JP5208735B2 - ピロロキノリン誘導体およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ピロロキノリン誘導体およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、タンパク質キナーゼの酵素活性を阻害または調整し、かつ、種々の疾病、すなわち、癌、炎症または中枢神経系障害の治療に使用可能な新規な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および療法（治療）におけるそれらの使用に関する。
タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端のリン酸の、それらの基質タンパク質のチロシン、セリンまたはトレオニンへの転位を触媒することが知られている酵素である。タンパク質キナーゼには、リン酸基をチロシン残渣へ転位する、膜または細胞質酵素であるチロシンキナーゼ（受容体および非受容体）と、リン酸基をセリンまたは トレオニンへ転位する、本質的に細胞質酵素であるセリン／トレオニンキナーゼという２つの大きな種がある。
チロシンキナーゼは、トランスメンブラン型であり、リガンドを認識し得る細胞外部分を有する「受容体」チロシンキナーゼと、細胞質にある「非受容体」チロシンキナーゼの２つのカテゴリーに分けられる。これらの酵素は細胞のシグナル変換に重要な役割を果たすことから、細胞増殖、有糸分裂、分化、浸潤および細胞移動、アポトーシスなどといった生理プロセスに重要なものと考えられている。これらの酵素は、種々の段階の腫瘍発達に重要な枠割りを果たしていると考えられることから、特に癌治療の重要な医薬標的とみなされている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の中でも、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｔｒｋ、ＭＥＴおよびＲＥＴが挙げられる。このファミリーの中で、ＲＥＴは、ある特定の細胞の生存および増殖に関与する癌原遺伝子として記載されている。特に、ＲＥＴのリン酸化は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ、ＰＫＣ、ＥＲＫ５、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＲＡＳ−ＥＲＫまたはＪＮＫなどの他のキナーゼの活性化を誘導することが示されている。これらの代謝経路は全て過剰に活性化された場合に細胞の悪性転換に寄与し、一方、正常条件では細胞の生存に関与している。ＲＥＴは遺伝子の突然変異または再配列によって活性化され、ＩＩ Ａ（ＭＥＮ ２Ａ）型およびＩＩ Ｂ（ＭＥＮ ２Ｂ）型の多発性内分泌腺腫症、Hirschsprung病（ＨＳＣＲ）または甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）に至らせることが示されている。いくつかの癌遺伝子突然変異がＲＥＴのキナーゼ機能の自己活性化を起こしている可能性がある(Salvatore et al. 2000, J. Clin. Endocr. Metab. 85: 3898-3907)。この活性化はチロシンの自己リン酸化とＲＥＴ依存シグナルの誘導をもたらす。
細胞代謝に対するＲＥＴ阻害の作用を記載している研究がいくつかある（総説：Putzer and Drosten, 2004, Trends in Mol Med. Vol. 10, No7: 351-357参照)。特に、ＴＴ細胞におけるＲＥＴのドミナントネガティブ突然変異体の使用は、これらの細胞の活性の強い阻害を誘導する作用を持ち、この作用は細胞増殖の阻害と同時におそらくはアポトーシスの誘発の双方をもたらす(Drosten et al. 2002, Surgery 132:991-7)。さらに、ある種のキナーゼ阻害剤はＲＥＴに対して作用を有することが示されており、例えば、ＳＴＩ５７１(Gleevec)、ゲニステインおよびアリルゲルダナマイシンはＲＥＴ活性の用量依存的阻害をもたらす(Cohen et al. 2002, Surgery 132:960-7)。Ｓｒｃファミリーのキナーゼ阻害剤ＰＰ１もＲＥＴを阻害することができる(Carlomagno et al. 2002, Cancer Research 62: 1077-1082)。これらの著者らは、ＰＰ１がヌードマウスにおいてＲＥＴ／ＰＴＣ３癌遺伝子を発現するＮＭ３Ｔ３繊維芽細胞の腫瘍形成を強く阻害することを示している。
ＲＥＴの機能は、この受容体が、特に腫瘍が存在する場合に強い発現を示す組織である甲状腺において特に十分な記載がある。より一般には、最も強くＲＥＴを発現する神経冠から生じた腫瘍（神経芽腫、クロム親和性細胞腫、または甲状腺髄様癌）である(Ikeda et al. 1990, Oncogene 5: 1291-1296; Santoro et al. 1990, Oncogene 5: 1595-1598)。非腫瘍組織では、ＲＥＴは末梢神経系、交感神経系および感覚腸管神経系ならびに中枢神経系のニューロン（ドーパミンニューロンおよびノルエピネフリンニューロン）で発現する。さらに、胚発生中の腎臓でもＲＥＴの発現が記載されている(Avantaggiato et al. 1994, Cell Growth Differ. 5: 305-311; Attie-Bitach et al. 1998, Am. J. Med. Genet. 80: 481-486)。
これらの研究は癌(Takahashi et al. 1991 Oncogene 6:297-301)、特に、限定されるものではないが、固形腫瘍 (Jhiang SM, 2000 Oncogene 19(49):5590-5597)、およびＲＥＴを過剰発現する種々のタイプの組織（甲状腺、肺、前立腺、乳房、腎臓、結腸、膵臓）におけるＲＥＴタンパク質の阻害剤の使用を実証するものである。ＲＥＴ阻害剤はまた炎症性疾患 (Russell et al. 2004 J. Immunol 172(7):4059-4067)および糖尿病の治療(Harada et al. 2002 Diabetes Care 25(6): 1060-1065)に指示される場合もある。
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学上許容される塩に関する：
Figure 0005208735
 ［式中、
Ｒは、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール−Ｏ−Ｒ５もしくは−ＮＲ５−Ｒ６基から選択される基を表し、
Ｒ１およびＲ４は独立に、水素原子、ハロゲン、または必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシもしくはシクロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、水素原子、ハロゲンまたは必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ基、およびヒドロキシ、シアノ、−Ｙ−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８、−ＳＯｍ−Ｒ８、−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８、−ＮＯ２、ＣＯＯＲ９基から選択される基を表し、ここで、
ｎ＝０または１
ｍ＝０または１
Ｙ＝−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり
Ｒ２およびＲ３は、同じ化合物において同時に次の基：アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、−Ｙ−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８、−ＳＯｍ−Ｒ８、−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８、−ＮＯ２、ＣＯＯＲ９であることはなく、
Ｒ５は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、へテロアラルキル、飽和非硝化アルキル複素環を表し、
Ｒ６は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、飽和非硝化アルキル複素環を表し、
Ｒ７は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ８は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環から選択される基を表し、
Ｒ９は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環から選択される基を表し、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、それらが結合している窒素とともに、１以上のヘテロ原子を含む単環または二環を形成することができ、この複素環は必要に応じて、１以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコイル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、スルフェニル、スルファニル、シアノ基またはオキソ基で置換されていてもよい、
Ｒ１０は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ１１は独立に、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環、アルコイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルから選択される基を表し、
Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素とともに、１以上のヘテロ原子を含む単環を形成することができ、この複素環は必要に応じて置換されていてもよい］。
発明の具体的説明
本発明はより詳しくは、一般式I’：
Figure 0005208735
 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は以上および以下で定義される通りである）
の化合物に関する。
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ２はアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール−ＳＯｍ−Ｒ８、−ＳＯ２−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８または−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８基（必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ７およびＲ８は以上および以下で定義される通りである。
有利には、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル基、飽和非硝化アルキル複素環であり、かつ／または
Ｒ７は、水素、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、かつ／または
Ｒ８は、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、飽和複素環または飽和アルキル複素環から選択され；ｎ＝１の場合は、Ｒ８は水素原子であってもよく、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、それらが結合している窒素とともに、１以上のヘテロ原子を含む単環または二環を形成することができ、この複素環は必要に応じて、１以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコイル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、スルフェニル、スルファニル、シアノ、アルコキシカルボニル基またはオキソ基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は以上で定義した通りである。
より有利には、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、アリル、イソプレニル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルまたはテトラヒドロフラン−３−イル−メチルの群から選択され、かつ／または
Ｒ７は水素原子であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、アリル、イソプレニル、プロパルギルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ヒドロキシ−２−エチルの群から選択され、かつ／または
Ｒ８は、メチル、ヒドロキシ−２−エチル、アミノ−２−エチル、メチルアミノ−２−エチル、ジメチルアミノ−２−エチル、シアノメチル、カルバモイルメチル、２−シアノエチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−４−メチル、ピペリジン−３−メチル、ピペリジン−２−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、ピロリジン−２−イル−メチル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル−メチル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、イミダゾール−４−イル−メチル、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ピリジル、チオフェン、５−クロロ−チオフェンまたはベンジルの群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素とともに、２，３−ジヒドロ−インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル環を形成することができる。
本発明によれば、置換基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ（第一級、第二級または第三級アミン）、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル基、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、スルフェニル、スルファニル、カルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノまたはオキソ基の群から選択するのが有利である。
ハロゲンは、本発明において特に次のハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
アルキルは、本発明において特に直鎖もしくは分枝アルキル基、特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。この定義はまた、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボニルアミノ、カルボニル、アラルキルまたはアルコキシカルボニル−アルキル基のアルキル部分にも当てはまる。
アルケニルは、本発明において好ましくは、一価、不飽和および２〜６個の炭素原子とともに少なくとも１つの二重結合、直鎖または分枝を含む炭化水素鎖を意味し、その代表的要素としては例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプレニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基が挙げられる。
アルキニルは、本発明において好ましくは、一価、不飽和および２〜６個の炭素原子とともに少なくとも１つの三重結合、直鎖または分枝を含む炭化水素鎖を意味し、その代表的要素としては特にエチニル基、プロパルギル基が挙げられる。
シクロアルキルは、本発明において有利には、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、より詳しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味する。
アリールは、本発明において好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する、連結していても縮合していてもよい１以上の芳香環、特に、フェニル基、ナフチル基を意味する。この定義はまた、アラルキル基およびアリールオキシ基のアリール部分にも当てはまる。
ヘテロアリールは、本発明において、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環内に含む、連結していても縮合していてもよい、５〜１０原子を有する１以上の芳香環、特に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル基を意味する。この定義はまた、アラルキル基のアリール部分にも当てはまる。
アリールまたはヘテロアリール基は、好ましくは下式：
Figure 0005208735
 ［式中、
Ｘ、ＹまたはＺは互いに独立に、炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｘ、ＹまたはＺが窒素、硫黄または酸素原子である場合、基Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７の存在は、環の芳香性を保持するよう前記窒素原子または硫黄原子の価数の制約に依存し、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲンまたはアルキル基を表し、
Ｒ１３〜Ｒ１６は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール基から選択される基、および基−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は以上で定義された通り）を表し、
Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１４とＲ１５またはＲ１５とＲ１６は、酸素または窒素から選択される１以上のヘテロ原子を有し、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい脂肪族環または芳香環を形成することができ、
Ｒ１７は、水素原子、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはアリール基、基−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８または−ＮＲ７−ＮＨ−Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は以上で定義された通り）を表す］
の基に相当する。
飽和複素環は、本発明において有利には、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ７環、特に、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ペルヒドロピロロピロリル、キヌクリジニル基を意味する。
製薬上許容される塩は、本発明において好ましくは、製薬上許容される酸、すなわち、有機酸および無機酸を含めて無毒な酸との塩を意味する。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびパラトルエンスルホン酸が挙げられる。
有利には、本発明の化合物は下式ＩＩ〜ＩＸの化合物から選択される。
Figure 0005208735
 Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ、ＹおよびＺは以上で定義された通りである。
以下に示す化合物は文献(Jan Bergman＊ and Stanley Rehn, tetrahedron 58 (2002) 9179-9185)に合成中間体として記載されているが、ＲＥＴ阻害特性については記載も示唆すらない。
Figure 0005208735
これらの化合物は本発明の化合物の一部をなさないと理解すべきである。しかし、これらを含む医薬組成物および療法におけるそれらの使用は本発明の一部をなす。
本発明はまた、療法に用いるため、特に、癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療のための、以上および以下で定義される化合物に関する。
本発明はまた、癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療を意図した医薬品の製造のための当該化合物の使用に関する。
本発明は、以上および以下で定義される化合物と好適な医薬ビヒクルとを含有する医薬組成物に関する。
これらの組成物は、ヒトを含む哺乳類に投与するために処方することができる。薬量は治療によって、また、特定の障害によって異なる。これらの組成物は経口または非経口経路によって投与することができるように調製される。
本発明の経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与または直腸投与用医薬組成物では、通常の賦形剤と混合した単位投与形で動物またはヒトへ投与することができる。適当な単位投与形は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口経路による形態、舌下および口内投与形、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形ならびに直腸投与形を含む。
固体組成物が錠剤の形態で製造される場合、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはアラビアガムなどの医薬ビヒクルと混合する。これらの錠剤はスクロースまたはその他の好適な材料でコーティングすることもできるし、あるいは持続的または遅延型活性を有し、所定量の有効成分を継続的に放出するように処理することもできる。
カプセル剤形は、有効成分と希釈剤を混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注入するにより得られる。
シロップまたはエリキシル剤形は、有効成分を甘味剤、抗菌剤、ならびに香味剤および好適な着色剤とともに含み得る。
水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤または沈殿防止剤、ならびに矯味剤または甘味剤と混合した有効成分を含み得る。
本発明の化合物はそれ自体で療法に用いることもできるし、少なくとも１種類の他の有効薬と組み合わせて用いることもできる。これらの他の有効薬は特に癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療に好適な有効物質から選択される。他の有効薬は本発明の化合物の活性を向上させるアジュバントまたは該障害の治療の使用に関して公知の他の有効物質であってもよい。このような有効薬は当業者に公知であり、市販されているか、あるいは毎年更新刊行されているLe Dictionnaire Vidal（特に薬物療法群「抗炎症性」、「癌学血液学」および「神経学」の有効薬）などの参照文献に記載されている。
よって、本発明はまた、特に癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療において、本発明の化合物と、同時、個別または経時的拡散型の治療的使用のための化合物製剤としての別の有効薬とを含有する製剤に関する。
本発明はまた、キナーゼ阻害剤としての以上および以下で定義される化合物の使用に関する。これはin vitro、in celluloまたはin vivoで使用することができる。また、種々の生物学的状況で本発明の化合物の特性を評価するためのスクリーニング法で使用することもできる。
本発明の化合物は下記および実施例で示される種々の製造法に従って製造することができる。反応スキームを付録に示す。
工程１は、Ｒ１基の性質に応じて、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン型の塩基（一般に、ピペリジン）、またはリチウムジイソプロピルアミドもしくはブチルリチウムなどの陰イオン型の塩基、または水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機型の塩基の存在下で行う。この反応は、陰イオン塩基の場合には非プロトン性溶媒中、他の場合にはいずれの種類の溶媒でもよく、−７８℃（陰イオン塩基の場合）〜溶媒の沸点（基本的に他の塩基の場合）の間の温度で行う。この反応混合物は、水を除去するため、そして目的の中間体を得るために多くの場合で酸性化される。
工程２は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエーテルなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、トリアルキルアミン型の塩基（より一般には、ＤＢＵ）、またはｔｅｒｔ−酪酸カリウムもしくはブチルリチウム型の陰イオン塩基の存在下で、グリシンから得られたイソニトリルを用いて行う。
工程３は、いずれの種類でもよいが溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、例えば、酸または水素（またはギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどの水素供与物質）のの存在下、水素化触媒（パラジウム、白金）の存在下で、亜鉛、鉄または錫などのニトロ官能基の還元剤を用いて行う。
工程５は、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン型の塩基、または炭酸カリウムなどの無機型の塩基の存在下でグリオキサールを用いて行う。この反応はいずれの種類でもよいが溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行う。この反応混合物は、水を除去するため、そして目的の中間体を得るために多くの場合で酸性化される。
これらの出発生成物は特に以下の特許(Peng Cho Tang et al. US2003/0069451、McNutt Robert Walton Jr et al. WO99/10325、Lanzi Chinzia et al. WO2004/009083)に記載の方法に従って製造することができる。
工程６は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエーテルなどの不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−酪酸カリウム型の陰イオン塩基、ナトリウムアミド型の無機塩基またはトリアルキルアミン型の塩基（一般に、ＤＢＵ）の存在下、一般式の定義に相当するＲ２基で必要に応じて置換されていてもよいスルホニルメチルイソニトリル誘導体（一般に、トシルメチルイソニトリル）を用いて行う。
工程７は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、水と極性溶媒、より一般には、アルコールまたはケトン型溶媒（アセトン）を含む溶媒混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下で行う。
工程８は、当業者に公知のペプチド型の全てのカップリング条件でアミンＨＮＲ５Ｒ６を用いて行う。より一般には、この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジメチルホルムアミドまたは塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム）などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下で行うことができる。
工程９は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジメチルホルムアミドまたは塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは四塩化炭素）などの不活性溶媒中、Ｎ−Ｘ−スクシンイミド型（ここで、Ｘは導入されるハロゲンである）のアルキル化剤を用いて行う。
工程９ａもまた、−４０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、溶媒として用いられる、または不活性溶媒で希釈した酸（一般に、酢酸）の存在下、ジハロゲンＨａｌ２を用いて行うことができる。
工程１０は、当業者に公知の有機金属カップリング（一般に、Heck、Sonogashira、Stille and Suzuki型のカップリング）を含んでよく、当業者に用いられている通常の条件で行う。
一般に、工程１０ａでは、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、トリアルキルアミン型の塩基（一般に、トリエチルアミン）または無機塩基（一般に、炭酸カリウム）と０価のパラジウム化合物（パラジウムテトラキス）またはＩＩ価のパラジウム化合物（一般に、酢酸パラジウム）／トリアリールホスフィンの組合せの存在下、エチレン化合物Ｒ１ＣＲ２＝ＣＨＲ３｛ここで、Ｒ１は電子受容基（より一般には、エステルもしくはアミド）または芳香族基のいずれかであり、Ｒ２およびＲ３はＨで始まるいずれの基であってもよい｝で行う。これはまた、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、トルエン、エーテル系溶媒（ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、０価のパラジウム化合物（パラジウムテトラキス）またはＩＩ価のパラジウム化合物（一般に、酢酸パラジウム）／トリアリールホスフィンの組合せと、有機塩基（一般に、トリエチルアミン）または無機塩基（一般に、炭酸カリウム）とヨウ化銅（Ｉ）の存在下、真のアルキン化合物を用いて行うこともできる。
工程１０ｂは、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、トルエン、エーテル系溶媒（ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）または有機塩基（一般に、トリエチルアミン）の存在下、０価のパラジウム化合物（パラジウム テトラキス）またはＩＩ価のパラジウム化合物（一般に、酢酸パラジウム）／トリアリールホスフィンの組合せの存在下で、ボロン酸（またはボロン酸エステル）、ボランまたはスタンナンを用いて行う。
工程１０ｃは、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、トルエン、エーテル系溶媒（ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、パラジウムまたは銅触媒（一般に、ヨウ化銅（Ｉ））、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）、または有機塩基（一般に、トリエチルアミン）、および一般には種々のコリガンドの存在下で、芳香族もしくは脂肪族チオールまたは対応するチオレート陰イオンを用いて行う。
工程１１は、−４０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、穏和な酸（一般に、酢酸）中、硝化剤（一般に、硝酸または硝酸ナトリウム）を用いて行う。
工程１２は、−３０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、いずれの種類でもよいが溶媒中、触媒（パラジウム、白金）の存在下、例えば、酸または水素（またはギ酸アンモニウム型の水素供与物質）の存在下で、亜鉛、鉄または錫などのニトロ官能基の還元剤を用いて行う。
工程１３は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジメチルホルムアミド、アセトンまたは塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム）などの不活性溶媒中、トリアルキルアミン型の塩基（一般に、テトラヒドロフラン）、ピリジン、または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、塩化スルホニルＲ８ＳＯ２Ｃｌか、または酸塩化物Ｒ８ＣＯＣｌのいずれかの存在下で行う。
工程１４は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、アルコールまたはエーテル（一般に、テトラヒドロフラン）中、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム型の還元剤の存在下で、アルデヒドまたはケトンを用いて行う。
あるいは、工程１４は、２つの部分工程で行うこともでき、第一段階は、−３０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはハロゲン化溶媒などの溶媒中で、アシル化剤（一般に、酸塩化物、ギ酸エチル）を縮合させることを含み、第二段階は、−３０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性溶媒中、ボラン型の還元剤によりこのアミド中間体を還元することを含む。
工程１５は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、溶媒を使用しないか、または塩素化溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）中でクロロスルホニル化剤（一般に、クロロスルホン酸であるが、発煙硫酸であってもよく、その場合には次いで塩化チオニルまたはオキシ塩化リン型の塩素化剤を用いる）を用いて行う。
工程１６は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジメチルホルムアミド、アセトンまたは塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム）などの不活性溶媒中、トリアルキルアミン型の塩基（一般に、トリエチルアミン）、ピリジン、または炭酸カリウム型の無機塩基の存在下で、アミンＨＮＲ７Ｒ８を用いて行う。
工程１７は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性溶媒中、水中無機型（一般に、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素カリウムの組合せ）の還元系か、または亜鉛などの還元金属の存在下で行う。得られたスルフィン酸塩を次に、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、水と、エーテル、ケトンまたはジメチルホルムアミド型の不活性溶媒からなる混合物中で、ハロゲン化アルキルと縮合させる。
これらの工程のいくつかで用いられる条件では、エステルの加水分解が起こる。エステル化（工程１８）は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、アルコールＲ５ＯＨ（ここで、Ｒ５はアルキルである）中、塩化スルホニルまたは酸無水物（一般に、ＨＣｌ）の存在下で行う。工程１８（Ｒ５＝Ｍｅ）はまた、０℃〜５０℃の間の温度にて、アルコール、ジメチルホルムアミド、エーテルなど、化合物が溶解する溶媒の混合物中、ジアゾメタン前駆体（一般に、トリメチルシリルジアゾメタン）の存在下で行うこともできる。工程１８はまた、０℃〜１００℃の間の温度にて、ケトン、エーテルまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、第三級アミン型の有機塩基（一般に、トリエチルアミン）または無機塩基（一般に、炭酸カリウムまたはフッ化セシウム）の存在下で、ハロゲン化アルキルまたはアルキル化剤（例えば、硫酸メチル）上での縮合により行うこともできる。
工程１９は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度下、大気圧から数バールまで圧力を変えて、無機酸（塩酸）または有機酸の存在下または不在下、いずれの種類でもよいが溶媒中（一般に、アルコール類）、水素（またはギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどの水素供与物質）と水素化触媒（パラジウム、白金）の存在下で行う。
工程２０は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、水、アルコール、アセトニトリルなどの溶媒中でオキソン型の酸化剤である過酸化水素を用いるか、あるいは塩素化溶媒（ジクロロメタン型のもの）またはテトラヒドロフランもしくはジオキサン型の不活性溶媒中でメタクロロ過安息香酸型の酸化剤を用いて行う。
工程２１は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、または溶媒を用いずに、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールなどの反応物を用いて行う。
工程２２は、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジオキサン型の溶媒、またはエタノール、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド中、グアニジンの存在下で行う。
工程２３は、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジオキサン、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの溶媒中、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンの存在下で行う。
工程２４は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは酢酸などの溶媒中、二臭素、三臭化テトラブチルアンモニウムまたはジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムなどのハロゲン化剤の存在下で行う。
工程２５は、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、ジオキサン、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの溶媒中、チオアセトアミドまたはチオ尿素の存在下で行う。
工程２６は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にて、溶媒として求核試薬そのものか、またはジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルもしくは塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム）などの不活性溶媒のいずれかを用い、塩基、一般に、第三級アミンの存在下、第一級または第二級アミン、アルコール、またはチオール型の求核試薬の存在下で行う。
エステル化の方法
エステル化の工程は種々の化合物の合成中にしばしば必要である。これは経時的に、また化合物および目的のエステルの性質によって種々の方法で行われてきた。種々の実験条件を以下にまとめる。
方法Ａ：
密閉試験管にて、対応する無水アルコール中、塩化チオニル（１０当量）の溶液を０℃にて、対応する無水アルコール（０．３ｍｏｌ／１またはさらに希釈）に懸濁させたカルボン酸（１当量）に加える。この溶液を還流下で１〜５日間攪拌した後、室温まで冷却する。固体（主として未反応の酸からなる）を濾過し、濾液を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的のエステルを得る。
方法Ｂ：
カルボン酸（１当量）を好適な溶媒混合物（一般に、ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物）に溶かしたものに、ジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液（１当量）を加える。この反応混合物を、定期的にＬＣ／ＭＳによりモニタリングしながら室温で攪拌する。ジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液（一般に、さらに０．５〜２当量）を出発酸が消失するまで加える。次に、酢酸（５当量）を加え、溶媒を蒸発させる。次に、残渣を水中で摩砕するか、またはシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的のメチルエステルを得る。
方法Ｃ：
カルボン酸（１当量）をジメチルホルムアミドに溶かしたものに、トリエチルアミン（５〜１０当量）および適当な硫酸ジアルキル（２当量）を加える。この溶液を室温で１２時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで反応をモニタリングしながら硫酸ジアルキル（一般に、計３〜５当量）を加える。アンモニアを加え、さらに１５分間攪拌を続ける。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的のエステルを得る。
これらの硫酸ジアルキルは市販されているか、またはSoon Y Ko et al, J Org. Chem., 1994, 59, 2570-6が用いた方法により製造される。
実施例１：化合物の合成
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１）
この化合物の合成はJ. Bergman (tetrahedron, 2002, 58, pp 9179-9185)に記載されている。
２０．３ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）の（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン）−エチルエタノエートを３４０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、１８．３ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルメチルイソニトリル、次いで７００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、テトラヒドロフラン中カリウムｔｅｒｆ−ブトキシドの２０％溶液５４ｍＬ（９３．６ｍｍｏｌ）を加える（添加時間９０分）。この反応混合物を１時間還流させた後、固体を濾過する。濾液を氷と水の混合物（約１Ｌ）に注ぎ、この溶液を酢酸でｐＨが４となるまで酸性化する。溶媒を真空蒸発により濃縮した後、固体を濾過し、酢酸から再結晶させると、１１．０５ｇ（３７％）の、１当量の酢酸と共結晶した４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 256.89
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.66 (1H, s, NH), 9.22 (1H, d, CHarom), 7.98 (1H, s, CHarom), 7.43-7.35 (2H, m, 2xCHarom), 7.26-7.17 (1H, m, CHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
２４ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３５０ｍＬのエタノールに溶かしたものに、トルエン中グリオキサール酸エチルの５０％溶液７３．５ｍＬ（３６０ｍｍｏｌ）、次いで、３．６ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび４．２ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。この反応混合物を７０℃で２０時間攪拌した後、真空下で溶媒を蒸発させることにより４分の１まで濃縮する。固体を濾過すると、１８．３ｇ（４７％）の（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−エチルエタノエートが橙色固体の形態で得られる。濾液を蒸発させた後、エタノールから再結晶させると、さらに２．７ｇ（７％）の（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−エチルエタノエートが橙色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−フェニルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２）
２７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−オキソ−８−フェニルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を０．５ｍＬの無水エタノールに懸濁させたものに、２０μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを０．５ｍＬの無水エタノールに希釈した溶液を滴下する。この溶液を７２時間還流下で攪拌した後、室温まで冷却する。固体を濾過すると、３．５ｍｇ（１２％）の４−オキソ−８−フェニルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 411.91
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, NH), 9.85 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, d, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 7.22-7.10 (4H, m, 4xCHarom), 7.00-6.92 (1H, m, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を４ｍＬの無水ジクロロメタンと１ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、３０μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）のピリジンと２０μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）のアニリンを加える。この反応混合物を室温で５時間攪拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈する。相に分け、水相を酢酸でｐＨ４まで酸性化する。この生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣を水（５ｍＬ）で希釈した後、固体を濾過し、真空乾燥させると、３０ｍｇ（４２％）の４−オキソ−８−フェニルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
氷浴上で０℃に冷却した１０６μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸に、前記合成１で製造された８５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを９０分かけて加える。添加が完了したところで、溶液を室温で１時間、その後７０℃で３時間攪拌する。この反応混合物を室温まで冷却した後、氷水（２０ｍＬ）に注ぐ。この混合物を１５分間攪拌した後、固体を濾過し、メタノール／トルエン混合物に取る。溶媒を蒸発させると、６４ｍｇ（６０％）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
８−（メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３）
この化合物は合成１に従い、２６５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の５−（メチルフェニルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、酢酸から再結晶させた後に１５ｍｇ（二段階で２％）の８−（メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 426.28
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.64 (1H, s, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.51-7.19 (5H, m, 5xCHarom), 7.18-7.06 (2H, m, 2xCHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 3.17 (3H, s, CH3), 1.32 (3H, t, CH3).
５００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールスルホニルクロリドを７ｍＬの無水ジクロロメタンに懸濁させたものに、３５０μＬ（４．３２ｍｍｏｌ）のピリジンと２７０μＬ（２．４８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルアニリンを加える。この反応混合物を室温で４時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈する。この生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチル８／２）により精製すると、２７３ｍｇ（４２％）の５−（メチル−フェニルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンがやや桃色の固体の形態で得られる。
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールスルホニルクロリドはPeng Cho（ＵＳ２００３／００６９４２１）により合成した。この化合物をこの手順に従い、２．５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから製造したところ、３．１ｇ（７１％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールスルホニルクロリドがベージュ色の固体の形態で得られた。
４−オキソ−８−ｏ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５９μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−メチルアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製し後、１７ｍｇ（９％）の４−オキソ−８−ｏ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 425.82
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 9.71 (1H, d, CHarom), 9.47 (1H, s, NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.61 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 7.12-7.00 (4H, m, 4xCHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 2.00 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−ｍ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５９μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−メチルアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、４５ｍｇ（２３％）の４−オキソ−８−ｍ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 425.83
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.03 (1H, s, NH), 10.17 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.75 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.07-7.00 (2H, m, 2xCHarom), 6.92 (1H, dl, CHarom), 6.77 (1H, dl, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 2.17 (3H, s, CH3), 1.37 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−ｐ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６１μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−メチルアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、４０ｍｇ（２０％）の４−オキソ−８−ｐ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 425.78
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, bs, NH), 12.01 (1H, s, NH), 10.06 (1H, bs, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.70 (1H, dd, CHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 7.02 (2H, d, 2xCHarom), 6.98 (2H, d, 2xCHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 2.14 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（７）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６２μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−メトキシアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２２ｍｇ（１１％）の８−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 441.75
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.01 (1H, s, NH), 9.72 (1H, d, CHarom), 9.24 (1H, bs, NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.70 (1H, dd, CHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 7.29 (1H, dd, CHarom), 7.06 (1H, dt, CHarom), 6.86-6.81 (2H, m, 2xCHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.44 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（８）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６２μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−メトキシアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２９ｍｇ（１４％）の８−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 441.77
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 10.26 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, d, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.07 (1H, t, CHarom), 6.75 (1H, t, CHarom), 6.72-6.66 (1H, m, CHarom), 6.53 (1H, dd, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 3.64 (3H, s, CH3), 1.37 (3H, t, CH3).
８−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６４μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−メトキシアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９５／３／２）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２１ｍｇ（１ ０％）の８−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 441.83
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.02 (1H, s, NH), 9.85 (1H, bs, NH), 9.73 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.66 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 7.02 (2H, d, 2xCHarom), 6.76 (2H, d, 2xCHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.63 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（３−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１０）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５９μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１５ｍｇ（７％）の８−（３−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチル カルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 445.73-447.74
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, s, NH), 10.52 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.23-7.18 (2H, m, 2xCHarom), 7.08 (1H, dl, CHarom), 7.01 (1H, dl, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
８−（４−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１１）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および７０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１５ｍｇ（７％）の８−（４−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 445.72-447.61
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 10.39 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.25 (2H, d, 2xCHarom), 7.14 (2H, d, 2xCHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１２）
この化合物は合成２５に従い、３００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および１１２μＬ（１．１ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いで水、次にジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、４５ｍｇ（１２％）の８−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 429.66
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 10.16 (1H, bs, NH), 9.77 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.70 (1H, dd, CHarom), 7.48 (1H, d, CHarom), 7.16-7.08 (2H, m, 2xCHarom), 7.08-7.00 (2H, m, 2xCHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−［（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１３）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６２μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の（４−フルオロ）−Ｎ−メチル−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、２５ｍｇ（１２％）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 443.78
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.59 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, dd, CHarom), 7.14 (4H, d, 4xCHarom), 4.28 (2H, q, CH2), 3.14 (3H, s, CH3), 1.32 (3H, t, CH3).
８−（４−エトキシカルボニル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１４）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および９１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−安息香酸エチルから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、４ｍｇ（２％）の８−（４−エトキシカルボニル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 483.91
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 10.82 (1H, bs, NH), 9.93 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, d, CHarom), 7.84-7.76 (3H, m, 3xCHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.28 (2H, d, 2xCHarom), 4.37 (2H, q, CH2), 4.22 (2H, q, CH2), 1.38 (3H, t, CH3), 1.25 (3H, t, CH3).
８−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１５）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２２ｍｇ（１２％）の８−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 427.77
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.03 (1H, s, NH), 10.12 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 9.36 (1H, s, OH), 8.04 (1H, d, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.48 (1H, d, CHarom), 6.94 (1H, t, CHarom), 6.61-6.55 (2H, m, 2xCHarom), 6.36 (1H, dd, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
８−（３−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１６）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６３μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−メチルアニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３．５ｍｇ（２％）の８−（３−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 443.74
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 9.70 (2H, m, CHarom and NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.64 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.13-7.06 (1H, m, CHarom), 6.98 (1H, t, CHarom), 6.88 (1H, d, CHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 1.93 (3H, d, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１７）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６１μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−メチル−アニリンから製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１９ｍｇ（９％）の８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 443.72
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 9.64 (1H, d, CHarom), 9.47 (1H, bs, NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.61 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.04-6.87 (3H, m, 3xCHarom), 4.28 (2H, q, CH2), 1.96 (3H, s, CH3), 1.32 (3H, t, CH3).
８−（３，４−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１８）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５５μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロ−アニリンから製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２４ｍｇ（１２％）の８−（３，４−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 447.72
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 10.42 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.32-7.17 (2H, m, 2xCHarom), 6.91-6.85 (1H, m, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（３，５−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５５μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−アニリンから製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３ｍｇ（２％）の８−（３，５−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 447.72
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, s flattened, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 10.80 (1H, s flattened, NH), 9.94 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 6.86-6.77 (3H, m, 3xCHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
８−（４−アミノフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および１１５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−パラ−フェニレンジアミンから製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア９０／２５／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、５ｍｇ（３％）の８−（４−アミノフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 426.77
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.14 (1H, bs, NH), 12.00 (1H, s, NH), 9.71 (1H, d, CHarom), 9.43 (1H, s, NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.60 (1H, dd, CHarom), 7.45 (1H, d, CHarom), 6.72 (2H, d, 2xCHarom), 6.36 (2H, d, 2xCHarom), 4.90 (2H, bs, NH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および６２μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、４０ｍｇ（２０％）の８−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 437.77
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 9.94 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.15-7.08 (2H, m, 2xCHarom), 6.91 (1H, td, CHarom), 4.39 (2H, q, CH2), 3.96 (2H, t, CH2), 2.93 (2H, t, CH2), 1.39 (3H, t, CH3).
８−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および９８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−アニリンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、５７ｍｇ（２５％）の８−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 496.93
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.02 (1H, s, NH), 9.78 (1H, bs, NH), 9.73 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.67 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 6.96 (2H, d, 2xCHarom), 6.76 (2H, d, 2xCHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.68-3.64 (4H, m, 4xCHmorp), 2.98-2.94 (4H, m, 4xCHmorp), 1.36 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９／１、次いでクロロホルム／メタノール／アンモニア９０／２５／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、５ｍｇ（３％）の４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 412.80
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 10.58 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, d, CHarom), 8.32 (1H, d, CHarom), 8.22 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, d, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.64-7.58 (1H, m, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.32-7.26 (1H, m, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４）
この化合物は合成２５に従い、１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および７１μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のベンジル−メチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、３５ｍｇ（１７％）の８−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 439.71
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.86 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.61 (1H, d, CHarom), 7.39-7.27 (5H, m, 5xCHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 4.15 (2H, s, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５）
１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）を２ｍＬの無水 ジクロロメタンおよび０．５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、９７μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６１μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルフェネチルアミンを加える。この反応混合物を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍＬの無水エタノールに取る。その後、１ｍＬの無水エタノール中、２５５μＬ（３．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液をゆっくり加える。この反応混合物を７０℃で５日間攪拌した後、室温まで冷却する。固体を濾過した後、濾液を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製すると、６３ｍｇ（４０％）の８−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 453.94
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.07 (1H, s, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, d, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 7.28-7.16 (5H, m, 5xCHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 3.24 (2H, t, CH2), 2.78 (2H, t, CH2), 2.74 (3H, s, CH3), 1.32 (3H, t, CH3).
８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）、１４７μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、３０ｍｇ（２４％）の８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 363.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.25 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.76 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.75 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 2.64 (6H, s, 2xCH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−メチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）、１４７μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩酸メチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９／１）により精製した後、１３ｍｇ（１１％）の８−メチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 349.93
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, s, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, d, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 7.32 (1H, q, NH), 4.33 (2H, q, CH2), 2.45 (3H, d, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（モルホリン−４−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２８）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および３２μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のモルホリンから製造する。温メタノール中で摩砕した後、５ｍｇ（４％）の８−（モルホリン−４−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 405.99
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.11 (1H, s, NH), 9.77 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, d, CHarom), 7.74 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.65-3.62 (4H, m, 4xCHmorp), 2.91-2.88 (4H, m, 4xCHmorp), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２９）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）、１４７μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩から製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製した後、２５ｍｇ（１８％）の８−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 435.91
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, s, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, t, NH), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.99 (2H, q, CH2), 3.06-3.00 (2H, m, CH2), 2.44 (2H, t, CH2), 1.35 (3H, t, CH3), 1.12 (3H, t, CH3).
８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３０）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および４８μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、２０ｍｇ（１４％）の８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 418.00
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.03 (1H, s, NH), 9.80 (1H, s, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.55-7.49 (2H, m, CHarom and NH), 4.33 (2H, q, CH2), 3.08-2.98 (1H, m, CHcyclo) 1.64-1.54 (4H, m, 4xCHcyclo), 1.45-0.96 (9H, m, 6xCHcyclo and CH3).
８−シクロヘプチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３１）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および７０μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のシクロヘプチルアミンから製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１５ｍｇ（８％）の８−シクロヘプチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 431.80
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.02 (1H, s, NH), 9.81 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 7.50 (1H, d, NH), 4.34 (2H, q, CH2), 3.30-3.18 (1H, m, CH), 1.68-1.59 (2H, m, 2xCHcyclohep), 1.52-1.32 (11H, m, CH3 and 8xCHcyclohep), 1.29-1.18 (2H, m, 2xCHcyclohep).
８−（３−ジメチルアミノ−プロプルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３２）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および５３μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノプロピルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１６０／２５／４）により精製した後、１５ｍｇ（１０％）の８−（３−ジメチルアミノ−プロプルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 420.92
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 7.50 (1H, bs, NH), 4.33 (2H, q, CH2), 2.81 (2H, t, CH2), 2.24-2.15 (2H, m, CH2), 2.06 (6H, s, 2xCH3), 1.50 (2H, quint, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（４−アミノ−ブチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３３）
この化合物は合成２５に従い、１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および７１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ジアミノブタンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア９０／２５／４、次いで６５／２５／４）により精製した後、２６ｍｇ（１８％）の８−（４−アミノ−ブチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 406.99
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 7.50 (3H, bs, NH and NH2), 4.34 (2H, q, CH2), 2.81 (2H, t, CH2), 2.75 (2H, t, CH2), 1.59-1.33 (4H, m, 2xCH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−［（３−クロロフェニル）−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３４）
この化合物は合成３に従い、８８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−（３−クロロフェニル−メチル−スルファモイル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから製造し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した後、１３ｍｇ（二段階で６％）の８−［（３−クロロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 459.07
1H-NMR: δH ppm 200 MHz, DMSO/CDCl3
13.0 (1H, bs, NH), 11.96 (1H, s, NH), 9.78 (1H, s, CHarom), 7.97 (1H, s, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 7.41 (1H, dd, CHarom), 7.27 (3H, m, 3xCHarom), 7.03 (1H, m, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.22 (3H, s, CH3), 1.40 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−フェニルメタンスルホニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３５）
この化合物は合成１に従い、１．０８ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の５−フェニルメタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから製造し、酢酸から再結晶させた後に、０．４１ｇ（二段階で２７％）の４−オキソ−８−フェニルメタンスルホニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 410.75
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.69 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.64 (1H, dd, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.31-7.24 (3H, m, 3xCHarom), 7.19-7.15 (2H, m, 2xCHarom), 4.61 (2H, s, CH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
５−フェニルメタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、Jiong Jack Chen et al. (Organic Process Research and Development, 2003, 7, 313-317)に記載されている方法に従い、１ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドおよび０．５１ｍＬ（４．３２ｍｍｏｌ）のブロモメチル−ベンゼンから製造した。濾過し、アセトンで洗浄した後、１．０８ｇ（８７％）の５−フェニルメタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが白色固体の形態で得られる。
８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３６）
この化合物は合成３５に従い、０．７５ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド（合成３５のように合成）および０．７８ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼンから製造し、酢酸から再結晶させた後、８２ｍｇ（三段階で６％）の８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが桃色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 478.72 - 482.73
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, s flattened, NH), 12.16 (1H, s, NH), 9.74 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 7.49-7.43 (2H, m, 2xCHarom), 7.37 (1H, dd, CHarom), 4.88 (2H, s, CH2), 4.30 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３７）
６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−アミノ−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させたものに、６２μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで３１μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを加える。この溶液を４０℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をメタノールから再結晶させることにより精製すると、５１ｍｇ（５７％）の８−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 412.26
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.99 (1H, bs, NH), 11.62 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 8.96 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.76 (2H, d, 2xCHarom), 7.60-7.46 (3H, m, 3xCHarom), 7.24 (1H, d, CHarom), 7.06 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３８）
この化合物は合成３７に従い、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）および１７μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルから製造する。メタノールから再結晶させた後、２９ｍｇ（４５％）の８−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 350.22
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.70 (1H, s, NH), 9.64 (1H, s, NH), 9.08 (1H, s, CHarom), 7.98 (1H, d, CHarom), 7.38 (1H, d, CHarom), 7.26 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.01 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−フェニルメタンスルホニルアミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（３９）
この化合物は合成３７に従い、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）および３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化フェニルメタンスルホニルから製造する。メタノールから再結晶させた後、９ｍｇ（１１％）の８−フェニルメタンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 426.46
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.68 (1H, s, NH), 9.79 (1H, s, NH), 9.17 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.45-7.32 (6H, m, 6xCHarom), 7.21 (1H, dd, CHarom), 4.50 (2H, s, CH2), 4.34 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４０）
この化合物は合成３７に従い、６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）および５１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、２５ｍｇ（２５％）の８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 446.24-448.23
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.00 (1H, bs, NH), 11.66 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 8.92 (1H, d, CHarom), 7.95 (1H, s, CHarom), 7.73 (2H, d, 2xCHarom), 7.59 (2H, d, 2xCHarom), 7.28 (1H, d, CHarom), 7.08 (1H, dd, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４１）
この化合物は合成３７に従い、６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）および３４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させ、次いで熱メタノール中で摩砕した後、２７ｍｇ（２７％）の８−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 445.86-447.88
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.99 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, NH), 8.95 (1H, s, CHarom), 7.95 (1H, d, CHarom), 7.84 (1H, s, CHarom), 7.78-7.62 (2H, m, 2xCHarom), 7.57-7.48 (1H, m, CHarom), 7.29 (1H, d, CHarom), 7.09 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3)。
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４２）
この化合物は合成３７に従い、６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）および３３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノール中で摩砕した後、４６ｍｇ（４６％）の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 446.24-448.23
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.61 (1H, s, NH), 10.43 (1H, s, NH), 8.98 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, d, CHarom), 7.93 (1H, d, CHarom), 7.65-7.52 (2H, m, 2xCHarom), 7.47-7.38 (1H, m, CHarom), 7.25 (1H, d, CHarom), 7.12 (1H, dd, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４３）
６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させたものに、８２μＬ（０．５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この混合物を０℃まで冷却した後、４２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加える。この溶液を０℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をメタノールから再結晶させることにより精製すると、３２ｍｇ（３８％）の８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 429.88
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.63 (1H, s, NH), 10.12 (1H, s, NH), 8.92 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.84-7.74 (2H, m, 2xCHarom), 7.40-7.30 (2H, m, 2xCHarom), 7.27 (1H, d, CHarom), 7.07 (1H, dd, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４４）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および２９μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させ、次いで温メタノール中で摩砕した後、２０ｍｇ（２４％）の８−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 429.92
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, NH), 8.94 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.64-7.52 (3H, m, 3xCHarom), 7.45-7.42 (1H, m, CHarom), 7.28 (1H, d, CHarom), 7.09 (1H, dd, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４５）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および２８μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、３８ｍｇ（４５％）の８−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 429.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.62 (1H, s, NH), 10.41 (1H, s, NH), 8.97 (1H, d, CHarom), 7.93 (1H, d, CHarom), 7.79 (1H, ddd, CHarom), 7.67-7.60 (1H, m, CHarom), 7.41-7.36 (1H, m, CHarom), 7.30-7.24 (2H, m, 2xCHarom), 7.12 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４６）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および５２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、４０ｍｇ（４２％）の８−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 489.85-491.84
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 8.92 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.73 (2H, d, 2xCHarom), 7.65 (2H, d, 2xCHarom), 7.28 (1H, d, CHarom), 7.08 (1H, dd, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（４−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４７）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および４１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、２３ｍｇ（２８％）の４−オキソ−８−（４−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 425.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.60 (1H, s, NH), 10.06 (1H, s, NH), 8.95 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.64 (2H, d, 2xCHarom), 7.29 (2H, d, 2xCHarom), 7.24 (1H, d, CHarom), 7.06 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 2.30 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（３−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４８）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および３１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−トルエンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、３３ｍｇ（４０％）の４−オキソ−８−（３−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 425.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.60 (1H, s, NH), 10.10 (1H, s, NH), 8.95 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.65 (1H, s, CHarom), 7.55-7.50 (1H, m, CHarom), 7.39-7.34 (2H, m, 2xCHarom), 7.25 (1H, d, CHarom), 7.08 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 2.32 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（４９）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および５５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。アセトニトリル／ジクロロメタン混合物から再結晶させた後、３６ｍｇ（４０％）の８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 468.03
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.96 (1H, bs, NH), 11.60 (1H, s, NH), 10.01 (1H, s, NH), 8.94 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.69 (2H, d, 2xCHarom), 7.52 (2H, d, 2xCHarom), 7.25 (1H, d, CHarom), 7.11 (1H, dd, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3), 1.23 (9H, s, 3xCH3).
８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５０）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および４４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、４５ｍｇ（５３％）の８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 441.91
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.60 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), 8.94 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.68 (2H, d, 2xCHarom), 7.24 (1H, d, CHarom),7.06 (1H, dd, CHarom), 7.01 (2H, d, 2xCHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.76 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５１）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および３０μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させ、次いで温メタノール中で摩砕した後、２１ｍｇ（２５％）の８−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 441.91
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.61 (1H, s, NH), 10.14 (1H, s, NH), 8.97 (1H, s, CHarom), 7.94 (1H, s, CHarom), 7.42-7.21 (4H, m, 4xCHarom), 7.16-7.06 (2H, m, 2xCHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 3.75 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５２）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。温メタノール中で摩砕した後、３５ｍｇ（３８％）の８−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが橙〜褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 468.93
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.60 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, NH), 10.00 (1H, s, NH), 8.93 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.70-7.63 (4H, m, 4xCHarom), 7.24 (1H, d, CHarom), 7.05 (1H, dd, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 2.03 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５３）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および４５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。分取ＬＣＭＳにより精製した後、５ｍｇ（６％）の８−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 456.85
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.99 (1H, bs, NH), 11.66 (1H, s, NH), 10.43 (1H, bs, NH), 8.88 (1H, d, CHarom), 8.35 (2H, d, 2xCHarom), 7.98 (2H, d, 2xCHarom), 7.94 (1H, s, CHarom),7.30 (1H, d, CHarom), 7.11 (1H, dd, CHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.32 (3H, t, CH3).
８−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５４）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および４６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のナフタレン−２−スルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、３６ｍｇ（４０％）の８−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 461.92
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.94 (1H, bs, NH), 11.58 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, NH), 8.98 (1H, d, CHarom), 8.45 (1H, s, CHarom), 8.05 (2H, d, 2xCHarom), 7.97 (1H, d, CHarom), 7.91 (1H, d, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.69-7.56 (2H, m, 2xCHarom), 7.23 (1H, d, CHarom), 7.10 (1H, dd, CHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.31 (3H, t, CH3).
８−（４−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５５）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および４５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させ、温メタノール中で摩砕した後、４４ｍｇ（４９％）の８−（４−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 453.89
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.63 (1H, s, NH), 10.30 (1H, s, NH), 8.95 (1H, d, CHarom), 8.05 (2H, d, 2xCHarom), 7.94 (1H, d, CHarom), 7.88 (2H, d, 2xCHarom), 7.26 (1H, d, CHarom), 7.08 (1H, dd, CHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５６）
この化合物は合成４３に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および３９ｍｇ（０．２ １ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−スルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させた後、１７ｍｇ（２１％）の４−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 417.84
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, NH), 9.01 (1H, bs, CHarom), 8.00-7.91 (1H, m, CHarom), 7.90-7.80 (1H, m, CHarom), 7.60-7.45 (1H, m, CHarom), 7.34-7.23 (1H, m, CHarom), 7.16-7.02 (2H, m, 2xCHarom), 4.40-4.23 (2H, m, CH2), 1.41-1.26 (3H, m, CH3).
８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５７）
この化合物は合成４５に従い、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）および２９μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドから製造する。メタノールから再結晶させ、温メタノール中で摩砕した後、４ｍｇ（３％）の８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 451.84-453.85
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.99 (1H, bs, NH), 11.66 (1H, s, NH), 10.40 (1H, bs, NH), 8.98 (1H, s, CHarom), 7.96 (1H, s, CHarom), 7.38-7.28 (2H, m, 2xCHarom), 7.17-7.12 (2H, m, 2xCHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５８）
３０％の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが混入した１３５ｍｇの８−メチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６３）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させたものに、１７７μＬ（１．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、この混合物を０℃まで冷却した後、５６μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを加える。この溶液を０℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９６／２／２）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、４７ｍｇ（３７％）の８−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 425.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, s, NH), 8.95 (1H, d, CHarom), 7.96 (1H, s, CHarom), 7.71-7.65 (1H, m, CHarom), 7.61-7.51 (4H, m, 4xCHarom), 7.35 (1H, d, CHarom), 7.15 (1H, dd, CHarom), 4.23 (2H, q, CH2), 3.19 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).
８−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（５９）
この化合物は合成５８に従い、３０％の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが混入し、３３μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルが加えられた１３０ｍｇの８−メチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６３）から製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９４／３／３）により精製した後、３２ｍｇ（３１％）の８−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 363.79
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 9.31 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.47 (1H, dd, CHarom), 7.42 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.28 (3H, s, CH3), 3.02 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６０）
５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させたものに、５２μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで２４μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを加える。この溶液を４０℃で２．５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をメタノールから再結晶させることにより精製すると、３６ｍｇ（５２％）の８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 376.29
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.70 (1H, s, NH), 10.37 (1H, s, NH), 9.39 (1H, d, CHarom), 8.06-7.95 (3H, m, 3xCHarom), 7.73-7.49 (4H, m, 4xCHarom), 7.40 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６１）
７２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６６）を４ｍＬの酢酸に溶かしたものに、１３４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の鉄を加える。この混合物を１時間還流させる。この溶液を熱いうちに濾過し、固体を最少量の温酢酸ですすぐ。濾液を蒸発させた後、残渣（８−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートと８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの８５／１５混合物）を分取ＬＣＭＳにより精製すると、４ｍｇ（５％）の８−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 314.29
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.96 (1H, bs, NH), 11.62 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), 9.15 (1H, d, CHarom), 7.96 (1H, s, CHarom), 7.71 (1H, dd, CHarom), 7.32 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 2.05 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６２）
１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６４）を１．２ｍＬのエタノールに懸濁させたものに、３３μＬ（０．４１ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液、２０μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）の酢酸および２６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この混合物を室温で６時間攪拌した後、３３μＬ（０．４１ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液、２０μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）の酢酸および７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを再び加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を分取ＬＣＭＳにより精製すると、５ｍｇ（５％）の８−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 299.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.85 (1H, bs, NH), 11.37 (1H, s, NH), 8.72 (1H, d, CHarom), 7.93 (1H, s, CHarom), 7.26 (1H, d, CHarom), 6.96 (1H, dd, CHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 2.92 (6H, s, 2xCH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−メチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（６３）
０．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−ホルミルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ ３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液に、テトラヒドロフラン中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ溶液０．４１ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩、次いで還流下で８時間攪拌し、テトラヒドロフラン中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ溶液０．３ｍＬをさらに添加する。次に、この反応混合物を還流下で３時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１ｍＬの無水エタノールおよびジエチルエーテル中２Ｍ塩酸０．７６ｍＬ（１．５２ｍｍｏｌ）に取る。この溶液を７０℃３時間攪拌する。沈殿を濾過し、エタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄すると、２４ｍｇ（５０％）の８−メチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 285.92
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, bs, NH), 11.82 (1H, s, NH), 10.53 (1H, bs, NH), 9.22 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.56-7.36 (2H, m, 2xCHarom), 4.42-4.24 (2H, m, CH2), 2.93 (3H, s, CH3), 1.48-1.22 (3H, m, CH3).
氷浴上で冷却した１５３μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）の無水酢酸に７４μＬ（１．９５ｍｍｏｌ）のギ酸をゆっくり加えた後、この反応混合物を６０℃で２時間攪拌する。この混合物を室温まで冷却した後、５００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（合成６４）を５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドおよび４６０μＬ（３．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに溶かした溶液に加える。この反応混合物を６０℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を温メタノール中で摩砕すると、３５９ｍｇ（７４％）の８−ホルミルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが薄桃色の固体の形態で得られる。
８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１ −エチルカルボキシレート（６４）
５００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６６）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、３０ｍｇのパラジウム／炭素（１０重量％）および５３０ｍｇ（８．３０ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを加える。この反応混合物を６０℃で２時間攪拌する。次に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過した後、３６０ｍｇ（８０％）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 272.29
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.81 (1H, bs, NH), 11.30 (1H, s, NH), 8.37 (1H, d, CHarom), 7.90 (1H, s, CHarom), 7.12 (1H, d, CHarom), 6.72 (1H, dd, CHarom), 5.04 (2H, bs, NH2), 4.29 (2H, q, CH2), 1.33 (3H, t, CH3).
８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（６４ＨＣｌ）
３．５７ｇ（１１．６５ｍｍｏｌ）の８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６６）を８０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、０．２２ｇのパラジウム／炭素（１０重量％）および３．７４ｇ（５９．２５ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを加える。この反応混合物を６０℃で一晩攪拌した後、０．５０ｇのパラジウム／炭素（１０重量％）および０．７５ｇ（１１．８９ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを加える。４時間攪拌を続ける。次に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を蒸発させ、エーテル中で摩砕し、濾過した後、８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートと８−ホルミルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチル カルボン酸塩の混合物３．１６ｇが得られる。このベージュの残渣を４０ｍＬの無水エタノールに懸濁させた後、ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸 １１．７ｍＬ（２３．２９ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を９０分間攪拌した後、濾過すると、３．３４ｇ（９２％）の８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩が薄紫色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 272.29
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 11.91 (1H, s, NH), 10.38 (3H, bs, 3xNH), 9.29 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, d, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, dd, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６５）
この化合物は合成６８に従い、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび３６μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）のアクリル酸エチルから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）、次いでエタノール中での摩砕により精製すると、２３ｍｇ（２２％）の８−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 355.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.09 (1H, bs, NH), 11.88 (1H, bs, NH), 9.56 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.68 (1H, d, CH), 7.43 (1H, d, CHarom), 6.54 (1H, d, CH), 4.35 (2H, q, CH2), 4.22 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3), 1.29 (3H, t, CH3).
８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６６）
１ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成１）を１５ｍＬの無水酢酸に懸濁させたものを氷浴上で攪拌する。２ｍＬの酢酸中、０．２７ｍＬ（５．８５ｍｍｏｌ）の硝酸の溶液を滴下し、この懸濁液を０℃で２時間攪拌する。次に、この混合物に２７０μＬの硝酸を加え、０℃で１時間攪拌を続ける。この黄色がかった白色固体を濾過し、酢酸で洗浄すると、８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートと６−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの混合物が得られる。この固体を１１０℃にて酢酸（２０ｍＬ）中で攪拌した後、熱いうちに濾過すると、０．５５ｇ（４７％）の８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 302.24
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.29 (1H, bs, NH), 12.28 (1H, s, NH), 10.30 (1H, d, CHarom), 8.26 (1H, dd, CHarom), 8.08 (1H, d, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
６−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６７）
この化合物は、８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成６６）の合成中に生じる。温濾過中に回収された濾液を蒸発させる。このようにして得られた黄色固体をメタノールから再結晶させると、８ｍｇ（１％）の６−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 302.26
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.41 (1H, bs, NH), 11.24 (1H, s, NH), 9.72 (1H, dd, CHarom), 8.34 (1H, dd, CHarom), 8.12 (1H, s, CHarom), 7.45 (1H, t, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−ベンジルカルバモイル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６８）
アルゴン雰囲気下、１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成７１）を０．６ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かしたものに、５３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−アクリルアミド、２９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のトリ−Ｏ−トリル−ホスフィン、８３μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムを加える。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌する。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈する。二相に分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール混合物（１．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中で摩砕すると、８７ｍｇの固体が得られる。分取ＬＣＭＳにより精製した後、１ｍｇ（１％）の８−（２−ベンジルカルバモイル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 416.41
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
9.73 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.70 (1H, d, CHethyl), 7.68-7.60 (1H, m, CHarom), 7.41 (1H, d, CHarom), 7.38-7.18 (5H, m, 5xCHarom), 6.73 (1H, d, CHethyl), 4.51 (2H, s, CH2), 4.40 (2H, q, CH2), 1.42 (3H, t, CH3).
８−［２−（２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−ビニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（６９）
この化合物は合成６８の従い、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成７１）および３６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３−アクリロイルアミノ−プロピオン酸メチルから製造する。ジクロロメタン中で摩砕した後、１０ｍｇ（１２％）の８−［２−（２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−ビニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 412.39
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.08 (1H, bs, NH), 11.85 (1H, s, NH), 9.45 (1H, s, CHarom), 8.37-8.23 (1H, m, NH), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 7.53-7.36 (2H, m, CHarom and CHethyl), 6.56 (1H, d, CHethyl), 4.34 (2H, q, CH2), 3.62 (3H, s, CH3), 3.47-3.34 (2H, m, CH2), 2.55 (2H, t, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−スチリル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（７０）
この化合物は合成６８に従い、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成７１）および２６μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のスチレンから製造する。濾過し、ジエチルエーテル中で摩砕した後、１０ｍｇ（１４％）の４−オキソ−８−スチリル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 359.35
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, s, NH), 9.43 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.72 (1H, dd, CHarom), 7.60 (2H, d, 2xCHarom), 7.45-7.14 (6H, m, 4xCHarom and 2xCHethyl), 4.36 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（７１）
５００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成１）を１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶かしたものに、４３４ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌する。次に、この混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ後、酢酸から再結晶させると、１当量の酢酸と共結晶した３６０ｍｇ（５５％）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 334.77-336.77
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.80 (1H, s, NH), 9.49 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.56 (1H, dd, CHarom), 7.36 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（７２）
この化合物は合成１に従い、０．８ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、酢酸から再結晶させた後、１当量の酢酸と共結晶した０．１９ｇ（二段階で１４％）の７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを灰色固体の形態で得た。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 316.90
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.84 (1H, bs, NH), 11.43 (1H, s, NH), 8.94 (1H, s, CHarom), 7.94 (1H, s, CHarom), 7.00 (1H, s, CHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 3.83 (3H, s, CH3), 3.80 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成は、C. Lanzi（ＷＯ２００４／００９０８３Ａ１）に記載されている。この化合物をこの手順に従い、４．３４ｇ（２２．１３ｍｍｏｌ）の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸から製造し、ジエチルエーテル中で摩砕した後、２．８７ｇ（二段階で６７％）の５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンがベージュ色の固体の形態で得られる。
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（７３）
６８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）を２ｍＬの無水メタノールに懸濁させたものに、１．５ｍＬの無水メタノール中、５５μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液を滴下する。この溶液を還流下で４８時間攪拌した後、室温まで冷却する。固体を濾過すると、１５ｍｇ（２０％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 243.30
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.65 (1H, s, NH), 9.22 (1H, d, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.44-7.38 (2H, m, 2xCHarom), 7.27-7.17 (1H, m, CHarom), 3.83 (3H, s, CH3).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートベンジル（７４）
０．５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中、５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）に、１２４μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７９μＬ（０．６６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを、出発生成物が完全に消失するまで、少量ずつ加える（３日間にわたる）。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９４／６）により精製すると、５６ｍｇの不純生成物が得られる。メタノールから再結晶させた後、４ｍｇ（６％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートベンジルが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 319.25
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.66 (1H, s, NH), 9.21 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.55-7.47 (2H, m, 2xCHarom), 7.46-7.27 (5H, m, 5xCHarom), 7.24-7.14 (1H, m, CHarom), 5.36 (2H, s, CH2).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（７５）
１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成１）を４５ｍＬのエタノールおよび４５ｍＬの水に懸濁させたものに、１．６４ｇ（３９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加え、この溶液を７０℃で１７時間、次いで１００℃で５時間攪拌する。真空下でエタノールを蒸発させ、蒸留水を加える。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸でｐＨ４〜５まで酸性化する。生じた沈殿を濾過した後、５５℃で真空乾燥させると、０．９ｇ（１００％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 229.25
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.31-11.76 (2H, flattened signal, NH and COOH), 11.55 (1H, s, NH), 9.66 (1H, dd, CHarom), 7.78 (1H, s, CHarom), 7.38 (1H, dd, CHarom), 7.35-7.27 (1H, m, CHarom), 7.18-7.10 (1H, m, CHarom).
１−ベンゾイル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オン（７６）
この化合物の合成は、J. Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, pp 9179-9185)に記載されている。この化合物をこの手順に従い、０．８ｇ（６ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから製造し、ジクロロメタン中で摩砕した後、１９０ｍｇ（二段階で１１％）の１−ベンゾイル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オンがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 289.32
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.72 (1H, s, NH), 8.84 (1H, d, CHarom), 7.87-7.80 (2H, m, 2xCHarom), 7.70-7.51 (4H, m, 4xCHarom), 7.47-7.35 (2H, m, 2xCHarom), 7.23-7.14 (1H, m, CHarom).
１−アセチル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オン（７７）
この化合物は合成７６に従い、９３０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび１．９ｍＬ（約１０．５ｍｍｏｌ）の４０％ピルビンアルデヒド水溶液から製造し、酢酸エチル中で摩砕した後、６３ｍｇ（二段階で４％）の１−アセチル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オンがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 227.27
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.70 (1H, s, NH), 9.31 (1H, d, CHarom), 8.35 (1H, d, CHarom), 7.40-7.37 (2H, m, 2xCHarom), 7.24-7.16 (1H, m, CHarom), 2.58 (3H, s, CH3).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートイソプロピル（７８）
１２０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の臭化イソプロピルおよび６６μＬ（０．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。この反応混合物を７０℃で４８時間攪拌する。出発生成物が完全に消失するよう、臭化イソプロピル（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を定期的に追加しながら、７日間にわたって反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングする。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製すると、２０ｍｇ（１５％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートイソプロピルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 270.76
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.94 (1H, bs, NH), 11.65 (1H, s, NH), 9.22 (1H, d, CHarom), 7.94 (1H, s, CHarom), 7.43-7.37 (2H, m, 2xCHarom), 7.21 (1H, ddd, CHarom), 5.14 (1H, sept, CH), 1.34 (6H, d, 2xCH3).
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（７９）
７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）を０．７ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、４９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、７３μＬ（０．６６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび４０μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈する。二相に分け、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、炭酸カリウム水溶液（１０％）（３×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、１３ｍｇ（１３％）のＮ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 299.36
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.79 (1H, d, CHarom), 7.82 (1H, s, CHarom), 7.43-7.34 (2H, m, 2xCHarom), 7.30-7.18 (1H, m, CHarom), 3.58 (2H, t, CH2), 2.65 (2H, t, CH2), 2.36 (6H, s, 2xCH3).
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８０）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および４６μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノプロピルアミンから製造する。ジエチルエーテル中で摩砕した後、３７ｍｇ（３６％）のＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 313.37
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.76 (1H, d, CHarom), 7.76 (1H, s, CHarom), 7.43-7.35 (2H, m, 2xCHarom), 7.28-7.19 (1H, m, CHarom), 3.46 (2H, t, CH2), 2.61-2.51 (2H, m, CH2), 2.35 (6H, s, 2xCH3), 1.97-1.81 (2H, m, CH2).
３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−メチルプロパノエート（８１）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）、１０８μＬ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび５１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩から製造する。メタノール中で摩砕した後、９ｍｇ（９％）の３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−メチルプロパノエートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 314.34
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.60 (1H, bs, NH), 11.54 (1H, s, NH), 8.99 (1H, d, CHarom), 8.37-8.27 (1H, m, NH), 7.79 (1H, s, CHarom), 7.42-7.28 (2H, m, 2xCHarom), 7.22-7.09 (1H, m, CHarom), 3.62 (3H, s, CH3), 3.58-3.44 (2H, m, CH2), 2.62 (2H, t, CH2).
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８２）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および４７μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＣ−シクロヘキシル−メチルアミンから製造する。メタノールから再結晶させた後、８ｍｇ（８％）のＮ−（シクロヘキシルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 324.41
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.71 (1H, d, CHarom), 7.73 (1H, s, CHarom), 7.42-7.37 (2H, m, 2xCHarom), 7.28-7.18 (1H, m, CHarom), 3.26 (2H, d, CH2), 1.94-1.57 (6H, m, 6xCHcyclo), 1.43-1.17 (3H, m, 3xCHcyclo), 1.15-0.96 (2H, m, 2xCHcyclo).
Ｎ−（ベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８３）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および４０μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のベンジルアミンから製造する。メタノールから再結晶させた後、８ｍｇ（８％）のＮ−（ベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 318.37
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.72 (1H, d, CHarom), 7.79 (1H, s, CHarom), 7.46-7.16 (8H, m, 8xCHarom), 4.62 (2H, s, CH2).
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８４）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および５８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のトリプタミンから製造する。ジエチルエーテル中で摩砕した後、４８ｍｇ（４０％）のＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 371.37
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.68 (1H, d, CHarom), 7.64 (1H, d, CHarom), 7.59 (1H, s, CHarom), 7.42-7.30 (3H, m, 3xCHarom), 7.22-6.95 (4H, m, 4xCHarom), 3.73 (2H, t, CH2), 3.13 (2H, t, CH2).
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン４−カルボキサミド（８５）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および２８μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−プロピルアミンから製造する。水相を蒸発させ、残渣をメタノールに取った後、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製すると、８ｍｇ（９％）のＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン４−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 286.34
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.57 (1H, s, NH), 11.53 (1H, s, NH), 9.00 (1H, d, CHarom), 8.19 (1H, t, NH), 7.79 (1H, s, CHarom), 7.40-7.28 (2H, m, 2xCHarom), 7.18-7.10 (1H, m, CHarom), 4.49 (1H, t, OH), 3.54-3.45 (2H, m, CH2), 3.37-3.27 (2H, m, CH2), 1.70 (2H, quint., CH2).
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８６）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および３７μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン−４−イルメチルアミンから製造する。反応中に生じた沈殿を濾過した後、ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗浄すると、４６ｍｇ（４４％）のＮ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 319.37
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.68 (1H, bs, NH), 11.57 (1H, bs, NH), 9.07-8.81 (2H, m, NH and CHarom), 8.67-8.35 (2H, m, 2xCHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.54-7.23 (4H, m, 4xCHarom), 7.17-7.02 (1H, m, CHarom), 4.50 (2H, s, CH2).
Ｎ−（フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８７）
この化合物は合成７９に従い、７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）および３３μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のアニリンから製造する。ジエチルエーテル中で摩砕した後、４５ｍｇ（４５％）のＮ−（フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが淡褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 304.33
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.78 (1H, bs, NH), 11.61 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 8.87 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.79 (2H, d, 2xCHarom), 7.44-7.30 (4H, m, 4xCHarom), 7.21-7.03 (2H, m, 2xCHarom).
Ｎ−（メチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８８）
この化合物は合成７９に従い、３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）、１０８μＬ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび１７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の塩酸メチルアミンから製造する。ジエチルエーテル中で摩砕した後、３ｍｇ（７％）のＮ−（メチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 242.29
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, CD3OD
8.77 (1H, d, CHarom), 7.74 (1H, s, CHarom), 7.43-7.36 (2H, m, 2xCHarom), 7.29-7.19 (1H, m, CHarom), 2.96 (3H, s, CH3).
Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（８９）
この化合物は合成７９に従い、４１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成７５）、１０８μＬ（０，９９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび２２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンから製造する。この反応混合物を濾過した後、１０ｍｇ（２２％）のＮ，Ｎ−（ジメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 256.26
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.54 (1H, bs, NH), 11.48 (1H, s, NH), 7.84 (1H, d, CHarom), 7.51 (1H, s, CHarom), 7.42-7.29 (2H, m, 2xCHarom), 7.19-7.11 (1H, m, CHarom), 3.02 (6H, bs, 2xCH3).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（９０）
１ｍＬのポリリン酸中、８４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニトリルの懸濁液を、１３０℃で２時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却した後、氷に注ぐ。この混合物を３０分間攪拌し、このようにして生じた固体を濾過した後、メタノール／トルエン混合物に取る。溶媒を蒸発させた後、残渣（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドと４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸の２／１混合物）を分取ＬＣＭＳにより精製すると、４ｍｇ（４％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 228.24
1H-NMR: δH ppm 250 MHz, DMSO
12.60 (1H, bs, NH), 11.53 (1H, s, NH), 9.57 (1H, d, CHarom), 7.90 (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, bs, NH), 7.40-7.29 (2H, m, 2xCHarom), 7.19-7.02 (2H, m, NH and CHarom).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニトリルの合成は、Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, pp 9179-9185)に記載されている。この化合物をこの手順に従い、１．２ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンズアルデヒドから製造し、酢酸から再結晶させた後、２８３ｍｇ（三段階で１７％）の ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニトリルが白色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９１）
この化合物は合成２５に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および２３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン塩酸塩および７００μＬ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア６５／２５／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、すると、１６ｍｇ（４％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 419.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.08 (1H, s, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.87 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.40-3.30 (1H, m, CHpip) 3.20-3.11 (2H, m, 2xCHpip), 3.00-2.92 (1H, m, NH), 2.91-2.81 (2H, m, 2xCHpip), 1.84-1.75 (2H, m, 2xCHpip), 1.61-1.52 (2H, m, 2xCHpip), 1.36 (3H, t, CH3).
８−シクロペンチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（９２）
１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）を２ｍＬの無水ジクロロメタンおよび０．５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、１４６μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５７μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンを加える。この反応混合物を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍＬの無水メタノールに取る。次に、２．５ｍＬの無水メタノール中、３８０μＬ（５．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液をゆっくり加える。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した後、室温まで冷却する。固体を濾過した後、濾液を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９４／３／３）により精製すると、１０ｍｇ（５％）の８−シクロペンチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが、２０％のそのエチルカルボキシレート類似体が混入した状態で、ベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 389.92
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, s, NH), 12.05 (1H, s, NH), 9.83 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.56-7.51 (2H, m, CHarom and NH), 7.54 (1H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 3.53-3.45 (1H, m, CHpen) 1.55-1.48 (4H, m, 4xCHpen), 1.40-1.22 (6H, m, 6xCHpen).
８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９３）
２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）を３．５ｍＬの無水ジクロロメタンおよび１ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、２５０μＬ（１．８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１７５μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（A. Madin、米国特許第００６１０７３２１号に記載されている手順に従って得られる化合物）を加える。この反応混合物を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍＬの無水エタノールに取る。次に、２．５ｍＬの無水エタノール中、４５０μＬ（６．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液をゆっくり加える。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した後、室温まで冷却する。固体を濾過した後、濾液を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア８０／５／２）により精製すると、７０ｍｇの黄色固体が得られる。この固体を５ｍＬのエタノールに溶かす。この反応混合物を水素雰囲気下、出発生成物が完全に消失するまで定期的にパラジウム１０％／炭素および１Ｍ塩酸水溶液を添加しながら攪拌する。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア６５／２５／４）により精製すると、１８ｍｇ（三段階で７％）の８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 431.13
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.15 (1H, s, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.22-3.17 (2H, m, 2xCHpyr) 3.08-3.01 (2H, m, 2xCHpyr), 2.95-2.80 (6H, m, 6xCHpyr), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９４）
この化合物は合成２５に従い、２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）、１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の３−アミノキヌクリジン（遊離型）および１７０μＬ（１．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア８５／１３／２）により精製した後、１１ｍｇ（４％）の８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 444.83
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, s, NH), 12.07 (1H, s, NH), 9.81 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.75 (1H, d, NH), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.27-3.22 (1H, m, CHqui), 2.91-2.82 (1H, m, CHqui), 2.80-2.65 (1H, m, CHqui), 2.60-2.36 (3H, m, 3xCHqui), 1.79-1.69 (1H, m, CHqui), 1.68-1.61 (1H, m, CHqui),1.49-1.32 (5H, m, 2xCHqui and CH3), 1.24-1.15 (1H, m, CHqui).
８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（９５）
３８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を１ｍＬのジメチルホルムアミドおよび１ｍＬのメタノールに溶かした懸濁液に、ジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液６０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加える。ＬＣ／ＭＳ分析によりモニタリングした後、ジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液６０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を再び加え、その後、この反応混合物を１時間攪拌する。次に、沈殿を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、真空炉内で乾燥させると、１０ｍｇ（１７％）の８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 404.87
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.25 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, s, NH), 9.80 (1H, s, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, dd, CHarom), 7.61 (1H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 2.95 (4H, m, 2xCH2), 2.39 (4H, m, 2xCH2).
８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートは、合成２５に従い、４４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および１６４μＬ（１．４８ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピペラジンから製造し、水で洗浄した後、３４０ｍｇ（６５％）の８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−スルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９６）
密閉試験管にて、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）を１．５ｍＬの２８％アンモニア水溶液に溶かす。この混合物を１００℃で４時間攪拌する。この溶液を冷却した後、溶媒を蒸発させる。残渣を１０ｍＬの無水エタノールに取る。次に、４．５ｍＬの無水エタノール中、１．１ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液をゆっくり加える。この反応混合物を７０℃で４８時間攪拌した後、室温まで冷却する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア８５／１３／２）により精製すると、１８ｍｇ（３％）の４−オキソ−８−スルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 335.98
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, s, NH), 12.01 (1H, s, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 7.26 (2H, s, NH2), 4.34 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−４−オキソ−８−［（ピロリジン−３−メチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９７）
この化合物は合成２５に従い、３９２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ，］キノリン−１−カルボン酸（合成２）、２５２ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジンおよび２００μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンから製造する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア８０／１６／４）により精製した後、２５ｍｇ（４％）の（Ｓ）−４−オキソ−８−［（ピロリジン−３−メチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 418.93
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, s, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.87 (1H, bs, NH), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.95 (1H, s, NH), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.60-3.50 (1H, m, CH), 3.21-2.98 (4H, m, 4xCH), 2.21-1.95 (1H, m, CH), 1.94-1.78 (2H, m, 2xCH), 1.66-1.55 (1H, m, CH), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９８）
この化合物は合成２５に従い、４４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（合成２）および１６１ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシアニリンから製造する。エタノール／ジイソプロピルエーテル混合物中で摩砕し、次いで水で洗浄し、乾燥させた後、３３ｍｇ（１１％）の８−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 427.77
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.15 (1H, bs, NH), 12.01 (1H, s, NH), 9.71 (1H, s, CHarom), 9.67 (1H, s, OH), 9.20 (1H, s, NH), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.63 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 6.88 (2H, d, 2xCHarom), 6.56 (2H, d, 2xCHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3)
８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（９９）
この化合物は合成１に従い、５．８ｇ（３８ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、酢酸から再結晶させた後、８０５ｍｇ（二段階で７％）の、１当量の酢酸と共結晶した８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが灰色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 275.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, s, NH), 11.78 (1H, s, NH), 9.12-9.07 (1H, m, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.45-7.40 (1H, m, CHarom), 7.34-7.25 (1H, m, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
２−ジエチルアミノエチルの８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレート（１００）
１２３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を０．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、１０４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の臭化水素酸２−ブロモエチル−ジエチルアミンおよび１６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水を加え、固体を濾過する。これをシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９５／５／０．１）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、１３ｍｇ（７％）の８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ジエチルアミノエチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 345.97
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, s, NH), 9.08 (1H, d, CHarom), 8.05-7.97 (1H, m, CHarom), 7.47-7.41 (1H, m, CHarom), 7.33-7.27 (1H, m, CHarom), 4.42-4.28 (2H, m, CH2), 2.87-2.70 (2H, m, CH2), 2.66-2.45 (4H, m, 2xCH2), 1.15-0.91 (6H, m, 2xCH3).
８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸は、合成７５に従い、４０３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび６１６ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物から製造し、酸性−塩基性処理の後、３６５ｍｇ（定量的）の８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が薄桃色固体の形態で得られる。
８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１０１）
この化合物は合成１に従い、５−アセチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、１Ｎ ＨＣｌで沈殿させ、水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、１．８ｇ（二段階で２２％）の８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 298.94
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, bs, NH), 11.99 (1H, s, NH), 10.01 (1H, s, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.96 (1H, d, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
５−アセチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成は、Peng Cho Tang（ＵＳ２００３／００６９４２１Ａ１）に記載されている。この化合物をこの手順に従い、６．６５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、三塩化アルミニウム（１５０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１００ｍｍｏｌ）から製造し、水中で摩砕し、乾燥させた後、７．３２ｇ（８３％）の５−アセチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンがベージュ色の固体の形態で得られる。
８−ベンゾイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１０２）
この化合物は合成１に従い、５−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、１Ｎ ＨＣｌで沈殿させ、水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、７ｍｇ（二段階で３％）の８−ベンゾイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS(IE, m/z): (M+1) 361.06
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.14 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, s, NH), 9.76 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.83-7.38 (7H, m, 7xCHarom), 4.18 (2H, q, CH2), 1.24 (3H, t, CH3).
５−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成は、McNutt（ＷＯ９９／１０３２５）に記載されている。この化合物をこの手順に従い、６６５ｇ（５ｍｍｏｌ）の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、三塩化アルミニウム（１５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１０ｍｍｏｌ）から製造し、水中で摩砕し、乾燥させた後、８８０ｍｇ（７４％）の５−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンがベージュ色の固体の形態で得られる。
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（１０３）
この化合物は合成７５に従い、４１２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび３６０ｍｇ（１３．９５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物から製造し、酸性−塩基性処理を行い、酸性水相（ｐＨ５）中で沈殿させた後、２００ｍｇ（５２％）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が薄桃色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 415.98
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
10.03 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.44 (2H, s, 2xCHarom), 7.17-7.14 (2H, m, 2xCHarom), 7.03 (2H, t, 2xCHarom), 3.28 (3H, t, NCH3).
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ヒドロキシエチルカルボキシレート（１０４）
６２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を２ｍＬのエチレングリコールに溶かした溶液に、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液５μＬを加える。この反応混合物を８０℃で２０時間攪拌する。水を加え、化合物をジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製すると、２５ｍｇ（３６％）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ヒドロキシエチルカルボキシレートが褐色生成物の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 460.14
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.87 (1H, s, CHarom), 8.23 (1H, s, CHarom), 7.52-7.48 (2H, m, 2xCHarom), 7.17-7.14 (2H, m, 2xCHarom), 7.05-7.01 (2H, m, 2xCHarom), 4.40 (2H, t, OCH2), 3.91 (2H, t, CH2), 3.26 (3H, t, NCH3).
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−アミノエチルトリフルオロアセテートカルボキシレート（１０５）
５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシレートを１ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に、１０μＬのトリフルオロ酢酸を加える。この溶液を室温で１８時間攪拌し、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から再結晶させると、４ｍｇ（８０％）の、２−アミノエチルトリフルオロアセテートの８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 459.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.77 (1H, s, CHarom), 8.29 (1H, s, CHarom), 7.52-7.50 (2H, m, 2xCHarom), 7.15-7.13 (2H, m, 2xCHarom), 7.06-7.04 (2H, m, 2xCHarom), 4.56 (2H, t, OCH2), 3.61-3.59 (2H, m, NCH2), 3.24 (3H, t, NCH3).
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル（１０６）
２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を０．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミンおよび１９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル２／８）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、５ｍｇ（１８％）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 559.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.84 (1H, s, CHarom), 8.16 (1H, s, CHarom), 7.46-7.44 (2H, m, 2xCHarom), 7.14-7.03 (2H, m, 2xCHarom), 7.00-6.98 (2H, m, 2xCHarom), 4.42 (2H, t, OCH2), 3.60-3.45 (2H, m, NCH2), 3.23 (3H, t, NCH3),1.41 (9H, s, t-Bu).
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−３−アミノプロピルカルボキシレートのトリフルオロアセテート（１０７）
４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の８−［（４ −フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノプロピルを１ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に、１００μＬのトリフルオロ酢酸を加える。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物中で再結晶させると、１２ｍｇ（２６％）の、トリフルオロ酢酸２−アミノプロピルの８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−３−アミノプロピルカルボン酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 473.21
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.71 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.45 (2H, dd, 2xCHarom), 7.09-7.06 (2H, m, 2xCHarom),6.99-6.97 (2H, m, 2xCHarom), 4.37 (2H, t, OCH2), 3.17 (3H, t, NCH3), 3.10-3.07 (2H, m, NCH2), 2.11-2.09 (2H, m, CH2).
８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル（１０８）
２１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を０．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミンおよび８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル２／８）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、６ｍｇ（２１％）の８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 573.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.72 (1H, s, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.39-7.36 (2H, m, 2xCHarom), 7.05-7.02 (2H, m, 2xCHarom),6.93-6.91 (2H, m, 2xCHarom), 4.25 (2H, t, OCH2), 3.25 (2H, m, NCH2), 3.14 (3H, t, NCH3), 1.86-1.83 (2H, m, CH2) 1.33 (9H, s, t-Bu).
Ｎ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１０９）
この化合物は合成７９に従い、１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２７μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）のプロピルアミンから製造し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９０／５／５）により精製した後、４５ｍｇ（４０％）のＮ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 377.16
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.79 (1H, bs, NH), 11.94 (1H, bs, NH), 9.62 (1H, d, CHarom), 8.25 (1H, t, NH), 7.92 (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 3.24 (2H, q, CH2), 2.63 (6H, s, 2x CH3), 1.56 (2H, sext, CH2), 0.92 (3H, t, CH3).
８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸は合成１７８に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および８５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、２１０ｍｇ（６２％）の８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が灰色固体の形態で得られる。
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド（１１０）
この化合物は合成７９に従い、１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および３４μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−プロピルアミから製造し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル９０／５／５）により精製した後、４６ｍｇ（４０％）のＮ−メチル−Ｎ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミドがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 391.35
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.77 (1H, bs, NH), 11.93 (1H, bs, NH), 8.37-8.19 (1H, m, CHarom), 7.69 (1H, dd, CHarom), 7.65-7.56 (1H, m, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 3.50-3.34 (2H, m, CH2), 3.01 (3H, tb, CH3), 2.60 (6H, s, 2xCH3), 1.75-1.37 (2H, m, CH2), 1.01-0.53 (3H, m, CH3).
８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１１１）
この化合物はエステル化Ｂの一般法により、２５８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸およびジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液９９５μＬ（１．９９ｍｍｏｌ）から得られたものであり、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製した後、５７ｍｇ（２１％）の８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 404.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.04 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.54-7.51 (2H, m, CHarom, NH ), 3.86 (3H, s, CH3), 3.02 (1H, m, CH), 1.62-1.56 (4H, m, 2xCH2), 1.42 (2H, m, CH2), 1.14-0.99 (5H, m, CH2 and CH3).
４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を４ｍＬの無水ジクロロメタンおよび１ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、３１４μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１８９μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミンを加える。この反応混合物を室温で２日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に取る。固体を濾過し、水、次いでジイソプロピルエーテルですすいだ後、真空乾燥させると、２５８ｍｇ（４４％）の８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がクリーム色の固体の形態で得られる。
密閉試験管にて、１．４２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の、１当量の酢酸と共結晶した４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成１）を６ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸に溶かす。この反応混合物を８５℃に予熱した油浴中に２０分間置き、氷浴上で冷却した後、砕いた氷の中にゆっくり注ぐ。固体を濾過し、水、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンですすいだ後、真空乾燥させると、１．４７ｇ（定量的）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が褐色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−（ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１１２）
１０ｍＬのメタノール中、１７２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の８−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートの溶液に、メタノール中塩酸の１Ｍ溶液（５１０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および１７ｍｇのパラジウム１０％／炭素を加える。この溶液を室温で５日間攪拌した後、セライトで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り、トリエチルアミンを加えてアミンを遊離塩基の形で遊離させる。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１５０／２５／４）により精製すると、５６ｍｇ（４３％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 405.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.05 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.63 (1H, bs, NH), 7.54 (1H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 3.09-3.00 (1H, m, CHpiper), 2.81 (1H, dd, CHpiper), 2.71 (1H, dd, CHpiper), 2.37-2.31 (1H, m, CHpiper), 2.28 (1H, dd, CHpiper), 1.68-1.60 (1H, m, CHpiper), 1.55-1.49 (1H, m, CHpiper), 1.28-1.21 (2H, m, 2xCHpiper).
８−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートは合成１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２４６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジンから製造し、一般法Ｂに従ってエステル化を行い、水中で摩砕することにより精製した後、１７２ｍｇ（二段階で３２％）の８−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１１３）
この化合物は合成１１１に従い、２９４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２７６μＬ（１．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２４ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン塩酸塩から製造し、一般法Ａに従ってエステル化を行い（アルコールとしてメタノールを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア９０／２５／４）により精製した後、２０５ｍｇ（二段階で５２％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 419.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.92 (1H, d, NH), 7.83 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 3.40-3.31 (1H, m, CHpiper), 3.19-3.10 (2H, m, 2xCHpiper), 2.91-2.80 (2H, m, 2xCHpiper), 1.84-1.74 (2H, m, 2xCHpiper), 1.65-1.54 (2H, m, 2xCHpiper).
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１１４）
１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、１０７μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１００μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートを加える。この溶液を室温で２０時間攪拌した後、４３μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５１μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートを再び加える。さらに２４時間攪拌を続け、３ｍＬのアンモニアを加える。さらに１５分間攪拌した後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣を２ｍＬのジクロロエタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かす。この溶液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。固体をジクロロメタンに取った後、トリエチルアミンを加えてアミンを遊離させる。再び溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１６０／２５／４）により精製すると、４４ｍｇ（二段階で３３％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 433.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
9.82 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, dl, NH), 7.52 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 3.13-3.04 (1H, m, CHpiper), 2.82-2.75 (2H, m, 2xCHpiper), 2.35-2.26 (2H, m, 2xCHpiper), 1.81-1.72 (2H, m, CH2),1.56-1.48 (2H, m, 2xCHpiper), 1.27-1.14 (2H, m, 2xCHpiper), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸は合成１７８に従い、２．１ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．２９ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、１．８６ｇ（５９％）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
ブチルの４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキシレート（１１５）
この化合物は合成１１４に従い、１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、８５μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０２μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−ブチルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１６０／２５／４）により精製した後、３１ｍｇ（二段階で３４％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−ブチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
9.82 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, dl, NH), 7.52 (1H, d, CHarom), 4.29 (2H, t, CH2), 3.15-3.04 (1H, m, CHpiper), 2.83-2.75 (2H, m, 2xCHpiper), 2.35-2.26 (2H, m, 2xCHpiper), 1.77-1.69 (2H, m, CH2),1.56-1.49 (2H, m,2xCHpiper), 1.48-1.40 (2H, m, CH2), 1.27-1.15 (2H, m, 2xCHpiper), 0.95 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート（１１６）
この化合物は合成１１４に従い、１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、３２２μＬ（２．３１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５００ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のジシクロペンチルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１６０／２５／４）により精製した後、８０ｍｇ（二段階で４２％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 459.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
9.83 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, bs, NH), 7.52 (1H, d, CHarom), 5.37-5.32 (1H, m, CH), 3.14-3.05 (1H, m, CH), 2.82-2.75 (2H, m, 2xCH), 2.35-2.26 (2H, m, 2xCH), 1.99-1.89 (2H, m, 2xCH),1.86-1.72 (4H, m, 4xCH), 1.67-1.49 (4H, m, 4xCH), 1.27-1.15 (2H, m, 2xCH).
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルシクロヘキシルカルボキシレート（１１７）
この化合物は合成１１４に従い、１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、４９６μＬ（３．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９７５ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルメチルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１６０／２５／４）、次いでメタノールからの再結晶により精製した後、１１ｍｇ（二段階で７％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルシクロヘキシルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 487.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.01 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, dl, NH), 7.52 (1H, d, CHarom), 4.11 (2H, d, CH2), 3.14-3.04 (1H, m, CH), 2.82-2.75 (2H, m, 2xCH), 2.35-2.26 (2H, m, 2xCH), 1.84-1.60 (6H, m, 6xCH),1.55-1.47 (2H, m, 2xCH), 1.33-0.98 (7H, m, 7xCH).
４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルテトラヒドロフラン−３−イルカルボキシレート（１１８）
この化合物は合成１１４に従い、１５２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２１６μＬ（１．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３７２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のジ（テトラヒドロフラン−３ −イル）−メチルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア１００／２５／４）により精製した後、１９ｍｇ（二段階で１３％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルテトラヒドロフラン−３−イルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 475.13
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.02 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.65 (1H, d, NH), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.28 (1H, dd, CHali), 4.20 (1H, dd, CHali), 3.84-3.75 (2H, m, 2xCHali), 3.70-3.63 (1H, m, CHali), 3.61-3.55 (1H, m, CHali), 3.17-3.07 (1H, m, CHali), 2.88-2.80 (2H, m, 2xCHali), 2.73-2.63 (1H, m, CHali), 2.44-2.33 (2H, m, 2xCHali), 2.10-2.00 (1H, m, CHali), 1.74-1.65 (1H, m, CHali), 1.60-1.50 (2H, m, 2xCHali), 1.31-1.18 (2H, m, 2xCHali) .
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート（１１９）
５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートを５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、８３μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルフェートを加える。この溶液を室温で３時間攪拌した後に２ｍＬのアンモニアを加える。さらに１０分間攪拌した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア３００／２４／４）により精製すると、２２ｍｇ（３９％）の８−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 473.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
10.04 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.90 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 5.47-5.42 (1H, m, CHali), 3.55-3.47 (1H, m, CHali), 3.44-3.35 (2H, m, 2xCHali), 3.13-2.94 (2H, m, 2xCHali), 2.80 (3H, s, CH3), 2.15-1.97 (4H, m, 4xCHali), 1.96-1.65 (8H, m, 8xCHali).
８−（メチル−ピペリジン−４−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２０）
この化合物は合成１１４に従い、２９４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４， ５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、４１８μＬ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３４５μＬ（２．１ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア２２０／２５／４）により精製した後、８０ｍｇ（二段階で３０％）の８−（メチル−ピペリジン−４−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.08
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
9.83 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 3.86-3.75 (1H, m, CHpiper), 2.85 (2H, d, 2xCHpiperi), 2.69 (3H, s, CH3), 2.41 (2H, t, 2xCHpiper), 1.75 (2H, sex, CH2), 1.45-1.33 (2H, m, 2xCHpiper), 1.22 (2H, d, 2xCHpiper), 0.99 (3H, t, CH3).
８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸は合成１７８に従い、６５３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、３４ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５５７ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−メチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、７７０ｍｇ（７６％）の８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
エタノール中メチルアミンの３３％溶液３．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）に、３．８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オンを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、３７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させると、１．１８ｇ（５５％）の４−メチルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンが油状物の形態で得られる。
４−オキソ−８−［（ピペリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１２１）
この化合物は合成２５に従い、４３３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２７６μＬ（１．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３１３ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア６５／２５／４）、次いで分取ＬＣにより精製した後、１３ｍｇ（二段階で２％）の４−オキソ−８−［（ピペリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 433.09
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.45 (1H, m, NH), 8.10 (1H, bs, NH), 8.06 (1H, d, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.65 (1H, t, NH), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.28-3.20 (2H, m, 2xCHpiper), 2.87-2.75 (2H, m, 2xCHpiper), 2.72 (2H, t, CH2), 1.83-1.75 (2H, m, 2xCHpiper), 1.73-1.63 (1H, m, CHpiper), 1.36 (3H, t, CH3), 1.28-1.16 (2H, m, 2xCHpiper).
８−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１２２）
７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを１５ｍＬのエタノールに溶かした溶液に、４ｍｇの活性化Ｐｄ１０％／炭素を加える。この溶液を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した後、セライトで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２００／２５／４）により精製すると、２０ｍｇ（３２％）の８−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 444.97
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
9.85 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.52 (1H, d, CHarom),7.42 (1H, d, NH), 4.33 (2H, dd, OCH2), 2.41-2.51 (3H, m, 3xCH), 3.14 (3H, t, CH3), 1.52-1.24 (8H, m,8xCH) 0.92 (3H, t, CH3).
８−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートは合成１１１に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１ −カルボン酸および２３８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、水中で沈殿させた後、４１１ｍｇ（二段階で６９％）の８−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１２３）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および７３μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、８５ｍｇ（二段階で２３％）の８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 376.07
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.83-7.78 (2H, m, NH and CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 2.20-2.12 (1H, m, CHcyclopro), 1.36 (3H, t, CH3), 0.51-0.44 (2H, m, 2xCHcyclopro), 0.41-0.36 (2H, m, 2xCHcyclopro).
８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２４）
この化合物は合成１１１に従い、１．４７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および６２４μＬ（９ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２、次いで９０／１０）により精製すると、９９ｍｇ（二段階で６％）の８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 390.12
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.07 (1H, bs, NH), 9.85 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.80 (2H, m, NH and CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, q, CH2), 2.20-2.05 (1H, m, CHcycloprop), 1.87-1.67 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 0.58-0.28 (4H, m, 4xCHcycloprop).
８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２５）
この化合物は合成１１１に従い、１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、４８５μＬ（４．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−シクロプロピルアミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、すると、１００ｍｇ（二段階で４１％）の８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 404.12
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.23 (1H, bs, NH), 12.31 (1H, bs, NH), 9.85 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, OCH2), 2.70 (3H, s, NCH3), 1.84-1.83 (1H, m, CHcycloprop), 1.83-1.78 (2H, m, CH2), 1.78-1.73(2H, m, CH2), 1.00 (3H, t, CH3), 0.80-0.77(4H, m, 4xCHcycloprop).
密閉試験管にて、５ｍＬのエチルホルメート中、１．１４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液を６０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、１．０７ｇ（２８ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの溶液に少量ずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌する。メタノールを加え、この反応混合物をセライトで濾過する。ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をこの濾液に加える。溶媒を蒸発させると、１．５ｇ（７４％）のＮ−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩が油状物の形態で得られる。
８−［（２−シアノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２６）
この化合物は合成１１１に従い、１６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−メチルアミノ−プロピオニトリルから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３０ｍｇ（二段階で１４％）の８−［（２−シアノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 416.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, OCH2), 3.31-3.28 (2H, m, CH2), 2.83-2.81 (2H, m, NCH2), 2.75 (3H, s, NCH3), 1.77-1.75 (2H, dd,CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
８−［（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１２７）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１１８μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリルから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、６０ｍｇ（二段階で１４％）の８−［（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 429.13
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.23 (1H, bs, NH), 12.13 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.41 (2H, t, CH2), 2.84 (2H, t, CH2), 2.08-2.01 (1H, m, CHali), 1.35 (3H, t, CH3), 0.90-0.82 (2H, m, 2xCHali), 0.77-0.70 (2H, m, 2xCHali).
８−（シアノメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２８）
この化合物は合成１１１に従い、２９４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２７３μＬ（２．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４３ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のメチルアミノアセトニトリルから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９９／１〜９５／５）により精製した後、１３７ｍｇ（二段階で３８％）の８−（シアノメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 403.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.24 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, s, NH), 9.86 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 4.40 (2H, s, CH2), 4.24 (2H, t, CH2), 2.84 (3H, s, CH3), 1.80-1.71 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１２９）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、１００ｍｇ（二段階で２１％）の８−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 449.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.09 (1H, bs, NH), 9.81 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.87 (1H, d, CHarom), 4.99 (1H, t, CH), 4.45 (2H, t, OCH2), 3.89-3.78 (4H, m, OCH2CH2O),3.13 (2H, d, CH2), 2.80 (3H, s, NCH3), 1.78-1.73 (2H, m, CH2), 0.98 (3H, t,CH3).
８−［（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３０）
この化合物は合成１１１に従い、１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、３３４μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の（１−ベンジヒドリル−アゼチジン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩（Okada Tetsuo et al., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(1), 126-31に記載されている方法に従って製造）から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、６０ｍｇ（二段階で１７％）の８−［（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 627.53
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.24 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.76 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 7.38 (4H, dd, CHarom), 7.26-7.22 (4H, m, CHarom), 7.18-7.16 (2H, m, 2xCHarom), 4.42 (1H, s, CH), 4.23 (2H, t, OCH2), 3.74 (1H, quin, CH), 3.35 (2H, t, NCH2), 2.90 (2H, t, NCH2), 2.59 (3H, s, NCH3), 1.80-1.75 (2H, m,CH2), 1.05-1.01 (3H, m,CH3).
８−［メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３１）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、５５８μＬ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１４０ｍｇ（二段階で３０％）の８−［メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 464.13
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.09 (1H, bs, NH), 9.86 (1H, s, CHarom), 8.26 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.52 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, OCH2), 3.80 (1H, quin, CH), 2.71 (3H, s, NCH3), 2.50-2.52 (4H, m, 2xCH2), 1.77 (2H, q, CH2), 1.68-1.62 (4H, m, 2xCH2), 1.00 (3H, t, CH3).
エタノール中メチルアミンの３３％溶液３．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）に、４ｍＬ（１３．２ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−チオピラン−４−オンを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、３７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに取った後、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液を加える。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、９２０ｍｇ（５５％）のＮ−メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミン塩酸塩が褐色固体の形態で得られる。
８−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１１６−チオピラン−４−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３２）
４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−［メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル） −スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートをメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、３０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のオキソンを加える。この溶液を室温で４８時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に取る。固体を濾過した後、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでメタノール中での摩砕により精製すると、３６ｍｇ（７２％）の８−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１１６−チオピラン−４−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 496.03
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.23 (1H, bs, NH), 12.09 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.84 (1H, d, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.29-4.18 (3H, m, CH2 and CH), 3.02 (2H, d, CH2), 2.73 (3H, s, NCH3), 2.05 (2H, d, CH2), 1.73-1.67 (4H, m, 2xCH2), 1.00 (3H, t, CH3).
８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３３）
この化合物は合成１１１に従い、１６３ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２７８μＬ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、４０ｍｇ（二段階で１８％）の８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 448.39
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.07 (1H, bs, NH), 9.85 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, CH2), 4.12-4.00 (1H, m, CH), 3.78 (2H, dd, CH2), 3.32-3.30 (2H, m, CH2), 2.71 (3H, s, NCH3), 1.82-1.76 (2H, m, CH2), 1.75-1.55 (2H, m, CH2), 1.59 (2H, dd, CH2), 1.01 (3H, t, CH3).
エタノール中メチルアミンの３３％溶液３．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）に、４ｍＬ（１３．２ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−ピラン−４−オンを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、３７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに取った後、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液を加える。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、４００ｍｇ（２６％）のＮ−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン塩酸塩が褐色固体の形態で得られる。
８−（メチル−プロプ−２−イニル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３４）
この化合物は合成１１１に従い、１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２４２μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−プロプ−２−イニル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、８０ｍｇ（二段階で３３％）の８−（メチル−プロプ−２−イニル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート８−（メチル−プロプ−２−イニル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 401.96
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, OCH2,), 4.01 (2H, s, NCH2), 3.07 (1H, s, CH), 2.77 (3H, s, NCH3), 1.80-1.75 (2H, m, CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
８−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３５）
この化合物は合成１１１に従い、１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、２４２μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、８０ｍｇ（二段階で３０％）の８−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 438.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.81 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, OCH2,), 3.20 (2H, t, CH2,), 2.74 (3H, s, NCH3), 2.63 (2H, t, CH2,), 2.08 (3H, s, SCH3), 1.77-1.72 (2H, m, CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
密閉試験管にて、２０ｍＬのエチルホルメート中、１ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−メチルスルファニル−エチルアミンの溶液を６０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、４７８ｍｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの溶液に少量ずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌する。メタノールを加え、この反応混合物をセライトで濾過する。ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をこの濾液に加える。固体を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄すると、６００ｍｇ（５０％）のＮ−メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン塩酸塩が褐色固体の形態で得られる。
８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３６）
４５６ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を４ｍＬの無水ジクロロメタンおよび１ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、２９２μＬ（２．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２１３μＬ（１．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンを加える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に取った後、３２２μＬ（２．３１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２１５μＬ（１．３１ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートを加える。中間体カルボン酸の全てが消耗されるまで１０７μＬ（０．７７ｍｍｏｌ）および６３μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートを添加しながら、３日間にわたってＬＣ／ＭＳにより反応をモニタリングする。アンモニア（１ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２００／１６／３）により精製すると、３７％（二段階で６％）の８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 435.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.05 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.08 (2H, t, CH2), 2.72 (3H, s, CH3), 2.38 (2H, t, CH2), 2.13 (6H, s, 2xCH3), 1.79-1.70 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３７）
この化合物は合成１３６に従い、１９６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、４８５μＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１２８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９７／３／１）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、５０ｍｇ（二段階で１８％）の８−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 461.30
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.23 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, OCH2,), 3.40-3.32 (2H, m, CH2,),3.12 (2H, t, CH2,), 2.53-2.52 (2H, m, CH2), 2.73 (3H, s, NCH3), 2.44-2.43 (2H, m, CH2), 1.77-1.72 (2H, m, CH2), 1.23-1.20 (3H, m, CH3), 1.19-0.98 (4H, m, 2xCH2).
密閉試験管にて、５ｍＬのエチルホルメート中、１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンの溶液を６０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、５２０ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの溶液に少量ずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌する。メタノールを加え、この反応混合物をセライトで濾過した後、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加える。固体を蒸発させ、およびジエチルエーテルで洗浄すると、９８０ｍｇ（６５％）のＮ−メチル−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン塩酸塩が褐色固体の形態で得られる。
８−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１３８）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２００／２０／０、次いで２００／２０／３）、次いでアセトニトリル中での摩砕により精製した後、２９ｍｇ（二段階で６％）の８−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 463.35
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, s, NH), 9.80 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.06 (2H, dd, CH2), 2.73 (3H, s, CH3), 2.57-2.51 (2H, m, CH2), 2.44 (4H, q, 2xCH2), 1.80-1.71 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 0.90 (6H, t, 2xCH3).
８−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１３９）
５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートを５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で３日間攪拌した後、生じた固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル中で摩砕すると、２６ｍｇ（６０％）の８−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 421.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, s, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 8.78 (2H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, d, CHarom), 7.79 (1H, dd, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.28-3.22 (2H, m, CH2), 3.17-3.09 (2H, m, CH2), 2.75 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, t, CH3), 1.80-1.70 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１４０）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２２６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（Kleemann, Heinz-Werner et al, J. Med. Chem., 1992, 35(3), 559-67に記載されている方法に従って製造）から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、１／１ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で摩砕することにより精製した後、２６４ｍｇ（二段階で５０％）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 521.18
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.07 (1H, s, NH), 9.79 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.75 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.23 (2H, t, CH2), 3.37-3.31 (2H, m, CH2), 3.16-3.08 (2H, m, CH2), 2.80 (3H, s, CH3), 2.72 (3H, s, CH3), 1.79-1.70 (2H, m, CH2), 1.39 (9H, s, 3xCH3), 0.99 (3H, t, CH3).
８−［シクロプロピル−（２−メチル−２−メチルアミノ−プロピル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４１）
この化合物は合成１３９に従い、４７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液３ｍＬ（６ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、３２ｍｇ（６２％）の８−［シクロプロピル−（２−メチル−２−メチルアミノ−プロピル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 475.00
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.14 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, s, CHarom), 8.63 (2H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 4.23 (2H, t, CH2), 3.46 (2H, s, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 2.37-2.30 (1H, m, CH), 1.80-1.71 (2H, m, CH2), 1.34 (6H, s, 2xCH3), 1.0 (3H, t, CH3), 0.79-0.64 (4H, m, 4xCHcycloprop).
８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２９０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、およびシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル７／３、次いで１／１）により精製した後、５０ｍｇ（二段階で８％）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
１０ｍＬの無水メタノール中、１．５７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、３，６ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．８５ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアルデヒド（Kato, Shiro et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26に記載されているものと同様の方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、４５４ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、１．１８ｇ（５３％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
８−［シクロプロピル−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４２）
この化合物は合成１３９に従い、１９５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液６．８ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、１６０ｍｇ（９２％）の８−［シクロプロピル−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 475
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, s, NH), 9.89 (1H, s, CHarom), 8.67 (2H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, ds, CHarom), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.43-3.25 (3H, m, CH and CH2), 3.17-3.09 (2H, m, CH2), 2.14-2.09 (1H, m, CHcycloprop), 1.78-1.70 (2H, m, CH2), 1.23 (6H, d, 2xCH3), 0.99 (3H, t, CH3), 0.90-0.86 (2H, m, 2xCHcycloprop), 0.78-0.72 (2H, m, 2xCHcycloprop).
８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２８８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／３）により精製した後、２０１ｍｇ（二段階で３５％）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−シクロプロピル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
１５ｍＬの無水メタノール中、１．７１ｇ（３０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、３．９ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−アセトアルデヒド（Kato, Shiro et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26に記載されている方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、４５４ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２、次いで９５／５）により精製すると、８５２ｍｇ（３５％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４３）
この化合物は合成１１４に従い、３５３ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボン酸、９３４μＬ（６．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４４０μＬ（２．６８ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造する。この遊離塩基をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア２２０／２５／４）により精製した後、この遊離化合物を無水テトラヒドロフランに溶かしたものにエーテル中塩酸の２Ｍ溶液を加えることによりその塩酸塩を形成させると、１６ｍｇ（二段階で２６％）の８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 470.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
14.35 (2H, bs, NH and HCl), 13.25 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.99 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, d, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom), 7.53 (1H, s, CHarom), 4.40 (2H, s, CH2), 4.24 (2H, t, CH2), 2.09-2.02 (1H, m, CHali), 1.75 (2H, sex, CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 0.74-0.64 (4H, m, 4xCHali).
８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸は合成１７８に従い、２８４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６０５μＬ（４．３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のシクロプロピル−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、３５０ｍｇ（７６％）の８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
２０ｍＬの無水メタノール中、８２４ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−カルバルデヒドの溶液に、４３８μＬ（６．３ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミン、５２７ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび１．５２ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。この溶液を室温で２４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整する。この化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製すると、３９８ｍｇ（４０％）のシクロプロピル−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンが粘稠な油状物の形態で得られる。
９６１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを４０ｍＬのアセトニトリルに溶かした溶液に、２．６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび６１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。この溶液を室温で７時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨを５に調整する。この生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール８８／１２）により精製すると、１．６８ｇ（８５％）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４（５）−カルバルデヒドが得られる。
（Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４４）
この化合物は合成１３９に従い、９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液３．４ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、４６ｍｇ（５３％）の（Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 473.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, s, NH), 9.88 (1H, d, CHarom), 9.27 (1H, bs, NH.HCl), 8.51 (1H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, d, CHarom), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.89-3.78 (1H, m, CH), 3.38-3.18 (4H, m, 4xCHali), 2.15-2.02 (2H, m, 2xCH), 1.99-1.86 (2H, m, 2xCH), 1.80-1.70 (2H, m, CH2), 1.68-1.58 (1H, m, CH), 0.99 (3H, t, CH3), 0.91-0.86 (2H, m, 2xCHcycloprop), 0.75-0.72 (2H, m, 2xCHcycloprop).
（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２８８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９９／１、次いで９５／５）により精製した後、９９ｍｇ（二段階で１７％）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
１０ｍＬの無水メタノール中、１．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、３．７８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−カルバルデヒドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、３７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。水を加え、この化合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２．３４ｇ（９７％）の（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル−アミンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１４５）
この化合物は合成１１９に従い、７６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２８μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルフェートから製造し、水で沈殿させ、ジイソプロピルエーテル中で摩砕した後、４８ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 487.35
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.00 (1H, bs, NH), 9.86 (1H, bs, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.79 (1H, bs, CHarom), 7.56 (1H, bs, CHarom), 4.31-4.15 (2H, m, CH2), 3.30-2.60 (4H, m, CH2 and 2xCH), 2.26 (3H, s, CH3), 2.10-1.60 (8H, m, 6xCH and CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 1.00-0.64 (4H, m, 4xCHcycloprop).
（Ｒ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１４６）
この化合物は合成１１９に従い、５１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、６７μＬ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルフェートから製造し、水で沈殿させ、ジイソプロピルエーテル中で摩砕した後、２９ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 487.36
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
11.06 (1H, bs, NH), 9.86 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, d, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.03-2.90 (2H, m, 2xCH), 2.27 (3H, s, NCH3), 2.12-2.02 (2H, m, 2xCH), 1.85-1.60 (7H, m, 7xCH), 0.99 (3H, t, CH3), 0.85 (2H, m, CH2), 0.73 (2H, m, CH2).
（Ｒ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１４７）
この化合物は合成１１１に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２９２ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／４）により精製した後、２２６ｍｇ（二段階で３６％）のＲ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 573.40
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.43 (1H, bs, NH), 10.73 (1H, bs, NH), 10.05 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.90-7.84 (1H, m, CHarom), 7.49-7.43 (1H, m, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 3.47-3.34 (4H, m, 2xCH2), 3.11 (1H, dd, CH), 2.28-2.24 (1H, m, CH), 2.13-2.05 (2H, m, 2xCH), 1.90-1.87 (2H, m, 2xCH), 1.77 (2H, q, CH2), 1.42 (9H, s, 3xCH3), 1.00 (3H, t, CH3), 0.83-0.70 (4H, m, 4xCHcycloprop)
５ｍＬの無水メタノール中、１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、１．９ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−カルバルデヒドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、２４６ｍｇ（６０５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。水を加え、この化合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、１．１７ｇ（９７％）の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｒ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４８）
この化合物は合成１３９に従い、２２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液１１．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、１２６ｍｇ（６４％）の（Ｒ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 473.34
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.16 (1H, bs, NH), 9.90 (1H, s, CHarom), 9.34 (1H, bs, NH.HCl), 8.59 (1H, bs, NH.HCl), 8.08 (1H, d, CHarom), 7.86 (1H, d, CHarom), 7.63 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.86-3.80 (1H, m, CHali), 3.50-3.31 (2H, m, 2xCHali), 3.31-3.13 (2H, m, 2xCHali), 2.13-2.03 (2H, m, 2xCHali), 1.99-1.87 (2H, m, 2xCHali), 1.82-1.67 (2H, m, CH2), 1.69-1.60 (1H, m, CHali), 0.99 (3H, t, CH3), 0.93-0.83 (2H, m, 2xCHcycloprop), 0.77-0.68 (2H, m, 2xCHcycloprop).
（Ｓ）−８−（イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１４９）
この化合物は合成１３９に従い、１０３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液４．５ｍＬ（９ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、６０ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−８−（イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 475.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, s, NH), 9.88 (1H, d, CHarom), 9.18 (1H, bs, NH.HCl), 8.53 (1H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.87 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 4.09-4.00 (1H, m, CHali), 3.85-3.75 (1H, m, CHali), 3.48-3.17 (4H, m, 4xCHali), 2.19-2.09 (1H, m, CHali), 2.05-1.86 (2H, m, 2xCHali), 1.82-1.65 (3H, m, CH2 and CHali), 1.05-0.91 (9H, m, 3xCH3).
（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２９０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピルアミノメチル−ピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／３）により精製した後、１０６ｍｇ（二段階で１８％）の（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
１０ｍＬの無水メタノール中、８８６ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンの溶液に、１．９ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−カルバルデヒドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。水を加え、この化合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、１．０５ｇ（８６％）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピルアミノメチル−ピロリジンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−４−オキソ−８−（プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１５０）
この化合物は合成１３９に従い、１８８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液８．３ｍＬ（１６．６ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、１１０ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−４−オキソ−８−（プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 471.3
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.13 (1H, s, NH), 9.89 (1H, d, CHarom), 9.23 (1H, bs, NH.HCl), 8.54 (1H, bs, NH.HCl), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.30-4.20 (4H, m, 2xCH2), 3.91-3.80 (1H, m, CHali), 3.54-3.42 (1H, m, CHali), 3.41-3.33 (1H, m, CHali), 3.27-3.15 (1H, m, CHali), 3.00 (1H, t, CHalkyne), 2.12-1.88 (3H, m, 3xCHali), 1.81-1.66 (3H, m, CHali and CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２８８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イニルアミノメチル−ピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／３）により精製した後、１９２ｍｇ（二段階で３３％）の（Ｓ）−８−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
１０ｍＬの無水メタノール中、８２６ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンの溶液に、１．９ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−カルバルデヒドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。水を加え、この化合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ。濾過し、蒸発させると、１．２ｇ（定量的）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロプ−２−イニルアミノメチル−ピロリジンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−８−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１５１）
この化合物は合成１１９に従い、５１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−オキソ−８−（プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、６７μＬ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルフェートから製造し、水で沈殿させ、ジイソプロピルエーテル中で摩砕した後、３４ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−８−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 485.3
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.00 (1H, s, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.29-4.11 (4H, m, 2xCH2), 3.20-288 (4H, m, 4xCHali), 2.75 (1H, t, CHalkyne), 2.25 (3H, s, NCH3), 2.15-2.05 (1H, m, CHali), 1.92-1.55 (6H, m, 6xCHali), 0.99 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１５２）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．１１ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３２１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１１５ｍｇ（二段階で２１％）の（Ｓ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 547.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.57 (1H, bs, NH), 10.91 (1H, bs, NH), 10.01 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.87 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 4.97 (1H, bs, NH,), 4.26 (2H, t, OCH2,), 4.06 (1H, s, CH), 3.47 (1H, s, NCH2), 3.17 (1H, s, NCH2), 2.18 (1H, s, CH), 1.79 (2H, dd, CH2), 1.42 (9H, s, 3xCH3), 1.21 (3H, d, CH3), 1.03 (3H, t,CH3), 0.98 (2H, bs, 2xCHcycloprop) 0.74 (2H, bs, 2xCHcycloprop).
１０ｍＬの無水メタノール中、１．８８ｇ（３３ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、４．３ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．９ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオンアルデヒド（Taisuke et al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27), 6349-52に記載されている方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、４００ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１５３）
この化合物は合成１３９に従い、４４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、３５ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.28
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.32 (1H, bs, NH), 12.22 (1H, bs, NH), 9.93 (1H, s, CHarom), 8.12 (1H, s, CHarom), 8.04 (2H, bs, NH2), 7.88 (1H, d, CHarom), 7.67 (1H, d, CHarom), 4.27 (2H, t, OCH2,), 3.32-3.12 (3H, m, 3xCHali), 2.01 (1H, bs, CH), 1.85-1.75 (2H, m, CH2), 1.23 (3H, d, CH3), 1.05-1.00 (3H, m, CH3), 0.93-0.74 (4H, m, 4xCHcycloprop).
（Ｒ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１５４）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．１１ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３２１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１６５ｍｇ（二段階で３０％）の（Ｒ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 547.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.57 (1H, bs, NH), 10.91 (1H, bs, NH), 10.01 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.87 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 4.97 (1H, bs, NH,), 4.26 (2H, t, OCH2,), 4.06 (1H, s, CH), 3.47 (1H, s, CH2), 3.17 (1H, s, CH2), 2.18 (1H, s, CH), 1.79 (2H, dd, CH2), 1.42 (9H, s, 3xCH3), 1.21 (3H, d, CH3), 1.03 (3H, t, CH3), 0.98 (2H, bs, 2xCHcycloprop) 0.74 (2H, bs, 2xCHcycloprop).
１０ｍＬの無水メタノール中、１．８８ｇ（３３ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、４．３ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．９ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオンアルデヒド（Taisuke et al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27), 6349-52に記載されている方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、３５０ｍｇ（１４％）の（Ｒ）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，Ｎ−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｒ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１５５）
この化合物は合成１３９に従い、４４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、３６ｍｇ（８１％）の（Ｒ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.23
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.32 (1H, bs, NH), 12.22 (1H, bs, NH), 9.93 (1H, s, CHarom), 8.12 (1H, s, CHarom), 8.04 (2H, bs, NH2), 7.88 (1H, d, CHarom), 7.67 (1H, d, CHarom), 4.27 (2H, t, OCH2,), 3.32-3.12 (3H, m, 3xCHali), 2.01 (1H, bs, CH), 1.85-1.75 (2H, m, CH2), 1.23 (3H, d, CH3), 1.05-1.00 (3H, m, CH3), 0.93-0.74 (4H, m, 4xCHcycloprop).
８−［（２−メチルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１５６）
この化合物は合成１３９に従い、５４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸２Ｍ溶液２．５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、４２ｍｇ（８７％）の８−［（２−メチルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 445.23
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.13 (1H, bs, NH), 9.89 (1H, s, CHarom), 8.64 (2H, bs, NH2),8.07 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.26-4.22 (4H, m, NCH2, OCH2,), 3.45 (2H, bs, CH2), 3.20-3.18 (2H, m, CH2), 3.03 (1H, s, CHalkyne), 2.62 (3H, s, NCH3), 1.79-1.73 (2H, m, CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１５７）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．１１ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３１８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−プロプ−２−イニル−エタン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／９）により精製した後、６９ｍｇ（二段階で１２％）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1-Boc) 445.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.18 (1H, bs, NH), 10.41 (1H, bs, NH), 10.11 (1H, s, CHarom),8.03 (1H, s, CHarom), 7.88 (1H, dd, CHarom), 7.45 (1H, bs, CHarom), 4.32-4.22 (4H, m, 2xCH2), 3.51 (2H, bs, CH2), 2.96 (3H, s, NCH3), 1.97-1.91 (1H, m, CHalkyne), 1.81 (2H, dd, CH2), 1.46 (9H, t, 3xCH3), 1.04 (3H, t, CH3).
５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、１．１６ｇ（２１ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンの溶液に、２．７ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．２ｇ（７ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセトアルデヒド（Kato, Shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26に記載されている方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、５ｍＬの無水メタノールおよび３１７ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、５５０ｍｇ（３７％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−プロプ−２−イニル−エタン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
８−［（２−イソプロピルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１５８）
この化合物は合成１３９に従い、５７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル塩酸の２Ｍ溶液２．５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、４２ｍｇ（８２％）の８−［（２−イソプロピルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 473.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.27 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, bs, NH), 9.91 (1H, s, CHarom), 8.49 (2H, bs, NH2),8.12 (1H, s, CHarom), 7.86 (1H, d, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.28-4.24 (4H, m, 2xCH2), 3.59-3.48 (2H, m, NCH2), 3.42-3.36 (1H, m, CH), 3.23-3.14 (2H, bs, CH2), 3.09 (1H, s, CHalkyne), 1.82-1.75 (2H, m, CH2), 1.27 (6H, d, 2xCH3), 1.00 (3H, t, CH3).
８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１５９）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．１１ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−プロプ−２−イニル−エタン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／９）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、２６０ｍｇ（二段階で４５％）の８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 573.38
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.36 (1H, bs, NH), 10.65 (1H, bs, NH), 10.10 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.88 (1H, d, CHarom), 7.45 (1H, bs, CHarom), 4.29-4.22 (4H, m, 2xCH2), 3.45-3.36 (4H, m, 2xCH2), 1.97 (1H, s, CHalkyne), 1.82-1.75 (2H, m, CH2), 1.67-1.62 (1H, m, CHali), 1.46 (9H, s, 3xCH3) 1.20 (6H, d, 2xCH3), 1.00 (3H, t, CH3).
５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中、１．６５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンの溶液に、３．９ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−アセトアルデヒド（Kato, Shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26に記載されている方法に従って製造）を加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、５ｍＬの無水メタノールおよび３１７ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、１．２ｇ（５０％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−プロプ−２−イニル−エタン−１，２−ジアミンが無色の油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−８−（エチル−ピロリジン−３−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１６０）
この化合物は合成１３９に従い、８２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液７ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、１５ｍｇ（２０％）の（Ｓ）−８−（エチル−ピロリジン−３−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.30
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.29 (1H, bs, NH), 12.16 (1H, bs, NH), 9.86 (1H, d, CHarom), 9.00-8.85 (1H, m, NH.HCl), 8.78-8.64 (1H, m, NH.HCl), 8.09 (1H, d, CHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.61-4.51 (1H, m, CHali), 4.25 (2H, t, CH2), 3.63-3.57 (1H, m, CHali), 3.29-3.16 (3H, m, 3xCHali), 3.06-2.95 (1H, m, CHali), 2.85-2.75 (1H, m, CHali), 2.05-1.96 (1H, m, CHali), 1.82-1.69 (3H, m, CHali and CH2), 1.20 (3H, t, CH3), 1.00 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、５００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６４０μＬ（４．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６５５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアミノ−ピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル１／１、次いで１／３）により精製した後、８５ｍｇ（二段階で１０％）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
３０ｍＬの無水メタノール中、１．４７ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの溶液に、３６７μＬ（６．５ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド、８１７ｍｇ（１３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび３．７５ｍＬ（６５ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。この溶液を室温で２４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整する。この化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９４／６）により精製すると、９７０ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアミノ−ピロリジンが黄色油状物の形態で得られる。
（Ｓ）−８−［エチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１６１）
この化合物は合成１１９に従い、７７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−（エチル−ピロリジン−３−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、１３４μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９／１）により精製した後、１７ｍｇ（２３％）の（Ｓ）−８−［エチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 461.34
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.07(1H, d, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.55-4.44 (1H, m, CHali), 4.25 (2H, t, CH2), 3.36-3.21 (2H, m, 2xCHali), 2.81-2.61 (1H, m, CHali), 2.52-2.38 (1H, m, CHali), 2.25 (3H, s, CH3), 2.09-1.95 (1H, m, CHali), 1.90-1.76 (2H, m, CH2), 1.63-1.50 (1H, m, CHali), 1.39-1.24 (4H, m, CHali and CH3), 1.06 (3H, t, CH3), 0.97-0.87 (1H, m, CHali).
４−オキソ−８−（ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１６２）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および８６μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）のピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、１５０ｍｇ（二段階で３８％）の４−オキソ−８−（ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 390.14
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.23-3.15 (4H, m, 4xCHali), 1.67-1.58 (4H, m, 4xCHali), 1.35 (3H, t, CH3).
（Ｓ）４−オキソ−８−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１６３）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１６２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア２５０／２５／４）により精製した後、５６ｍｇ（二段階で１２％）の（Ｓ）４−オキソ−８−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 473.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.56 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.85-3.78 (1H, m, CHali), 3.11-3.03 (1H, m, CHali), 2.65-2.39 (7H, m, 7xCHali), 1.78-1.58 (6H, m, 6xCHali), 1.45-1.33 (2H, m, 2xCHali), 1.34 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１６４）
この化合物は一般エステル化法Ｃに従い、５．４５ｇ（１１．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、７．９９ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２．０７ｍＬ（１２．５８ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造した。この溶液を６０℃で４時間攪拌し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル）、次いでプロパノール／エーテルジイソプロピル混合物からの再結晶により精製した後、２．９４ｇ（４９％）の（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 519.35
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.24 (1H, bs, NH), 12.13 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, d, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 6.94 (1H, d, BocNH), 4.25 (2H, t, CH2), 3.83-3.75 (1H, m, CHpyrrol), 3.38-3.30 (2H, m, 2x CHpyrrol), 3.24-3.17 (1H, m, CHpyrrol), 3.00-2.94 (1H, m, CHpyrrol), 1.91-1.82 (1H, m, CHpyrrol), 1.75 (2H, m, CH2), 1.65-1.57 (1H, m, CHpyrrol), 1.28 (9H, s, 3xCH3), 0.99 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（１６５）
この化合物は合成１７８に従い、５．８８ｇ（１８ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１２．５４ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．６９ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ピロリジン−３−イル−アミンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、６．１８ｇ（７２％）の（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸がベージュ色の固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 477.31
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.64 (1H, bs, CO2H), 12.06 (1H, bs, NH), 9.97 (1H, s, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, d, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 6.94 (1H, bs, BocNH), 3.89-3.75 (1H, m, CHpyrrol), 3.30-3.18 (3H, m, 3xCHpyrrol), 3.03-2.93 (1H, m, CHpyrrol), 1.93-1.82 (1H, m, CHpyrrol), 1.68-1.57 (1H, m, CHpyrrol), 1.30 (9H, s, 3xCH3).
（Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１６６）
この化合物は合成１３９に従い、９３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸およびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液４．５ｍＬ（９ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、５８ｍｇ（７ １ ％）の（Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 419.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.25 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, s, CHarom), 8.15 (2H, bs, NH.HCl), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, d, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, CH2), 3.75-3.63 (1H, m, CHpyyrol), 3.49-3.39 (1H, m, CHpyyrol), 3.39-3.27 (1H, m, CHpyyrol), 3.27-3.12 (2H, m, 2xCHpyyrol), 2.10-2.00 (1H, m, CHpyyrol), 1.81-1.74 (3H, m, CHpyrrol and CH2), 1.05 (3H, t, CH3).
（Ｒ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１６７）
この化合物は合成１３９に従い、７２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸およびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液３．５ｍＬ（７ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、３４ｍｇ（５３％）の（Ｒ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 419.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.25 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, s, CHarom), 8.15 (2H, bs, NH.HCl), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, d, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, CH2), 3.75-3.63 (1H, m, CHpyyrol), 3.49-3.39 (1H, m, CHpyyrol), 3.39-3.27 (1H, m, CHpyyrol), 3.27-3.12 (2H, m, 2xCHpyyrol), 2.10-2.00 (1H, m, CHpyyrol), 1.81-1.74 (3H, m, CHpyrrol and CH2), 1.05 (3H, t, CH3).
（Ｒ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１３６に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、７６７μＬ（５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ピロリジン−３−イルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル２／３、次いで酢酸エチル／メタノール９８／２）により精製すると、８０ｍｇ（二段階で１４％）の（Ｒ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１６８）
この化合物は合成１３９に従い、１２９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液６．３ｍＬ（１２．６ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、９２ｍｇ（７８％）の８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩がクリーム色の固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 433.27
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.25 (1H, bs, NH), 12.15 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, s, CHarom), 9.13 (2H, bs, NH.HCl), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, d, CHarom), 7.62 (1H, d, CHarom), 4.29-4.18 (2H, m, CH2), 3.67-3.56 (1H, m, CHpyrrol), 3.45-3.25 (3H, m, 3xCHpyrrol), 3.19-3.10 (1H, m, CHpyrrol), 2.50 (3H, s, NCH3), 2.11-2.02 (1H, m, CHpyrrol), 1.97-1.87 (1H, m, CHpyrrol), 1.81-1.67 (2H, m, CH2), 1.04-0.95 (3H, t, CH3).
８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１６９）
この化合物は一般エステル化法Ｃに従い、２９４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、８３６μＬ（６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４９２μＬ（３ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製した後、１５５ｍｇ（５０％）の８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 533.41
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
11.41 (1H, bs, NH), 10.71 (1H, bs, NH), 10.03 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.86 (1H, d, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 4.77-4.62 (1H, m, CH), 4.28 (2H, t, CH2), 3.71-3.58 (1H, m, CH), 3.53-3.43 (1H, m, CH), 3.35-3.321 (2H, m, 2xCH), 2.74 (3H, s, NCH3), 2.10-1.89 (2H, m, 2xCH), 1.85-1.74 (2H, m, CH2), 1.40 (9H, s, 3xCH3), 1.02 (3H, t, CH3).
８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（１７０）
この化合物は合成１７８に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６９７μＬ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−ピロリジン−３−イル−アミンから製造し、沈殿させ、水中で摩砕することにより精製した後、３８９ｍｇ（７９％）の８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 491.27
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
10.15 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.88 (1H, d, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 4.55-4.35 (1H, m, CH), 3.63-3.39 (2H, m, CH2), 2.70 (3H, s, NCH3), 2.05-1.86 (3H, m, 3xCH), 1.34 (9H, s, 3xCH3).
（Ｓ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７１）
この化合物は合成１３６に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、７６７μＬ（５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ピロリジン−３−イル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２００／１６／２）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、６８ｍｇ（二段階で１３％）の（Ｓ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 447.34
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, d, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.54-3.45 (1H, m, CHpyrrol), 3.19-3.08 (1H, m, CHpyrrol), 2.98-2.86 (1H, m, CHpyrrol), 2.01 (6H, s, 2xCH3), 1.95-1.80 (1H, m, CHpyrrol), 1.79-1.70 (2H, m, CH2), 1.54-1.42 (1H, m, CHpyrrol), 0.99 (3H, t, CH3).
（Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７２）
この化合物は合成１３６に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、７６７μＬ（５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ピロリジン−３−イル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２００／１６／２）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、１１９ｍｇ（二段階で２４％）の（Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 447.34
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.26 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, s, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, d, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.54-3.45 (1H, m, CHpyrrol), 3.19-3.08 (1H, m, CHpyrrol), 2.98-2.86 (1H, m, CHpyrrol), 2.01 (6H, s, 2xCH3), 1.95-1.80 (1H, m, CHpyrrol), 1.79-1.70 (2H, m, CH2), 1.54-1.42 (1H, m, CHpyrrol), 0.99 (3H, t, CH3).
８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７３）
この化合物は合成１３６に従い、４５７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、５８５μＬ（４．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１９３μＬ（１．６８ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルアミノ−エタノールから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製した後、２５ｍｇ（二段階で４％）の８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 436.30
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.75 (1H, t, OH), 4.25 (2H, t, CH2), 4.00 (1H, sept, CH), 3.55 (2H, q, CH2), 3.13 (2H, t, CH2), 1.76 (2H, sex, CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 0.95 (6H, m, 2xCH3).
８−［シクロプロピル−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７４）
この化合物は合成１３６に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６２７μＬ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピルアミノ−エタノール（Morrow, D. F. et al., J. Med Chem., 1973, 16(6), 736-9に記載されている方法に従って製造）から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、１１６ｍｇ（二段階で１７％）の８−［シクロプロピル−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 434.22
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.86 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 4.71 (1H, t, OH), 4.25 (2H, t, CH2), 3.53 (2H, q, CH2), 3.18 (2H, t, CH2), 2.10-2.03 (1H, m, CHali), 1.80-1.68 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3), 0.86-0.77 (2H, m, 2xCHali,), 0.73-0.64 (2H, m, 2xCHali).
８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７５）
この化合物は合成１３６に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２２３ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の２−プロプ−２−イニルアミノ−エタノール（Carretero, Juan Carlos; Adrio Javier, Synthesis, 2001, 12, 1888-96に記載されている方法に従って製造）から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、８０ｍｇ（二段階で１０％）の８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 432.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.82 (1H, t, OH), 4.25 (2H, t, CH2), 4.19-4.15 (2H, m, CH2), 3.56 (2H, q, CH2), 3.23 (2H, t, CH2), 3.00-2.96 (1H, m, CH), 1.76 (2H, m, CH2), 1.00 (3H, t, CH3).
８−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７６）
この化合物は合成１３６に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２３６ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した後、５ｍｇ（二段階で１％）の８−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 438.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.24 (1H, bs, NH), 12.09 (1H, bs, NH), 9.82 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.83 (2H, t, 2xOH), 4.25 (2H, t, CH2), 3.53 (4H, q, 2xCH2), 3.19 (4H, t, CH2), 1.75 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７７）
この化合物は一般エステル化法Ｃに従い、２６５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．４ｍＬ（１．９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６９０μＬ（４．２ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造し、分取ＬＣにより精製した後、３５ｍｇ（１１％）の８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 421.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, bs, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.78 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 7.38 (1H, s, NH), 7.17 (1H, s, NH), 4.25 (2H, t, CH2), 3.58 (2H, s, CH2), 2.76 (3H, s, CH3), 1.75 (2H, sext, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（１７８）
４５６ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を４ｍＬの無水ジクロロメタンおよび１ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させたものに、５８４μＬ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２０８ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の２メチルアミノ−アセトアミドを加える。この反応混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノールに取る。固体を濾過し、メタノール、次いでジイソプロピルエーテルですすぎ、真空乾燥させると、２７９ｍｇ（５３％）の８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 379.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 12.56 (1H, bs, CO2H), 12.04 (1H, s, NH), 9.92 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 7.38 (1H, bs, NH), 7.18 (1H, bs, NH), 3.58 (2H, s, CH2), 2.77 (3H, s, CH3).
８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１７９）
この化合物は一般エステル化法Ｃに従い、２５１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１カルボン酸、１．６７ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３９４μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造し、分取ＬＣにより精製した後、１３ｍｇ（５％）の８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 461.23
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.08 (1H, s, NH), 9.77 (1H, s, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, d, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 7.38 (1H, bs, NH2), 6.88 (1H, bs, NH2), 4.24 (2H, t, CH2), 3.69-3.58 (2H, m, 2xCHpiper), 2.42-2.32 (1H, m, CHpiper), 2.23 (2H, dd, 2xCHpiper), 1.80-1.68 (4H, m, 2xCHpiper and CH2), 1.53-1.40 (1H, m, CHpiper), 1.27-1.16 (1H, m, CHpiper), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボン酸（１８０）
この化合物は合成１７８に従い、３６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１５４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のピペリジン−３−カルボキサミドから製造し、沈殿させ、メタノール中で摩砕することにより精製した後、２７５ｍｇ（６６％）の８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボン酸がクリーム色の固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 419.4
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, bs, NH), 12.48 (1H, bs, CO2H), 12.05 (1H, s, NH), 9.90 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.57 (1H, d, CHarom), 7.39 (1H, bs, NH), 6.87 (1H, bs, NH), 3.69-3.58 (2H, m, 2xCHpiper), 2.42-2.32 (1H, m, CHpiper), 2.30-2.16 (2H, m, 2xCHpiper), 1.80-1.65 (2H, m, 2xCHpiper), 1.53-1.40 (1H, m, CHpiper), 1.29-1.16 (1H, m, CHpiper).
８−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８１）
この化合物は合成１１１に従い、３９８ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および３３３ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロプロピル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９９／１）により精製した後、１９３ｍｇ（二段階で３０％）の８−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 524.45
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.07 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 7.32-7.18 (5H, m, 5xCHarom), 4.40 (2H, s, CH2), 4.22 (2H, q, CH2), 3.59 (2H, t, CH2), 3.36 (2H, t, CH2), 2.15-2.07 (1H, m, CHcycloprop), 1.76-1.69 (2H, m, CH2), 1.03 (3H, t, CH3), 0.83-0.77 (2H, m, 2CHcycloprop), 0.72-0.67 (2H, m, 2xCHcycloprop).
１０ｍＬの無水メタノール中、２．１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの溶液に、３．８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドおよび１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のベンジルオキシ−アセトアルデヒドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、３７８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに取った後、ジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液を加える。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、１．９４ｇ（８５％）の（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロプロピル−アミン塩酸塩が褐色固体の形態で得られる。
８−（カルボキシメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８２）
９５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートを９ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をゆっくり加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリル、その後ジイソプロピルエーテルに取って摩砕すると、７６ｍｇ（９０％）の８−（カルボキシメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 422
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, s, NH), 12.61 (1H, s, CO2H), 12.06 (1H, s, NH), 9.80 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, d, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 3.87 (2H, s, NCH2), 2.80 (3H, s, NCH3), 1.75 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８３）
この化合物は合成１１１に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および２７２ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−酪酸サルコシン塩酸塩から製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／メタノール９８／２、次いで９５／５）により精製した後、１０４ｍｇ（二段階で２１％）の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 478
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, s, NH), 12.06 (1H, s, NH), 9.79 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, d, CHarom), 7.77 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, CH2), 3.90 (2H, s, NCH2), 2.83 (3H, s, NCH3), 1.80-1.71 (2H, m, CH2), 1.27 (9H, s, 3xCH3), 0.99 (3H, t, CH3).
８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８４）
この化合物は合成１３６に従い、３４５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の７−フルオロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−カルボン酸、１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１５３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア４００／１６／３、次いで２００／１６／１３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３０ｍｇ（二段階で７％）の８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 453.17
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.30 (1H, bs, NH), 12.17 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, s, CHarom), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.35 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, OCH2,), 3.81-3.62 (2H, m, NCH2), 2.83 (3H, s, NCH3), 1.76 (2H, d, CH2), 1.00-0.86 (3H, m, CH3).
密閉試験管にて、１当量の酢酸と共結晶した６０１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを２．４ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸に溶かす。この反応混合物を８５℃に予熱した油浴上に２時間置き、氷浴上で冷却した後、砕いた氷の中にゆっくり注ぐ。固体を濾過し、水、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンですすいだ後、真空乾燥させると、５８０ｍｇ（９３％）の８−クロロスルホニル−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が褐色固体の形態で得られる。
７−フルオロ−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８５）
この化合物は合成１３６に従い３６、１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の７−フルオロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、０．５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルアミノ−エタノールから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３０ｍｇ（二段階で１３％）の７−フルオロ−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 454.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, bs, NH), 9.89 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.32 (1H, d, CHarom), 4.78 (1H, bs, OH,), 4.26 (2H, t, OCH2,), 4.01-3.90 (1H, m, CH), 3.52 (2H, dd, CH2), 3.25 (2H, dd, NCH2), 1.82-1.74 (2H, m, CH2), 1.05-0.95 (9H, m, 3xCH3).
８−ジメチルスルファモイル−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８６）
この化合物は合成１１１に従い、１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の７−フルオロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６９７μＬ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、５９ｍｇ（二段階で３０％）の８−ジメチルスルファモイル−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 396.06
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.23 (1H, bs, NH), 12.11 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.33 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, OCH2,), 2.75 (6H, s, 2xCH3), 1.74 (2H, dd, CH2), 0.9 (3H, t, CH3).
８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８７）
この化合物は合成１１１に従い、１７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の７−フルオロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６９７μＬ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩酸シクロプロピル−メチル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、９０ｍｇ（二段階で４３％）の８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 422.18
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.22 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.32 (1H, d, CHarom), 4.25 (2H, t, OCH2,), 2.79 (3H, s, NCH3), 2.11-2.05 (1H, m, CHcycloprop), 1.76 (2H, dd, CH2), 0.90 (3H, t, CH3), 0.76-0.66 (4H, m, 4xCHcycloprop).
７−クロロ−８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８８）
この化合物は合成１１１に従い、７−クロロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸と７−クロロ−６−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸の２／１混合物８６ｍｇの、７７μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の塩酸シクロプロピル−メチル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、分取ＬＣにより精製した後、４ｍｇ（三段階で２％）の７−クロロ−８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 434.28
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
10.30 (1H, bs, NH), 10.04 (1H, s, CHarom), 9.35 (1H, bs, NH), 8.01 (1H, d, CHarom), 6.78 (1H, s, CHarom), 4.36 (2H, t, CH2), 4.01 (3H, s, CH3), 2.99 (3H, s, CH3), 2.35-2.27 (1H, m, CHali), 1.82 (2H, sext, CH2), 1.03 (3H, t, CH3), 0.93-0.81 (2H, m, 2xCHali), 0.71-0.63 (2H, m, 2xCHali).
密閉試験管にて、１当量の酢酸と共結晶した１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを４６５μＬ（７ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸に溶かす。この反応混合物を５０℃に予熱した油浴上に２時間置き、氷浴上で冷却した後、砕いた氷の中にゆっくり注ぐ。固体を濾過し、水、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンですすいだ後、真空乾燥させると、８６ｍｇの、７−クロロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸と７−クロロ−６−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸の２／１混合物が褐色固体の形態で得られる。
７−クロロ−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（１８９）
この化合物は合成１１１に従い、５４２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６２７μＬ（４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４６ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、水中で沈殿させ、次いでメタノールおよびジイソプロピルエーテル中で摩砕することにより精製した後、８３ｍｇ（二段階で１３％）の７−クロロ−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 412.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.27 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, bs, NH), 9.93 (1H, s, CHarom), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.61 (1H, s, CHarom), 4.24 (2H, q, CH2), 2.87 (6H, s, 2xCH3), 1.85-1.64 (2H, m, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
密閉試験管にて、１．１６ｇ（４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを５．３ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸に溶かす。この反応混合物を９０℃に予熱した油浴上に６時間置き、氷浴上で冷却した後、砕いた氷の中にゆっくり注ぐ。固体を濾過し、水、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンですすいだ後、真空乾燥させると、１．３ｇ（９０％）の７−クロロ−８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸が褐色固体の形態で得られる。
（Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩（１９０）
この化合物は合成１３９に従い、１３６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−（３ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液９．８ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、８０ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 453
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.34 (1H, bs, NH), 12.17 (1H, bs, NH),9.99 (1H, s, CHarom), 8.34-8.20 (3H, m, NH2.HCl), 8.10 (1H, d, CHarom), 7.65 (1H, s, CHarom), 4.24 (2H, t, CH2), 3.89-3.80 (1H, m, CHali), 3.68-3.53 (2H, m, 2xCHali), 3.44-3.33 (2H, m, 2xCHali), 2.32-2.20 (1H, m, CHali), 2.01-1.90 (1H, m, CHali), 1.75 (2H, sext, CH2), 0.99 (3H, t, CH3).
（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートは合成１１１に従い、５０５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、５８２μＬ（４．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３９１ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ピロリジン−３−イル−アミンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジ−ｎ−プロピルスルフェートを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチル６／４）により精製した後、１３６ｍｇ（二段階で１０％）の（Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−（ピペリジン−１−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１９１）
この化合物は合成１１１に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１７８μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）の１−アミノピペリジンから製造し、一般法Ｂに従ってエステル化を行い、水中で摩砕することにより精製した後、１２５ｍｇ（二段階で２０％）の４−オキソ−８−（ピペリジン−１−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 404.99
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.19 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.90 (1H, s, CHarom), 8.57 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.84 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 3.87 (3H, s, CH3), 2.46-2.40 (4H, m, 4xCHpiper), 1.39-1.31 (4H, m, 2xCHpiper), 1.20-1.15 (2H, m, CHpiper).
８−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１９２）
この化合物は合成１１１に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、６２７μＬ（４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２６９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩から製造し、一般法Ｂに従ってエステル化を行い、水中で摩砕することにより精製した後、６７ｍｇ（二段階で１０％）の８−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが淡褐色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 431.04
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.17 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3), 2.63-2.53 (2H, m, 2xCHali), 2.28-2.17 (4H, m, 4xCHali), 1.53-1.42 (3H, m, 3xCHali), 1.28-1.19 (1H, m, CHali), 1.16-1.05 (2H, m, 2xCHali).
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート（１９３）
この化合物は合成１１１に従い、４９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１９９μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）の１−アミノ−４−メチルピペラジンから製造し、一般法Ｂに従ってエステル化を行い、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、３３ｍｇ（二段階で５％）の８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 419.97
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 12.06 (1H, bs, NH), 9.90 (1H, s, CHarom), 8.66 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, dd, CHarom), 7.52 (1H, d, CHarom), 4.11-4.06 (1H, m, NH), 3.87 (3H, s, CH3), 3.31 (4H, s, 2xCH2), 3.16 (3H, bs, NCH3), 2.33-2.17 (2H, m, 2xCHpiper), 2.12-2.04 (2H, m, CHpiper).
８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９４）
１３９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムおよび７８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ナトリウムを２．５ｍＬの水に溶かした溶液に、１８０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を加える。この溶液を６０℃で２０時間加熱した後、２．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、１３２ｍｇ（０．５５）の２，６−ジクロロベンジルブロミドの溶液を加える。６０℃で４時間攪拌を続けた後、溶液を濾過する。固体を温メタノール中で摩砕した後、再び濾過すると、８８ｍｇ（３５％）の８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 450.87
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.34 (1H, bs, CO2H), 12.09 (1H, s, NH), 9.94 (1H, d, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 7.48-7.44 (2H, m, 2xCHarom), 7.37 (1H, dd, CHarom), 4.86 (2H, s, CH2).
４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９５）
２７２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムおよび１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ナトリウムを３ｍＬの水に溶かした溶液に、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を加える。この溶液を６０℃で２０時間加熱した後、３ｍＬのアセトン中、１５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルピリジンの溶液を加える。６０℃で２４時間攪拌を続けた後、この溶液を濾過する。残渣を、７００μＬ（５ｍｍｏｌ）の トリエチルアミンの存在下で５２０μＬ（４ｍｍｏｌ）のジエチルスルフェートを用い、一般法Ｃによりエステル化し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製した後、１１ｍｇ（２％）の４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 412.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.20 (1H, bs, NH), 12.09 (1H, s, NH), 9.68 (1H, d, CHarom), 8.46 (2H, d, 2xCHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.67 (1H, dd, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.16 (2H, d, 2xCHarom), 4.70 (2H, s, CH2), 4.31 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９６）
この化合物を合成１９５に従い、３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−クロロスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸および１３０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−クロロメチルピリジンから製造し、一般法Ｃに従ってエステル化を行い（ジアルキルスルフェートとしてジエチルスルフェートを用いる）、ジクロロメタン／メタノール１／１混合物中で摩砕することにより精製した後、４０ｍｇ（二段階で１８％）の４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 412.18
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.18 (1H, bs, NH), 12.10 (1H, s, NH), 9.66 (1H, d, CHarom), 8.35 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, td, CHarom), 7.62 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.39 (1H, d, CHarom), 7.32-7.27 (1H, m, CHarom), 4.74 (2H, s, CH2), 4.31 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−シクロヘキサンスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９７）
メタノール（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中、４９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の８−シクロヘキシルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液に、水２ｍＬ中、４１０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のオキソンを加える。この溶液を室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に取る。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、４０ｍｇ（７４％）の８−シクロヘキサンスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 403.31
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.21 (1H, bs, NH), 12.12 (1H, bs, NH), 9.81 (1H, d, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.12-3.03 (1H, m, CH), 1.97-1.89 (2H, m, 2xCH), 1.77-1.69 (2H, m, 2xCH), 1.60-1.53 (1H, m, CH),1.35 (3H, t, CH3), 1.32-1.15 (4H, m, 4xCH), 1.12-0.99 (1H, m, CH).
４−オキソ−８−フェニルメタンスルフィニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９８）
０℃にて、９０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の８−ベンジルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートをジクロロメタン（８ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）に懸濁させた溶液に、４１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を加える。この反応混合物を０〜５℃で６時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製すると、４０ｍｇ（４２％）の４−オキソ−８−フェニルメタンスルフィニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 395.31
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, bs, NH), 11.93 (1H, s, NH), 9.38 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.56 (1H, dd, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.26-7.24 (3H, m,3xCHarom), 7.14-7.09 (2H, m, 2xCHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 4.20 (1H, d, CHali), 4.15 (1H, d, CHali), 1.35 (3H, t, CH3).
８−エチニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（１９９）
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、３９８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−８−トリメチルシラニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液に、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｍ塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物をメタノール／アセトン混合物（４／１）中で結晶化させると、１６０ｍｇ（５０％）の８−エチニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 281.17
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 9.43 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.39 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 4.12 (1H, s, CH), 1.37 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−トリメチルシラニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２００）
３０ｍＬの無水ジオキサン中、８９８ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、２２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、３０９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１６５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を加えた後、この混合物をアルゴン下で脱気する。１５分後、３４６ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のエチニル−トリメチル−シランを加え、この反応混合物を１００℃で３時間加熱する。粗反応生成物をセライトで濾過した後、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカ（溶離剤酢酸エチル）で精製すると、４００ｍｇ（４８％）の４−オキソ−８−トリメチルシラニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 353.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, s, NH), 11.91 (1H, s, NH), 9.37 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 7.40 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3), 0.25 (9H, s, 3xCH3).
４−オキソ−８−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０１）
２．４ｍＬの無水ジオキサン中、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を加えた後、この混合物をアルゴン下で脱気する。１５分後、３２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のフェニルアセチレンを加えた後、この混合物を１００℃で３時間加熱する。粗反応生成物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、７０ｍｇ（９３％）の４−オキソ−８−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 357.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.14 (1H, s, NH), 11.92 (1H, s, NH), 9.48 (1H, s, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.57-7.59 (3H, m, CHarom), 7.43-7.45 (4H, m, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−ピリジン−２−イルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０２）
２．４ｍＬの無水ジオキサン中、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を加えた後、この混合物をアルゴン下で脱気する。１５分後、３２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−エチニル−ピリジンを加えた後、この混合物を１００℃で３時間加熱する。次に、粗反応生成物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル）により精製すると、３４ｍｇ（４６％）の４−オキソ−８−ピリジン−２−イルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 358.21
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.15 (1H, s, NH), 11.94 (1H, s, NH), 9.56 (1H, s, CHarom), 8.63 (1H, m, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.84-7.88 (1H, m, CHarom), 7.62-7.67 (2H, m, CHarom), 7.42-7.48 (2H, m, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
８−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０３）
５ｍＬの無水ジオキサン中、２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を加えた後、この混合物をアルゴン下で脱気する。１５分後、６５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジメチル−プロプ−２−イニル−アミンを加えた後、この混合物を１００℃で６時間加熱する。次に、粗反応生成物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／アンモニア）により精製すると、６４ｍｇ（３６％）の８−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 338.27
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.82 (1H, bs, NH), 11.58 (1H, s, NH), 9.14 (1H, s, CHarom), 7.77 (1H, s, CHarom), 7.21 (1H, d, CHarom), 7.16 (1H, d, CHarom), 4.09 (2H, q, CH2), 3.24 (2H, s, CH2), 2.04 (6H, s, 2xCH3), 1.13 (3H, t, CH3).
８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０４）
５ｍＬの無水ジオキサン中、２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を加えた後、この混合物をアルゴン下で脱気する。１５分後、６６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の２−メチル−ブト−３−イル−２−オールを加えた後、この混合物を１００℃で１時間加熱する。次に、粗反応生成物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した後、生成物をメタノール中で摩砕すると、１３５ｍｇ（７６％）の８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 339.26
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, s, NH), 11.82 (1H, s, NH), 9.32 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.36-7.48 (3H, m, 2xCHarom and OH), 4.32 (2H, q, CH2), 1.49 (6H, s, 2xCH3), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０５）
５ｍＬの無水ジオキサン中、４７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の８−エチニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のパラ−ホルムアルデヒド、１５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のモルホリンおよび３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅を加えた後、酢酸を滴下し、この混合物を８５℃で４８時間加熱する。次に、粗反応生成物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製すると、４ｍｇ（６％）の８−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 380.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.55 (1H, bs, CHarom), 8.06 (1H, s, CHarom), 7.49 (1H, dd, CHarom), 7.38 (1H, d, CHarom), 4.41 (2H, q, CH2), 3.92-3.86 (2H, m, CH2), 3.83-3.76 (2H, m, CH2), 3.63 (2H, s, CH2), 3.27-3.21 (2H, m, CH2), 2.83-2.72 (2H, m, CH2), 1.45 (3H, t, CH3).
８−｛３−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロプ−１−イニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０６）
３ｍＬの無水ジオキサン中、９８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の８−エチニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、３１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のパラ−ホルムアルデヒド、３５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）−プロピオニトリルおよび７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅を加えた後、この混合物を１１０℃で６時間加熱する。次に、粗反応生成物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をメタノールで摩砕した後、この新たな濾液を蒸発させる。生成物をメタノールから再結晶させると、１０ｍｇ（８％）の８−｛３−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロプ−１−イニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 377.35
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.06 (1H, bs, NH),11.82 (1H, bs, NH), 9.37 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.51-7.35 (2H, m, 2xCHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.64 (2H, s, CH2), 3.30-3.26 (2H, m, CH2), 2.72 (3H, s, CH3), 2.38-2.31 (2H, m, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−フェネチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０７）
５ｍＬのエタノール中、１４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４−オキソ−８−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１０ｍｇのパラジウム／炭素を加え、この混合物を２４時間水素雰囲気下に置く。次に、粗反応生成物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をメタノールで摩砕すると、４ｍｇ（２８％）の４−オキソ−８−フェネチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 361.36
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.98 (1H, bs, NH), 11.62 (1H, bs, NH), 9.15 (1H, s, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.32-7.14 (7H, m, 7xCHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 3.02-2.97 (4H, m, 2xCH2), 1.42-1.37 (3H, t, CH3).
８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０８）
１０ｍＬのエタノール中、４７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、１６４ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび５ｍｇのパラジウム／炭素の懸濁液を８時間還流させる。この溶液をセライトで濾過した後、蒸発させる。水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、５ｍｇ（１０％）の８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが無色の油状物の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 343.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.15 (1H, s, CHarom), 7.93 (1H, s, CHarom), 7.18-7.25 (2H, m, 2xCHarom,), 4.30 (2H, q, CH2), 2.70-2.74 (2H, m, CH2), 1.73-1.78 (2H, m, CH2), 1.33 (3H, t, CH3) 1.19 (6H, s, 2xCH3) .
８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２０９）
方法Ｄ
無水エタノール（１００ｍＬ）中、１．６１ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の二ヨウ素および１．３１ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の硫酸銀の懸濁液に、１当量の酢酸と共結晶した、１．４９ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを加える。この反応混合物を室温で６時間攪拌した後、真空下で溶媒を蒸発させる。残渣を水に取り、生成物を酢酸エチル／メタノール９５／５混合物で十分抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で蒸発させると、１．４ｇ（７８％）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
方法Ｅ
あるいは、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中、１当量の酢酸と共結晶した、３１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび６５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のインジウムトリフレートの溶液に、ジクロロメタン中一塩化ヨウ素の１Ｍ溶液１．５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を４５℃で３時間加熱した後、室温で２０時間攪拌する。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで摩砕すると、３６８ｍｇ（９６％）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 382.85
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, bs, NH), 9.65 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.69 (1H, d, CHarom), 7.22 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, dd, OCH2,), 1.37 (3H, t, CH3).
８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（２１０）
この化合物は合成２０９（方法Ｄ）に従い、２０２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、１９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の二ヨウ素および２５７ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の硫酸銀から製造し、ジクロロメタン／ペンタン混合物から再結晶させた後、１９０ｍｇ（６４％）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 396.80
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.11 (1H, bs, NH), 11.78 (1H, bs, NH), 9.64 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.70 (1H, d, CHarom), 7.22 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, t, OCH2,), 1.79-1.74 (2H, m, CH2,), 1.01 (3H, t, CH3).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートはエステル化法Ｃに従い、１９４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．２９ｍＬ（１２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６９８μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルスルフェートから製造し、水中で沈殿させた後、２００ｍｇ（８７％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート（２１１）
この化合物は合成２０９（方法Ｄ）に従い、２５１ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート、２３７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の二ヨウ素および２９１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の硫酸銀から製造し、ジエチルエーテル中で摩砕した後、２７５ｍｇ（７６％）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 422.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.14 (1H, bs, NH), 11.82 (1H, bs, NH), 9.68 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, d, CHarom), 7.74 (1H, d, CHarom), 7.27 (1H, d, CHarom), 5.40 (1H, bs, OCH,), 1.99-1.67 (8H, m, CH2,).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートはエステル化法Ｃに従い、１９４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．２９ｍＬ（１２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．９９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のジシクロペンチルスルフェートから製造し、水中で沈殿させた後、２５０ｍｇ（９８％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレート（２１２）
この化合物は合成２０９（方法Ｄ）に従い、１６５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレート、４６５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の二ヨウ素および５７０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の硫酸銀から製造し、メタノール中で摩砕した後、１６０ｍｇ（６７％）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 410.89
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, bs, NH), 9.65 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.70 (1H, d, CHarom), 7.23 (1H, d, CHarom), 4.07 (2H, d, OCH2,), 2.03-2.10 (1H, m, CH), 1.01 (6H, t, 2xCH3).
４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレートはエステル化法Ｃに従い、１９４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、１．２９ｍＬ（１２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８９２ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のジイソブチルスルフェートから製造し、水中で沈殿させた後、１６４ｍｇ（６８％）の４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１３）
この化合物は合成１に従い、０．５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（George J. Quallich and P.M. Morissey, Synthesis, 1993, 51-53に従って製造）から合成し、酢酸から再結晶させた後、１４０ｍｇ（二段階で１３％）の、１当量の酢酸と共結晶した７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 287
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.86 (1H, bs, NH), 11.53 (1H, s, NH), 9.14 (1H, d, CHarom), 7.93 (1H, s, CHarom), 6.95 (1H, d, CHarom), 6.84 (1H, dd, CHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 3.50 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−ヨード−７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１４）
この化合物は合成２０９（方法Ｅ）に従い、５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、８１ｍｇ（０．１４ｍｇ）のインジウムトリフレートおよびジクロロメタン中一塩化ヨウ素の１Ｍ溶液１４０μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）から製造し、濾過し、アセトニトリル中で摩砕した後、２５ｍｇ（４３％）の８−ヨード−７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 413.19
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, s, NH), 9.69 (1H, s, CHarom), 7.95 (1H, s, CHarom), 7.00 (1H, s, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 3.86 (3H, s, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１５）
この化合物は合成１に従い、５ｇ（３３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、ジエチルエーテル中で摩砕した後、５．６ｇ（二段階で５０％）の、１当量の酢酸と共結晶した７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 275.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 9.30 (1H, dd, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.17 (1H, d, CHarom), 7.09 (1H, t, CHarom), 4.30 (2H, dd, OCH2,), 1.34 (3H, t, CH3).
７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１６）
この化合物は合成１に従い、０．５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから合成し、エタノールから再結晶させた後、３．６８ｇ（二段階で２１％）の７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがクリーム色の固体の形態で得られる。
LC/MS (IE, m/z): (M+1) 291.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, bs, NH), 9.26 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 7.27 (1H, dd, CHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１７）
１．４９ｇ（５ｍｍｏｌ）の８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを２５ｍＬの無水ジオキサンに溶かした溶液に、４．３６ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミンを加える。この混合物を９０℃で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物で摩砕すると固体が得られ、これを濾過し、ジイソプロピルエーテル、次いでペンタンで洗浄する。乾燥させた後、１．６６ｇ（９４％）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが暗緑色固体の形態で得られる。この生成物はこれ以上精製せずに使用することができる。この緑色固体をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール９５／５）によりさらに精製すると、生成物がベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 354
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, s, NH), 11.83 (1H, s, NH), 9.87 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.92 (1H, dd, CHarom), 7.72 (1H, dd, CHarom), 7.41 (1H, d, CHarom), 5.94 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.16 (3H, sb , CH3), 2.94 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２１８）
４２０μＬ（４．８ｍｍｏｌ）のモルホリン中、８０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の８−（２−クロロ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液を６０℃で４時間加熱する。水を加え、固体を濾過した後、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製すると、２４ｍｇ（２６％）の８−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 384.074
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, s, NH), 11.99 (1H, s, NH), 10.02 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 8.00 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.84 (2H, s, CH2), 3.62-3.55 (4H, m , 2xCH2), 2.60-2.53 (4H, m , 2xCH2), 1.36 (3H, t, CH3).
１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン／メタノール３／１混合物中、５９６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１．０４ｇ（３ｍｍｏｌ）のジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムを加える。この混合物を８０℃で４８時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。過剰な試薬を亜硫酸二ナトリウム水溶液を加えることで分解した後、溶媒を蒸発させる。この残渣に水を加えた後、超音波槽を用いてこの混合物を攪拌し、微細懸濁液を得る。沈殿を濾取した後、メタノール、ジイソプロピルエーテル、次いでペンタン中で摩砕し、乾燥させた後、３８５ｍｇ（５８％）の８−（２−クロロ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
（Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（２１９）
この化合物は合成１３９に従い、７８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−カルバモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液４ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、６７ｍｇ（９７％）の（Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 423.34
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.89 (1H, s, NH), 9.57 (1H, bs, NH.HCl), 9.48 (1H, s, CHarom), 8.69 (1H, bs, NH.HCl), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.75 (1H, dd, CHarom), 7.42 (1H, d, CHarom), 4.24 (2H, q, CH2), 3.92-3.71 (3H, m, 3xCHali), 3.19-3.12 (3H, m, 3xCHali), 2.28-2.15 (1H, m, CHali), 2.03-1.87 (2H, m, 2xCHali), 1.79-1.64 (1H, m, CHali), 1.34 (3H, t, CH3), 0.58-0.43 (4H, m, 4xCHcycloprop).
５ｍＬの無水ジオキサン中、１６９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−｛［シクロプロピル−（３−エトキシカルボニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートおよび７５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの溶液に、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２０％溶液２３２μＬを加えた後、この反応混合物を９０℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。生成物をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／メタノール９／１）により精製すると、８２ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−カルバモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
１０ｍＬのエタノール中、２３１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート、６５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のグリオキサール酸エチルの溶液に、５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた後、この混合物を７０℃で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル２５／７５）により精製すると、１７３ｍｇ（６２％）の（Ｓ）−２−｛［シクロプロピル−（３−エトキシカルボニルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
２ｍＬのジメチルホルムアミド中、１７７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（次の手順：Li Sun, Ngoc Tran, Congxin Liang, Flora Tang, Audie Rice, Randall Schreck, Kara Waltz, Laura K. Shawver, Gerald McMahon, and Cho Tang, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, 25, 5120に従って製造）、４１７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、６４６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、２６４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを加えた後、この反応混合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール９５／５、次いで９／１）により精製すると、２５４ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−２−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝ピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２０）
密閉試験管にて、ジメトキシエタン（０．６ｍＬ）中、１５２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（合成２０９）および１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの懸濁液をアルゴン流でパージした後、１５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅および８６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のチオフェノールを加える。この反応混合物を９０℃で５〜６日間加熱した後、セライトで濾過し、ジクロロメタン、次いでメタノールですすぐ。濾液を蒸発させ、得られた残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４、次いで９／１）により精製すると、４２ｍｇ（２９％）の４−オキソ−８−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 365.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.85 (1H, s, NH), 9.48 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.46 (2H, s, 2xCHarom), 7.35-7.27 (2H, m, 2xCHarom), 7.24-7.15 (3H, m, 3xCHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.30 (3H, t, CH3).
８−シクロヘキシルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２１）
この化合物は合成２２０に従い、１５２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１５０μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルチオールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製した後、１０５ｍｇ（７１％）の８−シクロヘキシルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 371.33
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.72 (1H, bs, NH), 9.33 (1H, d, CHarom), 7.99 (1H, d, CHarom), 7.41 (1H, dd, CHarom), 7.36 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.20-3.12 (1H, m, CHcyclo), 1.98-1.88 (2H, m, 2xCHcyclo), 1.76-1.66 (2H, m, 2xCHcyclo), 1.60-1.53 (1H, m, CHcyclo), 1.35 (3H, t, CH3), 1.35-1.15 (5H, m, 5xCHcyclo).
８−ベンジルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２２）
この化合物は合成２２０に従い、１５２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび３４μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のフェニルメタンチオールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製した後、１０６ｍｇ（７０％）の８−ベンジルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 379.11
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.71 (1H, s, NH), 9.31 (1H, s, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.41-7.30 (4H, m, 4xCHarom), 7.26 (2H, t, 2xCHarom), 7.20 (1H, d, CHarom), 4.31 (2H, q, CH2), 4.23 (2H, s, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２３）
この化合物は合成２２０に従い、１５２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−アセチルアミノベンゼンチオールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、６７ｍｇ（４０％）の８−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 422.25
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.06 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, s, NH), 10.00 (1H, s, NH), 9.37 (1H, s, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.55 (2H, d, 2xCHarom), 7.41 (1H, d, CHarom), 7.34 (1H, dd, CHarom), 7.23 (2H, m, 2xCHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 2.02 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).
８−（３−アミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２４）
この化合物は合成２２０に従い、３０５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１２７μＬ（１．２ｍｍｏｌ）の３−アミノベンゼンチオールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、１５０ｍｇ（４９％）の８−（３−アミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 380.15
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, bs, NH), 11.82 (1H, s, NH), 9.44 (1H, s, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.45-7.39 (2H, m, 2xCHarom), 6.92 (1H, t, CHarom), 6.39-6.31 (3H, m, 3xCHarom), 5.13 (2H, s, NH2), 4.28 (2H, q, CH2), 1.32 (3H, t, CH3).
８−（３−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２５）
この化合物は合成６０に従い、１３２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の８−（３−アミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、８９μＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２５μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルから製造し、水中で沈殿させ、メタノールから再結晶させた後、７０ｍｇ（６２％）の８−３−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 422.21
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.09 (1H, bs, NH), 11.86 (1H, s, NH), 9.89 (1H, s, NH), 9.47 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.48-7.38 (4H, m, 4xCHarom), 7.21 (1H, t, CHarom), 6.86-6.82 (1H, m, CHarom), 4.27 (2H, q, CH2), 1.97 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).
８−（２−アミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩（２２６）
この化合物は合成１３９に従い、３３１ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよびジエチルエーテル中塩酸の２Ｍ溶液２０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）から製造し、濾過した後、１９４ｍｇ（６５％）の８−（２−アミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩がクリーム色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 332.36
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, s, NH), 9.37 (1H, d, CHarom), 8.05 (3H, bs, NH2.HCl), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.52 (1H, dd, CHarom), 7.42 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.18 (2H, t, CH2), 3.03-2.94 (2H, m, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートは、合成２２０に従い、３０５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび２０２μＬ（１．２ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−エタンチオールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでジエチルエーテル中での摩砕により精製した後、３４５ｍｇ（定量的）の８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−スルホ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２７）
この化合物は４−オキソ−８−［（ピペリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−−エチルカルボキシレートトリフルオロアセテートの分取ＬＣによる精製中に単離され、４ｍｇ（１％）の４−オキソ−８−スルホ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 336.92
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.96 (1H, bs, NH), 11.70 (1H, bs, NH), 9.49 (1H, d, CHarom), 7.97 (1H, d, CHarom), 7.62 (1H, dd, CHarom), 7.31 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.37 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２８）
１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン４−エチルカルボキシレートを５ｍＬの無水ジオキサンに溶かした脱気溶液に、１７ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、４５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸および０．６ｍＬ（１．２ｍＬ）の２Ｍ炭酸カリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）、次いでメタノール中での摩砕により精製し、１６ｍｇ（１９％）の４−オキソ−８−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 332.96
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CDCl3
12.07 (1H, bs, NH), 10.76 (1H, bs, NH), 9.72 (1H, d, CHarom), 8.07 (1H, d, CHarom), 7.74 (2H, d, 2xCHarom), 7.63 (1H, dd, CHarom),7.50-7.42 (3H, m, 3xCHarom), 7.35 (1H, d, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２２９）
２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解させた脱気溶液に、６８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、９２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の２−クロロフェニルボロン酸および１ｍＬ（２ｍｍｏｌ）の２Ｍ三リン酸三カリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製し、２７ｍｇ（１５％）の８−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 366.86-368.80
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.80 (1H, bs, NH), 9.35 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.61-7.58 (1H, m, CHarom), 7.49-7.39 (5H, m, 5xCHarom),4.25 (2H, q, CH2), 1.28 (3H, t, CH3).
８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３０）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび２３４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、１１１ｍｇ（５０％）の８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 448.06
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.73 (1H, bs, NH), 9.29 (1H, s, CHarom), 8.13 (1H, s, NH), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.52-7.47 (1H, m, CHarom), 7.46-7.40 (2H, m, 2xCHarom), 7.37-7.31 (2H, m, 2xCHarom),7.29-7.24 (1H, m, CHarom), 4.25 (2H, q, CH2), 1.28 (3H, t, CH3), 1.26 (9H, s, 3xCH3).
８−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３１）
１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを２ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕した後、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。これを２ｍＬのジクロロメタンに取った後、トリエチルアミンを加えてアミンを遊離させる。水を加え、化合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この固体を水で摩砕すると、３５ｍｇ（４５％）の８−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 348.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.01 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, bs, NH), 9.27 (1H, d, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.43 (1H, dd, CHarom), 7.08-7.02 (2H, m, 2xCHarom),6.77 (1H, dd, CHarom), 6.65(1H, ddd, CHarom), 4.78 (2H, bs, NH2), 4.26 (2H, q, CH2), 1.29 (3H, t, CH3).
８−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３２）
７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の８−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを０．３ｍＬの無水ピリジンに溶かした溶液に、２４μＬ（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加える。この溶液を室温で４時間攪拌した後、水を加える。化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸銅水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２２ｍｇ（２５％）の８−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 426.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.01 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 9.27 (1H, d, CHarom), 8.81 (1H, bs, NH), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.54 (1H, dd, CHarom), 7.49-7.44 (2H, m, 2xCHarom), 7.43-7.31 (3H, m, 3xCHarom), 4.25 (2H, q, CH2), 2.79 (3H, s, CH3), 1.28 (3H, t, CH3).
８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３３）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５ −ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１７４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノフェニルボロン酸から、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、１３５ｍｇ（６１％）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, bs, NH), 9.55 (1H, d, CHarom), 9.44 (1H, bs, NH), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.85 (1H, s, CHarom), 7.62 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d,CHarom), 7.45-7.35 (2H, m, 2xCHarom), 7.32-7.28 (1H, m, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.50 (9H, s, 3xCH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩（２３４）
１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを２ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテル中で摩砕した後、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄すると、８６ｍｇ（６９％）の８−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 348.00
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.05 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, bs, NH), 9.58 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.65 (1H, d, CHarom), 7.49 (1H, d,CHarom), 7.38 (1H, t, CHarom), 7.32-7.19 (2H, m, 2xCHarom), 6.98-6.90 (1H, m, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３５）
この化合物は合成２３２に従い、７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩および１４μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサン７／３）により精製した後、２９ｍｇ（４５％）の８−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 425.95
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 9.91 (1H, bs, NH), 9.61 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.67 (1H, dd, CHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.49-7.41 (2H, m, 2xCHarom), 7.22-7.17 (1H, m, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.09 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−アセチルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３６）
この化合物は合成２２９に従い、１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび９８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−アセチルアミノフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）の後、２３ｍｇ（１６％）の８−（３−アセチルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 389.96
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 10.04 (1H, bs, NH), 9.56 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.88 (1H, s, CHarom), 7.61 (2H, t,2xCHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.42 (1H, t, CHarom), 7.35 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 2.08 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３７）
この化合物は合成２２９に従い、１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の８-ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、１０ｍｇ（８％）の８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートから黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 348.88
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.95 (1H, bs, NH), 11.75 (1H, bs, NH), 9.58 (1H, d, CHarom), 9.53 (1H, s, OH), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.67 (1H, dd, CHarom), 7.47 (1H, d,CHarom), 7.28 (1H, t, CHarom), 7.16-7.09 (2H, m, 2xCHarom), 6.78-6.74 (1H, m, CHarom) 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３８）
この化合物は合成２２９に従い、１４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、３０ｍｇ（２０％）の８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 410.97
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, bs, NH), 11.83 (1H, bs, NH), 9.69 (1H, s, CHarom), 8.22 (1H, s, CHarom), 8.09-8.01 (2H, m, 2xCHarom), 7.92 (1H, d,CHarom), 7.87-7.77(2H, m, 2xCHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.31 (3H, s, CH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２３９）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製した後、１９ｍｇ（１０％）の８−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 358.29
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, bs, NH), 11.82 (1H, bs, NH), 9.67 (1H, s, CHarom), 8.14 (1H, s, CHarom), 8.08-8.01 (2H, m, 2xCHarom), 7.83 (2H, d,2xCHarom), 7.73(1H, t, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４０）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１５８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）により精製した後、２９ｍｇ（１４％）の８−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 363.03
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, bs, NH), 9.61 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.72 (1H, dd, CHarom), 7.67 (1H, s,CHarom), 7.59(1H, d, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, t, CHarom), 7.31 (1H, d, CHarom), 5.25 (1H, t, OH), 4.59 (2H, d, CH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４１）
２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解させた脱気溶液に、６８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、１１７ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の３−ホルミルフェニルボロン酸および１ｍＬ（２ｍｍｏｌ）の２Ｍ三リン酸三カリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製すると、８−（３−ホルミル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートと４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの８／２混合物１０７ｍｇが得られる。この混合物を０．３ｍＬの無水メタノールに取った後、２２０μＬのメチルアミン３３％エタノール溶液および３００μＬ（１ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドを加える。この溶液を室温で５時間攪拌した後、１３３ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに２４時間攪拌を続けた後、２ｍＬの水を加える。この反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９／１、次いでクロロホルム／メタノール／アンモニア２００／１６／３）により精製した後、１０ｍｇ（３５％）の８−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 376.15
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
11.75 (1H, bs, NH), 9.61 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.66 (1H, s,CHarom), 7.58(1H, d, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 7.44 (1H, t, CHarom), 7.30 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.72 (2H, s, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４２）
密閉試験管にて、３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチルフェニルボロン酸を１００μＬの４０％ジメチルアミン水溶液に溶かし、この溶液を１００℃で２０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を１．５ｍＬの無水ジオキサンに取る。溶液を脱気した後、３８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、１３ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）および２００μＬ（０．４ｍｍｏｌ）の２Ｍ三リン酸三カリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤クロロホルム／メタノール／アンモニア９０／２５／４）により精製すると、５ｍｇ（１０％）の８−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 390.16
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, bs, NH), 9.62 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.67 (1H, s,CHarom), 7.64 (1H, d, CHarom), 7.49 (2H, d, 2xCHarom), 7.32 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.65 (2H, s, CH2), 2.31 (6H, s, 2xCH3),1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−ｔｅｒｔ／−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４３）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１７４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、１３１ｍｇ（５９％）の８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 447.92
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.01 (1H, bs, NH), 11.71 (1H, bs, NH), 9.58 (1H, d, CHarom), 9.43 (1H, bs, NH), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, dd, CHarom), 7.62 (2H, d, 2xCHarom), 7.57 (2H, d, 2xCHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.50 (9H, s, 3xCH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４４）
この化合物は合成０５１８１６に従い、１１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートから製造し、ジエチルエーテル中で摩砕した後、３５ｍｇ（４１％）の８−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 348.01
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.97 (1H, bs, NH), 11.64 (1H, bs, NH), 9.47 (1H, s, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.61 (1H, d, CHarom), 7.46-7.357 (3H, m, 3xCHarom), 6.67 (2H, d, 2xCHarom), 5.19 (2H, s, NH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４５）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５）により精製した後、４９ｍｇ（３２％）の８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 410.86
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.09 (1H, bs, NH), 11.84 (1H, bs, NH), 9.73 (1H, d, CHarom), 8.05 (2H, d, 2xCHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.97 (2H, d, 2xCHarom), 7.83 (1H, dd, CHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.27 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４６）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した後、５１ｍｇ（２７％）の８−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 363.21
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.01 (1H, bs, NH), 11.71 (1H, bs, NH), 9.58 (1H, d, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, dd, CHarom), 7.66 (2H, d, 2xCHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 7.08 (2H, d, 2xCHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 3.81 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４７）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）、次いでメタノールからの再結晶により精製した後、１１ｍｇ（６％）の８−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 358.17
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.09 (1H, bs, NH), 11.85 (1H, bs, NH), 9.75 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.98 (2H, d, 2xCHarom), 7.93 (2H, d, 2xCHarom), 7.85 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４８）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１４１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）、次いでメタノールからの再結晶により精製した後、７０ｍｇ（３４％）の８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 391.22
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.01 (1H, bs, NH), 11.71 (1H, bs, NH), 9.56 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.64 (1H, dd, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 7.22-7.18 (2H, m, 2xCHarom), 6.98 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 4.29 (4H, s, 2xCH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−ナフタレン−１−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２４９）
２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを４ｍＬの無水ジオキサンに溶かした脱気溶液に、６８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、１４９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコロ）ジボランおよび２７３μＬ（１．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応混合物を１１０℃で４日間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を５ｍＬの無水ジオキサンに取る。この溶液を窒素流で脱気した後、８１μＬ（０．５９ｍｍｏｌ）の１−ブロモナフタレン、６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）および１ｍＬ（２ｍｍｏｌ）の２Ｍ三リン酸三カリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製すると、２７ｍｇ（二段階で３％）の８−ナフタレン−１−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体として得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 383.18
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, CD3OD
9.57 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.96 (2H, d, 2xCHarom), 7.92 (1H, d, CHarom), 7.60-7.43 (6H, m, 6xCHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.28 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−キノリン−８−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５０）
この化合物は合成２２９に従い、１８０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび２４４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の８−キノリニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２）、次いでジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの１／１／１混合物中での摩砕により精製した後、２ｍｇ（３％）の４−オキソ−８−キノリン−８−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 384.27
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.00 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, s, NH), 9.42 (1H, d, CHarom), 8.90-8.88 (1H, m, CHarom), 8.45 (1H, dd, CHarom), 8.02 (1H, dd, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.75-7.70 (2H, m, 2xCHarom), 7.58 (1H, d, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 4.20 (2H, q, CH2), 1.22 (3H, t, CH3).
８−（２−アミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５１）
この化合物は合成２４９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、１４９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコロ）ジボランおよび１７５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の２−ヨード−４−メタンスルホニル−フェニルアミン（Lachance Nicolas, Chan Wing Yan, J. Heterocycl. Chem., 2003, 10(2), 289-96に記載されている方法に従って製造）から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９８／２、次いで９６／４）により精製した後、２６ｍｇ（１２％）の８−（２−アミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 426.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, bs, NH), 9.31 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.56 (1H, dd, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.47 (1H, d, CHarom), 7.44 (1H, dd, CHarom), 6.88 (1H, d, CHarom), 5.81 (2H, bs, NH2), 4.26 (2H, q, CH2), 1.29 (3H, t, CH3).
８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５２）
７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを４ｍＬのジクロロエタンに溶かした溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この溶液を室温で２時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、２６ｍｇ（４５％）の８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 372.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.73 (1H, s, NH), 11.16 (1H, s, NH), 9.61 (1H, s, CHarom), 8.01 (1H, d, CHarom), 7.86 (1H, s, CHarom), 7.74 (1H, dd, CHarom), 7.55-7.40 (3H, m, 3xCHarom), 7.38 (1H, d, CHarom), 6.50 (1H, s, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−エチルカルボキシレート（２５３）
この化合物は合成２２９に従い、１９１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび３４３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−インドールから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／メタノール９５／５）により精製した後、９７ｍｇ（４１％）の８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−エチルカルボキシレートが淡黄色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 472.3
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, s, NH), 9.65 (1H, s, CHarom), 8.14 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.93 (1H, s, CHarom), 7.76-7.48 (4H, m, 4xCHarom), 6.80 (1H, d, CHarom), 4.32 (2H, q, CH2), 1.66 (9H, s, 3xCH3), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート（２５４）
この化合物は合成２２９に従い、１４７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートおよび１４８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、７０ｍｇ（４５％）の８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 425.15
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.83 (1H, bs, NH), 9.69 (1H, s, CHarom), 8.21 (1H, s, CHarom), 8.07-8.03 (2H, m, 2xCHarom), 7.94-7.91 (1H, m, CHarom), 7.86-7.79 (2H, m, 2xCHarom), 7.54 (1H, d, CHarom), 4.26 (2H, t, OCH2,), 3.31 (3H, s, CH3), 1.78-1.72 (2H, m, CH2,), 0.98 (3H, t,CH3).
８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレート（２５５）
この化合物は合成２２９に従い、１５２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレートおよび１４８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、４５ｍｇ（２８％）の８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 439.18
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.12 (1H, bs, NH), 11.83 (1H, bs, NH), 9.70 (1H, s, CHarom), 8.22 (1H, s, CHarom), 8.05-8.03 (2H, m, 2xCHarom), 7.93-7.91 (1H, m, CHarom), 7.86-7.80 (2H, m, 2xCHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 4.09 (2H, t, OCH2,), 3.31 (3H, s, CH3), 2.12-2.00 (1H, m, CH,), 0.98 (6H, d, 2xCH3).
８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート（２５６）
この化合物は合成２２９に従い、２２４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートおよび２１２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルフェニルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、９５ｍｇ（４０％）の８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレートがやや黄色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 451.17
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.06 (1H, bs, NH), 11.80 (1H, bs, NH), 9.68 (1H, s, CHarom), 8.20 (1H, s, CHarom), 8.05-7.83 (3H, m, 3xCHarom), 7.82-7.78 (2H, m, 2xCHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 5.35 (1H, bs, OCH,), 3.31 (3H, s, CH3), 1.92-1.59 (8H, m, 9xCHpyrrol and CH3).
７−クロロ−８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５７）
この化合物は合成２２９に従い、１９６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９６／４）、次いでメタノール中での摩砕により精製した後、６０ｍｇ（２９％）の７−クロロ−８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 445.07-447.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, bs, NH), 11.89 (1H, s, NH), 9.40 (1H, s, CHarom), 8.05-7.98 (3H, m, 3xCHarom), 7.88-7.78 (2H, m, 2xCHarom), 7.61 (1H, s, CHarom), 4.24 (2H, q, CH2), 3.29 (3H, s, CH3), 1.26 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５８）
３００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートを１５ｍＬの無水ジオキサンに溶かした脱気溶液に、６３ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、１９７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の３−ジエチルボラニル−ピリジンおよび７ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。生じた固体を濾過すると、４−オキソ−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートと４−オキソ−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸の混合物２１０ｍｇが得られる。この混合物を一般エステル化法Ａに従ってエステル化し（アルコールとしてエタノールを用いる）、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール８５／１５、次いでクロロホルム／メタノール／アンモニア６５／２５／４）により精製した後、３７ｍｇ（１５％）の４−オキソ−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 334.10
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.10 (1H, bs, NH), 11.84 (1H, bs, NH), 9.70 (1H, s, CHarom), 8.97 (1H, s, CHarom), 8.58 (1H, s, CHarom), 8.11 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, d, CHarom), 7.82 (1H, d, CHarom), 7.59-7.50 (2H, m, 2xCHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.33 (3H, t, CH3).
８−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２５９）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ピリジンから製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル）、次いでアセトニトリル中での摩砕により精製した後、１４ｍｇ（８％）の８−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 368.00-369.96
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.09 (1H, bs, NH), 11.83 (1H, bs, NH), 9.68 (1H, d, CHarom), 8.77 (1H, d, CHarom), 8.17 (1H, dd, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.82 (1H, dd, CHarom), 7.67 (1H, d, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６０）
この化合物は合成２２９に従い、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートおよび１１２ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸から製造し、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９５／５、次いで９０／１０）により精製した後、８６ｍｇ（４８％）の８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが白色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 363.96
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.04 (1H, bs, NH), 11.75 (1H, bs, NH), 9.61 (1H, d, CHarom), 8.53 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, dd, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.73 (1H, dd, CHarom), 7.49 (1H, d, CHarom), 6.97 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.91 (3H, s, CH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６１）
２．３ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、２０４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、８３ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の塩酸グアニジンを加える。この混合物を１３０℃で４日間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールで摩砕して固体を得、これを濾取した後、メタノール、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄する。乾燥させた後、１１４ｍｇ（５６％）の８−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 350.23
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
11.64 (1H, s, NH), 9.96 (1H, s, CHarom), 8.32 (1H, d, CHarom), 8.11 (1H, dd, CHarom), 7.98 (1H, s, CHarom), 7.45 (1H, d, CHarom), 7.09 (1H, d, CHarom), 6.58 (2H, bs, NH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６２）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、８０．５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の硫酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジンを加える。この混合物を１３０℃で５日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、１０ｍｇ（９％）の８−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 378.15
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.06 (1H, s, NH), 11.86 (1H, s, NH), 10.16 (1H, s, CHarom), 8.43 (1H, d, CHarom), 8.21 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.13 (1H, d, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 3.25 (6H, s, 2xCH3), 1.34 (3H, t, CH3).
８−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートギ酸塩（２６３）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、４８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の塩酸Ｎ−メチルグアニジンを加える。この混合物を１３０℃で４日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、３１ｍｇ（２６％）の８−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 364.1
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 10.06 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, bs, CHarom), 8.20 (1H, dl, CHarom), 8.16 (1H, s, HCO2H), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.11 (1H, d, CHarom), 7.04 (1H, q, NH), 4.34 (2H, qb, CH2), 2.94 (3H, bs, CH3), 1.35 (3H, t, CH3).
８−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６４）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のヘミ硫酸Ｎ−エチルグアニジンを加える。この混合物を１３０℃で５日間攪拌した後、１２１μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール中２１％ナトリウムエチレート溶液を加えて反応速度を上げる。これを１３０℃で一晩放置した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、１５ｍｇ（１３％）の８−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 378.38
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.05 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 10.07 (1H, s, CHarom), 8.37 (1H, bs, CHarom), 8.18 (1H, d, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.14-7.09 (2H, m, NH and CHarom), 4.35 (2H, qb, CH2), 3.45 (2H, m, CH2), 1.36 (3H, t, CH3), 1.19 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６５）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１４５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボキシイミドアミドを加える。この混合物を１３０℃で４日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、２５ｍｇ（１７％）の４−オキソ−８−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 496.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, CHarom), 8.50 (1H, d, CHarom), 8.22 (1H, d, CHarom), 8.16 (1H, bs, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.61-7.55 (1H, m, CHarom), 7.52 (1H, d, CHarom), 7.22 (1H, d, CHarom), 6.90 (1H, d, CHarom), 6.68 (1H, d, CHarom), 4.39 (2H, q, CH2), 4.04 (4H, bs, 2xCH2), 3.65 (4H, bs, 2xCH2), 1.39 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６６）
２ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、８８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の炭酸フェニルグアニジンを加える。この混合物を１３０℃で２日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリルで摩砕して固体を得、これを濾取した後、アセトニトリル、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄する。乾燥させた後、４７ｍｇ（４４％）の４−オキソ−８−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 426.07
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.11 (1H, bs, NH), 11.94 (1H, s, NH), 10.05 (1H, s, NH), 9.63 (1H, s, CHarom), 8.59 (1H, d, CHarom), 8.23 (1H, dd, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.90 (2H, d, 2xCHarom), 7.55 (1H, d, CHarom), 7.37-7.29 (3H, m, 3xCHarom), 6.96 (1H, t, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.34 (3H, t, CH3).
８−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６７）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、７６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−グアニジノベンズイミダゾールを加える。この混合物を１３０℃で４日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。固体をメタノール中で摩砕した後、濾取する。固体を温ジオキサン、次いで温メタノールで洗浄し、乾燥させた後、２１ｍｇ（１５％）の８−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 466.17
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.16 (1H, s, NH), 12.15-11.85 (2H, m, 2xNH), 11.21 (1H, s, NH), 10.16 (1H, s, CHarom), 8.76 (1H, d, CHarom), 8.28 (1H, d, CHarom), 8.08 (1H, s, CHarom), 7.64-7.52 (2H, m, 2xCHarom), 7.44 (2H, bs, 2xCHarom), 7.07 (2H, bs, 2xCHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.31 (3H, t, CH3).
８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２６８）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１３０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−アセチル−ピペラジン−１−カルボキシアミジン塩酸塩を加える。この混合物を１３０℃で４日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、３２ｍｇ（２４％）の８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 461.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.08 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, CHarom), 8.48 (1H, d, CHarom), 8.20 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, s, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.23 (1H, d, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 3.93 (4H, dl, 2xCH2), 3.59 (4H, bs, 2xCH2), 2.08 (3H, s, CH3), 1.37 (3H, t, CH3).
８−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートギ酸塩（２６９）
２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミド中、１０２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１１９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩を加える。この混合物を１３０℃で５日間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、乾燥させた後、２２ｍｇ（１６％）の８−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートが褐色固体ギ酸一塩の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 435.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, s, NH), 11.88 (1H, s, NH), 10.16 (1H, s, CHarom), 8.44 (1H, d, CHarom), 8.22-8.17 (2H, m, HCO2H and CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.50 (1H, d, CHarom), 7.14 (1H, d, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 3.87 (2H, bs, CH2), 3.24 (2H, bs, CH2), 2.54 (3H, s, CH3), 2.25 (6H, s, 2xCH3), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７０）
３ｍＬのエタノール中、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のチオ尿素を加える。この混合物を９０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン８／２／１ ）により精製する。乾燥させた後、９ｍｇ（１７％）の８−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 355.1
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.99 (1H, bs, NH), 11.70 (1H, bs, NH), 9.62 (1H, d, CHarom), 7.98 (1H, d, CHarom), 7.80 (1H, dd, CHarom), 7.38 (1H, d, CHarom), 7.05 (2H, bs, NH2), 6.78 (1H, s, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.33 (3H, t, CH3).
１０ｍＬの無水ジオキサン中、５９６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液に、３８３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の臭素を加える。この混合物を７０℃で２時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル、次いでペンタン中で摩砕し、乾燥させた後、６１０ｍｇ（８１％）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１ エチルカルボキシレートが褐色固体の形態で得られる。
４−オキソ−８−（２−フェニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７１）
３ｍＬのエタノール中、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、３４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルチオ尿素を加える。この混合物を９０℃で４８時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン８／２／１）により精製する。乾燥させた後、１１ｍｇ（１７％）の４−オキソ−８−（２−フェニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 431.2
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.99 (1H, s, NH), 11.67 (1H, s, NH), 9.15 (1H, d, CHarom), 7.95 (1H, s, CHarom), 7.28 (2H, m, 2xCHarom), 7.23-7.15 (4H, m, 4xCHarom), 7.02 (1H, dd, CHarom), 6.27 (1H, s, CHarom), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７２）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、７４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）−チオ尿素を加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、４ １ｍｇ（２７％）の８−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 465.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.75 (1H, s, NH), 9.78 (1H, s, CHarom), 9.61 (1H, s, CHarom), 7.98 (1H, bs, CHarom), 7.76 (1H, d, CHarom), 7.61 (2H, d, CHarom), 7.40 (2H, d, CHarom), 7.02 (1H, bs, CHarom), 4.26 (2H, q, CH2), 1.32 (3H, t, CH3).
８−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７３）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｆ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、８７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（３，４−ジクロロフェニル）−チオ尿素を加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、２３ｍｇ（１４％）の８−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 499.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, s, NH), 10.78 (1H, s, NH), 9.91-9.87 (1H, m, CHarom), 8.18 (1H, dd, CHarom), 8.04-8.00 (1H, m, CHarom), 7.93-7.89 (2H, m, CHarom), 7.59 (1H, d, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 7.26 (1H, bs, CHarom), 4.38 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７４）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、８７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（２，６−ジクロロフェニル）−チオ尿素を加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、４３ｍｇ（２６％）の８−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 499.22
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.76 (1H, s, NH), 10.58 (1H, s, CHarom), 9.89 (1H, s, CHarom), 8.17 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, bs, CHarom), 7.91 (1H, bs, CHarom), 7.61 (2H, d, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 7.26 (1H, bs, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７５）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボニル−チオ尿素を加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、３９ｍｇ（２８％）の８−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 423.24
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
11.82 (1H,s, NH), 9.75 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.92 (1H, d, CHarom), 7.46 (1H, d, CHarom), 7.34 (1H, s, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 2.02 (1H, m, CH), 1.35 (3H, t, CH3), 0.91 (4H, m, 4xCHcyclopr).
４−オキソ−８−（２−フェニルスルファニルメチル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７６）
３ｍＬのエタノール中、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、３８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のフェニルスルファニルメチル−チオ尿素を加える。この混合物を９０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール９８／２、次いで９５／５）により精製する。乾燥させた後、２６ｍｇ（３８％）の４−オキソ−８−（２−フェニルスルファニルメチル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 462
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.77 (1H, bs, NH), 9.75 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.92 (1H, dd, CHarom), 7.76 (1H, s, CHarom), 7.54-7.47 (2H, m, 2xCHarom), 7.42-7.35 (3H, m, 3xCHarom), 7.22 (1H, t, CHarom), 4.69 (2H, s, SCH2), 4.33 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７７）
３ｍＬのエタノール中、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを加える。この混合物を９０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン８／２／１）により精製する。乾燥させた後、１１ｍｇ（１７％）の４−オキソ−８−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 423.24
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
11.76 (1H, bs, NH), 9.76 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, s, CHarom), 7.95 (1H, dd, CHarom), 7.74 (1H, s, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 3.35-3.30 (1H, m, CHpiper), 3.16-3.10 (2H, m, 2xCHpiper), 2.80-2.72 (2H, m, 2xCHpiper), 2.13-2.06 (2H, m, 2xCHpiper), 1.77-1.68 (2H, m, 2xCHpiper), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７８）
３ｍＬのエタノール中、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、１７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のチオアセトアミドを加える。この混合物を９０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール９５／５）により精製する。乾燥させた後、１８ｍｇ（３４％）の８−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 354.09
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.02 (1H, s, NH), 11.75 (1H, bs, NH), 9.76 (1H, d, CHarom), 8.00 (1H, d, CHarom), 7.95 (1H, dd, CHarom), 7.69 (1H, s, CHarom), 7.44 (1H, d, CHarom), 4.35 (2H, q, CH2), 2.74 (3H, s, CH3), 1.37 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２７９）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のチオベンズアミドを加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、２９ｍｇ（２１％）の４−オキソ−８−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 416.20
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.03 (1H, bs, NH), 11.79 (1H, s, NH), 9.92 (1H, s, CHarom), 8.92-7.95 (4H, m, 4xCHarom), 7.67-7.48 (5H, m, 5xCHarom), 4.38 (2H, q, CH2), 1.38 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−［２−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−チアゾール−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２８０）
３．５ｍＬのエタノール中、１２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の８−（２−ブロモ−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、６６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の１−フェニルチオセミカルバジドを加える。この混合物を９０℃で６時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。乾燥させた後、６２ｍｇ（４２％）の４−オキソ−８−［２−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−チアゾール−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 446.24
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.70 (1H, bs, NH), 11.41 (1H, s, NH), 9.10 (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, bs, CHarom), 7.04-6.95 (2H, m, 2xCHarom), 7.73-6.45 (4H, m, 4xCHarom), 7.20 (2H, d, 2xCHarom), 5.01 (1H, bs, NH), 4.0 (2H, t, CH2), 1.08 (3H, t, CH3).
８−イソキサゾール−５−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２８１）
２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中、６４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの溶液に、２５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを加える。この混合物を１３０℃で３時間攪拌した後、メタノールを加えることにより生成物を沈殿させる。固体をメタノール中で摩砕した後、濾取する。固体をジイソプロピルエーテル、次いでペンタンで洗浄し、乾燥させた後、２２ｍｇ（３８％）の８−イソキサゾール−５−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 324.04
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.13 (1H, s, NH), 11.93 (1H, bs, NH), 9.84 (1H, d, CHarom), 8.64 (1H, d, CHarom), 8.05 (1H, s, CHarom), 7.90 (1H, dd, CHarom), 7.53 (1H, d, CHarom), 6.87 (1H, d, CHarom), 4.36 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２８２）
２ｍＬのエタノール中、８８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、６３ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドラジンを加える。この混合物を８０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。沈殿を濾過した後、エタノール中で摩砕する。固体をジイソプロピルエーテル、次いでペンタンで洗浄し、乾燥させた後、４６ｍｇ（５７％）の４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 323.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
12.82 (1H, s, NH), 11.70 (1H, bs, NH), 9.69 (1H, bs, CHarom), 7.99 (1H, s, CHarom), 7.85-7.40 (2H, m, 2xCHarom), 7.42 (1H, d, CHarom), 6.63 (1H, s, CHarom), 4.34 (2H, q, CH2), 1.36 (3H, t, CH3).
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート（２８３）
２ｍＬのエタノール中、８８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートの懸濁液に、５８ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを加える。この混合物を８０℃で３時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却する。沈殿を濾過した後、エタノール中で摩砕する。固体をジイソプロピルエーテル、次いでペンタンで洗浄し、乾燥させた後、２７ｍｇ（３２％）の８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートがベージュ色の固体の形態で得られる。
LCMS (IE, m/z): (M+1) 337.05
1H-NMR: δH ppm 400 MHz, DMSO
13.07 (1H, s, NH), 11.83 (1H, s, NH), 9.45 (1H, d, CHarom), 8.02 (1H, s, CHarom), 7.58-7.48 (3H, m, 3xCHarom), 6.41 (1H, d, CHarom), 4.30 (2H, q, CH2), 3.92 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).
実施例２：組換えＲＥＴ法によりＲＥＴキナーゼ活性の阻害を測定する試験
本発明の化合物のキナーゼ活性の阻害は、ＲＥＴに対するＩＣ５０を測定することにより評価する。このＩＣ５０はＲＥＴキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表し、下式：
Figure 0005208735
 （式中、
Ｙは発光値であり、
Ｘは化合物の濃度の対数であり、
Bottomは最小Ｙ値であり、
Topは最大Ｙ値であり、
LogIC50は、ＹがTop-Bottomから５０％であるときのＸの値である）
の非線形回帰曲線から算出される。
ＲＥＴタンパク質（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃１４−５７０ＭＧバッチＰＰ０３０）を、１．５ｍｇ／ｍｌのポリ−ＥＹ４基質（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ〜０２７５）、３０ｍＭの酢酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ ２２９７６８）および２０μＭのＡＴＰの存在下、４０ｍＭ ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ Ｍ−８８９９）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ａｍｒｅｓｃｏ ０１０５−１００Ｇ−ＡＰＰ）を含有するバッファー中でインキュベートする。必要なＲＥＴ量は２μｇ／ｍｌである。
次のバッファーをＲＥＴの希釈に用いる：２０ｍＭ ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％グリセロール、０．０１％Ｂｒｉｊ３５（Ｓｉｇｍａ Ｂ４１８４）、０．１％２−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ３０５９−１０Ｇ）。
この酵素にまず試験化合物を加えて反応量５０μｌとする。本発明の化合物の希釈を、終濃度が１０ｎＭ〜３０μＭの間になるように配分する。
反応混合物を３０℃で２時間インキュベーションした後、残留するＡＴＰのレベルを、Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６７１２）を供給者が推奨する条件に従って用いてアッセイする。誘導された発光をプレートリーダー（Envision-Perkin Elmer）で読み取る。
以下に示す表は式ＩＩ〜ＩＸ（置換基Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義されている）の化合物のＩＣ５０値を示す。
ＩＣ５０値を次の分類で示す。
Figure 0005208735
表Ｉ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
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Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＩＩ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＩＩＩ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＩＶ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表Ｖ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＶＩ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＶＩＩ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
表ＶＩＩＩ
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
実施例３：ＡＬＫ、ＰＩＭ−１、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢのキナーゼ活性の阻害測定試験
本発明のいくつかの化合物のキナーゼ活性の阻害を、他のキナーゼに対するＩＣ５０を測定することによる阻害からも評価した。
キナーゼＰＩＭ−１の阻害を測定する試験：
タンパク質ＰＩＭ−１（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃１４−５７３バッチ２５８６４Ｕ）を、７０μＭのペプチド基質Ｓ６キナーゼ／Ｒｓｋ２（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃１２−２４３）および１０μＭのＡＴＰの存在下、８ｍＭのＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＡｃ（Ｓｉｇｍａ ＃２２９７６８）、０．０１％トリトンＴｘ１００を含有するバッファー中、０．６２５μｇ／ｍｌ濃度でインキュベートする。
ＰＩＭ−１の希釈バッファーは次の通り：２０ｍＭ ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％グリセロール、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、０．１％２−メルカプト、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
この酵素にまず試験化合物を加えて反応量５０μｌとする。本発明の化合物の希釈を、終濃度が１０ｎＭ〜３０μＭの間になるように配分する。
反応混合物を３０℃で４０分間インキュベーションした後、残留するＡＴＰのレベルを、Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６７１２）を供給者が推奨する条件に従って用いてアッセイする。誘導された発光をプレートリーダー（Envision-Perkin Elmer）で読み取た。
キナーゼＴｒｋＡの阻害を測定する試験：
タンパク質ＴｒｋＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ １４−５７１；バッチ＃２５６３４Ｕ）を、１ｍｇ／ｍｌのペプチド基質ポリ−ＥＹ（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃Ｐ０２７５）および３０μＭのＡＴＰの存在下、８ｍＭのＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、４０ｍＭ ＭｇＡｃ（Ｓｉｇｍａ ＃２２９７６８）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｆｌｕｋａ ＃４３８１６）、ＮａＯＶ １ｍＭ、０．０１％トリトンＴｘ１００を含有するバッファー中、４μｇ／ｍｌ濃度でインキュベートする。
ＴｒｋＡの希釈バッファーは次の通り：２０ｍＭ ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％グリセロール、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、０．１％２−メルカプト、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
この酵素にまず試験化合物を加えて反応量５０μｌとする。本発明の化合物の希釈を、終濃度が１０ｎＭ〜３０μＭの間になるように配分する。
反応混合物を３０℃で４０分間インキュベーションした後、残留するＡＴＰのレベルを、Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６７１２）を供給者が推奨する条件に従って用いてアッセイする。誘導された発光をプレートリーダー（Envision-Perkin Elmer）で読み取た。
キナーゼＴｒｋＢの阻害を測定する試験：
タンパク質ＴｒｋＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ １４−５０７；バッチ＃２５５７８Ｕ）を、２．５ｍｇ／ｍｌのペプチド基質ポリ−ＥＹ（Ｕｐｓｔａｔｅ ＃Ｐ０２７５）および４０μＭのＡＴＰの存在下、８ｍＭのＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、４０ｍＭ ＭｇＡｃ（Ｓｉｇｍａ ＃２２９７６８）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｆｌｕｋａ ＃４３８１６）、ＮａＯＶ １ｍＭ、２５ｍＭ ２−グリセロールホスフェート（Ｓｉｇｍａ ＃Ｇ９８９１）を含有するバッファー中、４μｇ／ｍｌ濃度でインキュベートする。
ＴｒｋＢ希釈バッファーは次の通り：２０ｍＭ ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％グリセロール、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、０．１％２−メルカプト、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
この酵素にまず試験化合物を加えて反応量５０μｌとする。本発明の化合物の希釈を、終濃度が１０ｎＭ〜３０μＭの間になるように配分する。
反応混合物を３０℃で２時間インキュベーションした後、残留するＡＴＰのレベルを、Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ６７１２）を供給者が推奨する条件に従って用いてアッセイする。誘導された発光をプレートリーダー（Envision-Perkin Elmer）で読み取た。
キナーゼＡＬＫの阻害を測定する試験：
ＶｉｅｗＰｌａｔｅプレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６００５１８２）を、ＰＢＳバッファー中０．１ｍｇ／ｍｌ（１００μｌ／穴）の基質ＰＬＣγ１−ＧＳＴ（精製組換え型）とともに攪拌しながら１時間インキュベートする。次に、このプレートを、ＰＢＳバッファー中、５％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｂ−７９０６）を含有するブロッキング溶液で飽和させる。
目的濃度（通常３０μＭ〜１０ｎＭの範囲）まで阻害剤を加えた後、反応バッファー（トリス １３ｍＭ ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２ ６．５ｍＭ、ＤＴＴ ０．６５ｍＭ、β−グリセロホスフェート ３９ｍＭ、ＮａＯＶ ０．６５ｍＭ）中１８０ｎｇ／ｍｌのキナーゼＡＬＫと２５０μＭのＡＴＰを加えることで反応させる。インキュベーションは振盪しながら３０℃で３０分間行う。
振盪しながらＰＢＳバッファー／Ｔｗｅｅｎ−２０ ０．１％で３回洗浄した後、ＨＲＰ（ＵＢＩ ＃１６１０５）と結合させた抗ホスホチロシン抗体を、ＢＳＡ ５ｍｇ／ｍｌを含有するＰＢＳバッファーで１／１０００希釈したものを、振盪しながら１時間インキュベーションする。次に、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した後、各ウェルを１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ混合物（Ｐｉｅｒｃｅ ＃３７０７０）とともに２分間インキュベーションする。
このシグナルを、照度計を用いて発光モードで読み取た。
下表ＩＸは、キナーゼＡＬＫ、ＰＩＭ−１、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに対するＩＩ型〜ＩＸ型化合物のいくつかのＩＣ５０値を示す。これらのＩＣ５０値は前記と同様の分類で示されている。
Figure 0005208735
Figure 0005208735
Figure 0005208735
実施例４：本発明に記載の化合物によるキナーゼパネルの活性の阻害測定試験：
これらのキナーゼはＵｐｓｔａｔｅにより製造され、供給者により示されている個々のプロトコールに従ってスクリーニングされたものである（http://www.upstate.com/features/kp_protocols.asp)。例１、１２、１６６および２３８を、それぞれ例１と１２に関しては１０μＭのＡＴＰの存在下、２０μＭ、１０μＭ、１μＭおよび１μＭに濃度、また、例１６６と２３８に関しては括弧内に示したＡＴＰ濃度で試験した。表ＶＩＩに示されている結果は、化合物無しで行った対照に対して、化合物の存在下で試験したキナーゼの阻害率％を示す。
結果を下表Ｘに示す。
表Ｘ
Figure 0005208735
実施例５：本発明に記載の化合物による細胞系統パネルの増殖の阻害を測定する試験：
本発明の特定の化合物による細胞系統の増殖の阻害を試験した。全般として、甲状腺細胞系統、特に甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）由来の細胞の増殖が、本発明のほとんどの化合物により著しく阻害される。本例では、使用系統は子宮、中枢神経系、結腸、胃、頭頸部、肺、乳房、膵臓、および腎臓の癌、ならびにリンパ腫、骨髄腫、胸膜癌、または黒色腫由来のものであった。
細胞の増殖および生存率を測定するためのＷＳＴ試験（Roche Applied Science）は、生存細胞におけるミトコンドリアデヒドロゲナーゼによるテトラゾリウム塩の切断に基づくものである。
化合物を細胞系統とともに４日間インキュベーションした後、各ウェルに１４μｌのＷＳＴ−１試薬を加え、これらのプレートを、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で４時間インキュベーションする。次に、生じたホルマザンのレベルを分光光度法により４５０ｎｍにて測定し、参照は６５０ｎｍで測定する。非処理細胞の対照は１プレート当たり６ウェルとし、処理細胞群は各測定濃度につき３反復とする。
化合物は１０ｎＭ〜１００μＭの間の５種類の濃度で試験し、２種類の細胞傷害性剤：アドリアマイシンと５−フルオロウラシルを対照として用いる。
得られた結果（例２３８について表ＸＩ）は、特に肺細胞、中枢神経系由来の細胞、乳房由来の細胞で、また、それより程度は低いが、子宮、胸膜、黒色腫、膵臓、腎臓およびリンパ球由来の細胞において、化合物２３８による増殖阻害を示す。他の試験化合物１６６もこれらの系統において例２３８で得られたものと同様の結果を示すが、阻害レベルは若干低い。
表ＸＩ：細胞系統における化合物２３８のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
Figure 0005208735
三環式核の合成とＶＩＩ型化合物の獲得に関するスキームを示す。 ＩＶ、ＶおよびＶＩ型化合物の獲得に関するスキームを示す。 ＩＩＩ型化合物ならびにある種のＩＩ型化合物の獲得に関するスキームを示す。 ある種のＩＩおよびＶＩおよびＩＩＩ型化合物の獲得に関するスキームを示す。 ＩＸ型化合物ならびにある種のＶＩおよびＶＩＩＩ型化合物の獲得に関するスキームを示す。

Claims (30)

  1. 式Ｉの化合物、およびその生理学上許容される塩：
    Figure 0005208735
     ［式中、
    Ｒは、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ５もしくは−ＮＲ５−Ｒ６基から選択される基を表し、
    Ｒ１およびＲ４は独立に、水素原子、ハロゲン、または必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシもしくはシクロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ２およびＲ３は、水素原子、ハロゲン、または必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ基、およびヒドロキシ、シアノ、−Ｙ−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８、−ＳＯｍ−Ｒ８、−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８、−ＮＯ２、ＣＯＯＲ９基から選択される基を表し、ここで、
    ｎ＝０または１
    ｍ＝０または１
    Ｙ＝−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
    Ｒ２およびＲ３は、同じ化合物において同時に次の基：アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、−Ｙ−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８、−ＳＯｍ−Ｒ８、−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８、−ＮＯ２、ＣＯＯＲ９であることはなく、
    Ｒ５は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、へテロアラルキル、飽和非硝化アルキル複素環を表し、
    Ｒ６は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、飽和非硝化アルキル複素環を表し、
    Ｒ７は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、
    Ｒ８は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環から選択される基を表し、
    Ｒ９は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環から選択される基を表し、
    Ｒ７およびＲ８は一緒になって、それらが結合している窒素とともに、１以上のヘテロ原子を含む単環または二環を形成することができ、この複素環は必要に応じて、１以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコイル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、スルフェニル、スルファニル、シアノ基またはオキソ基で置換されていてもよい、
    Ｒ１０は、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルケニル基、不飽和炭素上で直接結合しない少なくとも３個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、
    Ｒ１１は独立に、水素原子、または、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアラルキル、飽和複素環もしくは飽和アルキル複素環、アルコイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルから選択される基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素とともに、１以上のヘテロ原子を含む単環を形成することができ、この複素環は必要に応じて置換されていてもよい］、ただし、下記の化合物を除く：
    Figure 0005208735
     。
  2. 一般式Ｉ’である、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１で定義された通りである）。
  3. Ｒ２が基−ＳＯ２−（ＮＲ７）ｎ−Ｒ８、または−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８から選択され、ここで、ｎ、Ｒ７およびＲ８が請求項１で定義された通りである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、アリル、イソプレニル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、またはテトラヒドロフラン−３−イル−メチルの群から選択され、かつ／または、
    Ｒ７が、水素原子であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、アリル、イソプレニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ヒドロキシ−２−エチルの群から選択され、かつ／または、
    Ｒ８が、メチル、ヒドロキシ−２−エチル、アミノ−２−エチル、メチルアミノ−２−エチル、ジメチルアミノ−２−エチル、シアノメチル、カルバモイルメチル、２−シアノエチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−４−メチル、ピペリジン−３−メチル、ピペリジン−２−メチル、ピロリジン−３−イル−メチル、ピロリジン−２−イル−メチル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル−メチル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、イミダゾール−４−イル−メチル、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ピリジル、チオフェン、５−クロロ−チオフェン、またはベンジルの群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、２，３−ジヒドロ−インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル環を形成しうる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ（第一級、第二級または第三級アミン）、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル基、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニル、スルフェニル、スルファニル、シアノ基、オキソ基、カルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、および、シクロアルキル基の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 一般式（ＩＩ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１〜５で定義された通りである）。
  7. 以下の化合物、およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物：
    ４−オキソ−８−フェニルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（メチル−フェニル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−ｏ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−ｍ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−ｐ−トリルスルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−クロロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−フルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ヒドロキシエチルカルボキシレート、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−アミノエチルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシレート、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−３−アミノプロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［（４−フルオロフェニル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルボキシレート、
    ８−（４−エトキシカルボニル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３，４−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３，５−ジフルオロフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アミノフェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    Ｎ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    ８−メチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（モルホリン−４−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、
    ８−シクロヘキシルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロヘプチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ジメチルアミノ−プロプルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アミノ−ブチルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［（３−クロロフェニル）−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−３−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−ブチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−ペンチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルシクロヘキシルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルテトラヒドロフラン−３−イルカルボキシレート、
    ８−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート、 ８−（メチル−ピペリジン−４−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−[（ピペリジン−４−イルメチル）−スルファモイル]−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロペンチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、
    ８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−スルファモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−［（ピロリジン−３−メチル）−スルファモイル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロプロピルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−シアノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−シアノ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、 ８−（シアノメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［メチル−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１１６−チオピラン−４−イル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（メチル−プロプ−２−イニル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［シクロプロピル−（２−メチル−２−メチルアミノ−プロピル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［シクロプロピル−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｓ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｒ）−８−［シクロプロピル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｒ）−８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｒ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｓ）−８−（イソプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｓ）−４−オキソ−８−（プロプ−２−イニル−ピロリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｓ）−８−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｒ）−８−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｒ）−８−［（２−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［（２−メチルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−イソプロピルアミノ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−プロプ−２−イニル−スルファモイル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（エチル−ピロリジン−３−イル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［エチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、
    （Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    （Ｒ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−スルホニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、
    （Ｓ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノ−シクロペンタスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［シクロプロピル−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−プロプ−２−イニル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（カルバモイルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボン酸、
    ８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボン酸、
    ８−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（カルボキシメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ７−フルオロ−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−スルファモイル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−ジメチルスルファモイル−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、 ８−（シクロプロピル−メチル−スルファモイル）−７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、 ７−クロロ−８−ジメチルスルファモイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−（３−アミノ−シクロペンタンスルホニル）−７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート塩酸塩、
    ４−オキソ−８−（ピペリジン−１−イルスルファモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、
    ８−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート、または
    ８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルスルファモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−メチルカルボキシレート。
  8. 一般式（ＩＩＩ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ８は請求項１〜５で定義された通りである）。
  9. 以下の化合物およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項８に記載の化合物：
    ４−オキソ−８−フェニルメタンスルホニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２，６−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボン酸、
    ４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロヘキサンスルホニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、または
    ４−オキソ−８−フェニルメタンスルフィニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート。
  10. 一般式（ＩＶ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ７およびＲ８は請求項１〜５で定義された通りである）。
  11. 以下の化合物およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項１０に記載の化合物：
    ８−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−フェニルメタンスルホニルアミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（４−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（３−トルエンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、または
    ８−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート。
  12. 一般式（Ｖ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ７およびＲ８は請求項１〜５で定義された通りである）。
  13. 以下の化合物およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項１２に記載の化合物：
    ８−ベンジルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、または
    ８−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート。
  14. 一般式（ＶＩ）である、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義された通りである）。
  15. 以下の化合物およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項１４に記載の化合物：
    ８−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−メチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ６−ニトロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−エトキシルカルバモイル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−ベンジルカルバモイル−ビニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−ビニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−スチリル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−エチニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−トリメチルシラニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−ピリジン−２−イルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−｛３−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロプ−１−イニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−フェネチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート、
    ８−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレート、
    ７，８−ジメトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ヨード−７−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−２−ジエチルアミノエチルカルボキシレート、
    ７−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ７−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−アセチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ベンゾイル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    （Ｓ）−８−（シクロプロピル−ピロリジン−２−イルメチル−カルバモイル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩、
    ４−オキソ−８−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−シクロヘキシルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−ベンジルスルファニル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−アミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−３−アセチルアミノフェニルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−アミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート塩酸塩、または
    ４−オキソ−８−スルホ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート。
  16. 一般式（ＶＩＩ）である、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     （式中、Ｒは請求項１で定義された通りである）。
  17. 以下の化合物：
    ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−ベンジルカルボキシレート、
    ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソプロピルカルボキシレート、
    １−アセチル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オン、
    Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    ３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボニル）−アミノ］−メチルプロパノエート、
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（ベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン４−カルボキサミド、
    Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（メチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド、または
    ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−カルボキサミド。
  18. 一般式（ＶＩＩＩ）、である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     ［式中、
    Ｘ、ＹまたはＺは互いに独立に、炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｘ、ＹまたはＺが窒素、硫黄または酸素原子である場合、基Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の存在は、環の芳香性を保持するよう前記窒素原子または硫黄原子の価数に依存し、
    Ｒ１２は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基を表し、
    Ｒ１３〜Ｒ１６は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝の、アルキル基、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール基から選択される基、および基−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８を表し、
    Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１４とＲ１５またはＲ１５とＲ１６は、酸素または窒素から選択される１以上のヘテロ原子を有し、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよい脂肪族環または芳香環を形成することができ、
    Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１〜５のいずれか一項で定義された通りである］。
  19. 以下の化合物、およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項１８に記載の化合物：
    ４−オキソ−８−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−アセチルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、 ８−ナフタレン−１−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−キノリン−８−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−アミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−エチルカルボキシレート、
    ８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−プロピルカルボキシレート、
    ８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イソブチルカルボキシレート、
    ８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−シクロペンチルカルボキシレート、
    ７−クロロ−８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートギ酸塩、
    ８−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、または
    ８−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレートギ酸塩。
  20. 一般式（ＩＸ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0005208735
     ［式中、
    Ｘ、ＹまたはＺは互いに独立に、炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｘ、ＹまたはＺが窒素、硫黄または酸素原子である場合、基Ｒ１７の存在は、環の芳香性を保持するよう前記窒素原子または硫黄原子の価数に依存し、
    Ｒ１７は水素原子、必要に応じて１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはアリール基、−ＮＲ７−（Ｙ）ｎ−Ｒ８または−ＮＲ７−ＮＨ−Ｒ８基を表し、
    Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１〜５のいずれか一項で定義された通りである］。
  21. 以下の化合物、およびその生理学上許容される塩から選択される、請求項２０に記載の化合物：
    ８−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−フェニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、 ８−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（２−フェニルスルファニルメチル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−［２−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−チアゾール−４−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ８−イソキサゾール−５−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、
    ４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート、または
    ８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−１−エチルカルボキシレート。
  22. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは
    Figure 0005208735
     、またはその生理学上許容される塩を含有する、医薬組成物。
  23. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは
    Figure 0005208735
     、またはその生理学上許容される塩と、好適な医薬ビヒクルとを含んでなる、医薬組成物。
  24. 癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療のための、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
  25. 少なくとも１種類の他の有効薬をさらに含有する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは
    Figure 0005208735
     、またはその生理学上許容される塩の使用。
  27. 少なくとも１種類の他の有効薬と組み合わせた、請求項２６に記載の使用。
  28. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは
    Figure 0005208735
     、またはその生理学上許容される塩を含有する、キナーゼ阻害剤。
  29. 同時または個別の治療的使用のための化合物製剤としての、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは
    Figure 0005208735
     、またはその生理学上許容される塩と、別の有効薬とを含有する、製剤。
  30. 癌、炎症性疾患または中枢神経系障害の治療に用いるための、請求項２９に記載の製剤。
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