TWI393719B - 蛋白質激酶之抑制劑 - Google Patents

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Remi Rabot
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Pascaline Klein
Karim Bedjeguelal
Houcine Rahali
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Description

蛋白質激酶之抑制劑
本發明係關於抑制或調節蛋白質激酶的酶活性之新穎化合物,且其可以用於治療多種疾病,特別顯著的是癌症、發炎或中樞神經系統的疾病。本發明也關於含有根據本發明的化合物之醫藥組成物及其在醫療中的用途。
蛋白質激酶是已知催化將三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸根轉移至其底物蛋白質的酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸之酵素。蛋白質激酶主要有兩種：酪胺酸激酶(受體及非受體),其轉移磷酸根基團至酪胺酸基且其為細胞膜或細胞質酵素,及絲胺酸/蘇胺酸激酶,其轉移磷酸根至絲胺酸或蘇胺酸且其實質上是細胞質酵素。
酪胺酸激酶可以分成兩種：“受體”酪胺酸激酶,其是跨膜,且具有細胞外部份可以辨別配位體,及“非受體”酪胺酸激酶,其係細胞質。這些酵素在細胞訊號轉導中扮演關鍵的角色,且因此在生理過程例如細胞增生、有絲分裂、分化、侵入及細胞運動、脫噬作用等中視為重要。這些酵素在腫瘤發展的不同階段中視為扮演重要的角色,且因此視為特別在癌症治療中的重要藥學標的。
在受體酪胺酸激酶(RTK)中,我們可以提到：ALK、EGFR、VEGFR、IGFR、FGFR、Trk、MET及RET。在此族群中,RET經描述為涉及某些細胞生存及增生之原癌基因。具體地說,其經證明RET的磷酸化包括活化其他激酶例如JAK－STAT、PKC、ERK5、p38MAPK、PI3K－AKT、RAS－ERK或JNK。全部這些代謝途徑當其過度活化時有助於細胞轉化,但是其在正常情形參與細胞生存。其經證明RET可以經由基因的突變或重排而活化,導致IIA型多發性內分泌腺瘤(MEN 2A)及II B型(MEN 2B)、Hirschsprung症(HSCR)或髓甲狀腺癌(MTC)。部份癌基因突變可以造成RET激酶功能之自動活化(Salvatore et al.2000,J.Clin.Endocr.Metab. 85：3898－3907)。此活化導致酪胺酸之自動磷酸化並誘發RET相關的訊號。
數個研究描述RET抑制作用對細胞代謝之效應(見回顧文獻：Ptzer and Drosten,2004,Trends in Mol.Med. Vol.10，No7：351－357)。具體地說,使用RET之顯性陰性突變體在TT細胞中具有誘發強烈抑制這些細胞生存力的效應,此效應同時導致細胞生長之抑制作用，以及可能誘發脫噬作用(Drosten et al.2002,Surgery 132：991－7)。此外,其經證明部份激酶抑制劑對RET有作用,例如STI571(Gleevec)、今雀異黃素及烯丙基－格爾德黴素產生RET活性之劑量相關抑制作用(Cohen et al.2002,Surgery 132：960－7)。
Src、PP1族之激酶抑制劑也可以抑制RET(Carlomagno et al.2002,Cancer Research 62：1077－1082)。這些作者證明PP1在裸鼠中強烈抑制表達RET/PTC3癌基因的NIH3T3纖維織母細胞之腫瘤發生機理。
RET的功能在甲狀腺中描述特別完善,受體在此組織強烈地表達,尤其是在腫瘤存在下。更概括地說,這些是從表達RET最強烈的神經管鞘產生之腫瘤(神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤或髓甲狀腺瘤)(Ikeda et al.1990,Oncogene 5：1291－1296；Santoro et al.1990,Oncogene 5：1595－1598)。在非腫瘤組織中,RET是表達在末梢神經、交感神經及感覺小腸系統以及在中樞神經系統之神經元(多巴胺神經元及去甲腎上腺素神經元)。而且,經敘述在胚胎發展過程的腎中表達RET Avantaggiato et al.1994,Cell Growth Differ.5：305－311；Attie－Bitach et al.1998,Am.J.Med.Genet. 80：481－486)。
這些研究證明RET蛋白質在癌症(Takahashi et al.1991Oncogene 6：297－301),尤其是但不限於固態腫瘤(Jhiang SM,2000Oncogene 19(49)：5590－5597),以及過度表達RET之多種組織(甲狀腺、肺、前列腺、乳房、腎、結腸、胰臟)中的用途。RET抑制劑也可以適應在發炎性疾病(Russell et al.2004 J.Immunol .172(7)：4059－4067)及用於治療糖尿病(Harada et al.2002Diabetes Care 25(6)：1060－1065)。
本發明係關於式I化合物：
其中：R代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基－O－R5或－NR5－R6基,視需要經一或多個取代基取代,R1及R4獨立地代表氫原子、鹵基或選自硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基之基團,視需要經一或多個取代基取代,R2及R3代表氫原子、鹵基或選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基之基團,視需要經一或多個取代基取代,及羥基、氰基、－Y－(NR7)n－R8、－SOm－R8、－NR7－(Y)n－R8、－NO2、COOR9基,n＝0或1,m＝0或1,Y＝－CO－或－SO2－,R2及R3在相同化合物中不同時是下列基：芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、－Y－(NR7)n－R8、－SOm－R8、－NR7－(Y)n－R8、－NO2、COOR9,R5代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、視需要經一或多個取代基取代之飽和非硝化的烷基雜環基,R6代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視需要經一或多個取代基取代之飽和非硝化的烷基雜環基,R7代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基,視需要經一或多個取代基取代,R8代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基之基,視需要經一或多個取代基取代,R9代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基之基,視需要經一或多個取代基取代,R7及R8與和其連接的氮可以一起形成含有1或多個雜原子之環或雙環,該雜環視需要經一或多個烷基、烯基、炔基、胺基、NR10R11、羥基、烷氧基、烷醯基(alcoyl)、胺基甲醯基、胺基磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、氰基或酮基取代,R10代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基,視需要經一或多個取代基取代,R11獨立地代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基、烷醯基、烷氧羰基、胺基甲醯基、胺基磺醯基,視需要經一或多個取代基取代,其中R10及R11與和其連接的氮可以一起形成含有1或多個雜原子之環,該雜環視需要經取代,及其生理上可接受的鹽。
本發明更特別是關於式I’化合物：
其中R2、R3及R5是根據上述及下文之定義。
根據本發明之一個特定的具體實施例,R2是選自芳基、烷基、烯基、炔基、雜芳基－SOm－R8、－SO2－(NR7)n－R8或－NR7－(Y)n－R8基,視需要經一或多個取代基取代,R7及R8是根據上述及下文之定義。
有利地,－R3是氫原子、鹵素、羥基或烷氧基,－R5是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、飽和非硝化的烷基雜環基,及/或－R7是氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基,視需要經一或多個取代基取代,及/或－R8是選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽和的烷基雜環基,視需要經一或多個取代基取代；對於n＝1,R8也可以是氫原子。
R7及R8與和其連接的氮可以一起形成含有1或多個雜原子之環或雙環,該雜環視需要經一或多個烷基、烯基、炔基、胺基、NR10R11、羥基、烷氧基、烷醯基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、氰基、烷氧羰基或酮基取代,R10及R11是根據上述之定義。
更有利地,－R5是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、異戊基、烯丙基、異戊間二烯基、炔丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、四氫吡喃－4－基甲基或四氫呋喃－3－基甲基,及/或－R7是氫原子或是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基、異戊間二烯基、炔丙基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、四氫吡喃－4－基甲基、四氫呋喃－3－基甲基、羥基－2－乙基,及/或－R8是選自甲基、羥基－2－乙基、胺基－2－乙基、甲基胺基－2－乙基、二甲基胺基－2－乙基、氰基甲基、胺基甲醯基甲基、2－氧基乙基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、六氫吡啶－4－基、六氫吡啶－3－基、六氫吡啶－2－基、六氫吡啶－4－甲基、六氫吡啶－3－甲基、六氫吡啶－2－甲基、吡咯啶－3－基甲基、吡咯啶－2－基甲基、吡咯啶－3－基、吖丁啶－3－基甲基、四氫硫吡喃－4－基、四氫吡喃－4－基、咪唑－4－基甲基、苯基、鄰－甲苯基、間－甲苯基、對－甲苯基、2－氟苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、3－羥基苯基、2－甲氧基苯基、3－甲氧基苯基、4－甲氧基苯基、4－胺基苯基、4－硝基苯基、4－氟－2－甲基苯基、3－氟－2－甲基苯基、3,4－二氟苯基、3,5－二氟苯基、2,6－二氯苯基、吡啶基、噻吩基、5－氯噻吩基或苄基,－R7及R8與和其連接的氮可以一起形成2,3－二氫吲哚基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基或嗎福啉基環。
根據本發明,取代基是有利地選自鹵素、羥基、胺基(一級、二級或三級胺)、硝基、C1－C4烷基、C1－C4全氟烷基、烷氧基、全氟烷氧基、烷氧羰基、環烷基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、羰基胺基、芳基、雜芳基、氰基或酮基。
至於鹵素,根據本發明我們特別係指下列鹵素：F、Cl、Br及I。
至於烷基,根據本發明我們特別係指直鏈或支鏈烷基,特別是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或地丁基。此定義也適用於烷氧基、烷氧羰基、羰基胺基、羰基、芳烷基或烷氧羰基－烷基之烷基部份。
至於烯基,根據本發明我們較宜係指烴鏈、單價、不飽和且含至少一個雙鍵,直鏈或支鏈,含有2至6個碳原子,其代表性成員是例如乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
至於炔基,根據本發明我們較宜係指烴鏈、單價、不飽和且含至少一個參鍵,直鏈或支鏈,含有2至6個碳原子,其代表性成員特別是乙炔基、炔丙基。
至於環烷基,根據本發明我們較宜係指C3－C7環烷基,更特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
至於芳基,根據本發明我們較宜係指含有6至10個碳原子之一或多個芳族環,其可以連接或稠合,特別是苯基、萘基。此定義也適用於芳烷基及芳氧基之芳基部份。
至於雜芳基,根據本發明我們係指含有5至10個原子之一或多個芳族環,其可以連接或稠合,在其環中含有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子,特別是苯並咪唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並噻嗯基、烯基、異烯基、基、異基、啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、苯並異唑基、異噻唑基、苯並異噻唑基、唑基、吡唑基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻嗯基、三唑基。此定義也適用於芳烷基之芳基部份。
芳基或雜芳基較宜對應於下式基：
其中X、Y或Z彼此獨立地代表碳原子、氮原子、硫原子或氧原子,當然當X、Y或Z是氮、硫或氧原子時,R14、R15、R16或R17基之存在是決定於遵行該氮或硫原子的價數,保持環之芳族性。
R12代表氫原子、鹵素或烷基,R13至R16r彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、選自直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷基磺醯基、烷氧羰基、胺基甲醯基、環烷基、芳基之基,視需要經一或多個取代基取代,及－NR7－(Y)n－R8基,R7及R8是根據上述之定義,R13及R14、R14及R15或R15及R16可以與一或多個選自氧或氮的雜原子形成脂族或芳族環,視需要經一或多個取代基取代。
R17代表氫原子、烷基、環烷基或芳基,視需要經一或多個取代基取代,－NR7－(Y)n－R8或－NR7－NH－R8基,R7及R8是根據上述之定義。
至於飽和的雜環基,根據本發明我們較宜係指含有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子之C3－C7環,特別是吡咯啶基、吡咯啉基、六氫吡啶基、四氫吡啶基、吖庚因基、吖丁啶基、吲哚啉基、異吲哚啉基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻嗯基、過氫吡咯並吡咯基、奎寧環基。
至於藥學上可接受的鹽,根據本發明我們較宜係指藥學上可接受的酸也就是任何無毒的酸之鹽,包括有機及無機酸。此酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷胺酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。、
根據本發明之化合物有利地是選自下面式II至IX化合物。
R、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X、Y及Z是根據上述之定義。
下面顯示的化合物是文獻中描述作為合成中間物(Jan Bergman＊ and Stanley Rehn,Tetrahedron 58(2002)9179－9185),其沒有敘述或甚至建議具有任何RET抑制性質。
當然這些化合物不會形成根據本發明的化合物之一部份。但是，含彼之醫藥組成物及其在醫療中的用途是本發明之一部份。
本發明也關於根據上文及下文定義的化合物在醫療中使用,特別是用於治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統之疾病。
本發明也關於此化合物用於製備打算用於治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統之疾病的醫藥產品之用途。
本發明關於含有根據上文及下文定義的化合物及合適的醫藥媒劑之醫藥組成物。
這些組成物可以調製供用藥至哺乳動物,包括人類。其劑量是根據治療及根據特定的疾病而變化。這些組成物之製備是使其可以經由消化或不經腸道途徑用藥。
在本發明供口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮、局部或直腸用藥之醫藥組成物中,活性成份可以在與傳統賦形劑混合之用藥單元形式下用藥至動物或人類。合適的用藥單元形式包括經由口服途徑之形式,例如片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑及口服溶液或懸浮液,舌下及頰內用藥形式、皮下、肌肉內、靜脈內、鼻內或眼內用藥形式及直腸用藥形式。
當固體組成物是在片劑之形式製備時,主要活性成份是與醫藥媒劑混合,例如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等。片劑可以用蔗糖或其他合適的物質塗覆或其可以在使其具有持續或延遲活性且連續釋出預先決定量的活性成份之方式處理。
在膠囊中的製劑是經由混合活性成份與稀釋劑並將所得的混合物倒入軟質或硬質膠囊中而獲得。
在漿劑或酏劑形式之製劑可以含有活性成份及甜化劑、防腐劑、以及調味劑及合適的染劑。
水分散性粉劑或粒劑可以含有活性成份並混合分散劑或溼化劑、或懸浮劑、以及矯味劑或甜化劑。
根據本發明之化合物可以本身或結合至少一種其他活性劑在醫療中使用。這些其他活性劑是特別選自合適用於治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統之疾病的活性物質。其可以是用於改良根據本發明化合物的活性之佐劑,或已知用於治療該疾病之其他活性物質。此活性劑是從事此藝者所熟知,且是商業化供應或描述在相關研究,例如每年更新出版的Le Dictionnaire Vidal,特別是在藥物療法群"Anti－inflammatories"、"Cancerology Hematology"及"Neurology"中的活性劑。
本發明因此也關於含有根據本發明的化合物及其他活性劑作為混合產物同時、分開或分散一段時間用於醫療用途之產品,且特別是治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統之疾病。
本發明也關於根據上文及下文定義的化合物作為激酶抑制劑之用途。此用途可作用在試管內、細胞或活體內。此用途明顯有效於特別是在用於評估根據本發明的化合物在不同生物中的性質之篩檢方法。
根據本發明之化合物可以根據下面及實例中陳述的多種製備方法製備。反應圖示是在附錄中提供。
步驟1是決定於R1基之本質,在二－或三－烷基胺型(通常是六氫吡啶)或陰離子型例如二異丙基氨化鋰或丁基鋰或無機型例如氫氧化鈉或碳酸鉀之鹼存在下進行。在陰離子性鹼之情形下是在非質子溶劑中且在其他情形下是在任何種類的溶劑中,在用於陰離子性鹼之－78℃及主要用於其他鹼之溶劑沸點的溫度範圍進行反應。經常將反應混合物酸化使去除水並得到所要的中間物。
步驟2是在三烷基胺型的鹼(更普遍是DBU)或第三丁醇鉀或丁基鋰型之陰離子性鹼存在下,在非質子溶劑例如四氫呋喃、二烷或醚中,在－78℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用衍生自甘胺酸之異腈進行。
步驟3是在酸或氫氣(或氫氣供體例如甲酸銨、環己烯、環己二烯)存在下,在氫化觸媒(鈀、鉑)存在下,在任何種類的溶劑中及在－30℃及溶劑的沸點之溫度範圍內,使用硝基官能基的還原劑例如鋅、鐵、或錫進行。
步驟5是在二－或三－烷基胺型、或無機型例如碳酸鉀存在下,使用乙二醛進行。反應是在任何種類的溶劑中,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍進行。經常將反應混合物酸化使去除水並得到所要的中間物。
起始產物可以特別是根據下列專利中敘述的方法製備(Peng Cho Tang et al.US2003/0069451,McNutt Robert Walton Jr et al.WO99/10325,Lanzi Chinzia et al.WO2004/009083)。
步驟6是在第三丁醇鉀型之陰離子性鹼、氨基鈉型之無機鹼、或三烷基胺型(通常是DBU)之鹼存在下,在惰性溶劑例如四氫呋喃、二烷或醚中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用對應於通式之定義視需要經R2 基取代之磺醯基甲基異腈衍生物(通常是甲苯基甲基異腈)進行。
步驟7是在例如氫氧化鈉或氫氧化鋰之無機鹼存在下,在含有水及極性溶劑之溶劑混合物更普遍是醇或酮型溶劑(丙酮)中,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟8是在從事此藝者已知的肽型之偶合之全部條件下使用胺HNR5R6進行。更普遍地說,反應可在偶合劑例如1－羥基苯並三唑/1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、或苯並三唑－1－基－氧基－參吡咯啶並鏻六氟磷酸鹽存在下,在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺或氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟9是在在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺或氯化溶劑(例如氯仿或四氯化碳)中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用N－X－琥珀醯亞胺型之烷基化劑進行,其中X是被引入的鹵素。
步驟9a也是在作為溶劑使用的酸(通常是醋酸)存在下或稀釋在惰性溶劑中,在－40℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用二鹵化物Hal2 進行。
步驟10可包括從事此藝者已知的任何有機金屬偶合(通常是Heck、Sonogashira、Stille及Suzuki型偶合)且是在從事此藝者使用的一般條件下進行。
通常對於步驟10a,其是在三烷基胺型的鹼(通常是三乙胺)或無機鹼(通常是碳酸鉀)及0階鈀化合物(肆鈀)或II階鈀化合物(通常是醋酸鈀)/三芳基膦偶合物存在下,在惰性溶劑例如甲苯或二甲基甲醯胺中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用烯系化合物R1 －CR2 ＝CHR3 進行其中R1 是電子接收基(更通常是酯或醯胺)或芳族且R2 及R3 可以是H開始的任何基。其也可以在0階鈀化合物(肆鈀)或II階鈀化合物(通常是醋酸鈀)/三芳基膦偶合物、有機鹼(通常是三乙胺)或無機鹼(通常是碳酸鉀)及碘化銅(I)存在下,在惰性溶劑例如甲苯、醚類溶劑(二烷、二甲氧基乙醚、四氫呋喃)或二甲基甲醯胺中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用真實的炔化合物進行。
步驟10b是在0階鈀化合物(肆鈀)或II階鈀化合物(通常是醋酸鈀)/三芳基膦偶合物存在下,在無機鹼(例如碳酸鉀)或有機鹼(通常是三乙胺)存在下,在惰性溶劑例如甲苯、醚類溶劑(二烷、二甲氧基乙醚、四氫呋喃)或二甲基甲醯胺中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用硼酸(或硼酸酯)、硼烷或錫烷進行。
步驟10c是在鈀或銅觸媒(通常是碘化銅(I))、無機鹼(例如碳酸鉀)或有機鹼(通常是三乙胺)且通常在多種輔助配位體存在下,在惰性溶劑例如甲苯、醚類溶劑(二烷、二甲氧基乙醚、四氫呋喃)或二甲基甲醯胺中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用芳族或脂族硫醇或對應的硫羥酸根陰離子進行。
步驟11是在中等酸(通常是醋酸)存在下,在－40℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用硝化劑(通常是硝酸或硝酸鈉)進行。
步驟12是在酸或氫氣(或甲酸銨型之氫氣供體)存在下,在觸媒(鈀、鉑)存在下,在任何種類的溶劑中並在－30℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用硝基官能基之還原劑例如鋅、鐵或錫進行。
步驟13是在三烷基胺型之鹼(通常是三乙胺)、吡啶或無機鹼例如碳酸鉀存在下,在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、丙酮或氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,在磺醯氯R8SO2 Cl或醯基氯R8COCl存在下進行。
步驟14是在硼氫化鈉或氫基硼氫化鈉型還原劑存在下,在醇或醚(通常是四氫呋喃)存在下,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用醛或酮進行。
或者是,步驟14可以在兩個次步驟進行,第一個次步驟包括醯基化劑(通常是醯基氯、甲酸乙酯)在溶劑例如二甲基甲醯胺、甲苯或鹵化溶劑中,在－30℃及溶劑沸點之溫度範圍內縮合；第二個次步驟包括在惰性溶劑例如四氫呋喃或醚中,在－30℃及溶劑沸點之溫度範圍內,經由硼烷型的還原劑將此醯胺中間物還原。
步驟15是在沒有溶劑或在氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中,在－20℃及反應物沸點之溫度範圍內,使用氯磺醯化劑(通常是氯磺酸但其也可以是發煙硫酸隨後經由亞硫醯氯或三氯氧化磷型之氯化劑)進行。
步驟16是在三烷基胺型之鹼(通常是三乙胺)、吡啶或碳酸鉀型之無機鹼存在下,在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、丙酮或氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)中,在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內,使用胺HNR7R8進行。
步驟17是在水中無機型的還原系統(通常是亞硫酸鈉、硫酸氫鉀偶合劑)或惰性溶劑例如四氫呋喃中的還原性金屬例如鋅存在下,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。得到的亞硫酸鹽隨後在水與醚、酮或二甲基甲醯胺型的惰性溶劑之混合物中,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內縮合。
在部份步驟中使用的條件造成酯之水解。酯化(步驟18)是在磺醯氯或無水酸(通常是HCl)存在下,在醇R5OH其中R5是烷基存在下,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。步驟18(R5＝Me)也可以在重氮甲烷(通常是三甲矽烷基重氮甲烷)存在下,在其中化合物可以溶解的溶劑混合物中,例如醇、二甲基甲醯胺、醚,在0℃及50℃之溫度範圍內進行。步驟18也可以在三級胺型之有機鹼(通常是三乙胺)或無機鹼(通常是碳酸鉀或氟化銫)存在下,在極性溶劑例如酮、醚或二甲基甲醯胺中,在0℃及100℃之溫度範圍內,在烷基鹵化物或烷基化劑(例如硫酸甲酯)上藉由縮合進行。
步驟19是在氫氣(或氫氣供體例如甲酸銨、環己烯、環己二烯)及氫化觸媒(鈀、鉑)存在下,在任何種類的溶劑(通常是醇類)中,在有或沒有無機酸(氫氯酸)或有機酸存在下,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內,及在大氣壓力及數巴之壓力範圍內進行。
步驟20是使用臭氧、過氧化氫型的氧化劑,在例如水、醇、乙腈之溶劑中,或使用間－氯過苯甲酸型之氧化劑在氯化溶劑(二氯甲烷型)或四氫呋喃或二烷型之惰性溶劑中,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟21是使用還原劑例如第三丁氧基雙(二甲胺基)甲烷或N,N－二甲基甲醯胺之二甲基縮醛在溶劑例如二烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺中或在沒有溶劑下,在0℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟22是在胍存在下,在二烷型或乙醇、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺之溶劑中,在20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟23是在羥基胺或肼存在下,在例如二烷、乙醇、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺之溶劑中,在20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟24是在鹵化劑例如二溴、四丁基三溴化銨或苄基三甲基二氯碘化銨存在下,在例如二烷、四氫呋喃或醋酸之溶劑中,在20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟25是在硫乙醯胺或硫脲存在下,在例如二烷、乙醇、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺之溶劑中,在20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
步驟26是在一級或二級胺、醇或硫醇型之任何親核物存在下,在鹼通常是三級胺存在下,使用親核物本身最為溶劑或惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈或氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿),在－20℃及溶劑沸點之溫度範圍內進行。
酯化方法
在多種化合物之合成中有時候需要酯化之步驟。此可在不同的時間且決定於化合物及所要的酯之本質,在多種方法中進行。不同的實驗條件總結如下：方法A： 在密封的試管中,在0℃將亞硫醯氯(10當量)在對應的無水醇中的溶液添加至懸浮在對應的無水醇中的羧酸(1當量)(0.3莫耳/升或更稀釋)。將溶液在迴流下攪拌1至5天後冷卻至室溫。將主要是未反應的酸組成之固體過濾並將過濾液蒸發,然後經由管柱層析法得到所要的酯。
方法B： 將三甲矽烷基重氮甲烷在乙醚(1當量)的2M溶液添加至溶解在合適溶劑混合物(通常是二甲基甲醯胺與甲醇之混合物)中的羧酸(1當量)。將反應混合物在室溫攪拌並非常規則地經由LC/MS監視。加入三甲矽烷基重氮甲烷在乙醚(1當量)的2M溶液(通常額外0.5至2當量)直到起始的酸消失。然後加入醋酸(5當量)並將溶劑蒸發。然後將殘留物在水中藉由碾製或藉由管柱層析法純化後得到所要的甲酯。
方法C： 將三乙胺(5至10當量)及適當的硫酸二烷酯(2當量)添加至溶解在二甲基甲醯胺中的羧酸(1當量)。將此溶液在室溫攪拌12小時。加入硫酸二烷酯(通常總共是3至5當量),用LC/MS監視反應。加入氨氣並再持續攪拌15分鐘。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發後將殘留物藉由管柱層析法純化後得到所要的酯。
硫酸二烷酯是有商業化供應可使用SoonY Koet al .,JOrg.Chem.,1994,59,2570－6的方法製備。
 實例1：化合物之合成
4－酮基－4,5－二氫－3H－吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(1) 此化合物之合成是由J.Bergman(Tetrahedron,2002,58,pp 9179－9185)揭示。
將18.3克(93.6毫莫耳)的對－甲苯磺醯基甲基異腈及隨後54 mL(93.6毫莫耳)的第三丁醇鉀在四氫呋喃的20%溶液在700毫升無水四氫呋喃的溶液添加至20.3克(93.6毫莫耳)的乙醇酸(2－酮基－1,2－二氫－亞吲哚－3－基)－乙酯溶解在340毫升無水四氫呋喃的溶液(添加時間90分鐘)。將反應混合物迴流1小時後將固體過濾。將過濾液倒入冰與水(約1升)之混合物中並用醋酸家溶液酸化至pH是4。在真空下經由蒸發將溶劑濃縮後將過體過濾且隨後從醋酸再結晶後得到11.05克(37%)之4－酮基－4,5－二氫－3H－吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯,與1當量醋酸共同結晶成白色固體之形式。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)256.89
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.66(1H,s,NH),9.22(1H,d,CH arom ),7.98(1H,s,CH arom ),7.43－7.35(2H,m,2xCH arom ),7.26－7.17(1H,m,CH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
將73.5毫升(360毫莫耳)之乙醛酸乙酯在甲苯中的50%溶液及隨後3.6毫升(36毫莫耳)的六氫吡啶及4.2毫升(72毫莫耳)的醋酸添加至24克(180毫莫耳)的1,3－二氫－吲哚－2－酮溶解在350毫升乙醇之溶液中。將反應混合物在70℃攪拌20小時後在真空經由蒸發將溶劑濃縮至四分之一。將固體過濾後得到18.3克(47%)橙色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H－吡咯並[2,3－c]喹啉－1－乙酯。將過濾液蒸發,隨後從乙醇再結晶後得到額外2.7克(7%)橙色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H－吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯。
4－酮基－8－苯基胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(2) 將20微升(0.28毫莫耳)的亞硫醯氯稀釋在0.5毫升無水乙醇之溶液逐滴添加至懸浮在0.5毫升無水乙醇之27毫克(0.07毫莫耳)的4－酮基－8－苯基胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。將此溶液在迴流下攪拌72小時後冷卻至室溫。將固體過濾後得到3.5毫克(12%)白色固體形式之4－酮基－8－苯基胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)411.91
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.05(1H,s,NH),10.26(1H,s,NH),9.85(1H,d,CH arom ),8.04(1H,d,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.22－7.10(4H,m,4xCH arom ),7.00－6.92(1H,m,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
將30微升(0.37毫莫耳)之吡啶及20微升(0.22毫莫耳)之苯胺添加至懸浮在4毫升無水二氯甲烷及1毫升無水二甲基甲醯胺中的60毫克(0.18毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹林－1－羧酸。將反應混合物在室溫攪拌5小時後用碳酸鉀及二氯甲烷之10%水溶液稀釋。將液層分離並將水層用醋酸酸化至pH是4。用二氯甲烷萃取產物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物用水(5毫升)稀釋並將固體過濾後在真空乾燥,得到30毫克(42%)米黃色固體形式之4－酮基－8－苯基胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
將在上述合成1製備之85毫克(0.33毫莫耳)的4－酮基－4,5－二氫－3H－吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯在90分鐘添加至在冰浴上冷卻至0℃之106微升(1.65毫莫耳)的氯磺酸。完成添加後,將溶液在室溫攪拌1小時後在70℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入冰水(20毫升)中。將混合物攪拌15分鐘後將過體過濾,並溶解在甲醇/甲苯混合物中。將溶劑蒸發後得到64毫克(60%)米黃色固體形式之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
8－(甲基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(3) 此化合物是根據合成1,從265毫克(0.88毫莫耳)的5－(甲基苯基胺磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成,從醋酸再結晶後得到15毫克(2%於兩個步驟)灰色固體形式之8－(甲基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.28
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.64(1H,s,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.51－7.19(5H,m,5xCH arom ),7.18－7.06(2H,m,2xCH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),3.17(3H,s,CH 3 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
將350微升(4.32毫莫耳)之吡啶及270微升(2.48毫莫耳)之N－甲基苯胺添加至懸浮在7毫升無水二氯甲烷中的500毫克(2.16毫莫耳)之2－酮基2,3－二氫－1H －吲哚磺醯氯。將反應混合物在室溫攪拌4小時後用水(20毫升)稀釋。用二氯甲烷萃取產物。將有機層合併,經由硫酸鎂乾燥後蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/醋酸乙酯8/2),得到273毫克(42%)淡紫色固體形式之5－(甲基－苯基胺磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
經由Peng Cho Tang(US 2003/0069421)合成2－酮基－2,3－二氫－1H －吲哚。根據此方法從2.5克(18.8毫莫耳)的1,3－二氫－吲哚－2－酮製備此化合物,得到3.1克(71%)米黃色固體形式之2－酮基－2,3－二氫－1H －吲哚磺醯氯。
4－酮基－8－鄰 －甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(4) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及59微升(0.55毫莫耳)之2－甲基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在甲醇中碾製純化後,得到17毫克(9%)白色固體形式之4－酮基－8－鄰 －甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.82
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),9.71(1H,d,CH arom ),9.47(1H,s,NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.61(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.12－7.00(4H,m,4xCH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),2.00(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－間－甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(5) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及59微升(0.55毫莫耳)之3－甲基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在乙醚中碾製純化後,得到45毫克(23%)白色固體形式之4－酮基－8－間－甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.83
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.03(1H,s,NH),10.17(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.75(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.07－7.00(2H,m,2xCH arom ),6.92(1H,dl,CH arom ),6.77(1H,dl,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),2.17(3H,s,CH 3 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－對－甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(6) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及61微升(0.55毫莫耳)之4－甲基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到40毫克(20%)白色固體形式之4－酮基－8－對－甲苯基胺磺醯基 －4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.78
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,bs,NH),12.01(1H,s,NH),10.06(1H,bs,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.70(1H,dd,CH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),7.02(2H,d,2xCH arom ),6.98(2H,d,2xCH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),2.14(3H,s,CH 3 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(2－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(7) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及62微升(0.55毫莫耳)之2－甲氧基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到22毫克(11%)白色固體形式之8－(2－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)441.75
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.01(1H,s,NH),9.72(1H,d,CH arom ),9.24(1H,bs,NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.70(1H,dd,CH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),7.29(1H,dd,CH arom ),7.06(1H,dt,CH arom ),6.86－6.81(2H,m,2xCH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.44(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(8) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及62微升(0.55毫莫耳)之3－甲氧基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到29毫克(14%)白色固體形式之8－(3－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)441.77
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),10.26(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.05(1H,d,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.07(1H,t,CH arom ),6.75(1H,t,CH arom ),6.72－6.66(1H,m,CH arom ),6.53(1H,dd,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),3.64(3H,s,CH 3 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(4－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(9) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及64微升(0.55毫莫耳)之4－甲氧基苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈95/3/2)並在乙醚中碾製純化後,得到21毫克(10%)白色固體形式之8－(4－甲氧基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)441.83
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.02(1H,s,NH),9.85(1H,bs,NH),9.73(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.66(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.02(2H,d,2xCH arom ),6.76(2H,d,2xCH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.63(3H,s,CH 3 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(3－氯－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(10) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及59微升(0.55毫莫耳)之3－氯苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到15毫克(7%)白色固體形式之8－(3－氯－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)445.73－447.74
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.05(1H,s,NH),10.52(1H,bs,NH),9.88(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.23－7.18(2H,m,2xCH arom ),7.08(1H,dl,CH arom ),7.01(1H,dl,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氯－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(11) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及70毫克(0.55毫莫耳)之4－氯苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在乙醚中碾製純化後,得到15毫克(7%)白色固體形式之8－(4－氯－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)445.72－447.61
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),10.39(1H,bs,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.25(2H,d,2xCH arom ),7.14(2H,d,2xCH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氟苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(12) 此化合物是根據合成25,從300毫克(0.92毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及112微升(1.1毫莫耳)之4－氟苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在水及隨後在乙醚中碾製純化後,得到45毫克(12%)白色固體形式之8－(4－氟－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)429.66
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),10.16(1H,bs,NH),9.77(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.70(1H,dd,CH arom ),7.48(1H,d,CH arom ),7.16－7.08(2H,m,2xCH arom ),7.08－7.00(2H,m,2xCH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－[(4－氟苯基)－N －甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(13) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及62微升(0.55毫莫耳)之(4－氟)－N－甲基－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在甲醇中碾製純化後,得到25毫克(12%)白色固體形式之8－[(4－氟苯基)－N －甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)443.78
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.59(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.46(1H,dd,CH arom ),7.14(4H,d,4xCH arom ),4.28(2H,q,CH 2 ),3.14(3H,s,CH 3 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－(4－乙氧羧基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(14) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及91毫克(0.55毫莫耳)之4－胺基－苯甲酸乙酯製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在甲醇中碾製純化後,得到4毫克(2%)白色固體形式之8－(4－乙氧羰基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)483.91
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),10.82(1H,bs,NH),9.93(1H,d,CH arom ),8.05(1H,d,CH arom ),7.84－7.76(3H,m,3xCH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.28(2H,d,2xCH arom ),4.37(2H,q,CH 2 ),4.22(2H,q,CH 2 ),1.38(3H,t,CH 3 ),1.25(3H,t,CH 3 ).
8－(3－羥基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(15) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及60毫克(0.55毫莫耳)之3－羥基－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在乙醚中碾製純化後,得到22毫克(12%)黃色固體形式之8－(3－羥基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)427.77
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.03(1H,s,NH),10.12(1H,bs,NH),9.84(1H,d,CH arom ),9.36(1H,s,OH),8.04(1H,d,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.48(1H,d,CH arom ),6.94(1H,t,CH arom ),6.61－6.55(2H,m,2xCH arom ),6.36(1H,dd,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(3－氟－2－甲基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(16) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及63微升(0.55毫莫耳)之3－氟－2－甲基－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在乙醚中碾製純化後,得到3.5毫克(2%)米黃色固體形式之8－(3－氟－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)443.74
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),9.70(2H,m,CH arom and NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.64(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.13－7.06(1H,m,CH arom ),6.98(1H,t,CH arom ),6.88(1H,d,CH arom ),4.29(2H,q,CH 2 ),1.93(3H,d,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氟－2－甲基－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(17) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及61微升(0.55毫莫耳)之4－氟－2－甲基－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到19毫克(9%)白色固體形式之8－(4－氟－苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)443.72
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),9.64(1H,d,CH arom ),9.47(1H,bs,NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.61(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.04－6.87(3H,m,3xCH arom ),4.28(2H,q,CH 2 ),1.96(3H,s,CH 3 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－(3,4－二氟苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(18) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及55微升(0.55毫莫耳)之3,4－二氟－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到24毫克(12%)白色固體形式之8－(3,4－二氟苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.72
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),10.42(1H,bs,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.32－7.17(2H,m,2xCH arom ),6.91－6.85(1H,m,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(3,5－二氟苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(19) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及55微升(0.55毫莫耳)之3,5－二氟－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在乙醚中碾製純化後,得到3毫克(2%)白色固體形式之8－(3,5－二氟苯基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.72
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,s flattened,NH),12.08(1H,bs,NH),10.80(1H,s flattened,NH),9.94(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),6.86－6.77(3H,m,3xCH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(4－胺基苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(20) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及115毫克(0.55毫莫耳)之第三丁氧羧基－對－苯二胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：氯仿/甲醇/氨90/25/4)並在乙醚中碾製純化後,得到5毫克(3%)白色固體形式之8－(4－胺基苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.77
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.14(1H,bs,NH),12.00(1H,s,NH),9.71(1H,d,CH arom ),9.43(1H,s,NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.60(1H,dd,CH arom ),7.45(1H,d,CH arom ),6.72(2H,d,2xCH arom ),6.36(2H,d,2xCH arom ),4.90(2H,bs,NH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(2,3－二氫－吲哚－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(21) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及62微升(0.55毫莫耳)之2,3－二氫－1H －吲哚製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在甲醇中碾製純化後,得到40毫克(20%)白色固體形式之8－(2,3－二氫－吲哚－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)437.77
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),9.94(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.15－7.08(2H,m,2xCH arom ),6.91(1H,td,CH arom ),4.39(2H,q,CH 2 ),3.96(2H,t,CH 2 ),2.93(2H,t,CH 2 ),1.39(3H,t,CH 3 ).
8－(4－嗎福啉－4－基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(22) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及98毫克(0.55毫莫耳)之4－嗎福啉－4－基－苯胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在甲醇中碾製純化後,得到57毫克(25%)灰色固體形式之8－(4－嗎福啉－4－基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)496.93
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.02(1H,s,NH),9.78(1H,bs,NH),9.73(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.67(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),6.96(2H,d,2xCH arom ),6.76(2H,d,2xCH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.68－3.64(4H,m,4xCH morp ),2.98－2.94(4H,m,4xCH morp ),1.36(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(吡啶－3－基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(23) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及52毫克(0.55毫莫耳)之3－胺基吡啶製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇9/1隨後氯仿/甲醇/氨90/25/4)並在乙醚中碾製純化後,得到5毫克(3%)黃色固體形式之4－酮基－8－(吡啶－3－基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)412.80
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),10.58(1H,bs,NH),9.83(1H,d,CH arom ),8.32(1H,d,CH arom ),8.22(1H,d,CH arom ),8.03(1H,d,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.64－7.58(1H,m,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.32－7.26(1H,m,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(苄基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(24) 此化合物是根據合成25,從150毫克(0.46毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及71微升(0.55毫莫耳)之苄基－甲基胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在甲醇中碾製純化後，得到35毫克(17%)白色固體形式之8－(苄基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)439.71
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.86(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.85(1H,dd,CH arom ),7.61(1H,d,CH arom ),7.39－7.27(5H,m,5xCH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),4.15(2H,s,CH 2 ),2.58(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(甲基－苯乙基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(25) 將97微升(0.70毫莫耳)的三乙胺及61徵升(0.42毫莫耳)之N －甲基苯乙基胺添加至懸浮在2毫升無水二氯甲烷及0.5毫升無水二甲基甲醯胺中的115毫克(0.35毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)。將反應混合物在室溫攪拌5小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在2毫升無水乙醇。然後緩慢加入255微升(3.5毫莫耳)的亞硫醯氯在1毫升無水乙醇之溶液。將反應混合物在70℃攪拌5天後冷卻至室溫。然後將固體過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)後,得到63毫克(40%)米黃色固體形式之8－(甲基－苯乙基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)453.94
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.07(1H,s,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.05(1H,d,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),7.28－7.16(5H,m,5xCH arom ),4.29(2H,q,CH 2 ),3.24(2H,t,CH 2 ),2.78(2H,t,CH 2 ),2.74(3H,s,CH 3 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－二甲基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(26) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)、147微升(1.05毫莫耳)之三乙胺及35毫克(0.42毫莫耳)之二甲胺鹽酸鹽製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)並在甲醇中碾製純化後,得到30毫克(24%)白色固體形式之8－二甲基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)363.95
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.25(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.76(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.75(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),2.64(6H,s,2xCH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－甲基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(27) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)、147微升(1.05毫莫耳)之三乙胺及28毫克(0.42毫莫耳)之甲胺鹽酸鹽製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇9/1)後,得到13毫克(11%)白色固體形式之8－甲基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)349.93
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.05(1H,s,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.05(1H,d,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),7.32(1H,q,NH),4.33(2H,q,CH 2 ),2.45(3H,d,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(嗎福啉－4－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(28) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及32微升(0.36毫莫耳)之嗎福啉製備。在熱甲醇中碾製後,得到5毫克(4%)灰色固體形式之8－(嗎福啉－4－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)405.99
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.11(1H,s,NH),9.77(1H,d,CH arom ),8.07(1H,d,CH arom ),7.74(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.65－3.62(4H,m,4xCH morp ),2.91－2.88(4H,m,4xCH morp ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－乙氧羰基－乙基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(29) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)、147微升(1.05毫莫耳)之三乙胺及59毫克(0.42毫莫耳)之3－胺基丙酸甲酯製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)後,得到25毫克(18%)灰色固體形式之8－(2－乙氧羰基－乙基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)435.91
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.05(1H,s,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,t,NH),7.55(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.99(2H,q,CH 2 ),3.06－3.00(2H,m,CH 2 ),2.44(2H,t,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ),1.12(3H,t,CH 3 ).
8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(30) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及48微升(0.42毫莫耳)之環己胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)後,得到20毫克(14%)白色固體形式之8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)418.00
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.03(1H,s,NH),9.80(1H,s,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.80(1H,d,CH arom ),7.55－7.49(2H,m,CH arom and NH),4.33(2H,q,CH 2 ),3.08－2.98(1H,m,CH cyclo )1.64－1.54(4H,m,4xCH cyclo ),1.45－0.96(9H,m,6xCH cyclo and CH 3 ).
8－環庚基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(31) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及70微升(0.55毫莫耳)之環庚胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)並在乙醚中碾製後,得到15毫克(8%)白色固體形式之8－環庚基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)431.80
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.02(1H,s,NH),9.81(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),7.50(1H,d,NH),4.34(2H,q,CH 2 ),3.30－3.18(1H,m,CH),1.68－1.59(2H,m,2xCH cyclohep ),1.52－1.32(11H,m,CH 3 and 8xCH cyclohep ),1.29－1.18(2H,m,2xCH cyclohep ).
8－(3－二甲胺基－丙基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(32) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及53微升(0.42毫莫耳)之3－二甲胺基丙胺製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨160/25/4)後,得到15毫克(10%)白色固體形式之8－(3－二甲胺基－丙基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)420.92
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),7.50(1H,bs,NH),4.33(2H,q,CH 2 ),2.81(2H,t,CH 2 ),2.24－2.15(2H,m,CH 2 ),2.06(6H,s,2xCH 3 ),1.50(2H,quint,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(4－胺基－丁基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(33) 此化合物是根據合成25,從115毫克(0.35毫莫耳)的8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及71毫克(0.42毫莫耳)之N－(第三丁氧羰基)－二胺基丁烷製備。在矽膠上經由層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨90/25/4隨後65/25/4)後,得到26毫克(18%)白色固體形式之8－(4－胺基－丁基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)406.99
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.05(1H,bs,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),7.50(3H,bs,NH and NH 2 ),4.34(2H,q,CH 2 ),2.81(2H,t,CH 2 ),2.75(2H,t,CH 2 ),1.59－1.33(4H,m,2xCH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－[(3－氯苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(34) 此化合物是根據合成3,從88毫克(0.21毫莫耳)的5－(3－氯苯基－甲基－胺磺醯基)－1,3－二氫－吲哚－2－酮製備。經由製備級LC/MS純化後,得到13毫克(6%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(3－氯苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)459.07
1 H－NMR： δ H ppm 200 MHz,DMSO/CDCl 3
13.0(1H,bs,NH),11.96(1H,s,NH),9.78(1H,s,CH arom ),7.97(1H,s,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),7.41(1H,dd,CH arom ),7.27(3H,m,3xCH arom ),7.03(1H,m,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.22(3H,s,CH 3 ),1.40(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(35) 此化合物是根據合成1,從1.08克(3.76毫莫耳)的5－苯基－甲磺醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮製備。經由製備級LC/MS純化後,得到0.41克(27%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)410.75
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.69(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.64(1H,dd,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.31－7.24(3H,m,3xCH arom ),7.19－7.15(2H,m,2xCH arom ),4.61(2H,s,CH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
5－苯基－甲磺醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮是根據Jiong Jack Chen et al.(Organic Process Research and Development,2003,7,313－317)揭示之方法從1克(4.32毫莫耳)之2－酮基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－磺醯氯及0.51毫升(4.32毫莫耳)之溴甲基－苯製備。過濾並用丙酮清洗後,得到1.08克(87%)白色固體形式之5－苯基－甲磺醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
8－(2,6－二氯苯基甲磺醯基)－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(36) 此化合物是根據合成35,從0.75克(3.24毫莫耳)的2－酮基－2,3－二氫－1H －吲哚－5－磺醯氯及0.78克(3.24毫莫耳)之2－溴甲基－1,3－二氯－苯製備,從醋酸再結晶後,得到82毫克(6%於三個步驟)粉紅色固體形式之8－(2,6－二氯苯基甲磺醯基)－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹林－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)478.72－482.73
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,s flattened,NH),12.16(1H,s,NH),9.74(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),7.49－7.43(2H,m,2xCH arom ),7.37(1H,dd,CH arom ),4.88(2H,s,CH 2 ),4.30(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－苯磺醯基胺基－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(37) 將62微升(0.44毫莫耳)之三乙胺及隨後31微升(0.24毫莫耳)之苯磺醯氯添加至懸浮在無水二甲基甲醯胺(1毫升)中的60毫克(0.22毫莫耳)之羧酸8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成64)。將此溶液在40℃攪拌1小時。將溶劑蒸發並將所得的粗產物經由從己醇再結晶而純化,得到51毫克(57%於三個步驟)白色固體形式之8－苯磺醯基胺基－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)412.26
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.99(1H,bs,NH),11.62(1H,s,NH),10.15(1H,s,NH),8.96(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.76(2H,d,2xCH arom ),7.60－7.46(3H,m,3xCH arom ),7.24(1H,d,CH arom ),7.06(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－甲磺醯基胺基－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(38) 此化合物是根據合成37,從50毫克(0.18毫莫耳)的羧酸8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成64)及17微升(0.20毫莫耳)之甲磺醯氯製備。從甲醇再結晶後,得到29毫克(45%)白色固體形式之8－甲磺醯基胺基－4－酮基－8－苯基甲磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)350.22
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.70(1H,s,NH),9.64(1H,s,NH),9.08(1H,s,CH arom ),7.98(1H,d,CH arom ),7.38(1H,d,CH arom ),7.26(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.01(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－苯基甲磺醯基胺基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(39) 此化合物是根據合成37,從50毫克(0.18毫莫耳)的羧酸8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成64)及39毫克(0.20毫莫耳)之苯基甲磺醯氯製備。從甲醇再結晶後,得到9毫克(11%)米黃色固體形式之4－酮基－8－苯基甲磺醯基胺基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.46
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.68(1H,s,NH),9.79(1H,s,NH),9.17(1H,d,CH arom ),8.00(1H,d,CH arom ),7.45－7.32(6H,m,6xCH arom ),7.21(1H,dd,CH arom ),4.50(2H,s,CH 2 ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(40) 此化合物是根據合成37,從60毫克(0.22毫莫耳)的羧酸8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成64)及51毫克(0.24毫莫耳)之4－氯－苯磺醯氯製備。從甲醇再結晶後,得到25毫克(25%)白色固體形式之8－(4－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)446.24－448.23
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.00(1H,bs,NH),11.66(1H,s,NH),10.20(1H,s,NH),8.92(1H,d,CH arom ),7.95(1H,s,CH arom ),7.73(2H,d,2xCH arom ),7.59(2H,d,2xCH arom ),7.28(1H,d,CH arom ),7.08(1H,dd,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(41) 此化合物是根據合成37,從60毫克(0.22毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成64)及34微升(0.24毫莫耳)之3－氯－苯磺醯氯製備。從甲醇再結晶並在熱甲醇碾製後,得到27毫克(27%)白色固體形式之8－(3－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)445.86－447.88
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.99(1H,bs,NH),11.64(1H,s,NH),10.26(1H,s,NH),8.95(1H,s,CH arom ),7.95(1H,d,CH arom ),7.84(1H,s,CH arom ),7.78－7.62(2H,m,2xCH arom ),7.57－7.48(1H,m,CH arom ),7.29(1H,d,CH arom ),7.09(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(42) 此化合物是根據合成37,從60毫克(0.22毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成64)及33微升(0.24毫莫耳)之2－氯－苯磺醯氯製備。在甲醇碾製後,得到46毫克(46%)白色固體形式之8－(2－氯－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)446.24－448.23
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.61(1H,s,NH),10.43(1H,s,NH),8.98(1H,d,CH arom ),8.02(1H,d,CH arom ),7.93(1H,d,CH arom ),7.65－7.52(2H,m,2xCH arom ),7.47－7.38(1H,m,CH arom ),7.25(1H,d,CH arom ),7.12(1H,dd,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(43) 將82微升(0.59毫莫耳)之三乙胺添加至懸浮在無水二甲基甲醯胺(1毫升)中的60毫克(0.20毫莫耳)之8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)。將混合物冷卻至0℃,然後加入42毫克(0.21毫莫耳)之4－氟－苯磺醯氯。將此溶液在0℃攪拌1小時。將溶劑蒸發並將所得的粗產物經由從甲醇再結晶而純化。得到32毫克(38%)淡棕固體形式之8－(4－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)429.88
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.63(1H,s,NH),10.12(1H,s,NH),8.92(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.84－7.74(2H,m,2xCH arom ),7.40－7.30(2H,m,2xCH arom ),7.27(1H,d,CH arom ),7.07(1H,dd,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(44) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及29微升(0.21毫莫耳)之3－氟－苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後在甲醇碾製,得到20毫克(24%)米黃色固體形式之8－(3－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)429.92
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.64(1H,s,NH),10.25(1H,s,NH),8.94(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.64－7.52(3H,m,3xCH arom ),7.45－7.42(1H,m,CH arom ),7.28(1H,d,CH arom ),7.09(1H,dd,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(45) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹林－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及28微升(0.21毫莫耳)之2－氟－苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到38毫克(45%)米黃色固體形式之8－(2－氟－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)429.88
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.62(1H,s,NH),10.41(1H,s,NH),8.97(1H,d,CH arom ),7.93(1H,d,CH arom ),7.79(1H,ddd,CH arom ),7.67－7.60(1H,m,CH arom ),7.41－7.36(1H,m,CH arom ),7.30－7.24(2H,m,2xCH arom ),7.12(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(4－溴－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(46) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及52毫克(0.21毫莫耳)之4－溴－苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後，得到40毫克(42%)淡棕色固體形式之8－(4－溴－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)489.85－491.84
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.64(1H,s,NH),10.19(1H,s,NH),8.92(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.73(2H,d,2xCH arom ),7.65(2H,d,2xCH arom ),7.28(1H,d,CH arom ),7.08(1H,dd,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(4－甲苯磺醯基胺基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(47) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及41毫克(0.21毫莫耳)之4－甲苯苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到23毫克(28%)棕色固體形式之4－酮基－8－(4－甲苯磺醯基胺基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.88
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.60(1H,s,NH),10.06(1H,s,NH),8.95(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.64(2H,d,2xCH arom ),7.29(2H,d,2xCH arom ),7.24(1H,d,CH arom ),7.06(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),2.30(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
4－Oxo－8－(3－甲苯磺醯基胺基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(48) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及31毫克(0.21毫莫耳)之3－甲苯苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到33毫克(40%)米黃色固體形式之4－酮基－8－(3－甲苯磺醯基胺基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.88
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.60(1H,s,NH),10.10(1H,s,NH),8.95(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.65(1H,s,CH arom ),7.55－7.50(1H,m,CH arom ),7.39－7.34(2H,m,2xCH arom ),7.25(1H,d,CH arom ),7.08(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),2.32(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(4－第三丁基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(49) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及55毫克(0.23毫莫耳)之4－第三丁基苯磺醯氯製備。從乙腈/二氯甲烷混合物中再結晶後,得到36毫克(40%)淡棕色固體形式之8－(4－第三丁基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)468.03
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.96(1H,bs,NH),11.60(1H,s,NH),10.01(1H,s,NH),8.94(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.69(2H,d,2xCH arom ),7.52(2H,d,2xCH arom ),7.25(1H,d,CH arom ),7.11(1H,dd,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ),1.23(9H,s,3xCH 3 ).
8－(4－甲氧基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(50) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及44毫克(0.21毫莫耳)之4－甲氧基苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到45毫克(53%)淡棕色固體形式之8－(4－甲氧基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)441.91
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.60(1H,s,NH),9.98(1H,s,NH),8.94(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.68(2H,d,2xCH arom ),7.24(1H,d,CH arom ),7.06(1H,dd,CH arom ),7.01(2H,d,2xCH arom ),4.32(2H,q,CH2),3.76(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲氧基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(51) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及30微升(0.21毫莫耳)之3－甲氧基苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶並在熱乙醇碾製後,得到21毫克(25%)米黃色固體形式之8－(3－甲氧基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)441.91
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.61(1H,s,NH),10.14(1H,s,NH),8.97(1H,s,CH arom ),7.94(1H,s,CH arom ),7.42－7.21(4H,m,4xCH arom ),7.16－7.06(2H,m,2xCH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),3.75(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－乙醯基胺基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(52) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及50毫克(0.21毫莫耳)之4－乙醯基胺基－苯磺醯氯製備。從熱乙醇碾製後,得到35毫克(38%)橙棕色固體形式之8－(4－乙醯基胺基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)468.93
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.60(1H,s,NH),10.24(1H,s,NH),10.00(1H,s,NH),8.93(1H,d,CH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.70－7.63(4H,m,4xCH arom ),7.24(1H,d,CH arom ),7.05(1H,dd,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),2.03(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－硝基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(53) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及45毫克(0.21毫莫耳)之4－硝基－苯磺醯氯製備。經由製備級LCMS純化後,得到5毫克(6%)淡棕色固體形式之8－(4－硝基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)456.85
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.99(1H,bs,NH),11.66(1H,s,NH),10.43(1H,bs,NH),8.88(1H,d,CH arom ),8.35(2H,d,2xCH arom ),7.98(2H,d,2xCH arom ),7.94(1H,s,CH arom ),7.30(1H,d,CH arom ),7.11(1H,dd,CH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－(萘－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(54) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及46毫克(0.21毫莫耳)之萘－2－磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到36毫克(40%)棕色固體形式之8－(萘－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)461.92
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.94(1H,bs,NH),11.58(1H,s,NH),10.26(1H,s,NH),8.98(1H,d,CH arom ),8.45(1H,s,CH arom ),8.05(2H,d,2xCH arom ),7.97(1H,d,CH arom ),7.91(1H,d,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.69－7.56(2H,m,2xCH arom ),7.23(1H,d,CH arom ),7.10(1H,dd,CH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
8－(4－乙醯基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(55) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及45毫克(0.21毫莫耳)之4－乙醯基－苯磺醯氯製備。從甲醇中再結晶並在熱乙醇碾製後,得到44毫克(49%)棕色固體形式之8－(4－乙醯基－苯磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)453.89
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.63(1H,s,NH),10.30(1H,s,NH),8.95(1H,d,CH arom ),8.05(2H,d,2xCH arom ),7.94(1H,d,CH arom ),7.88(2H,d,2xCH arom ),7.26(1H,d,CH arom ),7.08(1H,dd,CH arom ),4.29(2H,q,CH 2 ),2.56(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(噻吩－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(56) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及39毫克(0.21毫莫耳)之噻吩－2－磺醯氯製備。從甲醇中再結晶後,得到17毫克(21%)棕色固體形式之4－酮基－8－(噻吩－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)417.84
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.64(1H,s,NH),10.27(1H,s,NH),9.01(1H,bs,CH arom ),8.00－7.91(1H,m,CH arom ),7.90－7.80(1H,m,CH arom ),7.60－7.45(1H,m,CH arom ),7.34－7.23(1H,m,CH arom ),7.16－7.02(2H,m,2xCH arom ),4.40－4.23(2H,m,CH 2 ),1.41－1.26(3H,m,CH 3 ).
8－(5－氯－噻吩－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(57) 此化合物是根據合成43,從60毫克(0.20毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成64)及29微升(0.21毫莫耳)之5－氯－噻吩－2－磺醯氯製備。從甲醇中再結晶並在甲醇碾製後,得到4毫克(3%)白固體形式之8－(5－氯－噻吩－2－磺醯基胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)451.84－453.85
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.99(1H,bs,NH),11.66(1H,s,NH),10.40(1H,bs,NH),8.98(1H,s,CH arom ),7.96(1H,s,CH arom ),7.38－7.28(2H,m,2xCH arom ),7.17－7.12(2H,m,2xCH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(苯磺醯基－甲基－胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(58) 將177微升(1.27毫莫耳)之三乙胺添加至懸浮在無水二甲基甲醯胺(2毫升)並含有30%的8－胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之135克的8－甲胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成63)中並將混合物冷卻至0℃,然後加入56微升(0.44毫莫耳)之苯磺醯氯。將溶液在0℃攪拌1小時。將溶劑蒸發並將所得的粗產物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈96/2/2)純化。在乙醚中碾製後,得到47毫克(37%)白固體形式之8－(苯磺醯基－甲基－胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.88
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.77(1H,s,NH),8.95(1H,d,CH arom ),7.96(1H,s,CH arom ),7.71－7.65(1H,m,CH arom ),7.61－7.51(4H,m,4xCH arom ),7.35(1H,d,CH arom ),7.15(1H,dd,CH arom ),4.23(2H,q,CH 2 ),3.19(3H,s,CH 3 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
8－(甲磺醯基－甲基－胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(59) 此化合物是根據合成58,從含有30%的羧酸8－胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯之130毫克的8－甲胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(合成63)製備,在其中加入33微升(0.42毫莫耳)之甲磺醯氯。在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈94/3/3)純化後,得到32毫克(31%)白固體形式之8－(甲磺醯基－甲基－胺基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)363.79
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),9.31(1H,d,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.47(1H,dd,CH arom ),7.42(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.28(3H,s,CH 3 ),3.02(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－苯甲醯基胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(60) 將52微升(0.37毫莫耳)之三乙胺及隨後24微升(0.20毫莫耳)之苯磺醯氯添加至懸浮在無水二甲基甲醯胺(1毫升)中的50毫克(0.18毫莫耳)之8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成64)。將此溶液在40℃攪拌2.5小時。將溶劑蒸發並將所得的殘留物從甲醇中經由再結晶而純化。得到36毫克(52%)白固體形式之8－苯甲醯基胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)376.29
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.70(1H,s,NH),10.37(1H,s,NH),9.39(1H,d,CH arom ),8.06－7.95(3H,m,3xCH arom ),7.73－7.49(4H,m,4xCH arom ),7.40(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－乙醯基胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(61) 將134毫克(2.4毫莫耳)的鐵添加至溶解在4毫升醋酸中的72毫克(0.24毫莫耳)的8－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成66)。將混合物迴流1小時。將溶液趁熱過濾並將固體用最少量的熱醋酸清洗。將過濾液蒸發,然後將殘留物(8－乙醯基胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及8－胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之混合物85/15)經由製備級LCMS純化後,得到4毫克(5%)灰固體形式之8－乙醯基胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)314.29
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.96(1H,bs,NH),11.62(1H,s,NH),9.98(1H,s,NH),9.15(1H,d,CH arom ),7.96(1H,s,CH arom ),7.71(1H,dd,CH arom ),7.32(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),2.05(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－二甲胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(62) 將33微升(0.41毫莫耳)之甲醛的37%水溶液、20微升(0.35毫莫耳)的醋酸及26毫克(0.41毫莫耳)的氰基硼氫化鈉添加至懸附在1.2毫升乙醇中的100毫克(0.37毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成64)。將此混合物在室溫攪拌6小時。然後再度加入33微升(0.41毫莫耳)之甲醛的37%水溶液、20微升(0.35毫莫耳)的醋酸及7毫克(0.11毫莫耳)的氰基硼氫化鈉。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將所得的殘留物經由製備級LCMS純化後,得到5毫克(5%)白固體形式之8－二甲胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)299.95
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.85(1H,bs,NH),11.37(1H,s,NH),8.72(1H,d,CH arom ),7.93(1H,s,CH arom ),7.26(1H,d,CH arom ),6.96(1H,dd,CH arom ),4.29(2H,q,CH 2 ),2.92(6H,s,2xCH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－甲胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(63) 將0.41毫升(0.41毫莫耳)的硼烷－四氫呋喃複合物在四氫呋喃中的1M溶液添加至45毫克(0.15毫莫耳)的8－甲醯基胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯在0.5毫升無水四氫呋喃的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜,然後在迴流下攪拌8小時。然後加入0.3毫升的硼烷－四氫呋喃複合物在四氫呋喃中的1M溶液。將反應混合物在迴流下再攪拌3小時。在減壓下將溶劑蒸發,並將殘留物溶解在1毫升無水乙醇及0.76毫升(1.52毫莫耳)在乙醚中的2M氫氯酸。將此溶液在70℃攪拌3小時。將沈澱物過濾,用乙醇及乙醚清洗後,得到24毫克(50%)白固體形式之8－甲胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)285.92
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,bs,NH),11.82(1H,s,NH),10.53(1H,bs,NH),9.22(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.56－7.36(2H,m,2xCH arom ),4.42－4.24(2H,m,CH 2 ),2.93(3H,s,CH 3 ),1.48－1.22(3H,m,CH 3 ).
將74微升(1.95毫莫耳)的甲酸緩慢添加至在冰浴上冷卻的153微升(1.63毫莫耳)醋酸酐中,然後將反應混合物在60℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫後添加至500毫克(1.63毫莫耳)的8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成64)溶解在5毫升無水二甲基甲醯胺及460微升(3.25毫莫耳)三乙胺之溶液。將反應混合物在60℃攪拌2小時。將溶劑蒸發並將殘留物在熱甲醇中碾製,得到359毫克(74%)淡粉紅色固體形式之8－甲醯基胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(64) 將30毫克的Pd/C(10重量%)及350毫克(8.30毫莫耳)的甲酸銨添加至懸浮在10毫升無水二甲基甲醯胺中的500毫克(1.66毫莫耳)之8－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成66)。將反應混合物在60℃攪拌2小時。然後將混合物在醋酸乙酯中稀釋並在矽藻土上過濾。將過濾液蒸發並將殘留物在乙醚中碾製後,得到360毫克(80%)米黃色固體形式之8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)272.29
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.81(1H,bs,NH),11.30(1H,s,NH),8.37(1H,d,CH arom ),7.90(1H,s,CH arom ),7.12(1 H,d,CH arom ),6.72(1H,dd,CH arom ),5.04(2H,bs,NH 2 ),4.29(2H,q,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(64 HCl) 將0.22克的Pd/C(10重量%)及3.74克(59.25毫莫耳)的甲酸銨添加至懸浮在80毫升無水二甲基甲醯胺中的3.57克(11.65毫莫耳)之8－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成66)。將反應混合物在60℃攪拌過夜後加入0.50克的Pd/C(10重量%)及0.75克(11.89毫莫耳)的甲酸銨。持續攪拌4小時。然後將混合物在醋酸乙酯中稀釋並在矽藻土上過濾。將過濾液蒸發並將殘留物在乙醚中碾製後，得到3.16克之8－胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯與8－甲醯基胺基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之混合物。將米黃色殘留物懸浮在40毫升無水乙醇後加入11.7毫升(23.29毫莫耳)在乙醚中的2M氫氯酸。將此溶液攪拌90分鐘後過濾,得到3.34克(92%)淡紫色固體形式之8－胺基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)272.29
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),11.91(1H,s,NH),10.38(3H,bs,3xNH),9.29(1H,d,CH arom ),8.04(1H,d,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),7.46(1H,dd,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－乙氧羰基－乙烯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(65) 此化合物是根據合成68,從114毫克(0.3毫莫耳)的8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及36微升(0.33毫莫耳)丙烯酸乙酯製備。在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並在乙醇中碾製後,得到23毫克(22%)白固體形式之8－(2－乙氧羰基－乙烯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)355.25
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.09(1H,bs,NH),11.88(1H,bs,NH),9.56(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.80(1H,d,CH arom ),7.68(1H,d,CH),7.43(1H,d,CH arom ),6.54(1H,d,CH),4.35(2H,q,CH 2 ),4.22(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ),1.29(3H,t,CH 3 ).
8－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(66) 將懸浮在15毫升醋酸酐中的1克(3.90毫莫耳)之4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯在冰浴上攪拌。逐滴加入0.27毫升(5.85毫莫耳)的硝酸在2毫升醋酸中的溶液並將此懸浮液在0℃攪拌2小時。然後將270微升硝酸添加至混合物並在0℃持續攪拌1小時。將黃白色固體過濾並用醋酸清洗後得到8－硝基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及6－硝基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之混合物。將此固體在110℃之醋酸(20毫升)中攪拌1小時後過濾,得到0.55克(47%)白色固體形式之8－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)302.24
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.29(1H,bs,NH),12.28(1H,s,NH),10.30(1H,d,CH arom ),8.26(1H,dd,CH arom ),8.08(1H,d,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
6－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(67) 此化合物是在合成8－硝基－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成66)時形成。將熱過濾時回收的過濾液蒸發。將如此得到的黃色固體從甲醇再結晶後得到8毫克(1%)黃色固體形式之6－硝基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)302.26
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.41(1H,bs,NH),11.24(1H,s,NH),9.72(1H,dd,CH arom ),8.34(1H,dd,CH arom ),8.12(1H,s,CH arom ),7.45(1H,t,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－苄基胺基甲醯基乙烯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(68) 在氬氣壓下,將53毫克(0.33毫莫耳)的N－苄基－丙烯醯胺、29毫克(0.10毫莫耳)的三－鄰－甲苯基－膦、83微升(0.60毫莫耳)的三乙胺及6毫克(0.02毫莫耳)的醋酸鈀添加至溶解在0.6毫升無水二甲基甲醯胺中的100毫克(0.30毫莫耳)的8－溴－4－酮基－4,5二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成71)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。將混合物用醋酸乙酯(20毫升)及氯化鈉的飽和溶液(20毫升)稀釋。將兩個液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層合併,用氯化鈉的飽和溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥後蒸發。將所得的殘留物在二氯甲烷/甲醇混合物(1.8毫升/0.2毫升)中碾製後得到87毫克固體。經由製備級LCMS純化後,得到1毫克(1%)白色固體形式之8－(2－苄基胺基甲醯基乙烯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)416.41
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
9.73(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.70(1H,d,CH ethyl ),7.68－7.60(1H,m,CH arom ),7.41(1H,d,CH arom ),7.38－7.18(5H,m,5xCH arom ),6.73(1H,d,CH ethyl ),4.51(2H,s,CH 2 ),4.40(2H,q,CH 2 ),1.42(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(2－甲氧羰基－乙基胺基甲醯基)－乙烯基1]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(69) 此化合物是根據合成68,從70毫克(0.21毫莫耳)的8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成71)及36毫克(0.23毫莫耳)的3－丙烯氧基胺基－丙酸甲酯製備。在二氯甲烷中碾製後，得到10毫克(12%)淡棕色固體形式之8－[2－(2－甲氧羰基－乙基胺基甲醯基)－乙烯基1]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)412.39
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.08(1H,bs,NH),11.85(1H,s,NH),9.45(1H,s,CH arom ),8.37－8.23(1H,m,NH),8.02(1H,s,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),7.53－7.36(2H,m,CH arom and CH ethyl ),6.56(1H,d,CH ethyl ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.62(3H,s,CH 3 ),3.47－3.34(2H,m,CH 2 ),2.55(2H,t,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－苯乙烯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(70) 此化合物是根據合成68,從70毫克(0.21毫莫耳)的羧酸8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成71)及26微升(0.23毫莫耳)的苯乙烯製備。過濾並在乙醚中碾製後,得到10毫克(14%)淡棕色固體形式之4－酮基－8－苯乙烯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)359.35
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.77(1H,s,NH),9.43(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.72(1H,dd,CH arom ),7.60(2H,d,2xCH arom ),7.45－7.14(6H,m,4xCH arom and 2xCH ethyl ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(71) 將434毫克(2.44毫莫耳)的N －溴代琥珀醯亞胺添加至溶解在10毫升無水二甲基甲醯胺中的500毫克(1.95毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯並將混合物在室溫攪拌1小時。然後將混合物在10毫升醋酸乙酯中稀釋,將固體過濾,用乙醚清洗後從醋酸中再結晶,得到360毫克(55%)白色固體形式之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)334.77－336.77
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.80(1H,s,NH),9.49(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.56(1H,dd,CH arom ),7.36(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
7,8－二甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(72) 此化合物是根據合成1,從0.8克(4.14毫莫耳)的5,6－二甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成,從醋酸中再結晶後,得到0.19克(14%於兩個步驟)灰色固體形式與1當量醋酸共同結晶之7,8－二甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)316.90
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.84(1H,bs,NH),11.43(1H,s,NH),8.94(1H,s,CH arom ),7.94(1H,s,CH arom ),7.00(1H,s,CH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),3.83(3H,s,CH 3 ),3.80(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
5,6－二甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮之合成是由C.Lanzi揭示(WO2004/009083 A1)。此化合物是根據此方法從4.34克(22.13毫莫耳)的(3,4－二甲氧基－苯基)－醋酸製備,在乙醚中碾製後,得到2.87克(67%於兩個步驟)米黃色固體形式之5,6－二甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(73) 將在1.5毫升無水甲醇中的55微升(0.75毫莫耳)的亞硫醯氯逐滴添加至懸浮在2毫升無水甲醇中的68毫克(0.3毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)。將此溶液在迴流下攪拌48小時後冷卻至室溫。將固體過濾後得到15毫克(20%)米黃色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)243.30
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.65(1H,s,NH),9.22(1H,d,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.44－7.38(2H,m,2xCH arom ),7.27－7.17(1H,m,CH arom ),3.83(3H,s,CH 3 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸苄酯(74) 將124微升(0.88毫莫耳)的三乙胺及79微升(0.66毫莫耳)的苄基溴逐份(歷經3天)添加至在0.5毫升無水二甲基甲醯胺中的50毫克(0.22毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75),直到起始產物完全消失。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇94/6)純化後得到56毫克不純的產物。從甲醇中再結晶後,得到4毫克(6%)白色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸苄酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)319.25
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.66(1H,s,NH),9.21(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.55－7.47(2H,m,2xCH arom ),7.46－7.27(5H,m,5xCH arom ),7.24－7.14(1H,m,CH arom ),5.36(2H,s,CH 2 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(75) 將1.64克(39毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物添加至懸浮在45毫升乙醇及45毫升水中的1克(3.9毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯,並將此溶液在70℃攪拌17小時然後在100℃攪拌5小時。在真空將乙醇蒸發並加入蒸餾水。將水溶液用醋酸乙酯清洗後用醋酸酸化至pH 4－5。將形成的沈澱物過濾並在55℃之真空乾燥,得到0.9克(100%)米黃色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)229.25
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.31－11.76(2H,flattened signal,NH and COOH),11.55(1H,s,NH),9.66(1H,dd,CH arom ),7.78(1H,s,CH arom ),7.38(1H,dd,CH arom ),7.35－7.27(1H,m,CH arom ),7.18－7.10(1H,m,CH arom ).
1－苯甲醯基－3,5－二氫－吡咯並[2,3－c ]喹啉－4－酮(76) 此化合物之合成是揭示在J.Bergman(Tetrahedron ,2002,58,pp 9179－9185)。此化合物是根據此方法從0.8克(6毫莫耳)之1,3－二氫－吲哚－2－酮製備,在二氯甲烷中碾製後,得到190毫克(11%於兩個步驟)米黃色固體形式之1－苯甲醯基－3,5－二氫－吡咯並[2,3－c ]喹啉－4－酮。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)289.32
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.72(1H,s,NH),8.84(1H,d,CH arom ),7.87－7.80(2H,m,2xCH arom ),7.70－7.51(4H,m,4xCH arom ),7.47－7.35(2H,m,2xCH arom ),7.23－7.14(1H,m,CH arom ).
1－乙烯基－3,5－二氫－吡咯並[2,3－c ]喹啉－4－酮(77) 此化合物是根據合成76,從930毫克(7毫莫耳)之1,3－二氫－吲哚－2－酮及1.9毫升(約10.5毫莫耳)的丙酮醛之40%水溶液製備。在醋酸乙酯中碾製後,得到63毫克(4%於兩個步驟)米黃色固體形式之1－乙烯基－3,5－二氫－吡咯並[2,3－c ]喹啉－4－酮。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)227.27
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.70(1H,s,NH),9.31(1H,d,CH arom ),8.35(1H,d,CH arom ),7.40－7.37(2H,m,2xCH arom ),7.24－7.16(1H,m,CH arom ),2.58(3H,s,CH 3 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丙酯(78) 將58毫克(0.42毫莫耳)之異丙基溴及66微升(0.7毫莫耳)之碳酸鉀添加至120毫克(0.47毫莫耳)之of 4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在2毫升二甲基甲醯胺之溶液。將反應混合物在70℃攪拌48小時。規則性加入額外的異丙基溴(300毫克,2.17毫莫耳)及碳酸鉀(132微升,1.4毫莫耳)並藉由LC/MS監視反應經7天使起始產物完全消失。將溶劑蒸發並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化,得到20毫克(15%)白色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)270.76
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.94(1H,bs,NH),11.65(1H,s,NH),9.22(1H,d,CH arom ),7.94(1H,s,CH arom ),7.43－7.37(2H,m,2xCH arom ),7.21(1H,ddd,CH arom ),5.14(1H,sept,CH),1.34(6H,d,2xCH 3 ).
N －(2－二甲胺基－乙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(79) 將49毫克(0.36毫莫耳)之1－羥基苯並三唑、69毫克(0.36毫莫耳)之1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、73微升(0.66毫莫耳)之N－甲基嗎福啉及40微升(0.36毫莫耳)之N,N－二甲基乙二胺添加至懸浮在0.7毫升無水二甲基甲醯胺中的75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用醋酸乙酯(20毫升)及氯化鈉的飽和溶液(20毫升)稀釋。將兩個液層分離並將水曾用醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。將有機層合併,用碳酸鉀的水溶液(10%)(3x40毫升)、水(40毫升)及氯化鈉的飽和溶液(50毫升)清洗,經由硫酸鎂乾燥並蒸發。將所得的殘留物在乙醚中碾製後得到13毫克(13%)淡棕色固體形式之N －(2－二甲胺基－乙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)299.36
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.79(1H,d,CH arom ),7.82(1H,s,CH arom ),7.43－7.34(2H,m,2xCH arom ),7.30－7.18(1H,m,CH arom ),3.58(2H,t,CH 2 ),2.65(2H,t,CH 2 ),2.36(6H,s,2xCH 3 ).
N －(3－二甲胺基－丙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(80) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及46微升(0.36毫莫耳)的3－二甲胺基丙基胺製備。在乙醚中碾製後,得到37毫克(36%)白色固體形式之N －(3－二甲胺基－丙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)313.37
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.76(1H,d,CH arom ),7.76(1H,s,CH arom ),7.43－7.35(2H,m,2xCH arom ),7.28－7.19(1H,m,CH arom ),3.46(2H,t,CH 2 ),2.61－2.51(2H,m,CH 2 ),2.35(6H,s,2xCH 3 ),1.97－1.81(2H,m,CH 2 ).
3－[(4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羰基)－胺基]－丙酸甲酯(81) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)、108微升(0.99毫莫耳)之N－甲基嗎福啉及51毫克(0.36毫莫耳)的3－胺基丙酸甲酯鹽酸鹽製備。在甲醇中碾製後,得到9毫克(9%)白色固體形式之3－[(4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羰基)－胺基]－丙酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)314.34
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.60(1H,bs,NH),11.54(1H,s,NH),8.99(1H,d,CH arom ),8.37－8.27(1H,m,NH),7.79(1H,s,CH arom ),7.42－7.28(2H,m,2xCH arom ),7.22－7.09(1H,m,CH arom ),3.62(3H,s,CH 3 ),3.58－3.44(2H,m,CH 2 ),2.62(2H,t,CH 2 ).
N －(環己基甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(82) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及47微升(0.36毫莫耳)之C－環己基－甲基胺製備。在甲醇中再結晶後,得到8毫克(8%)白色固體形式之N －(環己基甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)324.41
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.71(1H,d,CH arom ),7.73(1H,s,CH arom ),7.42－7.37(2H,m,2xCH arom ),7.28－7.18(1H,m,CH arom ),3.26(2H,d,CH 2 ),1.94－1.57(6H,m,6xCH cyclo ),1.43－1.17(3H,m,3xCH cyclo ),1.15－0.96(2H,m,2xCH cyclo ).
N －(苄基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(83) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及40微升(0.36毫莫耳)之苄基胺製備。在甲醇中再結晶後,得到8毫克(8%)白色固體形式之N －(苄基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)318.37
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.72(1H,d,CH arom ),7.79(1H,s,CH arom ),7.46－7.16(8H,m,8xCH arom ),4.62(2H,s,CH 2 ).
N －[2－(1H －吲－3－哚基)－乙基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(84) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及58毫克(0.36毫莫耳)之色胺製備。在乙醚中碾製後,得到48毫克(40%)淡棕色固體形式之N －[2－(1H －吲－3－哚基)－乙基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)371.37
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.68(1H,d,CH arom ),7.64(1H,d,CH arom ),7.59(1H,s,CH arom ),7.42－7.30(3H,m,3xCH arom ),7.22－6.95(4H,m,4xCH arom ),3.73(2H,t,CH 2 ),3.13(2H,t,CH 2 ).
N －(3－羥基－丙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(85) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及28微升(0.36毫莫耳)之3－羥基－丙胺製備。將水層蒸發,將殘留物溶解在甲醇後過濾。將過濾液蒸發並將殘留物經由製備級LCMS純化後,得到8毫克(9%)白色固體形式之N －(3－羥基－丙基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)286.34
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.57(1H,s,NH),11.53(1H,s,NH),9.00(1H,d,CH arom ),8.19(1H,t,NH),7.79(1H,s,CH arom ),7.40－7.28(2H,m,2xCH arom ),7.18－7.10(1H,m,CH arom ),4.49(1H,t,OH),3.54－3.45(2H,m,CH 2 ),3.37－3.27(2H,m,CH 2 ),1.70(2H,quint.,CH 2 ).
N －(吡啶－4－基甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(86) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及37微升(0.36毫莫耳)之吡啶－4－基甲基胺製備。將反應中形成的沈澱物過濾並用二甲基甲醯胺及乙醚清洗後,得到46毫克(44%)白色固體形式之N －(吡啶－4－基甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)319.37
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.68(1H,bs,NH),11.57(1H,bs,NH),9.07－8.81(2H,m,NH and CH arom ),8.67－8.35(2H,m,2xCH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.54－7.23(4H,m,4xCH arom ),7.17－7.02(1H,m,CH arom ),4.50(2H,s,CH 2 ).
N －(苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(87) 此化合物是根據合成79,從75毫克(0.33毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)及33微升(0.36毫莫耳)之苯胺製備。在乙醚中碾製後,得到45毫克(45%)淡棕色固體形式之N －(苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)304.33
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.78(1H,bs,NH),11.61(1H,s,NH),10.15(1H,s,NH),8.87(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.79(2H,d,2xCH arom ),7.44－7.30(4H,m,4xCH arom ),7.21－7.03(2H,m,2xCH arom ).
N －(甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(88) 此化合物是根據合成79,從37毫克(0.17毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)、108微升(0.99毫莫耳)之N－甲基嗎福啉及17毫克(0.25毫莫耳)的甲胺鹽酸鹽製備。在乙醚中碾製後,得到3毫克(7%)淡棕色固體形式之N －(甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,M/z)： (M ＋1)242.29
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,CD 3 OD
8.77(1H,d,CH arom ),7.74(1H,s,CH arom ),7.43－7.36(2H,m,2xCH arom ),7.29－7.19(1H,m,CH arom ),2.96(3H,s,CH 3 ).
N ,N －(二甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(89) 此化合物是根據合成79,從41毫克(0.18毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成75)、108微升(0.99毫莫耳)之N－甲基嗎福啉及22毫克(0.25毫莫耳)的二甲胺鹽酸鹽製備。將反應混合物過濾後,得到10毫克(22%)白色固體形式之N,N －(二甲基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)256.26
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.54(1H,bs,NH),11.48(1H,s,NH),7.84(1H,d,CH arom ),7.51(1H,s,CH arom ),7.42－7.29(2H,m,2xCH arom ),7.19－7.11(1H,m,CH arom ),3.02(6H,bs,2xCH 3 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(90) 將84毫克(0.4毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－腈於1毫升聚磷酸之懸浮液在130℃加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫後倒入冰中。將混合物攪拌30分鐘,將如此形成的固體過濾後溶解在甲醇/甲苯混合物中。將溶劑蒸發後,將殘留物(4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺及4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸2/1之混合物)經由製備級LCMS純化,得到4毫克(4%)白色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)228.24
1 H－NMR ：δ H ppm 250 MHz,DMSO
12.60(1H,bs,NH),11.53(1H,s,NH),9.57(1H,d,CH arom ),7.90(1H,s,CH arom ),7.69(1H,bs,NH),7.40－7.29(2H,m,2xCH arom ),7.19－7.02(2H,m,NH and CH arom ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－腈之合成是揭示在J.Bergman(Tetrahedron,2002,58,pp 9179－9185)。此化合物是根據此方法從1.2克(7.96毫莫耳)之2－硝基苯甲醛製備,從醋酸中再結晶後,得到283毫克(17%於三個步驟)白色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－腈。
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(91) 此化合物是根據合成25,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及236毫克(1毫莫耳)的4－胺基－1－第三丁氧羰基六氫吡啶鹽酸鹽及700微升(5毫莫耳)之三乙胺製備。在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇/氨65/25/4)純化並在甲醇中碾製後,得到16毫克(4%)白色固體形式之4酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)419.10
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.08(1H,s,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.87(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.40－3.30(1H,m,CH pip )3.20－3.11(2H,m,2xCH pip ),3.00－2.92(1H,m,NH),2.91－2.81(2H,m,2xCH pip ),1.84－1.75(2H,m,2xCH pip ),1.61－1.52(2H,m,2xCH pip ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－環戊基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(92) 將146微升(1.04毫莫耳)之三乙胺及57微升(0.57毫莫耳)之環戊胺添加至懸浮在2毫升無水二氯甲烷及0.5毫升無水二甲基甲醯胺中的170毫克(0.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)。將反應混合物在室溫攪拌5小時。將溶劑蒸發後將殘留物溶解在2毫升無水甲醇中。然後緩慢加入380微升(5.2毫莫耳)的亞硫醯氯於2.5毫升無水甲醇中的溶液。將反應混合物在70℃攪拌24小時後冷卻至室溫。將固體過濾後將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈94/3/3)純化後,得到10毫克(5%)米黃色固體形式並含有20%其乙酯同系物之8－環戊基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)389.92
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,s,NH),12.05(1H,s,NH),9.83(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.56－7.51(2H,m,CH arom and NH),7.54(1H,d,CH arom ),3.86(3H,s,CH 3 ),3.53－3.45(1H,m,CH pen )1.55－1.48(4H,m,4xCH pen ),1.40－1.22(6H,m,6xCH pen ).
8－(八氫－吡咯並[3,4－c ]吡咯－2－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(93) 將250微升(1.83毫莫耳)之三乙胺及175微升(0.57毫莫耳)之2－苄基－八氫－吡咯並[3,4－c ]吡咯鹽酸鹽(得自根據A.Madin,US 006107321揭示的方法之化合物)添加至懸浮在3.5毫升無水二氯甲烷及1毫升無水二甲基甲醯胺中的200毫克(0.61毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)。將反應混合物在室溫攪拌5小時。將溶劑蒸發後將殘留物溶解在2毫升無水乙醇中。然後緩慢加入450微升(6.1毫莫耳)的亞硫醯氯於2.5毫升無水乙醇中的溶液。將反應混合物在70℃攪拌24小時後冷卻至室溫。將固體過濾後將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨80/5/2)純化後,得到70毫克黃色固體。將此固體溶解在5毫升乙醇。將此反應混合物在氫氣壓下攪拌並規則加入10% Pd/C及氫氯酸的1M水溶液直到起始產物完全消失。將反應混合物在矽藻土上過濾並將過濾液蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨65/25/4)純化後,得到18毫克(7%於三個步驟)白色固體形式之8－(八氫－吡咯並[3,4－c ]吡咯－2－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)431.13
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.15(1H,s,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.22－3.17(2H,m,2xCH pyr )3.08－3.01(2H,m,2xCH pyr ),2.95－2.80(6H,m,6xCH pyr ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(1－氮雜二環[2.2.2]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(94) 此化合物是根據合成25,從200毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及100毫克(0.8毫莫耳)的3－胺基奎寧環(自由態形式)及170微升(1.22毫莫耳)之三乙胺製備。在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨85/13/2)純化後,得到11毫克(4%)棕色固體形式之8－(1－氮雜二環[2.2.2]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)444.83
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,s,NH),12.07(1H,s,NH),9.81(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.75(1H,d,NH),7.53(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.27－3.22(1H,m,CH qui ),2.91－2.82(1H,m,CH qui ),2.80－2.65(1H,m,CH qui ),2.60－2.36(3H,m,3xCH qui ),1.79－1.69(1H,m,CH qui ),1.68－1.61(1H,m,CH qui ),1.49－1.32(5H,m,2xCH qui and CH 3 ),1.24－1.15(1H,m,CH qui ).
8－(4－甲基－六氫吡 －1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(95) 將60微升(0.12毫莫耳)之三甲矽烷基重氮甲烷在乙醚中的2M溶液添加至38毫克(0.1毫莫耳)的8－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在1毫升二甲基甲醯胺及1毫升甲醇之懸浮液中。經由LC/MS分析監視後,再度加入60微升(0.12毫莫耳)之三甲矽烷基重氮甲烷在乙醚中的2M溶液,然後將反應混合物攪拌1小時。經由過濾收集沈澱物,然後用水、異丙醚清洗,在真空爐中乾燥後,得到10毫克(17%)白色固體形式之8－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)404.87
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.25(1H,bs,NH),12.12(1H,s,NH),9.80(1H,s,CH arom ),8.11(1H,s,CH arom ),7.76(1H,dd,CH arom ),7.61(1H,d,CH arom ),3.86(3H,s,CH 3 ),2.95(4H,m,2xCH 2 ),2.39(4H,m,2xCH 2 ).
8－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成25,從440毫克(0.75毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及164微升(1.48毫莫耳)之1－甲基－六氫吡製備。用水清洗後,得到340毫克(65%)白色固體形式之8－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
4－酮基－8－胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(96) 在密封試管中,將490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)溶解在氨在28%之1.5毫升水溶液中。將反應混合物在100℃攪拌4小時。使溶液冷卻後將溶劑蒸發。將殘留物溶解在10毫升無水乙醇。然後緩慢加入1.1毫升(15毫莫耳)的亞硫醯氯在4.5毫升無水乙醇中的溶液。將反應混合物在70℃攪拌48小時後冷卻至室溫。將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇/氨85/13/2)純化後,得到18毫克(3%)米黃色固體形式之4－酮基－8－胺磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)335.98
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,s,NH),12.01(1H,s,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.84(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),7.26(2H,s,NH 2 ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
(S)－4－酮基－8－[(吡咯啶－3－甲基)－胺磺醯基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(97) 此化合物是根據合成25,從392毫克(1.2毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)、252毫克(1.26毫莫耳)的(R)－2－(胺基甲基)－1－第三丁氧羰基－吡咯啶及200微升(1.44毫莫耳)之三乙胺製備。在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇/氨80/16/4)純化後,得到25毫克(4%)白色固體形式之(S)－4－酮基－8－[(吡咯啶－3－甲基)－胺磺醯基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)418.93
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,s,NH),12.10(1H,s,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.87(1H,bs,NH),8.07(1H,s,CH arom ),7.95(1H,s,NH),7.84(1H,dd,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.60－3.50(1H,m,CH),3.21－2.98(4H,m,4xCH),2.21－1.95(1H,m,CH),1.94－1.78(2H,m,2xCH),1.66－1.55(1H,m,CH),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(4－羥基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(98) 此化合物是根據合成25,從440毫克(0.75毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(合成2)及161毫克(1.48毫莫耳)的4－羥基苯胺製備。在乙醇/異丙醚混合物中碾製後,用水清洗並乾燥,得到33毫克(11%)白色固體形式之8－(4－羥基－苯基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)427.77
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.15(1H,bs,NH),12.01(1H,s,NH),9.71(1H,s,CH arom ),9.67(1H,s,OH),9.20(1H,s,NH),8.03(1H,s,CH arom ),7.63(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),6.88(2H,d,2xCH arom ),6.56(2H,d,2xCH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(99) 此化合物是根據合成1,從5.8克(38毫莫耳)之5－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮製備。從醋酸中再結晶後,得到805毫克(7%於兩個步驟)灰色固體形式與1當量醋酸共同結晶之8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)275.05
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,s,NH),11.78(1H,s,NH),9.12－9.07(1H,m,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.45－7.40(1H,m,CH arom ),7.34－7.25(1H,m,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸2－二乙胺基－羧酸乙酯(100) 將104毫克(0.4毫莫耳)之2－溴乙基－二乙胺溴酸鹽及163毫克(0.5毫莫耳)之碳酸銫添加至123毫克(0.5毫莫耳)之8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在0.5毫升二甲基甲醯胺之溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時後加入水並將固體過濾。然後在矽膠上經由層析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺95/5/0.1)純化後在甲醇中碾製，得到13毫克(7%)白色固體形式之8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－二乙胺基－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)345.97
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,bs,NH),11.77(1H,s,NH),9.08(1H,d,CH arom ),8.05－7.97(1H,m,CH arom ),7.47－7.41(1H,m,CH arom ),7.33－7.27(1H,m,CH arom ),4.42－4.28(2H,m,CH 2 ),2.87－2.70(2H,m,CH 2 ),2.66－2.45(4H,m,2xCH 2 ),1.15－0.91(6H,m,2xCH 3 ).
8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成75,從403毫克(1.47毫莫耳)之羧酸8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯及616毫克(14.7毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物製備。酸－鹼處理後,得到365毫克(定量)淡粉紅色固體形式之8－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
8－乙醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(101) 此化合物是根據合成1,從5－乙醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成。在1N HCl中沈澱並用水及用異丙醚清洗後,得到1.8克(22%於兩個步驟)棕色固體形式之8－乙醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)298.94
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,bs,NH),11.99(1H,s,NH),10.01(1H,s,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.96(1H,d,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),2.62(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
5－乙醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮之合成是由Peng Cho Tang(US2003/0069421 A1)所揭示.此化合物是根據此方法從6.65克(50毫莫耳)之1,3－二氫－吲哚－2－酮、三氯化鋁(150毫莫耳)及乙醯氯(100毫莫耳)製備,在水中碾製並乾燥後,得到7.32克(83%)米黃色固體形式之5－乙醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
8－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(102) 此化合物是根據合成1,從5－苯甲醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成。在1N HCl中沈澱並用水及用異丙醚清洗後,得到7毫克(3%於兩個步驟)棕色固體形式之8－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)361.06
1 H－NMR ：δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.14(1H,bs,NH),12.04(1H,s,NH),9.76(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.83－7.38(7H,m,7xCH arom ),4.18(2H,q,CH 2 ),1.24(3H,t,CH 3 ).
5－苯甲醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮之合成是由McNutt(WO99/10325)所揭示。此化合物是根據此方法從0.665克(5毫莫耳)之1,3－二氫－吲哚－2－酮、三氯化鋁(15毫莫耳)及苯甲醯氯(10毫莫耳)製備,在水中碾製並乾燥後,得到880毫克(74%)米黃色固體形式之5－苯甲醯基－1,3－二氫－吲哚－2－酮。
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(103) 此化合物是根據合成75,從412毫克(0.93毫莫耳)之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及360毫克(13.95毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物製備。酸－鹼處理並在酸性水層(pH 5)沈澱後,得到200毫克(52%)淡粉紅色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)415.98
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
10.03(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.44(2H,s,2xCH arom ),7.17－7.14(2H,m,2xCH arom ),7.03(2H,t,2xCH arom ),3.28(3H,t,NCH 3 ).
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－羥基羧酸乙酯(104) 將5微升氫氯酸在乙醚中的2M溶液添加至62毫克(0.15毫莫耳)的8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在2毫升乙二醇之溶液中。將反應混合物在80℃攪拌20小時。加入水並將化合物用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,將殘留物在矽膠上經由層析法(二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到25毫克(36%)棕色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－羥基羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)460.14
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.87(1H,s,CH arom ),8.23(1H,s,CH arom ),7.52－7.48(2H,m,2xCH arom ),7.17－7.14(2H,m,2xCH arom ),7.05－7.01(2H,m,2xCH arom ),4.40(2H,t,OCH 2 ),3.91(2H,t,CH 2 ),3.26(3H,t,NCH 3 ).
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－胺基羧酸乙酯三氟醋酸鹽(105) 將10微升之三氟醋酸添加至5毫克(0.01毫莫耳)之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－第三丁氧羰基胺基羧酸乙酯溶解在1毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌18小時後,使殘留物從二氯甲烷/乙醚混合物再結晶,得到4毫克(80%)米黃色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－2－胺基羧酸乙酯三氟醋酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)459.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.77(1H,s,CH arom ),8.29(1H,s,CH arom ),7.52－7.50(2H,m,2xCH arom ),7.15－7.13(2H,m,2xCH arom ),7.06－7.04(2H,m,2xCH arom ),4.56(2H,t,OCH 2 ),3.61－3.59(2H,m,NCH 2 ),3.24(3H,t,NCH 3 ).
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸2－第三丁氧羰基胺基羧酸乙酯(106) 將7毫克(0.03毫莫耳)之2－溴－N－第三丁氧羰基－乙胺及19毫克(0.06毫莫耳)之碳酸銫添加至8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在0.5毫升二甲基甲醯胺之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌18小時後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：環己烷/醋酸乙酯2/8)純化並在乙醚中碾製後，得到5毫克(18%)白色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸3－第三丁氧羰基胺基羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)559.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.84(1H,s,CH arom ),8.16(1H,s,CH arom ),7.46－7.44(2H,m,2xCH arom ),7.14－7.03(2H,m,2xCH arom ),7.00－6.98(2H,m,2xCH arom ),4.42(2H,t,OCH 2 ),3.60－3.45(2H,m,NCH 2 ),3.23(3H,t,NCH 3 ),1.41(9H,s,t－Bu).
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－3－胺基羧酸丙酯三氟醋酸鹽(107) 將100微升之三氟醋酸添加至45毫克(0.08毫莫耳)之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸－2－第三丁氧羰基胺基丙酯溶解在1毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌18小時後,使殘留物從二氯甲烷/乙醚混合物再結晶,得到12毫克(26%)米黃色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－3－胺基羧酸丙酯三氟醋酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)473.21
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.71(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.45(2H,dd,2xCH arom ),7.09－7.06(2H,m,2xCH arom ),6.99－6.97(2H,m,2xCH arom ),4.37(2H,t,OCH 2 ),3.17(3H,t,NCH 3 ),3.10－3.07(2H,m,NCH 2 ),2.11－2.09(2H,m,CH 2 ).
8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸3－第三丁氧羰基胺基－羧酸丙酯(108) 將9毫克(0.04毫莫耳)之3－溴N －第三丁氧羰基－丙基胺及8毫克(0.06毫莫耳)之碳酸鉀添加至21毫克(0.05毫莫耳)之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸溶解在0.5毫升二甲基甲醯胺之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌18小時後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：環己烷/醋酸乙酯2/8)純化並在乙醚中碾製後,得到6毫克(21%)白色固體形式之8－[(4－氟苯基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸3－第三丁氧羰基胺基羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)573.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.72(1H,s,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.39－7.36(2H,m,2xCH arom ),7.05－7.02(2H,m,2xCH arom ),6.93－6.91(2H,m,2xCH arom ),4.25(2H,t,OCH 2 ),3.25(2H,m,NCH 2 ),3.14(3H,t,NCH 3 ),1.86－1.83(2H,m,CH 2 )1.33(9H,s,t－Bu).
N －丙基－8－二甲基胺磺醯基－4－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(109) 此化合物是根據合成79,從100毫克(0.3毫莫耳)之8－二甲基胺磺醯基－5－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及27微升(0.33毫莫耳)之丙胺製備。經由管柱層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈90/5/5)純化後,得到45毫克(40%)白色固體形式之N －丙基－8－二甲基胺磺醯基－4－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)377.16
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.79(1H,bs,NH),11.94(1H,bs,NH),9.62(1H,d,CH arom ),8.25(1H,t,NH),7.92(1H,s, CH arom ),7.69(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),3.24(2H,q,CH 2 ),2.63(6H,s,2x CH 3 ),1.56(2H,sext,CH 2 ),0.92(3H,t,CH 3 ).
8－二甲基胺磺醯基－5－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成178,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及85毫克(1.05毫莫耳)之二甲胺鹽酸鹽製備,經由沈澱純化並在水中碾製後,得到210毫克(62%)灰色固體形式之8－二甲基胺磺醯基－5－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
N －甲基－N －丙基－8－二甲基胺磺醯基－4－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺(110) 此化合物是根據合成79,從100毫克(0.3毫莫耳)之8－二甲基胺磺醯基－5－苯甲醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及34微升(0.33毫莫耳)之N－甲基－丙胺製備。經由管柱層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/乙腈90/5/5)純化後,得到46毫克(40%)米黃色固體形式之N －甲基－N －丙基－8－二甲基胺磺醯基－4－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)391.35
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.77(1H,bs,NH),11.93(1H,bs,NH),8.37－8.19(1H,m,CH arom ),7.69(1H,dd,CH arom ),7.65－7.56(1H,m,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),3.50－3.34(2H,m,CH 2 ),3.01(3H,tb,CH 3 ),2.60(6H,s,2xCH 3 ),1.75－1.37(2H,m,CH 2 ),1.01－0.53(3H,m,CH 3 ).
8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(111) 此化合物是得自酯化之通則方法B,從258毫克(0.66毫莫耳)之8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及995微升(1.99毫莫耳)之三甲矽烷基重氮甲烷在乙醚中的2M溶液,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到57毫克(21%)白色固體形式之8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)404.05
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.04(1H,bs,NH),9.83(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.54－7.51(2H,m,CH arom ,NH),3.86(3H,s,CH 3 ),3.02(1H,m,CH),1.62－1.56(4H,m,2xCH 2 ),1.42(2H,m,CH 2 ),1.14－0.99(5H,m,CH 2 and CH 3 ).
將314微升(2.25毫莫耳)之三乙胺及189微升(1.65毫莫耳)之環己胺添加至懸浮在4毫升無水二氯甲烷及1毫升無水二甲基甲醯胺中的490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發,並將殘留物溶解在水中。將固體過濾,用水清洗及異丙醚清洗,在真空乾燥後得到258毫克(44%)乳色固體形式之8－環己基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
在密封試管中,將1.42克(4.5毫莫耳)與1當量醋酸共同結晶之之羧酸4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯(合成1)溶解在6毫升(90毫莫耳)之氯磺酸中。將反應混合物放在85℃之油浴中加熱20分鐘,在冰浴上冷卻後緩慢倒入碎冰中。將固體過濾,用水、乙醚及戊烷清洗,在真空乾燥後得到1.47克(定量)棕色固體形式之8－氯胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
4－酮基－8－(六氫吡啶－3－基胺磺醯基1)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(112) 將氫氯酸在甲醇中的1M溶液(510微升,0.64毫莫耳)及17毫克10% Pd/C添加至172毫克(0.32毫莫耳)之羧酸8－(1－苄氧羰基－六氫吡啶－3－基胺磺醯基1)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲酯在10毫升甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5天後在矽藻土上過濾。將過濾液蒸發,將殘留物溶解在二氯甲烷並加入三乙胺使釋出自由態鹼形式之胺。將溶劑蒸發後將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇/氨150/25/4)純化後,得到56毫克(43%)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－3－基胺磺醯基1)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)405.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.05(1H,bs,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.63(1H,bs,NH),7.54(1H,d,CH arom ),3.86(3H,s,CH 3 ),3.09－3.00(1H,m,CH piper ),2.81(1H,dd,CH piper ),2.71(1H,dd,CH piper ),2.37－2.31(1H,m,CH piper ),2.28(1H,dd,CH piper ),1.68－1.60(1H,m,CH piper ),1.55－1.49(1H,m,CH piper ),1.28－1.21(2H,m,2xCH piper ).
8－(1－苄氧羰基－六氫吡啶－3－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及246毫克(1.05毫莫耳)之3－胺基－1－苄氧羰基－六氫吡啶製備,根據酯化之通則方法B並在水中碾製後,得到172毫克(32%於兩個步驟)白色固體形式之8－(1－苄氧羰基－六氫吡啶－3－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(113) 此化合物是根據合成111,從294毫克(0.9毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、276微升(1.99毫莫耳)之三乙胺及224毫克(0.95毫莫耳)之4－胺基－1－第三丁氧羰基－六氫吡啶鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法A(使用甲醇作為醇)並在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨90/25/4)純化後,得到205毫克(52%於兩個步驟)淡黃色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)419.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.10(1H,bs,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.92(1H,d,NH),7.83(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),3.86(3H,s,CH 3 ),3.40－3.31(1H,m,CH piper ),3.19－3.10(2H,m,2xCH piper ),2.91－2.80(2H,m,2xCH piper ),1.84－1.74(2H,m,2xCH piper ),1.65－1.54(2H,m,2xCH piper ).
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(114) 將107微升(0.76毫莫耳)之三乙胺及100微升(0.61毫莫耳)之硫酸正二丙酯添加至溶解在2毫升無水二甲基甲醯胺中的150毫克(0.3毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸之溶液。將此溶液在室溫攪拌20小時後再度加入43微升(0.3毫莫耳)之三乙胺及51微升(0.3毫莫耳)之硫酸正二丙酯。持續再攪拌24小時並加入3毫升氨。再攪拌15分鐘後,加入水並用二氯甲烷萃取產物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物溶解在2毫升二氯甲烷及1毫升三氟醋酸中。將此溶液在室溫攪拌1小時後將溶劑蒸發。將固體溶解在二氯甲烷後加入三乙胺將胺釋出。將溶劑再度蒸發並將殘留物在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨160/25/4)純化後,得到44毫克(33%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)433.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
9.82(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,dl,NH),7.52(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.13－3.04(1H,m,CH piper ),2.82－2.75(2H,m,2xCH piper ),2.35－2.26(2H,m,2xCH piper ),1.81－1.72(2H,m,CH 2 ),1.56－1.48(2H,m,2xCH piper ),1.27－1.14(2H,m,2xCH piper ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－(1－第三丁氧羧基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成178,從2.1克(6.45毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.8毫升(12.9毫莫耳)之三乙胺及1.29克(6.45毫莫耳)之4－胺基－1－第三丁氧羰基－六氫吡啶製備,經由沈澱並在水中碾製後,得到1.86克(59%)米黃色固體形式之－(1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丁酯(115) 此化合物是根據合成114,從100毫克(0.2毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、85微升(0.61毫莫耳)之三乙胺及102微升(0.51毫莫耳)之硫酸二正丁酯製備,在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨160/25/4)純化後,得到31毫克(34%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丁酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.01
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
9.82(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,dl,NH),7.52(1H,d,CH arom ),4.29(2H,t,CH 2 ),3.15－3.04(1H,m,CH piper ),2.83－2.75(2H,m,2xCH piper ),2.35－2.26(2H,m,2xCH piper ),1.77－1.69(2H,m,CH 2 ),1.56－1.49(2H,m,2xCH piper ),1.48－1.40(2H,m,CH 2 ),1.27－1.15(2H,m,2xCH piper ),0.95(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯(116) 此化合物是根據合成114,從150毫克(0.3毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、322微升(2.31毫莫耳)之三乙胺及500毫克(2.13毫莫耳)之硫酸二環戊酯製備,在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨160/25/4)純化後,得到80毫克(42%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)459.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
9.83(1H,d,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,bs,NH),7.52(1H,d,CH arom ),5.37－5.32(1H,m,CH),3.14－3.05(1H,m,CH),2.82－2.75(2H,m,2xCH),2.35－2.26(2H,m,2xCH),1.99－1.89(2H,m,2xCH),1.86－1.72(4H,m,4xCH),1.67－1.49(4H,m,4xCH),1.27－1.15(2H,m,2xCH).
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲基環己酯(117) 此化合物是根據合成114,從150毫克(0.3毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羧基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、496微升(3.56毫莫耳)之三乙胺及975毫克(3.35毫莫耳)之硫酸二環己基甲酯製備,在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨160/25/4)純化後,得到11毫克(7%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲基環己酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)487.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.01(1H,bs,NH),9.83(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,dl,NH),7.52(1H,d,CH arom ),4.11(2H,d,CH 2 ),3.14－3.04(1H,m,CH),2.82－2.75(2H,m,2xCH),2.35－2.26(2H,m,2xCH),1.84－1.60(6H,m,6xCH),1.55－1.47(2H,m,2xCH),1.33－0.98(7H,m,7xCH).
4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲基羧酸四氫呋喃－3－酯(118) 此化合物是根據合成114,從152毫克(0.31毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、216微升(1.55毫莫耳)之三乙胺及372毫克(1.4毫莫耳)之硫酸二(四氫呋喃－3－基)－甲酯製備,在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨100/25/4)純化後,得到19毫克(13%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－甲基羧酸四氫呋喃－3－酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)475.13
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.02(1H,bs,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.65(1H,d,NH),7.53(1H,d,CH arom ),4.28(1H,dd,CH ali ),4.20(1H,dd,CH ali ),3.84－3.75(2H,m,2xCH ali ),3.70－3.63(1H,m,CH ali ),3.61－3.55(1H,m,CH ali ),3.17－3.07(1H,m,CH ali ),2.88－2.80(2H,m,2xCH ali ),2.73－2.63(1H,m,CH ali ),2.44－2.33(2H,m,2xCH ali ),2.10－2.00(1H,m,CH ali ),1.74－1.65(1H,m,CH ali ),1.60－1.50(2H,m,2xCH ali ),1.31－1.18(2H,m,2xCH ali ).
8－(1－甲基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯(119) 將83微升(0.6毫莫耳)之三乙胺及22微升(0.24毫莫耳)之硫酸二甲酯添加至溶解在5毫升無水二甲基甲醯胺中的55毫克(0.12毫莫耳)之羧酸4－酮基－8－(六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯之溶液。將此溶液在室溫攪拌3小時後加入2毫升氨。再攪拌10分鐘後,加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨300/24/4)純化後,得到22毫克(39%)白色固體形式之8－(1－甲基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)473.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
10.04(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.90(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),5.47－5.42(1H,m,CH ali ),3.55－3.47(1H,m,CH ali ),3.44－3.35(2H,m,2xCH ali ),3.13－2.94(2H,m,2xCH ali ),2.80(3H,s,CH 3 ),2.15－1.97(4H,m,4xCH ali ),1.96－1.65(8H,m,8xCH ali ).
8－(甲基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(120) 此化合物是根據合成114,從294毫克(0.6毫莫耳)之8－[(4－第三丁氧羰基－環己基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、418微升(3毫莫耳)之三乙胺及345微升(2.1毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備,在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨220/25/4)純化後,得到80毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之8－(甲基－六氫吡啶－4－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.08
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
9.83(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.86－3.75(1H,m,CH piper ),2.85(2H,d,2xCH piperi ),2.69(3H,s,CH 3 ),2.41(2H,t,2xCH piper ),1.75(2H,sex,CH 2 ),1.45－1.33(2H,m,2xCH piper ),1.22(2H,d,2xCH piper ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－[(4－第三丁氧羰基－環己基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成178,從653毫克(2毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、334毫升(2.4毫莫耳)之三乙胺及557毫克(2.6毫莫耳)之4－甲胺基－1－第三丁氧羰基－六氫吡啶製備,經由過濾並在水中碾製純化後,得到770毫克(76%)米黃色固體形式之8－[(4－第三丁氧羰基－環己基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
將3.8毫升(13毫莫耳)之異丙氧化鈦及2克(10毫莫耳)之1－第三丁氧羰基－六氫吡啶－4－酮添加至3.7毫升(30毫莫耳)之甲胺在乙醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時,然後加入378毫克(10毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發,得到1.18克(55%)油狀形式之4－甲胺基－1－第三丁氧羰基－六氫吡啶。
4－酮基－8－[(六氫吡啶－4－基甲基)－胺磺醯基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(121).
此化合物是根據合成25,從433毫克(1.32毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、276微升(1.99毫莫耳)之三乙胺及313毫克(1.46毫莫耳)之4－胺基甲基－1－第三丁氧羰基－六氫吡啶製備,在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨65/25/4)純化後,經由製備級LC,得到13毫克(2%於兩個步驟)米黃色固體形式之4－酮基－8－[(六氫吡啶－4－基甲基)－胺磺醯基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)433.09
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.45(1H,m,NH),8.10(1H,bs,NH),8.06(1H,d,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.65(1H,t,NH),7.55(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.28－3.20(2H,m,2xCH piper ),2.87－2.75(2H,m,2xCH piper ),2.72(2H,t,CH 2 ),1.83－1.75(2H,m,2xCH piper ),1.73－1.63(1H,m,CH piper ),1.36(3H,t,CH 3 ),1.28－1.16(2H,m,2xCH piper ).
8－(8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(122) 將4毫克活化的10% Pd/C添加至75毫克(0.14毫莫耳)的羧酸8－(8－苄基－8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－乙酯溶解在15毫升乙醇之溶液。將此溶液在室溫下的氫氣壓中攪拌18小時後在矽藻土上過濾。將過濾液蒸發並將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/25/4)純化後,得到20毫克(32%)棕色固體形式之8－(8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)444.97
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
9.85(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.52(1H,d,CH arom ),7.42(1H,d,NH),4.33(2H,dd,OCH 2 ),2.41－2.51(3H,m,3xCH),3.14(3H,t,CH 3 ),1.52－1.24(8H,m,8xCH)0.92(3H,t,CH 3 ).
8－(8－苄基－8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯是根據合成111,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及238毫克(1.1毫莫耳)之8－苄基－8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在水中沈澱後,得到411毫克(69%於兩個步驟)棕色固體形式之8－(8－苄基－8－氮雜－二環[3.2.1]辛－3－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
8－環丙基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(123) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及73微升(1.05毫莫耳)之環丙胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到85毫克(23%於兩個步驟)淡黃色固體形式之8－環丙基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)376.07
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.83(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.83－7.78(2H,m,NH and CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH2),2.20－2.12(1H,m,CH cyclopro ),1.36(3H,t,CH 3 ),0.51－0.44(2H,m,2xCH cyclopro ),0.41－0.36(2H,m,2xCH cyclopro ).
8－環丙基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(124) 此化合物是根據合成111,從1.47克(4.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及624微升(9毫莫耳)之環丙胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2後90/10)純化後,得到99毫克(6%於兩個步驟)白色固體形式之8－環丙基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)：(M ＋1)390.12
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.07(1H,bs,NH),9.85(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.80(2H,m,NH and CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.24(2H,q,CH 2 ),2.20－2.05(1H,m,CH cycloprop ),1.87－1.67(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.58－0.28(4H,m,4xCH cycloprop ).
8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(125) 此化合物是根據合成111,從196毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、485微升(4.8毫莫耳)之三乙胺及62毫克(0.9毫莫耳)之N－甲基－環丙胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到100毫克(41%於兩個步驟)白色固體形式之8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)404.12
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.23(1H,bs,NH),12.31(1H,bs,NH),9.85(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,OCH 2 ),2.70(3H,s,NCH 3 ),1.84－1.83(1H,m,CH cycloprop ),1.83－1.78(2H,m,CH 2 ),1.78－1.73(2H,m,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ),0.80－0.77(4H,m,4xCH cycloprop ).
在密封試管內,將1.14克(20毫莫耳)之環丙胺在5毫升甲酸乙酯中的溶液在60℃加熱5小時。將溶劑蒸發並將殘留物逐份添加至1.07克(28毫莫耳)之氫化鋁鋰在100毫升無水四氫呋喃之溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入甲醇並將反應混合物在矽藻土上過濾。將10毫升(20毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液加入過濾液中。將溶劑蒸發後得到1.5克(74%)油形式之N－甲基－環丙胺鹽酸鹽。
8－[(2－氰基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(126) 此化合物是根據合成111,從163毫克(0.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及29毫克(0.5毫莫耳)之3－甲胺－丙腈製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,在乙醚中碾製,得到30毫克(14%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－氰基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)416.95
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,bs,NH),9.82(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,OCH 2 ),3.31－3.28(2H,m,CH 2 ),2.83－2.81(2H,m,NCH 2 ),2.75(3H,s,NCH 3 ),1.77－1.75(2H,dd,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－[(2－氰基－乙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(127) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及118微升(1.05毫莫耳)之3－環丙胺－丙腈製備,根據酯化酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到60毫克(14%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－氰基－乙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)429.13
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.23(1H,bs,NH),12.13(1H,bs,NH),9.88(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.85(1H,dd,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.41(2H,t,CH 2 ),2.84(2H,t,CH 2 ),2.08－2.01(1H,m,CH ali ),1.35(3H,t,CH 3 ),0.90－0.82(2H,m,2xCH ali ),0.77－0.70(2H,m,2xCH ali ).
8－(氰基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(128) 此化合物是根據合成111,從294毫克(0.9毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、273微升(2.7毫莫耳)之三乙胺及143毫克(1.35毫莫耳)之甲胺基－乙腈製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇99/1至95/5)純化後,得到137毫克(38%於兩個步驟)白色固體形式之8－(氰基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)403.10
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.24(1H,bs,NH),12.12(1H,s,NH),9.86(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),4.40(2H,s,CH 2 ),4.24(2H,t,CH 2 ),2.84(3H,s,CH 3 ),1.80－1.71(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－([1,3]二氧戊環－2－基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(129) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、117毫克(1毫莫耳)之[1,3]二氧戊環－2－基甲基－甲胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到100毫克(21%於兩個步驟)白色固體形式之8－([1,3]二氧戊環－2－基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)449.95
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.09(1H,bs,NH),9.81(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.87(1H,d,CH arom ),4.99(1H,t,CH),4.45(2H,t,OCH 2 ),3.89－3.78(4H,m,OCH 2 CH 2 O),3.13(2H,d,CH 2 ),2.80(3H,s,NCH 3 ),1.78－1.73(2H,m,CH 2 ),0.98(3H,t,CH 3 ).
8－[(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(130) 此化合物是根據合成111,從196毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、334微升(2.4毫莫耳)之三乙胺及50毫克(0.72毫莫耳)之(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－甲胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到60毫克(17%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)627.53
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.24(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.76(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),7.38(4H,dd,CH arom ),7.26－7.22(4H,m,CH arom ),7.18－7.16(2H,m,2xCH arom ),4.42(1H,s,CH),4.23(2H,t,OCH 2 ),3.74(1H,quin,CH),3.35(2H,t,NCH 2 ),2.90(2H,t,NCH 2 ),2.59(3H,s,NCH 3 ),1.80－1.75(2H,m,CH 2 ),1.05－1.01(3H,m,CH 3 ).
8－[甲基－(四氫－硫吡喃－4－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(131) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、558微升(4毫莫耳)之三乙胺及168毫克(1毫莫耳)之甲基－(四氫－硫吡喃－4－基)－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到140毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之8－[甲基－(四氫－硫吡喃－4－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)464.13
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.09(1H,bs,NH),9.86(1H,s,CH arom ),8.26(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.52(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,OCH 2 ),3.80(1H,quin,CH),2.71(3H,s,NCH 3 ),2.50－2.52(4H,m,2xCH 2 ),1.77(2H,q,CH 2 ),1.68－1.62(4H,m,2xCH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
將4毫升(13.2毫莫耳)之異丙醇鈦及1.16克(10毫莫耳)之四氫－硫吡喃－4－酮添加至3.7毫升(30毫莫耳)甲胺在乙醇中的30%溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入378毫克(10毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物溶解在乙醚後加入氫氯酸在乙醚中的2M溶液。將過體過濾並用乙醚清洗,得到920毫克(55%)棕色固體之N－甲基－(四氫－硫吡喃－4－基)－胺鹽酸鹽。
8－[(1,1－二酮基－六氫－116－硫吡喃－4－基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(132) 將307毫克(0.5毫莫耳)之Oxone添加至溶解在甲醇(2毫升)中的46毫克(0.1毫莫耳)之8－[甲基－(四氫－硫吡喃－4－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。將此溶液在室溫攪拌48小時。將溶劑蒸發後將殘留物溶解在水中。將固體過濾後在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化並在甲醇中碾製後,得到36毫克(72%)白色固體形式之8－[(1,1－二酮基－六氫－116－硫吡喃－4－基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)496.03
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.23(1H,bs,NH),12.09(1H,bs,NH),9.82(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.84(1H,d,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),4.29－4.18(3H,m,CH 2 and CH),3.02(2H,d,CH 2 ),2.73(3H,s,NCH 3 ),2.05(2H,d,CH 2 ),1.73－1.67(4H,m,2xCH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－[甲基－(四氫－吡喃－4－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(133) 此化合物是根據合成111,從163毫克(0.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、278微升(2毫莫耳)之三乙胺及76毫克(0.54毫莫耳)之甲基－(四氫－吡喃－4－基)－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化並在乙醚中碾製後,得到40毫克(18%於兩個步驟)白色固體形式之8－[甲基－(四氫－吡喃－4－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)448.39
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.07(1H,bs,NH),9.85(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,CH 2 ),4.12－4.00(1H,m,CH),3.78(2H,dd,CH 2 ),3.32－3.30(2H,m,CH 2 ),2.71(3H,s,NCH 3 ),1.82－1.76(2H,m,CH 2 ),1.75－1.55(2H,m,CH 2 ),1.59(2H,dd,CH 2 ),1.01(3H,t,CH 3 ).
將4毫升(13.2毫莫耳)之異丙醇鈦及1克(10毫莫耳)之四氫－吡喃－4－酮添加至3.7毫升(30毫莫耳)甲胺在乙醇中的30%溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入378毫克(10毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物溶解在乙醚後加入氫氯酸在乙醚中的2M溶液。將過體過濾並用乙醚清洗,得到400毫克(26%)棕色固體之N－甲基－(四氫－吡喃－4－基)－胺鹽酸鹽。
8－(甲基－丙－2－炔基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(134) 此化合物是根據合成111,從196毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、242微升(2.4毫莫耳)之三乙胺及45毫克(0.66毫莫耳)之N－甲基－丙－2－炔胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化並在乙醚中碾製後,得到80毫克(33%於兩個步驟)白色固體形式之8－(甲基－丙－2－炔基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)401.96
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.82(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,OCH 2, ),4.01(2H,s,NCH 2 ),3.07(1H,s,CH),2.77(3H,s,NCH 3 ),1.80－1.75(2H,m,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－[甲基－(2－甲基硫烷基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(135) 此化合物是根據合成111,從196毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、242微升(2.4毫莫耳)之三乙胺及102毫克(0.72毫莫耳)之N－甲基－(2－甲基硫烷基－乙基)－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化並在乙醚中碾製後，得到80毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之8－[甲基－(2－甲基硫烷基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)438.10
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.81(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,OCH 2, ),3.20(2H,t,CH 2, ),2.74(3H,s,NCH 3 ),2.63(2H,t,CH 2, ),2.08(3H,s,SCH 3 ),1.77－1.72(2H,m,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
在密封試管內,將1克(11毫莫耳)之2－甲基硫烷基－乙基胺在20毫升甲酸乙酯中的溶液在60℃加熱5小時。將溶劑蒸發並將殘留物逐份添加至478毫克(12.6毫莫耳)之氫化鋁鋰在100毫升無水四氫呋喃之溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入甲醇並將反應混合物在矽藻土上過濾。將10毫升(20毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液加入過濾液中。將溶劑蒸發後得到600毫克(50%)棕色固體形式之N－甲基－(2－甲基硫烷基－乙基)－胺鹽酸鹽。
8－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(136) 將292微升(2.09毫莫耳)之三乙胺及213微升(1.68毫莫耳)之N ,N ,N '－三甲基－乙－1,2－二胺添加至懸浮在4毫升無水二氯甲烷及1毫升無水二甲基甲醯胺中的456毫克(1.4毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。將反應混合物在室溫攪拌20小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在無水二甲基甲醯胺(6毫升)中並加入322微升(2.31毫莫耳)之三乙胺及215微升(1.31毫莫耳)之硫酸二正丙酯。經由LC/MS監視反應三天並加入107微升(0.77毫莫耳)及63微升(0.39毫莫耳)之硫酸二正丙酯使消耗全部的中間物羧酸。加入氨(1毫升)並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/16/3)純化後,得到37%(6%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)435.29
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.05(1H,bs,NH),9.80(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.08(2H,t,CH 2 ),2.72(3H,s,CH 3 ),2.38(2H,t,CH 2 ),2.13(6H,s,2xCH 3 ),1.79－1.70(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－[甲基－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(137) 此化合物是根據合成136,從196毫克(0.6毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、485微升(8毫莫耳)之三乙胺及128毫克(0.78毫莫耳)之N－甲基－(吡咯啶－1－基－乙基)－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/三乙胺97/3/1)純化並在乙醚中碾製後,得到50毫克(18%於兩個步驟)黃色固體形式之8－[甲基－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)461.30
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.23(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.80(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,OCH 2, ),3.40－3.32(2H,m,CH 2, ),3.12(2H,t,CH 2, ),2.53－2.52(2H,m,CH 2 ),2.73(3H,s,NCH 3 ),2.44－2.43(2H,m,CH 2 ),1.77－1.72(2H,m,CH 2 ),1.23－1.20(3H,m,CH 3 ),1.19－0.98(4H,m,2xCH 2 ).
在密封試管內,將1.14克(10毫莫耳)之2－吡咯啶－1－基－乙基胺在5毫升甲酸乙酯中的溶液在60℃加熱5小時。將溶劑蒸發並將殘留物逐份添加至520毫克(13.7毫莫耳)之氫化鋁鋰在100毫升無水四氫呋喃之溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入甲醇並將反應混合物在矽藻土上過濾。將10毫升(20毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液加入過濾液中。將溶劑蒸發後得到980毫克(65%)棕色固體形式之N－甲基－2－吡咯啶－1－基－乙基胺鹽酸鹽。
8－[(2－二乙胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(138) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及156毫克(1.2毫莫耳)之N,N－二乙基－N’－甲基－乙－1,2－二胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/20/0後200/20/3)純化並在乙腈中碾製後,得到29毫克(6%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－二乙胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)463.35
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.06(1H,s,NH),9.80(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.06(2H,dd,CH 2 ),2.73(3H,s,CH 3 ),2.57－2.51(2H,m,CH 2 ),2.44(4H,q,2xCH 2 ),1.80－1.71(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.90(6H,t,2xCH 3 ).
8－[甲基－(2－甲胺基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(139) 將2毫升(4毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液加入50毫克(0.1毫莫耳)之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－甲基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯溶解在5毫升四氫呋喃之溶液中。將此溶液在室溫攪拌3天候將形成的固體過濾,並在異丙醚中碾製。得到26毫克(60%)白色固體形式之8－[甲基－(2－甲胺基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)421.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.15(1H,s,NH),9.82(1H,s,CH arom ),8.78(2H,bs,NH.HCl),8.07(1H,d,CH arom ),7.79(1H,dd,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.28－3.22(2H,m,CH 2 ),3.17－3.09(2H,m,CH 2 ),2.75(3H,s,CH 3 ),2.59(3H,t,CH 3 ),1.80－1.70(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－甲基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(140) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及226毫克(1.2毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N,N’－二甲基－乙－1,2－二胺(根據Kleemann,Heinz－Werneret al., J.Med.Chem.,1992,35(3),559－67揭示的方法製備)製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/20/0後200/20/3)純化並在1/1二氯甲烷/醋酸乙酯混合物中碾製後,得到264毫克(50%於兩個步驟)白色固體形式之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－甲基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)521.18
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.07(1H,s,NH),9.79(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.75(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.23(2H,t,CH 2 ),3.37－3.31(2H,m,CH 2 ),3.16－3.08(2H,m,CH 2 ),2.80(3H,s,CH 3 ),2.72(3H,s,CH 3 ),1.79－1.70(2H,m,CH 2 ),1.39(9H,s,3xCH 3 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－[環丙基－(2－甲基－2－甲胺基－丙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(141) 此化合物是根據合成139,從47毫克(0.1毫莫耳)之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－2－甲基－丙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及3毫升(6毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到32毫克(62%)白色固體形式之8－[環丙基－(2－甲基－2－甲胺基－丙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)475.00
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.14(1H,bs,NH),9.88(1H,s,CH arom ),8.63(2H,bs,NH.HCl),8.07(1H,s,CH arom ),7.85(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,d,CH arom ),4.23(2H,t,CH 2 ),3.46(2H,s,CH 2 ),2.58(3H,s,CH 3 ),2.37－2.30(1H,m,CH),1.80－1.71(2H,m,CH 2 ),1.34(6H,s,2xCH 3 ),1.0(3H,t,CH 3 ),0.79－0.64(4H,m,4xCH cycloprop ).
8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－2－甲基－丙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及290毫克(1.2毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N’－環丙基－N－甲基－2－甲基－丙－1,2－二胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯7/3隨後1/1)純化後,得到50毫克(8%於兩個步驟)白色固體形式之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－2－甲基－丙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將3.6毫升(12毫莫耳)之異丙醇鈦及1.85克(9.2毫莫耳)之2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－2－甲基－丙醛(根據Kato,Shiroet al. ,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1997,21,3219－26揭示的方法製備)添加至1.57克(27.6毫莫耳)環丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入454毫克(12毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到1.18克(53%)無色油形式之N－第三丁氧羰基－N’－環丙基－N－甲基－2－甲基－丙－1,2－二胺。
8－[環丙基－(2－異丙胺基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(142) 此化合物是根據合成139,從195毫克(0.34毫莫耳)之羧酸8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－丙酯及6.8毫升(13.6毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到160毫克(92%)白色固體形式之8－[環丙基－(2－異丙胺基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)475
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.15(1H,s,NH),9.89(1H,s,CH arom ),8.67(2H,bs,NH.HCl),8.07(1H,ds,CH arom ),7.84(1H,dd,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.43－3.25(3H,m,CH and CH 2 ),3.17－3.09(2H,m,CH 2 ),2.14－2.09(1H,m,CH cycloprop ),1.78－1.70(2H,m,CH 2 ),1.23(6H,d,2xCH 3 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.90－0.86(2H,m,2xCH cycloprop ),0.78－0.72(2H,m,2xCH cycloprop ).
8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及288毫克(1.2毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N’－環丙基－N－異丙基－乙－1,2－二胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/3)純化後,得到201毫克(35%於兩個步驟)白色固體形式之8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－環丙基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將3.9毫升(13毫莫耳)之異丙醇鈦及2克(10毫莫耳)之(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙醛(根據Kato,Shiroet al. ,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1997,21,3219－26揭示的方法製備)添加至1.71克(30毫莫耳)環丙胺在15毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入454毫克(12毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2隨後95/5)純化後洗,得到852毫克(35%)無色油形式之N－第三丁氧羰基－N’－環丙基－N－異丙基－乙－1,2－二胺。
8－[環丙基－(1H －咪唑－4－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(143) 此化合物是根據合成114,從353毫克(0.67毫莫耳)之8－[環丙基－(1H －咪唑－4－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、934微升(6.7毫莫耳)之三乙胺及440微升(2.68毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備。將自由態鹼在矽膠上層析(洗提液：氯仿/甲醇/氨220/25/4)純化後,經由將氫氯酸在乙醚中的2M溶液添加至溶解在無水四氫呋喃之自由態化合物而形成鹽酸鹽,得到16毫克(26%於兩個步驟)白色固體形式之8－[環丙基－(1H －咪唑－4－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)470.29
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
14.35(2H,bs,NH and HCl),13.25(1H,bs,NH),12.15(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.99(1H,s,CH arom ),8.08(1H,d,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.60(1H,d,CH arom ),7.53(1H,s,CH arom ),4.40(2H,s,CH 2 ),4.24(2H,t,CH 2 ),2.09－2.02(1H,m,CH ali ),1.75(2H,sex,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.74－0.64(4H,m,4xCH ali ).
8－[環丙基－(1H －咪唑－4－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸是根據合成178,從284毫克(0.87毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、605微升(4.35毫莫耳)之三乙胺及309毫克(1.3毫莫耳)之環丙基－(1－第三丁氧羰基－1H －咪唑－4－基甲基)－胺製備。經由沈澱並在水中碾製而純化後,得到350毫克(76%)米黃色固體形式之8－[環丙基－(1H －咪唑－4－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
將438微升(6.3毫莫耳)之環丙胺、527毫克(8.4毫莫耳)之氰基硼氫化鈉及1.52毫升(42毫莫耳)之醋酸添加至824毫克(4.2毫莫耳)之1－第三丁氧羰基－1H －咪唑－4(5)－甲醛於20毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌24小時後加入碳酸氫鈉的飽和水溶液將pH調整至7。用醋酸乙酯萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾後蒸發,將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到398毫克(40%)黏稠油形式之環丙基－(1－第三丁氧羰基－1H －咪唑－4－基甲基)－胺。
將2.6克(11.9毫莫耳)之二碳酸二第三丁酯及610毫克(5毫莫耳)之4－二甲胺基吡啶添加至溶解在40毫升乙腈中的961毫克(10毫莫耳)之1H －咪唑－4－甲醛。將此溶液在室溫攪拌7小時後加入氯化銨的飽和水溶液將pH調整至5。用醋酸乙酯萃取產物並將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾後蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇88/12)純化後洗,得到1.68克(85%)之1－第三丁氧羰基－1H －咪唑－4(5)－甲醛。
(S)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(144) 此化合物是根據合成139,從97毫克(0.17毫莫耳)之(S)－8－[1－(第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及3.4毫升(6.8毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到46毫克(53%)白色固體形式之(S)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)473.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.15(1H,s,NH),9.88(1H,d,CH arom ),9.27(1H,bs,NH.HCl),8.51(1H,bs,NH.HCl),8.07(1H,d,CH arom ),7.84(1H,dd,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.89－3.78(1H,m,CH),3.38－3.18(4H,m,4xCH ali ),2.15－2.02(2H,m,2xCH),1.99－1.86(2H,m,2xCH),1.80－1.70(2H,m,CH 2 ),1.68－1.58(1H,m,CH),0.99(3H,t,CH 3 ),0.91－0.86(2H,m,2xCH cycloprop ),0.75－0.72(2H,m,2xCH cycloprop ).
(S)－8－[1－(第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及288毫克(1.2毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－2－環丙胺基甲基－吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇99/1隨後95/5)純化後,得到99毫克(17%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－羧酸8－[1－(第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－丙酯。
將3.78毫升(13毫莫耳)之異丙醇鈦及2克(10毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－甲醛添加至1.7毫升(30毫莫耳)環丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入378毫克(10毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並乾燥後,得到2.34克(97%)無色油形式之(S)－N－環丙基－1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基－胺。
(S)－8－[環丙基－(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(145) 此化合物是根據合成119,從76毫克(0.15毫莫耳)之(S)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽、104微升(0.75毫莫耳)之三乙胺及28微升(0.3毫莫耳)之硫酸二甲酯製備,在水中沈澱並在異丙醚中碾製而純化後,得到48毫克(65%)白色固體形式之(S)－8－[環丙基－(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)487.35
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.00(1H,bs,NH),9.86(1H,bs,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.79(1H,bs,CH arom ),7.56(1H,bs,CH arom ),4.31－4.15(2H,m,CH 2 ),3.30－2.60(4H,m,CH 2 and 2xCH),2.26(3H,s,CH 3 ),2.10－1.60(8H,m,6xCH and CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),1.00－0.64(4H,m,4xCH cycloprop ).
(R)－8－[環丙基－(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(146) 此化合物是根據合成119,從51毫克(0.1毫莫耳)之(R)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽、67微升(0.5毫莫耳)之三乙胺及14微升(0.15毫莫耳)之硫酸二甲酯製備,在水中沈澱並在異丙醚中碾製而純化後,得到29毫克(60%)白色固體形式之(R)－8－[環丙基－(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)487.36
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
11.06(1H,bs,NH),9.86(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.81(1H,d,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.03－2.90(2H,m,2xCH),2.27(3H,s,NCH 3 ),2.12－2.02(2H,m,2xCH),1.85－1.60(7H,m,7xCH),0.99(3H,t,CH 3 ),0.85(2H,m,CH 2 ),0.73(2H,m,CH 2 ).
(R)－8－[(1－第三丁氧羧基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(147) 此化合物是根據合成111,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及292毫克(1.21毫莫耳)之(R)－1－第三丁氧羰基－2－環丙胺基甲基－吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/4)純化後,得到226毫克(36%於兩個步驟)白色固體形式之(R)－8－[(1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)573.40
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,CDCl 3 11.43(1H,bs,NH),10.73(1H,bs,NH),10.05(1H,d,CH arom ),8.00(1H,d,CH arom ),7.90－7.84(1H,m,CH arom ),7.49－7.43(1H,m,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.47－3.34(4H,m,2xCH 2 ),3.11(1H,dd,CH),2.28－2.24(1H,m,CH),2.13－2.05(2H,m,2xCH),1.90－1.87(2H,m,2xCH),1.77(2H,q,CH 2 ),1.42(9H,s,3xCH 3 ),1.00(3H,t,CH 3 ),0.83－0.70(4H,m,4xCH cycloprop )
將1.9毫升(6毫莫耳)之異丙醇鈦及1克(10毫莫耳)之(R)－1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－甲醛添加至1毫升(30毫莫耳)環丙胺在5毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入246毫克(605毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並乾燥後,得到1.17克(97%)無色油形式之(R)－1－第三丁氧羰基－2－環丙胺基甲基－吡咯啶。
(R)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(148) 此化合物是根據合成139,從220毫克(0.38毫莫耳)之(R)－8－[(1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及11.5毫升(23毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到126毫克(64%)白色固體形式之(R)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)473.34
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.16(1H,bs,NH),9.90(1H,s,CH arom ),9.34(1H,bs,NH.HCl),8.59(1H,bs,NH.HCl),8.08(1H,d,CH arom ),7.86(1H,d,CH arom ),7.63(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.86－3.80(1H,m,CH ali ),3.50－3.31(2H,m,2xCH ali ),3.31－3.13(2H,m,2xCH ali ),2.13－2.03(2H,m,2xCH ali ),1.99－1.87(2H,m,2xCH ali ),1.82－1.67(2H,m,CH 2 ),1.69－1.60(1H,m,CH ali ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.93－0.83(2H,m,2xCH cycloprop ),0.77－0.68(2H,m,2xCH cycloprop ).
(S)－8－(異丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(149) 此化合物是根據合成139,從103毫克(0.18毫莫耳)之(S)－8－[1－第三丁氧羰基－異丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及4.5毫升(9毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到60毫克(65%)白色固體形式之(S)－8－(異丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)475.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.12(1H,s,NH),9.88(1H,d,CH arom ),9.18(1H,bs,NH.HCl),8.53(1H,bs,NH.HCl),8.07(1H,s,CH arom ),7.87(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),4.09－4.00(1H,m,CH ali ),3.85－3.75(1H,m,CH ali ),3.48－3.17(4H,m,4xCH ali ),2.19－2.09(1H,m,CH ali ),2.05－1.86(2H,m,2xCH ali ),1.82－1.65(3H,m,CH 2 and CH ali ),1.05－0.91(9H,m,3xCH 3 ).
(S)－8－[1－第三丁氧羰基－異丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及290毫克(1.2毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－2－異丙胺基甲基－吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/3)純化後,得到106毫克(18%於兩個步驟)白色固體形式之S)－8－[1－第三丁氧羰基－異丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將1.9毫升(6毫莫耳)之異丙醇鈦及1克(5毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－甲醛添加至886毫克(15毫莫耳)之異丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入227毫克(6毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並乾燥後,得到1.05克(86%)無色油形式之(S)－1－第三丁氧羰基－2－異丙胺基甲基－吡咯啶。
(S)－4－酮基－8－(丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(150) 此化合物是根據合成139,從188毫克(0.33毫莫耳)之(S)－8－[1－第三丁氧羰基－丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及8.3毫升(16.6毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到110毫克(65%)白色固體形式之(S)－4－酮基－8－(丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)471.3
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.13(1H,s,NH),9.89(1H,d,CH arom ),9.23(1H,bs,NH.HCl),8.54(1H,bs,NH.HCl),8.08(1H,s,CH arom ),7.84(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.30－4.20(4H,m,2xCH 2 ),3.91－3.80(1H,m,CH ali ),3.54－3.42(1H,m,CH ali ),3.41－3.33(1H,m,CH ali ),3.27－3.15(1H,m,CH ali ),3.00(1H,t,CH alkyne ),2.12－1.88(3H,m,3xCH ali ),1.81－1.66(3H,m,CH ali and CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－[1－第三丁氧羰基－丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及288毫克(1.2毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－丙－2－炔基胺基甲基－吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/3)純化後,得到192毫克(33%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－8－[1－第三丁氧羰基－丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將1.9毫升(6毫莫耳)之異丙醇鈦及1克(5毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－甲醛添加至826毫克(15毫莫耳)之炔丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入227毫克(6毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並乾燥後,得到1.2克(定量)無色油形式之(S)－1－第三丁氧羰基－丙－2－炔基胺基甲基－吡咯啶。
(S)－8－[(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(151) 此化合物是根據合成119,從51毫克(0.1毫莫耳)之(S)－4－酮基－8－(丙－2－炔基－吡咯啶－2－基甲基－胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽、67微升(0.5毫莫耳)之三乙胺及14微升(0.15毫莫耳)之硫酸二甲酯製備,在水中沈澱並在異丙醚中碾製而純化後,得到34毫克(70%)白色固體形式之(S)－8－[(1－甲基－吡咯啶－2－基甲基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)485.3
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.00(1H,s,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),4.29－4.11(4H,m,2xCH 2 ),3.20－288(4H,m,4xCH ali ),2.75(1H,t,CH alkyne ),2.25(3H,s,NCH 3 ),2.15－2.05(1H,m,CH ali ),1.92－1.55(6H,m,6xCH ali ),0.99(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(152) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.11毫升(8毫莫耳)之三乙胺及321克(1.5毫莫耳)之(S)－N’－第三丁氧羰基－N－環丙基－丙－1,2－二胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯97/3)及在乙醚中碾製而純化後,得到115毫克(21%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)547.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
11.57(1H,bs,NH),10.91(1H,bs,NH),10.01(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.87(1H,d,CH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),4.97(1H,bs,NH , ),4.26(2H,t,OCH 2, ),4.06(1H,s,CH),3.47(1H,s,NCH 2 ),3.17(1H,s,NCH 2 ),2.18(1H,s,CH),1.79(2H,dd,CH 2 ),1.42(9H,s,3xCH 3 ),1.21(3H,d,CH 3 ),1.03(3H,t,CH 3 ),0.98(2H,bs,2xCH cycloprop )0.74(2H,bs,2xCH cycloprop ).
將4.3毫升(14.3毫莫耳)之異丙醇鈦及1.9克(5毫莫耳)之(S)－2－(第三丁氧羰基胺基)－丙醛(根據Itaya,Taisukeet al. ,Tetrahedron Lett.,1986,52(27),6349－52揭示的方法製備)添加至1.88克(33毫莫耳)之環丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入227毫克(6毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)後,得到400毫克(17%)無色油形式之(S)－N’－第三丁氧羰基－N－環丙基－丙－1,2－二胺。
(S)－8－[(2－胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(153) 此化合物是根據合成139,從44毫克(0.08毫莫耳)之(S)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及2毫升(4毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到35毫克(78%)白色固體形式之(S)－8－[(2－胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.28
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.32(1H,bs,NH),12.22(1H,bs,NH),9.93(1H,s,CH arom ),8.12(1H,s,CH arom ),8.04(2H,bs,NH 2 ),7.88(1H,d,CH arom ),7.67(1H,d,CH arom ),4.27(2H,t,OCH 2, ),3.32－3.12(3H,m,3xCH ali ),2.01(1H,bs,CH),1.85－1.75(2H,m,CH 2 ),1.23(3H,d,CH 3 ),1.05－1.00(3H,m,CH 3 ),0.93－0.74(4H,m,4xCH cycloprop ).
(R)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(154) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.11毫升(8毫莫耳)之三乙胺及321克(1.5毫莫耳)之(R)－N’－第三丁氧羰基－N－環丙基－丙－1,2－二胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯97/3)及在乙醚中碾製而純化後,得到165毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之(R)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)547.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
11.57(1H,bs,NH),10.91(1H,bs,NH),10.01(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.87(1H,d,CH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),4.97(1H,bs,NH,),4.26(2H,t,OCH 2, ),4.06(1H,s,CH),3.47(1H,s,CH 2 ),3.17(1H,s,CH 2 ),2.18(1H,s,CH),1.79(2H,dd,CH 2 ),1.42(9H,s,3xCH 3 ),1.21(3H,d,CH 3 ),1.03(3H,t,CH 3 ),0.98(2H,bs,2xCH cycloprop )0.74(2H,bs,2xCH cycloprop ).
將4.3毫升(14.3毫莫耳)之異丙醇鈦及1.9克(5毫莫耳)之(R)－2－(第三丁氧羰基胺基)－丙醛(根據Itaya,Taisukeet al. ,Tetrahedron Lett.,1986,52(27),6349－52揭示的方法製備)添加至1.88克(33毫莫耳)之環丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入227毫克(6毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。加入水並用乙醚萃取化合物。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)後,得到350毫克(14%)無色油形式之(R)－N’－第三丁氧羰基－N－環丙基－丙－1,2－二胺。
(R)－8－[(2－胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(155) 此化合物是根據合成139,從44毫克(0.08毫莫耳)之(R)－8－[(2－第三丁氧羰基胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及2毫升(4毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到36毫克(81%)白色固體形式之(R)－8－[(2－胺基－丙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.23
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.32(1H,bs,NH),12.22(1H,bs,NH),9.93(1H,s,CH arom ),8.12(1H,s,CH arom ),8.04(2H,bs,NH 2 ),7.88(1H,d,CH arom ),7.67(1H,d,CH arom ),4.27(2H,t,OCH 2, ),3.32－3.12(3H,m,3xCH ali ),2.01(1H,bs,CH),1.85－1.75(2H,m,CH 2 ),1.23(3H,d,CH 3 ),1.05－1.00(3H,m,CH 3 ),0.93－0.74(4H,m,4xCH cycloprop ).
8－[(2－甲胺基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(156).
此化合物是根據合成139,從54毫克(0.1毫莫耳)之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及2.5毫升(5毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到42毫克(87%)白色固體形式之8－[(2－甲胺基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)445.23
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.13(1H,bs,NH),9.89(1H,s,CH arom ),8.64(2H,bs,NH 2 ),8.07(1H,s,CH arom ),7.83(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.26－4.22(4H,m,NCH 2 ,OCH 2, ),3.45(2H,bs,CH 2 ),3.20－3.18(2H,m,CH 2 ),3.03(1H,s,CH alkyne ),2.62(3H,s,NCH 3 ),1.79－1.73(2H,m,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(157) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.11毫升(8毫莫耳)之三乙胺及318克(1.5毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N－甲基－N’－丙－2－炔基－乙－1,2－二胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/9)純化後,得到69毫克(12%於兩個步驟)白色固體形式之8－{[2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1－Boc)445.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
11.18(1H,bs,NH),10.41(1H,bs,NH),10.11(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.88(1H,dd,CH arom ),7.45(1H,bs,CH arom ),4.32－4.22(4H,m,2xCH 2 ),3.51(2H,bs,CH 2 ),2.96(3H,s,NCH 3 ),1.97－1.91(1H,m,CH alkyne ),1.81(2H,dd,CH 2 ),1.46(9H,t,3xCH 3 ),1.04(3H,t,CH 3 ).
將2.7毫升(9.1毫莫耳)之異丙醇鈦及1.2克(7毫莫耳)之(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－乙醛(根據Kato,Shiroet al. ,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1997,21,3219－26揭示的方法製備)添加至1.16克(21毫莫耳)之丙炔胺在50毫升無水四氫呋喃中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入5毫升無水甲醇及317毫克(8.4毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)後,得到550毫克(37%)無色油形式之N－第三丁氧羰基－N－甲基基－N’－丙－2－炔基－乙－1,2－二胺。
8－[(2－異丙胺基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(158) 此化合物是根據合成139,從57毫克(0.1毫莫耳)之8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及2.5毫升(5毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到42毫克(82%)白色固體形式之8－[(2－異丙胺基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)473.25
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.27(1H,bs,NH),12.15(1H,bs,NH),9.91(1H,s,CH arom ),8.49(2H,bs,NH 2 ),8.12(1H,s,CH arom ),7.86(1H,d,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.28－4.24(4H,m,2xCH 2 ),3.59－3.48(2H,m,NCH 2 ),3.42－3.36(1H,m,CH),3.23－3.14(2H,bs,CH 2 ),3.09(1H,s,CH alkyne ),1.82－1.75(2H,m,CH 2 ),1.27(6H,d,2xCH 3 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(159) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.11毫升(8毫莫耳)之三乙胺及360克(1.5毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N－異丙基－N’－丙－2－炔基－乙－1,2－二胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/9)純化後,得到260毫克(45%於兩個步驟)白色固體形式之8－{[2－(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙基]－丙－2－炔基－胺磺醯基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)573.38
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
11.36(1H,bs,NH),10.65(1H,bs,NH),10.10(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.88(1H,d,CH arom ),7.45(1H,bs,CH arom ),4.29－4.22(4H,m,2xCH 2 ),3.45－3.36(4H,m,2xCH 2 ),1.97(1H,s,CH alkyne ),1.82－1.75(2H,m,CH 2 ),1.67－1.62(1H,m,CH ali ),1.46(9H,s,3xCH 3 )1.20(6H,d,2xCH 3 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
將3.9毫升(13毫莫耳)之異丙醇鈦及2克(10毫莫耳)之(第三丁氧羰基－異丙基－胺基)－乙醛(根據Kato,Shiroet al. ,J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1,1997,21,3219－26揭示的方法製備)添加至1.65克(30毫莫耳)之丙炔胺在50毫升無水四氫呋喃中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入5毫升無水甲醇及317毫克(8.4毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)後,得到1.2克(50%)無色油形式之N－第三丁氧羰基－N－異丙基－N’－丙－2－炔基－乙－1,2－二胺。
(S)－8－(乙基－吡咯啶－3－基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(160) 此化合物是根據合成139,從82毫克(0.15毫莫耳)之(S)－8－[(1－第三丁氧羰基－乙基－吡咯啶－3－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及7毫升(14毫莫耳)之氫氣酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到15毫克(20%)白色固體形式之(S)－8－(乙基－吡咯啶－3－基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.30
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.29(1H,bs,NH),12.16(1H,bs,NH),9.86(1H,d,CH arom ),9.00－8.85(1H,m,NH.HCl),8.78－8.64(1H,m,NH.HCl),8.09(1H,d,CH arom ),7.85(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.61－4.51(1H,m,CH ali ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.63－3.57(1H,m,CH ali ),3.29－3.16(3H,m,3xCH ali ),3.06－2.95(1H,m,CH ali ),2.85－2.75(1H,m,CH ali ),2.05－1.96(1H,m,CH ali ),1.82－1.69(3H,m,CH ali and CH 2 ),1.20(3H,t,CH 3 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－[(1－第三丁氧羰基－乙基－吡咯啶－3－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從500毫克(1.53毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、640微升(3毫莫耳)之三乙胺及655毫克(3毫莫耳)之(S)－1－第三丁氧羰基－3－乙胺基－吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上層析(洗提液：環己烷/醋酸乙酯1/1隨後1/3)純化後,得到85毫克(10%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－8－[(1－第三丁氧羰基－乙基－吡咯啶－3－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將367微升(6.5毫莫耳)之乙醛、817毫克(13毫莫耳)之氰基硼氫化鈉及3.75毫升(65毫莫耳)之醋酸添加至1.47毫升(8.4毫莫耳)之(S)－3－胺基－1－第三丁氧羰基吡咯啶於30毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌24小時後加入碳酸氫鈉之飽和水溶液將pH調整至7。將化合物用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,並將殘留物在矽膠上層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇94/6)純化後,得到970毫克(70%)黃色油形式之(S)－1－第三丁氧羰基－3－乙胺基－吡咯啶。
(S)－8－[乙基－(1－甲基－吡咯啶－3－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(161) 此化合物是根據合成119,從77毫克(0.16毫莫耳)之(S)－8－(乙基－吡咯啶－3－基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽、134微升(0.96毫莫耳)之三乙胺及30微升(0.32毫莫耳)之硫酸二甲酯製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇9/1)純化後,得到17毫克(23%)白色固體形式之(S)－8－[乙基－(1－甲基－吡咯啶－3－基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)461.34
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.07(1H,d,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.55－4.44(1H,m,CH ali ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.36－3.21(2H,m,2xCH ali ),2.81－2.61(1H,m,CH ali ),2.52－2.38(1H,m,CH ali ),2.25(3H,s,CH 3 ),2.09－1.95(1H,m,CH ali ),1.90－1.76(2H,m,CH 2 ),1.63－1.50(1H,m,CH ali ),1.39－1.24(4H,m,CH ali and CH 3 ),1.06(3H,t,CH 3 ),0.97－0.87(1H,m,CH ali ).
4－酮基－8－(吡咯啶－1－磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(162) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及86微升(1.05毫莫耳)之吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到150毫克(38%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(吡咯啶－1－磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)390.14
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.23－3.15(4H,m,4xCH ali ),1.67－1.58(4H,m,4xCH ali ),1.35(3H,t,CH 3 ).
(S)－4－酮基－8－(2－吡咯啶－1－基甲基－吡咯啶－1－磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(163) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及162毫克(1.05毫莫耳)之(S)－2－吡咯啶－1－基甲基吡咯啶製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨250/25/4)純化後,得到56毫克(12%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－4－酮基－8－(2－吡咯啶－1－基甲基－吡咯啶－1－磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)473.10
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.56(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.85－3.78(1H,m,CH ali ),3.11－3.03(1H,m,CH ali ),2.65－2.39(7H,m,7xCH ali ),1.78－1.58(6H,m,6xCH ali ),1.45－1.33(2H,m,2xCH ali ),1.34(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(164) 此化合物是根據酯化之通則方法C從5.45克(11.44毫莫耳)之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、7.99毫升(45毫莫耳)之三乙胺及2.07毫升(12.58毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備。將溶液在60℃攪拌4小時,在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化後從丙醇/異丙醚混合物中再結晶,得到2.94克(49%)白色固體形式之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)519.35
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.24(1H,bs,NH),12.13(1H,bs,NH),9.82(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.78(1H,d,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),6.94(1H,d,BocNH),4.25(2H,t,CH 2 ),3.83－3.75(1H,m,CH pyrrol ),3.38－3.30(2H,m,2x CH pyrrol ),3.24－3.17(1H,m,CH pyrrol ),3.00－2.94(1H,m,CH pyrrol ),1.91－1.82(1H,m,CH pyrrol ),1.75(2H,m,CH 2 ),1.65－1.57(1H,m,CH pyrrol ),1.28(9H,s,3xCH 3 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(165) 此化合物是根據合成178,從5.88克(18毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、12.54毫升(90毫莫耳)之三乙胺及3.69克(19.8毫莫耳)之(S)－N－第三丁氧羰基－N’－吡咯啶－3－基胺製備,經由沈澱並在水中碾製而純化後,得到6.18克(72%)米黃色固體形式之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)477.31
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
12.64(1H,bs,CO 2 H),12.06(1H,bs,NH),9.97(1H,s,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.76(1H,d,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),6.94(1H,bs,BocNH),3.89－3.75(1H,m,CH pyrrol ),3.30－3.18(3H,m,3xCH pyrrol ),3.03－2.93(1H,m,CH pyrrol ),1.93－1.82(1H,m,CH pyrrol ),1.68－1.57(1H,m,CH pyrrol ),1.30(9H,s,3xCH 3 ).
(S)－8－(3－胺基－環戊烷磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(166) 此化合物是根據合成139,從93毫克(0.18毫莫耳)之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及4.5毫升(9毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到58毫克(71%)白色固體形式之(S)－8－(3－胺基－環戊烷磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)419.29
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.25(1H,bs,NH),12.15(1H,bs,NH),9.84(1H,s,CH arom ),8.15(2H,bs,NH.HCl),8.09(1H,s,CH arom ),7.82(1H,d,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,CH 2 ),3.75－3.63(1H,m,CH pyyrol ),3.49－3.39(1H,m,CH pyyrol ),3.39－3.27(1H,m,CH pyyrol ),3.27－3.12(2H,m,2xCH pyyrol ),2.10－2.00(1H,m,CH pyyrol ),1.81－1.74(3H,m,CH pyrrol and CH 2 ),1.05(3H,t,CH 3 ).
(R)－8－(3－胺基－環戊烷磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(167) 此化合物是根據合成139,從72毫克(0.14毫莫耳)之(R)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及3.5毫升(7毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到34毫克(53%)白色固體形式之(R)－8－(3－胺基－環戊烷磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)419.29
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.25(1H,bs,NH),12.15(1H,bs,NH),9.84(1H,s,CH arom ),8.15(2H,bs,NH.HCl),8.09(1H,s,CH arom ),7.82(1H,d,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,CH 2 ),3.75－3.63(1H,m,CH pyyrol ),3.49－3.39(1H,m,CH pyyrol ),3.39－3.27(1H,m,CH pyyrol ),3.27－3.12(2H,m,2xCH pyyrol ),2.10－2.00(1H,m,CH pyyrol ),1.81－1.74(3H,m,CH pyrrol and CH 2 ),1.05(3H,t,CH 3 ).
(R)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成136,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、767微升(5.5毫莫耳)之三乙胺及138毫克(1.21毫莫耳)之(R)－N－第三丁氧羰基－N’－吡咯啶－3－基胺製備,根據通則方法C酯化並在矽膠上經由層析法(洗提液：環己烷/醋酸乙酯2/3隨後醋酸乙酯/甲醇98/2)後,得到80毫克(14%於兩個步驟)棕色固體形式之(R)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
8－(3－甲胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(168) 此化合物是根據合成139,從129毫克(0.25毫莫耳)之8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及6.3毫升(12.6毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到92毫克(78%)乳色固體形式之8－(3－甲胺基－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)433.27
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.25(1H,bs,NH),12.15(1H,bs,NH),9.82(1H,s,CH arom ),9.13(2H,bs,NH.HCl),8.07(1H,s,CH arom ),7.82(1H,d,CH arom ),7.62(1H,d,CH arom ),4.29－4.18(2H,m,CH 2 ),3.67－3.56(1H,m,CH pyrrol ),3.45－3.25(3H,m,3xCH pyrrol ),3.19－3.10(1H,m,CH pyrrol ),2.50(3H,s,NCH 3 ),2.11－2.02(1H,m,CH pyrrol ),1.97－1.87(1H,m,CH pyrrol ),1.81－1.67(2H,m,CH 2 ),1.04－0.95(3H,t,CH 3 ).
8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(169) 此化合物是根據酯化之通則方法C從294毫克(0.6毫莫耳)之8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、836微升(6毫莫耳)之三乙胺及492微升(3毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備。在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到155毫克(50%)棕色固體形式之8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)533.41
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,CDCl 3
11.41(1H,bs,NH),10.71(1H,bs,NH),10.03(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.86(1H,d,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),4.77－4.62(1H,m,CH),4.28(2H,t,CH 2 ),3.71－3.58(1H,m,CH),3.53－3.43(1H,m,CH),3.35－3.321(2H,m,2xCH),2.74(3H,s,NCH 3 ),2.10－1.89(2H,m,2xCH),1.85－1.74(2H,m,CH 2 ),1.40(9H,s,3xCH 3 ),1.02(3H,t,CH 3 ).
8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(170) 此化合物是根據合成178,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、697微升(5毫莫耳)之三乙胺及220毫克(1.1毫莫耳)之N－第三丁氧羰基－N－甲基－N’－吡咯啶－3－基胺製備,經由沈澱並在水中碾製而純化後,得到389毫克(79%)棕色固體形式之8－[3－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－吡咯啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)491.27
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,CD 3 OD
10.15(1H,s,CH arom ),8.10(1H,s,CH arom ),7.88(1H,d,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),4.55－4.35(1H,m,CH),3.63－3.39(2H,m,CH 2 ),2.70(3H,s,NCH 3 ),2.05－1.86(3H,m,3xCH),1.34(9H,s,3xCH 3 ).
(S)－8－(3－二甲胺基－環丙基磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(171) 此化合物是根據合成136,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、767微升(5.5毫莫耳)之三乙胺及138毫克(1.21毫莫耳)之(S)－N,N－二甲基－N’－吡咯啶－3－基胺製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/16/2)純化後,得到68毫克(13%於兩個步驟)棕色固體形式之(S)－8－(3－二甲胺基－環丙基磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)447.34
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.12(1H,bs,NH),9.84(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.83(1H,d,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.54－3.45(1H,m,CH pyrrol ),3.19－3.08(1H,m,CH pyrrol ),2.98－2.86(1H,m,CH pyrrol ),2.01(6H,s,2xCH 3 ),1.95－1.80(1H,m,CH pyrrol ),1.79－1.70(2H,m,CH 2 ),1.54－1.42(1H,m,CH pyrrol ),0.99(3H,t,CH 3 ).
(R)－8－(3－二甲胺基－環丙基磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(172) 此化合物是根據合成136,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、767微升(5.5毫莫耳)之三乙胺及138毫克(1.21毫莫耳)之(R)－N,N－二甲基－N’－吡咯啶－3－基胺製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇/氨200/16/2)純化後,得到119毫克(24%於兩個步驟)棕色固體形式之(R)－8－(3－二甲胺基－環丙基磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)447.34
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.26(1H,bs,NH),12.12(1H,bs,NH),9.84(1H,s,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.83(1H,d,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.54－3.45(1H,m,CH pyrrol ),3.19－3.08(1H,m,CH pyrrol ),2.98－2.86(1H,m,CH pyrrol ),2.01(6H,s,2xCH 3 ),1.95－1.80(1H,m,CH pyrrol ),1.79－1.70(2H,m,CH 2 ),1.54－1.42(1H,m,CH pyrrol ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－[(2－羥基－乙基)－異丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(173) 此化合物是根據合成136,從457毫克(1.4毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、585微升(4.2毫莫耳)之三乙胺及193微升(1.68毫莫耳)之2－異丙胺基－乙醇製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到25毫克(4%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－羥基－乙基)－異丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)436.30
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.75(1H,t,OH),4.25(2H,t,CH 2 ),4.00(1H,sept,CH),3.55(2H,q,CH 2 ),3.13(2H,t,CH 2 ),1.76(2H,sex,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.95(6H,m,2xCH 3 ).
8－[環丙基－(2－羥基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(174) 此化合物是根據合成136,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、627微升(3毫莫耳)之三乙胺及227毫克(2.25毫莫耳)之2－環丙胺基－乙醇(根據Morrow,D.F.et al. ,J.Med Chem. ,1973,16(6),736－9揭示的方法製備)製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到116毫克(17%於兩個步驟)白色固體形式之8－[環丙基－(2－羥基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)434.22
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.86(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),4.71(1H,t,OH),4.25(2H,t,CH 2 ),3.53(2H,q,CH 2 ),3.18(2H,t,CH 2 ),2.10－2.03(1H,m,CH ali ),1.80－1.68(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ),0.86－0.77(2H,m,2xCH ali, ),0.73－0.64(2H,m,2xCH ali ).
8－[(2－羥基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(175) 此化合物是根據合成136,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及223毫克(2.25毫莫耳)之2－丙－2－炔基胺基－乙醇(根據Carretero,Juan Carlos；Adrio Javier,Synthesis ,2001,12,1888－96揭示的方法製備)製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到80毫克(10%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－羥基－乙基)－丙－2－炔基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)432.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),4.82(1H,t,OH),4.25(2H,t,CH 2 ),4.19－4.15(2H,m,CH 2 ),3.56(2H,q,CH 2 ),3.23(2H,t,CH 2 ),3.00－2.96(1H,m,CH),1.76(2H,m,CH 2 ),1.00(3H,t,CH 3 ).
8－[雙－(2－羥基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(176) 此化合物是根據合成136,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及236毫克(2.25毫莫耳)之2－(2－羥基－乙胺基)－乙醇製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並經由製備級LC/MS純化後,得到5毫克(1%於兩個步驟)白色固體形式之8－[雙－(2－羥基－乙基)－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)438.25
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.24(1H,bs,NH),12.09(1H,bs,NH),9.82(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),4.83(2H,t,2xOH),4.25(2H,t,CH 2 ),3.53(4H,q,2xCH 2 ),3.19(4H,t,CH 2 ),1.75(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－(胺基甲醯基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(177) 此化合物是根據酯化之通則方法C從265毫克(0.7毫莫耳)之8－(胺基甲醯基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.4毫升(1.93毫莫耳)之三乙胺及690微升(4.2毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備。經由製備級LC純化後,得到35毫克(11%)白色固體形式之8－(胺基甲醯基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)421.29
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.08(1H,bs,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.78(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),7.38(1H,s,NH),7.17(1H,s,NH),4.25(2H,t,CH 2 ),3.58(2H,s,CH 2 ),2.76(3H,s,CH 3 ),1.75(2H,sext,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－(胺基甲醯基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(178) 將584微升(3毫莫耳)之三乙胺及208毫克(1.68毫莫耳)之2－甲胺基－乙醯胺添加至懸浮在4毫升無水二氯甲烷及1毫升無水二甲基甲醯胺之456毫克(1.4毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。將反應混合物在室溫攪拌3天。將溶劑蒸發後將殘留物溶解在甲醇。將固體過濾,用甲醇及異丙醚清洗,在真空乾燥後得到279毫克(53%)白色固體形式之8－(胺基甲醯基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹林－1－羧酸。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)379.01
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),12.56(1H,bs,CO 2 H),12.04(1H,s,NH),9.92(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),7.38(1H,bs,NH),7.18(1H,bs,NH),3.58(2H,s,CH 2 ),2.77(3H,s,CH 3 ).
8－(3－胺基甲醯基－六氫吡啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(179) 此化合物是根據酯化之通則方法C從251毫克(0.6毫莫耳)之8－(3－胺基甲醯基－六氫吡啶1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.67毫升(12毫莫耳)之三乙胺及394微升(2.4毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備。經由製備級LC純化後,得到13毫克(5%)白色固體形式之8－(3－胺基甲醯基－六氫吡啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)461.23
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.08(1H,s,NH),9.77(1H,s,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.73(1H,d,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),7.38(1H,bs,NH 2 ),6.88(1H,bs,NH 2 ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.69－3.58(2H,m,2xCH piper ),2.42－2.32(1H,m,CH piper ),2.23(2H,dd,2xCH piper ),1.80－1.68(4H,m,2xCH piper and CH 2 ),1.53－1.40(1H,m,CH piper ),1.27－1.16(1H,m,CH piper ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－(3－胺基甲醯基－六氫吡啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸(180) 此化合物是根據合成178,從360毫克(1.1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及154毫克(1.2毫莫耳)之六氫吡啶－3－甲醯胺製備,經由沈澱並在甲醇中碾製而純化後,得到275毫克(66%)乳色固體形式之8－(3－胺基甲醯基－六氫吡啶－1－磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)419.4
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,bs,NH),12.48(1H,bs,CO 2 H),12.05(1H,s,NH),9.90(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.57(1H,d,CH arom ),7.39(1H,bs,NH),6.87(1H,bs,NH),3.69－3.58(2H,m,2xCH piper ),2.42－2.32(1H,m,CH piper ),2.30－2.16(2H,m,2xCH piper ),1.80－1.65(2H,m,2xCH piper ),1.53－1.40(1H,m,CH piper ),1.29－1.16(1H,m,CH piper ).
8－[(2－苄氧基－乙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(181) 此化合物是根據合成111,從398毫克(1.22毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及333毫克(1.46毫莫耳)之(2－苄氧基－乙基)－環丙胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇99/1)純化後,得到193毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－苄氧基－乙基)－環丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)524.45
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.07(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.81(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),7.32－7.18(5H,m,5xCH arom ),4.40(2H,s,CH 2 ),4.22(2H,q,CH 2 ),3.59(2H,t,CH 2 ),3.36(2H,t,CH 2 ),2.15－2.07(1H,m,CH cycloprop ),1.76－1.69(2H,m,CH 2 ),1.03(3H,t,CH 3 ),0.83－0.77(2H,m,2CH cycloprop ),0.72－0.67(2H,m,2xCH cycloprop ).
將3.8毫升(13毫莫耳)之異丙醇鈦及1.5克(10毫莫耳)之苄氧基－乙醛添加至2.1毫升(30毫莫耳)之環丙胺在10毫升無水甲醇中的溶液。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入378毫克(10毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌2小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物溶解在乙醚後,加入氫氯酸在乙醚中的2M溶液。將固體過濾並用乙醚清洗後,得到1.94克(85%)棕色固體形式之(2－苄氧基－乙基)－環丙基－胺鹽酸鹽。
8－(羧甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(182) 將三氟醋酸(1毫升)緩慢添加至95毫克(0.2毫莫耳)之8－(第三丁氧羰基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯溶解在9毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌5小時後將溶劑蒸發。將殘留物溶解並在乙腈及異丙醚中碾製,得到76毫克(90%)白色固體形式之8－(羧甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)422
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,s,NH),12.61(1H,s,CO 2 H),12.06(1H,s,NH),9.80(1H,d,CH arom ),8.07(1H,d,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.87(2H,s,NCH 2 ),2.80(3H,s,NCH 3 ),1.75(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－(第三丁氧羰基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(183) 此化合物是根據合成111,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及272毫克(1.46毫莫耳)之肌氨酸第三丁酯鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯/甲醇98/2隨後95/5)純化後,得到104毫克(21%於兩個步驟)白色固體形式之8－(第三丁氧羰基甲基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)478
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,s,NH),12.06(1H,s,NH),9.79(1H,d,CH arom ),8.06(1H,d,CH arom ),7.77(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,CH 2 ),3.90(2H,s,NCH 2 ),2.83(3H,s,NCH 3 ),1.80－1.71(2H,m,CH 2 ),1.27(9H,s,3xCH 3 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
8－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(184) 此化合物是根據合成136,從345毫克(1毫莫耳)之7－氟－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1毫升(10毫莫耳)之三乙胺及153毫克(1.5毫莫耳)之N,N,N’－三甲基－乙－1,2－二胺製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(二氯甲烷/甲醇/氨200/16/13)純化並在乙醚中碾製後,得到30毫克(7%於兩個步驟)白色固體形式之8－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺磺醯基]－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)453.17
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.30(1H,bs,NH),12.17(1H,bs,NH),9.88(1H,s,CH arom ),8.09(1H,s,CH arom ),7.35(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,OCH 2, ),3.81－3.62(2H,m,NCH 2 ),2.83(3H,s,NCH 3 ),1.76(2H,d,CH 2 ),1.00－0.86(3H,m,CH 3 ).
在密封試管中,將601毫克(1.8毫莫耳)之7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯與1當量醋酸溶解在2.4毫升(36毫莫耳)之氯磺酸中。將反應混合物放在85℃之油浴中加熱2小時,在冰浴中冷卻後緩慢倒入碎冰中。將固體過濾,用水、異丙醚及戊烷清洗,在真空乾燥後得到580毫克(93%)棕色固體形式之7－氟－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
7－氟－8－[(2－羥基－乙基)－異丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(185) 此化合物是根據合成136,從172毫克(0.5毫莫耳)之7－氟－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、0.5毫升(10毫莫耳)之三乙胺及77毫克(0.75毫莫耳)之2－異丙胺基－乙醇製備,根據通用方法C酯化(使用硫酸二正丙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(二氯甲烷/甲醇97/3)純化並在乙醚中碾製後,得到30毫克(13%於兩個步驟)白色固體形式之7－氟－8－[(2－羥基－乙基)－異丙基－胺磺醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)454.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.10(1H,bs,NH),9.89(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.32(1H,d,CH arom ),4.78(1H,bs,OH , ),4.26(2H,t,OCH 2, ),4.01－3.90(1H,m,CH),3.52(2H,dd,CH 2 ),3.25(2H,dd,NCH 2 ),1.82－1.74(2H,m,CH 2 ),1.05－0.95(9H,m,3xCH 3 ).
8－二甲基胺磺醯基－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(186) 此化合物是根據合成111,從172毫克(0.5毫莫耳)之7－氟－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、697微升(5毫莫耳)之三乙胺及61毫克(0.75毫莫耳)之二甲胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到59毫克(30%於兩個步驟)白色固體形式之8－二甲基胺磺醯基－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)396.06
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.23(1H,bs,NH),12.11(1H,bs,NH),9.83(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.33(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,OCH 2, ),2.75(6H,s,2xCH 3 ),1.74(2H,dd,CH 2 ),0.9(3H,t,CH 3 ).
8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(187) 此化合物是根據合成111,從172毫克(0.5毫莫耳)之7－氟－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、697微升(5毫莫耳)之三乙胺及80毫克(0.75毫莫耳)之環丙基－甲基－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到90毫克(43%於兩個步驟)白色固體形式之8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)422.18
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.22(1H,bs,NH),12.12(1H,bs,NH),9.88(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.32(1H,d,CH arom ),4.25(2H,t,OCH 2, ),2.79(3H,s,NCH 3 ),2.11－2.05(1H,m,CH cycloprop ),1.76(2H,dd,CH 2 ),0.90(3H,t,CH 3 ),0.76－0.66(4H,m,4xCH cycloprop ).
7－氯－8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(188) 此化合物是根據合成111,從86毫克之7－氯－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及7－氯－6－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸之2/1混合物、77微升(0.55毫莫耳)之三乙胺及30毫克(0.28毫莫耳)之環丙基－甲基－胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並經由製備級LC純化後,得到4毫克(2%於三個步驟)白色固體形式之7－氯－8－(環丙基－甲基－胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)434.28
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
10.30(1H,bs,NH),10.04(1H,s,CH arom ),9.35(1H,bs,NH),8.01(1H,d,CH arom ),6.78(1H,s,CH arom ),4.36(2H,t,CH 2 ),4.01(3H,s,CH 3 ),2.99(3H,s,CH 3 ),2.35－2.27(1H,m,CH ali ),1.82(2H,sext,CH 2 ),1.03(3H,t,CH 3 ),0.93－0.81(2H,m,2xCH ali ),0.71－0.63(2H,m,2xCH ali ).
在密封試管中,將與1當量醋酸共同結晶之100毫克(0.35毫莫耳)之7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在465微升(7毫莫耳)之氯磺酸中。將反應混合物放在50℃之油浴中加熱2小時,在冰浴中冷卻後緩慢倒入碎冰中。將固體過濾,用水、異丙醚及戊烷清洗,在真空乾燥後得到86毫克棕色固體形式之7－氯－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及7－氯－6－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸之2/1混合物。
7－氯－8－二甲基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(189) 此化合物是根據合成111,從542毫克(1.5毫莫耳)之7－氯－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、627微升(4.5毫莫耳)之三乙胺及146毫克(1.8毫莫耳)之二甲胺鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並經由在水中沈澱後在甲醇及異丙醚中碾製純化後,得到83毫克(13%於兩個步驟)棕色固體形式之7－氯－8－二甲基胺磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)412.01
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.27(1H,bs,NH),12.10(1H,bs,NH),9.93(1H,s,CH arom ),8.09(1H,s,CH arom ),7.61(1H,s,CH arom ),4.24(2H,q,CH 2 ),2.87(6H,s,2xCH 3 ),1.85－1.64(2H,m,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
在密封試管中,將1.16克(4毫莫耳)之7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在5.3毫升(80毫莫耳)之氯磺酸中。將反應混合物放在90℃之油浴中加熱6小時,在冰浴中冷卻後緩慢倒入碎冰中。將固體過濾,用水、異丙醚及戊烷清洗,在真空乾燥後得到1.3克(90%)棕色固體形式之7－氯－8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸。
(S)－8－(3－胺基－環戊磺醯基)－7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽(190) 此化合物是根據合成139,從136毫克(0.24毫莫耳)之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－環戊磺醯基)－7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及9.8毫升(19.6毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到80毫克(66%)白色固體形式之(S)－8－(3－胺基－環戊磺醯基)－7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)453
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.34(1H,bs,NH),12.17(1H,bs,NH),9.99(1H,s,CH arom ),8.34－8.20(3H,m,NH 2 .HCl),8.10(1H,d,CH arom ),7.65(1H,s,CH arom ),4.24(2H,t,CH 2 ),3.89－3.80(1H,m,CH ali ),3.68－3.53(2H,m,2xCH ali ),3.44－3.33(2H,m,2xCH ali ),2.32－2.20(1H,m,CH ali ),2.01－1.90(1H,m,CH ali ),1.75(2H,sext,CH 2 ),0.99(3H,t,CH 3 ).
(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－環戊磺醯基)－7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據合成111,從505毫克(1.4毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、582微升(4.2毫莫耳)之三乙胺及391毫克(2.1毫莫耳)之(S)－N－第三丁氧羰基－N’－吡咯啶－3－基－胺製備,根據酯化之通則方法C(使用硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/醋酸乙酯6/4)純化後,得到136毫克(10%於兩個步驟)白色固體形式之(S)－8－(3－第三丁氧羰基胺基－環戊磺醯基)－7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
4－酮基－8－(六氫吡啶－1－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(191) 此化合物是根據合成111,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及178微升(1.65毫莫耳)之1－胺基六氫吡啶製備,根據酯化之通則方法B並在水中碾製純化後,得到125毫克(20%於兩個步驟)淡棕色固體形式之4－酮基－8－(六氫吡啶－1－基胺磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)404.99
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.19(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.90(1H,s,CH arom ),8.57(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.84(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),3.87(3H,s,CH 3 ),2.46－2.40(4H,m,4xCH piper ),1.39－1.31(4H,m,2xCH piper ),1.20－1.15(2H,m,CH piper ).
8－(六氫－環戊[c ]吡咯－2－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(192) 此化合物是根據合成111,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、627微升(4.5毫莫耳)之三乙胺及269毫克(1.65毫莫耳)之2－胺基－六氫－環戊[c]吡咯鹽酸鹽製備,根據酯化之通則方法B並在水中碾製純化後,得到67毫克(10%於兩個步驟)淡棕色固體形式之8－(六氫－環戊[c ]吡咯－2－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)431.04
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.17(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.42(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),3.86(3H,s,CH 3 ),2.63－2.53(2H,m,2xCH ali ),2.28－2.17(4H,m,4xCH ali ),1.53－1.42(3H,m,3xCH ali ),1.28－1.19(1H,m,CH ali ),1.16－1.05(2H,m,2xCH ali ).
8－(4－甲基－六氫吡 －1－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯(193) 此化合物是根據合成111,從490毫克(1.5毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及199微升(1.65毫莫耳)之1－胺基－4－甲基六氫吡製備,根據酯化之通則方法B並在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到33毫克(5%於兩個步驟)白色固體形式之8－(4－甲基－六氫吡－1－基胺磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸甲酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)419.97
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),12.06(1H,bs,NH),9.90(1H,s,CH arom ),8.66(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.83(1H,dd,CH arom ),7.52(1H,d,CH arom ),4.11－4.06(1H,m,NH),3.87(3H,s,CH 3 ),3.31(4H,s,2xCH 2 ),3.16(3H,bs,NCH 3 ),2.33－2.17(2H,m,2xCH piper ),2.12－2.04(2H,m,CH piper ).
8－(2,6－二氯苯基甲磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(194) 將180毫克(0.55毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸添加至139毫克(1.1毫莫耳)之亞硫酸鈉及78毫克(0.55毫莫耳)之二元磷酸鈉溶解在2.5毫升水中的溶液。將此溶液在60℃加熱4小時後加入132毫克(0.55毫莫耳)之2,6－二氯苄基溴在2.5毫升二甲基甲醯胺中的溶液。在60℃持續攪拌4小時後將溶液過濾。將固體在熱甲醇中碾製後再度過濾,得到88毫克(35%)白色固體形式之8－(2,6－二氯苯基甲磺醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)450.87
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.34(1H,bs,CO 2 H),12.09(1H,s,NH),9.94(1H,d,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),7.48－7.44(2H,m,2xCH arom ),7.37(1H,dd,CH arom ),4.86(2H,s,CH 2 ).
4－酮基－8－(吡啶－4－基甲磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(195) 將326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸添加至272毫克(2毫莫耳)之亞硫酸鈉及142毫克(1毫莫耳)之二元磷酸鈉溶解在3毫升水中的溶液。將此溶液在60℃加熱20小時後加入150毫克(1.2毫莫耳)之4－氯甲基吡啶在3毫升丙酮中的溶液。在60℃持續攪拌24小時後將溶液過濾。根據通則方法C用520微升(4毫莫耳)之硫酸二乙酯在700微升(5毫莫耳)之三乙胺存在下將殘留物酯化,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到11毫克(2%)白色固體形式之4－酮基－8－(吡啶－4－基甲磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)412.25
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.20(1H,bs,NH),12.09(1H,s,NH),9.68(1H,d,CH arom ),8.46(2H,d,2xCH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.67(1H,dd,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.16(2H,d,2xCH arom ),4.70(2H,s,CH 2 ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(吡啶－2－基甲磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(196) 此化合物是根據合成195,從326毫克(1毫莫耳)之8－氯磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸及130毫克(1.1毫莫耳)之2－氯甲基吡啶製備,根據通則方法C酯化(硫酸二乙酯作為硫酸二烷酯)後,在二氯甲烷/甲醇混合物1/1中碾製而純化,得到40毫克(18%於兩個步驟)白色固體形式之4－酮基－8－(吡啶－2－基甲磺醯基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)：(M ＋1)412.18
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.18(1H,bs,NH),12.10(1H,s,NH),9.66(1H,d,CH arom ),8.35(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.76(1H,td,CH arom ),7.62(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.39(1H,d,CH arom ),7.32－7.27(1H,m,CH arom ),4.74(2H,s,CH 2 ),4.31(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－環己磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(197) 將410毫克(0.66毫莫耳)之Oxone於2毫升水中的溶液添加至49毫克(0.13毫莫耳)之8－環己基硫烷基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯在甲醇(5毫升)之溶液。將此溶液在室溫攪拌24小時。將溶劑蒸發後將殘留物溶解在水中。將產物用醋酸乙酯萃取並將有機層經由硫酸鎂乾燥。將殘留物在乙醚中碾製後,得到40毫克(74%)白色固體形式之8－環己磺醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)403.31
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.21(1H,bs,NH),12.12(1H,bs,NH),9.81(1H,d,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.12－3.03(1H,m,CH),1.97－1.89(2H,m,2xCH),1.77－1.69(2H,m,2xCH),1.60－1.53(1H,m,CH),1.35(3H,t,CH 3 ),1.32－1.15(4H,m,4xCH),1.12－0.99(1H,m,CH).
4－酮基－8－苯基甲亞磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(198) 將41毫克(0.24毫莫耳)之間氯苯甲酸添加至90毫克(0.24毫莫耳)之8－苄基硫烷基－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯懸浮在二氯甲烷(8毫升)及二烷(8毫升)之0℃溶液中。將反應混合物在0－5℃攪拌6小時,然後加入碳酸鉀之水溶液並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物經由製備級LCMS純化,得到40毫克(42%)白色固體形式之4－酮基－8－苯基甲亞磺醯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)395.31
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,bs,NH),11.93(1H,s,NH),9.38(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.56(1H,dd,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.26－7.24(3H,m,3xCH arom ),7.14－7.09(2H,m,2xCH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),4.20(1H,d,CH ali ),4.15(1H,d,CH ali ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－乙炔基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(199) 將1.2毫升(1.2毫莫耳)之四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液添加至398毫克(1.13毫莫耳)之4－酮基－8－三甲矽烷基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於10毫升四氫呋喃中的溶液,然後將混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氫氯酸的1M水溶液、氯化鈉的飽和溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將產物在甲醇/丙酮混合物(4/1)中結晶,得到160毫克(50%)白色固體形式之8－乙炔基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)281.17
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),9.43(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.39(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),4.12(1H,s,CH),1.37(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－三甲矽烷基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(200) 將224毫克(1.2毫莫耳)之碘化銅、309毫克(3毫莫耳)之三乙胺及165毫克(0.23毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)添加至898毫克(2.35毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於30毫升無水二烷中的懸浮液並將此混合物在氬氣壓下脫氣。經15分鐘後,加入346毫克(3.52毫莫耳)之乙炔基－三甲基－矽烷並將反應混合物在100℃加熱3小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,然後將過濾液蒸乾並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化,得到400毫克(48%)黃色固體形式之4－酮基－8－三甲矽烷基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)353.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,s,NH),11.91(1H,s,NH),9.37(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.40(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ),0.25(9H,s,3xCH 3 ).
4－酮基－8－苯基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(201) 將20毫克(0.11毫莫耳)之碘化銅、28毫克(0.27毫莫耳)之三乙胺及14毫克(0.02毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)添加至80毫克(0.21毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.4毫升無水二烷中的懸浮液並將此混合物在氬氣壓下脫氣。經15分鐘後,加入32毫克(0.31毫莫耳)之苯基乙炔並將反應混合物在100℃加熱3小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,然後將過濾液蒸乾並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：環己烷/醋酸乙酯)純化,得到70毫克(93%)黃色固體形式之4－酮基－8－苯基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)357.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.14(1H,s,NH),11.92(1H,s,NH),9.48(1H,s,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.57－7.59(3H,m,CH arom ),7.43－7.45(4H,m,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－吡啶－2－基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(202) 將20毫克(0.11毫莫耳)之碘化銅、28毫克(0.27毫莫耳)之三乙胺及14毫克(0.02毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)添加至80毫克(0.21毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.4毫升無水二烷中的懸浮液並將此混合物在氬氣壓下脫氣。經15分鐘後,加入32毫克(0.31毫莫耳)之2－乙炔基－吡啶,然後將混合物在100℃加熱3小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,然後將過濾液蒸乾並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化,得到34毫克(46%)棕色固體形式之4－酮基－8－吡啶－2－基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)358.21
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.15(1H,s,NH),11.94(1H,s,NH),9.56(1H,s,CH arom ),8.63(1H,m,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.84－7.88(1H,m,CH arom ),7.62－7.67(2H,m,CH arom ),7.42－7.48(2H,m,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(3－二甲胺基－丙－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(203) 將50毫克(0.26毫莫耳)之碘化銅、69毫克(0.68毫莫耳)之三乙胺及37毫克(0.05毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)添加至200毫克(0.52毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於5毫升無水二烷中的懸浮液並將此混合物在氬氣壓下脫氣。經15分鐘後,加入65毫克(0.78毫莫耳)之二甲基－丙－2－炔基－胺,然後將混合物在100℃加熱6小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,然後將過濾液蒸乾並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯/甲醇/氨)純化,得到64毫克(36%)白色固體形式之8－(3－二甲胺基－丙－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)338.27
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.82(1H,bs,NH),11.58(1H,s,NH),9.14(1H,s,CH arom ),7.77(1H,s,CH arom ),7.21(1H,d,CH arom ),7.16(1H,d,CH arom ),4.09(2H,q,CH 2 ),3.24(2H,s,CH 2 ),2.04(6H,s,2xCH 3 ),1.13(3H,t,CH 3 ).
8－(3－羥基－3－甲基－丁－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(204) 將50毫克(0.26毫莫耳)之碘化銅、69毫克(0.68毫莫耳)之三乙胺及37毫克(0.05毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)添加至200毫克(0.52毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於5毫升無水二烷中的懸浮液並將此混合物在氬氣壓下脫氣。經15分鐘後,加入66毫克(0.78毫莫耳)之2－甲基－丁－3－炔－2－醇,然後將混合物在100℃加熱1小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,然後將過濾液蒸乾並將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化,得到135毫克(76%)白色固體形式之8－(3－羥基－3－甲基－丁－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)339.26
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,s,NH),11.82(1H,s,NH),9.32(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.36－7.48(3H,m,2xCH arom and OH),4.32(2H,q,CH 2 ),1.49(6H,s,2xCH 3 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(3－嗎福啉－4－基－丙－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(205) 將15毫克(0.17毫莫耳)之仲甲醛、15毫克(0.17毫莫耳)之嗎福啉及3毫克(0.02毫莫耳)之碘化銅添加至47毫克(0.17毫莫耳)之8－乙炔基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於5毫升無水二烷中的懸浮液,然後加入一滴醋酸並將混合物在85℃攪拌48小時。然後將粗反應產物過濾,將過濾液蒸發並將殘留物經由製備級LCMS純化,得到4毫克(6%)白色固體形式之8－(3－嗎福啉－4－基－丙－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)380.25
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.55(1H,bs,CH arom ),8.06(1H,s,CH arom ),7.49(1H,dd,CH arom ),7.38(1H,d,CH arom ),4.41(2H,q,CH 2 ),3.92－3.86(2H,m,CH 2 ),3.83－3.76(2H,m,CH 2 ),3.63(2H,s,CH 2 ),3.27－3.21(2H,m,CH 2 ),2.83－2.72(2H,m,CH 2 ),1.45(3H,t,CH 3 ).
8－{3－[(2－氧基－乙基)－甲基－胺基]－丙－1－炔基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(206) 將31毫克(0.35毫莫耳)之仲甲醛、35毫克(0.42毫莫耳)之3－(甲基－丙－2－炔基－胺基)－丙腈及7毫克(0.04毫莫耳)之碘化銅添加至98毫克(0.35毫莫耳)之8－乙炔基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升無水二烷中的懸浮液,然後將混合物在110℃攪拌6小時。然後將粗反應產物過濾,將過濾液蒸發。將產物從甲醇再結晶後,得到10毫克(8%)白色固體形式之8－{3－[(2－氰基－乙基)－甲基－胺基]－丙－1－炔基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)377.35
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.06(1H,bs,NH),11.82(1H,bs,NH),9.37(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.51－7.35(2H,m,2xCH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.64(2H,s,CH 2 ),3.30－3.26(2H,m,CH 2 ),2.72(3H,s,CH 3 ),2.38－2.31(2H,m,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－苯乙基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(207) 將10毫克之Pd/C添加至14毫克(0.04毫莫耳)之4－酮基－8－苯基乙炔基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯在5毫升乙醇之懸浮液中並將混合物放在氫氣壓下經24小時。將粗反應產物在矽藻土上過濾,將過濾液蒸發。將殘留物用甲醇碾製後,得到4毫克(28%)白色固體形式之4－酮基－8－苯乙基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)361.36
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.98(1H,bs,NH),11.62(1H,bs,NH),9.15(1H,s,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.32－7.14(7H,m,7xCH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),3.02－2.97(4H,m,2xCH 2 ),1.42－1.37(3H,t,CH 3 ).
8－(3－羥基－3－甲基－丁基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(208) 將47毫克(0.14毫莫耳)之8－(3－羥基－3－甲基－丁－1－炔基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯、164毫克(2.6毫莫耳)之甲酸銨及5毫克Pd/C在10毫升乙醇中的懸浮液迴流8小時。將溶液在矽藻土上過濾,加入水並將產物用醋酸乙酯萃取兩次。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發後,得到5毫克(10%)無色油形式之8－(3－羥基－3－甲基－丁基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)343.29
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.15(1H,s,CH arom ),7.93(1H,s,CH arom ),7.18－7.25(2H,m,2xCH arom, ),4.30(2H,q,CH 2 ),2.70－2.74(2H,m,CH 2 ),1.73－1.78(2H,m,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 )1.19(6H,s,2xCH 3 ).
8碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(209)方法D 將1.49克(4.7毫莫耳)與1當量醋酸共同結晶之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯添加至1.61克(5.17毫莫耳)之二碘化物及1.31克(5.17毫莫耳)之硫酸銀在無水乙醇(100毫升)中的懸浮液。將反應混合物在室溫攪拌6小時後在真空將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水中並將產物小心用醋酸乙酯/甲醇95/5之混合物萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥,在矽藻土上過濾並在真空蒸發,得到1.4克(78%)白色固體形式之8碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
方法E 或者是,將1.5毫升(1.5毫莫耳)之單氯化碘在二氯甲烷中的1M溶液添加至316毫克(1毫莫耳)與1當量醋酸共同結晶之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及652毫克(1毫莫耳)之三氟甲基磺酸碘於無水乙腈之溶液。將此溶液在45℃加熱3小時後在室溫攪拌20小時。將固體過濾,用乙腈及異丙醚碾製,得到368毫克(96%)白色固體形式之8碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)382.85
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.79(1H,bs,NH),9.65(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.69(1H,d,CH arom ),7.22(1H,d,CH arom ),4.33(2H,dd,OCH 2, ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(210) 此化合物是根據合成209(方法D),從202毫克(0.75毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯、190毫克(0.75毫莫耳)之二碘化物及257毫克(0.82毫莫耳)之硫酸銀製備,從二氯甲烷/戊烷混合物再結晶後,得到190毫克(64%)白色固體形式之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)396.80
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.11(1H,bs,NH),11.78(1H,bs,NH),9.64(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.70(1H,d,CH arom ),7.22(1H,d,CH arom ),4.24(2H,t,OCH 2, ),1.79－1.74(2H,m,CH 2, ),1.01(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯是根據酯化方法C,從194毫克(0.85毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.29毫升(12.75毫莫耳)之三乙胺及698微升(1.1毫莫耳)之硫酸二正丙酯製備,在水中沈澱後,得到200毫克(87%)米黃色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯(211) 此化合物是根據合成209(方法D),從251毫克(0.85毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯、237毫克(0.93毫莫耳)之二碘化物及291毫克(0.93毫莫耳)之硫酸銀製備,在乙醚中碾製後,得到275毫克(76%)乳黃色固體形式之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)422.88
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.14(1H,bs,NH),11.82(1H,bs,NH),9.68(1H,s,CH arom ),8.03(1H,d,CH arom ),7.74(1H,d,CH arom ),7.27(1H,d,CH arom ),5.40(1H,bs,OCH , ),1.99－1.67(8H,m,CH 2, ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯是根據酯化方法C,從194毫克(0.85毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.29毫升(12.75毫莫耳)之三乙胺及1.99克(8.5毫莫耳)之硫酸二環戊酯製備,在水中沈澱後,得到250毫克(98%)米黃色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯(212) 此化合物是根據合成209(方法D),從165毫克(0.58毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯、465毫克(1.83毫莫耳)之二碘化物及570毫克(1.83毫莫耳)之硫酸銀製備,在甲醇中碾製後,得到160毫克(67%)白色固體形式之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)410.89
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,bs,NH),11.79(1H,bs,NH),9.65(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.70(1H,d,CH arom ),7.23(1H,d,CH arom ),4.07(2H,d,OCH 2, ),2.03－2.10(1H,m,CH),1.01(6H,t,2xCH 3 ).
4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯是根據酯化方法C,從194毫克(0.85毫莫耳)之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸、1.29毫升(12.75毫莫耳)之三乙胺及892毫克(4.25毫莫耳)之硫酸二異丁酯製備,在水中沈澱後,得到164毫克(68%)米黃色固體形式之4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯。
7－甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(213) 此化合物是根據合成1,從0.5克(3.06毫莫耳)之6－甲氧基－1,3－二氫－吲哚－2－酮(根據George J.Quallich and P.M.Morissey,Synthesis, 1993,51－53製備)合成,從醋酸中再結晶後,得到140毫克(13%於兩個步驟)米黃色固體形式之7－甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)287
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.86(1H,bs,NH),11.53(1H,s,NH),9.14(1H,d,CH arom ),7.93(lH,s,CH arom ),6.95(1H,d,CH arom ),6.84(1H,dd,CH arom ),4.29(2H,q,CH 2 ),3.50(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－碘－7－甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(214) 此化合物是根據合成209(方法E),從50毫克(0.14毫莫耳)之7－甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯、81毫克(0.14毫莫耳)之三氟甲基磺酸銦及140微升(0.14毫莫耳)之單氯化碘在二氯甲烷中的1M溶液製備,過濾並在乙腈中碾製後,得到25毫克(43%)白色固體形式之8－碘－7－甲氧基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)413.19
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.64(1H,s,NH),9.69(1H,s,CH arom ),7.95(1H,s,CH arom ),7.00(1H,s,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),3.86(3H,s,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(215) 此化合物是根據合成1,從5克(33毫莫耳)之6－氟－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成,在乙醚中碾製後,得到5.6克(50%於兩個步驟)棕色固體形式之7－氟－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)275.10
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),9.30(1H,dd,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.17(1H,d,CH arom ),7.09(1H,t,CH arom ),4.30(2H,dd,OCH 2, ),1.34(3H,t,CH 3 ).
7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(216) 此化合物是根據合成1,從0.5克(3.06毫莫耳)之6－氯－1,3－二氫－吲哚－2－酮合成,從乙醇再結晶後,得到3.68克(21%於兩個步驟)乳色固體形式之7－氯－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LC/MS(IE,m/z)： (M ＋1)291.01
1 H－NMR： 69 H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.79(1H,bs,NH),9.26(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),7.27(1H,dd,CH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(217) 將4.36克(25毫莫耳)之C－第三丁氧基－N,N,N’,N’－四甲基－甲烷二胺添加至1.49克(5毫莫耳)之8－乙醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在25毫升無水二烷之溶液中。將此混合物在90℃攪拌1小時後將溶劑蒸發。將殘留物用醋酸乙酯及異丙醚之混合物碾製後得到固體,將其過濾並用異丙醚及戊烷清洗。乾燥後,得到1.66克(94%)深綠色固體形式之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇95/5)將綠色固體進一步純化後,得到米黃色固體形式之產物。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)354
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,s,NH),11.83(1H,s,NH),9.87(1H,d,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.92(1H,dd,CH arom ),7.72(1H,dd,CH arom ),7.41(1H,d,CH arom ),5.94(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.16(3H,sb,CH 3 ),2.94(3H,s,CH 3 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(2－嗎福啉－4－基－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(218) 將80毫克(0.24毫莫耳)之8－(2－氯－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於420微升(4.8毫莫耳)嗎福啉中的溶液在60℃加熱4小時。加入水並將固體過濾,然後在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到24毫克(26%)棕色固體形式之8－(2－嗎福啉－4－基－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)384.074
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,s,NH),11.99(1H,s,NH),10.02(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),8.00(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.84(2H,s,CH 2 ),3.62－3.55(4H,m,2xCH 2 ),2.60－2.53(4H,m,2xCH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
將1.04克(3毫莫耳)之苄基三甲基二氯碘酸銨添加至596毫克(2毫莫耳)之8－乙醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於10毫升1,2－二氯乙烷/甲醇之3/1混合物中。將混合物在80℃攪拌48小時後使混合物冷卻至室溫。經由加入亞硫酸二鈉之水溶液將過量的試劑破壞。將水加入殘留物中,然後使用超音波池將混合物攪拌而得到微細的懸浮液。經由過濾收集沈澱物後在甲醇、異丙醚及戊烷中碾製,乾燥後得到385毫克(58%)米黃色固體形式之8－(2－氯－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
(S)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺基甲醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(219) 此化合物是根據合成139,從78毫克(0.15毫莫耳)之(S)－8－[(1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺基甲醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及4毫升(7.5毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到67毫克(97%)米黃色固體形式之(S)－8－(環丙基－吡咯啶－2－基甲基－胺基甲醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)423.34
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.89(1H,s,NH),9.57(1H,bs,NH.HCl),9.48(1H,s,CH arom ),8.69(1H,bs,NH.HCl),8.01(1H,d,CH arom ),7.75(1H,dd,CH arom ),7.42(1H,d,CH arom ),4.24(2H,q,CH 2 ),3.92－3.71(3H,m,3xCH ali ),3.19－3.12(3H,m,3xCH ali ),2.28－2.15(1H,m,CHali),2.03－1.87(2H,m,2xCH ali ),1.79－1.64(1H,m,CH ali ),1.34(3H,t,CH 3 ),0.58－0.43(4H,m,4xCH cycloprop ).
將232微升第三丁醇鉀在THF之20%溶液添加至169毫克(0.35毫莫耳)之(S)－2－{[環丙基－(3－乙氧羰基亞甲－2－酮基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－羰基)－胺基]－甲基}－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯及75毫克(0.38毫莫耳)之1－異氰基甲磺醯基－4－甲基－苯於5毫升無水二烷之溶液,然後將反應混合物在90℃攪拌1小時。將溶劑蒸發,然後將產物用醋酸乙酯萃取兩次。將有機層用水清洗,然後用氯化鈉的飽和溶液清洗並經由硫酸鎂乾燥。將產物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯/甲醇9/1)純化後,得到82毫克(45%)米黃色固體形式之(S)－8－[(1－第三丁氧羰基－吡咯啶－2－基甲基)－環丙基－胺基甲醯基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
將5毫克(0.05毫莫耳)之六氫吡啶添加至231毫克(0.58毫莫耳)之(S)－2－{[環丙基－(2－酮基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－羰基)－胺基]－甲基}－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯、65毫克(0.64毫莫耳)之乙醛酸乙酯於10毫升乙醇之溶液,然後將混合物在70℃加熱18小時。將溶劑蒸發,然後將產物在矽膠上經由層析法(洗提液：環己烷/醋酸乙酯25/75)純化後,得到173毫克(62%)黃色固體形式之(S)－2－{[環丙基－(3－乙氧羰基亞甲－2－酮基－2,3－二氫－lH－吲哚－5－羰基)－胺基]－甲基}－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯。
將264毫克(1.1毫莫耳)之(S)－2－環丙基胺基甲基－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯添加至177毫克(1毫莫耳)之2－銅基－2,3－二氫－1H －吲哚－5－羧酸(根據下列步驟製備：Li Sun,Ngoc Tran,Congxin Liang,Flora Tang,Audie Rice,Randall Schreck,Kara Waltz,Laura K.Shawver,Gerald McMahon,and Cho Tang,Journal of Medicinal Chemistry ,1999,Vol.42 ,25,5120)、417毫克(1.1毫莫耳)之O －(苯並三唑－1－基)－N ,N ,N' ,N' －四甲基、646毫克(5毫莫耳)之二異丙基乙基胺及27毫克(0.1毫莫耳)之1－羥基苯並三唑於2毫升二甲基甲醯胺中的溶液,然後將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發,然後將產物用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯/甲醇95/5隨後9/1)純化後,得到254毫克(64%)米黃色固體形式之(S)－2－{[環丙基－(2－酮基－2,3－二氫－1H－吲哚－5－羰基)－胺基]－甲基}－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯。
4－酮基－8－苯基硫烷基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(220) 在密封試管中,將152毫克(0.4毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(合成209)及110毫克(0.8毫莫耳)之碳酸鉀在二甲氧基乙烷(0.6毫升)中的懸浮液用氬氣流沖提後加入15毫克(0.08毫莫耳)之碘化銅及86毫克(0.6毫莫耳)之硫酚。將反應混合物在90℃加熱5至6天後在矽藻土上過濾並用二氯甲烷及甲醇清洗。將過濾液蒸發並將所得的殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4隨後9/1)純化後,得到42毫克(29%)白色固體形式之4－酮基－8－苯基硫烷基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)365.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.85(1H,s,NH),9.48(1H,s,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.46(2H,s,2xCH arom ),7.35－7.27(2H,m,2xCH arom ),7.24－7.15(3H,m,3xCH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.30(3H,t,CH 3 ).
8－環己基硫烷基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(221) 此化合物是根據合成220,從152毫克(0.4毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及150微升(1.2毫莫耳)之環己基硫醇製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到105毫克(71%)白色固體形式之8－環己基硫烷基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹林－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)371.33
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.72(1H,bs,NH),9.33(1H,d,CH arom ),7.99(1H,d,CH arom ),7.41(1H,dd,CH arom ),7.36(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.20－3.12(1H,m,CH cyclo ),1.98－1.88(2H,m,2xCH cyclo ),1.76－1.66(2H,m,2xCH cyclo ),1.60－1.53(1H,m,CH cyclo ),1.35(3H,t,CH 3 ),1.35－1.15(5H,m,5xCH cyclo ).
8－苄基硫烷基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(222) 此化合物是根據合成220,從152毫克(0.4毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及34微升(0.29毫莫耳)之苯基甲基硫醇製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到106毫克(70%)白色固體形式之8－苄基硫烷基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)379.11
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.71(1H,s,NH),9.31(1H,s,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.41－7.30(4H,m,4xCH arom ),7.26(2H,t,2xCH arom ),7.20(1H,d,CH arom ),4.31(2H,q,CH 2 ),4.23(2H,s,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－乙醯基胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(223) 此化合物是根據合成220,從152毫克(0.4毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及100毫克(0.6毫莫耳)之4－乙醯基胺基苯硫醇製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在乙醚中碾製後,得到67毫克(40%)白色固體形式之8－(4－乙醯基胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)422.25
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.06(1H,bs,NH),11.79(1H,s,NH),10.00(1H,s,NH),9.37(1H,s,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.55(2H,d,2xCH arom ),7.41(1H,d,CH arom ),7.34(1H,dd,CH arom ),7.23(2H,m,2xCH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),2.02(3H,s,CH 3 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
8－(3－胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(224) 此化合物是根據合成220,從305毫克(0.8毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及127微升(1.2毫莫耳)之3－胺基苯硫醇製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到150毫克(49%)白色固體形式之8－(3－胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)380.15
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,bs,NH),11.82(1H,s,NH),9.44(1H,s,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.45－7.39(2H,m,2xCH arom ),6.92(1H,t,CH arom ),6.39－6.31(3H,m,3xCH arom ),5.13(2H,s,NH 2 ),4.28(2H,q,CH 2 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－(3－乙醯基胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(225) 此化合物是根據合成60,從132毫克(0.32毫莫耳)之8－(3－胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯、89微升(0.64毫莫耳)之三乙胺及25微升(0.35毫莫耳)之乙醯氯製備,在水中沈澱並從甲醇中再結晶後,得到70毫克(62%)米黃色固體形式之8－(3－乙醯基胺基苯基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)422.21
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.09(1H,bs,NH),11.86(1H,s,NH),9.89(1H,s,NH),9.47(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.48－7.38(4H,m,4xCH arom ),7.21(1H,t,CH arom ),6.86－6.82(1H,m,CH arom ),4.27(2H,q,CH 2 ),1.97(3H,s,CH 3 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
8－(2－胺基－乙基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(226) 此化合物是根據合成139,從331毫克(0.8毫莫耳)之8－(2－第三丁氧羰基胺基－乙基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及20毫升(40毫莫耳)之氫氯酸在乙醚中的2M溶液製備,過濾後,得到194毫克(65%)乳色固體形式之8－(2－胺基－乙基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯鹽酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)332.36
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,bs,NH),11.79(1H,s,NH),9.37(1H,d,CH arom ),8.05(3H,bs,NH 2 .HCl),8.01(1H,d,CH arom ),7.52(1H,dd,CH arom ),7.42(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.18(2H,t,CH 2 ),3.03－2.94(2H,m,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－第三丁氧羰基胺基－乙基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯是根據合成220,從305毫克(0.8毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及202微升(1.2毫莫耳)之2－第三丁氧羰基胺基－乙硫醇製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到345毫克(定量)白色固體形式之8－(2－第三丁氧羰基胺基－乙基硫烷基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
4－酮基－8－磺基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(227) 此化合物是在經由製備級LC純化4－酮基－8－[(六氫吡啶－4－基甲基)－胺磺醯基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯三氟醋酸鹽時分離,得到4毫克(1%)米黃色固體形式之4－酮基－8－磺基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)336.92
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.96(1H,bs,NH),11.70(1H,bs,NH),9.49(1H,d,CH arom ),7.97(1H,d,CH arom ),7.62(1H,dd,CH arom ),7.31(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－苯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(228) 將17毫克(0.025毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、45毫克(0.37毫莫耳)之苯基硼酸及0.6毫升(1.2毫莫耳)之碳酸鉀的2M水溶液添加至100毫克(0.25毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在5毫升無水二烷之脫氣溶液中。將反應混合物在110℃攪拌20小時。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並在甲醇中碾製後,得到16毫克(19%)白色固體形式之4－酮基－8－苯基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)332.96
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CDCl 3
12.07(1H,bs,NH),10.76(1H,bs,NH),9.72(1H,d,CH arom ),8.07(1H,d,CH arom ),7.74(2H,d,2xCH arom ),7.63(1H,dd,CH arom ),7.50－7.42(3H,m,3xCH arom ),7.35(1H,d,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－氯苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(229) 將68毫克(0.01毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、92毫克(0.59毫莫耳)之2－氯苯基硼酸及1毫升(2毫莫耳)之三元三磷酸鉀的2M水溶液添加至200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在10毫升無水二烷之脫氣溶液中。將反應混合物在110℃攪拌20小時。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到27毫克(15%)白色固體形式之8－(2－氯苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)366.86－368.80
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.80(1H,bs,NH),9.35(1H,d,CH arom ),8.00(1H,d,CH arom ),7.61－7.58(1H,m,CH arom ),7.49－7.39(5H,m,5xCH arom ),4.25(2H,q,CH 2 ),1.28(3H,t,CH 3 ).
8－(2－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(230) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及234毫克(0.74毫莫耳)之4,4,5,5－四甲基－2－(2－第三丁氧胺基苯基)－[1,3,2]二硼烷製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在甲醇中碾製後,得到111毫克(50%)淡黃色固體形式之8－(2－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)448.06
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.73(1H,bs,NH),9.29(1H,s,CH arom ),8.13(1H,s,NH),8.00(1H,d,CH arom ),7.52－7.47(1H,m,CH arom ),7.46－7.40(2H,m,2xCH arom ),7.37－7.31(2H,m,2xCH arom ),7.29－7.24(1H,m,CH arom ),4.25(2H,q,CH 2 ),1.28(3H,t,CH 3 ),1.26(9H,s,3xCH 3 ).
8－(2－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(231) 將0.5毫升之三氟醋酸添加至100毫克(0.22毫莫耳)之8－(2－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在2毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌30分鐘後將溶劑蒸發。將殘留物用異丙醚碾製,將固體過濾並用二氯甲烷清洗。將其溶解在2毫升二氯甲烷後加入三乙胺將胺釋出。加入水並用二氯甲烷萃取化合物。將有機層經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將固體用水碾製後得到35毫克(45%)白色固體形式之8－(2－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)348.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.01(1H,bs,NH),11.76(1H,bs,NH),9.27(1H,d,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.43(1H,dd,CH arom ),7.08－7.02(2H,m,2xCH arom ),6.77(1H,dd,CH arom ),6.65(1H,ddd,CH arom ),4.78(2H,bs,NH 2 ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.29(3H,t,CH 3 ).
8－(2－甲磺醯基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(232) 將24微升(0.3毫莫耳)之甲磺醯氯添加至70毫克(0.2毫莫耳)之8－(2－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在0.3毫升無水吡啶之溶液中。將此溶液在室溫攪拌4小時後加入水。用醋酸乙酯萃取化合物。將有機層用硫酸銅之水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發後得到22毫克(25%)白色固體形式之8－(2－甲磺醯基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.01
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.01(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),9.27(1H,d,CH arom ),8.81(1H,bs,NH),7.99(1H,s,CH arom ),7.54(1H,dd,CH arom ),7.49－7.44(2H,m,2xCH arom ),7.43－7.31(3H,m,3xCH arom ),4.25(2H,q,CH 2 ),2.79(3H,s,CH 3 ),1.28(3H,t,CH 3 ).
8－(3－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(233) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及174毫克(0.74毫莫耳)之3－第三丁氧胺基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到135毫克(61%)淡黃色固體形式之8－(3－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.95
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.76(1H,bs,NH),9.55(1H,d,CH arom ),9.44(1H,bs,NH),8.01(1H,d,CH arom ),7.85(1H,s,CH arom ),7.62(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.45－7.35(2H,m,2xCH arom ),7.32－7.28(1H,m,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.50(9H,s,3xCH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之三氟醋酸鹽(234).
將0.5毫升之三氟醋酸添加至120毫克(0.22毫莫耳)之8－(3－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在2毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌30分鐘後將溶劑蒸發。將殘留物用異丙醚碾製,將固體過濾並用二氯甲烷清洗後得到86毫克(69%)米黃色固體形式之8－(3－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯三氟醋酸鹽。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)348.00
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.05(1H,bs,NH),11.79(1H,bs,NH),9.58(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.65(1H,d,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.38(1H,t,CH arom ),7.32－7.19(2H,m,2xCH arom ),6.98－6.90(1H,m,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲磺醯基胺基苯基1)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(235) 此化合物是根據合成232,從70毫克(0.15毫莫耳)之8－(3－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯三氟醋酸鹽及14微升(0.18毫莫耳)之甲磺醯氯製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯/環己烷7/3)純化後,得到29毫克(45%)白色固體形式之8－(3－甲磺醯基胺基苯基1)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.95
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),9.91(1H,bs,NH),9.61(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.67(1H,dd,CH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.49－7.41(2H,m,2xCH arom ),7.22－7.17(1H,m,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.09(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－乙醯基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(236) 此化合物是根據合成229,從150毫克(0.36毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及98毫克(0.55毫莫耳)之3－乙醯基胺基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到23毫克(16%)白色固體形式之8－(3－乙醯基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)389.96
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),10.04(1H,bs,NH),9.56(1H,s,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.88(1H,s,CH arom ),7.61(2H,t,2xCH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.42(1H,t,CH arom ),7.35(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),2.08(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－羥基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(237) 此化合物是根據合成229,從150毫克(0.36毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及76毫克(0.55毫莫耳)之3－羥基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到10毫克(8%)黃色固體形式之8－(3－羥基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)348.88
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.95(1H,bs,NH),11.75(1H,bs,NH),9.58(1H,d,CH arom ),9.53(1H,s,OH),8.01(1H,s,CH arom ),7.67(1H,dd,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.28(1H,t,CH arom ),7.16－7.09(2H,m,2xCH arom ),6.78－6.74(1H,m,CH arom )4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(238) 此化合物是根據合成229,從140毫克(0.36毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及105毫克(0.55毫莫耳)之3－甲磺醯基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並在甲醇中碾製後,得到30毫克(20%)米黃色固體形式之8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)410.97
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,bs,NH),11.83(1H,bs,NH),9.69(1H,s,CH arom ),8.22(1H,s,CH arom ),8.09－8.01(2H,m,2xCH arom ),7.92(1H,d,CH arom ),7.87－7.77(2H,m,2xCH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.31(3H,s,CH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－氰基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(239) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.52毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及115毫克(0.78毫莫耳)之3－氰基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到19毫克(10%)乳黃色固體形式之8－(3－氰基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)358.29
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,bs,NH),11.82(1H,bs,NH),9.67(1H,s,CH arom ),8.14(1H,s,CH arom ),8.08－8.01(2H,m,2xCH arom ),7.83(2H,d,2xCH arom ),7.73(1H,t,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－羥基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(240) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及158毫克(0.73毫莫耳)之3－溴甲基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化後,得到29毫克(14%)乳黃色固體形式之8－(3－羥基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)363.03
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.76(1H,bs,NH),9.61(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.72(1H,dd,CH arom ),7.67(1H,s,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.46(1H,t,CH arom ),7.31(1H,d,CH arom ),5.25(1H,t,OH),4.59(2H,d,CH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲胺基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(241) 將68毫克(0.1毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、117毫克(0.78毫莫耳)之3－甲醯基苯基硼酸及1毫升(2毫莫耳)之三元三磷酸鉀的2M水溶液添加至200毫克(0.52毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在10毫升無水二烷之脫氣溶液中。將反應混合物在110℃攪拌20小時。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到107毫克的8－(3－甲醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯與4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯之8/2混合物。將此混合物溶解在0.3毫升無水甲醇後,加入220微升甲胺之33%乙醇溶液及300微升(1毫莫耳)之異丙醇鈦。將此溶液在室溫攪拌5小時後加入133毫克(3.5毫莫耳)之硼氫化鈉。持續攪拌24小時後加入2毫升水。將反應混合物過濾後將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇9/1隨後氯仿/甲醇/氨200/16/3)純化後,得到10毫克(35%)白色固體形式之8－(3－甲胺基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)376.15
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
11.75(1H,bs,NH),9.61(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.66(1H,s,CH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),7.44(1H,t,CH arom ),7.30(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.72(2H,s,CH 2 ),2.31(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(3－二甲胺基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(242) 在密封試管中,將30毫克(0.14毫莫耳)之3－溴甲基苯基硼酸溶解在100微升二甲胺之40%水溶液中並將此溶液在100℃加熱4小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在1.5毫升無水二烷中。將此溶液脫氣後加入38毫克(0.14毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯、13毫克(0.028毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)及200微升(0.4毫莫耳)之三元三磷酸鉀的2M水溶液。將反應混合物在110℃攪拌20小時。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：氯仿/甲醇/氨90/25/4)純化後,得到5毫克(10%)米黃色固體形式之8－(3－二甲胺基甲基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)390.16
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.76(1H,bs,NH),9.62(1H,d,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.67(1H,s,CH arom ),7.64(1H,d,CH arom ),7.49(2H,d,2xCH arom ),7.32(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.65(2H,s,CH 2 ),2.31(6H,s,2xCH 3 ),1.34(3H,t,CH3).
8－(4－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(243) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及174毫克(0.74毫莫耳)之4－第三丁氧胺基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到131毫克(59%)淡黃色固體形式之8－(4－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)447.92
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.01(1H,bs,NH),11.71(1H,bs,NH),9.58(1H,d,CH arom ),9.43(1H,bs,NH),8.00(1H,s,CH arom ),7.69(1H,dd,CH arom ),7.62(2H,d,2xCH arom ),7.57(2H,d,2xCH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.50(9H,s,3xCH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(244) 此化合物是根據合成051816,從110毫克(0.24毫莫耳)之8－(4－第三丁氧羰基胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯製備,在乙醚中碾製後,得到35毫克(41%)米黃色固體形式之8－(4－胺基苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)348.01
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.97(1H,bs,NH),11.64(1H,bs,NH),9.47(1H,s,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.61(1H,d,CH arom ),7.46－7.357(3H,m,3xCH arom ),6.67(2H,d,2xCH arom ),5.19(2H,s,NH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(245) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及110毫克(0.55毫莫耳)之4－甲磺醯基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到49毫克(32%)白色固體形式之8－(4－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)410.86
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.09(1H,bs,NH),11.84(1H,bs,NH),9.73(1H,d,CH arom ),8.05(2H,d,2xCH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.97(2H,d,2xCH arom ),7.83(1H,dd,CH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.27(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－甲氧基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(246) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及119毫克(0.78毫莫耳)之4－甲氧基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇97/3)純化後,得到51毫克(27%)白色固體形式之8－(4－甲氧基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)363.21
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.01(1H,bs,NH),11.71(1H,bs,NH),9.58(1H,d,CH arom ),8.01(1H,s,CH arom ),7.69(1H,dd,CH arom ),7.66(2H,d,2xCH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),7.08(2H,d,2xCH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),3.81(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(4－氰基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(247) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及115毫克(0.78毫莫耳)之4－氰基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並從甲醇再結晶後,得到11毫克(6%)乳黃色固體形式之8－(4－氰基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)358.17
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.09(1H,bs,NH),11.85(1H,bs,NH),9.75(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.98(2H,d,2xCH arom ),7.93(2H,d,2xCH arom ),7.85(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2,3－二氫－苯並[1,4]二氧芑－6－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(248) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.52毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及141毫克(0.78毫莫耳)之2,3－二氫－苯並[1,4]二氧芑－6－基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並從甲醇再結晶後,得到70毫克(34%)米黃色固體形式之8－(2,3－二氫－苯並[1,4]二氧芑－6－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)391.22
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.01(1H,bs,NH),11.71(1H,bs,NH),9.56(1H,d,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.64(1H,dd,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),7.22－7.18(2H,m,2xCH arom ),6.98(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),4.29(4H,s,2xCH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－萘－1－基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(249) 將68毫克(0.1毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、149毫克(0.59毫莫耳)之雙(頻哪醇基)硼烷及273微升(1.96毫莫耳)之三乙胺添加至200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在4毫升無水二烷之脫氣溶液中。將反應混合物在110℃攪拌4天。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物溶解在5毫升無水二烷。將溶液用氮氣流脫氣後加入81微升(0.59毫莫耳)之1－溴萘、69毫克(0.1毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)及1毫升(2毫莫耳)之三元三磷酸鉀的2M水溶液。將反應混合物在110℃攪拌20小時。加入水並用醋酸乙酯萃取產物。將有機層用氯化鈉的飽和水溶液清洗,經由硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化後,得到27毫克(3%於兩個步驟)米黃色固體形式之8－萘－1－基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)383.18
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,CD 3 OD
9.57(1H,s,CH arom ),8.07(1H,s,CH arom ),7.96(2H,d,2xCH arom ),7.92(1H,d,CH arom ),7.60－7.43(6H,m,6xCH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.28(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－喹啉－8－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(250) 此化合物是根據合成229,從180毫克(0.47毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及244毫克(1.41毫莫耳)之8－喹啉基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2)純化並從二氯甲烷、醋酸乙酯及甲醇1/1/1混合物中碾製後,得到2毫克(3%)白色固體形式之4－酮基－8－喹啉－8－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)384.27
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.00(1H,bs,NH),11.76(1H,s,NH),9.42(1H,d,CH arom ),8.90－8.88(1H,m,CH arom ),8.45(1H,dd,CH arom ),8.02(1H,dd,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.75－7.70(2H,m,2xCH arom ),7.58(1H,d,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),4.20(2H,q,CH 2 ),1.22(3H,t,CH 3 ).
8－(2－胺基－5－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(251) 此化合物是根據合成249,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯、149毫克(0.59毫莫耳)之雙(頻哪醇基)硼烷及175毫克(0.59毫莫耳)之2－碘－4－甲磺醯基－苯基胺(根據Lachance Nicolas,Chan Wing Yan,J.Heterocycl.Chem. ,2003,10(2),289－96揭示的方法製備)製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇98/2隨後96/4)純化後,得到26毫克(12%)米黃色固體形式之8－(2－胺基－5－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.79(1H,bs,NH),9.31(1H,d,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.56(1H,dd,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.47(1H,d,CH arom ),7.44(1H,dd,CH arom ),6.88(1H,d,CH arom ),5.81(2H,bs,NH 2 ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.29(3H,t,CH 3 ).
8－(1H －吲哚－5－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(252) 將1毫升之三氟醋酸添加至70毫克(0.15毫莫耳)之8－(1－第三丁氧羰基－1H －吲哚－5－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在4毫升二氯甲烷之溶液中。將此溶液在室溫攪拌2小時後將形成的沈澱物過濾並用乙醚清洗後,得到26毫克(45%)棕色固體形式之8－(1H －吲哚－5－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)372.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.73(1H,s,NH),11.16(1H,s,NH),9.61(1H,s,CH arom ),8.01(1H,d,CH arom ),7.86(1H,s,CH arom ),7.74(1H,dd,CH arom ),7.55－7.40(3H,m,3xCH arom ),7.38(1H,d,CH arom ),6.50(1H,s,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(1－第三丁氧羧基－1H －吲哚－5－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(253) 此化合物是根據合成229,從191毫克(0.5毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及343毫克(1毫莫耳)之1－第三丁氧羰基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷－2－基)－吲哚製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5)純化後,得到97毫克(41%)黃色固體形式之8－(1－第三丁氧羰基－1H －吲哚－5－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)472.3
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,bs,NH),11.79(1H,s,NH),9.65(1H,s,CH arom ),8.14(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.93(1H,s,CH arom ),7.76－7.48(4H,m,4xCH arom ),6.80(1H,d,CH arom ),4.32(2H,q,CH 2 ),1.66(9H,s,3xCH 3 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯(254) 此化合物是根據合成229,從147毫克(0.37毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯及148毫克(0.74毫莫耳)之3－甲磺醯基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在甲醇中碾製後,得到70毫克(45%)淡黃色固體形式之8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸丙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)425.15
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.83(1H,bs,NH),9.69(1H,s,CH arom ),8.21(1H,s,CH arom ),8.07－8.03(2H,m,2xCH arom ),7.94－7.91(1H,m,CH arom ),7.86－7.79(2H,m,2xCH arom ),7.54(1H,d,CH arom ),4.26(2H,t,OCH 2, ),3.31(3H,s,CH 3 ),1.78－1.72(2H,m,CH 2, ),0.98(3H,t,CH 3 ).
8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯(255) 此化合物是根據合成229,從152毫克(0.37毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯及148毫克(0.74毫莫耳)之3－甲磺醯基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在甲醇中碾製後，得到45毫克(28%)淡黃色固體形式之8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸異丁酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)439.18
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.12(1H,bs,NH),11.83(1H,bs,NH),9.70(1H,s,CH arom ),8.22(1H,s,CH arom ),8.05－8.03(2H,m,2xCH arom ),7.93－7.91(1H,m,CH arom ),7.86－7.80(2H,m,2xCH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),4.09(2H,t,OCH 2, ),3.31(3H,s,CH 3 ),2.12－2.00(1H,m,CH , ),0.98(6H,d,2xCH 3 ).
8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯(256) 此化合物是根據合成229,從224毫克(0.53毫莫耳)之8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯及212毫克(1.06毫莫耳)之3－甲磺醯基苯基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在甲醇中碾製後,得到95毫克(40%)淡黃色固體形式之8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸環戊酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)451.17
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.06(1H,bs,NH),11.80(1H,bs,NH),9.68(1H,s,CH arom ),8.20(1H,s,CH arom ),8.05－7.83(3H,m,3xCH arom ),7.82－7.78(2H,m,2xCH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),5.35(1H,bs,OCH , ),3.31(3H,s,CH 3 ),1.92－1.59(8H,m,9xCH pyrrol and CH 3 ).
7－氯－8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(257) 此化合物是根據合成229,從196毫克(0.47毫莫耳)之7－氯－8－碘－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇96/4)純化並在甲醇中碾製後,得到60毫克(29%)米黃色固體形式之7－氯－8－(3－甲磺醯基－苯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)445.07－447.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,bs,NH),11.89(1H,s,NH),9.40(1H,s,CH arom ),8.05－7.98(3H,m,3xCH arom ),7.88－7.78(2H,m,2xCH arom ),7.61(1H,s,CH arom ),4.24(2H,q,CH 2 ),3.29(3H,s,CH 3 ),1.26(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－吡啶－3－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(258) 將63毫克(0.001毫莫耳)之二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、197毫克(1.34毫莫耳)之3－乙基硼烷基－吡啶及7毫升碳氫化鈉的飽和水溶液添加至300毫克(0.73毫莫耳)之8－臭－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯溶解在15毫升無水二烷之脫氣溶液中。將反應混合物在110℃攪拌20小時。將形成的固體過濾後得到210毫克之4－酮基－8－吡啶－3－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯與4－酮基－8－吡啶－3－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸之混合物。將此混合物根據酯化之通則方法A(使用乙醇作為醇)酯化,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇85/15隨後氯仿/甲醇/氨65/25/4)純化後,得到37毫克(15%)米黃色固體形式之4－酮基－8－吡啶－3－基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)334.10
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.10(1H,bs,NH),11.84(1H,bs,NH),9.70(1H,s,CH arom ),8.97(1H,s,CH arom ),8.58(1H,s,CH arom ),8.11(1H,d,CH arom ),8.04(1H,d,CH arom ),7.82(1H,d,CH arom ),7.59－7.50(2H,m,2xCH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
8－(6－氯－吡啶－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(259) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及117毫克(0.49毫莫耳)之2－氯－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷－2－基)－吡啶製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：醋酸乙酯)純化並在乙腈中碾製後,得到14毫克(8%)白色固體形式之8－(6－氯－吡啶－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)368.00－369.96
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.09(1H,bs,NH),11.83(1H,bs,NH),9.68(1H,d,CH arom ),8.77(1H,d,CH arom ),8.17(1H,dd,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.82(1H,dd,CH arom ),7.67(1H,d,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(260) 此化合物是根據合成229,從200毫克(0.49毫莫耳)之8－溴－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯及112毫克(0.73毫莫耳)之6－甲氧基－吡啶－3－基硼酸製備,在矽膠上經由層析法(洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5隨後90/10)純化後,得到86毫克(48%)白色固體形式之8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)363.96
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.04(1H,bs,NH),11.75(1H,bs,NH),9.61(1H,d,CH arom ),8.53(1H,d,CH arom ),8.04(1H,dd,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.73(1H,dd,CH arom ),7.49(1H,d,CH arom ),6.97(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.91(3H,s,CH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2－胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(261) 將83毫克(0.87毫莫耳)之胍鹽酸鹽添加至204毫克(0.58毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.3毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌4天後將溶劑蒸發。將殘留物用甲醇碾製後得到固體，經由過濾收集後用甲醇及異丙醚清洗。乾燥後,得到86毫克(48%)棕色固體形式之8－(2－胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)350.23
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
11.64(1H,s,NH),9.96(1H,s,CH arom ),8.32(1H,d,CH arom ),8.11(1H,dd,CH arom ),7.98(1H,s,CH arom ),7.45(1H,d,CH arom ),7.09(1H,d,CH arom ),6.58(2H,bs,NH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(262) 將80.5毫克(0.44毫莫耳)之N ,N －二甲基胍硫酸鹽添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌5天後將溶劑蒸發。將殘留物經由製備級LCMS純化,乾燥後,得到10毫克(9%)棕色固體形式之8－(2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)378.15
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.06(1H,s,NH),11.86(1H,s,NH),10.16(1H,s,CH arom ),8.43(1H,d,CH arom ),8.21(1H,d,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.13(1H,d,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),3.25(6H,s,2xCH 3 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－(2－甲胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯甲酸鹽(263) 將48毫克(0.44毫莫耳)之N －甲基胍鹽酸鹽添加至102 hydrochloride is added to a suspension of 102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌4天後將溶劑蒸發。將殘留物經由製備級LCMS純化,乾燥後,得到31毫克(26%)棕色固體甲酸單鹽形式之8－(2－甲胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)364.1
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),10.06(1H,s,CH arom ),8.38(1H,bs,CH arom ),8.20(1H,dl,CH arom ),8.16(1H,s,HCO 2 H),8.03(1H,s,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.11(1H,d,CH arom ),7.04(1H,q,NH),4.34(2H,qb,CH 2 ),2.94(3H,bs,CH 3 ),1.35(3H,t,CH 3 ).
8－(2－乙胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(264) 將60毫克(0.44毫莫耳)之N －乙基胍半硫酸鹽添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌5天後,加入121微升(0.44毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液使加速反應。在130℃放置過夜後將溶劑蒸發。將產物經由製備級LCMS純化,乾燥後,得到15毫克(13%)棕色固體形式之8－(2－乙胺基－嘧啶－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)378.38
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.05(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),10.07(1H,s,CH arom ),8.37(1H,bs,CH arom ),8.18(1H,d,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.14－7.09(2H,m,NH and CH arom ),4.35(2H,qb,CH 2 ),3.45(2H,m,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ),1.19(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－[2－(4－吡啶－2－基－六氫吡 －1－基)－嘧啶－4－基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(265) 將145毫克(0.44毫莫耳)之4－吡啶－2－基－六氫吡－1亞胺醯胺鹽酸鹽添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌4天後將溶劑蒸發。將產物經由製備級LCMs純化,乾燥後,得到25毫克(17%)棕色固體形式之4－酮基－8－[2－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－嘧啶－4－基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)496.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),10.26(1H,s,CH arom ),8.50(1H,d,CH arom ),8.22(1H,d,CH arom ),8.16(1H,bs,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.61－7.55(1H,m,CH arom ),7.52(1H,d,CH arom ),7.22(1H,d,CH arom ),6.90(1H,d,CH arom ),6.68(1H,d,CH arom ),4.39(2H,q,CH 2 ),4.04(4H,bs,2xCH 2 ),3.65(4H,bs,2xCH 2 ),1.39(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(2－苯基胺基－嘧啶－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(266) 將51毫克(0.38毫莫耳)之苯基胍碳酸鹽添加至88毫克(0.25毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌2天後將溶劑蒸發。將殘留物用乙腈碾製後得到固體,將其經由過濾收集後用乙腈及異丙醚清洗。乾燥後,得到47毫克(44%)棕色固體形式之4－酮基－8－(2－苯基胺基－嘧啶－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)426.07
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.11(1H,bs,NH),11.94(1H,s,NH),10.05(1H,s,NH),9.63(1H,s,CH arom ),8.59(1H,d,CH arom ),8.23(1H,dd,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.90(2H,d,2xCH arom ),7.55(1H,d,CH arom ),7.37－7.29(3H,m,3xCH arom ),6.96(1H,t,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.34(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(1H －苯並咪唑－2－基胺基)－嘧啶－4－基]－4－酮基4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(267) 將76毫克(0.44毫莫耳)之2－胍基苯並咪唑添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌4天後將溶劑蒸發。將固體用乙甲醇碾製後經由過濾收集。將固體用熱二烷清洗後用熱甲醇清洗,乾燥後,得到21毫克(15%)棕色固體形式之8－[2－(1H －苯並咪唑－2－基胺基)－嘧啶－4－基]－4－酮基4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)466.17
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.16(1H,s,NH),12.15－11.85(2H,m,2xNH),11.21(1H,s,NH),10.16(1H,s,CH arom ),8.76(1H,d,CH arom ),8.28(1H,d,CH arom ),8.08(1H,s,CH arom ),7.64－7.52(2H,m,2xCH arom ),7.44(2H,bs,2xCH arom ),7.07(2H,bs,2xCH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(4－乙醯基－六氫吡 －1－基)－嘧啶－4－基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(268) 將130毫克(0.44毫莫耳)之4－乙醯基－六氫吡－1－脒鹽酸鹽添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌4天後將溶劑蒸發。將產物經由製備級LCMS純化,乾燥後,得到32毫克(24%)棕色固體形式之8－[2－(4－乙醯基－六氫吡－1－基)－嘧啶－4－基]－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)461.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.08(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),10.26(1H,s,CH arom ),8.48(1H,d,CH arom ),8.20(1H,d,CH arom ),8.04(1H,s,CH arom ),7.51(1H,d,CH arom ),7.23(1H,d,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),3.93(4H,dl,2xCH 2 ),3.59(4H,bs,2xCH 2 ),2.08(3H,s,CH 3 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
8－{2－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺基]－嘧啶－4－基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯甲酸鹽(269) 將119毫克(0.44毫莫耳)之N －[2－(二甲胺基)乙基]－N －甲基胍鹽酸鹽添加至102毫克(0.29毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2.5毫升無水二甲基乙醯胺中的懸浮液。將混合物在130℃攪拌5天後將溶劑蒸發。將產物經由製備級LCMS純化,乾燥後,得到22毫克(16%)棕色固體甲酸單鹽形式之8－{2－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺基]－嘧啶－4－基}－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)435.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,s,NH),11.88(1H,s,NH),10.16(1H,s,CH arom ),8.44(1H,d,CH arom ),8.22－8.17(2H,m,HCO 2 H and CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.50(1H,d,CH arom ),7.14(1H,d,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),3.87(2H,bs,CH 2 ),3.24(2H,bs,CH 2 ),2.54(3H,s,CH 3 ),2.25(6H,s,2xCH 3 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(2－胺基－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(270) 將17毫克(1.5毫莫耳)之硫脲添加至57毫克(0.15毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌3小時後將混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(2毫莫耳)後將溶劑蒸發並將產物在矽膠上經由層析法(氯仿/甲醇/三乙胺8/2/1)純化。乾燥後,得到9毫克(17%)米黃色固體形式之8－(2－胺基－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)355.1
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.99(1H,bs,NH),11.70(1H,bs,NH),9.62(1H,d,CH arom ),7.98(1H,d,CH arom ),7.80(1H,dd,CH arom ),7.38(1H,d,CH arom ),7.05(2H,bs,NH 2 ),6.78(1H,s,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.33(3H,t,CH 3 ).
將383毫克(2.4毫莫耳)之溴添加至596毫克(2毫莫耳)之8－乙醯基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於10毫升無水二烷中的溶液。將混合物在70℃攪拌2小時後將混合物冷卻至室溫。經由過濾收集沈澱物,用異丙醚及戊烷碾製。乾燥後,得到610毫克(81%)棕色固體形式之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
8－(2－苯基胺基－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(271) 將34毫克(1.5毫莫耳)之N－甲基硫脲添加至57毫克(0.15毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌48小時後將混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(2毫莫耳)後將溶劑蒸發並將產物在矽膠上經由層析法(氯仿/甲醇/三乙胺8/2/1)純化。乾燥後,得到11毫克(17%)米黃色固體形式之8－(2－苯基胺基－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)431.2
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.99(1H,s,NH),11.67(1H,s,NH),9.15(1H,d,CH arom ),7.95(1H,s,CH arom ),7.28(2H,m,2xCH arom ),7.23－7.15(4H,m,4xCH arom ),7.02(1H,dd,CH arom ),6.27(1H,s,CH arom ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(2－氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(272) 將74毫克(1.2毫莫耳)之(2－氯苯基)－硫脲添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,然後將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到41毫克(27%)米黃色固體形式之8－[2－(2－氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)465.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.75(1H,s,NH),9.78(1H,s,CH arom ),9.61(1H,s,CH arom ),7.98(1H,bs,CH arom ),7.76(1H,d,CH arom ),7.61(2H,d,CH arom ),7.40(2H,d,CH arom ),7.02(1H,bs,CH arom ),4.26(2H,q,CH 2 ),1.32(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(3,4－二氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(273) 將87毫克(1.2毫莫耳)之(3,4－二氯苯基)－硫脲添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,然後將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到23毫克(14%)米黃色固體形式之8－[2－(3,4－二氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)499.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,bs,NH),11.76(1H,s,NH),10.78(1H,s,NH),9.91－9.87(1H,m,CH arom ),8.18(1H,dd,CH arom ),8.04－8.00(1H,m,CH arom ),7.93－7.89(2H,m,CH arom ),7.59(1H,d,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),7.26(1H,bs,CH arom ),4.38(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(2,6－二氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(274) 將87毫克(1.2毫莫耳)之(2,6－二氯苯基)－硫脲添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,然後將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到43毫克(26%)米黃色固體形式之8－[2－(2,6－二氯苯基胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)499.22
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.76(1H,s,NH),10.58(1H,s,CH arom ),9.89(1H,s,CH arom ),8.17(1H,d,CH arom ),8.02(1H,bs,CH arom ),7.91(1H,bs,CH arom ),7.61(2H,d,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),7.26(1H,bs,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－[2－(環丙羰基－胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(275) 將57毫克(1.2毫莫耳)之環丙羰基－硫脲添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,然後將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到39毫克(28%)米黃色固體形式之8－[2－(環丙羰基－胺基)－噻唑－4－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)423.24
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
11.82(1H,s,NH),9.75(1H,s,CH arom ),8.03(1H,s,CH arom ),7.92(1H,d,CH arom ),7.46(1H,d,CH arom ),7.34(1H,s,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),2.02(1H,m,CH),1.35(3H,t,CH 3 ),0.91(4H,m,4xCH cyclopr ).
4－酮基－8－(2－苯基硫烷基甲基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(276) 將38毫克(1.5毫莫耳)之苯基硫烷基甲基－硫脲添加至57毫克(0.15毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升乙醇中的懸浮液。將混合物在90℃攪拌3小時後將混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(2毫莫耳)後將溶劑蒸發,將產物在矽膠上經由層析法(氯仿/甲醇98/2隨後95/5)純化。乾燥後,得到26毫克(38%)米黃色固體形式之4－酮基－8－(2－苯基硫烷基甲基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)462
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.77(1H,bs,NH),9.75(1H,d,CH arom ),8.00(1H,d,CH arom ),7.92(1H,dd,CH arom ),7.76(1H,s,CH arom ),7.54－7.47(2H,m,2xCH arom ),7.42－7.35(3H,m,3xCH arom ),7.22(1H,t,CH arom ),4.69(2H,s,SCH 2 ),4.33(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(2－六氫吡啶－4－基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(277) 將55毫克(1.5毫莫耳)之4－硫胺基甲醯基－六氫吡啶－1－羧酸第三丁酯添加至57毫克(0.15毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在90℃攪拌3小時後將混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(2毫莫耳)後將溶劑蒸發,將產物在矽膠上經由層析法(氯仿/甲醇/三乙胺8/2/1)純化。乾燥後,得到11毫克(17%)米黃色固體形式之4－酮基－8－(2－六氫吡啶－4－基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)423.24
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
11.76(1H,bs,NH),9.76(1H,d,CH arom ),8.00(1H,s,CH arom ),7.95(1H,dd,CH arom ),7.74(1H,s,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),3.35－3.30(1H,m,CH piper ),3.16－3.10(2H,m,2xCH piper ),2.80－2.72(2H,m,2xCH piper ),2.13－2.06(2H,m,2xCH piper ),1.77－1.68(2H,m,2xCH piper ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(2－甲基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(278) 將17毫克(1.5毫莫耳)之硫乙醯胺添加至57毫克(0.15毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在90℃攪拌3小時後將混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(2毫莫耳)後將溶劑蒸發,將產物在矽膠上經由層析法(氯仿/甲醇95/5)純化。乾燥後,得到18毫克(34%)米黃色固體形式之8－(2－甲基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)354.09
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.02(1H,s,NH),11.75(1H,bs,NH),9.76(1H,d,CH arom ),8.00(1H,d,CH arom ),7.95(1H,dd,CH arom ),7.69(1H,s,CH arom ),7.44(1H,d,CH arom ),4.35(2H,q,CH 2 ),2.74(3H,s,CH 3 ),1.37(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(2－苯基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(279) 將54毫克(1.2毫莫耳)之硫苄醯胺添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到29毫克(21%)米黃色固體形式之4－酮基－8－(2－苯基－噻唑－4－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)416.20
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.03(1H,bs,NH),11.79(1H,s,NH),9.92(1H,s,CH arom ),8.92－7.95(4H,m,4xCH arom ),7.67－7.48(5H,m,5xCH arom ),4.38(2H,q,CH 2 ),1.38(3H,t,CH 3 ). 4－酮基－8－[2－(N '－苯基－肼基)－噻唑－4－基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(280) 將66毫克(1.2毫莫耳)之1－苯基硫半卡巴肼添加至124毫克(0.33毫莫耳)之8－(2－溴－乙醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於3.5毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在90℃攪拌6小時後將混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發,將產物經由製備級LCMS純化。乾燥後,得到62毫克(42%)米黃色固體形式之4－酮基－8－[2－(N '－苯基－肼基)－噻唑－－4－基]－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)446.24
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.70(1H,bs,NH),11.41(1H,s,NH),9.10(1H,s,CH arom ),7.69(1H,bs,CH arom ),7.04－6.95(2H,m,2xCH arom ),7.73－6.45(4H,m,4xCH arom ),7.20(2H,d,2xCH arom ),5.01(1H,bs,NH),4.0(2H,t,CH 2 ),1.08(3H,t,CH 3 ).
8－異 唑－5－基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(281) 將25毫克(0.36毫莫耳)之羥基胺鹽酸鹽添加至64毫克(0.18毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2毫升無水二甲基甲醯胺之溶液中。將混合物在130℃攪拌3小時後,經由加入甲醇使產物沈澱。將固體在甲醇中碾製後經由過濾收集。將固體用異丙醚及戊烷清洗,乾燥後,得到22毫克(38%)米黃色固體形式之8－異唑－5－基－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)324.04
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.13(1H,s,NH),11.93(1H,bs,NH),9.84(1H,d,CH arom ),8.64(1H,d,CH arom ),8.05(1H,s,CH arom ),7.90(1H,dd,CH arom ),7.53(1H,d,CH arom ),6.87(1H,d,CH arom ),4.36(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
4－酮基－8－(1H －吡唑－3－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(282) 將63毫克(1.25毫莫耳)之肼鹽酸鹽添加至88毫克(0.25毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在80℃攪拌3小時後使混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾後在乙醇中碾製。將固體用異丙醚及戊烷清洗,乾燥後,得到46毫克(57%)米黃色固體形式之4－酮基－8－(1H －吡唑－3－基)－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)323.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
12.82(1H,s,NH),11.70(1H,bs,NH),9.69(1H,bs,CH arom ),7.99(1H,s,CH arom ),7.85－7.40(2H,m,2xCH arom ),7.42(1H,d,CH arom ),6.63(1H,s,CH arom ),4.34(2H,q,CH 2 ),1.36(3H,t,CH 3 ).
8－(1－甲基－1H －吡唑－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯(283) 將58毫克(1.25毫莫耳)之甲基肼添加至88毫克(0.25毫莫耳)之8－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－4－酮基－4，5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯於2毫升乙醇之懸浮液中。將混合物在80℃攪拌3小時後使混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾後在乙醇中碾製。將固體用異丙醚及戊烷清洗,乾燥後,得到27毫克(32%)米黃色固體形式之8－(1－甲基－1H －吡唑－3－基)－4－酮基－4,5－二氫－3H －吡咯並[2,3－c ]喹啉－1－羧酸乙酯。
LCMS(IE,m/z)： (M ＋1)337.05
1 H－NMR： δ H ppm 400 MHz,DMSO
13.07(1H,s,NH),11.83(1H,s,NH),9.45(1H,d,CH arom ),8.02(1H,s,CH arom ),7.58－7.48(3H,m,3xCH arom ),6.41(1H,d,CH arom ),4.30(2H,q,CH 2 ),3.92(3H,s,CH 3 ),1.31(3H,t,CH 3 ).
實例2：藉由再重組的RET方法用於測量RET激酶活性的抑制作用之測試
本發明化合物的激酶活性之抑制作用是藉由測量其在RET之IC50而評定。此IC50代表抑制50%的RET激酶活性所需的化合物濃度且是從下面方程式之非線性回歸曲線計算： 其中：－Y是發光－X是化合物濃度之對數－底值是最小Y值－頂值是最大Y值－LogIC50是當Y是50%之頂值－底值時之X值
RET蛋白質(Upstate #14－570MG批次PP030)是在含有40毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7.0(Sigma M－8899)、1毫莫耳濃度EDTA(Amresco 0105－100G－APP)之緩衝液中,在1.5毫克/毫升之聚－EY4作用物(Sigma #P－0275)、30毫莫耳濃度醋酸鎂(Sigma 229768)及20微莫耳濃度ATP存在下培養。RET的需求量是2微克/毫升。
使用下面的緩衝液稀釋RET：20毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7.0、1毫莫耳濃度EDTA、5%甘油、0.01% Brij35(Sigma B4184)、0.1% 2－巰基乙醇、1毫克/毫升BSA(Sigma A3059－10G)。
將測試的化合物先添加至酵素中而得到50微升之反應體積。本發明化合物之稀釋是分布使得到最終濃度之大小是在10毫微莫耳濃度及30微莫耳濃度之間。
反應混合物在30℃培養2小時後,使用Kinase－Glo Luminescent Kinase Assay(Promega #V6712)根據供應商建議的條件測試存留之ATP的量。在平板讀取機(Envision－Perkin Elmer)中讀取誘發的發光。
下表列出式II至IX化合物的IC5 0 值,取代基R、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16及R17是根據上述之定義。IC5 0 值是以範疇表示：
表VIII
實例3：用於測量ALK、PIM－1、TrkA及TrkB的激酶活性的抑制作用之測試
部份本發明化合物的激酶活性之抑制作用,也藉由測量對其他激酶的IC50從抑制作用評定。
用於測量激酶PIM－1的抑制作用之測試： 蛋白質PIM－1(Upstate #14－573批次25864U)是在含有8毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、0.2毫莫耳濃度EDTA、5毫莫耳濃度MgAc(Sigma #229768)、0.01% Triton Tx100之緩衝液中,在70微莫耳濃度肽作用物6 Kinase/Rsk2(Upstate #12－243)及10微莫耳濃度ATP存在下,在0.625微克/毫升之濃度下培養。
用於PIM－1之稀釋緩衝液是如下：20毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、1毫莫耳濃度EDTA、5%甘油、0.01% Brij35、0.1% 2－巰基乙醇、1毫克/毫升BSA。
將測試的化合物先添加至酵素中而得到50微升之反應體積。本發明化合物之稀釋是分布使得到最終濃度之大小是在10毫微莫耳濃度及30微莫耳濃度之間。
反應混合物在30℃培養40分鐘後,使用Kinase－Glo Luminescent Kinase Assay(Promega #V6712)根據供應商建議的條件測試存留之ATP的量。在平板讀取機(Envision－Perkin Elmer)中讀取誘發的發光。
用於測量激酶TrkA的抑制作用之測試： 蛋白質TrkA(Upstate 14－571；批次#25634U)是在含有8毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、0.2毫莫耳濃度EDTA、40毫莫耳濃度MgAc(Sigma #229768)、1毫莫耳濃度DTT(Fluka #43816)、NaOV 1毫莫耳濃度、0.01% Triton Tx100之緩衝液中,在1毫克/毫升肽作用物聚－EY(Upstate #P0275)及30微莫耳濃度ATP存在下,在4微克/毫升之濃度下培養。
用於TrkA之稀釋緩衝液是如下：20毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、1毫莫耳濃度EDTA、5%甘油、0.01% Brij35、0.1% 2－巰基乙醇、1毫克/毫升BSA。
將測試的化合物先添加至酵素中而得到50微升之反應體積。本發明化合物之稀釋是分布使得到最終濃度之大小是在10毫微莫耳濃度及30微莫耳濃度之間。
反應混合物在30℃培養2小時後,使用Kinase－Glo Luminescent Kinase Assay(Promega #V6712)根據供應商建議的條件測試存留之ATP的量。在平板讀取機(Envision－Perkin Elmer)中讀取誘發的發光。
用於測量激酶TrkB的抑制作用之測試： 蛋白質TrkB(Upstate 14－507；批次#25578U)是在含有8毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、0.2毫莫耳濃度EDTA、40毫莫耳濃度MgAc(Sigma #229768)、1毫莫耳濃度DTT(Fluka #43816)、NaOV 1毫莫耳濃度、25毫莫耳濃度2－磷酸甘油(Sigma #G9891)之緩衝液中,在2.5毫克/毫升肽作用物聚－EY(Upstate #P0275)及40微莫耳濃度ATP存在下,在4微克/毫升之濃度下培養。
用於TrkB之稀釋緩衝液是如下：20毫莫耳濃度MOPS/NaOH pH7、1毫莫耳濃度EDTA、5%甘油、0.01% Brij35、0.1% 2－巰基乙醇、1毫克/毫升BSA。
將測試的化合物先添加至酵素中而得到50微升之反應體積。本發明化合物之稀釋是分布使得到最終濃度之大小是在10毫微莫耳濃度及30微莫耳濃度之間。
反應混合物在30℃培養2小時後,使用Kinase－Glo Luminescent Kinase Assay(Promega #V6712)根據供應商建議的條件測試存留之ATP的量。在平板讀取機(Envision－Perkin Elmer)中讀取誘發的發光。
用於測量激酶ALK的抑制作用之測試： 將ViewPlate平板(Packard #6005182)與作用物PLC 72 1－GST(純化的再重組形式)在0.1毫克/毫升於PBS緩衝液(100微升/槽)中在1小時的攪拌期間培養。隨後,經由在PBS緩衝液中含有5% BSA(Sigma #B－7906)之抑制溶液將平板飽和化。
將抑制劑添加至所要的最終濃度(通常範圍是在30微莫耳濃度及10毫微莫耳濃度之間)後,經由加入在反應緩衝液(Tris 13毫莫耳濃度pH7.5、MgCl2 6.5毫莫耳濃度、DTT 0.65毫莫耳濃度、2－磷酸甘油39毫莫耳濃度、NaOV 0.65毫莫耳濃度)及250微莫耳濃度ATP中在180毫微克/毫升的激酶ALK而進行反應。在30℃及攪拌下培養進行30分鐘。
在攪拌下在PBS緩衝液/Tween－20 0.1%中清洗三次後,將偶合至HRP(UBI #16105)並在含有BSA 5毫克/毫升的PBS緩衝液中稀釋至1/1000之抗磷酸酪胺酸抗體培養1小時並攪拌。隨後,在PBS/Tween中清洗三次後,將槽與100微升之SuperSignal ELISA混合物(Pierce #37070)培養2分鐘。
使用光度計在發光模式下讀取訊號。
下面表Table IX列出II至IX型化合物對激酶ALK、PIM－1、TrkA及TrkB的部份IC50值。IC50值是根據相同於先前的範疇表示。
實例4：用於測量藉由本發明的化合物對於一群激酶的活性之抑制作用的測試
這些激酶是經由Upstate製造並根據供應商指出的各提案篩檢(http：//www.upstate.com/features/kp_protocols.asp )。實例1、12、166及238是分別在20微莫耳濃度、10微莫耳濃度、1微莫耳濃度及1微莫耳濃度,實例1及12在10微莫耳濃度ATP存在下,且實例166及238是在括弧所示的ATP濃度存在下測試。表VII所示的結果是相對於沒有化合物影響的對照組,在化合物存在下測試的激酶之抑制百分比。
結果呈現在下面表X。
實例5：用於測量經由本發明化合物對一群細胞系的增生之抑制作用的測試
測試部份本發明的化合物對細胞系的增生之抑制作用。一般來說,甲狀腺細胞系且特別是衍生自髓甲狀腺癌(MTC)的細胞之增生,經由大部分的本發明化合物大幅抑制。在實例中,使用的細胞系是衍生自子宮、中樞神經系統、結腸、胃、頭及頸、肺、乳房、胰、及腎的癌症,以及從淋巴瘤、骨髓瘤、胸膜或從黑色素瘤。
用於測量細胞增生及生存力的WST測試(Roche Applied Science)是建立於在能生存的細胞中經由線粒體脫氫酶分開四唑鎓鹽。
化合物與細胞系培養四天後,在各槽內加入14微升的WST－1試劑並將平板在37℃在潮溼大氣在5% CO2 下培養四小時。隨後在450毫微米經由光度計測定形成的甲替並在650毫微米測量參考物。未經處理的細胞之對照組是經由每個平板六個槽代表,且經處理的細胞組是在每個測量濃度下進行三重複測試。
化合物是在10毫微莫耳濃度及100微莫耳濃度之間的五個濃度測試且使用兩種細胞毒性劑最微對照組：阿黴素及5－氟尿嘧啶。
所得的結果(表XI用於238)顯示化合物238之增生的抑制作用,特別是肺細胞、從中樞神經系統之細胞、從乳房之細胞及較低程度從子宮、胸膜、黑色素瘤、胰、腎及淋巴細胞之細胞。
測試的另一種化合物,化合物166,對於這些細胞系得到類似於實例238所得的結果,有稍微較低的抑制作用。
圖1顯示用於合成三環核並得到VII型化合物之圖示。
圖2顯示用於得到IV、V及VI型化合物之圖示。
圖3顯示用於得到III型化合物以及部份II型化合物之圖示。
圖4顯示用於得到某些II及VI及VIII型化合物之圖示。
圖5顯示用於得到IX型化合物以及部份VI及VIII型化合物之圖示。

Claims (26)

  1. 一種式I之化合物， 其中：R代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、-O-R5或-NR5-R6基，視需要經一或多個取代基取代，R1及R4獨立地代表氫原子、鹵基或選自硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基之基團，視需要經一或多個取代基取代，R2及R3代表氫原子、鹵基或選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基之基團，視需要經一或多個取代基取代，及羥基、氰基、-Y-(NR7)n-R8、-SOm-R8、-NR7-(Y)n-R8、-NO2、COOR9基，n=0或1,m=0或1,Y=-CO-或-SO2-,R2及R3在相同化合物中不同時是下列基：芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、-Y-(NR7)n-R8、-SOm-R8、-NR7-(Y)n-R8、-NO2、COOR9, R5代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、視需要經一或多個取代基取代之飽和非硝化的烷基雜環基，R6代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、視需要經一或多個取代基取代之飽和非硝化的烷基雜環基，R7代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基，視需要經一或多個取代基取代，R8代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基之基，視需要經一或多個取代基取代，R9代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基之基，視需要經一或多個取代基取代，R7及R8與和其連接的氮可以一起形成含有1或多個雜原子之環或雙環，該雜環視需要經一或多個烷基、烯基、炔基、胺基、NR10R11、羥基、烷氧基、烷醯基 (alcoyl)、胺基甲醯基、胺基磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、氰基或酮基取代，R10代表氫原子或烷基或不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之烯基、不直接支鏈在不飽和上的至少3個碳原子之炔基、環烷基、環烷基烷基，視需要經一或多個取代基取代，R11獨立地代表氫原子或選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、飽和的雜環基或飽的烷基雜環基、烷醯基、烷氧羰基、胺基甲醯基、胺基磺醯基，視需要經一或多個取代基取代，其中R10及R11與和其連接的氮可以一起形成含有1或多個雜原子之環，該雜環視需要經取代，及其生理上可接受的鹽，但不包含下列化合物： 其中烷基係指直鏈或支鏈C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，且烷氧基、烷氧羰基、羰基胺基、羰基、芳烷基或烷氧羰基烷基中之烷基部份亦同此定義，烯基係指含至少一個雙鍵及含有2至6個碳原子之 直鏈或支鏈，不飽和單價烴鏈，炔基係指含至少一個三鍵及含有2至6個碳原子之直鏈或支鏈，不飽和單價烴鏈，環烷基係指C3-C7環烷基，芳基係指含有6至10個碳原子之一或多個芳族環，其可連接或稠合，雜芳基係指含有5至10個原子之一或多個芳族環，其可以連接或稠合，在其環中含有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子，該取代基可選自鹵基、羥基、胺基(一級、二級或三級)、硝基、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、烷氧基、全氟烷氧基、烷氧羰基、環烷基、胺甲醯基、胺磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫烷基、羰基胺基、芳基、雜芳基或氰基或酮基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式I’： 其中R2、R3及R5是根據申請專利範圍第1項之定義。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是： R2是選自-SO2-(NR7)n-R8或-NR7-(Y)n-R8基，N、R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是：- R5是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、異戊基、烯丙基、異戊間二烯基、炔丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、四氫吡喃-4-基甲基或四氫呋喃-3-基甲基，及/或- R7是氫原子或是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基、異戊間二烯基、炔丙基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、羥基-2-乙基，及/或- R8是選自甲基、羥基-2-乙基、胺基-2-乙基、甲基胺基-2-乙基、二甲基胺基-2-乙基、氰基甲基、胺基甲醯基甲基、2-氰基乙基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-4-甲基、六氫吡啶-3-甲基、六氫吡啶-2-甲基、吡咯啶-3-基甲基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基、吖丁啶-3-基甲基、四氫硫吡喃-4-基、四氫吡喃-4-基、咪唑-4-基甲基、苯基、鄰-甲苯基、間-甲苯基、對-甲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4- 胺基苯基、4-硝基苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氯苯基、吡啶基、噻吩基、5-氯噻吩基或苄基，- R7及R8與和其連接的氮可以一起形成2,3-二氫吲哚基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基或嗎福啉基環。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(II)： R5、R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係選自下列化合物：及其生理上可接受的鹽：4-酮基-8-苯基胺磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(甲基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-鄰 -甲苯基胺磺醯基 -4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-間 -甲苯基胺磺醯基 -4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-對 -甲苯基胺磺醯基 -4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-甲氧基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-甲氧基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-甲氧基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-氯-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氯-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氟苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[(4-氟苯基)-N -甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-2-羥基羧酸乙酯，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯 並[2,3-c ]喹啉-1-2-胺基羧酸乙酯三氟醋酸鹽，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸2-第三丁氧羰基胺基羧酸乙酯，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-3-胺基羧酸丙酯三氟醋酸鹽，8-[(4-氟苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸3-第三丁氧羰基胺基-羧酸丙酯，8-(4-乙氧羰基-苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-羥基-苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-氟-2-甲基-苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氟-2-甲基-苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3,4-二氟苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3,5-二氟苯基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-胺基苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-嗎福啉-4-基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡 咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(吡啶-3-基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(苄基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(甲基-苯乙基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-二甲基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，N -丙基-8-二甲基胺磺醯基-4-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -甲基-N -丙基-8-二甲基胺磺醯基-4-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，8-甲基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(嗎福啉-4-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-乙氧羰基-乙基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環己基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，8-環己基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環庚基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-二甲胺基-丙基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-胺基-丁基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[(3-氯苯基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-3-基胺磺醯基l)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丁酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸環戊酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲基環己酯，4-酮基-8-(六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲基羧酸四氫呋喃-3-酯，8-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸環戊酯， 8-(甲基-六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，4-酮基-8-[(六氫吡啶-4-基甲基)-胺磺醯基]-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環戊基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，8-(八氫-吡咯並[3,4-c]吡咯-2-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，4-酮基-8-胺磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-[(吡咯啶-3-甲基)-胺磺醯基]-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-羥基-苯基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環丙基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環丙基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯， 8-(環丙基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-氰基-乙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(氰基甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-([1,3]二氧戊環-2-基甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[甲基-(四氫-硫吡喃-4-基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(1,1-二酮基-六氫-116-硫吡喃-4-基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[甲基-(四氫-吡喃-4-基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(甲基-丙-2-炔基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[甲基-(2-甲基硫烷基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯， 8-[甲基-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-二乙胺基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[甲基-(2-甲胺基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-{[2-(第三丁氧羰基-甲基-胺基)-乙基]-甲基-胺磺醯基}-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[環丙基-(2-甲基-2-甲胺基-丙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[環丙基-(2-異丙胺基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[環丙基-(1H -咪唑-4-基甲基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(S)-8-(環丙基-吡咯啶-2-基甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(S)-8-[環丙基-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(R)-8-[環丙基-(1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(R)-8-[(1-第三丁氧羰基-吡咯啶-2-基甲基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(R)-8-(環丙基-吡咯啶-2-基甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二 氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(S)-8-(異丙基-吡咯啶-2-基甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(S)-4-酮基-8-(丙-2-炔基-吡咯啶-2-基甲基-胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(S)-8-[(1-甲基-吡咯啶-2-基甲基)-丙-2-炔基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(S)-8-[(2-第三丁氧羰基胺基-丙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(S)-8-[(2-胺基-丙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(R)-8-[(2-第三丁氧羰基胺基-丙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(R)-8-[(2-胺基-丙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[(2-甲胺基-乙基)-丙-2-炔基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-{[2-(第三丁氧羰基-甲基-胺基)-乙基]-丙-2-炔基-胺磺醯基}-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-異丙胺基-乙基)-丙-2-炔基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-{[2-(第三丁氧羰基-異丙基-胺基)-乙基]-丙-2-炔基-胺磺醯基}-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸 丙酯，8-(乙基-吡咯啶-3-基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[乙基-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，4-酮基-8-(吡咯啶-1-磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1-磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，(S)-8-(3-第三丁氧羰基胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(S)-8-(3-第三丁氧羰基胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸，(S)-8-(3-胺基-環戊烷磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，(R)-8-(3-胺基-環戊烷磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-(3-甲胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[3-(第三丁氧羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，8-[3-(第三丁氧羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸，(S)-8-(3-二甲胺基-環丙基磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫 -3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(R)-8-(3-二甲胺基-環丙基磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-羥基-乙基)-異丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[環丙基-(2-羥基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-羥基-乙基)-丙-2-炔基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[雙-(2-羥基-乙基)-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(胺基甲醯基甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(胺基甲醯基甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸，8-(3-胺基甲醯基-六氫吡啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(3-胺基甲醯基-六氫吡啶-1-磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸，8-[(2-苄氧基-乙基)-環丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(羧甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(第三丁氧羰基甲基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫 -3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-7-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，7-氟-8-[(2-羥基-乙基)-異丙基-胺磺醯基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-二甲基胺磺醯基-7-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(環丙基-甲基-胺磺醯基)-7-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，7-氯-8-(環丙基-甲基-胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，7-氯-8-二甲基胺磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，(S)-8-(3-胺基-環戊磺醯基)-7-氯-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯鹽酸鹽，4-酮基-8-(六氫吡啶-1-基胺磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，8-(六氫-環戊[c ]吡咯-2-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯，8-(4-甲基-六氫吡-1-基胺磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸甲酯。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(III)： R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自下列化合物：及其生理上可接受的鹽：4-酮基-8-苯基甲磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2,6-二氯苯基甲磺醯基)-4-酮基-8-苯基甲磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2,6-二氯苯基甲磺醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(吡啶-4-基甲磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(吡啶-2-基甲磺醯基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環己磺醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-苯基甲亞磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(IV)： R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其係選自下列化合物，及其生理上可接受的鹽：8-苯磺醯基胺基-4-酮基-8-苯基甲磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-甲磺醯基胺基-4-酮基-8-苯基甲磺醯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-苯基甲磺醯基胺基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氯-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-氯-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-氯-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氟-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-氟-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-氟-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-溴-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(4-甲苯磺醯基胺基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-Oxo-8-(3-甲苯磺醯基胺基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-第三丁基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-甲氧基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-甲氧基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-乙醯基胺基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-硝基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(萘-2-磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-乙醯基-苯磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(噻吩-2-磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(5-氯-噻吩-2-磺醯基胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(苯磺醯基-甲基-胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(甲磺醯基-甲基-胺基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(V)： R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其係選自下列化合物，及其生理上可接受的鹽：8-苯甲醯基胺基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-乙醯基胺基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(VI)： R2、R3及R4是根據申請專利範圍第1項之定義。
  14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其係選自下列化合物，及其生理上可接受的鹽：8-二甲胺基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-甲胺基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-胺基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-硝基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙 酯，6-硝基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-苄基胺基甲醯基乙烯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(2-甲氧羰基-乙基胺基甲醯基)-乙烯基l]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-苯乙烯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-乙炔基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-三甲矽烷基乙炔基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-吡啶-2-基乙炔基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-二甲胺基-丙-1-炔基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-嗎福啉-4-基-丙-1-炔基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-{3-[(2-氰基-乙基)-甲基-胺基]-丙-1-炔基}-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-苯乙基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-羥基-3-甲基-丁基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-溴-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8碘-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-碘-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-碘-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸環戊酯，8-碘-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸異丁酯，7,8-二甲氧基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，7-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-碘-7-甲氧基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯， 8-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸2-二乙胺基-羧酸乙酯，7-氟-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，7-氯-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-乙醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-苯甲醯基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-嗎福啉-4-基-乙醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，(S)-8-(環丙基-吡咯啶-2-基甲基-胺基甲醯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽，4-酮基-8-苯基硫烷基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-環己基硫烷基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-苄基硫烷基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-乙醯基胺基苯基硫烷基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯， 8-(3-胺基苯基硫烷基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-乙醯基胺基苯基硫烷基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-胺基-乙基硫烷基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽，4-酮基-8-磺基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(VII)： R是根據申請專利範圍第1項之定義。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其係選自下列化合物，及其生理上可接受的鹽：4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸苄酯，4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸異丙酯，1-苯甲醯基-3,5-二氫-吡咯並[2,3-c ]喹啉-4-酮， 1-乙烯基-3,5-二氫-吡咯並[2,3-c ]喹啉-4-酮，N -(2-二甲胺基-乙基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(3-二甲胺基-丙基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，3-[(4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羰基)-胺基]-丙酸甲酯，N -(環己基甲基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(苄基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -[2-(1H -吲-3-哚基)-乙基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(3-羥基-丙基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(吡啶-4-基甲基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N -(甲基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，N,N -(二甲基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺，4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-甲醯胺。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(VIII)： 其中X、Y或Z彼此獨立地代表碳原子、氮原子、硫原子或氧原子，當然當X、Y或Z是氮、硫或氧原子時，R14、R15或R16基之存在是決定於遵行該氮或硫原子的價數，保持環之芳族性，R12代表氫原子、鹵素或烷基，R13至R16彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、選自直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷基磺醯基、烷氧羰基、胺基甲醯基、環烷基、芳基之基，其視需要經一或多個取代基取代；及代表-NR7-(Y)n-R8基，R13及R14、R14及R15或R15及R16可以與一或多個選自氧或氮的雜原子形成脂族或芳族環，視需要經一或多個取代基取代，R5、R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其係選自下列化合物， 及其生理上可接受的鹽：4-酮基-8-苯基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-氯苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-第三丁氧羰基胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-甲磺醯基胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-第三丁氧羰基胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯之三氟醋酸鹽，8-(3-甲磺醯基胺基苯基l)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-乙醯基胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-羥基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-氰基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-羥基甲基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-甲胺基甲基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-二甲胺基甲基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-胺基苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-甲氧基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(4-氰基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑-6-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-萘-1-基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-喹啉-8-基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-胺基-5-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(1H -吲哚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(1-第三丁氧羰基-1H -吲哚-5-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(3-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸丙酯，8-(3-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸異丁酯，8-(3-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸環戊酯，7-氯-8-(3-甲磺醯基-苯基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-吡啶-3-基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(6-氯-吡啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-胺基-嘧啶-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-二甲胺基-嘧啶-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-甲胺基-嘧啶-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並 [2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯甲酸鹽，8-(2-乙胺基-嘧啶-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-[2-(4-吡啶-2-基-六氫吡-1-基)-嘧啶-4-基]-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(1H -苯並咪唑-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-4-酮基4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(4-乙醯基-六氫吡-1-基)-嘧啶-4-基]-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-{2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-嘧啶-4-基}-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯甲酸鹽。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，特徵是其對應於通式(IX)： 其中X、Y或Z彼此獨立地代表碳原子、氮原子、硫原子或氧原子，當然當X、Y或Z是氮、硫或氧原子 時，R17基之存在是決定於遵行該氮或硫原子的價數，保持環之芳族性，R17代表氫原子、烷基、環烷基或芳基，其視需要經一或多個取代基取代；或代表-NR7-(Y)n-R8或-NR7-NH-R8基，R5、R7及R8是根據申請專利範圍第1項之定義。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其係選自下列化合物，及其生理上可接受的鹽：8-(2-胺基-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-苯基胺基-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(2-氯苯基胺基)-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(3,4-二氯苯基胺基)-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(2,6-二氯苯基胺基)-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-[2-(環丙羰基-胺基)-噻唑-4-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(2-苯基硫烷基甲基-噻唑-4-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯， 4-酮基-8-(2-六氫吡啶-4-基-噻唑-4-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(2-甲基-噻唑-4-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(2-苯基-噻唑-4-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-[2-(N '-苯基-肼基)-噻唑-4-基]-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-異唑-5-基-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c]喹啉-1-羧酸乙酯，4-酮基-8-(1H -吡唑-3-基)-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯，8-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-4-酮基-4,5-二氫-3H -吡咯並[2,3-c ]喹啉-1-羧酸乙酯。
  21. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或及其醫藥可接受鹽類，及合適的醫藥媒劑。
  22. 一種根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或及其醫藥可接受鹽類於製備醫學產品的用途，該醫學產品供治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統疾病。
  23. 根據申請專利範圍第22項之用途，其係結合至少一種其他活性藥劑。
  24. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或及其醫藥可接受鹽類於製備作為激酶抑制劑之醫學產品的用途。
  25. 一種產品，其含有申請專利範圍第1至20項其中一項之化合物或及其醫藥可接受鹽類及其他活性藥劑，其係作為混合產品，供同時、分開或分散一段時間之醫療使用。
  26. 根據申請專利範圍第25項之產品，用於治療癌症、發炎性疾病或中樞神經系統疾病。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007235145B2 (en) 2006-03-31 2011-09-22 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
AU2007285827A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
ES2546816T3 (es) * 2007-02-27 2015-09-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa
CA2797694A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
AU2015101598A4 (en) * 2015-09-17 2015-12-03 Macau University Of Science And Technology Novel ros1 inhibitor and its use
BR112018073300A2 (pt) 2016-05-13 2019-03-26 Instituto De Medicina Molecular métodos para tratamento de doenças associadas com as células ilc3
WO2021023209A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
IL309027A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Fundac?O D Anna De Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud Neuro-messenger units that control ILC2 and obesity in brain fat cell circuit findings
US11884668B1 (en) 2023-08-02 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines as CK2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098299A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Pharmacia Italia S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2003082868A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
US20040220216A1 (en) * 2001-10-30 2004-11-04 Arrington Kenneth L Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205437A1 (es) * 1972-09-25 1976-05-07 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparacion de derivados de indoloquinolinona
FR2636063B1 (fr) * 1988-09-05 1993-04-30 Centre Nat Rech Scient Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application
WO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合ピロール誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098299A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Pharmacia Italia S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US20040220216A1 (en) * 2001-10-30 2004-11-04 Arrington Kenneth L Tyrosine kinase inhibitors
WO2003082868A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jan Bergman ; Stanley Rehn.,"Synthesis of 4-oxo-4,5-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and its isomer 1-oxo-2,9-dihydro-1H-beta-carboline-4-carboxylic acid ethyl ester", Tetrahedron, Volume:58, Issue:45, Pages: 9179–9185, Published: 4 November 2002 *

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