103228792A (zh) 2011-08-25 2013-07-31 纳诺亘医药生物科技公司 PEG-干扰素λ1结合物
JP6284478B2 (ja) * 2011-09-05 2018-02-28 ハンミ サイエンス カンパニー リミテッド インターフェロンアルファ結合体を含む癌治療用医薬組成物
US8454947B1 (en) 2012-03-01 2013-06-04 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology PEG-interferon lambda 1 conjugates
CN104045704B (zh) * 2013-03-11 2016-08-10 中国医学科学院基础医学研究所 PEG化重组人IFN-λ1、其制备方法和用途
CN104338132A (zh) * 2013-07-26 2015-02-11 复旦大学 一种病毒免疫治疗药物复合物及其用途
CA2936947A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
WO2017120501A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon
KR101928564B1 (ko) * 2016-05-19 2018-12-12 건국대학교 글로컬산학협력단 인터페론 및 dna 메틸화 억제제를 유효성분으로 포함하는, b형 간염 바이러스 감염증 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20170368072A1 (en) * 2016-06-28 2017-12-28 Cipla Limited Par-4 agonists for the treatment of cancer
CN106075453A (zh) * 2016-07-12 2016-11-09 中国医学科学院基础医学研究所 一种抗肿瘤药物制剂组合
CN112245570A (zh) * 2019-07-22 2021-01-22 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种基于干扰素的疾病治疗方法
CN111097049A (zh) * 2020-01-15 2020-05-05 中国医学科学院基础医学研究所 IFN-α与HDACi在制备治疗肿瘤药物中的应用
KR20230157313A (ko) * 2021-01-21 2023-11-16 샤먼 아모이탑 바이오테크 컴퍼니 리미티드 인터페론-기반 암 치료 방법 및 약제학적 조합
WO2022156733A1 (zh) * 2021-01-21 2022-07-28 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种预防癌症复发的方法和药物组合

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