TWI508932B - 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/36—Amides thereof
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本發明係關於一種對亞胺(imines)進行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)之方法，尤指一種使用掌性β-胺基醇對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成之方法。
自然界所單離得到的天然物，大多具有特定的立體化學，而不同的立體組態往往也表現出極大差異的生理活性。尤其，大多數的藥物也非常強調其立體組態，例如，主要治療孕婦噁心與暈眩症狀的沙利竇邁(thalidomide)便是一種對掌性分子，而此藥物的另一種鏡像異構物則會導致胎兒畸形發育；卡托普利(Captopril)是一種治療高血壓及心臟病的有效藥物，而具有醫療效果的是S,S-組態異構物；S-組態的多巴(Dopa)可治療帕金森氏症(Parkinson's disease)，而其R-型異構物卻具有毒性。據此，於1992年，美國食物藥品署(Food & Drug Administration)規定，任何結構上具有光學中心的藥物，必須先分離其光學異構物(enantiomer)，分別測其生物活性並做臨床試驗，並只准許擁有正確生物活性的光學異構物可以上市。因此，許多科學家一直致力於改善產物的鏡像選擇性，以獲得具有特定
立體組態的物質，其中，可藉由掌性試劑(chiral reagent)、掌性輔助體(chiral auxiliary)或掌性催化劑(chiral catalyst)，來達到提高產物鏡像選擇性之目的，進而合成出具有高純度光學活性的分子產物。
掌性胺類分子於合成生物活性物質及藥物扮演極為重要的角色，例如，請參照下列化學式，甲氧那明(methoxyphenamine)為β2
-腎上腺素的對抗藥，能治療氣喘；卡巴拉汀(rivastigmine)為假性不可逆之膽鹼酶抑制劑，能治療阿茲海默症；另外坦索洛新(tamsulosin)是一種選擇性的α1
-腎上腺素的阻斷劑，能治療攝護腺腫大所造成的泌尿性問題；瑞格列奈(repaglinide)則是能刺激胰腺釋放胰島素，進而降低血糖濃度，為第二型糖尿病藥物。
據此，發展一種可合成出具有高純度光學活性之胺類分子產物的方法係本發明之重要目標。
本發明之主要目的係在提供一種對亞胺(imines)進行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)之方法，俾能合成出具有高純度光學活性之胺類分子產物。
為達成上述目的，本發明提供一種對亞胺(imines)進行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)之方法，包括：於一如下式(I)所示之化合物存在下，使R2
CH=NY與R3
ZnR4
反應，
其中，R1
係烷基、-CH2
-R5
、或-R6
；R2
、R3
及R4
係各自獨立為烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基；Y為P(O)Ph2
；其中，R5-
及R6
係為選自由環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、及雜芳基所組成之群組。
據此，於上述反應中，式(I)化合物可輔助有機鋅(即R3
ZnR4
)對亞胺(即R2
CH=NY)進行鏡像選擇性加成(亦即，式(I)化合物可提高加成反應之鏡像選擇性)，而所製得之加成產物可以下式(II-1)或(II-2)所示之化合物含量居多：
於本發明中，「烷基」一詞係指直鏈或支鏈之碳氫鏈，其舉例包括，但不限於：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基及t-丁基。
於本發明中，「烯基」一詞係指直鏈或支鏈之碳氫鏈，其含有一或多個雙鍵，其舉例包括，但不限於：乙烯基、丙烯基、烯丙基(allyl)及1,4-丁二烯基(1,4-butadienyl)。
於本發明中，「環烷基」一詞係指飽和環狀碳氫基團，其舉例包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環庚基及環辛基。
於本發明中，「環烯基」一詞係指非芳香性環狀碳氫基團，其含有一或多個雙鍵，其舉例包括，但不限於：環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
於本發明中，「雜環烷基」一詞係指飽和環狀碳氫基團，其含有一或多個雜原子(如N、O、S或Se)，其舉例包括，但不限於：四氫吡喃基(4-tetrahydropyranyl)。
於本發明中，「雜環烯基」一詞係指非芳香性環狀碳氫基團，其含有一或多個雜原子(如N、O、S或Se)及一或多個雙鍵，其舉例包括，但不限於：吡喃基(pyranyl)。
於本發明中，「芳基」一詞係指芳香環基團，其可為6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳香環基團，其舉例包括，但不限於：苯基、萘基(naphthyl)與蒽基(anthracenyl)。
於本發明中，「雜芳基」一詞係指芳香環基團，其帶有一或多個雜原子(如N、O、S或Se)，其可為5-8員單
環、8-12員雙環或11-14員三環，其舉例包括，但不限於：吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、塞吩(thienyl)、奎啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)，以及噻唑基(thiazolyl)。
若無特別指出，以上所提及之烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基等包含經取代及未經取代的基團。「經取代」一詞係指一或多個氫原子被取代基(相同或不同所取代。取代基舉例包括：鹵素(如F、Cl、Br或I)、羥基(hydroxyl)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、雙烷胺基(dialkylamino)、雙芳胺基(diarylamino)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、硫醇基(mercapto)、羰基(carbonyl)、脲基(carbamido)、氨甲醯基(carbamyl)、羧酸基(carboxyl)、硫氰基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基(係指經一或多個鹵素取代之烷基)、芳基、雜芳基、環基、雜環基、CO2
-烷基及CO2
-烯基。於上述取代基中，烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基以及雜環基更可選擇性地經如烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、氰基、硝基、CO2
-烷基及CO2
-烯基取代。
如式(I)所示之胺基醇化合物中，R1
係未經取代之C1-30
烷基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-30
烷基；-CH2
-R5
；或-R6
。其中，R5
及R6
係選自未經取代之C3-15
環烷基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至
14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
環烷基；未經取代之C3-15
環烯基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
環烯基；未經取代之C3-15
雜環烷基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
雜環烷基；未經取代之C3-15
雜環烯基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
雜環烯基；未經取代之C6-14
芳基；經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之或5至14員雜芳基；以及經鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基。
如式(I)所示之胺基醇化合物中，較佳地，R1
係未經取代之C1-10
烷基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-10
烷基；-CH2
-R5
；或-R6
。其中，R5
及R6
係選自未經取代之C3-15
環烷基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
環烷基；未經取代之C3-15
環烯基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
環烯基；未經取代之C3-15
雜環烷基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
雜環烷基；未經取代
之C3-15
雜環烯基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15
雜環烯基；未經取代之C6-14
芳基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之或5至14員雜芳基；以及經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基。
如式(I)所示之胺基醇化合物中，更佳地，R1
係未經取代之C1-10
烷基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-10
烷基；-CH2
-R5
；或-R6
。其中，R5
及R6
係選自未經取代之C6-14
芳基；經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之或5至14員雜芳基；以及經鹵素、氰基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基。
具體而言，如式(I)所示之胺基醇化合物可為下列化合物：
於R2
CH=NY中，較佳為，R2
為未經取代之C1-30
烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基、CO2
-C2-30
烯基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-30
烷基，(CH2
)i
Ra
；未經取代之C2-30
烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基、CO2
-C2-30
烯基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組
中至少一者取代之C2-30
烯基；(CH2
)r
CH=CH(CH2
)k
Ra
；未經取代之C5-14
環烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C5-14
環烷基，未經取代之C5-14
環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C5-14
環烯基，未經取代之5至14員雜環烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基；未經取代之5至14員雜環烯基，經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基；未經取代之C6-14
芳基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基，未經取代之5至14員雜芳基，或經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；其中，Ra
為經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基，或經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；i為1至30之整數；且r及k各自獨立為0至30之整
數。
於R2
CH=NY中，更佳為，R2
為未經取代之C1-10
烷基，經選自由5至14員雜芳基及C6-14
芳基所組群組中至少一者取代之C1-10
烷基；(CH2
)i
Ra
；未經取代之C2-10
烯基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14
芳基所組群組中至少一者取代之C2-10
烯基；(CH2
) r
CH=CH(CH2
) k
R a
；未經取代之C5-14
環烷基；未經取代之C5-14
環烯基；未經取代之C6-14
芳基；經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基，其中，Ra
為經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；i為1至10之整數；且r及k各自獨立為0至10之整數。
於R2
CH=NY中，最佳為，R2
為未經取代之C1-10
烷基(如(CH2
)0-9
CH3
)；經苯基或萘基取代之C1-10
烷基(如CH2
CH2
C6
H5
或CH2
CH2
C10
H7
)；未經取代之C2-10
烯基(如(CH2
)0-8
CH=CH2
)；經苯基或萘基取代之C2-10
烯基(如CH=CHC6
H5
、CH=CHC10
H7
、CH2
CH=CHC6
H5
或CH2
CH=CHC10
H7
)，
未經取代之C5-10
環烷基(如環己基)；未經取代之C5-10
環烯基；未經取代之苯基或萘基；或經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基(如(CH2
)0-9
CH3
)、C2-10
烯基(如(CH2
)0-8
CH=CH2
)、C1-10
烷氧基(如O(CH2
)0-9
CH3
)、C1-10
鹵烷基(如(CH2
)0-9
CF3
、(CH2
)0-9
CCl3
、(CH2
)0-9
CBR3)、CO2
-C1-10
烷基(如CO2
(CH2
)0-9
CH3
)及CO2
-C2-10
烯基(如CO2
(CH2
)0-7
CH=CH2
)所組群組中至少一者取代之苯基或萘基(其中苯基上的取代基較佳係位於間位或對位)，(CH2
)i
Ra
，或(CH2
)r
CH=CH(CH2
)k
Ra
，其中，Ra
為經選自由鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之苯基或萘基；i為1至10之整數；以及r及k各自獨立為0至8之整數，且r+k為8(如CH2
CH2
C6
H4
CH3
、CH2
CH2
C10
H6
CH3
、CH=CHC6
H4
CH3
、CH=CHC10
H6
CH3
、CH2
CH=CHC6
H4
CH3
或CH2
CH=CHC10
H6
CH3
)。
具體而言，R2
CH=NY可為下列化合物： ，但不限於此。
於R3
ZnR4
中，較佳為，R3
及R4
各自獨立為未經取代之C1-30
烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基、CO2
-C2-30
烯基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-30
烷基；未經取代之C2-30
烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基、CO2
-C2-30
烯基、C6-14
芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C2-30
烯基；未經取代之C5-14
環烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C5-14
環烷基；未經取代之C5-14
環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C5-14
環烯基；未經取代之5至14員雜環烷基；經選自由鹵素、
氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基；未經取代之5至14員雜環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基；未經取代之C6-14
芳基，經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-30
烷基、C2-30
烯基、C1-30
烷氧基、C1-30
鹵烷基、CO2
-C1-30
烷基及CO2
-C2-30
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基。
於R3
ZnR4
中，更佳為，R3
為未經取代之C1-10
烷基，R4
為未經取代之C1-10
烷基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14
芳基所組群組中至少一者取代之C1-10
烷基；未經取代之C2-10
烯基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14
芳基所組群組中至少一者取代之C2-10
烯基；未經取代之C5-14
環烷基；未經取代之C5-14
環烯基；未經取代之C6-14
芳基；經鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之C6-14
芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經鹵素、氰基、C1-10
烷基、C2-10
烯基、C1-10
烷氧基、C1-10
鹵烷基、CO2
-C1-10
烷基及CO2
-C2-10
烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基。
於R3
ZnR4
中，最佳為，R3
為未經取代之C1-10
烷基(如(CH2
)0-9
CH3
)；且R4
為未經取代之C1-10
烷基(如(CH2
)0-9
CH3
)，未經取代之C2-10
烯基(如C(C2
H5
)=CH(C2
H5
)、CH=CHC(CH3
)3
、CH=CH(CH2
)0-7
CH3
)；經苯基或萘基取代之C2-10
烯基(如CH=CH(CH2
)0-8
C6
H5
、CH=CH(CH2
)0-8
C10
H7
)；未經取代之苯基或
萘基，或經鹵素、氰基、C1-10
烷基(如(CH2
)0-9
CH3
)、C2-10
烯基(如(CH2
)0-8
CH=CH2
)、C1-10
烷氧基(如O(CH2
)0-9
CH3
)、C1-10
鹵烷基(如(CH2
)0-9
CF3
、(CH2
)0-9
CCl3
、(CH2
)0-9
CBR4
)、CO2
-C1-10
烷基(如CO2
(CH2
)0-9
CH3
)及CO2
-C2-10
烯基(CO2
(CH2
)0-8
CH=CH2
)所組群組中至少一者取代之苯基或萘基。
具體而言，R3
ZnR4
可為下列有機鋅化合物：Zn(CH3
)2
、Zn(C2
H5
)2
、 ，但本發明不限於此。
於本發明之鏡像選擇性加成方法中，以R2
CH=NY為基準，如式(I)所示之該化合物使用量可為0.01至1當量，較佳為0.05至0.6當量，更佳為0.05至0.3當量。
於本發明之鏡像選擇性加成方法中，R2
CH=NY與R3
ZnR4
可於0℃至50℃下進行反應，較佳於0℃至25℃下進行反應。
於本發明之鏡像選擇性加成方法中，以R2
CH=NY為基準，R3
ZnR4
之使用量可為1至10當量，較佳為2至6當量，更佳為3至6當量。
於本發明之鏡像選擇性加成方法中，R2
CH=NY與R3
ZnR4
可於一溶劑中進行反應，較佳係於一非質子性溶劑中進行反應，而該非質子性溶劑可選自由正己烷、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯/正己烷、二氯甲烷/正己烷、四氫呋喃/正己烷及乙腈/正己烷所組成之群組，其中，較佳為，該非質子性溶劑係選自由正己烷、甲苯、混合體積比為1：1至1：5之正己烷/甲苯混合溶劑、混合體積比為1：1至1：3之正己烷/二氯甲烷混合溶劑、混合體積比為1：1至1：3之正己烷/四氫呋喃混合溶劑、或混合體積比為1：1至1：3之正己烷/乙腈混合溶劑。
於本發明之鏡像選擇性加成方法中，R2
CH=NY於該非質子性溶劑中之濃度可為0.01M至1M，較佳為0.057M至0.6M，更佳為0.057M至0.55M。
於本發明之鏡相選擇性加成方法中，可更包括：添加一促進劑，係至少一選自由甲醇、乙醇、異丙醇、水、三異丙基氯矽(Triisoprpylchlorosilane，TIPSCl)、硼酸三甲酯(Trimethyl borate)、以及三苯基氧化膦(Triphenylphosphine oxide)所組成之群組；其中，較佳可為至少一選自由甲醇、硼酸三甲酯、以及三苯基氧化膦所組成之群組；而更佳為使用甲醇作為促進劑。此外，若以R2
CH=NY為基準，該促進劑之使用量可為0.1至3當量，較佳為0.2至2.5當量。
據此，本發明藉由上述式(I)化合物，使用有機鋅對亞胺(imines)進行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)，可合成出高產率且高光學純度(e.e)之二級胺化合物。
合成N-單取代之β-胺基醇(3a-k)
製備流程圖：
請參照以上流程圖，本製備例係以(1S,4R)-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(化合物1)作為起始物，經由兩步驟反應製得N-單取代之β-胺基醇化合物(3a-k)。
製備例1：
(1S,2R,4R)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物2)之製備方法：首先，於-78℃的環境下，將NaBH4
(4.6克，121.5毫莫耳)加入具有(1S,4R)-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(化合物1)(4.0克，26.1毫莫耳)以及CeCl3
‧7H2
O(2.4克，6.5毫莫耳)之甲醇溶液(0.20M，130.6毫升)中，接者，升溫至室溫，並攪拌該反應混合物6小時後，移除甲醇。
加入水(80毫升)於該反應溶液中，並使用二氯甲烷萃取(60毫升×3次)，使用鹽水洗滌該有機層，並使用無水硫酸鈉乾燥，接著過濾並濃縮，以得到粗產物。利用管柱層析法(甲醇：乙酸乙酯=1：5為沖提液)分離純化該粗產物，以得到白色固體(3.03克，75%)。熔點(Mp)：246.3-247.7℃；比旋值：[α]D 24.8
-2.35(c
1.0,CHCl3
)；氫核磁共振光譜(1
H NMR)：(400MHz,CDCl3
)δ 3.64(dd,J
=6.0,5.6Hz,1H),1.76-1.68(m,4H),1.53-1.45(m,1H),1.14-1.05(m,2H),0.96(s,3H),0.79(s,3H)；碳核磁共振光譜(13
C NMR)(100MHz,CDCl3
)δ 76.3(CH),64.6(C),45.4(C),42.2(CH),38.8(CH2
),32.4(CH2
),26.4(CH2
),19.5(CH3
),19.1(CH3
)；紅外線光譜(IR)：(neat)3516,3458,2945,1562,1076cm-1
；高解析度質譜(HRMS(EI))C9
H17
NO計算值：155.1310，實驗值：155.1312。
製備例2：
(1S,2R,4R)-N-芳基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3a-3i)之製備方法：製備一具有(1S,2R,4R)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物2)以及芳基醛(1.1當量)之無水二氯甲烷溶液，接者加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.4當量)以及乙酸(1.1當量)，並將反應混合物於室溫下攪拌3至39小時。接著，加入飽和NaOH水溶液使反應終止，並使用二氯甲烷萃取其水相，再使用鹽水洗滌有機層三次。使用無水硫酸鈉乾燥該有機層，接著過濾並於減壓下濃縮，並使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)分離純化該粗產物，以得到產物3a-3i。
製備例2-1：
(1S,2R,4R)-N-芐基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3a)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之1.0克(6.4毫莫耳)之化合物2；7.0毫莫耳之苯甲醛；0.26M，25.0毫升之無水二氯甲烷；9.0毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及7.0毫莫耳之乙酸。於反應3小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到1.35克之化合物3a白色固體(產率為86%)。Mp：69.6-70.6℃；[α]D 20.7
-2.97(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.36-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,1H),3.75-3.66(m,3H),3.33(br,1H),1.94-1.68(m,5H),1.39-1.33(m,1H),1.23-1.15(m,1H),1.02(s,3H),0.88(s,3H)：13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 140.7(C),128.4(CH),128.0(CH),127.0(CH),72.7(CH),68.5(C),48.4(CH2
),46.6(C),43.1(CH),39.4(CH2
),29.4(CH2
),27.0(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR：(neat)3317,3260,2958,2942,2875,2834,1453,1078,728,700cm-1
；HRMS(EI)C16
H23
NO計算值：245.1780，實驗值：245.1782。
製備例2-2：
(1S,2R,4R)-N-2’-甲氧基芐基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3b)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之2-甲氧基苯甲醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應17小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.71克之化
合物3b黏滯液體(產率為80%)。[α]D 21.1
：-6.28(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.27-7.23(m,2H),6.93-6.86(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.84(s,3H),3.68(s,2H),1.90-1.66(m,5H),1.39-1.32(m,1H),1.19-1.14(m,1H),1.00(s,3H),0.86(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 157.4(C),130.0(CH),128.7(C),128.5(CH),120.6(CH),110.3(CH),72.7(CH),68.5(C),55.2(CH3
),46.4(C),44.2(CH2
),43.1(CH),38.9(CH2
),29.3(CH2
),27.1(CH2
),20.3(CH3
),19.8(CH3
)；IR：(neat)3444,2953,2879,1603,1589,1494,1463,1455,1242,1028,753cm-1
；HRMS(EI)：C17
H25
NO2
計算值：275.1885；實驗值：275.1878。
製備例2-3：
(1S,2R,4R)-3’-N-甲氧基芐基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3c)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之3-甲氧基苯甲醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應17小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.77克之化合物3c白色固體(產率為87%)。[α]D 22.0
：-1.88(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.25-7.21(m,1H),6.93-6.90(m,2H),6.79(dd,J
=8.0,2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.74-3.64(m,3H),3.30(br,1H),1.93-1.68(m,5H),3.30(br,1H),1.38-1.32(m,1H),1.25-1.14(m,1H),1.02(s,3H),0.88(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 159.7(C),142.5(C),129.4(CH),120.3(CH),113.7(CH),112.3(CH),72.7(CH),68.5(C),55.2(CH3
),
48.4(CH2
),46.6(C),43.2(CH),39.4(CH2
),29.4(CH2
),27.0(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR(neat)3409,2953,2879,1602,1585,1455,1263,751,690cm-1
；HRMS(EI)：C17
H25
NO2
計算值：275.1885，實驗值：275.1879。
製備例2-4：
(1S,2R,4R)-4’-N-甲氧基芐基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3d)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之4-甲氧基苯甲醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應39小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.64克之化合物3d白色固體(產率為73%)。Mp：45.3-46.2℃；[α]D 22.7
：-5.18(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.27-7.24(m,2H),6.87-6.83(m,2H),3.78(s,3H),3.71(dd,J
=8.0,3.2Hz,1H),3.67(d,J
=12.4Hz,1H),3.60(d,J
=12.4Hz,1H),3.37(br,1H),1.93-1.67(m,5H),1.38-1.32(m,1H),1.20-1.14(m,1H),1.00(s,3H),0.87(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 158.7(C),132.9(C),129.2(CH),113.8(CH),72.7(CH),68.4(C),55.2(CH),47.8(CH2
),46.6(C),43.2(CH),39.4(CH2
),29.3(CH2
),27.0(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR(neat)3409,2953,1611,1513,1247,821cm-1
；HRMS(EI)：C17
H25
NO2
計算值：275.1885，實驗值：275.1877。
製備例2-5：
(1S,2R,4R)-N-(1-萘甲基)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3e)：
如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之1-萘醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應14小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.80克之化合物3d白色固體(產率為85%)。Mp：71.9-72.9℃；[α]D 23.4
：+0.76(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 8.11(d,J
=8.4Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.77(d,J
=8.0Hz,1H),7.55-7.41(m,4H),4.24(d,J
=12.4Hz,1H),4.10(d,J
=12.4Hz,1H),3.85(dd,J
=7.6,3.2Hz,1H),3.29(br,1H),1.95-1.71(m,5H),1.55-1.48(m,1H),1.38(br,1H),1.28-1.21(m,1H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 136.4(C),133.8(C),131.6(C),128.7(CH),127.8(CH),126.2(CH),126.0(CH),125.6(CH),125.4(CH),123.4(CH),73.0(CH),68.7(C),46.7(C),45.9(CH2
),43.2(CH),39.6(CH2
),29.3(CH2
),27.1(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR(neat)：3409,2952,2870,1453,1073,791,778cm-1
；HRMS(EI)：C20
H25
NO計算值：295.1936，實驗值：295.1927。
製備例2-6：
(1S,2R,4R)-N-(2-萘甲基)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3f)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之2-萘醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應13小時後，使用矽膠管
柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.72克之化合物3f白色固體(產率為76%)。Mp：64.2-65.2℃；[α]D 23.4
：+5.24(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.81-7.80(m,4H),7.49-7.41(m,3H),3.90(d,J
=12.8Hz,1H),3.84(d,J
=12.8Hz,1H),3.77(dd,J
=7.6,3.2Hz,1H),3.37(br,1H),1.96-1.70(m,5H),1.43-1.38(m,1H),1.23-1.17(m,1H),1.04(s,3H),0.91(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 138.2(C),133.3(C),132.6(C),128.0(CH),127.6(CH×2),126.5(CH),126.2(CH),126.0(CH),125.5(CH),72.8(CH),68.5(C),48.5(CH2
),46.6(C),43.1(CH),39.4(CH2
),29.4(CH2
),27.0(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR(neat)：3409,2952,2878,1454,1080,812,743cm-1
；HRMS(EI)：C20
H25
NO計算值：295.1936，實驗值：295.193。
製備例2-7：
(1S,2R,4R)-N-(2-噻吩甲基)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3g)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.36克(2.3毫莫耳)之化合物2；2.5毫莫耳之2-噻吩甲醛；0.23M，10.0毫升之無水二氯甲烷；3.2毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及2.5毫莫耳之乙酸。於反應39小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.30克之化合物3g白色固體(產率為51%)。Mp：58.2-59.2℃；[α]D 23.6
：-15.67(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ 7.20-7.18(m,1H),6.94-6.93(m,2H),4.00(d,J
=13.6Hz,1H),3.85(d,J
=13.6Hz,1H),3.72(dd,J
=7.6,3.2Hz,1H),3.19(br,1H),1.94-1.68
(m,5H),1.45(br,1H),1.36-1.29(m,1H),1.20-1.14(m,1H),1.03(s,3H),0.89(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 144.7(C),126.5(CH),124.3(CH),124.2(CH),72.8(CH),68.4(C),46.6(C),43.2(CH2
),43.0(CH),39.4(CH2
),29.2(CH2
),26.9(CH2
),20.3(CH3
),19.8(CH3
)；IR(neat)：3409,2953,2879,1455,1079,850,694cm-1
；HRMS(EI)：C14
H21
NOS計算值：251.1344，實驗值：251.1338。
製備例2-8：
(1S,2R,4R)-N-4’-(氟芐基)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3h)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之4-氟苯甲醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應32小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.55克之化合物3h白色固體(產率為65%)。Mp：59.3-60.2℃；[α]D 23.4
；-2.14(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.32-7.28(m,2H),7.02-6.96(m,2H),3.73(dd,J
=7.6,3.2Hz,1H),3.70(d,J
=12.8Hz,1H),3.64(d,J
=12.8Hz,1H),3.26(br,1H),1.94-1.68(m,5H),1.37-1.31(m,1H),1.20-1.14(m,1H),1.02(s,3H),0.88(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 161.9(d,J
=243.2Hz,C),136.4(C),129.5(d,J
=8.4Hz,CH),115.7(d,J
=21.2Hz,CH),72.7(CH),68.4(C),47.6(CH2
),46.6(C),43.1(CH),39.5(CH2
),29.3(CH2
),27.0(CH2
),20.3(CH3
),19.9(CH3
)；IR(neat)：3369,2954,2879,1509,1221,1079,822cm-1
；HRMS
(EI)：C16
H22
FNO計算值：263.1685，實驗值：263.1683。
製備例2-9：
(1S,2R,4R)-N-4’-(三氟甲基芐基)-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3i)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.5克(3.2毫莫耳)之化合物2；3.5毫莫耳之4-三氟甲基苯甲醛；0.21M，15.0毫升之無水二氯甲烷；4.5毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及3.5毫莫耳之乙酸。於反應32小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.72克之化合物3i白色固體(產率為72%)。Mp：33.0-34.0℃；[α]D 23.9
：-5.09(c
1.0,CHCl3
)；1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.56(d,J
=8.0Hz,2H),7.46(d,J
=8.0Hz,2H),3.81-3.74(m,3H),3.15(br,1H),1.94-1.68(m,5H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.14(m,1H),1.03(s,3H),0.90(s,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 144.8(C),129.2(q,J
=32.6Hz,C),128.2(CH),125.2(q,J
=3.7Hz,CH),124.1(q,J
=270.5Hz,C),72.8(CH),68.4(C),47.8(CH2
),46.6(C),43.1(CH),39.5(CH2
),29.3(CH2
),26.9(CH2
),20.3(CH3
),19.8(CH3
)；IR(neat)：3392,2955,2879,1324,1124,1066,823cm-1
；HRMS(EI)：C17
H22
F3
NO計算值：313.1653，實驗值：313.1654。
製備例2-10：
(1S,2R,4R)-N-異丙基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3j)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.3克(1.9毫莫耳)之化合物2；5.7毫莫耳之丙酮；0.26M，7.4
毫升之無水二氯甲烷；9.6毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及1.9毫莫耳之乙酸。於反應22小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.14克之化合物3j白色固體(產率為36%)。
製備例2-11：
(1S,2R,4R)-N-異丁基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3k)：如製備例2中所述之方法，其中，係使用之0.3克(1.9毫莫耳)之化合物2；1.9毫莫耳之異丁醛；0.26M，7.4毫升之無水二氯甲烷；2.7毫莫耳之三乙酰氧基硼氫化鈉；及1.9毫莫耳之乙酸。於反應22小時後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5)以得到0.2克之化合物3k白色固體(產率為50%)。
合成N-單取代之β-胺基醇(3l)
製備流程圖：
請參照以上流程圖，本製備例係以(1S,4R)-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(化合物1)作為起始物，經由兩步驟反應製得N-單取代之β-胺基醇化合物(3l)。
製備例3：
(1S,4R)-N-苯基-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(化合物4)之製備方法：取具有(1S,4R)-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]
庚烷-2-酮(化合物1)(1.0克，6.5毫莫耳)及苯基硼酸(2.0當量)溶於二氯甲烷(43毫升，0.15M)溶劑中並置入於50毫升之圓底瓶，接者加入醋酸銅(1.0當量)以及三乙胺(2.0當量)，並將反應混合物於40℃下攪拌25小時。接著，以乙酸乙酯清洗，合併有機層濃縮後，使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：8)分離純化該粗產物，以得到白色固體(0.23克，16%)。氫核磁共振光譜(1
H NMR)：(400MHz,CDCl3
)δ 7.15-7.08(m,2H),6.81-6.73(m,3H),4.13(br,1H),2.49-2.35(m,2H),2.16-2.01(m,3H),1.52-1.40(m,2H),1.21(s,3H),0.90(s,3H)。
製備例4：
(1S,2R,4R)-N-苯基-1-氨基-2-外-羥基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷(化合物3l)之製備方法：首先，於-78℃的環境下，將NaBH4
(154.7毫克，4.08毫莫耳)加入具有(1S,4R)-N-苯基-1-氨基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(化合物4)(0.2克，0.87毫莫耳)以及CeCl3
‧7H2
O(81.2毫克，0.21毫莫耳)之甲醇溶液(0.12M，7.0毫升)中，接者，升溫至室溫，並攪拌該反應混合物22小時候，移除甲醇。加入水(10毫升)於該反應溶液中，並使用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)，使用鹽水洗滌該有機層，並使用無水硫酸鈉乾燥，接著過濾並濃縮，以得到粗產物。利用管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：15為沖提液)分離純化該粗產物，以得到黏滯液體(0.2克，99%)。氫核磁共振光譜(1
H NMR)：(400MHz,CDCl3
)δ 7.16-7.12(m,2H),6.77-6.73(m,3H),4.13(dd,J
=8.0,3.6Hz,1H),3.50(br,1H),2.55(br,
1H),1.98-1.93(m,1H),1.89-1.73(m,4H),1.62-1.55(m,1H),1.27-1.21(m,1H),1.13(s,3H),0.96(s,3H)。
反應例1-1~1-11
下述之反應例1-1~1-11係使用胺基醇化合物3a~3l對亞胺(imines)進行有機鋅鏡像選擇性加成反應(enantioselective addition)，其反應流程圖如下：
反應例1-1
取亞胺4a(0.34毫莫耳)及化合物3a(50.1毫克，0.2毫莫耳)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M，1.02毫莫耳)。室溫下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a(N-[1-(苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為91%，鏡像選擇性(e.e)為93%。
反應例1-2
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3b(56.2毫克，0.2毫莫耳)
對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為94%，鏡像選擇性為91%。
反應例1-3
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3c(56.2毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為99%，鏡像選擇性為94%。
反應例1-4
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3d(56.2毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應。所得之產物5a，其產率為87%，鏡像選擇性為95%。
反應例1-5
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3e(60.3毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為91%，鏡像選擇性為95%。
反應例1-6
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3f(60.3毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為94%，鏡像選擇性為93%。
反應例1-7
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相
同，惟不同處在於係使用化合物3g(51.3毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為93%，鏡像選擇性為92%。
反應例1-8
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3h(53.8毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為45.5小時。所得之產物5a，其產率為94%，鏡像選擇性為92%。
反應例1-9
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3i(60.0毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為45.5小時。所得之產物5a，其產率為92%，鏡像選擇性為91%。
反應例1-10
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3j(40.3毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為80%，鏡像選擇性為84%。
反應例1-11
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3k(43.1毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為82%，鏡像選擇性為90%。
反應例1-12
本反應例之實驗步驟與反應例1-1所述大致相同，惟不同處在於係使用化合物3l(47.2毫克，0.2毫莫耳)對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為78%，鏡像選擇性為68%，以及副產物6a(產率：6%)。
反應例2-1~2-8
下列反應例2-1~2-8係使用胺基醇化合物3a，並添加添加劑對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，其反應流程圖如下：
反應例2-1
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.2當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫下(25℃)攪拌68.5小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0)分離純化，得到產物5a，其產率為86%，鏡像選擇性(e.e)為71%。
反應例2-2
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.2當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，添加甲醇(0.36當量，5μL)做為添加劑，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫(25℃)下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為87%，鏡像選擇性(e.e)
為77%。
反應例2-3
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加三異丙基氯矽烷(triisopropylsilyl chloride，TIPSCI)(0.96當量，70μL)作為添加劑，反應時間為43小時。所得之產物5a，其產率為76%，鏡像選擇性為70%。
反應例2-4
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加三異丙基氯矽烷(triisopropylsilyl chloride，TIPSCI)(0.96當量，70μL)作為添加劑，於-20℃下反應43小時。所得之產物5a，其產率為29%，鏡像選擇性為85%。
反應例2-5
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加硼酸三甲酯(Trimethyl borate，B(OMe)3
)(0.26當量，10μL)作為添加劑，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為97%，鏡像選擇性為70%。
反應例2-6
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加硼酸三甲酯(0.92當量，35μL)作為添加劑，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為86%，鏡像選擇性為73%。
反應例2-7
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加三苯基氧化膦(Triphenylphosphine oxide，Ph3
PO)(0.4當量)作為添加劑，反應時間為24小時。所得之產物5a，其產率為99%，鏡像選擇性為53%。
反應例2-8
本反應例之實驗步驟與反應例2-1所述大致相同，惟不同處在於係添加三苯基氧化膦(1.0當量)作為添加劑，反應時間為24小時。所得之產物5a，其產率為99%，鏡像選擇性為44%。
a
反應溫度為-20℃。
b
藉由H-核磁共振光譜學(H1
-NMR)測得。
由表2所示，本發明之添加物係以甲醇、硼酸三甲酯、三異丙基氯矽烷以及三苯基氧化膦為較佳；而使
用甲醇作為添加劑為最佳。
反應例3-1~3-19
下列反應例2-1~2-8係使用胺基醇化合物3a，並以醇類作為添加劑對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成反應，其反應流程圖如下：
反應例3-1
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.6當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫下(25℃)攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為91%，鏡像選擇性(e.e)為93%。
反應例3-2
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.2當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫下(25℃)攪拌68.5小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止
反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為86%，鏡像選擇性(e.e)為71%。
反應例3-3
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.6當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，添加甲醇(0.72當量，10μL)做為添加劑，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫(25℃)下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為96%，鏡像選擇性(e.e)為95%。
反應例3-4
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.2當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，添加甲醇(0.36當量，5μL)做為添加劑，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,3.0當量)。室溫(25℃)下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗
產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為87%，鏡像選擇性(e.e)為77%。
反應例3-5
本反應例之實驗步驟與反應例3-3所述大致相同，惟不同處在於使用之胺基醇化合物3a之當量為0.2。所得之產物5a，其產率為91%，鏡像選擇性為83%。
反應例3-6
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於添加劑甲醇之當量為1.08(15μL)。所得之產物5a，其產率為81%，鏡像選擇性為88%。
反應例3-7
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於添加劑甲醇之當量為2.17(30μL)，反應時間為45小時。所得之產物5a，其產率為21%，鏡像選擇性為70%。
反應例3-8
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於添加劑甲醇之當量為2.90(40μL)，反應時間為45小時。然而，此反應例並未測出有產物5a的存在。
反應例3-9
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為3.5，添加劑甲醇之當量為1.08(15μL)。所得之產物5a，其產率為90(4)a
%，
鏡像選擇性為88%。
反應例3-10
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為4.0，添加劑甲醇之當量為1.08(15μL)。所得之產物5a，其產率為90(5)a
%，鏡像選擇性為87%。
反應例3-11
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為5.0，添加劑甲醇之當量為1.08(15μL)。所得之產物5a，其產率為89(6)a
%，鏡像選擇性為88%。
反應例3-12
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為5.0，添加劑甲醇之當量為1.45(20μL)。所得之產物5a，其產率為90%，鏡像選擇性為92%。
反應例3-13
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為5.0，添加劑甲醇之當量為1.81(25μL)。所得之產物5a，其產率為90%，鏡像選擇性為93%。
反應例3-14
本反應例之實驗步驟與反應例3-4所述大致相同，惟不同處在於二乙基鋅溶液之當量為8.1，添加劑甲醇
之當量為2.53(35μL)。所得之產物5a，其產率為85%，鏡像選擇性為95%。
反應例3-15
取亞胺4a(0.34毫莫耳)以及化合物3a(0.2當量)溶於甲苯溶劑中(3.0毫升)並置入10毫升圓底瓶中，添加乙醇(1.75當量，35μL)做為添加劑，於冰浴下加入正己烷之二乙基鋅溶液(1.0M,5.0當量)。室溫(25℃)下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液(4.0毫升)以終止反應，並加入1N鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到產物5a，其產率為86%，鏡像選擇性(e.e)為86%。
反應例3-16
本反應例之實驗步驟與反應例3-15所述大致相同，惟不同處在於添加劑為異丙醇，其當量為1.72(45μL)。所得之產物5a，其產率為95%，鏡像選擇性為73%。
反應例3-17
本反應例之實驗步驟與反應例3-15所述大致相同，惟不同處在於添加劑為水，其當量為0.81(5μL)，並反應48小時。所得之產物5a，其產率為54%，鏡像選擇性為81%。
反應例3-18
本反應例之實驗步驟與反應例3-13所述大致
相同，惟不同處在於胺基醇化合物3a之當量為0.1。所得之產物5a，其產率為86%，鏡像選擇性為91%。
反應例3-19
本反應例之實驗步驟與反應例3-13所述大致相同，惟不同處在於胺基醇化合物3a之當量為0.05，反應時間為48小時。所得之產物5a，其產率為82%，鏡像選擇性為86%。
a
還原產物之產率
由表3所示，當添加甲醇做為添加劑時，以R2
CH=NY為基準，該促進劑之使用量為0.1至3當量；而較佳之使用量為0.2至2.5當量。
反應例4-1~4-14
下列反應例4-1~4-14係使用胺基醇化合物3a，並以甲醇作為添加劑對亞胺進行有機鋅(二乙基鋅)鏡像選擇性加成反應，其反應流程圖如下：
4a、5a、6a：Ar=苯基
4b、5b、6b：Ar=2-甲苯
4c、5c、6c：Ar=3-甲苯
4d、5d、6d：Ar=4-甲苯
4e、5e、6e：Ar=2-甲氧基-苯基
4f、5f、6f：Ar=3-甲氧基-苯基
4g、5g、6g：Ar=4-甲氧基-苯基
4h、5h、6h：Ar=2-氯苯基
4i、5i、6i：Ar=3-氯苯基
4j、5j、6j：Ar=4-氯苯基
4k、5k、6k：Ar=4-甲基羧酸基-苯基
反應例4-1
取亞胺4a(0.34毫莫耳)及胺基醇化合物3a(8.3毫克，0.034毫莫耳)於氬氣氣氛下溶於甲苯(3毫升)並置入
10毫升圓底瓶中，再加入甲醇(25μL，0.61毫莫耳)並於室溫下攪拌10分鐘，接者於冰浴下(0℃)逐滴加入二乙基鋅溶液(1.0M正己烷溶液，1.7毫升，1.7毫莫耳)。移除冰浴，至室溫下攪拌24-44小時，加入氯化銨溶液(1N水溶液，4毫升)停止反應，並加入1N
鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、以及濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到加成產物5a(產率：86%；鏡像選擇性：91%)以及副產物6a(產率：1%)。產物5a係白色固體(98.4毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.86-7.81(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.46-7.36(m,4H),7.31-7.18(m,5H),7.12(d,J
=7.2Hz,2H),4.10-4.02(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.85-1.75(m,1H),0.76(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 143.45(d,J
=5.1Hz,C),132.55,132.45,131.78,131.69,131.59,128.42,128.37,128.29,128.24,128.12,126.97,126.44,57.05(CH),32.44(d,J
=3.7Hz,CH2
),10.5(CH3
)；IR(neat)：3172,1187cm-1
；HRMS(FAB)C21
H23
NOP([M+H]+
)計算值：336.1517，實驗值：336.1522。R-異構體之91%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：9.66分鐘以及S-異構物tR
：13.68分鐘)。
反應例4-2
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相
同，惟不同處在於以(1S，2R)-7,7-二甲基-1-嗎啉-4-基-二環[2.2.1]庚烷-2-醇((1S
,2R
)-7,7-dimethyl-1-morpholin-4-yl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol，(+)-MINBOL)替代胺基醇化合物3a。所得之產物5a，其產率為76%，鏡像選擇性為86%，以及副產物6a(產率：7%)。
反應例4-3
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以(+)-MINBOL(5莫耳%)與胺基醇化合物3a(5莫耳%)替代反應例4-1之胺基醇化合物3a，且反應時間為24小時。所得之產物5a，其產率為80%，鏡像選擇性為89%。
反應例4-4
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4b替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為41小時。所得之產物5b(N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為60%，鏡像選擇性為89%，以及副產物6b(產率：24%)。產物5b係白色固體(71.2毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.86-7.81(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.45-7.19(m,8H),7.09(t,J
=7.2Hz,1H),6.97-6.96(m,1H),4.35-4.26(m,1H),3.37-3.32(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.85(s,3H),1.8-1.69(m,1H),0.81(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 142.36(d,J
=5.1Hz,C),134.72(C),132.55,132.46,131.75,131.67,131.52,
131.15,130.07,128.42,128.30,128.16,128.03,126.57,126.28,125.18,52.29(CH),32.64(CH2
),18.9(CH3
),10.44(CH3
)；IR(neat)3183,1188cm-1
；HRMS(FAB)C22
H25
NOP([M+H]+
)計算值：350.1674，實驗值：350.1679。R-異構體之89%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：9.21分鐘，及S-異構物tR
：15.04分鐘)。
反應例4-5
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4c替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為44小時。所得之產物5c(N-[1-(3-甲基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為76%，鏡像選擇性為89%，以及副產物6c(產率：8%)。產物5c係白色固體(90.2毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.85-7.8(m,2H),7.75-7.7(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.15(t,J
=7.6Hz,1H),7.02-7.0(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.88(s,1H),4.03-4.0(m,1H),3.27-3.26(m,1H),2.27(s,3H),2.0-1.94(m,1H),1.83-1.76(m,1H),0.74(t,J
=7.6Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 143.3(d,J
=5.8Hz,C),137.87(C),133.93,132.58,132.49,131.76,131.67,131.54,131.35,128.39,128.26,128.19,128.07,127.75,127.27,123.42,57.09(CH),32.34(d,J
=2.9Hz,CH2
),21.38(CH3
),10.56(CH3
)；IR(neat)：3183,1188cm-1
；HRMS(FAB)C22
H25
NOP([M+H]+
)計算值：350.1674，實驗值：350.1680。R-異構體之89%之鏡像選擇
性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AD-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：0.8毫升/分鐘；R-異構物，tR
：7.85分鐘，及S-異構物tR
：13.11分鐘)。
反應例4-6
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4d替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為30小時。所得之產物5d(N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為83%，鏡像選擇性為92%，以及副產物6d(產率：4%)。產物5d係白色固體(98.6毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.85-7.8(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.42-7.32(m,4H),7.30-7.25(m,2H),7.07-7.01(m,4H),4.05-3.97(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.28(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.84-1.73(m,1H),0.74(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 140.39(d,J
=5.9Hz,C),136.40,132.63,132.46,132.37,131.72,131.63,131.54,131.44,128.95,128.29,128.16,128.02,126.27,56.78(CH),32.31(d,J
=3Hz,CH2
),20.91(CH3
),10.48(CH3
)；IR(neat)：3183,1187cm-1
；HRMS(FAB)C22
H25
NOP([M+H]+
)計算值：350.1674，實驗值：350.1672。R-異構體之92%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=98：2；流速：0.8毫升/分鐘；R-異構物，tR
：11.84分鐘，及S-異構物tR
：14.24分鐘)。
反應例4-7
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相
同，惟不同處在於以亞胺4e替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為44小時。所得之產物5e(N-[1-(2-甲氧基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為71%，鏡像選擇性為87%，以及副產物6e(產率：28%)。產物5e係白色固體(88.2毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.84-7.79(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.43-7.34(m,4H),7.13-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.86-6.81(m,2H),4.16-4.07(m,1H),4.0-3.95(m,1H),3.7(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.92-1.83(m,1H),0.74(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 156.92,132.93,132.64,132.55,131.78,131.68,131.56,131.43,128.51,128.38,128.26,128.15,128.03,120.50,110.93,55.4(CH3
),55.13(CH),30.94(d,J
=3.7Hz,CH2
),11.13(CH3
)；IR(neat)：3202,1191cm-1
；HRMS(EI)C20
H19
NO2
P([M-CH2
CH3
]+
)計算值：366.1148，實驗值：366.1153。R-異構體之87%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AD-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：0.8毫升/分鐘；R-異構物，tR
：12.00分鐘，及S-異構物tR
：14.35分鐘)。
反應例4-8
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4e替代反應例4-1中之亞胺4a，且不添加甲醇參與反應。所得之產物5e，其產率為52%，鏡像選擇性為79%，以及副產物6e(產率：47%)。
反應例4-9
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4f替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為30小時。所得之產物5f(N-[1-(3-甲氧基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為87%，鏡像選擇性為88%，以及副產物6f(產率：6%)。產物5f係白色固體(108.0毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.84-7.79(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.44-7.34(m,4H),7.30-7.26(m,2H),7.17(t,J
=8Hz,1H),6.74-6.71(m,2H),6.65(t,J
=2Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.71(s,3H),3.34-3.3(m,1H),1.99-1.9(m,1H),1.84-1.73(m,1H),0.75(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 159.51(C),145.12(d,J
=5.1Hz,C),133.83,132.54,132.44,131.74,131.64,131.56,131.29,129.38,128.39,128.26,128.20,128.07,118.73,112.39,112.09,57.02(CH),55.05(CH3
),32.29(d,J
=3Hz,CH2
),10.49(CH3
)；IR(neat)：3180,1187cm-1
；HRMS(FAB)C22
H25
NO2
P([M+H]+
)計算值：366.1623，實驗值：366.1624。R-異構體之88%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AD-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：8.11分鐘，及S-異構物tR
：15.32分鐘)。
反應例4-10
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4g替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為30小時。所得之產物5g(N-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為86%，鏡像選擇性
為91%。產物5g係白色固體(106.8毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.85-7.8(m,2H),7.75-7.7(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.04(d,J
=8.8Hz,2H),6.79(d,J
=8.4Hz,2H),4.05-3.95(m,1H),3.75(s,3H),3.25-3.21(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.8-1.73(m,1H),0.73(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 158.46(C),135.59(d,J
=5.9Hz,C),132.52,132.43,131.78,131.69,131.54,128.4,128.28,128.12,127.55,113.7,56.54(CH),55.15(CH3
),32.38(CH2
),10.57(CH3
)；IR(neat)：3190,1180cm-1
；HRMS(FAB)C22
H25
NO2
P([M+H]+
)計算值：366.1623，實驗值：366.1620。R-異構體之91%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AD-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：11.95分鐘，及S-異構物tR
：15.07分鐘)。
反應例4-11
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4h替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為41小時。所得之產物5h(N-[1-(2-氯苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為68%，鏡像選擇性為84%，以及副產物6h(產率：24%)。產物5h係白色固體(85.5毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ：7.83-7.78(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.43-7.32(m,4H),7.27-7.16(m,5H),7.12-7.07(m,1H),4.49-4.41(m,1H),3.74-3.70(m,1H),1.94-1.80(m,2H),0.82(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,
CDCl3
)：δ 140.96(d,J
=4.4Hz,C),133.43,132.38,132.28,132.15,131.74,131.64,131.51,130.99,129.51,128.37,128.24,128.13,128.01,127.93,126.81,54.36(CH),31.38(d,J
=3.7Hz,CH2
),10.49(CH3
)；IR(neat)：3172,1186cm-1
；HRMS(FAB)C21
H22
ClNOP([M+H]+
)計算值：370.1128，實驗值：370.1139。R-異構體之84%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AS-H管柱；正己烷/2-丙醇=85：15；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：13.94分鐘，及S-異構物tR
：26.73分鐘)。
反應例4-12
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4i替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為43小時。所得之產物5i(N-[1-(3-氯苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為84%，鏡像選擇性為85%，以及副產物6i(產率：6%)。產物5i係白色固體(105.6毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.84-7.79(m,2H),7.71-7.66(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.30-7.26(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.09(s,1H),7.01-6.97(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.42-3.38(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.82-1.71(m,1H),0.76(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 145.65(d,J
=5.1Hz,C),134.13,133.48,132.44,132.35,132.21,131.78,131.68,129.62,128.48,128.35,128.25,128.12,127.11,126.63,124.83,56.56(CH),32.25(d,J
=3.6Hz,CH2
),10.46(CH3
)；IR(neat)：3170,1186cm-1
；HRMS(FAB)
C21
H22
ClNOP([M+H]+
)計算值：370.1128，實驗值：370.1120。R-異構體之85%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：10.05分鐘，及S-異構物tR
：13.83分鐘)。
反應例4-13
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4j替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為30小時。所得之產物5j(N-[1-(4-氯苯基)丙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為86%，鏡像選擇性為89%，以及副產物6j(產率：3%)。產物5j係白色固體(108.1毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.84-7.79(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.48-7.36(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.06-7.04(m,2H),4.08-4.0(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.0-1.88(m,1H),1.81-1.70(m,1H),0.76(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 142.06(d,J
=5.1Hz,C),133.53,132.66,132.45,132.36,132.27,131.82,131.73,131.24,128.50,128.40,128.33,128.20,127.92,56.43(CH),32.33(d,J
=4.4Hz,CH2
),10.46(CH3
)；IR(neat)：3171,1185cm-1
；HRMS(FAB)C21
H22
ClNOP([M+H]+
)計算值：370.1128，實驗值：370.1117。R-異構體之89%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：0.8毫升/分鐘；R-異構物，tR
：13.37分鐘，及S-異構物tR
：16.23分鐘)。
反應例4-14
本反應例之實驗步驟與反應例4-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4k替代反應例4-1中之亞胺4a，且反應時間為40小時。所得之產物5k(甲基4-[P,P-1-(二苯基氧膦酰氨基)丙基]苯甲酸甲酯)，其產率為92%，鏡像選擇性為84%。產物5k係白色固體(123.0毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.92-7.90(m,2H),7.84-7.79(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.41-7.36(m,3H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.17-4.05(m,1H),3.87(s,3H),3.39-3.35(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.84-1.74(m,1H),0.77(t,J
=7.2Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 166.84(C=O),148.82(d,J
=5.1Hz,C),133.51,132.46,132.36,131.88,131.85,131.81,131.72,131.13,129.74,128.88,128.52,128.39,128.31,128.18,126.51,56.73(CH),52.01(CH3
),32.36(d,J
=3.6Hz,CH2
),10.41(CH3
)；IR(neat)：3172,1720,1280,1186cm-1
；HRMS(EI)C23
H24
NO3
P計算值：393.1494，實驗值：393.1500。R-異構體之84%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AS-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：18.40分鐘，及S-異構物tR
：23.92分鐘)。
a
以亞胺為計。
b
藉由HPLC測得(使用Chiralcel® OD-H、AD-H、或AS-H管柱)。
c
由1
H-NMR或HPLC分析混合物而得之產率。
d
使用(+)-MINBOL進行反應。
e
使用(+)-MINBOL(5莫耳%)與胺基醇化合物3a(5莫耳%)之混合物進行反應。
f
不添加甲醇(1.8當量)。
反應例5-1~5-4
下列反應例5-1~5-17係使用胺基醇化合物3a，對亞胺4a、4d、4g、及4j進行有機鋅(二甲基鋅)鏡像選擇
性加成反應，其反應流程圖如下：
4a、7a：Ar=苯基
4d、7d：Ar=4-甲苯
4g、7g：Ar=4-甲氧基-苯基
4j、7j：Ar=4-氯苯基
反應例5-1
取亞胺4a(0.34毫莫耳)及胺基醇化合物3a(83.4毫克，0.34毫莫耳)並置入10毫升圓底瓶中於0℃下攪拌5分鐘，並逐滴加入溶於甲苯之二甲基鋅溶液(1.2M，0.85毫升，1.02毫莫耳)。接者移除冰浴並升溫至室溫，並於至溫下攪拌48小時後，加入氯化銨飽和溶液(4毫升)停止反應，並加入1N
鹽酸水溶液酸化(pH=2)。分離有機層和水層，以二氯甲烷(3×10毫升)萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、以及濃縮。粗產物利用管柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：5~1：0為沖提液)分離純化，得到加成產物7a(N-[1-(苯基)乙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)(產率：96%；鏡像選擇性：96%)。產物7a係白色固體(104.8毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.90-7.85(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.47-7.37(m,4H),7.35-7.30(m,2H),7.29-7.18(m,5H),4.41-4.31(m,1H),3.25-3.24(m,1H),1.54(d,J
=6.8Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 144.99(d,J
=6.6Hz,C),133.75,132.40,131.89,
131.79,131.74,131.68,131.66,131.41,128.48,128.46,128.37,128.34,128.25,127.02,125.87,50.96(CH),25.9(d,J
=2.9Hz,CH3
)；IR(neat)：3166,1180cm-1
；HRMS(FAB)C20
H21
NOP([M+H]+
)計算值：322.1361，實驗值：322.1367。R-異構體之96%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：11.66分鐘，及S-異構物tR
：16.48分鐘)。
反應例5-2
本反應例之實驗步驟與反應例5-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4d替代反應例4-1中之亞胺4a。所得之產物7d(N-[1-(4-甲基苯基)乙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為88%，鏡像選擇性為96%。產物7d係白色固體(100.3毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.90-7.85(m,2H),7.83-7.8(m,2H),7.47-7.31(m,6H),7.16-7.14(m,2H),7.10-7.08(m,2H),4.37-4.27(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.3(s,3H),1.53(d,J
=6.4Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)：δ 142.10(d,J
=6.6Hz,C),136.62,133.80,132.79,132.41,132.31,131.89,131.80,131.73,131.65,131.49,129.14,128.45,128.37,128.32,128.25,125.78,50.74(CH),25.87(d,J
=2.9Hz,CH3
),20.96(CH3
)；IR(neat)：3173,1185cm-1
；HRMS(EI)C20
H19
NOP([M-CH2
CH3
]+
)計算值：320.1199，實驗值：320.1203。R-異構體之96%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=
95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：12.60分鐘，及S-異構物tR
：15.43分鐘)。
反應例5-3
本反應例之實驗步驟與反應例5-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4g替代反應例4-1中之亞胺4a。所得之產物7g(N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-P,P-二苯基氧膦基酰胺)，其產率為78%，鏡像選擇性為97%。產物7g係白色固體(93.1毫克)：1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 7.89-7.84(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.47-7.31(m,6H),7.20-7.16(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.36-4.27(m,1H),3.75(s,3H),3.21-3.17(m,1H),1.52(d,J
=6.4Hz,3H)；13
C NMR(100MHz,CDCl3
)δ：158.54,137.25,137.18,132.54,132.37,131.89,131.80,131.72,131.69,131.64,131.62,131.58,128.44,128.36,128.31,128.23,127.05,113.80,55.19(CH3
),50.39(CH),25.76(CH3
)；IR(neat)：3171,1180cm-1
；HRMS(EI)C20
H19
NO2
P([M-CH2
CH3
]+
)計算值：366.1148，實驗值：366.1151。R-異構體之97%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® AS-H管柱；正己烷/2-丙醇=80：20；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：17.63分鐘，及S-異構物tR
：30.15分鐘)。
反應例5-4
本反應例之實驗步驟與反應例5-1所述大致相同，惟不同處在於以亞胺4j替代反應例4-1中之亞胺4a。所得之產物7j(N-[1-(4-氯苯基)乙基]-P,P-二苯基氧膦基酰
胺)，其產率為93%，鏡像選擇性為96%。產物7j係白色固體(112.5毫克)。R-異構體之96%之鏡像選擇性係經由高性能液相層析(HPLC)所測得(Chiralcel® OD-H管柱；正己烷/2-丙醇=95：5；流速：1.0毫升/分鐘；R-異構物，tR
：14.49分鐘，及S-異構物tR
：17.54分鐘)。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
Claims (10)
- 一種對亞胺(imines)進行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)之方法，包括：於一如下式(I)所示之化合物存在下，使R2 CH=NY與R3 ZnR4 反應，
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R1 係未經取代之直鏈或支鏈之C1-30 烷基、經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之直鏈或支鏈之C1-30 烷基、-CH2 -R5 ’、或-R6 ；R5 ’係選自未經取代之C3-15 環烷基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烷基；未經取代之C3-15 環烯基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基 及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烯基；未經取代之C3-15 雜環烷基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烷基；未經取代之C3-15 雜環烯基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、及C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；R6 係選自未經取代之C3-15 環烷基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烷基；未經取代之C3-15 環烯基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烯基；未經取代之C3-15 雜環烷基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烷基；未經取代之C3-15 雜環烯基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烯基；未經取代之C6-14 芳基；經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之或5至14員雜芳基；以及經鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；R2 為未經取代之C1-30 烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基、CO2 -C2-30 烯基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C1-30 烷 基；(CH2 )i Ra ；未經取代之C2-30 烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基、CO2 -C2-30 烯基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C2-30 烯基；(CH2 )r CH=CH(CH2 )k Ra ；未經取代之C5-14 環烷基，經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C5-14 環烷基；未經取代之C5-14 環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C3-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C5-14 環烯基；未經取代之5至14員雜環烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基；未經取代之5至14員雜環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基；未經取代之C6-14 芳基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；R3 及R4 各自獨立為未經取代之C1-30 烷基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基、CO2 -C2-30 烯基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取 代之C1-30 烷基；未經取代之C2-30 烯基，經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基、CO2 -C2-30 烯基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C2-30 烯基；未經取代之C5-14 環烷基，經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C5-14 環烷基；未經取代之C5-14 環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C5-14 環烯基；未經取代之5至14員雜環烷基，經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基；未經取代之5至14員雜環烯基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基，未經取代之C6-14 芳基；經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；Ra 為經選自由鹵素、氰基、C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；或經選自由鹵素、氰基、 C1-30 烷基、C2-30 烯基、C1-30 烷氧基、C1-30 鹵烷基、CO2 -C1-30 烷基及CO2 -C2-30 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；i為1至30之整數；且r及k各自獨立為0至30之整數。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R1 係未經取代之直鏈或支鏈之C1-10 烷基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基所組群組中至少一者取代之直鏈或支鏈之C1-10 烷基；-CH2 -R5 ”；或-R6 ；R5 ”及R6 係選自未經取代之C3-15 環烷基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烷基；未經取代之C3-15 環烯基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 環烯基；未經取代之C3-15 雜環烷基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烷基；未經取代之C3-15 雜環烯基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C3-15 雜環烯基；未經取代之C6-14 芳基；經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之或5至14員雜芳基；以及經鹵素、氰基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基； R2 為未經取代之C1-10 烷基，經選自由5至14員雜芳基及C6-14 芳基所組群組中至少一者取代之C1-10 烷基；(CH2 ) i R a ；未經取代之C2-10 烯基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14 芳基所組群組中至少一者取代之C2-10 烯基；(CH2 )r CH=CH(CH2 )k Ra ；未經取代之C5-14 環烷基；未經取代之C5-14 環烯基；未經取代之C6-14 芳基；經選自由鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；R3 為未經取代之C1-10 烷基；R4 為未經取代之C1-10 烷基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14 芳基所組群組中至少一者取代之C1-10 烷基；未經取代之C2-10 烯基；經選自由5至14員雜芳基及C6-14 芳基所組群組中至少一者取代之C2-10 烯基；未經取代之C5-14 環烷基；未經取代之C5-14 環烯基；未經取代之C6-14 芳基；經鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；未經取代之5至14員雜芳基；或經鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；Ra 為經選自由鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之C6-14 芳基；或經選自由鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C1-10 烷氧基、C1-10 鹵烷基、CO2 -C1-10 烷基及CO2 -C2-10 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；i為1至10之整數；且r及k各自獨立為0至10之整數。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，以R2 CH=NY之使用莫耳數為基準，如式(I)所示之該化合物使用量為0.05至1.5當量。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，以R2 CH=NY之莫耳數為基準，R3 ZnR4 之使用量為1至10當量。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R2 CH=NY與R3 ZnR4 係於一非質子性溶劑中進行反應。
- 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該非質子性溶劑係至少一選自由正己烷、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯/正己烷、二氯甲烷/正己烷、四氫呋喃/正己烷及乙腈/正己烷所組成之群組。
- 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該非質子性溶劑係選自由正己烷、甲苯、混合體積比為1：1至1：5之正己烷/甲苯混合溶劑、混合體積比為1：1至1：3之正己烷/二氯甲烷混合溶劑、混合體積比為1：1至1：3之正己烷/四氫呋喃混合溶劑、或混合體積比為1：1至1：3之正己烷/乙腈混合溶劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包括：添加一促進劑，係至少一選自由甲醇、乙醇、異丙醇、水、三異丙基氯矽(Triisoprpylchlorosilane，TIPSCl)、硼酸三甲酯(Trimethyl borate)、以及三苯基氧化膦(Triphenylphosphine oxide)所組成之群組。
- 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，以R2 CH=NY之莫耳數為基準，該促進劑之使用量為0.1至3當量。
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Non-Patent Citations (3)
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| Noyori, Ryoji et al.; "Enantioselective Addition of Organometallic Reagents to Carbonyl Compounds: Chirality Transfer, Multiplication, and Amplification"; 1991; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; 30: pp. 49-69 * |
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