TWI465244B - 魚針草萃取物、魚針草內酯及防風草酸在製備預防或治療痛風之醫藥的用途 - Google Patents

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魚針草萃取物、魚針草內酯及防風草酸在製備預防或治療痛風之醫藥的用途
本發明關於一種預防或治療痛風之醫藥組合物，特別是關於以魚針草(Anisomeles indica )萃取物作為活性成分的預防或治療痛風之醫藥組合物。
痛風為常見的代謝疾病之一，其特徵為尿酸結晶沈積在腳趾、腳踝、膝蓋、腕關節、手指、手肘等關節，造成該處關節炎。痛風的診斷，定義為血液中尿酸鹽濃度超過6.8mg/dl，稱為高尿酸血症(hyperuricemia)。當血液中尿酸鹽濃度超過上述腎臟可代謝的閾值，則過多的尿酸鹽形成結晶，或稱為痛風石(trophi)，累積在關節部位。累積在關節處的痛風石會引發急性關節炎及關節與關節周圍的發炎現象，包括補體的活化及發炎性細胞激素的釋放。例如容易從啤酒中吸收的嘌呤(purine)，會促進尿酸的過度形成。然而，也有研究顯示痛風的成因可能來自多重因素，例如遺傳、食用大量酒精、腎小球的濾過率降低、藥物(例如利尿劑、阿斯匹林、菸鹼酸等)等。
更詳細地說，尿酸的代謝及排除路徑為，來自嘌呤核苷酸的次黃嘌呤(hypoxanthine)經黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)催化產生尿酸。尿酸進入循環系統的血液中後，被輸送至腎臟的腎小球(glomeruli)，在近端小管(proximal tubule)進行尿酸鹽的再吸收及分泌。被再吸收的尿酸鹽會回到血液中，而被分泌的尿酸鹽經由尿液排出。
目前用於治療痛風的藥物，對於上述的痛風代謝路徑進行抑制作用。例如allopurinol及其代謝物oxypurinol，透過抑制上游的黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)活性，而抑制尿酸的形成。Febuxostat作用如選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，也從尿酸代謝路徑的上游阻斷尿酸的形成。Probenecid、Benzbromarone等的促進尿酸排出藥劑(uricosuric drug)則是作用於抑制腎近端小管的內皮細胞對尿酸鹽的再吸收。然而，服用上述降低尿酸藥劑的服藥順從性不佳，包括患者的飲食模式不改變、服用藥物的教育缺乏、及部分降低尿酸藥物的體內清除率(clearance)不佳而容易累積於體內，或者當其他疾病(例如糖尿病)並存時，服用的藥物可能會減少該降低尿酸藥物的藥效等因素(Update on gout: New therapeutic strategies and options. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jan;6(1):30-8)。
對於尿酸鹽結晶所引發的發炎現象，現階段以非類固醇類抗發炎藥物(NSAIDs)、皮質類固醇(glucocorticosteroids)及秋水仙鹼(colchicine)為主要用藥。然而，這些藥物已知具有發生嚴重副作用的風險以及藥物間的交互作用，特別是對老年族群及同時服用治療痛風與慢性腎疾病(CKD)或糖尿病的患者。
新一代的痛風治療藥物Rilonacept，設計為中和細胞激素介白素-1(IL-1)的融合蛋白，藉以阻斷IL-1連接至細胞表面而引發發炎反應(The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study. Ann Rheum Dis. 2009 Oct;68(10):1613-7. Epub 2009 Jul 26)。
痛風所伴隨的急性發炎症狀，已知由尿酸鹽結晶誘發多種發炎細胞激素及趨化素所造成，該細胞激素例如腫瘤壞死因子(TNF-α)、介白素-1β(IL-1β)、IL-6、CXCL8(IL-8)、及CXCL1(生長相關的致癌基因α)(The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy. Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3183-8.)。而且，IL-1被認為是痛風性發炎中的關鍵細胞激素。
本發明人鑑於上述先前研究，積極尋求副作用低、容易取得且製程簡單之治療痛風的替代藥物，遂完成本案發明。
本案一發明目的在於，提供一種預防或治療痛風之醫藥組合物，包括魚針草(Anisomeles indica )萃取物為活性成分及醫藥上可容許載劑。
本案另一發明目的在於，提供一種預防或治療痛風之醫藥組合物，包括一活性成分及醫藥上可容許載劑，其中該活性成分包括魚針草內酯(ovatodiolide)、防風草酸(anisomelic acid)、或其組合。
本案所述之「魚針草」又俗稱為防風草、本霍香或客人抹草，學名為Anisomeles indica 。魚針草主要分布在亞熱帶及熱帶，為一年生或越年生草本植物。已有先前文獻記載將魚針草植株以蒸餾方式作成精油用於治療或預防過敏疾病(US2006/0003030A1)，也有文獻記載魚針草萃取物在防止皮膚老化、抑制黑色素形成及捕捉自由基等(US2004/0028643A1)上的功效。但至今未有任何文獻記載魚針草在痛風預防或治療上的應用。
本案所使用之「魚針草萃取物」，可包括魚針草的根、莖、葉、花、或全植株，以有機溶劑萃取。本案所使用之極性溶劑包括C1 -C12 醇類、C2 -C5 乙酸酯類、C5 -C6 烷類或其組合，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、戊醇、異戊醇、2,3-戊二醇、2,4-戊二醇、環戊醇、己醇、環己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、正戊烷、環戊烷、正己烷、環己烷、或此等組合，但不限於此。本發明一實施例中採用乙醇作為萃取溶劑。乙醇的濃度可為50%~95%，或為75%~95%。
萃取溫度及時間可視使用的溶劑性質等條件決定，沒有特別限制，萃取溫度可為50~80℃，或為70~80℃，萃取時間可為2~4小時。
本案之萃取物可再經過純化步驟，以獲得純度較高的萃取物。純化步驟可為管柱層析法、薄層層析法(TLC)、高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法、離子交換法等，較佳為以二氧化矽填充的管柱層析法。
本案之萃取物也可藉由重複萃取步驟及純化步驟以獲得純度較高的萃取物。
已知魚針草生物分類上同屬的Anisomeles ovata 、Anisomeles malabalica 等植物，可分離出如下式(1)之魚針草內酯(ovatodiolide)及下式(2)所示之防風草酸(anisomelic acid)等二萜化合物(diterpenes)(PubChem Compound at NCBI;http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)。
本發明人根據先前文獻，將上述之魚針草(Anisomeles indica )萃取物進一步純化獲得的粗結晶物，經NMR光譜分析、比對，確認所得結晶物為魚針草內酯及防風草酸。
魚針草內酯(ovatodiolide)，化學簡式C20 H24 O4 ，全名為3,7,11,15(17)-西松烷四烯-16,2:19,6-內酯3484-37-5(3E,12E)-3,12-二甲基-8-甲撐基-6,18-二氧-三環[14.2.1.0.5,9]十九烷-3,12,16(19)-三烯-7,17-二酮)(3,7,11,15(17)-Cembratetraene-16,2:19,6-diolide 3484-37-5(3E,12E)-3,12-Dimethyl-8-methylene-6,18-dioxa-tricyclo[14.2.1.0.5,9]nonadeca-3,12,16(19)-triene-7,17-dione)已有研究證實對數種人類腫瘤細胞株具有細胞毒性，可誘導人類口腔鳞狀上皮癌(oral squamous cell carcinoma)死亡(apoptosis)(Hou Y.Y.,et al.,The nature diterpenoid ovatodiolide induces cell cycle arrest and apoptosis in human oral squamous cell carcinoma Ca9-22 cells,Life Sci . 2009,8591-2):26-32.)及具有抗HIV病毒的生物活性(Shahidul Alam M.,et al.,HIV-inhibitory diterpenoid from Anisomeles indica. Fitoterapia. 2000 Sep;71(5):574-6.)。
防風草酸(anisomelic acid)，化學簡式C20 H26 O4 ，全名為(6E,10Z,14Z)-6,14-二甲基-3-甲撐基-2-側氧基-3a,4,5,8,9,12,13,15a-八氫環四癸[b]呋喃-10-羧酸((6E,10Z,14Z)-6,14-dimethyl-3-methylidene-2-oxo-3a,4,5,8,9,12,13,15a-octahydrocyclotetradeca[b]furan-10-carboxylic acid)，尚無相關的生理活性報告。
但是，至今未有魚針草內酯及防風草酸與痛風的預防或治療相關的研究或文獻問世。
本發明人更進一步將上述魚針草萃取物以及由該萃取物純化的魚針草內酯及防風草酸進行細胞試驗及動物模式試驗，發現皆呈現抑制引發痛風的細胞激素IL-1β、IL-6、TNF-α等的分泌，可確信魚針草萃取物、魚針草內酯及防風草酸各別皆具有預防及治療痛風的功效。
本案所述之「醫藥上可容許載劑」意指在製藥技術上可使用之添加劑、賦形劑、防腐劑、矯味劑等之載劑(carrier)。具體例如，澱粉、玉米澱粉、乳糖、糊精、環糊精、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、樹膠(gum)、洋菜膠、古阿樹膠(guar)、果膠、阿拉伯膠、西黃耆膠(tragacanth)、鹿角膠(carrageenan)、或類似之添加劑。
本案所述之醫藥組合物可根據投予路徑適當設計劑型，例如可為錠劑、膠囊劑、膜衣錠劑、散劑、顆粒劑、糖漿、懸浮劑、注射劑、栓劑、貼劑等。投予路徑可為，例如口服、皮下注射、腹腔內注射、靜脈內注射、肌肉注射、肛門投予、吸入性投藥、局部投藥、經皮投藥等方式。
本案所述之醫藥組合物的劑量可依醫師或執事人員根據患者體重、年齡、患部症狀、生理狀況、投藥路徑等條件，適當調配。
在此所引用之文獻併入本文作為參考。本發明之具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步揭露本發明之技術內容，不應藉以限制本案的發明範疇。
[實施例1]魚針草的萃取與純化
將乾燥的魚針草全植株磨碎成粉末2Kg，加入95%乙醇，加熱迴流3小時，酒精萃取液，經減壓濃縮後，獲得魚針草乙醇萃取物200g。
取上述魚針草乙醇萃取物200g，加入二氧化矽填充的色層管柱(10x15cm)，經沖提液正己烷/乙酸乙酯=10/1、5/1、3/1、1/1及正己烷/乙酸乙酯/甲醇=6/4/1、3/2/1與甲醇各1200ml梯度沖提初分離，得到初分離液140g。之後，將該初分離液140g再進行二氧化矽填充管柱色層(10x15cm)劃分，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇=10/1、5/1、7/3及甲醇各1000ml梯度沖提分離，得到兩個集中劃分的部分。將該兩個集中劃分的部分進一步經以正己烷-乙酸乙酯溶劑進行再結晶，分別獲得兩結晶。將此二結晶以H1 -NMR、C13 -NMR光譜鑑定其化學結構為魚針草內酯(ovatodiolide)(第1A、1B圖)、防風草酸(anisomelic acid)(第2A、2B圖)的二萜類化合物。
[實施例2]魚針草萃取物的細胞活性評估
魚針草乙醇萃取物與魚針草內酯、防風草酸對人類單核球THP-1細胞分泌IL-β的抑制效果
將THP-1細胞(CCRC 68023)植入96孔盤中，植入的細胞數為1.5 x 105 cells/well，在細胞培養液中添加乙酸肉豆蔻佛波醇(Phorbol 12 Myristate 13 acetate；PMA)(Sigma,Cat. No. P-8139)，使PMA最終濃度為5ng/ml。將該96孔盤置於37℃培養箱培養隔夜。隔天移除含PMA的細胞培養液，並添加含有2%血清的新鮮細胞培養液(RPMI-1640,Invitrogen,Cat.No.31800-022)，再加入不同濃度的實施例1所得之魚針草乙醇萃物、魚針草內酯或防風草酸，將該96孔盤置於37℃下反應60分鐘。反應後加入尿酸鈉鹽晶體(Monosodium urate；MSU)(Sigma)，使MSU最終濃度為0.25 mg/ml。再將該96孔盤置於37℃下反應4小時，然後離心收集上清液，利用ELISA套組(DY201,R&D Systems)檢測IL-1β含量，並以CytoToxNon-Radioactive Cytotoxicity Assay試劑套組(Promega,Cat.No.G1781)檢測乳酸脫氫酶(lactose dehydrogenase;LDH)的活性，以評估細胞存活率，計算IC50 值為32±5μg/ml。結果如第3圖及表1所示。
根據第3圖，控制組為未經MSU刺激的空白試驗，橫座標表示投予0、4、11、33、100μg/ml濃度之魚針草乙醇萃取物的試驗組，縱座標表示上述各試驗組相對於投予0μg/ml濃度之魚針草乙醇萃取物之試驗組的IL-1β分泌量百分比。如第3圖所示，實施例1所得的魚針草乙醇萃取物可抑制經MSU刺激的人類單核球THP-1細胞分泌IL-1β。
魚針草內酯與防風草酸對人類單核球U937細胞分泌TNF-α的抑制效果
將U937細胞(ATCC：CRL-1593.2)培養在含有50ng/ml PMA的細胞培養液中24小時，再換成不含PMA的細胞培養液繼續培養48小時。將活化的U937細胞植入96孔盤中，植入的細胞數為1.6 x 105 cells/well。之後分別加入不同濃度的魚針草內酯或防風草酸及新鮮細胞培養液(RPMI-1640,Invitrogen,Cat.No.31800-022)，並於37℃下反應30分鐘。反應完成後加入10μl濃度為0.1μg/ml的脂多醣體(lipopolysaccharide;LPS)，使每孔的總體積為200 μl。將96孔盤置於37℃作用4小時，然後離心收集上清液，利用ELISA套組(DY210,R&D Systems)檢測TNF-α含量，並用MTT(3-(4,5-dimethylthiahiazo-2-yl)-2,5-di-phenyl tetrazolium bromide)(SIGMA,Cat. No. M-2128)檢測細胞存活率，計算獲得IC50 值如表1所示。
魚針草內酯與防風草酸對人類單核球U937細胞分泌IL-6的抑制效果
將U937細胞(ATCC：CRL-1593.2)培養在含有50ng/ml PMA的細胞培養液中24小時，再換成不含PMA的細胞培養液繼續培養48小時。將活化的U937細胞植入96孔盤中，植入的細胞數為1.6 x 105 cells/well。分別加入不同濃度的魚針草內酯與防風草酸及新鮮細胞培養液，並於37℃下反應30分鐘。反應完成後加入10μl濃度為20μg/ml的LPS使每孔的總體積為200μl。將96孔盤置於37℃作用隔夜。隔天離心收集上清液，利用ELISA套組(DY406,R&D Systems)檢測IL-6含量，並用MTT檢測細胞存活率，計算獲得IC50 值如表1所示。
根據表1數據顯示，魚針草萃取物中的魚針草內酯及防風草酸對於以MSU刺激的人類單核球THP-1細胞之分泌IL-β及以LPS刺激的人類單核球U937細胞之分泌IL-6與TNF-α，皆具有明顯的抑制效果。
[實施例3]魚針草萃取物在動物模式中的活性評估
尿酸鈉鹽晶體(MSU)誘導的小鼠腹腔炎動物模式
MSU誘導小鼠腹腔炎的動物模式參考Resident macrophages initiating and driving inflammation in a monosodium urate monohydrate crystal-induced murine peritoneal model of acute gout. Arthritis Rheum. 2009 Jan;60(1):281-9.的實驗方法進行。該文獻全文併入本案說明作為參考。
實驗前將小鼠(購自國家動物中心)以體重隨機分組，並在實驗前約2小時予以禁食。以腹腔注射的方式給予每隻小鼠3 mg(0.5 ml)的尿酸鈉鹽晶體(Monosodium urate,MSU)，並觀察及紀錄小鼠腹腔注射後之臨床症狀。在注射MSU後1小時，以口服方式給與實施例1之魚針草乙醇萃取物500mg/kg或0.25 ml的5%乙醇(EtOH)於30%聚氧乙烯篦麻油聚合物(CrEL)作為載劑，觀察並紀錄老鼠臨床症狀有無異常。在注射MSU後3小時，以過量CO2 將老鼠安樂死，在腹腔中注射1.5 ml磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)，收集分泌液(exudate)，使用ELISA套組(R&D Systems)分析該分泌液中IL-1β的含量。結果如第4圖所示。口服魚針草乙醇萃取物500mg/kg可以抑制39%的IL-1β分泌，並達到統計學上的顯著差異(t-test,p<0.05)。
假滑膜腔小鼠動物模式(Air pouch model)
假滑膜腔小鼠動物模式參考Role of S100A8 and S100A9 in neutrophil recruitment in response to monosodium urate monohydrate crystals in the air-pouch model of acute gouty arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Aug;48(8):2310-20.的實驗方法進行。該文獻全文併入本案說明作為參考。
皮下注射投予魚針草內酯
實驗前將小鼠(購自國家動物中心)以體重隨機分組並在第0天(Day 0)以皮下注射方式，在老鼠背上注入經0.22μm microfilter(Millipore)過濾之無菌空氣(2 ml/mouse)，使形成一個假滑膜腔(pseudosynovial cavity)。第3天(Day 3)再注射一次無菌空氣(3 ml/mouse)，使該假滑膜腔保持圓鼓。第6天(Day 6)在該假滑膜腔中注射尿酸鈉鹽晶體(Monosodium urate,MSU)(3mg/2ml/mouse)。在注射MSU後2小時，以皮下注射的方式給予魚針草內酯50mg/kg或0.25ml的3%二甲基亞碸(DMSO)於30% CrEL作為載劑，觀察並紀錄老鼠臨床症狀有無異常。在注射MSU後3小時，以過量CO2 將老鼠安樂死，在該假滑膜腔中注射生理食鹽水(2 ml/mouse)，收集該假滑膜腔中之分泌液(exudates)，使用ELISA套組(R&D Systems)分析該分泌液中IL-6的含量。結果如第5圖所示。根據第5圖，顯示皮下注射魚針草內酯50mg/kg可以抑制47%的IL-6分泌，並達到統計學上的顯著差異(t test,p<0.05)。
口服投予防風草酸
實驗前將小鼠(購自國家動物中心)以體重隨機分組並在第0天(Day 0)以皮下注射方式，在老鼠背上注入經0.22μm microfilter過濾之無菌空氣(2 ml/mouse)，使形成一個假滑膜腔(pseudosynovial cavity)。第3天(Day 3)再注射一次無菌空氣(3 ml/mouse)，使該假滑膜腔保持圓鼓。第6天(Day 6)在該假滑膜腔中注射尿酸鈉鹽晶體(Monosodium urate,MSU)(3mg/2ml/mouse)。在注射MSU後2小時，以口服的方式給予防風草酸50mg/kg或0.25ml的3% DMSO於30% CrEL作為載劑對照組。在注射MSU後3小時，以過量CO2 將老鼠安樂死，在該假滑膜腔中注射生理食鹽水(2 ml/mouse)，收集該假滑膜腔中之分泌液(exudate)，使用ELISA套組(R&D Systems)分析該分泌液中IL-6的含量。結果如第6圖所示。
根據第6圖，顯示口服投予防風草酸50mg/kg可以抑制假滑膜腔小鼠動物模式(Air pouch model)中47%的IL-6分泌，並達到統計學上的顯著差異(t test,p<0.05)。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1A圖顯示鑑定魚針草萃取物中之一化合物為魚針草內酯(ovatodiolide)的H1 -NMR光譜分析圖。
第1B圖顯示鑑定魚針草萃取物中之一化合物為魚針草內酯(ovatodiolide)的C13 -NMR光譜分析圖。
第2A圖顯示鑑定魚針草萃取物中之一化合物為防風草酸(anisomelic acid)的H1 -NMR光譜分析圖。
第2B圖顯示鑑定魚針草萃取物中之一化合物為防風草酸(anisomelic acid)的C13 -NMR光譜分析圖。
第3圖顯示魚針草乙醇萃取物對MSU刺激的人類單核球THP-1細胞之IL-1β分泌的抑制作用。
第4圖顯示魚針草乙醇萃取物對MSU誘導的小鼠動物模式之IL-1β分泌的抑制作用。
第5圖顯示皮下注射魚針草內酯對假滑膜腔小鼠動物模式的IL-6分泌的抑制作用。
第6圖顯示口服防風草酸對假滑膜腔小鼠動物模式的IL-6分泌的抑制作用。

Claims (5)

  1. 一種魚針草(Anisomeles indica )萃取物在製備預防或治療痛風之醫藥的用途，其中該魚針草萃取物為由95%乙醇萃取所獲得者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該萃取的溫度為50~80℃。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該魚針草萃取物更進一步經由管柱色層分析法純化。
  4. 一種魚針草內酯(ovatodiolide)在製備預防或治療痛風之醫藥的用途。
  5. 一種防風草酸(anisomelic acid)在製備預防或治療痛風之醫藥的用途。
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