TWI400090B - 用於藥物控制釋放之非聚合物組合物 - Google Patents
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Description
本發明係有關於一種生物活性物質之控制釋放傳輸,特別是有關於一種利用一疏水性、非聚合物材料作為一載體對生物活性物質進行有效控制釋放傳輸之組合物及方法。
疏水性、非聚合物材料,特別是,高黏度、非聚合物液體材料已有揭露作為用於生物活性化合物控制釋放傳輸的生物降解系統(Smith and Tipton,Pharmaceutical Research,13(9),S300,1996)。疏水性、非聚合物材料一般不溶於水,其可為一於37℃黏度至少達5,000cp且於環境或生理條件下不產生均勻結晶的高黏度液體。當混合上述材料與一少量塑化溶劑時,混合物的黏度會較單獨非聚合物液體材料的黏度低許多,而此低黏度溶液可簡單地與一生物活性化合物進行配製,最後,得到的低黏度液體配方可立即施予一生物體,以形成一原位高黏度儲庫(depot)。
上述於原位形成包含疏水性、非聚合物液體載體材料的儲庫系統其典型代表例揭露於美國專利5,747,058、5,968,542、6,051,558及6,992,065。該等專利描述的組合物包括一例如蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)的疏水性、高黏度、非聚合物液體材料、一溶於水或不溶於水的有機溶劑與一生物活性物質。上述組合物可簡單地製備並以一低黏度溶液型式施予一生物體。一旦進入體內,溶劑會消失或擴散進入周圍組織,導致非聚合物材料的沈澱或凝結,而形成一高黏度膠體、半固體或包覆生物活性物質的固體儲庫。之後,生物活性物質便藉由儲庫的溶解、擴散及/或降解而釋放。
非聚合物載體材料通常藉由酯或類酯鍵的水解而降解。酯鍵的斷裂係藉由例如酵素或其他生物活性物質的胺基親核基團而促成。易降解的特性在醫學使用上有其優點,然而,易降解的配方卻存在一製備穩定配方的問題。當結合一生物活性物質與非聚合物液體載體材料時,相同的降解會藉由生物活性物質與非聚合物載體材料之間的作用而發生。上述作用會對組合物的物理及化學特性造成不利影響,導致非聚合物材料的非預期降解及生物活性物質雜質的產生。配方中不穩定的載體材料及生物活性物質將阻礙可以一合理貨架壽命儲存且可使用配方以形成一依據具有預期釋放特性施予(administration)一致性儲庫的適當組合物的製備。
此外,由於非聚合物載體材料的疏水性質,使得許多生物活性試劑,特別是,具有電荷與極性特性的親水性胜肽及蛋白質,可能無法與非聚合物載體材料相容,而導致一不穩定的液體配方。當結合疏水性非聚合物載體材料與一非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如乙酸或鹽酸鹽時,常有相分離的現象發生。在製備、儲存及原位儲庫形成過程的相分離,會導致一無法控制釋放的非均質配方或儲庫。此外,一最初爆炸釋放(initial burst release)為此類液體配方的典型特徵,如美國專利5,747,058及5,968,542所載。此無法控制的最初爆炸可能為非預期,特別是對於窄治療指數(therapeutic index)的生物活性物質而言。
因此,實有必要發展一可避免或降低非聚合物載體材料與生物活性物質之間非預期作用的控制釋放組合物以及一可製備且以一單相均質非聚合物載體材料與生物活性物質組合物儲存的控制釋放組合物。此外,亦有必要發展一可提供具有一低最初爆炸釋放儲庫的單相均質組合物。
本發明提供一種適合於原位儲庫系統之新穎液體組合物,以一控制方式傳輸一生物活性物質。本發明組合物包括:一疏水性、非聚合物載體材料;一與水互溶之生物相容性有機溶劑,溶解該疏水性、非聚合物材料並降低該組合物黏度,以利其製備及施予之方便性;一離子錯合物,由一兩性分子與一於水中中性酸鹼值具有一靜電荷之生物活性物質所形成。其中該非聚合物材料實質上不溶於水且為一高黏度液體,其黏度於37℃至少達5,000cp且於環境或生理條件下不產生均勻結晶。本發明組合物更包括一添加劑,以達到預期之釋放特性。本發明亦提供一種該組合物之製造及使用方法。
因此,較佳係結合一生物活性物質與一兩性分子,以形成一實質上不溶於水或生物流體的離子錯合物。之後,分散離子錯合物的生物活性物質於疏水性、非聚合物載體材料溶液與一與水互溶例如甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone,NMP)的溶劑中,以形成一均質溶液或均勻懸浮液。一般來說,當結合一非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如乙酸或鹽酸鹽與一疏水性、非聚合物材料於一有機溶劑時,會有相分離的現象發生。然而,不可預期地發現,本發明使用生物活性物質與兩性分子形成的錯合物可避免或降低相分離,維持配方的物理穩定性。此外,非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如乙酸或鹽酸鹽在製備及後續儲存的過程中易發生化學降解,然而,可藉由本發明生物活性物質與兩性分子的錯合而避免或降低此化學降解。本發明組合物增加的化學及物理穩定性可允許發展一具有一預期釋放特性與一合理貨架儲存壽命的穩定產物。
當本發明非聚合物液體組合物與一例如一生物體內生物流體的水溶液環境接觸時,溶於水或與水互溶的溶劑會消失或擴散進入周圍的水溶液或生物流體,同時,疏水性、非聚合物液體載體材料會沈澱或凝結,以形成一高黏度膠體或捕獲或包覆生物活性物質的固體儲庫。由於溶劑的快速擴散,在儲庫形成的過程中,會觀察到生物活性物質的一典型高最初爆炸釋放。然而,不可預期地發現,本發明生物活性物質與適當兩性分子的錯合可大幅地降低爆炸效應,而促進包含非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如乙酸鹽配方的生物活性物質的全面釋放。一旦形成儲庫,生物活性物質便藉由非聚合物載體材料的溶解、擴散及/或降解而自非聚合物基質釋放。
根據本發明,組合物可選擇性地包含添加劑,以修飾組合物,達到生物活性物質預期的釋放效果。添加劑包括,但不限定於,爆炸效應降低材料、釋放速率延遲試劑、釋放速率加速試劑、溶解試劑及其類似物。添加劑為聚合物或非聚合物材料,包括生物可降解或非降解聚合物、碳水化合物或其衍生物、有機或無機化合物。
本發明組合物為一黏性或非黏性液體或利用一注射器或類似器具輕易注射的膠體。組合物以皮下、肌肉內、腹腔內或皮膚內的注射方式施予,以形成一原位儲庫。組合物亦以口服、局部性或經黏膜的方式施予。當施予至一生物體內時,根據系統的組合物可控制生物活性物質的釋放於一預期的時間周期。依據適當選擇的非聚合物載體材料及其他賦形劑,可控制生物活性物質持續釋放的時間從數周至一年的時間周期。
為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂,下文特舉一較佳實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下:
本發明提供一種適合於原位儲庫系統的非聚合物液體組合物,以一持續與控制的方式傳輸生物活性物質。本發明較佳非聚合物液體組合物為至少一疏水性、非聚合物載體材料、一生物活性物質、一兩性分子與一水溶性或與水互溶的生物相容性有機溶劑的組合。較佳地,生物活性物質結合兩性分子而形成實質上不溶於水的離子錯合物。本發明可選擇性地加入添加劑,以修飾組合物,達到預期的釋放特性。組合物可為黏性或非黏性的液體型態。組合物可為一均質溶液或均勻懸浮液。本發明所有成分均具有生物相容性且於製備及適當條件下的儲存過程皆可維持穩定。
本發明組合物較佳利用一注射器或任何其他類似器具進行注射。組合物可藉由皮下、肌肉內、腹腔內或皮膚內的注射方式施予一生物體,以形成一原位儲庫。組合物亦可以口服、局部性或經黏膜的方式施予。當施予組合物於一生物體時,藉由與一水溶液環境或體液的接觸,溶劑會消失或擴散進入周圍體液,而疏水性、非聚合物載體材料會沈澱或凝結,以形成一高黏度膠體、半固體或固體儲庫。儲庫可具滲透性或無滲透性。加入的生物活性物質實質上包覆於儲庫內且隨時間逐漸釋放。本發明組合物於24小時內較佳的最初釋放率為低於20%,更佳為低於10%,最佳為低於5%。依據組合物適當選擇的非聚合物載體材料及其他賦形劑,可控制生物活性物質持續釋放的時間從數周至一年的時間周期。
載體材料為任何具有生物可分解性及生物相容性的疏水性、非聚合物材料,且實質上不溶於水及生物流體。疏水性、非聚合物載體材料較佳為一高黏度液體,其黏度於37℃至少達5,000cp且於環境或生理條件下不產生均勻結晶。”疏水性”一詞表示分子傾向不溶於水或無法與水混合的物理特性,此處尤指材料在水中溶解度於25℃低於1wt%的情形。”非聚合物”一詞係指結構酸性基團中無重複單元的酯類或混合酯類。另某些疏水性、非聚合物液體載體材料可參考美國專利5,747,058及5,968,542所載內容。
本發明疏水性、非聚合物載體材料可為一或多個非聚合物酯類或混合酯類。一般來說,酯類形成自具有至少20個羥基的聚醇,其與羧酸進行酯化。適合的聚醇包括具有2~24個碳原子的單官能基及多官能基醇類、糖醇、單醣、雙醣、寡醣與聚醚醇。聚醇亦可為十二烷醇(dodecanol)、己二醇、丙三醇(甘油)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、葡萄糖、果糖、蔗糖、肌醇(inositol)、聚丙三醇、聚乙二醇與其類似物。
用於形成疏水性、非聚合物載體材料的羧酸包括具有2個碳以上的有機酸,例如脂肪酸。羧酸可為飽和、不飽和、芳香族(芳基或芳烷基)、線性或分支結構。羧酸可具有一或多個羥基或其他例如鹵素、硝基及其類似物的基團。羧酸包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸(valeric acid)、硫鋅酸(lipoic acid)、己酸、庚酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、荳蔻酸(myristic acid)、苯甲酸、乙醇酸、乳酸、ε-羥基己酸(ε-hydroxycaproic acid)、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸、花生酸(eicosanoic acid)、二十二酸(docosanoic acid)及其他脂肪酸。
本發明疏水性、非聚合物載體材料較佳具有生物可分解性,不會產生任何非生物可分解或毒性分解物。當混合疏水性、非聚合物載體材料與一水溶性溶劑時,可獲得一低黏度溶液。此低黏度溶液可再與一生物活性物質結合,而製備出本發明組合物。由於低黏度特性,使得組合物易於施予一生物體。組合物的特性會依據以下因素而改變,例如非聚合物材料於溶劑中的溶解性、非聚合物材料於配方中的濃度、生物活性物質的濃度及/或添加劑的存在。可藉由調整上述參數,獲得一具有預期特性的組合物。
在一較佳實施例中,使用蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)作為一疏水性、非聚合物載體材料。蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)為一蔗糖的混合酯類,以兩個乙酸及六個異丁酸基團進行酯化。該酯類為非結晶,其黏度於30℃超過100,000cp。該酯類的黏度可藉由輕微增加溫度或添加溶劑予以大幅降低。在一實施例中,將蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)進行加熱並與一生物活性物質混合,以製備一懸浮液。蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)亦可與多種不同的生物相容性溶劑混合,以獲得一易與一生物活性物質配製的低黏度溶液。
可選擇使用在本發明組合物的適合溶劑具有生物相容性且可溶於水或可分散互溶。此處,”可溶”與”互溶”代表相同意義並可互換使用,其指溶劑於水中的溶解度在25℃至少達1wt%,較佳為至少3wt%,更佳為至少7wt%。當與疏水性、非聚合物載體材料結合時,溶劑可大幅降低混合物的黏度,而形成一低黏度液體或體材料。此低黏度液體組合物可進一步與一生物活性物質配製,用於控制釋放傳輸。本發明適合的溶劑包括,但不限定於,丙酮、苯甲醇、丁二醇、己內醯胺(caprolactam)、己內酯(caprolactone)、二甲基亞碸(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙三醇(甘油)、甘油縮甲醛(glycerol formal)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone,NMP)、聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、2-吡咯烷酮、甘油三乙酸酯(triacetin)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)與其混合物。
此處,”生物活性物質”一詞代表包括具有診斷及/或治療特性的任何材料,包括,但不限定於,小分子、巨分子、胜肽、蛋白質或酵素。所指的治療特性例如為抗代謝、抗真菌、抗發炎、降血壓、抗精神病、止痛、降血糖、安眠、鎮靜、麻醉、抗腫瘤、抗感染、抗菌、抗病毒、內分泌治療、營養治療、促進及拮抗等性質。
本發明適合的生物活性物質包括任何可解離化合物,其於水中中性酸鹼值具有一靜電荷且可與一兩性分子形成一離子錯合物。此種化合物較佳包括一例如包含一鹼性氮原子的供電子鹼性基團,例如胺基、亞胺基或環氮基。本發明生物活性物質包括,但不限定於,4-羥基-苯乙基胺、甲基安非他命(methamphetamine)、amitriptyline、reboxetine、bupropion、mirtazapine、venlafaxine、duloxetine、fluoxetine、paroxetine、escitalopram、citalopram、sertraline、bromocriptine、pergolide、pramipexole、ropinirole、cabergoline、apomorphine、lisuride、-doxorubicin、doxycyclin、diltiazam、cyclobenzaprine、bacitracin、noscapine、紅黴素(erythromycin)、polymyxin、vancomycin、nortriptyline、quinidine、麥角鹼(ergotamine)、benztropine、verapamil、flunarizine、imipramine、gentamycin、kanamycin、新黴素(neomycin)、amoxicillin、amikacin、arbekacin、bambermycins、butirosin、dibekacin、二氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)、fortimicin、isepamicin、micronimicin、netilmicin、paromycin、核糖黴素(ribostamycin)、rapamycin、sisomicin、鏈黴素(streptomycin)、tobramycin、pyrimethamine、naltrexone、lidocaine、prilocalne、mepivacaine、bupivacaine、tetracaine、ropivacaine與resperidone。
本發明生物活性物質更包括催產素(oxytocin)、血管升壓素(vasopressin)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、泌乳激(prolactin)、促黄體素(luteinising hormone)、促黃體素釋放素(luteinising hormone releasing hormone,LHRH)、促黄體素釋放素促進劑、促黄體素釋放素拮抗劑、生長激素(包括人、豬、牛)、生長激素釋放因子、胰島素、紅血球生成素(包括具有紅血球生成活性之蛋白質)、體抑素(somatostatin)、升糖素(glucagon)、介白素(interleukin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、胃泌素(gastrin)、四肽胃泌素(tetragastrin)、五肽胃泌素(pentagastrin)、尿抑胃素(urogastrone)、胰泌素(secretin)、抑鈣激素(calcitonin)、腦啡肽(enkephalins)、腦內啡(endorphins)、血管收縮素(angiotensins)、促甲狀腺釋放素(thyrotropin releasing hormone,TRH)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、副甲狀腺素(parathyroid hormone)、神經生長因子、顆粒細胞群落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)、顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor,M-CSF)、肝素酵素(heparinase)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、骨成型蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、心鈉素(human atrial natriuretic peptide,HANP)、第一型類升糖素胜肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、exenatide、胜肽YY(PYY)、腎激素(renin)、緩激肽(bradykinin)、崔西桿菌素(bacitracins)、多黏桿菌素(polymyxins)、黏菌素(colistins)、短桿菌酪素(tyrocidine)、短桿菌素(gramicidins)、環孢菌素(cyclosporins)(包括合成類似物及其藥理活性片段)、酵素、細胞激素、抗體、疫苗、抗生素、醣蛋白、濾泡刺激素(follicle stimulating hormone)、京都啡肽(kyotorphin)、促吞噬激素(taftsin)、促胸腺生成素(thymopoietin)、胸腺肽(thymosin)、胸腺素(thymostimulin)、胸腺體液因子(thymic humoral factor)、血清胸腺因子(serum thymic factor)、群落刺激因子(colony stimulating factors)、絨毛素(motilin)、蛙皮素(bombesin)、強啡肽(dynorphin)、神經加壓素(neurotensin)、雨蛙素(cerulein)、尿激素(urokinase)、激肽釋放酵素(kallikrein)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮素(angiotensin II)、第七及第九凝血因子(blood coagulation factor VII and IX)、溶菌素(lysozyme)、黑色素細胞刺激素(melanocytes stimulating hormone)、甲狀腺刺激素(thyroid stimulating hormone)、催胰泌素(pancreozymin)、膽囊收縮素(cholecystokinin)、人類胎盤泌乳素(human placenta lactogen)、人類絨毛膜性腺激素(human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺激肽、抑胃胜肽(gastric inhibitory peptide)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)與其合成類似物、修飾物及藥理活性片段。
根據本發明,生物活性物質藉由一離子作用與一兩性分子錯合。與兩性分子結合可穩定本發明組合物中的生物活性物質。錯合物與其他配方成分的結合產生一具有足夠穩定性的傳輸系統,以提供一物理持續性且可控制的傳輸系統。兩性分子可避免或減少生物活性物質的化學降解,以維持本發明組合物的物化穩定性,降低生物活性物質來自由組合物所形成儲庫的最初爆炸釋放。此系統可用於持續治療不同疾病的病患。
本發明適合的兩性分子為任何具有一疏水部分與一親水部分的材料。兩性分子的親水部分為離子,較佳為陰離子。兩性分子可為一有機硫酸、有機磺酸、有機磷酸或有機羧酸,較佳為有機硫酸與有機磺酸。兩性分子亦可為分子不同的鹽類或離子(解離)型式。兩性分子的疏水部分可為任何疏水性基團,例如烷基、芳基或芳烷基。疏水部分可為飽和、不飽和、芳香族(芳基或芳烷基)、線性或分支結構。疏水部分較佳為烷基或至少4個碳的飽和烷基。兩性分子與生物活性物質結合,以形成一於環境條件下實質上不溶於水的離子錯合物。”實質上不溶”一詞係指於環境條件下,錯合物溶解度低於5wt%,較佳低於1wt%。
本發明兩性分子的特定實例包括,但不限定於,單-碳12~18烷基硫酸鈉鹽、具有3~16個碳原子的二烷基酯磺基琥珀酸(dialkyl ester sulfosuccinic acid)衍生物、二辛基磺基琥珀酸(dioctyl sulfosuccinic acid)、苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、十二烷基硫酸、對-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、膽固醇硫酸、庚烷磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸(cinnamic acid)、油酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic acid)、苯甲酸、硬脂酸、十一烯酸(undecylenic acid)與磷脂。上述實例亦包括分子不同的鹽類或離子(解離)型式。
根據本發明,組合物可選擇性地包含添加劑,以修飾組合物,達到生物活性物質預期的釋放效果。添加劑可調節釋放速率,穩定生物活性物質。適合的添加劑可為任何聚合物或非聚合物材料,包括生物可降解或非降解聚合物、碳水化合物或其衍生物、有機或無機化合物。
部分適合的添加劑揭露於美國專利5,747,058。適合的添加劑較佳為生物相容性及/或生物可降解聚合物,包括,但不限定於,聚乳酸、聚甘醇酸(polyglycolides)、聚己內酯(polycaprolactones)、聚酸酐、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚二氧環己酮(polydioxanones)、聚縮醛(polyacetals)、聚縮酮(polyketals)、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚草酸酯(polyoxaesters)、聚原碳酸酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、琥珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇、聚氧化纖維素、幾丁質、甲聚醣(chitosan)、醣醛酸(hyaluronic acid)與其共聚物、三聚物及混合物。
根據本發明,組合物可選擇性地包括還原劑、抗氧化劑及自由基清除劑,以穩定組合物。其包括,但不限定於,半胱胺酸、甲硫胺酸、d-α-生育酚醋酸鹽(d-α-tocopherol acetate)、dl-α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、丁基羥基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)、丁基羥基醌(butylated hydroxyquinone)、hydroxycomarin、丁基羥基甲苯、腦磷脂(cephalm)、五倍子酸乙酯(ethyl gallate)、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂酯(lauryl gallate)、丙基羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)、二甲基酚、二叔丁基酚(ditertbutylphenol)、維生素E與卵磷脂。
根據上述即可製備本發明組合物。在一實施例中,一生物活性物質與一兩性分子所形成的錯合物可以任何適合的方式製備。例如加入一可為或不為一溶液型態的適當量兩性分子於一生物活性物質的適當溶液例如一水溶液中,以形成自溶液沈澱出的錯合物。之後,利用例如離心或過濾等的適當手段取得沈澱物。在另一實施例中,將生物活性物質與兩性分子分別溶解於水中,之後,混合兩溶液。藉由接觸作用,使得生物活性物質與兩性分子之間產生錯合,形成一沈澱物。在另一實施例中,溶解生物活性物質與兩性分子於一有機溶劑,之後,藉由移除副產物及蒸發溶劑,而取得錯合物。
錯合物中,生物活性物質與兩性分子的莫耳比較佳介於0.1:1~10:1。更佳來說,係以生物活性物質與兩性分子兩者帶電官能基的數目來決定上述比例。為達到理想錯合及後續配製,生物活性物質的分子量除以生物活性物質離子化(帶電)基團的數目較佳須大於100道耳吞(dalton)。較佳來說,生物活性物質與兩性分子最終所形成的錯合物實質上不溶於水。此錯合物可結合疏水性、非聚合物載體材料、溶劑及其他可選擇的添加劑,以形成一均勻配方。此處發現兩性分子與一生物活性物質的結合可避免或減少生物活性物質的化學降解,維持本發明組合物的物化穩定性,並降低生物活性物質來自組合物的最初爆炸釋放。因此,本發明組合物適合在適當條件下以一合理貨架壽命的儲存。
此處,”離子化基團”一詞代表經加入或移除一或多個電子後可獲得一靜電荷狀態的原子或一群原子。
根據本發明,組合物較佳為一均勻溶液或均質懸浮液。維持組合物的均勻或均質性為允許重現施予及獲得控制生物活性物質釋放傳輸一致性儲庫系統的關鍵。組合物的均勻或均質性可至少藉由施予前的置換(reconstitution)或直接混合而達成。較佳來說,在製備、儲存及施予的過程中,可一致性地維持組合物的均勻或均質性。
根據本發明,組合物包括99.5~5wt%的疏水性、非聚合物載體材料,較佳介於95~25wt%(相對於組合物的總重量)。組合物亦包括0~50wt%的生物相容性溶劑、0.1~40wt%的生物活性物質與足夠量的兩性分子,以穩定配方及生物活性物質。組合物更包括1~25wt%一或多種的添加劑。
在一實施例中,首先,結合一生物活性物質與一兩性分子,以形成一實質上不溶於水的錯合物。之後,結合錯合物與本發明組合物的剩餘成分,以形成一用於包裝及儲存的完整傳輸系統。較佳來說,組合物以”即可使用”的型態包裝於注射器內,或者組合物可於施予一生物體前結合本發明組合物的剩餘成分。
在一較佳實施例中,使用蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)作為疏水性、非聚合物載體材料,選擇甲基吡咯烷酮(NMP)作為溶劑,選擇例如octreotide、leuprolide或第一型類升糖素胜肽(GLP-1)的胜肽或蛋白質作為生物活性物質。生物活性物質較佳與例如二辛基磺基琥珀酸(dioctyl sulfosuccinic acid)或十二烷基硫酸的兩性分子結合,以形成一實質上不溶於水的錯合物。而此得到的錯合物再與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液結合,以形成一控制傳輸配方。
在另一實施例中,本發明組合物的釋放速率於體外決定。將每一大約0.1毫升的配方注入置有3毫升釋放緩衝液(磷酸鹽緩衝液(PBS),pH7.4,包含0.1%疊氮鈉(sodium azide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於37℃並於不同時間點取樣。於每一時間點,移除2毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行生物活性物質濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱或其他等效管柱進行高效液相層析(HPLC)。每一配方使用三份樣品。
根據本發明,組合物可施予至一生物體,其生物活性物質的控制釋放傳輸是符合預期的。此處,”生物體”一詞意指包括溫體動物,較佳為哺乳類,更佳為人類。
此處,”施予”一詞意指藉由任何適當途徑分配、傳輸或給予一組合物(藥物配方)至一生物體,以傳輸組合物至生物體內的預期位置。組合物可藉由局部性、皮下、肌肉內、腹腔內、皮膚內、口服、經直腸、陰道或鼻腔等方式施予一生物體,以根據生物活性物質治療不同疾病的已知參數,提供一生物活性物質的預期劑量。
此處,”控制或控制釋放傳輸”一詞包括,例如施予後一生物活性物質於體內經一段時間的持續傳輸,較佳至少數天至數周或數月。生物活性物質的控制或控制釋放傳輸可加以驗證,例如藉由試劑隨時間的持續治療效果而驗證(以leuprolide舉例,胜肽的控制傳輸可藉由對睪丸酮(testosterone)隨時間的持續抑制加以驗證),或者試劑的控制傳輸可藉由偵測試劑於體內隨時間的存在而驗證。
首先,溫和混合2克的甲基吡咯烷酮(NMP)與8克的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB),以獲得一透明、低黏度溶液,此即完成一蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(甲基吡咯烷酮(NMP)濃度為80wt%)的製備。之後,將60毫克的octreotide醋酸鹽溶於100μL的甲基吡咯烷酮(NMP)並與900μL的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(80wt%甲基吡咯烷酮(NMP))充分混合,以得到一包含大約6% octreotide醋酸鹽的配方。
將大約0.1毫升的octreotide配方注入置有3毫升釋放緩衝液(磷酸鹽緩衝液(PBS),pH7.4,包含0.1%疊氮鈉(sodium azide))的玻璃瓶中。之後,將玻璃瓶培養於37℃並於不同時間點取樣。於每一時間點,移除2毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將釋放的樣品進行胜肽濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相層析(HPLC)。
觀察:當混合100μL的octreotide醋酸鹽溶液(溶劑為甲基吡咯烷酮(NMP))與900μL的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(80wt%甲基吡咯烷酮(NMP))時,得到一凝集厚實的不透明懸浮液。由於蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)與octreotide醋酸鹽均快速溶解於甲基吡咯烷酮(NMP),致於兩溶液(具有相同甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑)混合後可獲得一透明溶液是被預期的。此即表示octreotide或octreotide醋酸鹽與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)並不相容。當懸浮液置於室溫幾小時內,即出現相分離的現象,而於室溫靜置過夜後,即得到兩不同相。因此,此配方不適合製備一穩定、單相的octreotide配方(溶液為蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP))。
此外,於不同時間周期儲存於室溫的配方的高效液相層析(HPLC)分析圖譜中出現數根額外非期望的不同峰。這些峰於一開始的配方中並未發現,此即表示有octreotide的不純物或其分解產物產生。上述峰的強度隨時間的增加而增加,然而,octreotide的峰隨時間而減少。由此結果可知,配方中生物活性物質與其他賦形劑的化學不穩定性會阻礙成功開發一單相、穩定的產物。因此,此類配方須進一步修飾,以使其適合用於不同生物活性物質的控制釋放傳輸。
首先,溶解215.2毫克的十二烷基硫酸鈉(SDS,分子量288.38,98.5%)於20毫升的水(10.76mg/mL,36.75mM)。另溶解251.7毫克(0.212mmol)的octreotide醋酸鹽(分子量1019.2+120(醋酸),85.8%)於10毫升的水。之後,混合octreotide溶液與11.56毫升的十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液,以形成錯合物。以離心法分離沈澱物並於真空條件下乾燥之。
首先,溶解215.2毫克的十二烷基硫酸鈉(SDS,分子量288.38,98.5%)於20毫升的水(10.76mg/mL,36.75mM)。另溶解201.4毫克(0.142mmol)的leuprolide醋酸鹽(分子量1209.4,85.1%)於10毫升的水(14mM)。之後,混合leuprolide溶液與7.619毫升的十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液,以形成錯合物。以離心法分離沈澱物並於真空條件下乾燥之。
首先,溶解1,4-雙(2-乙基己基)硫代丁二酸酯鈉(1,4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedioate sodium)或docusate鈉(DSS,C20
H37
NaO7
S,分子量444.56,506.6毫克,1.139mmol)於20毫升的異丙醇(56.97mM)。另溶解201.4毫克(0.17mmol)的octreotide醋酸鹽(分子量1019.2,85.8%)於10毫升的水(17mM)。之後,混合5.968毫升的DSS溶液與octreotide溶液,攪拌約1小時。待以離心法分離錯合物後,所得的沈澱物以水清洗並於真空條件下乾燥之。
首先,溶解1,4-雙(2-乙基己基)硫代丁二酸酯鈉(1,4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedioate sodium)或docusate鈉(DSS,C20
H37
NaO7
S,分子量444.56,506.6毫克,1.139mmol)於20毫升的異丙醇(56.97mM)。另溶解250毫克(0.176mmol)的leuprolide醋酸鹽(分子量1209.4,85.1%)於10毫升的水。之後,混合6.178毫升的DSS溶液與leuprolide溶液,攪拌約1小時。待以離心法分離錯合物後,所得的沈澱物以水清洗並於真空條件下乾燥之。
首先,溶解77.4毫克的leuprolide醋酸鹽(分子量1209.4,84.2%)於1毫升的去離子水(0.0539mmol)。之後,加入31.38毫克的油酸(#A0241935,分子量282.46,97%),以得到LA與OL的莫耳比為1:2。由上述混合溶液得出一白色沈澱物。待以離心法分離錯合物後,所得的沈澱物以水清洗並於真空條件下乾燥之。
首先,溶解octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)、octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)錯合物粉末於甲基吡咯烷酮(NMP)。之後,將上述包含各種octreotide鹽類型式的溶液與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP))充分混合。所有配方中的octreotide含量約為6%,蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)的濃度約為70%,如表一所示。
當混合octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液時,相分離立即發生。可觀察到厚實的固體沈澱物與一非均質配方,如實施例1所揭露。非均質配方將阻塞注射針頭,不適合用於注射給藥。當混合octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)錯合物與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液時,可得到一均質懸浮液,適合用於注射給藥。此配方可藉由調整配方參數於施予前直接製備或適合一時間周期的儲存。當混合octreotide-docusate(OCT-DSS)錯合物與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液時,可得到一透明均勻溶液,無相分離發生。此配方可包裝及於室溫下經一長時間周期的儲存。
此外,亦發現octreotide於包含octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)的配方中並不穩定,如實施例1所揭示。如表二所示,當成分混合時,octreotide立即產生不純物。2小時後,約4%的octreotide分解或反應,超過一半的octreotide於5天後分解。此即表示此系統不適合用於胜肽的控制傳輸。然而,不預期地發現,即使在室溫下放置7天後,從包含octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)的配方中僅偵測到極少量或甚至偵測不到octreotide的分解物。
首先,溶解octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)與octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)錯合物粉末於甲基吡咯烷酮(NMP)。之後,將上述包含各種octreotide鹽類型式的溶液與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP))充分混合。所有配方中最終octreotide含量約為6%,蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)的濃度約為80%,如表三所示。
雖使用一高濃度蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)(80%),然而,當混合octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液時,相分離甚至較實施例7更快發生,其形成一厚實的凝集物於配方底部,如第1a圖所示。此非均質配方明顯地不適合用於注射給藥,形成一用於控制釋放的持續型原位儲庫系統。當混合octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)錯合物與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)溶液時,可得到一均質乳狀懸浮液,適合用於注射給藥。即使於24小時後,懸浮液中仍無明顯的相分離發生,如第1b圖所示,可利用一注射器進行注射施予。
混合octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)、octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)錯合物粉末與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備不同配方。每一配方中octreotide含量約為6%,如表四所示。
使用懸浮液作為體外釋放的探討。將每一大約0.1毫升包含octreotide的配方注入置有3毫升釋放緩衝液(磷酸鹽緩衝液(PBS),pH7.4,包含0.1%疊氮鈉(sodium azide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於37℃並於不同時間點取樣。於每一時間點,移除2毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相層析(HPLC)。每一配方使用三份樣品。
如第2圖所示,從octreotide自包含octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的最初爆炸釋放。超過60%的octreotide於24小時內釋放,而超過90%的octreotide於2周後釋放。然而,從octreotide自包含octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)的配方中釋放的情形顯示其並無大量的最初爆炸釋放。低於10%的octreotide於24小時內從包含octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)的配方中釋放,之後,隨時間逐漸釋放。
混合leuprolide醋酸鹽(LA-Ac)、leuprolide-十二烷基硫酸鹽(LA-SDS)、leuprolide-docusate(LA-DSS)與leuprolide-油酸鹽(LA-OL)錯合物粉末與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備不同配方。每一配方中leuprolide含量約為6%,如表五所示。
使用懸浮液作為體外釋放的探討。將每一大約0.1毫升包含leuprolide的配方注入置有3毫升釋放緩衝液(磷酸鹽緩衝液(PBS),pH7.4,包含0.1%疊氮鈉(sodium azide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於37℃並於不同時間點取樣。於每一時間點,移除2毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相層析(HPLC)。每一配方使用三份樣品。
如第3圖所示,從leuprolide自包含leuprolide醋酸鹽(LA-Ac)與leuprolide-油酸鹽(LA-OL)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的最初爆炸釋放。超過80%的leuprolide於24小時內釋放,而幾乎所有的leuprolide於2周後釋放。leuprolide與油酸鹽錯合形成一不溶於水的錯合物,然而,並未降低leuprolide的最初爆炸及全面釋放。另從leuprolide自包含leuprolide-十二烷基硫酸鹽(LA-SDS)與leuprolide-docusate(LA-DSS)的配方中釋放的情形顯示其最初爆炸釋放大幅地降低。低於10%的leuprolide於24小時內從包含leuprolide-十二烷基硫酸鹽(LA-SDS)與leuprolide-docusate(LA-DSS)的配方中釋放,之後,隨時間逐漸以零級釋放。
首先,溶解1,4-雙(2-乙基己基)硫代丁二酸酯鈉(1,4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedioate sodium)或docusate鈉(DSS,C20
H37
NaO7
S,分子量444.56,235.3毫克,0.53mmol)於2毫升的異丙醇。另溶解200毫克(0.53mmol)的doxorubicin氯化氫(DOXHCl,C27
H29
NO11
‧HCl,分子量579.98,>98%)於20毫升的水。之後,混合DSS溶液與doxorubicin氯化氫溶液,攪拌1小時。待以3,500rpm離心分離錯合物後,所得的沈澱物於真空條件下進行冷凍乾燥。
利用doxorubicin-氯化氫(DOX-HCl)與doxorubicin-docusate(DOX-DSS)錯合物粉末製備配方。混合doxorubicin-氯化氫(DOX-HCl)與doxorubicin-docusate(DOX-DSS)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(溶劑為甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備配方,達到6%的doxorubicin含量,如表六所示。
使用懸浮液作為從不同配方中doxorubicin體外釋放的探討。將每一大約0.1毫升的doxorubicin配方注入置有3毫升釋放緩衝液(磷酸鹽緩衝液(PBS),pH7.4,包含0.1%疊氮鈉(sodiumazide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於37℃並於不同時間點取樣。於每一時間點,移除2毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相層析(HPLC)。每一配方使用三份樣品。
如第7圖所示,從doxorubicin自包含doxorubicin-氯化氫(DOX-HCl)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的最初爆炸釋放。超過70%的doxorubicin於24小時內釋放。然而,從doxorubicin自包含doxorubicin-docusate(DOX-DSS)的配方中釋放的情形顯示其並無大量的最初爆炸釋放。低於8%的doxorubicin於24小時內從包含doxorubicin-docusate(DOX-DSS)的配方中釋放。結果顯示doxorubicin與docusate的錯合可大幅降低doxorubicin的最初爆炸釋放幾乎達10倍。此錯合可傳輸doxorubicin於一延長的時間周期。
首先,溶解80.7毫克的pramipexole(分子量302.27)於2毫升的去離子水(0.267mmol)。之後,加入2.662毫升的十二烷基硫酸鹽溶液(分子量288.38,57.83mg/mL),以得到PPL與SDS的莫耳比為1:2,並充分混合該溶液。由上述混合溶液得出一白色沈澱物。以氫氧化鈉將pH值由4調至7。將溶液冷凍並置於冷凍乾燥機過夜,以獲得一白色粉末。
混合pramipexole(PPL)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備包含6%不同pramipexole鹽類型式的配方。注射大約100毫克的配方至置有3毫升磷酸鹽緩衝液(PBS)與0.1%疊氮鈉的玻璃瓶中。形成膠狀顆粒並將玻璃瓶置於一37℃攪拌器。之後,藉由於特定時間移除2毫升的釋放培養基與加入2毫升的新鮮緩衝液以測量pramipexole的釋放。以反相高效液相層析(reverse phase HPLC)決定pramipexole於釋放培養基中的濃度。
如第4圖所示,從pramipexole自包含pramipexole-氯化氫(PPL-HCl)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的最初爆炸釋放。超過60%的pramipexole於24小時內釋放,而超過90%的pramipexole於1周後釋放。然而,從pramipexole自包含pramipexole-十二烷基硫酸鹽(PPL-SDS)的配方中釋放的情形顯示其最初爆炸釋放大幅地降低。低於5%的pramipexole於24小時內從包含pramipexole-十二烷基硫酸鹽(PPL-SDS)的配方中釋放,之後,隨時間逐漸以接近零級釋放。
首先,溶解79.7毫克的gentamycin(2-[4,6-二氨基-3-[3-氨基-6-(1-甲基氨基乙基)四氫吡喃-2-基]氧-2-羥基-環己氧基]-5-甲基-4-甲基氨基-四氫吡喃-3,5-二醇(2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-(1-methylaminoethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-2-hydroxy-cyclohexoxy]-5-methyl-4-methylamino-tetrahydropyran-3,5-diol))(分子量477.6,5個離子化(帶電)基團)硫酸鹽(GEN硫酸鹽分子量694~723,88.2%)於2毫升的去離子水(0.125mmol)。之後,加入4.877毫升的docusate溶液(分子量444.55,57.11mg/mL),以得到DSS與GEN的莫耳比為5:1。當加入DSS溶液時,立即形成一白色沈澱物。將溶液冷凍並置於冷凍乾燥機過夜。
混合gentamycin-docusate(GEN-DSS)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備包含6%與2% gentamycin-docusate(GEN-DSS)的配方。注射大約100毫克的配方至置有3毫升磷酸鹽緩衝液(PBS)與0.1%疊氮鈉的玻璃瓶中。於室溫形成膠狀顆粒。然而,將玻璃瓶培養於37℃後,顆粒在短時間內即開始崩解、碎裂。
首先,溶解50.5毫克的lysozyme(分子量18,000)於1毫升的去離子水(0.0028mmol)。之後,加入148.2μL的docusate溶液(分子量444.55,58.86mg/mL),以得到DSS與LYZ的莫耳比為7:1。當加入DSS溶液時,立即形成一白色沈澱物。將溶液冷凍並置於冷凍乾燥機過夜。
混合lysozyme與lysozyme-docusate(LYZ-DSS)與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)溶液(90wt%甲基吡咯烷酮(NMP)),以製備包含6% lysozyme與lysozyme-docusate(LYZ-DSS,85.2% LYZ)的配方。注射大約100毫克的配方至置有3毫升磷酸鹽緩衝液(PBS)與0.1%疊氮鈉的玻璃瓶中。於室溫形成膠狀顆粒,並將玻璃瓶置於一37℃攪拌器。1天後,包含lysozyme相的顆粒與具有一以一透明層包圍的白色不透明中心的顆粒分離。包含lysozyme-docusate(LYZ-DSS)的顆粒維持單相均勻白色顆粒。藉由lysozyme與兩性分子docusate的錯合可形成一改良的儲庫系統。
首先,溶解1,4-雙(2-乙基己基)硫代丁二酸酯鈉(1,4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedioate sodium)或docusate鈉(DSS,C20
H37
NaO7
S,分子量444.56,235.3毫克,0.53mmol)於2毫升的異丙醇。另溶解200毫克(0.53mmol)的naltrexone氯化氫(C20
H23
NO4
‧HCl,分子量377.86,>99.0%)於20毫升的水。之後,混合DSS溶液與naltrexone氯化氫溶液,攪拌1小時。待以3,500rpm離心分離錯合物後,所得的沈澱物於真空條件下進行冷凍乾燥。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此項技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1a圖為不同配方置於室溫1小時後之照片。
第1b圖為不同配方置於室溫24小時後之照片。
第2圖為octreotide自包含octreotide醋酸鹽(OCT-Ac)、octreotide-十二烷基硫酸鹽(OCT-SDS)與octreotide-docusate(OCT-DSS)的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)配方中體外釋放的情形。
第3圖為leuprolide自包含leuprolide醋酸鹽(LA-Ac)、leuprolide-十二烷基硫酸鹽(LA-SDS)、leuprolide-docusate(LA-DSS)與leuprolide-油酸鹽(LA-OL)的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)配方中體外釋放的情形。
第4圖為pramipexole自包含pramipexole氯化氫(PPL-HCl)與pramipexole-十二烷基硫酸鹽(PPL-SDS)的蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(NMP)配方中體外釋放的情形。
Claims (25)
- 一種用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,包括:一疏水性、非聚合物載體材料;一藥學上可接受溶劑,該溶劑與水互溶;以及一離子錯合物,由一於水中中性酸鹼值具有一靜電荷之生物活性物質與一兩性分子所形成,其中該兩性分子係擇自由具有3~16個碳原子之二烷基酯磺基琥珀酸(dialkyl ester sulfosuccinic acid)衍生物、二辛基磺基琥珀酸(dioctyl sulfosuccinic acid)、苯磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、對-甲苯磺酸、庚烷磺酸與其鹽類或離子型式所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該疏水性、非聚合物載體材料包括一或多個非聚合物酯類或混合酯類。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該疏水性、非聚合物載體材料為一高黏度液體,其於環境或生理條件下不產生均勻結晶且其黏度於37℃至少達5,000cp。
- 如申請專利範圍第2項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該疏水性、非聚合物載體材料係形成自具有至少20個羥基之聚醇,其與羧酸進行酯化。
- 如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物,其中該聚醇係擇自由具有2~24個碳原子之單官能基及多官能基醇類、糖醇、單醣、雙醣、寡醣與聚醚醇所組成之族群。
- 如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該聚醇係擇自由十二烷醇(dodecanol)、己二醇、丙三醇(甘油)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、葡萄糖、果糖、蔗糖、肌醇(inositol)、聚丙三醇與聚乙二醇所組成之族群。
- 如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該羧酸包括具有2個碳以上之有機酸。
- 如申請專利範圍第7項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該羧酸為飽和、不飽和、芳香族(芳基或芳烷基)、線性或分支結構。
- 如申請專利範圍第7項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該羧酸係擇自由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸(valeric acid)、硫鋅酸(lipoic acid)、己酸、庚酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、荳蔻酸(myristic acid)、苯甲酸、乙醇酸、乳酸、ε-羥基己酸(ε-hydroxycaproic acid)、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸、花生酸(eicosanoic acid)、二十二酸(docosanoic acid)與其他脂肪酸所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該藥學上可接受溶劑於25℃ 與水之互溶性至少為1wt%。
- 如申請專利範圍第10項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該藥學上可接受溶劑係擇自由丙酮、苯甲醇、丁二醇、己內醯胺(caprolactam)、己內酯(caprolactone)、二甲基亞碸(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙三醇(甘油)、甘油縮甲醛(glycerol formal)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone,NMP)、聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、2-吡咯烷酮、甘油三乙酸酯(triacetin)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)與其混合物所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該生物活性物質為小分子、巨分子、胜肽、蛋白質或酵素。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該生物活性物質之分子量除以該生物活性物質之離子化基團數目係大於100道耳吞(dalton)。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該生物活性物質係擇自由4-羥基-苯乙基胺、甲基安非他命(methamphetamine)、amitriptyline、reboxetine、bupropion、mirtazapine、venlafaxine、duloxetine、fluoxetine、paroxetine、escitalopram、citalopram、sertraline、bromocriptine、 pergolide、pramipexole、ropinirole、cabergoline、apomorphine、lisuride、doxorubicin、doxycyclin、diltiazam、cyclobenzaprine、bacitracin、noscapine、紅黴素(erythromycin)、polymyxin、vancomycin、nortriptyline、quinidine、麥角鹼(ergotamine)、benztropine、verapamil、flunarizine、imipramine、gentamycin、kanamycin、新黴素(neomycin)、amoxicillin、amikacin、arbekacin、bambermycins、butirosin、dibekacin、二氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)、fortimicin、isepamicin、micronimicin、netilmicin、paromycin、核糖黴素(ribostamycin)、rapamycin、sisomicin、鏈黴素(streptomycin)、tobramycin、pyrimethamine、naltrexone、lidocaine、prilocalne、mepivacaine、bupivacaine、tetracaine、ropivacaine與resperidone所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該生物活性物質係擇自由催產素(oxytocin)、血管升壓素(vasopressin)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、血小板衍生性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、泌乳激素(prolactin)、促黄體素(luteinising hormone)、促黄體素釋放素(luteinising hormone releasing hormone, LHRH)、促黄體素釋放素促進劑、促黄體素釋放素拮抗劑、生長激素(包括人、豬、牛)、生長激素釋放因子、胰島素、紅血球生成素(包括具有紅血球生成活性之蛋白質)、體抑素(somatostatin)、升糖素(glucagon)、介白素(interleukin)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、胃泌素(gastrin)、四肽胃泌素(tetragastrin)、五肽胃泌素(pentagastrin)、尿抑胃素(urogastrone)、胰泌素(secretin)、抑鈣激素(calcitonin)、腦啡肽(enkephalins)、腦內啡(endorphins)、血管收縮素(angiotensins)、促甲狀腺釋放素(thyrotropin releasing hormone,TRH)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、副甲狀腺素(parathyroid hormone)、神經生長因子、顆粒細胞群落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)、顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor,M-CSF)、肝素酵素(heparinase)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、骨成型蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、心鈉素(human atrial natriuretic peptide,HANP)、第一型類升糖素胜肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、exenatide、胜肽YY(PYY)、腎激素(renin)、缓激肽(bradykinin)、崔西桿菌素(bacitracins)、多黏桿菌素(polymyxins)、黏菌素 (colistins)、短桿菌酪素(tyrocidine)、短桿菌素(gramicidins)、環孢菌素(cyclosporins)(包括合成類似物及其藥理活性片段)、酵素、細胞激素、抗體、疫苗、抗生素、醣蛋白、濾泡刺激素(follicle stimulating hormone)、京都啡肽(kyotorphin)、促吞噬激素(taftsin)、促胸腺生成素(thymopoietin)、胸腺肽(thymosin)、胸腺素(thymostimulin)、胸腺體液因子(thymic humoral factor)、血清胸腺因子(serum thymic factor)、群落刺激因子(colony stimulating factors)、絨毛素(motilin)、蛙皮素(bombesin)、強啡肽(dynorphin)、神經加壓素(neurotensin)、雨蛙素(cerulein)、尿激素(urokinase)、激肽釋放酵素(kallikrein)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮素(angiotensin II)、第七及第九凝血因子(blood coagulation factor VII and IX)、溶菌素(lysozyme)、黑色素細胞刺激素(melanocytes stimulating hormone)、甲狀腺刺激素(thyroid stimulating hormone)、催胰泌素(pancreozymin)、膽囊收縮素(cholecystokinin)、人類胎盤泌乳素(human placenta lactogen)、人類絨毛膜性腺激素(human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺激肽、抑胃胜肽(gastric inhibitory peptide)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)與其修飾物及藥理活性片段所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物,其中該兩性分子之親水性部分為離子。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該兩性分子係擇自由硫酸鹽、磺酸鹽、磺基琥珀酸鹽(sulfosuccinate)與其離子型式及解離產物所組成之族群。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,該組合物更包括一添加劑。
- 如申請專利範圍第18項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該添加劑係擇自由聚乳酸、聚甘醇酸(polyglycolides)、聚己內酯(polycaprolactones)、聚酸酐、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚二氧環己酮(polydioxanones)、聚縮醛(polyacetals)、聚縮酮(polyketals)、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚草酸酯(polyoxaesters)、聚原碳酸酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、琥珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇、聚氧化纖維素、幾丁質、甲聚醣(chitosan)、醣醛酸(hyaluronic acid)與其共聚物、三聚物及混合物所組成之族群。
- 如申請專利範圍第18項所述之用於生物活性物質持續釋放之液體組合物,其中該添加劑係擇自由半胱胺酸、甲硫胺酸、d-α-生育酚醋酸鹽(d-α-tocopherol acetate)、dl-α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、丁基羥基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)、丁基羥基醌(butylated hydroxyquinone)、hydroxycomarin、丁基羥基甲苯、腦磷脂(cephalm)、五倍子酸乙酯(ethyl gallate)、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂酯(lauryl gallate)、丙基羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)、二甲基酚、二叔丁基酚(ditertbutylphenol)、維生素E與卵磷脂所組成之族群。
- 一種用於生物活性物質持續釋放之組合物,包括:蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB);一藥學上可接受溶劑,該溶劑與水互溶;以及一離子錯合物,由一於水中中性酸鹼值具有一靜電荷之生物活性物質與一兩性分子所形成,其中該兩性分子係擇自由具有3~16個碳原子之二烷基酯磺基琥珀酸(dialkyl ester sulfosuccinic acid)衍生物、二辛基磺基琥珀酸(dioctyl sulfosuccinic acid)、苯磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、對-甲苯磺酸、庚烷磺酸與其鹽類或離子型式所組成之族群。
- 如申請專利範圍第21項所述之用於生物活性物質持續釋放之組合物,其中該藥學上可接受溶劑係擇自由苯甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇(甘油)、甘油縮甲醛(glycerol formal)、四氫呋喃聚乙二醇醚 (glycofurol)、甲基吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone,NMP)、聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、甘油三乙酸酯(triacetin)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)與其混合物所組成之族群。
- 如申請專利範圍第21項所述之用於生物活性物質持續釋放之組合物,其中該生物活性物質係擇自由doxorubicin、pramipexole、octreotide、leuprolide與第一型類升糖素胜肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)所組成之族群。
- 如申請專利範圍第21項所述之用於生物活性物質持續釋放之組合物,其中該蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)與該溶劑之比例介於50:50~95:5。
- 如申請專利範圍第21項所述之用於生物活性物質持續釋放之組合物,其中該蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)與該溶劑之比例介於70:30~90:10。
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