JP6951971B2 - 親水性薬物の標的化された送達 - Google Patents
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Description
本発明の主な目的は、1つ以上のアミノ官能基を含む抗がん剤の肝臓への標的投与のための医薬組成物を提供することであり、これは、薬物の既知の組成物の欠点の1つ以上を欠いているか、または少なくともそれらをより少ない程度で示す。
本発明は、両親媒性化合物、特に、アミノ官能基(複数可)を含む親水性抗がん剤の直鎖アルキルスルホン酸塩および直鎖アルカン硫酸塩の粒子の水性懸濁液は、これらの薬物が、肝臓または固体肝腫瘍にそれらの治療効果を集中させる、すなわち、肝臓または固体腫瘍を標的とする方法で、投与することができるという見識に基づく。したがって、標的化は、肝臓組織を含む肝臓組織において、他の組織よりも高い薬物濃度(w/w)を達成するように、肝臓への優先的送達と理解される。親水性抗がん剤の直鎖アルキルスルホン酸塩および直鎖アルカン硫酸塩の重要な特徴は、25℃で水中および水性体液中で0.1mg/mL未満のそれらの低い溶解度である。
Dn+(R1SO3)− n (1)
Dn+(R2OSO3)− n (2)
ここで、R1は、直鎖C6〜C30アルキルであり;R2は、直鎖C6〜C30アルキルであり;nは、1〜4の整数である。
Dn+(R1SO3)− n (1)
Dn+(R2OSO3)− n (2)
ここで、R1は、直鎖C6〜C30アルキルであり;R2は、直鎖C6〜C30アルキルであり;nは、1〜4の整数であり;該方法は:
i)水性溶媒中で様々な炭素鎖長X、Yに対するDn+(R1SO3)− nおよび/またはDn+(R2OSO3)− nの溶解度を決定すること;
ii)前記薬理学的に活性な薬剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の溶解度と対象または動物に対する前記薬理学的に活性な薬剤Dの投与の際に治療標的で前記薬学的に活性な薬剤Dの予想される濃度との間の相関関係を決定すること;
iii)前記臓器または組織で前記薬学的に活性な物質Dの所望の濃度に基づいて、前記溶媒中の前記薬理学的に活性な薬剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の目標溶解度を定義すること;
iv)前記目標溶解度に相当する炭素鎖長(複数可)X、Yを決定すること;
v)そのように決定された炭素鎖長(複数可)X、Yを含む前記薬理学的に活性な薬剤の硫酸塩またはスルホン酸塩を提供すること;
vi)流体担体を提供すること;
vii)そのように決定された炭素鎖長(複数可)X、Yを含む前記薬理学的に活性な薬剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩を、前記期間中に前記濃度を維持することができる量で流体担体と組み合わせることを含む。
水性エタノール中の溶解度を、30〜90分間、3000rpmで、新たに得られたコロイドの適量を遠心分離し、上清をデカントし、10mLの水を加えてその混合物を振盪し、次に遠心分離、振盪および洗浄を3回繰り返すことによって決定した。最終遠心分離からの遠心分離を、72時間、室温で風乾し、続いて24時間真空中で乾燥させた。乾燥した遠心分離物の一部(20mg)を、室温で24時間撹拌することにより、6mL水性エタノール中に懸濁させた。混合物を、10分間、3000rpmで遠心分離し、上清を0.2μmフィルターでろ過して、未溶解固体生成物の凝集物を除去した。化合物の溶解度を、UV法により決定した。
三角フラスコ中で5%水性デキストロース中のドキソルビシン塩酸塩(50mL、1mg/mL)の溶液に、室温でNa+(R1SO3)−またはNa+(R2OSO3)−の5〜10%モル過剰の溶液をドキソルビシン塩酸塩と同じ溶媒中で加えた。5%水性デキストロースの代わりに、このおよび他の実施例において、リンゲル溶液または0.9%生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水または270〜300mOsm/Lの浸透圧の別の水溶液を使用することができる。コロイド形成のプロセスを、目視でモニターした。添加が完了した後、混合物を、30分〜7日の変化するさらなる時間の間、ボルテックスまたは振盪した。次に、コロイドを、直接使用したか、または冷蔵庫に保存するために置いた。組成物中のドキソルビシンの濃度を、495または233nmのUV法によって決定した。サンプリングのために、コロイドのアリコートを、メタノール(過剰のメタノール>20:1)で希釈した。
三角フラスコ中で水中5%水性デキストロース中のミトキサントロン二塩酸塩(40mL、0.2mg/mL)の激しく撹拌した溶液に、室温で0.03mmolのNa+(R1SO3)−またはNa+(R2OSO3)−を含む溶液をミトキサントロン二塩酸塩と同じ溶媒中で加えた。黒色コロイドの形成を、視覚的にモニターした。コロイドをゆっくりと黒色の沈殿物と薄い上清に分解した。添加が完了した後、得られた混合物を、更なる時間(1〜7日)の間、撹拌した。コロイド組成物を、直接使用したか、または後で使用するために冷蔵庫に保存した。コロイド中のミトキサントロンの濃度を、662、611または242nmのUV法によって決定した。サンプリングのために、コロイドのアリコートを、メタノールで>20:1に希釈した。
脱イオン水中イリノテカン塩酸塩三水和物(5mL、4mg/mL)の激しく撹拌した溶液に、室温でイオン水中Na+(R1SO3)−またはNa+(R2OSO3)を含む溶液を加えた。コロイド形成のプロセスを、目視でモニターした。添加の完了した後、得られた混合物を、2日間、撹拌し、混合物を3000rpmで10分、遠心分離した。放置すると、白色のコロイドは、ゆっくりと白い沈殿物とほぼ無色の上清に分解した。上清を、5%水性デキストロースで置換した。沈殿物を、10分間ボルテックスすることによって、水中で再懸濁した。次に得られた組成物を、直接使用するか、または将来の使用のために、冷蔵庫で保存した。コロイド中のイリノテカンの濃度を、360、255または220nmのUV法によって決定した。サンプリングのために、生成物のアリコートを、メタノール(過剰のメタノール>20:1)で希釈した。
三角フラスコ中で5%水性デキストロース中のビノレルビン酒石酸塩(2mL、5mg/mL)の激しく撹拌した溶液に、室温でNa+(R1SO3)−またはNa+(R2OSO3)−の1当量の溶液をビノレルビン酒石酸塩と同じ溶媒中で加えた。コロイドの形成を、目視でモニターした。添加が完了した後、得られた混合物を、7日間ボルテックスまたは振盪した。放置すると、コロイドは、ゆっくりと白い沈殿物と透明の上清に分解した。コロイドを、直接使用したか、または将来の使用のために冷蔵庫で保存した。コロイド中のビノレルビンの濃度を、268または212nmのUV法によって決定した。サンプリングのために、コロイドのアリコートを、メタノール(過剰のメタノール>20:1)で希釈した。
溶解度を、材料および方法で記載される一般的な方法に従って決定した。結果を、表1で要約し、図1および2で示す。
溶解度を、材料および方法で記載される一般的な方法に従って決定した。結果を、表4で要約し、図3および4で示す。
溶解度を、材料および方法で記載される一般的な方法に従って決定した。結果を、表3および図5において要約する。
溶解度を、記載される一般的な方法、材料および方法参照、に従って決定した。結果を、表4および図6で要約する。
ドキソルビシン塩酸塩の水性溶液、ドキソルビシンアルカン硫酸塩の水性コロイドおよびドキソルビシンアルキルスルホン酸塩の水性コロイドを、単回ボーラス注射によって尾部に投与した。動物を、単回ボーラス注射によって投与した2時間後に屠殺した;総ドキソルビシン用量5mg/kg。肝臓中のドキソルビシンの濃度を、上記手順に従って決定した。
結果を、表5および図7で要約する。
ドキソルビシンおよびドキソルビシン塩酸塩のコロイド非共有結合複合体を、カリフォルニアウサギに1ml/分のゆっくりとした流速で、周辺耳静脈に投与し、総ドキソルビシン投与量は、5mg/kgであった。投与の0.5時間後、動物を屠殺した。肝臓中のドキソルビシンの濃度を、上記の手順に従って決定した。結果について、表6および図8を参照されたい。
この実施例は、特定の溶媒中で所望の溶解度を有する本発明のコロイドの調製を説明する。以下のパラメータを設定した:活性剤;ドキソルビシン;アニオン;偶数の炭素原子を有するアルカンスルホン酸塩;溶媒30%水性エタノール;所望の溶解度:0.1mg/L。
y=f1(x)=1754.71710 exp(−0.74429 x)(式1)
x=f2(y) =−1/0.7442855697 ln(y/1754.71709855) (式2)
ラジカル中の炭素原子の数の相加効果の仮定に基づいて、C12およびC14スルホン酸塩の挙動の比(所望のものに最も近い溶解度を有するスルホン酸塩の対)は、提案されたC13.20628のラジカルを提供する:
C13.20628の1当量は、C12の0.397当量およびC14の0.603当量の混合物に等しい。
実施例1による本発明のドキソルビシン組成物(R=C16スルホン酸塩)を、1.25mgドキソルビシン/kg体重の濃度で、耳静脈への注射によって、カリフォルニアウサギに投与した。比較のために、水性ドキソルビシン塩酸塩を、5.0mgドキソルビシン/kg体重の濃度で同じ方法で投与した。図9に示すように、本発明の組成物は、ドキソルビシンの肝臓への送達に関して、先行技術の水性ドキソルビシン塩酸塩よりも約4倍大きい効果であるが、心臓への送達に関して差異はない。
Claims (38)
- 親水性抗がん剤の両親媒性粒子状スルホン酸塩または両親媒性粒子状硫酸塩からなる固体粒子を含む、肝臓又は固体腫瘍への標的送達のための水性コロイドの形態の医薬組成物であって、該粒子は、水中または水性体液中の0.1重量%未満の溶解度を有し、ここで、粒子の90%以上は、10000nm以下のサイズを有する、医薬組成物。
- 前記粒子は、水中または水性体液中の0.05または0.02重量未満の溶解度を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記粒子の90%以上は、5000nm以下のサイズを有する、請求項1又は2に記載の、医薬組成物。
- 前記固体粒子は、両親媒性スルホン酸塩粒子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体粒子は、両親媒性硫酸塩粒子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤および/または薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、浸透圧調節剤又は粘度調節剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記両親媒性粒子状スルホン酸塩は、1つ以上がプロトン化された1〜4個のアミノ基を含む親水性抗がん剤、および対応する数のスルホン酸塩アニオンからなる、請求項4、6又は7に記載の医薬組成物。
- 前記両親媒性粒子状硫酸塩は、1つ以上がプロトン化された1〜4個のアミノ基を含む親水性抗がん剤、および対応する数の硫酸塩アニオンからなる、請求項5、6又は7に記載の医薬組成物。
- 前記両親媒性粒子状スルホン酸塩は、式(1):Dn+(R1SO3)− n(1)によって表され;
ここで、Dは、親水性抗がん剤であり、R1は、直鎖C6−C30アルキルであり、nは、1〜4の整数である、請求項4、6又は7に記載の医薬組成物。 - 前記両親媒性粒子状硫酸塩は、式(2):Dn+(R2OSO3)− n(2)で表され;
ここで、Dは、親水性抗がん剤であり、R2は、直鎖C6−C30アルキルであり、nは、1〜4の整数である、請求項5、6又は7に記載の医薬組成物。 - R1およびR2は、直鎖C10〜C20アルキルである、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- R1およびR2は、直鎖C12〜C18アルキルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- R1およびR2は、C16アルキルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記親水性抗がん剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項4、6、7、8、10、12、13、14及び15のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
両親媒性でない無機または有機酸との前記親水性抗がん剤の塩の第1の水溶液を提供すること、
前記塩の量に対して当量の式(NaまたはK)+(R1SO3)−のアルキルスルホン酸塩のナトリウムまたはカリウム塩を含む第2の水溶液を提供すること、
前記第1および第2の溶液を混合すること、
を含む、方法。 - 請求項5、6、7、9、11、12、13、14及び15のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
両親媒性でない無機または有機酸との前記親水性抗がん剤の塩の第1の水溶液を提供すること、
前記塩の量に対して当量の式(NaまたはK)+(R2OSO3)−のアルキル硫酸塩のナトリウムまたはカリウム塩を含む第2の水溶液を提供すること、
前記第1および第2の溶液を混合すること、
を含む、方法。 - R1は、直鎖C6〜C30アルキルであり、nは、1〜4の整数である、請求項16に記載の方法。
- R2は、直鎖C6〜C30アルキルであり、nは、1〜4の整数である、請求項17に記載の方法。
- R1は、直鎖C10〜C20アルキルである、請求項18に記載の方法。
- R1は、直鎖C12〜C18アルキルである、請求項18に記載の方法。
- R1は、C16アルキルである、請求項18に記載の方法。
- R2は、直鎖C10〜C20アルキルである、請求項19に記載の方法。
- R2は、直鎖C12〜C18アルキルである、請求項19に記載の方法。
- R2は、C16アルキルである、請求項19に記載の方法。
- 式(1)または(2)
Dn+(R1SO3)− n (1)
Dn+(R2OSO3)− n (2)
(ここで、Dは、親水性抗がん剤であり、R1は、直鎖C6〜C30アルキルであり、R2は、直鎖C6〜C30アルキルであり、nは、1〜4の整数である)
によって表される1〜4個のアミノ基を含む親水性抗がん剤の硫酸塩またはスルホン酸塩またはこれらの薬剤の混合物の所定の濃度で、所定の期間の間、ヒトまたは動物の肝臓を治療標的として提供するための医薬組成物を製造する方法であって、
i)水性溶媒中で様々な炭素鎖長に対するDn+(R1SO3)− nおよび/またはDn+(R2OSO3)− nの溶解度を決定すること、
ii)前記親水性抗がん剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の溶解度と対象または動物に対する前記親水性抗がん剤の投与の際に治療標的で前記親水性抗がん剤の予想される濃度との間の相関関係を決定すること、
iii)前記治療標的で前記親水性抗がん剤の所望の濃度に基づいて、前記溶媒中の前記親水性抗がん剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の目標溶解度を定義すること、
iv)前記目標溶解度に相当する炭素鎖長(複数可)を決定すること、
v)そのように決定された炭素鎖長(複数可)を含む前記親水性抗がん剤の硫酸塩またはスルホン酸塩を提供すること、
vi)水性溶媒を提供すること、
vii)そのように決定された炭素鎖長(複数可)を含む前記親水性抗がん剤の硫酸塩またはスルホン酸塩を、前記標的で前記期間中に前記の濃度を維持することができる量で前記水性溶媒と組み合わせること、
を含む、方法。 - 前記溶解度は、水性有機溶媒中で決定される、請求項26に記載の方法。
- 前記水性有機溶媒は、水性アルコールである、請求項27に記載の方法。
- 前記溶解度は、5%〜50%(v/v)の濃度の水性アルコール中で決定される、請求項28に記載の方法。
- 前記溶解度は、10%〜30%(v/v)の濃度の水性エタノール中で決定される、請求項29に記載の方法。
- 前記親水性抗がん剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される、請求項26〜30の何れか1項に記載の方法。
- ヒトの癌を治療するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈または動脈への注入または注射用である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 門脈または肝動脈への注入または注射用である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 末梢循環への注入または注射により固体肝腫瘍に投与するための、請求項32に記載の医薬組成物。
- 固体肝腫瘍への直接注入または注射用である、請求項32に記載の医薬組成物。
- ボーラスまたは丸薬である、請求項32〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される親水性抗がん剤のヒトまたは動物の肝臓への標的静脈内送達のための医薬を製造するための請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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