TWI380814B - Hcv蛋白酶抑制劑併用食物之投藥以增進生體可用率 - Google Patents
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Description
本發明係關於投予一些化合物,其可藉由抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶),用於治療極多種與C型肝炎病毒("HCV")有關聯之疾病或病症及/或與組織蛋白酶活性有關聯之疾病或病症,且抑制組織蛋白酶活性。該化合物係併用食物一起投藥,以加強該化合物在胃腸道中之吸收,且增加該化合物之生體可用率。
HCV係牽連肝硬化及誘發肝細胞癌。對於患有HCV感染之病患之預後,目前是很貧乏的。HCV感染比其他肝炎形式更難以治療,此係由於缺乏與HCV感染有關聯之免疫或緩解所致。目前資料顯示,肝硬化診斷後第四年低於50%之存活率。被診斷患有局部可切除肝細胞癌之病患具有10-30%之五年存活率,然而患有局部不可切除肝細胞癌者具有低於1%之五年存活率。
C型肝炎之現行療法包括干擾素-α(INFα)及使用三唑核苷與干擾素之組合療法。參閱,例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians 110(2):98-112。此等療法遭遇到低持續回應率及頻繁之副作用。參閱,例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336:347。目前,無疫苗可用於HCV感染。
C型肝炎病毒(HCV)為(+)-有意義單股RNA病毒,其已被牽連為非A-型、非B-型肝炎(NANBH)中之主要病因劑,特別是在血液有關聯之NANBH(BB-NANBH)中(參閱國際專利申請
案公報案號WO 89/04669與歐洲專利申請案公報案號EP 381 216)。NANBH係與其他類型之病毒所引致之肝病有區別,譬如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)、巨細胞病毒(CMV)及愛氏噸-巴爾(Epstein-Barr)病毒(EBV),以及其他肝病形式,譬如酒精中毒與原發性膽硬化。
最近,多肽處理與病毒複製所必須之HCV蛋白酶已被確認、無性繁殖及表現(參閱,例如美國專利5,712,145)。此種大約3000胺基酸之多蛋白,從胺基末端至羧基末端,係含有殼包核酸蛋白質(C)、包膜蛋白質(E1與E2)及數種非結構性蛋白質(NS1,2,3,4a,5a及5b)。NS3為大約68 kda蛋白質,被HCV基因組之大約1893個核苷酸編碼,且具有兩個獨特功能部位:(a)絲胺酸蛋白酶功能部位,包含大約200個N-末端胺基酸;與(b)RNA依賴性ATPase功能部位在蛋白質之C-末端處。由於蛋白質順序、整體三次元結構及催化作用機制上之類似性,故NS3蛋白酶被認為是胰凝乳蛋白酶原族群之一個成員。其他似胰凝乳蛋白酶原酵素為彈性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、尿激酶、tPA及PSA。HCV NS3絲胺酸蛋白酶係負責多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合處之蛋白水解,且因此負責在病毒複製期間產生四種病毒蛋白質。這已使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶成為抗病毒化學療法之吸引人標的。
已測定出NS4a蛋白質,一種大約6 kda之多肽,係為NS3之絲胺酸蛋白酶活性之輔因子。NS3/NS4a接合處藉由
NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之自動分裂係以分子內方式(意即順式)發生,然而其他分裂位置係以分子間方式(意即反式)進行。
HCV蛋白酶之天然分裂位置之分析,揭發半胱胺酸存在於P1處,而絲胺酸存在於P1'處,且此等殘基係在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合處嚴格地保守。NS3/NS4a接合處含有蘇胺酸在P1處,與絲胺酸在P1'處。NS3/NS4a處之Cys→Thr取代被主張係負責此接合處之順式處理之要求條件,而非反式。參閱,例如Pizzi等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91:888-892,Failla等人(1996)折疊與設計1:35-42。NS3/NS4a分裂位置亦比其他位置較容許致突變。參閱,例如Kollykhalov等人(1994)J.Virol.68:7525-7533。亦已發現在分裂位置上游區域中之酸性殘基係為有效分裂所需要。參閱,例如Komoda等人(1994)J.Virol.68:7351-7357。
已經報告之HCV蛋白酶抑制劑,包括抗氧化劑(參閱國際專利申請案公報案號WO 98/14181)、某些肽與肽類似物(參閱國際專利申請案公報案號WO 98/17679,Landro等人(1997)Biochem.36:9340-9348,Ingallinella等人(1998)Biochem.37:8906-8914,Llinas-Brunet等人(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8:1713-1718)、以70-胺基酸多肽也葛林c(eglin c)為基礎之抑制劑(Martin等人(1998)Biochem.37:11459-11468),親和力抑制劑,選自人類胰分泌胰蛋白酶抑制劑(hPSTI-C3)與微小物體存庫(MBip)(Dimasi等人(1997)J.Virol.71:7461-7469),cVHE2("駱駝化"可變功能部位抗體片段)(Martin等人(1997)Protein Eng.10:
607-614)及α1-抗胰凝乳蛋白酶原(ACT)(Elzouki等人(1997)J.Hepat.27:42-28)。經設計以選擇性地破壞C型肝炎病毒RNA之核糖酵素最近已被揭示(參閱BioWorld Today 9(217):4(1998年11月10日))。
亦參考PCT公報案號1998年4月30日公告之WO 98/17679(Vertex醫藥公司);1998年5月28日公告之WO 98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG);及1999年2月18日公告之WO 99/07734(Boehringer Ingelheim Canada公司)。
待審與共待審之美國專利申請案,2000年4月5日提出申請之序號60/194,607,與2000年4月19日提出申請之序號60/198,204,2000年7月21日提出申請之序號60/220,110,2000年7月21日提出申請之序號60/220,109,2000年7月21日提出申請之序號60/220,107,2000年12月12日提出申請之序號60/254,869,2000年7月21日提出申請之序號60/220,101,2004年5月6日提出申請之序號60/568,721及WO 2003/062265,係揭示各種類型之肽及/或其他化合物,作為C型肝炎病毒之NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。
對HCV感染仍需要新穎治療藥品與療法,以治療、預防或改善C型肝炎之一或多種病徵,調制絲胺酸蛋白酶,特別是HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之方法,及調制HCV多肽處理之方法,使用本文中所提供之化合物。
本發明之另一方面係針對抑制組織蛋白酶活性。組織蛋白酶(Cat)係歸屬於溶酶體半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超族群。組織蛋白酶係涉及正常蛋白水解及標的蛋白質與組
織之轉換,以及引發藉由酶原活化作用之蛋白分解階式反應,及參與MHC種類II分子表現。Baldwin(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.,90:6796-6800;Mixuochi(1994)Immunol.Lett.,43:189-193。
但是,迷行組織蛋白酶表現亦與數種嚴重人類疾病狀態有關聯。組織蛋白酶已被証實豐富地表現於癌細胞中,包括乳房、肺臟、前列腺、神經膠質母細胞瘤及頭部/頸部癌細胞(Kos等人(1998)Oncol.Rep.,5:1349-1361;Yan等人(1998)Biol.Chem.,379:113-123;Mort等人(1997)Int.J Biochem.Cell Biol.,29:715-720;Friedrick等人(1999)Eur.J Cancer 35:138-144),且與患有乳癌、肺癌、腦部腫瘤及頭部/頸部癌症之病患之不良治療結果有關聯,Kos等人,同前文出處。此外,組織蛋白酶之迷行表現在數種炎性疾病狀態,包括風濕性關節炎與骨關節炎中,係為顯著的。Keyszer(1995)Arthritis Rheum.,38:976-984。
組織蛋白酶活性之分子機制並未完全被瞭解。最近,已証實組織蛋白酶B之強制表現會援救細胞免於血清剝奪所引致之細胞凋零死亡(Shibata等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.,251:199-203),以及細胞以組織蛋白酶B之反有意義寡核苷酸處理,會引致細胞凋零。Isahara等人(1999)神經科學91:233-249。此等報告指出組織蛋白酶之抗細胞凋零角色,其係與較早期報告組織蛋白酶為細胞凋零之介體相反。Roberts等人(1997)胃腸病學,113:1714-1726;Jones等人(1998)Am.JPhysiol.,275:G723-730。
組織蛋白酶K為酵素族群之一個成員,其係為半胱胺酸
蛋白酶之木瓜蛋白酶超族群之一部份。組織蛋白酶B、H、L、N及S已被描述於文獻中。最近,組織蛋白酶K多肽與使此種多肽編碼之cDNA,係揭示於美國專利5,501,969中(於其中稱為組織蛋白酶O)。組織蛋白酶K已於最近被表現、純化及特徵鑒定。Bossard,M.J.等人(1996)J Biol.Chem.271,12517-12524;Drake,F.H.等人(1996)J.Biol.Chem.271,12511-12516;Bromme,D.等人(1996)J.Biol.Chem.271,2126-2132。
組織蛋白酶K已以種種方式於文獻上被表示為組織蛋白酶O、組織蛋白酶X或組織蛋白酶O2。名稱組織蛋白酶K係被認為是較適當者(由生物化學與分子生物學國際聯合會之命名委員會所指定之名稱)。
半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超族群之組織蛋白酶,係在動物包括人類中,於蛋白質降解之正常生理過程中發揮功能,例如在結締組織之降解上。但是,在身體中,提高此等酵素之含量,可能會造成病理學症狀,導致疾病。因此,組織蛋白酶係與各種疾病狀態有關聯,包括但不限於被肺囊炎蟲、克氏錐蟲(Trypsanoma cruzi)、布氏錐蟲(Trypsanoma Brucei)及梭狀短膜鞭毛蟲(Crithidia fusiculata)感染;以及在血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉移、變色腦白質病變、肌肉營養不良、肌萎縮等之中。參閱1994年3月3日公告之國際公報案號WO 94/04172,及其中引述之參考資料。亦參閱歐洲專利申請案EP 0 603 873 A1,及其中引述之參考資料。得自齒齦炎波菲蒙菌之兩種細菌半胱胺酸蛋白酶,稱為齒齦炎酶,係與齒齦炎之發病有關聯。Potempa,J.等人(1994)藥物發現與設計之
遠景,2,445-458。
咸認組織蛋白酶K在過度骨頭或軟骨耗損之疾病中,係扮演成因角色。骨頭係由蛋白質基質所組成,其中係摻入羥磷灰石之紡錘狀或板狀結晶。第I型膠原係代表骨頭之主要結構蛋白質,包含此結構蛋白質之大約90%。其餘10%基質係由許多非膠原蛋白質所組成,包括骨鈣、蛋白多醣、骨橋接素、骨結合素、血栓素、纖維網蛋白及骨頭唾蛋白。骨骼骨係在整個生命中,於不連續焦點進行改造。此等焦點或改造單位係進行一個循環,包括骨質耗損期,接著為骨質替補期。骨質耗損係經由破骨細胞進行,其係為造血家系之多核細胞。在數種疾病狀態譬如骨質疏鬆症與柏哲德氏病中,於骨質耗損與形成間之正常平衡係被瓦解,且有骨質在每一循環下之淨損失。最後,這會導致骨頭弱化,且可能造成以最小創傷增加骨折之危險。
組織蛋白酶K在破骨細胞中之豐富選擇性表現,係強烈地指出此酵素係為骨質耗損所必須。因此,組織蛋白酶K之選擇性抑制可提供對過度骨質耗損疾病之有效治療,包括但不限於骨質疏鬆症,齒齦疾病,譬如齒齦炎與齒周膜炎,柏哲德氏病、惡性血鈣過高症及代謝骨質疾病。亦已証實組織蛋白酶K含量係在骨關節炎滑膜之破軟骨細胞中被提高。因此,組織蛋白酶K之選擇性抑制亦可用於治療過度軟骨或基質降解之疾病,包括但不限於骨關節炎與風濕性關節炎。轉移性贅瘤細胞典型上亦會表現高含量之蛋白分解酵素,其會使周圍基質降解。因此,組織蛋白酶K
之選擇性抑制亦可用於治療某些贅瘤疾病。
文獻上有報告組織蛋白酶B與L抗原之表現,且該活性係與早期結腸直腸癌進展有關聯。Troy等人(2004)Eur J Cancer 40(10):1610-6。此等發現指出半胱胺酸蛋白酶,在結腸直腸癌進展上,係扮演一項重要角色。
組織蛋白酶L已被証實係為媒介神經膠質瘤惡性病症之一種重要蛋白質,且已有人指出其抑制可減縮其侵入,及藉由降低細胞凋零閥值,導致增加腫瘤細胞凋零。Levicar等人(2003)Cancer Gene Ther.,10(2):141-51。
Katunama等人(2002)Arch Biochem Biophys.,397(2):305-11報告關於CLIK-148在活體內之抗血鈣過高與抗轉移作用,其係為組織蛋白酶L之專一抑制劑。此參考資料亦報告CLIK-148治療會降低遠距離骨質轉移至被植入心臟左心室中之黑色素瘤A375腫瘤之股骨與脛骨。
Rousselet等人(2004)Cancer Res.,64(1):146-51報告抗-組織蛋白酶L單鏈可變片段(ScFv)可用以抑制人類黑色素瘤之生瘤與轉移性表現型,依前組織蛋白酶L分泌而定,及抗-組織蛋白酶L ScFv在治療細胞途徑中作為分子工具之可能用途。
Colella等人(2003)Biotech Histochem.,78(2):101-8報告半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶L與B參予PC3前列腺癌細胞系之侵入能力,及使用半胱胺酸蛋白酶抑制劑,譬如半胱制菌素,作為抗-轉移劑之可能性。
Krueger等人(2001)Cancer Gene Ther.,8(7):522-8報告在人類骨肉瘤細胞系MNNG/HOS中,組織蛋白酶L會藉由促進潛移與
基底膜降解,影響細胞惡性病症。
Frohlich等人(2004)Arch Dermatol Res.,295(10):411-21報告組織蛋白酶B與L係涉及基底細胞癌(BCC)細胞之侵入。
2005年4月20日提出申請而尚未指定序號之美國臨時專利申請案,其標題為"抑制組織蛋白酶活性之化合物",係揭示各種類型之肽及/或其他化合物作為組織蛋白酶之抑制劑。
因此,組織蛋白酶為發現新穎化學治療劑及有效抵抗多種疾病之治療方法之吸引人標的。仍有需要可用於抑制組織蛋白酶活性及此等病症治療上之化合物。
藥物口服劑量之胃腸吸收係受胃腸道中之許多因素所影響。細胞膜、pH、血液供應、通過時間及表面積之特質,係決定吸收之特定位置,譬如胃、小腸或大腸。例如,食道具有極濃厚細胞膜,而當藥物正通過食道時,實際上未發生吸收。胃具有濃厚黏膜層,且藥物留置在該處之時間經常相對較短,而造成不良吸收,不管其具有大的上皮表面之事實。小腸具有極大表面積,且事實上所有藥物之吸收係較快速來自小腸,勝過來自胃。因此,胃排空作用在藥物吸收上為速率限制步驟。
一般期望改進藥物在治療服用法上之吸收、生體可用率及作用。
於一方面,本發明係提供一種在病患中治療、預防或改善C型肝炎之一或多種病徵之方法,其包括投予至少一種
式I-XXVI化合物且併用食物之步驟,其中該至少一種化合物為至少一種下文提出之式I-XXVI化合物。
於另一方面,本發明係提供一種在病患中增加式I-XXVI化合物之生體可用率之方法,其包括投予至少一種化合物且併用食物,其中該至少一種化合物為至少一種下文提出之式I-XXVI化合物。
於進一步方面,本發明係提供一種增加化合物在病患中血清含量之方法,其包括投予該至少一種化合物且併用食物,其中該至少一種化合物為下文提出之式I-XXVI化合物。
於一項具體實施例中,化合物為結構式I之化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:Y係選自包括下列部份基團:烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基及雜環烷基胺基,其附帶條件是Y可視情況被X11或X12取代;
X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基,其附帶條件是X11可另外視情況被X12取代;X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基,其附帶條件是該烷基、烷氧基及芳基可另外視情況被獨立選自X12之部份基團取代;R1為COR5,其中R5為COR7,其中R7為NHR9,其中R9係選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2)R'、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11及CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13,其中R1’,R2’,R3’,R4’,R5’,R11,R12,R13及R'係獨立選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基及雜芳烷基;
Z係選自O、N、CH或CR;W可存在或不存在,而若W存在,則W係選自C=O、C=S、C(=N-CN)或SO2;Q可存在或不存在,而當Q存在時,Q係為CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR')p、O、NR、S或SO2;而當Q不存在時,M可存在或不存在;當Q與M不存在時,A係直接連結至L;A為O、CH2、(CHR)p、(CHR-CHR')p、(CRR')p、NR、S、SO2或一個鍵結;E為CH、N、CR,或朝向A、L或G之雙鍵;G可存在或不存在,而當G存在時,G係為(CH2)p、(CHR)p或(CRR')p;而當G不存在時,J係存在,且E係直接連接至式I中當G所連結時之碳原子;J可存在或不存在,而當J存在時,J係為(CH2)p、(CHR)p或(CRR')p、SO2、NH、NR或O;而當J不存在時,G係存在,且E係直接連結至式I中所示當連結至J時之N;L可存在或不存在,而當L存在時,L係為CH、CR、O、S或NR;而當L不存在時,則M可存在或不存在;而若M存在伴隨著L不存在,則M係直接且獨立連結至E,且J係直接且獨立連結至E;M可存在或不存在,而當M存在時,M係為O、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR')p或(CRR')p;p為數目0至6;且R,R',R2,R3及R4係獨立選自包括H;C1-C10烷基;C2-C10
烯基;C3-C8環烷基;C3-C8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素;(環烷基)烷基與(雜環烷基)烷基,其中該環烷基係由三至八個碳原子與零至六個氧、氮、硫或磷原子所組成,且該烷基係具有一至六個碳原子;芳基;雜芳基;烷基-芳基;及烷基-雜芳基;其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部份基團可視情況且化學上適當地經取代,其中該"經取代"一詞係指被一或多個部份基團之選用且化學上適當之取代,該部份基團係選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環族、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺基、亞碸、碸、磺醯脲、醯肼及異羥肟酸酯;再者,其中該單位N-C-G-E-L-J-N係表示五員或六員環狀環結構,其附帶條件是當該單位N-C-G-E-L-J-N表示五員環狀環結構時,或當式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M之雙環狀環結構表示五員環狀環結構時,則該五員環狀環結構缺乏羰基作為環狀環之一部份。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式II化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:Z為NH;X為烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環基烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷羰基、雜環基羰基、雜環基烷羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基、雜環基氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳基氧基羰基、烷胺基羰基、雜環基胺基羰基、芳胺基羰基或雜芳基胺基羰基部份基團,其附帶條件是X可另外視情況被R12或R13取代;X1為H;C1-C4直鏈烷基;C1-C4分枝狀烷基或CH2-芳基(經取代或未經取代);R12為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基部份基團,其附帶條件是R12可另外視情況被R13取代;R13為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基部份基團,其附帶條件是烷基、烷氧基及芳基可另外視情況被獨立選自R13之部份基團取代。
P1a,P1b,P2,P3,P4,P5及P6係獨立為:H;C1-C10直鏈或分枝鏈烷基;C2-C10直鏈或分枝鏈烯基;C3-C8環烷基、C3-C8雜環族;(環烷基)烷基或(雜環基)烷基,其中該環烷基係由3至8個碳原子與零至6個氧、氮、硫或磷原子所組成,且該烷基係具有1至6個碳原子;芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基,其中該烷基係具有1至6個碳原子;其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基;(環烷基)烷基及(雜環基)烷基部份基團可視情況被R13取代,而再者,其中該P1a與P1b可視情況接合至彼此,以形成螺環狀或螺雜環狀環,其中該螺環狀或螺雜環狀環含有零至六個氧、氮、硫或磷原子,且可另外視情況被R13取代;及P1'為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基-烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基或雜芳基-烷基;其附帶條件是該P1'可另外視情況被R13取代。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式III化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:G為羰基;J與Y可為相同或不同,且係獨立選自包括以下部份基
團:H、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基及雜環烷基胺基,其附帶條件是Y可另外視情況被X11或X12取代;X11係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基部份基團,其附帶條件是X11可另外視情況被X12取代;X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基,其附帶條件是該烷基、烷氧基及芳基可另外視情況被獨立選自X12之部份基團取代;R1為COR5或B(OR)2,其中R5係選自包括H、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6及COR7,其中R7係選自包括H、OH、OR8、CHR9R10及NR9R10,其中R6,R8,R9及R10可為相同或不同,且係獨立選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R'、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH
(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11及CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13,其中R1’,R2’,R3’,R4’,R5’,R11,R12,R13及R'可為相同或不同,且係獨立選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基及雜芳烷基;Z係選自O、N或CH;W可存在或不存在,而若W存在,則W係選自C=O、C=S或SO2;且R,R',R2,R3及R4係獨立選自包括H;C1-C10烷基;C2-C10烯基;C3-C8環烷基;C3-C8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基;氧、氮、硫或磷原子(其中該氧、氮、硫或磷原子數目為零至六);(環烷基)烷基與(雜環烷基)烷基,其中該環烷基係由三至八個碳原子與零至六個氧、氮、硫或磷原子所組成,且該烷基係具有一至六個碳原子;芳基;雜芳基;烷基-芳基;及烷基-雜芳基;其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部份基團可視情況經取代,其中該"經取代"一詞係指被一或多個部份基團之選用且化學上適當之取代,該部份基團係選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環族、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、
胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺、亞碸、碸、磺醯脲、醯肼及異羥肟酸酯。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式IV化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:Y係選自包括下列部份基團:烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基及雜環烷基胺基,其附帶條件是Y可視情況被X11或X12取代;X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基,其附帶條件是X11可另外視情況被X12取代;X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵
素、氰基或硝基,其附帶條件是該烷基、烷氧基及芳基可另外視情況被獨立選自X12之部份基團取代;R1係選自下列結構:
其中k為數目0至5,其可為相同或不同,R11表示選用取代基,其中各該取代基係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、雜環烷基胺基、羥基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基及硝基,其附帶條件是R11(當R11≠H時)可視情況被X11或X12取代;Z係選自O、N、CH或CR;W可存在或不存在,而若W存在,則W係選自C=O、C=S、C(=N-CN)或S(O2);Q可存在或不存在,而當Q存在時,Q係為CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR')p、O、N(R)、S或S(O2);而當Q不存在時,M
可存在或不存在;當Q與M不存在時,A係直接連結至L;A為O、CH2、(CHR)p、(CHR-CHR')p、(CRR')p、N(R)、S、S(O2)或一個鍵結;E為CH、N、CR,或朝向A、L或G之雙鍵;G可存在或不存在,而當G存在時,G係為(CH2)p、(CHR)p或(CRR')p;而當G不存在時,J係存在,且E係直接連接至式I中當G所連結時之碳原子;J可存在或不存在,而當J存在時,J係為(CH2)p、(CHR)p或(CRR')p、S(O2)、NH、N(R)或O;而當J不存在時,G係存在,且E係直接連結至式I中所示當連結至J時之N;L可存在或不存在,而當L存在時,L係為CH、C(R)、O、S或N(R);而當L不存在時,則M可存在或不存在;而若M存在伴隨著L不存在,則M係直接且獨立連結至E,且J係直接且獨立連結至E;M可存在或不存在,而當M存在時,M係為O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR')p或(CRR')p;p為數目0至6;且R,R',R2,R3及R4可為相同或不同,各獨立選自包括H;C1-C10烷基;C2-C10烯基;C3-C8環烷基;C3-C8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環烷基)烷基及(雜環烷基)烷基,其中該環烷基係由三至八個碳原子與零至六個氧、氮、硫或磷原子所組成,且該烷基係具有一至六個碳原子;芳基;雜芳基;烷基-芳基;及烷基-雜芳
基;其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部份基團可視情況經取代,其中該"經取代"一詞係指被一或多個部份基團取代,其可為相同或不同,各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環族、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺基、亞碸、碸、磺醯脲、醯肼及異羥肟酸酯;再者,其中該單位N-C-G-E-L-J-N表示五員環狀環結構或六員環狀環結構,其附帶條件是當該單位N-C-G-E-L-J-N表示五員環狀環結構時,或當式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M之雙環狀環結構表示五員環狀環結構時,則該五員環狀環結構缺乏羰基作為該五員環狀環之一部份。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式V化合物
或該化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物或酯,其中:(1)R1為-C(O)R5或-B(OR)2;(2)R5為H、-OH、-OR8、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-CF3、-C2F5、C3F7、-CF2R6、-R6、-C(O)R7或NR7SO2R8;
(3)R7為H、-OH、-OR8或-CHR9R10;(4)R6,R8,R9及R10係獨立選自包括:H、烷基、烯基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、R14、-CH(R1’)CH(R1’)C(O)OR11、[CH(R1’)]pC(O)OR11、-[CH(R1’)]pC(O)NR12R13、-[CH(R1’)]pS(O2)R11、-[CH(R1’)]pC(O)R11、-[CH(R1’)]pS(O2)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)(R')、CH(R1’)CH(R1’)C(O)NR12R13、-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)R11、-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)NR12R13、-CH(R1’)CH(R1’)C(O)R11、-[CH(R1’)]pCH(OH)R11、-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11、C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11、-C(O)N(H)CH(R2’)C(O)R11、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)NR12R13、-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)R'、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)OR11、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)CH(R3’)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)OR11、H(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)OR11及CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)NR12R13;其中R1’,R2’,R3’,R4’,R5’,R11,R12及R13可為相同或不同,各獨立選自包括:H、鹵素、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、炔基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜環烷基、芳基-烷基及雜芳烷基;或R12與R13係連結在一起,其中此組合係為環烷基、雜環烷
基、芳基或雜芳基;R14係存在或不存在,而若存在時,係選自包括:H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烯丙基、烷基-雜芳基、烷氧基、芳基-烷基、烯基、炔基及雜芳烷基;(5)R與R'係存在或不存在,而若存在時,可為相同或不同,各獨立選自包括:H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷胺基、芳胺基、胺基、醯胺基、芳基硫基胺基、芳基羰基胺基、芳胺基羧基、烷胺基羧基、雜烷基、烯基、炔基、(芳基)烷基、雜芳烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環烷基)烷基、芳基、雜芳基、(烷基)芳基、烷基雜芳基、烷基-雜芳基及(雜環烷基)烷基,其中該環烷基係由三至八個碳原子與零至六個氧、氮、硫或磷原子所組成,且該烷基係具有一至六個碳原子;(6)L'為H、OH、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基;(7)M'為H、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基、雜環基或胺基酸側鏈;或L'與M'係連結在一起,以形成環結構,其中以下式表示之結構式1部份
係以結構式2表示:
其中在式2中:E係存在或不存在,而若存在時係為C、CH、N或C(R);J係存在或不存在,而當J存在時,J係為(CH2)p、(CHR-CHR')p、(CHR)p、(CRR')p、S(O2)、N(H)、N(R)或O;當J不存在而G存在時,L係直接連結至標示位置2之氮原子;p為數目0至6;L係存在或不存在,而當L存在時,L係為C(H)或C(R);當L不存在時,M係存在或不存在;若M存在伴隨著L不存在,則M係直接且獨立連結至E,且J係直接且獨立連結至E;G係存在或不存在,而當G存在時,G係為(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR')p或(CRR')p;當G不存在時,J係存在,且E係直接連接至標示位置1之碳原子;Q係存在或不存在,而當Q存在時,Q係為NR、PR、(CR=CR)、(CH2)p、(CHR)p、(CRR')p、(CHR-CHR')p、O、NR、S、SO或SO2;當Q不存在時,M係為(i)無論是直接連結至A,或(ii)L上之獨立取代基,該獨立取代基係選自-OR、-CH(R)(R')、S(O)0-2R或-NRR',或(iii)不存在;當Q與M均不存在時,A係為無論是直接連結至L,或A為E上之獨立取
代基,該獨立取代基係選自-OR、-CH(R)(R')、S(O)0-2R或-NRR',或A不存在;A係存在或不存在,而若存在時,A係為O、O(R)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR')p、(CRR')p、N(R)、NRR'、S、S(O2)、-OR、CH(R)(R')或NRR';或A係連結至M,以形成脂環族、脂族或雜脂環族橋基;M係存在或不存在,而當M存在時,M係為鹵素、O、OR、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR')p或(CRR')p;或M係連結至A,以形成脂環族、脂族或雜脂環族橋基;(8)Z'係以結構式3表示:
其中在式3中,Y係選自包括:H、芳基、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、雜烷基-雜芳基、雜烷基-雜環烷基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基及雜環烷基胺基,且Y為未經取代或視情況被一或兩個取代基取代,取代基為相同或不同,且獨立選自X11或X12;X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基,且X11為未經取代或視情況被一或多個X12部份基團取代,該部份基團為相同或不同,且係獨立經
選擇;X12為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、磺醯脲、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烷基磺醯胺基、雜芳基-磺醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基,且該烷基、烷氧基及芳基係為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團為相同或不同,且獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基;Z為O、N、C(H)或C(R);R31為H、羥基、芳基、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、雜烷基-雜芳基、環烷基氧基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基或雜環烷基胺基,且R31為未經取代或視情況被一或兩個取代基取代,取代基為相同或不同,且獨立選自X13或X14;X13為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基,且X13為未經取代或視情況被一或多個
X14部份基團取代,該部份基團為相同或不同,且係獨立經選擇;X14為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烷基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基,且該烷基、烷氧基及芳基為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團為相同或不同,且獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳烷基;W可存在或不存在,而若W存在,則W係為C(=O)、C(=S)、C(=N-CN)或S(O2);(9)X係以結構式4表示:
其中在式4中,a為2,3,4,5,6,7,8或9;b,c,d,e及f為0,1,2,3,4或5;A為C,N,S或O;R29與R29’係獨立為存在或不存在,而若存在時,可為相同
或不同,各獨立為一或兩個取代基,獨立選自包括:H、鹵基、烷基、芳基、環烷基、環烷胺基、環烷胺基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、C(O)O-烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥烷基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-,其中Y1與Y2可為相同或不同,且係獨立選自包括氫、烷基、芳基及芳烷基;或R29與R29’係連結在一起,以致此組合係為0至6個碳之脂族或雜脂族鏈;R30係存在或不存在,而若存在時,係為一或兩個取代基,獨立選自包括:H、烷基、芳基、雜芳基及環烷基;(10)D係以結構式5表示:
其中在式5中,R32,R33及R34係存在或不存在,而若存在時,係獨立為一或兩個取代基,獨立選自包括:H、鹵基、烷基、芳基、環烷基、環烷胺基、螺烷基、環烷胺基羰基、
氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥烷基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-,其中Y1與Y2可為相同或不同,且係獨立選自包括氫、烷基、芳基及芳烷基;或R32與R34係連結在一起,以致此組合係形成環烷基之一部份;g為1,2,3,4,5,6,7,8或9;h,i,j,k,l及m為0,1,2,3,4或5;及A為C,N,S或O,(11)其條件是,當結構式2:
為
且W'為CH或N時,兩個下述條件排除(i)與(ii)係適用:條件排除(i):Z'不為-NH-R36,其中R36為H、C6或10芳基、雜芳基、-C(O)-R37、-C(O)-OR37或-C(O)-NHR37,其中R37為C1-6烷基或C3-6環烷基;與條件排除(ii):R1不為-C(O)OH、-C(O)OH之藥學上可接受鹽、-C(O)OH之酯或-C(O)NHR38,其中R38係選自包括C1-8烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式VI化合物:
或該化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物或酯,其中:Cap為H、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧
基、雜芳基氧基、雜環基氧基、環烷基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烷胺基、芳烷氧基或雜環基胺基,其中各該烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、環烷基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烷胺基、芳烷氧基或雜環基胺基可為未經取代或視情況獨立被一或兩個取代基取代,取代基可為相同或不同,且係獨立選自X1與X2;P'為-NHR;X1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳烷基,且X1可為未經取代或視情況獨立被一或多個X2部份基團取代,該部份基團可為相同或不同,且係獨立經選擇;X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基、酮基、酯或硝基,其中各該烷基、烷氧基及芳基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團可為相同或不同,且係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基
烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及雜芳烷基;W可存在或不存在,而當W存在時,W係為C(=O)、C(=S)、C(=NH)、C(=N-OH)、C(=N-CN)、S(O)或S(O2);Q可存在或不存在,而當Q存在時,Q係為N(R)、P(R)、CR=CR'、(CH2)p、(CHR)p、(CRR')p、(CHR-CHR')p、O、S、S(O)或S(O2);當Q不存在時,M係(i)無論是直接連結至A,或(ii)M為L上之獨立取代基,且A為E上之獨立取代基,其中該獨立取代基係選自-OR、-CH(R')、S(O)0-2R或-NRR';當Q與M均不存在時,A係為無論是直接連結至L,或A為E上之獨立取代基,選自-OR、CH(R)(R')、-S(O)0-2R或-NRR';A係存在或不存在,而若存在時,A係為-O-、-O(R)CH2-、-(CHR)p-、-(CHR-CHR')p-、(CRR')p、N(R)、NRR'、S或S(O2),而當Q不存在時,A係為-OR、-CH(R)(R')或-NRR';而當A不存在時,無論是Q與E係藉由鍵結連接,或Q為M上之獨立取代基;E係存在或不存在,而若存在時,E係為CH、N、C(R);G可存在或不存在,而當G存在時,G係為(CH2)p、(CHR)p或(CRR')p;當G不存在時,J係存在,且E係直接連接至標示位置1之碳原子;J可存在或不存在,而當J存在時,J係為(CH2)p、(CHR-CHR')p、(CHR)p、(CRR')p、S(O2)、N(H)、N(R)或O;當J不存在,而G存在時,L係直接連結至標示位置2之氮原子;L可存在或不存在,而當L存在時,L係為CH、N或CR;
當L不存在時,M係存在或不存在;若M存在伴隨著L不存在,則M係直接且獨立連結至E,且J係直接且獨立連結至E;M可存在或不存在,而當M存在時,M係為O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR')p或(CRR')p;p為數目0至6;R,R'及R3可為相同或不同,各獨立選自包括:H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、芳基硫基胺基、芳基羰基胺基、芳胺基羧基、烷胺基羧基、雜烷基、雜烯基、烯基、炔基、芳基-烷基、雜芳烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、烷基雜芳基、烷基-雜芳基及(雜環基)烷基;在(CRR')中之R與R'可連結在一起,以致此組合係形成環烷基或雜環基部份基團;且R1為羰基。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式VII化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,其中M為O、N(H)或CH2;n為0-4;
R1為-OR6、-NR6R7或;
其中R6與R7可為相同或不同,各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥基、胺基、芳胺基及烷胺基;R4與R5可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、芳基及環烷基;或者,R4與R5一起形成環狀5-至7-員環之一部
份,以致部份基團係以表示,其中k為0至2;X係選自包括:
其中p為1至2,q為1-3,且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環烷基、二烷胺基、烷胺基、芳胺基或環烷胺基;且
R3係選自包括:芳基、雜環基、雜芳基、
其中Y為O、S或NH,且Z為CH或N,及R8部份基團可為相同或不同,各R8係獨立選自包括氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺基、芳胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵基、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式VIII化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,其中M為O、N(H)或CH2;R1為-C(O)NHR6,其中R6為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳
烷基、雜環基、雜環基烷基、羥基、胺基、芳胺基或烷胺基;P1係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基;P3係選自包括烷基、環烷基、芳基及與芳基稠合之環烷基;R4與R5可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、芳基及環烷基;或者,R4與R5一起形成環狀5-至7-員環之一
部份,以致部份基團係以表示,其中k為0至2;X係選自包括:
其中p為1至2,q為1至3,且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環烷基、二烷胺基、烷胺基、芳胺基或環烷胺基;且R3係選自包括:芳基、雜環基、雜芳基、
其中Y為O、S或NH,且Z為CH或N,及R8部份基團可為相同或不同,各R8係獨立選自包括氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺基、芳胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵基、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式IX化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,其中M為O、N(H)或CH2;n為0-4;
R1為-OR6、-NR6R7或;
其中R6與R7可為相同或不同,各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、
芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、羥基、胺基、芳胺基及烷胺基;R4與R5可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、芳基及環烷基;或者,R4與R5一起形成環狀5-至7-員環之一部
份,以致部份基團係以表示,其中k為0至2;X係選自包括:
其中p為1至2,q為1至3,且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環烷基、二烷胺基、烷胺基、芳胺基或環烷胺基;且R3係選自包括:芳基、雜環基、雜芳基、
其中Y為O、S或NH,且Z為CH或N,及R8部份基團可為相同或不同,各R8係獨立選自包括氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺基、芳胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵基、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式X化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、NHR、NRR'、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接,以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C(R);L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NRR'係形成四至八-員雜環基;且Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17及R18可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,R15與R16係互相連接,以形成四至八-員環烷基、雜芳基或雜環基結構,而同樣獨立地,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基
團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XI化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、NR9R10、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接(換言之,A-E-L-M一起採用),以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員
雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C(R);L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NR9R10係形成四至八-員雜環基;Y係選自下列部份基團:
其中Y30與Y31係選自
其中u為數目0-6;X係選自O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2;G為NH或O;且R15,R16,R17,R18,R19,T1,T2,T3及T4可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;
其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XII化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、NHR、NRR'、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接,以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C(R);L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NRR'係形成四至八-員雜環基;且Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17,R18及R19可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,(i)無論是R15與R16係互相連接,以形成四至八-員環狀結構,或R15與R19係互相連接,以形成四至八-員環狀結構,與(ii)同樣獨立地,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未
經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XIII化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、NHR、NRR'、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接(換言之,A-E-L-M一起採用)以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C(R);L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NRR'係形成四至八-員雜環基;且Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O,且R15,R16,R17,R18,R19及R20可為相同或不同,各獨立選自包括H、C1-C10烷基、C1-C10雜烷基、C2-C10烯基、C2-C10雜烯基、C2-C10炔基、C2-C10雜炔基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環基、芳基、雜芳基,或者:(i)無論是R15
與R16係互相連接,以形成四至八-員環烷基或雜環基,或R15與R19係互相連接,以形成五至八-員環烷基或雜環基,或R15與R20係互相連接,以形成五至八-員環烷基或雜環基,與(ii)同樣獨立地,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基,其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XIV化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷
基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、NHR、NRR'、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接,以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C=;L為C(H)、C=、CH2C=或C=CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NRR'係形成四至八-員雜環基;且Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17及R18可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,或者,(i)R15與R16係互相連接,以形成四至八-員環狀結構,與(ii)同樣獨立地,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XV化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:
R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、環烷基-、芳烷基-或雜芳烷基;E與J可為相同或不同,各獨立選自包括R、OR、NHR、NRR7、SR、鹵基及S(O2)R,或E與J可直接連接至彼此,以形成無論是三至八-員環烷基或三至八-員雜環基部份基團;Z為N(H)、NR或O,其附帶條件是,當Z為O時,G係存在或不存在,而若G存在伴隨著Z為O,則G為C(=O);G可存在或不存在,而若G存在,則G為C(=O)或S(O2),而當G不存在時,Z係直接連接至Y;Y係選自包括:
R,R7,R2,R3,R4及R5可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-,其中各該雜烷基、雜芳基及雜環基係獨立具有一至六個氧、氮、硫或磷原子;其中各該烷基、雜烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基部份基團可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、鹵基、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、
酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺基、亞碸、碸、磺醯脲、醯肼及異羥肟酸酯。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XVI化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;R2與R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基;Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24及R25可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,(i)R17與R18係獨立互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;(ii)同樣獨立地,R15與R19係互相連接,以形成四至八-員雜環基;(iii)同樣獨立地,R15與R16係互相連接,以形成四至八-員雜環基;(iv)同樣獨立地,R15與R20係互相連接,以形成四
至八-員雜環基;(v)同樣獨立地,R22與R23係互相連接,以形成三至八-員環烷基或四至八-員雜環基;及(vi)同樣獨立地,R24與R25係互相連接,以形成三至八-員環烷基或四至八-員雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XVII化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷
基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、NHR、NRR'、SR、SO2R及鹵基;或A與M係互相連接,以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C=;L為C(H)、C=、CH2C=或C=CH2;R,R',R2及R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,NRR'中之R與R'係互相連接,以致NRR'係形成四至八-員雜環基;Y係選自下列部份基團:
其中Y30係選自
其中u為數目0-1;X係選自O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2;G為NH或O;且R15,R16,R17,R18,R19,T1,T2及T3可為相同或不同’各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,R17與R18係互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括:羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式XVIII化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,其中:R8係選自包括烷基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-、雜芳烷基-及雜環基烷基;R9係選自包括H、烷基、烯基、炔基、芳基及環烷基;A與M可為相同或不同,各獨立選自R、OR、N(H)R、N(RR')、SR、S(O2)R及鹵基;或A與M係互相連接(換言之,A-E-L-M一起採用),以致上文式I中所示之部份基團:
係形成無論是三、四、五、六、七或八-員環烷基,四至八-員雜環基,六至十-員芳基,或五至十-員雜芳基;E為C(H)或C(R);L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2;R與R'可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、(環烷基)烷基-、(雜環基)烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基-;或者,N(RR')中之R與R'係互相連接,以致N(RR')係形成四至八-員雜環基;R2與R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、螺連結之環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基;Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17,R18,R19及R20可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,(i)R17與R18係獨立互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;(ii)同樣獨立地,R15與R19係互相連接,以形成四至八-員雜環基;(iii)同樣獨立地,R15與R16係互相連接,以形成四至八-員雜環基;及(iv)同樣獨立地,R15與R20係互相連接,以形成四至八-員雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺連結之環烷基
及雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XIX化合物:
其中:Z係選自包括雜環基部份基團、N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)(環烷基)、-N(環烷基)2、-N(H)(芳基)、-N(芳基)2、-N(H)(雜環基)、-N(雜環基)2、-N(H)(雜芳基)及-N(雜芳基)2;R1為NHR9,其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳烷基;R2與R3可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜
烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基;Y係選自下列部份基團:
其中G為NH或O;且R15,R16,R17,R18,R19,R20及R21可為相同或不同,各獨立選自包括H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基,或者,(i)R17與R18係獨立互相連接,以形成三至八-員環烷基或雜環基;(ii)同樣獨立地,R15與
R19係互相連接,以形成四至八-員雜環基;(iii)同樣獨立地,R15與R16係互相連接,以形成四至八-員雜環基;及(iv)同樣獨立地,R15與R20係互相連接,以形成四至八-員雜環基;其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代或視情況獨立被一或多個部份基團取代,該部份基團選自包括羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式XX化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:a為0或1;b為0或1;Y為H或C1-6烷基;B為H、式R7-C(O)-之醯基衍生物或式R7-SO2之磺醯基,其中R7為(i)C1-10烷基,視情況被羧基、C1-6烷醯氧基或C1-6烷氧基取代;(ii)C3-7環烷基,視情況被羧基、(C1-6烷氧基)羰基或苯
基甲氧羰基取代;(iii)C6或C10芳基或C7-16芳烷基,視情況被C1-6烷基、羥基或視情況被C1-6烷基取代之胺基取代;或(iv)Het,視情況被C1-6烷基、羥基、視情況被C1-6烷基取代之胺基或視情況被C1-6烷基取代之醯胺基取代;R6,當存在時,係為被羧基之取代C1-6烷基;R5,當存在時,係為視情況被羧基取代之C1-6烷基;R4為C1-10烷基、C3-7環烷基或C4-10(烷基環烷基);R3為C1-10烷基、C3-7環烷基或C4-10(烷基環烷基);R2為CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20,其中R20為飽和或不飽和C3-7環烷基或C4-10(烷基環烷基),係視情況被R21單-、二-或三-取代,或R20為C6或C10芳基或C7-16芳烷基,視情況被R21單-、二-或三-取代,或R20為Het或(低碳烷基)-Het,視情況被R21單-、二-或三-取代,其中各R21係獨立為C1-6烷基;C1-6烷氧基;胺基,視情況被C1-6烷基單-或二取代;磺醯基;NO2;OH;SH;鹵基;鹵烷基;醯胺基,視情況被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-16芳烷基、Het或(低碳烷基)-Het單取代;羧基;羧基(低碳烷基);C6或C10芳基、C7-16芳烷基或Het,該芳基、芳烷基或Het係視情況被R22取代;其中R22為C1-6烷基;C1-6烷氧基;胺基,視情況被C1-6烷基單-或二取代;磺醯基;NO2;OH;SH;鹵基;鹵烷基;羧基;醯胺或(低碳烷基)醯胺;
R1為C1-6烷基或C2-6烯基,視情況被鹵素取代;且W為羥基或N-取代之胺基。
在上文所示之式XX化合物結構中,術語P6、P5、P4、P3、P2及P1係表示如熟諳此藝者所習知之個別胺基酸部份基團。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式XXI化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:B為H、C6或C10芳基、C7-16芳烷基;Het或(低碳烷基)-Het,其全部均視情況被C1-6烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷醯基;羥基;羥烷基;鹵基;鹵烷基;硝基;氰基;氰基烷基;視情況被C1-6烷基取代之胺基;醯胺基;或(低碳烷基)醯胺取代;或B為式R4-C(O)-之醯基衍生物;式R4-O-C(O)-之羧基;式R4-N(R5)-C(O)-之醯胺;式R4-N(R5)-C(S)-之硫醯胺;或式R4-SO2之磺醯基,其中R4為(i)C1-10烷基,視情況被羧基、C1-6烷醯基、羥基、C1-6烷氧基、視情況被C1-6烷基單-或二取代之胺基、醯胺基或(低碳烷基)醯胺取代;(ii)C3-7環烷基、C3-7環烷氧基或C4-10烷基環烷基,全部均視情況被羥基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、視情況被C1-6
烷基單-或二取代之胺基、醯胺基或(低碳烷基)醯胺取代;(iii)胺基,視情況被C1-6烷基單-或二取代;醯胺基;或(低碳烷基)醯胺;(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基,全部均視情況被C1-6烷基、羥基、醯胺基、(低碳烷基)醯胺或視情況被C1-6烷基單-或二取代之胺基取代;或(v)Het或(低碳烷基)-Het,兩者均視情況被C1-6烷基、羥基、醯胺基、(低碳烷基)醯胺或視情況被C1-6烷基單-或二取代之胺基取代;R5為H或C1-6烷基;其附帶條件是,當R4為醯胺或硫醯胺時,R4不為(ii)環烷氧基;Y為H或C1-6烷基;R3為C1-8烷基、C3-7環烷基或C4-10烷基環烷基,全部均視情況被羥基、C1-6烷氧基、C1-6硫基烷基、醯胺基、(低碳烷基)醯胺基、C6或C10芳基或C7-16芳烷基取代;R2為CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20,其中R20為飽和或不飽和C3-7環烷基或C4-10(烷基環烷基),其全部均視情況被R21單-、二-或三-取代,或R20為C6或C10芳基或C7-14芳烷基,全部均視情況被R21單-、二-或三-取代,或R20為Het或(低碳烷基)-Het,兩者均視情況被R21單-、二-或三-取代,其中各R21係獨立為C1-6烷基;C1-6烷氧基;低碳硫烷基;磺醯基;NO2;OH;SH;鹵基;鹵烷基;胺基,視情況被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-14芳烷基、Het或(低
碳烷基)-Het單-或二取代;醯胺基,視情況被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-14芳烷基、Het或(低碳烷基)-Het單取代;羧基;羧基(低碳烷基);C6或C10芳基、C7-14芳烷基或Het,該芳基、芳烷基或Het係視情況被R22取代;其中R22為C1-6烷基;C3-7環烷基;C1-6烷氧基;胺基,視情況被C1-6烷基單-或二取代;磺醯基;(低碳烷基)磺醯基;NO2;OH;SH;鹵基;鹵烷基;羧基;醯胺;(低碳烷基)醯胺;或Het,視情況被C1-6烷基取代;R1為H;C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,全部均視情況被鹵素取代。
於另一項具體實施例中,抑制劑為式XXII化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中W為CH或N,R21為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、羥基或N(R23)2,其中各R23係獨立為H、C1-6烷基或C3-6環烷基;R22為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6硫基烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C2-7烷氧烷基、C3-6環烷基、C6或10芳基或Het,其中Het為五-、六-或七-員飽
和或不飽和雜環,含有一至四個雜原子,選自氮、氧及硫;該環烷基、芳基或Het係被R24取代,其中R24為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-NH-R25,其中各R25係獨立為:H、C1-6烷基或C3-6環烷基;或R24為NH-C(O)-OR26,其中R26為C1-6烷基或C3-6環烷基;R3為羥基、NH2或式-NH-R31基團,其中R31為C6或10芳基、雜芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32,其中R32為C1-6烷基或C3-6環烷基;D為5至10-原子飽和或不飽和次烷基鏈,視情況含有一至三個雜原子,獨立選自:O、S或N-R41,其中R41為H、C1-6烷基、C3-6環烷基或-C(O)-R42,其中R42為C1-6烷基、C3-6環烷基或C6或10芳基;R4為H或一至三個取代基在該鏈D之任何碳原子處,該取代基獨立選自包括:C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵基、胺基、酮基、硫基及C1-6硫基烷基,且A為式-C(O)-NH-R5之醯胺,其中R5係選自包括:C1-8烷基、C3-6環烷基、C6或10芳基及C7-16芳烷基;或A為羧酸。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XXIII化合物:
其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:
R0為一個鍵結或二氟亞甲基;R1為氫;R2與R9各獨立為視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團;R3,R5及R7各獨立為:視情況經取代(1,1-或1,2-)次環烷基;或視情況經取代(1,1-或1,2-)次雜環基;或亞甲基或次乙基,被一個取代基取代,取代基選自包括視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團,且其中亞甲基或次乙基係進一步視情況被脂族基團取代基取代;或R4,R6,R8及R10各獨立為氫或視情況經取代之脂族基團;
為經取代之單環狀氮雜環基或視情況經取代之多環狀氮雜環基,或視情況經取代之多環狀氮雜環烯基,其中不飽和性係在遠離帶有R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N部份基團之環,及-C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1部份基團所連接之環中;L為-C(O)-、-OC(O)-、-NR10C(O)-、-S(O)2-或-NR10S(O)2-;且n為0或1,其條件是
當為經取代之時,則L為-OC(O)-,且R9為視情況
經取代之脂族;或R3,R5及R7之至少一個為次乙基,被一個取代基取代,取代基選自包括視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團,且
其中次乙基係進一步視情況被脂族基團取代基取代;或R4為視情況經取代之脂族。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式(XXIV)化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中:W為:
m為0或1;R2為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜芳基或雜芳烷基;其中任何R2碳原子係視情況被J取代;J為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環基烷基、酮基、羥基、胺基、烷胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、羧基、羧基烷基、羧醯胺基烷基、鹵基、氰基、硝基、甲醯基、醯基、磺醯基或磺醯胺基,且視情況被1-3個J1基團取代;J1為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環基、雜環基氧基、酮基、羥基、胺基、烷醯胺基、芳醯基胺基、
羧基、羧基烷基、羧醯胺基烷基、鹵基、氰基、硝基、甲醯基、磺醯基或磺醯胺基;L為烷基、烯基或炔基,其中任何氫係視情況被鹵素取代,且其中結合至任何末端碳原子之任何氫或鹵原子係視情況被氫硫基或羥基取代;A1為一個鍵結;R4為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基,且視情況被1-3個J基團取代;R5與R6係獨立為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基,且視情況被1-3個J基團取代;X為一個鍵結、-C(H)(R7)-、-O-、-S-或-N(R8)-;R7為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基,且係視情況被1-3個J基團取代;R8為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷醯基、雜環醯基、雜芳烷醯基、-C(O)R14、-SO2R14或羧醯胺基,且係視情況被1-3個J基團取代;或R8與Z,和彼等所結合之原子一起,形成含氮單-或雙環狀環系統,視情況被1-3個J基團取代;R14為烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基;Y為一個鍵結、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR7)-,其中R7係如上文定義;
Z為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR2或-N(R2)2,其中任何碳原子係視情況被J取代,其中R2係如上文定義;A2為一個鍵結或
R9為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基,且視情況被1-3個J基團取代;M為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基,視情況被1-3個J基團取代,其中任何烷基碳原子可被雜原子置換;V為一個鍵結、-CH2-、-C(H)(R11)-、-O-、-S-或-N(R11)-;R11為氫或C1-3烷基;K為一個鍵結、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR11)-,其中R11係如上文定義;T為-R12、-烷基-R12、-烯基-R12、-炔基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(=NO烷基)R12或;R12為氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環亞烷基或雜環亞烷基,且視情況被1-3個J基團取代,或第一個R12與第二個R12,和彼等所結合之氮一起,形成單-或雙環狀環系統,視情況被1-3個J基團取代;R10為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷
基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基,且係視情況被1-3個J基團取代;R15為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基,且係視情況被1-3個J基團取代;及R16為氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。
於另一項具體實施例中,抑制劑係式XXV化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中E表示CHO或B(OH)2;R1表示低碳烷基、鹵基-低碳烷基、氰基-低碳烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷基、雜芳基低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基;R2表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烷基、胺基羰基-低碳烷基或低碳環烷基-低碳烷基;及R3表示氫或低碳烷基;或R2與R3一起表示二-或三亞甲基,視情況被羥基取代;R4表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烷基、羧基-低碳烷基、芳基低碳烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、氰基-低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、低碳烯基、芳基或低碳環烷基;
R5表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、氰基-低碳烷硫基-低碳烷基或低碳環烷基;R6表示氫或低碳烷基;R7表示低碳烷基、羥基低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烷基或低碳環烷基;R8表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基或芳基-低碳烷基;及R9表示低碳烷基羰基、羧基-低碳烷基羰基、芳基羰基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯基、低碳烷氧基羰基或芳基-低碳烷氧基羰基。
於另一項具體實施例中,該"至少一種化合物"為式XXVI化合物:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯;其中B為式R11-C(O)-之醯基衍生物,其中R11為C1-10烷基,視情況被羧基取代;或R11為C6或C10芳基或C7-16芳烷基,視情況被C1-6烷基取代;a為0或1;R6,當存在時,係為羧基(低碳)烷基;b為0或1;
R5,當存在時,係為C1-6烷基或羧基(低碳)烷基;Y為H或C1-6烷基;R4為C1-10烷基;C3-10環烷基;R3為C1-10烷基;C3-10環烷基;W為下式基團:
其中R2為C1-10烷基或C3-7環烷基,視情況被羧基取代;C6或C10芳基;或C7-16芳烷基;或W為下式基團:
其中X為CH或N;且R2'為C3-4次烷基,其係接合X以形成5-或6-員環,該環視情況被OH;SH;NH2;羧基;R12;OR12、SR12、NHR12或NR12R12'取代,其中R12與R12'係獨立為:環狀C3-16烷基或非環狀C1-16烷基或環狀C3-16烯基或非環狀C2-16烯基,該烷基或烯基視情況被NH2、OH、SH、鹵基或羧基取代;該烷基或烯基視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;或R12與R12'係獨立為C6或C10芳基或C7-16芳烷基,視情況被C1-6烷基、NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低碳)烷基取代;該芳基或芳烷基視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;該環狀烷基、環狀烯基、芳基或芳烷基係視情況與第二
個5-、6-或7-員環稠合,以形成環狀系統或雜環,該第二個環係視情況被NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低碳)烷基;C6或C10芳基或雜環取代;該第二個環視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;Q為下式基團:
其中Z為CH;X為O或S;R1為H、C1-6烷基或C1-6烯基,兩者均視情況被硫基或鹵基取代;而R13為CO-NH-R14,其中R14為氫、環狀C3-10烷基或非環狀C1-10烷基或環狀C3-10烯基或非環狀C2-10烯基,該烷基或烯基視情況被NH2、OH、SH、鹵基或羧基取代;該烷基或烯基視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;或R14為C6或C10芳基或C7-16芳烷基,視情況被C1-6烷基、NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低碳)烷基取代,或被另一個C3-7環烷基、C6或C10芳基或雜環取代;該芳基或芳烷基視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;該環狀烷基、環狀烯基、芳基或芳烷基係視情況與第二個5-、6-或7-員環稠合,以形成環狀系統或雜環,該第二個
環係視情況被NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低碳)烷基取代,或被另一個C3-7環烷基、C6或C10芳基或雜環取代;該第二個環視情況含有至少一個雜原子,獨立選自包括:O、S及N;其附帶條件是,當Z為CH時,則R13不為α-胺基酸或其酯;Q為下式膦酸根基團:
其中R15與R16係獨立為C6-20芳氧基;且R1係如上文定義。
在上文所示之式XXVI化合物結構中,術語P6、P5、P4、P3、P2及P1係表示如熟諳此藝者所習知之個別胺基酸部份基團。因此,式XXVI化合物之實際結構為:
於另一項具體實施例中,化合物係選自包括:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
亦提供在病患中治療極多種與組織蛋白酶活性有關聯之疾病/病症及/或抑制組織蛋白酶活性之方法,其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種本發明化合物。
此種病症之一種實例為增生疾病,譬如癌症、自身免疫
疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經病/神經變性病症、關節炎、發炎,抗增生(例如眼睛視網膜病)、神經元、禿髮及心血管疾病。許多此等疾病與病症係列示於U.S.6,413,974中,其揭示內容係併於本文。
可藉由本發明化合物治療之疾病之另一種實例,係為炎性疾病,譬如器官移植排斥、移植物對宿主疾病、關節炎、風濕性關節炎、炎性腸疾病、異位性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏反應、多發性硬化、固定藥物疹、皮膚延遲型過敏性回應、結核病狀麻風、第I型糖尿病及病毒腦膜炎。
可藉由本發明化合物治療之疾病之另一種實例,係為心血管疾病。
可藉由本發明化合物治療之疾病之另一種實例,係為中樞神經系統疾病,譬如抑鬱,認知功能疾病,神經變性疾病,譬如巴金生氏病,老年癡呆症,譬如阿耳滋海默氏疾病,及器官起源之精神病。
可藉由本發明化合物治療之疾病之其他實例,係為其特徵為骨質耗損之疾病,譬如骨質疏鬆症;齒齦疾病,譬如齒齦炎與齒周膜炎;及其特徵為過度軟骨或基質降解之疾病,譬如骨關節炎與風濕性關節炎。
於操作實例中或其中另有述及者之外,使用於本專利說明書與請求項中,表示成份量、反應條件等等之所有數目,應瞭解係在所有情況中藉由"約"術語作修正。
於一項具體實施例中,本發明係提供一種在病患中治
療、預防或改善C型肝炎之一或多種病徵之方法,其包括投予至少一種化合物選自包括式I-XXVI化合物且併用食物之步驟,如上述。
於另一項具體實施例中,本發明係提供一種在病患中增加式I-XXVI化合物之生體可用率之方法,其包括投予該至少一種式I-XXVI化合物且併用食物。於本文中使用之"增加生體可用率"一詞,係意謂當與無食物比較時,在與食物一起服用時,較多式I-XXVI化合物係存在於血液中,其係在投藥後藉由度量式I-XXVI化合物之血清含量而測得。化合物併用食物之投藥會造成該化合物之較高血清含量。
於本文中使用之"併用食物"一詞,係意謂該化合物係在食物消耗之約九十分鐘內投予,例如在進食後不超過約90分鐘,及在進食前不超過約90分鐘。
於另一項具體實施例中,係提供一種在病患中增加式I-XXVI化合物血清含量之方法。此方法包括投予至少一種化合物且併用食物。
該至少一種化合物較佳係於二十四小時內,以一或多個不連續劑量投予,且於二十四小時內投予之該至少一種式I-XXVI化合物之總量,係在50毫克與3,000毫克之間。於二十四小時內投予之該至少一種式I-XXVI化合物之總量,更佳係在50毫克與2,400毫克之間,而於二十四小時內投予之該至少一種式I-XXVI化合物之總量,又更佳係在50毫克與1,200毫克之間。
在一些具體實施例中,該一或多個不連續劑量係於二十
四小時內,在一與六份劑量之間。在一項具體實施例中,該一或多個不連續劑量於二十四小時為三或四份劑量。
於一項具體實施例中,該一或多個不連續劑量係呈口服劑型。口服劑型係選自包括片劑、膠囊、小藥囊、懸浮液、乳化液、錠劑、糖錠、起泡片劑、棒糖及可重配粉末。
於一項具體實施例中,該至少一種化合物係以口服劑型投予,且係與食物之消耗同時投予。於另一項具體實施例中,該至少一種式I-XXVI化合物係以口服劑型投予,且係在食物消耗後至高九十分鐘投予。於另一項具體實施例中,該至少一種式I-XXVI化合物係以口服劑型投予,且係在食物消耗前至高三十分鐘或其後至高三十分鐘投予。
該至少一種化合物較佳係併用高脂肪餐投予。雖然並非必要,且任何型式之食物(高脂肪或低脂肪)均被認為會幫助本發明化合物之吸收,但當與使用低脂肪餐之化合物之投藥比較時,高脂肪餐可提供額外改善之吸收。"食物"一詞係欲被認為是具有一般意義,如通常在社會與團體中一般所明瞭者,其中非限制性實例為低脂肪、高脂肪、脫脂、點心、固體物質、液體物質、高固體、低固體等。於本文中使用之"高脂肪"係意謂其中超過約30%熱量係由脂肪提供之食物。正如熟諳此藝者即將明瞭的,增加生體可用率將以劑量依賴性方式發生,以致當與未使用食物之投藥比較時,任何量之食物均將提供至少一部份改善。因此,藥物併用具有至少約50-100卡路里至高達約1,000卡路里食物之投藥,可提供經改善之生體可用率。
該至少一種式I-XXVI化合物係視情況併用醫藥投予,該醫藥係選自包括干擾素α-2a、經PEG化之干擾素α-2a、干擾素α-2b、經PEG化之干擾素α-2b、干擾素alphacon-1及三唑核苷。
該至少一種式I-XXVI化合物亦視情況併用至少一種不同於式I-XXVI化合物之抗病毒劑及/或免疫調制劑投予。
於本文中使用之"併用"一詞,係意謂摻有其他醫藥、抗病毒劑及/或免疫調制劑之治療服用法,係與蛋白酶抑制劑之投藥合併使用。各其他醫藥或藥劑係根據關於各醫藥或藥劑所決定之最適宜服用法投予。例如,干擾素或經PEG化之干擾素經常每週投予一次。典型上,此等其他醫藥或藥劑係在與蛋白酶抑制劑分開之劑型中投予,惟合併之劑型,在適當情況下,亦在本發明之範圍內。
適當式I化合物係揭示於2003年7月31日公告之PCT國際公報WO03/062265中。揭示於此公報中之某些化合物之非限制性實例,包括:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
於一項具體實施例中,HCV蛋白酶抑制劑係選自包括
及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
式Ia化合物最近已被分離成其式Ib與Ic之異構物/非對映異構物。於一項具體實施例中,HCV蛋白酶抑制劑係選自包括式Ic化合物及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物,作為HCV NS3絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑。
製造式I化合物之方法係揭示於美國專利公報案號2005/0059648、2005/0020689及2005/0059800中,均併入本文供參考。
適當式II化合物及其製法之非限制性實例係揭示於WO02/08256中,及美國專利6,800,434中,於第5欄至第247欄處,併於本文供參考。
適當式III化合物及其製法之非限制性實例係揭示於國際專利公報WO02/08187中,及美國專利公報2002/0160962中,在第3頁段落22至第132頁處,併於本文供參考。
適當式IV化合物及其製法之非限制性實例係揭示於國際
專利公報WO03/062228中,及美國專利公報2003/0207861中,在第3頁段落25至第26頁處,併於本文供參考。
適當式V化合物及其製法之非限制性實例係揭示於2004年9月23日提出申請之美國專利申請案號10/948,367中,而此等化合物之製備係詳述於下文所提出本申請案之實驗段落中。
適當式VI化合物及其製法之非限制性實例係揭示於美國專利公報序號2005/0085425中,在第3頁段落0023至第139頁,併於本文供參考。
式VII-IX化合物係揭示於2004年11月19日提出申請之美國專利申請案序號10/993,394中,而此等化合物之製備係詳述於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號10/993,394中之某些式VII化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
揭示於美國專利申請案序號10/993,394中之某些式VIII化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
揭示於美國專利申請案序號10/993,394中之某些式IX化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式X化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/065,572中,而此等化合物之製備係詳述於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/065,572中之某些化合物之非限制性實例係為:
式XI化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/065,509中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/065,509中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XII化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/065,531中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/065,531中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XIII化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/065,647中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/065,647中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XIV化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/064,673中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/064,673中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XV化合物係揭示於2004年12月9日提出申請之美國專利申請案序號11/007,910中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/007,910中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XVI化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/064,757中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/064,757中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XVII化合物係揭示於2005年2月24日提出申請之美國專利申請案序號11/064,574中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國專利申請案序號11/064,574中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XVIII化合物係揭示於2004年8月27日提出申請之美國臨時專利申請案序號60/605,234中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國臨時專利申請案序號60/605,234中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式XIX化合物係揭示於2004年5月20日提出申請之美國臨時專利申請案序號60/573,191中。此等化合物之製備係揭示於下文所提出本申請案之實驗段落中。
揭示於美國臨時專利申請案序號60/573,191中之某些化合物之非限制性實例係為:
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式(XX)化合物已被揭示於美國專利6,767,991中,在第3欄第48行至第147欄處,併於本文供參考。
式(XXI)化合物已被揭示於美國專利公報案號2002/0016442,2002/0037998及美國專利案號6,268,207,6,323,180中,在第3欄第28行至第141欄第60行,6,329,379,在第3欄第28行至第147欄第27行,6,329,417,在第3欄第25行至第147欄第30行,6,410,531,在第3欄第28行至第141欄,6,534,523,在第3欄第34行至第139欄第29行,6,420,380,在第3欄第28行至第141欄第65行,各併於本文供參考。
式(XXII)化合物已被揭示於2000年10月12日公告之PCT國際專利公報WO00/59929,美國專利公報案號2004/0002448及美國專利6,608,027第4欄至第137欄中,併於本文供參考。
式(XXIII)化合物已被揭示於2002年3月7日公告之PCT國際專利公報WO02/18369中。
式(XXIV)化合物已被揭示於美國專利公報案號2002/0032175、2004/0266731及美國專利案號6,265,380第3欄第35行至第121欄,以及6,617,309第3欄第40行至第121欄中,各併於本文供參考。
式(XXV)化合物已被揭示於美國專利案號5,866,684第1欄
至第72欄,與6,018,020第1欄至第73欄中,各併於本文供參考。
式(XXVI)化合物已被揭示於美國專利6,143,715中,在第3欄第6行至第62欄第20行處,併於本文供參考。
本發明各種化合物之異構物(在其存在之情況下),包括對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物及外消旋物,亦意欲被涵蓋作為本發明之一部份。本發明包括d與l異構物,呈純式及呈互混物,包括消旋混合物。異構物可使用習用技術製備,無論是經由使光學上純或光學上富含起始物質反應,或藉由分離本發明化合物之異構物。異構物亦可包括幾何異構物,例如當雙鍵存在時。本發明化合物之同質多形形式,無論是結晶性或非晶質,亦意欲被涵蓋作為本發明之一部份。本發明化合物之(+)異構物係為較佳之本發明化合物。
除非另有述及,否則本文中所描繪之結構亦意欲包括只有於一或多種同位素上富含之原子存在下才有差異之化合物。例如,具有本發明結構,惟一個氫被氘或氚置換,或一個碳被13C-或14C-富含之碳置換之化合物,亦在本發明之範圍內。
熟諳此藝者將明瞭的是,本發明之某些化合物可以交替互變異構形式存在。本發明化合物之所有此種互變異構形式係在本發明之範圍內。除非另有指出,否則任一種互變異構物之表示圖,係意謂包括另一種。例如,兩種異構物(1)與(2)均意欲涵蓋在內:
其中R'為H或C1-6未經取代烷基。
本發明化合物之前體藥物與溶劑合物,亦意欲被涵蓋於此處。前體藥物之討論係提供於A.C.S.論集系列之T.Higuchi與V.Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統(1987)14中,及在藥物設計中之生物可逆載劑,(1987)Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社中。"前體藥物"一詞係意謂會在活體內轉變而產生式(I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物(例如藥物先質)。此轉變可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發生,例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論係由T.Higuchi與W.Stella,"前體藥物作為新穎傳輸系統",A.C.S.論集系列第14卷,及在藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987中提供。
例如,若式(I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基,則前體藥物可包含經由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯,該基團例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4
至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷胺基(C2-C3)烷基(譬如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基,及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并(C2-C3)烷基等。
同樣地,若式(I)化合物含有醇官能基,則前體藥物可經由以一種基團置換醇基之氫原子而形成,該基團例如(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、芳基醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基,其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團)等。
若式(I)化合物納入胺官能基,則前體藥物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成,該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基,其中R與R'各獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基,或R-羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基,-C(OH)C(O)OY1,其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基,-C(OY2)Y3,其中Y2為(C1-C4)烷基,且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷胺基烷基,-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基,且Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)
烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶-1-基或四氫吡咯-1-基等。
"溶劑合物"係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結,包括氫鍵。在某些情況中,溶劑合物係能夠隔離,例如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物兩者。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑合物,其中溶劑分子為H2O。
一或多種本發明化合物亦可以溶劑合物存在,或視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此,例如M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)係描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)在醋酸乙酯中以及自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係由E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),論文12(2004);與A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)描述。一種典型非限制方法係涉及使化合物在高於環境溫度下溶解於所要量之所要溶劑(有機物或水或其混合物)中,並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻,然後藉標準方法單離之。分析技術,例如I.R.光譜學,顯示溶劑(或水)存在於結晶中,作為溶劑合物(或水合物)。
"有效量"或"治療上有效量"係意欲描述本發明之化合物或組合物有效抑制HCV蛋白酶及/或組織蛋白酶,且因此在適當病患中產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量。
本發明化合物形成鹽,其亦在本發明之範圍內。此處對本發明化合物之指稱,應明瞭係包括對其鹽、酯及溶劑合物之指稱,除非另有指出。當於本文中採用時,"鹽"一詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽,以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外,當式I化合物含有鹼性部份基團,譬如但不限於吡啶或咪唑,與酸性部份基團,譬如但不限於羧酸兩者時,可形成兩性離子("內鹽"),且係被包含在如本文中使用之"鹽"一詞內。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受)之鹽係為較佳,惟其他鹽亦可使用。本發明各種化學式之化合物鹽均可以形成,例如經由使本發明化合物與一數量之酸或鹼,譬如等量,在媒質中,譬如鹽會沉澱於其中者,或在水性媒質中反應,接著為冷凍乾燥。一般被認為適合自鹼性(或酸性)醫藥化合物形成藥學上有用鹽之酸類(與鹼類)係例如由S.Berge等人,醫藥科學期刊(1977)66(1)1-19;P. Gould,國際製藥學期刊(1986)33 201-217;Anderson等人,醫藥化學實務(1996),大學出版社,New York;於橘皮書(食品藥物管理局,Washington,D.C.在其網站上)中;及P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編著),醫藥鹽手冊:性質、選擇及用途(2002)國際純化學與應用化學聯合會,第330-331頁所討論。此等揭示內容係併於本文供參考。
舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸
鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(譬如本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽等。
舉例之鹼性鹽包括銨鹽,鹼金屬鹽,譬如鈉、鋰與鉀鹽,鹼土金屬鹽,譬如鈣與鎂鹽,鋁鹽,鋅鹽,與有機鹼(例如有機胺)之鹽,該有機鹼譬如苄星(benzathine)、二乙胺、二環己基胺、海巴胺(以N,N-雙(脫氫松香)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖醯胺、第三-丁基胺類、六氫吡、苯基環己胺、膽鹼、丁三醇胺,及與胺基酸之鹽,該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化,譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴化物)及其他。
所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍內之藥學上可接受鹽。所有酸與鹼鹽,以及酯類與溶劑合物,對本發明之目的而言,係被視為相當於其相應化合物之自由態形
式。
本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群:(1)藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類,其中酯基團群之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基(例如乙醯基、正-丙基、第三-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基,視情況被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代);(2)磺酸酯類,譬如烷基-或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基);(3)胺基酸酯類(例如L-異纈草胺醯基或L-異白胺醯基);(4)膦酸酯類,及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如C1-20醇或其反應性衍生物,或被2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
在此種酯類中,除非另有指明,否則任何存在之烷基部份基團較佳係含有1至18個碳原子,特別是1至6個碳原子,更特別是1至4個碳原子。存在於此種酯類中之任何環烷基部份基團,較佳係含有3至6個碳原子。存在於此種酯類中之任何芳基部份基團,較佳係包含苯基。
於另一項具體實施例中,本發明係提供醫藥組合物,其包含本發明肽作為活性成份。此等醫藥組合物通常另外包含藥學上可接受之載體稀釋劑、賦形劑或載劑(於本文中總稱為載劑物質)。由於此種醫藥組合物之HCV抑制活性,故其在治療C型肝炎及相關病症上具有利用性。
本發明之另一項具體實施例係揭示上文所揭示醫藥組合物治療疾病之用途,例如C型肝炎等。此方法包括對患有
此一或多種疾病且需要此種治療之病患投予治療上有效量之本發明醫藥配方。
Simmonds,P.等人之命名法("藉由NS-5區域之種系發生分析將C型肝炎病毒分類成六種主要基因型與一系列亞型",J.Gen.Virol.,74:2391-9,1993)係被廣泛地使用,且將單離物分類成六種主要基因型1至6,伴隨著兩種或多種相關亞型,例如1a,1b。其他基因型7-10及11已被提出,但是,此分類所賴以為基礎之種系發生基準,已有問題,因此類型7、8、9及11單離物已被重新指定為類型6,而類型10單離物為類型3(Lamballerie,X.等人,"C型肝炎變種之分類於六種主要類型中,以包膜1與非結構5B基因組區域及完整多蛋白順序之分析為基礎",J.Gen.Virol.,78:45-51,1997)。當在NS-5區域中定序時,主要基因型已被定義為具有順序類似性在55與72%之間(平均64.5%),而在類型內之亞型為具有75%-86%類似性(平均80%)(Simmonds,P.等人,"C型肝炎基因型在核心、E1及NS-5區域中藉由順序比較之確認",J.Gen.Virol.,75:1053-61,1994)。
於又另一項具體實施例中,本發明化合物可在人類中,於單一療法模式中,或在組合療法(例如雙重組合、三重組合等)模式中,例如併用抗病毒及/或免疫調制劑,用於治療HCV。此種抗病毒及/或免疫調制劑之實例包括三唑核苷(得自Schering-Plough公司,Madison,New Jersey)與LevovirinTM(得自ICN醫藥,Costa Mesa,California)、VP 50406TM(得自Viropharma 公司,Exton,Pennsylvania)、ISIS 14803TM(得自ISIS醫藥,Carlsbad,
California)、HeptazymeTM(得自Ribozyme醫藥,Boulder,Colorado)、VX 497TM(得自Vertex醫藥,Cambridge,Massachusetts)、ThymosinTM(得自SciClone醫藥,San Mateo,California)、MaxamineTM(Maxim醫藥,San Diego,California)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)(得自Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)、干擾素(例如干擾素-α、PEG-干擾素α共軛物)等。"PEG-干擾素α共軛物"係為以共價方式連接至PEG分子之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α共軛物包括干擾素α-2a(RoferonTM,得自Hoffman La-Roche,Nutley,New Jersey),呈PEG化干擾素α-2a形式(例如以商標名PegasysTM銷售),干擾素α-2b(IntronTM,得自Schering-Plough公司),呈PEG化干擾素α-2b形式(例如以商標名PEG-IntronTM銷售),干擾素α-2c(Berofor AlphaTM,得自Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany),或同感干擾素,如藉由天然生成干擾素α之同感順序測定所定義者(InfergenTM,得自Amgen,Thousand Oaks,California)。
式I-XXVI化合物可併用干擾素α、PEG-干擾素α共軛物或同感干擾素,根據本發明方法,在所建議劑量下共同地或連續地投藥,歷經HCV治療期間。干擾素α之市購可得形式包括干擾素α2a與干擾素α2b,以及兩種前述干擾素α之經PEG化形式。INTRON-A干擾素α2b(可市購得自Schering-Plough公司)之建議劑量,當在3MIU(12微克)/0.5毫升/TIW下藉由皮下注射投藥時,對第一次治療係歷經24週或48週。經PEG化之PEG-INTRON干擾素α2b(可市購得自Schering-Plough公司)之建議劑量,當在1.5微克/公斤/週下,於40至
150微克/週之範圍內,藉由皮下注射投藥時,係歷經至少24週。ROFERON A干擾素α2a(可市購得自Hoffmann-La Roche)之建議劑量,當在3MIU(11.1微克/毫升)/TIW下藉由皮下或肌內注射投藥時,係歷經至少48至52週,或者,6MIU/TIW歷經12週,接著為3MIU/TIW歷經36週。經PEG化之PEGASUS干擾素α2a(可市購得自Hoffmann-La Roche)之建議劑量,當在180微克/1毫升或180微克/0.5毫升下藉由皮下注射投藥時,係為一週一次,歷經至少24週。INFERGEN干擾素alphacon-1(可市購得自Amgen)之建議劑量,當在9微克/TIW下藉由皮下注射投藥時,對第一次治療係歷經24週,而對不回應或復發治療為至高達15微克/TIW,歷經24週。視情況,可在與干擾素及式I-XXVI化合物之組合中加入三唑核苷,一種合成核苷類似物,具有抵抗寬廣範圍病毒包括HCV之活性。三唑核苷之建議劑量係在每天600至1400毫克之範圍內,歷經至少24週(可以REBETOL三唑核苷市購得自Schering-Plough,或COPEGUS三唑核苷得自Hoffmann-La Roche)。
於一項具體實施例中,本發明化合物可用以治療細胞增生疾病。可藉由本文中所提供之化合物、組合物及方法治療之此種細胞增生疾病狀態,包括但不限於癌症(進一步討論於下文)、增生、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植物排斥、炎性腸疾病、免疫病症、發炎,於醫療程序後所引致之細胞增生,包括但不限於手術、血管造形術等。治療包括抑制細胞增生。應明瞭的是,在一些情況中,細胞可能不在過高-或過低增生狀態(異常狀態)
下,而仍然需要治療。例如,在傷口癒合期間,細胞可能正在以"正常情況"增生,但可能需要增生加強。因此,於一項具體實施例中,本文中之發明包括施用至細胞或患有任一種此等病症或狀態之病患或迫近患有該病症或狀態之病患。
本文中所提供之方法係特別可用於治療癌症,包括固態腫瘤,譬如皮膚、乳房、腦部、結腸、膽囊、甲狀腺、子宮頸癌、睪丸癌等。更特定言之,可藉由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症,包括但不限於:心臟:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成;肺臟:枝氣管原癌(鱗狀細胞、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤缺陷瘤、間皮瘤;胃腸:食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰島瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤);尿生殖道:腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、
纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤);肝臟:肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤;骨頭:成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤;神經系統:頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤(松果腺瘤)、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤;婦科學:子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌(漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤)、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤);血液學:血液(髓樣白血病(急性與慢性)、急性淋巴胚細胞白血病、急性與慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇)、霍奇金(Hodgkin)氏疾
病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、前骨髓細胞白血病;皮膚:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬;腎上腺:神經胚細胞瘤;及其他腫瘤:包括異皮著色、角質棘皮瘤及甲狀腺濾胞癌。
當於本文中使用時,癌症之治療包括癌細胞之治療,包括罹患任一種上文所確認症狀之細胞。
本發明化合物亦可用於癌症之化學預防。化學預防係被定義為抑制侵入癌症之發展,藉由無論是阻斷起始之致突變事件,或藉由阻斷已經遭到發作之惡性前細胞之進展,或抑制腫瘤復發。
本發明化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成與轉移。
本發明化合物亦可作為抗真菌劑使用,其方式是調制bimC激動素亞族群之真菌成員活性,其係描述於美國專利6,284,480中。
本發明化合物亦可用於與一或多種其他已知治療劑及抗癌劑之組合中。本發明化合物與其他抗癌或化學治療劑之組合,係在本發明之範圍內。此種藥劑之實例可參閱腫瘤學之癌症原理與實務,V.T.Devita與S.Hellman(編輯者),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins出版社。一般熟諳此藝者能夠以藥物之特定特徵與所涉及之癌症為基
礎,辨識藥劑之何種組合可使用。此種抗癌劑包括但不限於下列:雌激素受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細胞毒性/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、細胞增生與存活發出訊息之抑制劑、細胞凋零誘發劑及會干擾細胞循環查核點之藥劑。本發明化合物當與放射療法共同投予時亦可使用。
措辭"雌激素受體調制劑"係指會干擾或抑制雌激素結合至受體之化合物,不管機制為何。雌激素受體調制劑之實例包括但不限於他摩西吩(tamoxifen)、瑞洛西吩(raloxifene)、愛多西吩(Idoxifene)、LY353381、LY117081、托里米吩(toremifene)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、丙酸4-[7-(2,2-二甲基-1-酮基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并哌喃-3-基]-苯基-2,2-二甲酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙及SH646。
措辭"雄激素受體調制劑"係指會干擾或抑制雄激素結合至受體之化合物,不管機制為何。雄激素受體調制劑之實例包括菲那史替來(finasteride)及其他5 α-還原酶抑制劑、尼如醯胺(nilutamide)、弗如醯胺(flutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、利洛唑(liarozole)及阿必拉特酮(abiraterone)醋酸鹽。
措辭"類視色素受體調制劑"係指會干擾或抑制類視色素結合至受體之化合物,不管機制為何。此種類視色素受體調制劑之實例包括貝克沙羅汀(bexarotene)、崔替諾因(tretinoin)、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、二氟甲基鳥胺酸、
ILX23-7553、反式-N-(4'-羥苯基)視黃醯胺及N-4-羧基苯基視黃醯胺。
措辭"細胞毒性/細胞抑制劑"係指會造成細胞死亡或抑制細胞增生之化合物,主要是藉由直接干擾細胞之發揮功能或抑制或干擾細胞霉菌病,包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、缺氧可活化之化合物、微管抑制劑/微管安定化劑、有絲分裂激動素之抑制劑、涉及有絲分裂進展之激酶之抑制劑、抗代謝物;生物回應改變劑;激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗體為標的之治療劑、單株抗體治療劑、拓樸異構酶抑制劑、蛋白質降解體抑制劑及泛素連接酶抑制劑。
細胞毒劑之實例包括但不限於捨天臬呋(sertenef)、惡病質毒素、依發斯醯胺(ifosfamide)、塔索能明(tasonermin)、洛尼達胺(lonidamine)、碳氯胺鉑、阿催塔胺(altretamine)、潑尼氮芥(prednimustine)、二溴衛矛醇、蘭尼氮芥(ranimustine)、弗提氮芥(fotemustine)、臬達鉑胺(nedaplatin)、草酸鉑、天莫洛醯胺(temozolomide)(TEMODARTM,得自Schering-Plough公司,Kenilworth,New Jersey)、環磷醯胺、庚鉑胺(heptaplatin)、雌氮芥(estramustine)、因普洛硫烷(improsulfan)甲苯磺酸鹽、氯乙環磷醯胺、尼氮芥(nimustine)、氯化二溴史匹啶(dibrospidium chloride)、普米提巴(pumitepa)、羅巴鉑胺(lobaplatin)、沙催鉑胺(satraplatin)、普非洛霉素(profiromycin)、順氯胺鉑、多克索紅菌素、衣洛弗凡(irofulven)、得西磷醯胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯基(2-甲基-吡啶)鉑、苄基鳥嘌呤、葡磷醯胺(glufosfamide)、GPX100、
四氯化(反式,反式,反式)-雙-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯基)鉑(II)]、二阿吉定基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二基胺基-10-羥基十一基)-3,7-二甲基黃嘌呤、唑紅菌素(zorubicin)、依達紅菌素、道諾紅菌素、雙安催(bisantrene)、絲裂黃酮(mitoxantrone)、皮拉紅菌素(pirarubicin)、皮那懷德(pinafide)、瓦爾紅菌素、阿姆紅菌素(amrubicin)、抗新伯拉斯東(antineoplaston)、3'-去安新(deansino)-3'-嗎福啉基-13-脫酮基-10-羥基洋紅霉素、安那霉素(annamycin)、加拉紅菌素(galarubicin)、也里那懷德(elinafide)、MEN10755、4-脫甲氧基-3-脫胺基-3-氮丙啶基-4-甲基磺醯基-道諾紅菌素(參閱WO 00/50032)、胺甲喋呤、真西塔賓(gemcitabine)及其混合物。
缺氧可活化化合物之實例為提拉巴胺(tirapazamine)。
蛋白質降解體抑制劑之實例包括但不限於乳胱胺酸與博替左米(bortezomib)。微管抑制劑/微管安定化劑之實例包括培克里他索(paclitaxel)、長春花素硫酸鹽、3',4'-二脫氫-4'-脫氧-8'-正長春花白胞生素、多謝他索(docetaxel)、利坐素(rhizoxin)、多拉制菌素、米沃蛋白(mivobulin)羥乙磺酸鹽、歐利制菌素(auristatin)、西馬多汀(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、溫弗路寧(vinflunine)、隱藻素、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟基-4-甲氧苯基)苯磺醯胺、脫水長春花鹼、N,N-二甲基-L-異纈草胺醯基-L-異纈草胺醯基-N-甲基-L-異纈草胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三-丁基醯胺、TDX258、艾波希酮(epothilone)(參閱,例如美國專利6,284,781與6,288,237)及BMS 188797。
拓樸異構酶抑制劑之一些實例為拓波提肯(topotecan)、海卡塔胺(hycaptamine)、伊利諾提肯(irinotecan)、魯比提肯(rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3',4'-O-外向-苯亞甲基-散酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟基-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4':b7]-吲并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、留托提肯(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、衣托糖苷(etoposide)磷酸鹽、天尼苷(teniposide)、索布唑山(sobuzoxane)、2'-二甲胺基-2'-脫氧-衣托糖苷(etoposide)、GL331、N-[2-(二甲胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-羧醯胺、阿蘇拉可林(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧伍圜烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡錠、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙胺基)乙胺基]-7-甲氧基-9-酮基-9H-噻烯-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲胺基)乙基)吖啶-4-羧醯胺、6-[[2-(二甲胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-C]喹啉-7-酮、二美斯那(dimesna)及崁普托史塔(camptostar)。
可與本發明化合物合併使用之其他可用抗癌劑包括胸苷化物合成酶抑制劑,譬如5-氟尿嘧啶。
於一項具體實施例中,有絲分裂激動素之抑制劑包括但
不限於KSP之抑制劑、MKLP1之抑制劑、CENP-E之抑制劑、MCAK之抑制劑、Kif14之抑制劑、Mphosphl之抑制劑及Rab6-KIFL之抑制劑。
措辭"涉及有絲分裂進展之激酶之抑制劑"包括但不限於極光體激酶之抑制劑、馬球狀激酶(PLK)之抑制劑(特別是PLK-1之抑制劑)、bub-1之抑制劑及bub-R1之抑制劑。
措辭"抗增生劑"包括反有意義RNA與DNA寡核苷酸,譬如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及INX3001,以及抗代謝物,譬如恩諾西塔賓(enocitabine)、卡莫呋(carmofur)、提佳弗(tegafur)、戊托制菌素(pentostatin)、多西弗利叮(doxifluridine)、胺三甲喋呤(trimetrexate)、弗達拉賓(fludarabine)、卡配西塔賓(capecitabine)、加洛西塔賓(galocitabine)、阿糖胞苷歐可弗斯特(ocfosfate)、弗提阿賓(fosteabine)鈉水合物、瑞提崔斯得(raltitrexed)、巴提崔西得(paltitrexid)、艾米提弗(emitefur)、提偶氮呋林(tiazofurin)、得西塔賓(decitabine)、諾拉催西得(nolatrexed)、佩美催西得(pemetrexed)、尼札拉賓(nelzarabine)、2'-脫氧-2'-亞甲基胞嘧啶核苷、2'-氟基亞甲基-2'-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺醯基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烷二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚哌喃糖基]腺嘌呤、阿普利定(aplidine)、也天西定(ecteinascidin)、卓沙西塔賓(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-酮基-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩醯基-L-麩胺酸、胺基喋呤、5-氟尿嘧啶、亞硝基羥基丙胺酸、11-乙醯基-8-(胺甲醯基氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-
氧-1,11-二氮四環(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基醋酸酯、史萬松寧(swainsonine)、羅美催索(lometrexol)、得拉唑山(dexrazoxane)、甲硫胺酸酶、2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫脲。
單株抗體為標的治療劑之實例,包括具有經連接至癌細胞專一或標的細胞專一單株抗體之細胞毒劑或放射性同位素之治療劑。實例包括貝克薩(Bexxar)。
可用於治療癌症之單株抗體治療劑之實例包括鄂比圖斯(Erbitux)(些圖西馬伯(Cetuximab))。
措辭"HMG-CoA還原酶抑制劑"係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。可使用HMG-CoA還原酶抑制劑之實例,包括但不限於洛伐制菌素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)(ZOCOR®)、普拉伐制菌素(pravastatin)(PRAVACHOL®)、弗伐制菌素(fluvastatin)及阿托瓦制菌素(atorvastatin)(LIPITOR®;參閱美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691及5,342,952)。可用於本發明方法中之此等及其他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式,係被描述在M.Yalpani,"降低膽固醇藥物",化學與工業,第85-89頁(1996年2月5日)之第87頁處,及美國專利4,782,084與4,885,314。於本文中使用之HMG-CoA還原酶抑制劑一詞,係包括所有藥學上可接受之內酯與開環酸形式(意即,其中內酯環係被打開以形成自由態酸),以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之鹽與酯形式,因此,此種鹽、酯、開放酸及內酯形式之利用,係被包含在本發明之範圍內。
措辭"異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑"係指一種化合物,其會抑制任一種或任何組合之異戊烯基-蛋白質轉移酶,包括法呢基蛋白質轉移酶(FPTase)、香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶類型I(GGPTase-I)及香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶類型-II(GGPTase-II,亦稱為Rab GGPTase)。
異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑之實例可參閱下列公報與專利:WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987,美國專利5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098,歐洲專利公報0 618 221、歐洲專利公報0 675 112、歐洲專利公報0 604 181、歐洲專利公報0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436及美國專利5,532,359。異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑對於血管生成之角色之實例,可參閱歐洲癌症,第35卷,第9期,第1394-
1401頁(1999)。
法呢基蛋白質轉移酶抑制劑之實例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴基-8-氯基-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-六氫吡啶基]-2-酮基乙基]-1-六氫吡啶羧醯胺,得自Schering-Plough公司,Kenilworth,New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(Zarnestra®或R115777,得自Janssen醫藥)、L778,123(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑,得自Merck公司,Whitehouse Station,New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑,得自Bristol-Myers Squibb醫藥,Princeton,New Jersey)。
措辭"血管生成抑制劑"係指會抑制新血管形成之化合物,不管機制為何。血管生成抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸激酶抑制劑,譬如酪胺酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)與Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑,表皮所衍生、成纖維細胞所衍生或血小板所衍生生長因子之抑制劑,MMP(間質金屬蛋白酶)抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α(例如Intron與PEG-Intron)、間白血球活素-12、五醣多硫酸鹽,環氧化酶抑制劑,包括非類固醇消炎劑(NSAID),例如阿斯匹靈與異丁苯丙酸(ibuprofen),以及選擇性環氧化酶-2抑制劑,例如塞拉庫西比(celecoxib)與羅費庫西比(rofecoxib)(PNAS,第89卷,第7384頁(1992);JNCI,第69卷,第475頁(1982);Arch.Opthalmol.,第108卷,第573頁(1990);Anat.Rec.,第238卷,第68頁(1994);FEBS Letters,第372卷,第83頁(1995);Clin.Orthop.第313卷,第76頁(1995);J.Mol.Endocrinol.,第16卷,第107頁(1996);Jpn.J.Pharrnacol.,第75卷,第105頁(1997);Cancer Res.,第57卷,第
1625頁(1997);Cell,第93卷,第705頁(1998);Intl.J.Mol.Med.,第2卷,第715頁(1998);J. Biol.Chem.,第274卷,第9116頁(1999)),類固醇消炎劑(譬如皮質類固醇、礦物類皮質激素、地塞米松、潑尼松、氫化潑尼松、甲基潑尼松、β-美塞松)、羧基醯胺三唑、風車子制菌素A-4、角鯊胺、6-O-氯基乙醯基-羰基)-富馬葛羅(fumagillol)、酞胺哌啶酮、制血管生成素、血寧蛋白-1、血管收縮素II拮抗劑(參閱Fernandez等人,J. Lab.Clin.Med.105:141-145(1985)),及對VEGF之抗體(參閱Nature Biotechnology,第17卷,第963-968頁(1999年10月);Kim等人,Nature,362,841-844(1993);WO 00/44777;及WO 00/61186)。
調制或抑制血管生成且亦可與本發明化合物合併使用之其他治療劑,包括會調制或抑制凝血與血纖維蛋白溶酶作用系統之藥劑(參閱Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中之回顧)。會調制或抑制凝血與血纖維蛋白溶酶作用途徑之此種藥劑之實例,包括但不限於肝素(參閱Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素及羧肽酶U抑制劑(亦稱為活性凝血酶可活化血纖維蛋白溶酶作用抑制劑[TAFIa]之抑制劑)(參閱Thrombosis Res.101:329-354(2001))。TAFIa抑制劑之實例已被描述於PCT公報WO 03/013,526中。
措辭"會干擾細胞循環查核點之藥劑"係指抑制會轉導細胞循環查核點訊息之蛋白質激酶,於是使癌細胞對DNA傷害劑敏化之化合物。此種藥劑包括ATR、ATM之抑制劑,Chk1與Chk2激酶及cdk與cdc激酶抑制劑,且明確地以7-羥基星形孢素、黃酮吡啶醇、CYC202(Cyclacel)及BMS-387032為例。
措辭"細胞增生與存活發出訊息途徑之抑制劑"係指會抑制細胞表面受體與此等表面受體下游訊息轉導階式反應之藥劑。此種藥劑包括EGFR之抑制劑(例如吉非汀尼伯(gefitinib)與婀羅提尼伯(erlotinib))、對EGFR之抗體(例如C225)、ERB-2之抑制劑(例如搓史圖諸馬伯(trastuzumab))、IGFR之抑制劑、細胞活素受體之抑制劑、MET之抑制劑、PI3K之抑制劑(例如LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(包括但不限於Akt之抑制劑,譬如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140及WO 02/083138中所述者)、Raf激酶之抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEEK之抑制劑(例如CI-1040與PD-098059)、mTOR之抑制劑(例如Wyeth CCI-779)及c-Abl激酶之抑制劑(例如GLEEVECTM,Novartis醫藥)。此種藥劑包括小分子抑制劑化合物與抗體拮抗劑。
措辭"細胞凋零誘發劑"包括TNF受體族群成員(包括TRAIL受體)之活化劑。
本發明亦涵蓋與NSAID之組合,NSAID係為選擇性COX-2抑制劑。對本專利說明書之目的而言,NSAID,其係為COX-2之選擇性抑制劑,係被定義為對抑制COX-2具有專一性勝過COX-1至少100倍者,當藉由細胞或微粒體檢測評估,經由對COX-2之IC50除以對COX-1之IC50之比例度量時。特別可用於本發明治療方法之COX-2抑制劑為:3-苯基-4-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮;與5-氯基-3-(4-甲磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5吡啶基)吡啶;或其藥學上可接受之鹽。
已被描述為COX-2之專一抑制劑且因此可用於本發明之
化合物,包括但不限於培瑞庫西比(parecoxib)、CELEBREX®及BEXTRA®或其藥學上可接受之鹽。
血管生成抑制劑之其他實例包括但不限於內抑制素、由克拉因(ukrain)、蘭吡酶(ranpirnase)、IM862、胺基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙烷基]-1-氧螺[2,5]辛-6-基(氯基乙醯基)酯、乙醯基地那林(dinanaline)、5-胺基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯基苯甲醯基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺、CM101、角鯊胺、風車子制菌素、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-雙[亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞胺基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1,3-萘二磺酸鹽)及3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。
如上文所使用,"整合素阻斷劑"係指會選擇性地拮抗、抑制或中和生理學配位體結合至αv β3整合素之化合物,會選擇性地拮抗、抑制或中和生理學配位體結合至αv β5整合素之化合物,會拮抗、抑制或中和生理學配位體結合至αv β3整合素與αv β5整合素兩者之化合物,及會拮抗、抑制或中和經表現於微血管內皮細胞上之特定整合素活性之化合物。此術語亦指αv β6、αv β8、α1 β1、α2 β1、α5 β1、α6 β1及α6 β4整合素之拮抗劑。此術語亦指αv β3、αv β5、αv β6、αv β8、α1 β1、α2 β1、α5 β1、α6 β1及α6 β4整合素之任何組合之拮抗劑。
酪胺酸激酶抑制劑之一些實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異唑-4-羧醯胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫
吲哚-2-酮、17-(烯丙基胺基)-17-脫甲氧基吉丹那霉素、4-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎福啉基)丙氧基1]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮八圜烯-1-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基胺基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸鹽、4-(3-溴基-4-羥苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羥苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-呔胺及EMD121974。
具有抗癌化合物以外之化合物之組合,亦被涵蓋在本發明方法中。例如,本發明化合物與PPAR-γ(意即PPAR-gamma)催動劑及PPAR-δ(意即PPAR-delta)催動劑之組合,可用於治療某些惡性病症。PPAR-γ與PPAR-δ係為核過氧化物酶體增生物活化受體γ與δ。PPAR-γ於內皮細胞上之表現及其涉及血管生成,已被報告於文獻中(參閱J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000;41:2309-2317)。又最近,PPAR-γ催動劑已被証實會抑制活體外對VEGF之血管生成回應;卓葛塔宗(troglitazone)與若西葛塔宗(rosiglitazone)順丁烯二酸酯會抑制視網膜新血管生成作用在老鼠中之發展(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717)。PPAR-γ催動劑與PPAR-γ/α催動劑之實例包括但不限於噻唑啶二酮(譬如DRF2725、CS-011、卓葛塔宗(troglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)及皮歐葛塔宗
(pioglitazone))、非諾纖酸酯(fenofibrate)、傑非布洛吉(gemfibrozil)、氯苯丁酯(clofibrate)、GW2570、SB219994、Ar-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸及2(R)-7-(3-(2-氯基-4-(4-氟基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基-2-羧酸。
於一項具體實施例中,可與本發明化合物合併使用之有用抗癌(亦稱為抗贅瘤)劑,包括但不限於尿嘧啶芥、氯甲川、依發斯醯胺(ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雙溴丙基哌、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(f1udarabine)磷酸鹽、草酸鉑、甲醯四氫葉酸、草酸鉑(ELOXATINTM,得自Sanofi-Synthelabo醫藥,France)、戊托制菌素(pentostatin)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼苷(teniposide)17 α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽、睪丸內脂、甲地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、胺基導眠能(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、
甲孕酮醋酸酯、留普內酯(leuprolide)、弗如醯胺(flutamide)、托里米吩(toremifene)、郭捨瑞林(goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素(amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(mitotane)、絲裂黃酮(mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併(navelbene)、安那史唑(znastrazole)、列措唑(letrazole)、卡配西塔賓(capecitabine)、瑞羅沙吩(reloxafine)、卓羅沙吩(droloxafine)、六甲三聚氰胺、多克索紅菌素(亞德里亞霉素)、環磷醯胺(cytoxan)、真西塔賓(gemcitabine)、干擾素、經PEG化之干擾素、鄂比圖斯(Erbitux)及其混合物。
本發明之另一項具體實施例係為本發明化合物併用基因療法以治療癌症之用途。關於基因策略以治療癌症之概論,可參閱Hall等人(Am J Hum Genet 61:785-789,1997)與Kufe等人(癌症醫藥,第5版,第876-889頁,BC Decker,Hamilton 2000)。基因療法可用以傳輸任何腫瘤抑制基因。此種基因之實例包括但不限於p53,其可經由重組病毒所媒介之基因轉移(參閱例如美國專利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗劑("uPA/uPAR拮抗劑之腺病毒所媒介之傳輸會在老鼠中壓抑血管生成依賴性腫瘤生長與傳播",基因療法,1998年8月;5(8):1105-13)及干擾素γ(J Immunol 2000;164:217-222)傳輸。
本發明化合物亦可併用一或多種固有多重抗藥性(MDR)之抑制劑投藥,特別是與高程度輸送子蛋白質表現有關聯之MDR。此種MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)之抑制劑,譬如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及PSC833(伐史波達(valspodar))。
本發明化合物亦可搭配一或多種止吐劑一起採用,以治療惡心或嘔吐,包括急性、延遲、晚期及預期性嘔吐,其可由於本發明化合物單獨或伴隨著放射療法之使用所造成。為預防或治療嘔吐,本發明化合物可搭配一或多種其他止吐劑使用,尤其是神經激肽-1受體拮抗劑,5HT3受體拮抗劑,譬如翁丹西從(ondansetron)、葛來尼西從(granisetron)、搓比西從(tropisetron)及傑替西從(zatisetron),GABAB受體催動劑,譬如氯苯胺丁酸(baclofen),皮質類固醇,譬如地卡松(Decadron)(地塞米松)、丙酮化去炎松(Kenalog)、阿利托可(Aristocort)、那沙賴得(Nasalide)、普瑞非得(Preferid)、貝內可亭(Benecorten),或如在美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326及3,749,712中所述者,抗多巴胺能劑,譬如酚噻類(例如普氯伯(prochlorperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、甲硫噠及美沙利達(mesoridazine))、胃復安(metoclopramide)或卓那賓諾(dronabinol)。於一項具體實施例中,選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之止吐劑,係被投予作成佐劑,以治療或預防可能在本發明化合物投藥時造成之嘔吐。
可搭配本發明化合物使用之神經激肽-1受體拮抗劑之實例,係描述於美國專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699及5,719,147,其內容均併於本文供參考。在一項具體實施例中,搭配本發明化合物使用之神經激肽-1受體拮抗劑,係
選自:2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-酮基-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)嗎福啉或其藥學上可接受之鹽,其係描述於美國專利5,719,147中。
本發明化合物亦可伴隨著一或多種增強免疫藥物投藥,例如左旋四咪唑、異丙肌苷及札遲辛(Zadaxin)。
因此,本發明係涵蓋利用本發明化合物(例如,用於治療或預防細胞增生疾病)且併用第二種化合物,選自:雌激素受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細胞毒性/細胞生長抑制劑、抗增生劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ催動劑、PPAR-δ催動劑、固有多重抗藥性之抑制劑、止吐劑、增強免疫藥物、細胞增生與存活發出訊息之抑制劑、會干擾細胞循環查核點之藥劑及細胞凋零誘發劑。
於一項具體實施例中,本發明係涵蓋本發明化合物併用第二種化合物之組合物與用途,該第二種化合物係選自:細胞生長抑制劑、細胞毒劑、紅豆杉烷類、拓樸異構酶II抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑、微管蛋白交互作用劑、激素劑、胸苷化物合成酶抑制劑、抗新陳代謝劑、烷基化劑、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑、訊息轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、對EGFR之抗體、C-Abl激酶抑制劑、激素療法組合及芳香酶組合。
"治療癌症"或"癌症之治療"術語係指對罹患癌症之哺乳動物之投藥,且係指藉由殺死癌細胞以減輕癌症之作用,以及造成抑制癌症生長及/或轉移之作用。
於一項具體實施例中,欲被作為第二種化合物使用之血管生成抑制劑,係選自酪胺酸激酶抑制劑、表皮所衍生生長因子之抑制劑、成纖維細胞所衍生生長因子之抑制劑、血小板所衍生生長因子之抑制劑、MW(間質金屬蛋白酶)抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、間白血球活素-12、五醣多硫酸鹽、環氧化酶抑制劑、羧基醯胺三唑、風車子制菌素A-4、角鯊胺、6-(O-氯基乙醯基羰基)-富馬葛羅(fumagillol)、酞胺哌啶酮、制血管生成素、血寧蛋白-1或對VEGF之抗體。在一項具體實施例中,雌激素受體調制劑為他摩西吩(tamoxifen)或瑞洛西吩(raloxifene)。
亦被包含在本發明中者為一種治療癌症之方法,其包括投予治療上有效量之至少一種本發明化合物,且併用放射療法,及至少一種化合物,選自:雌激素受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細胞毒性/細胞生長抑制劑、抗增生劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ催動劑、PPAR-δ催動劑、固有多重抗藥性之抑制劑、止吐劑、增強免疫藥物、細胞增生與存活發出訊息之抑制劑、會干擾細胞循環查核點之藥劑及細胞凋零誘發劑。
本發明之又另一項具體實施例為一種治療癌症之方法,其包括投予治療上有效量之至少一種本發明化合物,且併用培克里他索(paclitaxel)或搓史圖諸馬伯(trastuzumab)。
本發明亦包括醫藥組合物,其可用於治療或預防本文中所提及細胞增生疾病之各種疾病狀態(譬如癌症、增生、心
臟肥大、自身免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植物排斥、炎性腸疾病、免疫病症、發炎及醫療程序後所引致之細胞增生),其包含治療上有效量之至少一種本發明化合物,與至少一種化合物,選自:雌激素受體調制劑、雄激素受體調制劑、類視色素受體調制劑、細胞毒性/細胞生長抑制劑、抗增生劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ催動劑、PPAR-δ催動劑、細胞增生與存活發出訊息之抑制劑、會干擾細胞循環查核點之藥劑及細胞凋零誘發劑。
當藉由本發明之組織蛋白酶抑制劑化合物治療之疾病為炎性疾病時,本發明之具體實施例包括投予:(a)治療上有效量之至少一種本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物(例如根據式I-XXVII之化合物)或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種藥劑,選自包括:改善疾病之抗風濕藥物;非類固醇消炎藥物;COX-2選擇性抑制劑;COX-1抑制劑;免疫抑制劑(非限制性實例包括胺甲喋呤、環孢素、FK506);類固醇;PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、TNF-α-轉化酶抑制劑、細胞活素抑制劑、MMP抑制劑、類皮質糖、化學細胞活素抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物回應改變劑;消炎劑及治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中抑制或阻斷T-細胞所媒介向化性之方法,此方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物(例如根據式I-XXVII之化合物)或其藥學上
可接受之鹽、溶劑合物或酯。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療炎性腸疾病之方法,其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防移植物排斥之方法,其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
本發明之另一項具體實施例係針對一種方法,其包括對病患投予治療上有效量之:(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種化合物,選自包括:環孢素、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、霉菌酚鹽、氫化潑尼松、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺及抗淋巴細胞球蛋白。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性硬化之方法,此方法包括對該病患投予治療上有效量之:(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種化合物,選自包括:β-干擾素、葛拉提拉莫(glatiramer)醋酸鹽、類皮質糖、胺甲喋呤、偶氮硫普林(azothioprine)、絲裂黃酮(mitoxantrone)、VLA-4抑制劑及/或CB2-選擇性抑制劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性硬化之方法,此方法包括對該病患投予治療上有效量之:(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種化合物,選自包括:胺甲喋呤、環孢素、列弗尼醯胺(leflunimide)、硫酸沙(sulfasalazine)、β-美塞松、β-干擾素、葛拉提拉莫(glatiramer)醋酸鹽、潑尼松、衣托臬西伯(etonercept)及因弗利西馬(infliximab)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療風濕性關節炎之方法,此方法包括對該病患投予治療上有效量之:(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種化合物,選自包括:COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、類皮質糖、化學細胞活素抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、卡斯蛋白酶(ICE)抑制劑及治療風濕性關節炎所需要之其他種類化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療牛皮癬之方法,此方法包括對該病患投予治療上有效量之:(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種化合物,選自包括:免疫抑制劑、類固醇及抗-TNF-α化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病
患中治療疾病之方法,該疾病選自包括:炎性疾病、風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病、移植物排斥、牛皮癬、固定藥物疹、皮膚延遲型過敏性回應、結核病狀麻風、第I型糖尿病、病毒腦膜炎及腫瘤,此種方法包括對該病患投予有效量之至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療疾病之方法,該疾病選自包括炎性疾病、風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病、移植物排斥、牛皮癬、固定藥物疹、皮膚延遲型過敏性回應、結核病狀麻風及癌症,此種方法包括對該病患投予有效量之至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療疾病之方法,該疾病選自包括炎性疾病、風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病、移植物排斥、牛皮癬、固定藥物疹、皮膚延遲型過敏性回應與結核病狀麻風、第I型糖尿病、病毒腦膜炎及癌症,此種方法包括對該病患投予有效量之(a)至少一種根據本發明組織蛋白酶抑制劑之化合物,或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯,共同地或相繼地與(b)至少一種藥劑,選自包括:改善疾病之抗風濕藥物;非類固醇消炎藥物;COX-2選擇性抑制劑;COX-1抑制劑;免疫抑制劑;類固醇;PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、類皮質糖、化學細胞活素抑制劑、CB2-
選擇性抑制劑、生物回應改變劑;消炎劑及治療劑。
當本發明涉及一種治療心血管疾病之方法時,除了投予本發明之組織蛋白酶抑制劑以外,此方法進一步包括對有需要之病患投予一或多種藥理學或治療劑或藥物,譬如下文所討論之膽固醇生物合成抑制劑及/或脂質降低劑。
供使用於本發明之組合物、治療組合及方法中之膽固醇生物合成抑制劑之非限制性實例,包括HMG CoA還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中之速率限制步驟、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑及其混合物。適當HMG CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括制菌素,譬如洛伐制菌素(lovastatin)(例如MEVACOR®,其可得自Merck公司)、普拉伐制菌素(pravastatin)(例如PRAVACHOL®,其可得自Bristol Meyers Squibb)、弗伐制菌素(fluvastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)(例如ZOCOR®,其可得自Merck公司)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、利伐制菌素(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3,5-二羥基-6-庚酸鈉、CI-981及皮塔伐制菌素(pitavastatin)(譬如NK-104,日本Negma Kowa);HMG CoA合成酶抑制劑,例如L-659,699((E,E)-11-[3'R-(羥基-甲基)-4'-酮基-2'R-環氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸);角鯊烯合成抑制劑,例如角鯊烯制菌素1;及角鯊烯環氧化酶抑制劑,例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-雙噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽),及其他固醇生物合成抑制劑,譬如DMP-565。較佳HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐
制菌素(lovastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)及辛伐制菌素(simvastatin)。
於另一項具體實施例中,此治療方法包括投予本發明組織蛋白酶抑制劑,且併用一或多種心血管藥劑,及一或多種膽固醇生物合成抑制劑。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予菸鹼酸(尼克酸)及/或其衍生物,共同投予或併用上文所討論之心血管劑及固醇吸收抑制劑。
於本文中使用之"菸鹼酸衍生物"係意謂包含吡啶-3-羧酸酯結構或吡-2-羧酸酯結構之化合物,包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構物,在可取得之情況下。菸鹼酸衍生物之實例包括菸酸戊四醇酯、菸鹼呋喃糖及阿西皮莫克斯(acipimox)(5-甲基吡-2-羧酸4-氧化物)。菸鹼酸及其衍生物會抑制VLDL及其新陳代謝產物LDL之肝生產,且增加HDL與脫輔基A-1含量。適當菸鹼酸產物之實例為NIASPAN®(尼克酸長期釋出片劑),其可得自Kos。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予一或多種醯基CoA:膽固醇O-醯基轉移酶("ACAT")抑制劑,其可降低LDL與VLDL含量,共同投予或併用上文所討論之心血管劑及固醇吸收抑制劑。ACAT為一種負責酯化過量胞內膽固醇之酵素,並可降低VLDL之合成,該VLDL為膽固醇酯化作用之產物,及含脫輔基B-100脂蛋白之過度產生。
可用ACAT抑制劑之非限制性實例包括亞發西米貝
(avasimibe)([[2,4,6-參(1-甲基乙基)苯基]乙醯基]胺基磺酸2,6-雙(1-甲基乙基)苯酯,從前稱為CI-1011)、HL-004、列西米拜(lecimibide)(DuP-128)及CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-正-庚基脲)。參閱P.Chang等人,"於脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法",藥物2000 Jul;60(1);55-93,其係併於本文供參考。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予普洛布可(probucol)或其衍生物(譬如AGI-1067及其他衍生物,揭示於美國專利案號6,121,319與6,147,250中),其可降低LDL含量,共同投予或併用上文所討論之心血管劑與固醇吸收抑制劑。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予魚油,其含有ω 3脂肪酸類(3-PUFA),其可降低VLDL與三酸甘油酯含量,共同投予或併用上文所討論之心血管劑與固醇吸收抑制劑。一般而言,魚油或ω 3脂肪酸類之總日服劑量,其範圍可涵蓋每天從約1至約30克,在單一或2-4個分離劑量中。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予天然水可溶性纖維,譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠,其可降低膽固醇含量,共同投予或併用上文所討論之心血管劑與固醇吸收抑制劑。一般而言,天然水可溶性纖維之總日服劑量,其範圍可涵蓋每天從約0.1至約10克,在單一或2-4個分離劑量中。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一
步包括投予植物固醇、植物史坦醇(stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類,譬如被使用於BENECOL®人造酪中之二氫谷甾醇酯,其可降低膽固醇含量,共同投予或併用上文所討論之心血管劑與固醇吸收抑制劑。一般而言,植物固醇、植物史坦醇及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類之總日服劑量,其範圍可涵蓋每天從約0.5至約20克,在單一或2-4個分離劑量中。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予抗氧化劑,譬如普洛布可(probucol)、母育酚、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素及硒,或維生素類,譬如維生素B6或維生素B12,共同投予或併用上文所討論之心血管劑與固醇吸收抑制劑。一般而言,抗氧化劑或維生素之總日服劑量,其範圍可涵蓋每天從約0.05至約10克,在單一或2-4個分離劑量中。
於另一項替代具體實施例中,本發明之治療方法可進一步包括投予一或多種膽汁酸多價螯合劑(不溶性陰離子交換樹脂),共同投予或併用上文所討論之心血管藥劑及固醇吸收抑制劑。
膽汁酸多價螯合劑會結合腸中之膽汁酸,中斷膽汁酸之腸肝循環,及造成增加類固醇之糞便排泄。膽汁酸多價螯合劑之利用係為令人滿意的,此係由於其非系統作用模式。膽汁酸多價螯合劑可降低肝內膽固醇,且促進脫輔基B/E(LDL)受體之合成,該受體係結合來自血漿之LDL,以進一步降低血液中之膽固醇含量。
適當膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括消膽胺(cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物,含有能夠結合膽汁酸之四級銨陽離子性基團,譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺,其可得自Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保(colestipol)(二乙三胺與1-氯基-2,3-環氧丙烷之共聚物,譬如COLESTID®片劑,其可得自Pharmacia)、可列西威蘭(colesevelam)鹽酸鹽(譬如WelChol®片劑(以環氧氯丙烷交聯且以1-溴基癸烷及(6-溴基己基)-三甲基溴化銨烷基化之聚(烯丙基胺鹽酸鹽)),其可得自Sankyo),水溶性衍生物,譬如3,3-愛爾恩(ioene)、N-(環烷基)烷基胺類及波利葛散(poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角苷及其混合物。其他可用膽汁酸多價螯合劑係揭示於PCT專利申請案號WO 97/11345與WO 98/57652,及美國專利案號3,692,895與5,703,188中,其係併於本文供參考。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。
亦可與本發明一起使用者為治療方法,其可進一步包括投予至少一種(一或多種)供過氧化物酶體增生物活化受體(PPAR)用之活化劑。此等活化劑係充作過氧化物酶體增生物活化受體之催動劑。PPAR之三種亞型已被確認,且其係被稱為過氧化物酶體增生物活化受體α(PPAR α)、過氧化物酶體增生物活化受體γ(PPAR γ)及過氧化物酶體增生物活化受體δ(PPAR δ)。應注意的是,PPAR δ亦在文獻中被稱為PPAR β與NUC1,而各此等名稱係指相同受體。
PPAR α會調節脂質之新陳代謝作用。PPAR α係被纖維酸
酯及多種中等與長鏈脂肪酸類活化,且其係涉及刺激脂肪酸類之β-氧化作用。PPAR γ受體亞型係涉及活化脂肪細胞分化之程序,而未涉及刺激肝臟中之過氧化物酶體增生。PPAR δ已被確認為可用於增加人類中之高密度脂蛋白(HDL)含量。參閱,例如WO 97/28149。
PPAR α活化劑化合物特別可用於降低三酸甘油酯、適度地降低LDL含量及增加HDL含量。PPAR α活化劑之可用實例包括上文所討論之纖維酸酯。
可與本發明之實施一起使用之PPAR α活化劑之其他實例,包括適當氟苯基化合物,如在美國專利案號6,028,109中所揭示者,其係併於本文供參考;某些經取代之苯基丙酸化合物,如在WO 00/75103中所揭示者,其係併於本文供參考;及PPAR α活化劑化合物,如在WO 98/43081中所揭示者,其係併於本文供參考。
PPAR γ活化劑之非限制性實例包括葛塔宗類(glitazones)或噻唑啶二酮類之適當衍生物,譬如卓葛塔宗(troglitazone)(譬如REZULIN®卓葛塔宗(-5-[[4-[3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并哌喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基)-2,4-噻唑啶二酮),可市購得自Parke-Davis);若西葛塔宗(rosiglitazone)(譬如AVANDIA®若西葛塔宗順丁烯二酸鹽(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基胺基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮,(Z)-2-丁烯二酸鹽)(1:1),可市購得自SmithKline Beecham),及皮歐葛塔宗(pioglitazone)(譬如ACTOSTM皮歐葛塔宗鹽酸鹽(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-)噻唑啶二酮單鹽酸鹽),可市購得自Takeda
醫藥)。其他可用噻唑啶二酮類包括西葛塔宗(ciglitazone)、恩葛塔宗(englitazone)、達葛塔宗(darglitazone)及BRL 49653,如在WO 98/05331中所揭示者,其係併於本文供參考;揭示於WO 00/76488中之PPAR γ活化劑化合物,其係併於本文供參考;及揭示於美國專利5,994,554中之PPAR γ活化劑化合物,其係併於本文供參考。
PPAR γ活化劑化合物之其他可用種類包括某些乙醯基酚類,如在美國專利5,859,051中所揭示者,其係併於本文供參考;某些喹啉苯基化合物,如在WO 99/20275中所揭示者,其係併於本文供參考;芳基化合物,如由WO 99/38845所揭示者,其係併於本文供參考;某些1,4-二取代苯基化合物,如在WO 00/63161中所揭示者;某些芳基化合物,如在WO 01/00579中所揭示者,其係併於本文供參考;苯甲酸化合物,如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所揭示者,其係併於本文供參考;及經取代之4-羥基-苯基阿康酸化合物,如在WO 97/31907中所揭示者,其係併於本文供參考。
PPAR δ化合物特別可用於降低三酸甘油酯含量或提升HDL含量。PPAR δ活化劑之非限制性實例包括適當噻唑與唑衍生物,譬如C.A.S.登入號317318-32-4,如在WO 01/00603中所揭示者,其係併於本文供參考;某些氟基、氯基或硫代苯氧基苯基醋酸,如在WO 97/28149中所揭示者,其係併於本文供參考;適當非β-可氧化脂肪酸類似物,如在美國專利5,093,365中所揭示者,其係併於本文供參考;及PPAR δ化合物,如在WO 99/04815中所揭示者,其係併於本文供參
考。
再者,具有多重官能性用於使PPAR α、PPAR γ及PPAR δ之各種組合活化之化合物,亦可與本發明之實施一起使用。非限制性實例包括某些經取代之芳基化合物,如在美國專利6,248,781;WO 00/23416;WO 00/23415;WO 00/23425;WO 00/23445;WO 00/23451;及WO 00/63153中所揭示者,其全部均併於本文供參考,其係被描述為可用之PPAR α及/或PPAR γ活化劑化合物。可用PPAR α及/或PPAR γ活化劑化合物之其他非限制性實例包括如在WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物,其係併於本文供參考;如在WO 00/63190中所揭示之活化劑化合物,其係併於本文供參考;如在WO 01/21181中所揭示之活化劑化合物,其係併於本文供參考;如在WO 01/16120中所揭示之聯芳基-(噻)唑化合物,其係併於本文供參考;如在WO 00/63196與WO 00/63209中所揭示之化合物,其係併於本文供參考;經取代之5-芳基-2,4-噻唑啶二酮化合物,如在美國專利6,008,237中所揭示者,其係併於本文供參考;芳基噻唑啶二酮與芳基唑啶二酮化合物,如在WO 00/78312與WO 00/78313G中所揭示者,其係併於本文供參考;GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物,如在WO 98/05331中所揭示者,其係併於本文供參考;如在美國專利6,166,049中所揭示之芳基化合物,其係併於本文供參考;如在WO 01/17994中所揭示之唑化合物,其係併於本文供參考;及如在WO 01/25225與WO 01/25226中所揭示之二硫伍圜化合物,其係併於本文供參
考。
其他可用PPAR活化劑化合物包括經取代之苄基噻唑啶-2,4-二酮化合物,如在WO 01/14349、WO 01/14350及WO /01/04351中所揭示者,其係併於本文供參考;巰基羧酸化合物,如在WO 00/50392中所揭示者,其係併於本文供參考;阿斯可呋喃酮(ascofuranone)化合物,如在WO 00/53563中所揭示者,其係併於本文供參考;羧化合物,如在WO 99/46232中所揭示者,其係併於本文供參考;如在WO 99/12534中所揭示之化合物,其係併於本文供參考;如在WO 99/15520中所揭示之苯化合物,其係併於本文供參考;鄰-茴香醯胺化合物,如在WO 01/21578中所揭示者,其係併於本文供參考;及如在WO 01/40192中所揭示之PPAR活化劑化合物,其係併於本文供參考。
亦可與本發明一起使用者為進一步包括投予激素替補劑與組合物之治療方法。供本發明激素替補療法用之可用激素劑與組合物,包括雄激素、雌激素、黃體製劑,其藥學上可接受之鹽與衍生物。此等藥劑與組合物之組合亦可使用。
本發明之組織蛋白酶抑制劑可用於治療中樞神經系統疾病,譬如抑鬱、認知功能疾病及神經變性疾病,譬如巴金生氏病,老年癡呆症,譬如在阿耳滋海默氏疾病中,及器官起源之精神病。特定言之,本發明之組織蛋白酶抑制劑可改善由於神經變性疾病譬如巴金生氏病所致之運動神經損害。
已知可用於治療巴金生氏病而可與本發明之組織蛋白酶抑制劑合併投藥之其他藥劑,包括:L-DOPA;多巴胺能催動劑,譬如昆皮洛(quinpirole)、羅賓尼羅(ropinirole)、普拉米佩索(pramipexole)、伯郭內酯(pergolide)及溴麥角環肽;MAO-B抑制劑,譬如地普瑞尼(deprenyl)與西列葛林(selegiline);DOPA脫羧酶抑制劑,譬如卡比多巴與羥苄絲肼;及COMT抑制劑,譬如托卡朋(tolcapone)與恩塔卡朋(entacapone)。
關於本發明化合物投藥之較佳劑量為約0.001至500毫克/公斤體重/天之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。尤佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
措辭"有效量"與"治療上有效量"係意謂本發明化合物及本文中所述其他藥理學或治療劑之量,其將誘出投藥者(譬如研究人員、醫生或獸醫)正在尋求之組織、系統或病患(例如動物或人類)之生物學或醫學回應,其包括緩和被治療症狀或疾病之病徵,及預防、減緩或暫停一或多種目前所請求疾病之進展。本發明之配方或組合物、組合及治療法,可藉任何適當方式投藥,其會產生此等化合物與例如哺乳動物或人類身體中之作用位置接觸。
關於上述化合物之藥學上可接受鹽之投藥,上文所指示之重量係指衍生自該鹽之治療化合物之酸等效物或鹼等效物之重量。
如上文所述,本發明係包括組合,其包含一數量之至少一種目前所請求方法之化合物或其藥學上可接受之鹽或
酯,及一數量之一或多種上文列示之其他治療劑(一起或相繼地投藥),其中化合物/治療藥品之量會造成所要之治療作用。
當對需要此種投藥之病患投予組合療法時,在組合中之治療劑,或包含該治療劑之一或多種醫藥組合物,可以任何順序投予,例如相繼地、共同地、一起、同時等。各種活性物質在此種組合療法中之量,可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此,為達說明目的,本發明化合物與另一種治療劑可以固定量(劑量)存在於單一劑量單位(例如膠囊、片劑等)中。
若被調配成固定劑量,則此種組合產物係採用本發明化合物在本文中所述之劑量範圍內,且其他醫藥活性劑或治療法在其劑量範圍內。當組合配方不適當時,本發明化合物亦可與已知治療劑相繼地投藥。本發明並不受限於投藥順序;本發明化合物可無論是在已知治療劑投藥之前或之後投予。此種技術係在熟諳此藝者以及負責醫師之技術範圍內。
本發明化合物之藥理學性質可藉由多種用於度量HCV病毒活性或組織蛋白酶活性之藥理學檢測確認,譬如熟諳此藝者所習知者。
於本發明之實施上,HCV-RNA之濃度較佳係定量地藉由熟練臨床家所習知之研究為基礎之反轉錄酶聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢測法度量。明確言之,C型肝炎病毒(HCV)RNA係經由從血漿或血清試樣萃取全部RNA,並使用自設即時
反轉錄酶聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢測進行度量。放大標的為HCV基因組之5'-未轉譯區域(UTR)。將內部RNA對照組添加至各試樣中,以評估RNA萃取之效率。適當負與正對照組係於各檢測操作中添加。此檢測方法已針對關於HCV之WHO國際標準被確認有效。於試樣中之HCV RNA量,係以每毫升試樣之HCV RNA複製品數,以及以每毫升試樣之HCV IU作報告。關於試樣之結果,在於或高於每毫升100個HCV RNA複製品,係被表示為POS。另一方面,ND表示每毫升試樣<100個HCV RNA複製品或<29 IU之HCV。RT-PCR檢測具有每毫升(ml)病患血漿之HCV-RNA病毒負載之偵測下限為29國際單位(IU)。29 IU/毫升HCV-RNA之濃度係等於每毫升血漿100個HCV RNA複製品之濃度。關於以本文中所指稱之RT-PCR操作法定量HCV RNA,一(1)個HCV RNA複製品係等於0.29 IU,以致每毫升血漿100個HCV RNA複製品係為每毫升血漿29個國際單位。血清HCV-RNA/qPCR測試與HCV基因型測試均由中央實驗室進行。亦參閱J.G.McHutchinson等人(N.Engl.J.Med.,1998,339:1485-1492)與G.L.Davis等人(N.Engl.J.Med.339:1493-1499)。HCV基因型係經由將HCV基因組之5'-UTR之PCR放大DNA片段定序而測得。然後,將此順序與已發表之HCV基因型之順序對準,以達成測定。
雖然活性成份可被單獨投予,但其較佳係以醫藥組合物呈現。本發明組合物包含至少一種如上文定義之活性成份,伴隨著一或多種其可接受之載劑、佐劑或媒劑,及選用之其他治療劑。各載劑、佐劑或媒劑必須是可接受的,其意
義是可與組合物之其他成份相容,且不會傷害需要治療之哺乳動物。
因此,本發明亦關於醫藥組合物,其包含至少一種被利用於目前所請求方法中之化合物,或其藥學上可接受之鹽或酯,及至少一種藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
於又另一項具體實施例中,本發明係揭示製備包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物之方法。在本發明之醫藥組合物與方法中,活性成份典型上係與適當載劑物質混合投予,該載劑係適當地針對所意欲之投藥形式作選擇,意即口服片劑、膠囊(無論是固體充填、半固體充填或液體充填)、供賦形用之粉末、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液等,並與習用醫藥實務一致。例如,對於呈片劑或膠囊形式供口服投藥而言,可將活性藥物成份與任何口服無毒性藥學上可接受之惰性載劑合併,譬如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露醇、乙醇(液體形式)等。再者,當想要或需要時,適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可被摻入混合物中。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之本發明組合物。
於一項具體實施例中,佐劑為至少一種藥學上可接受之界面活性劑或至少一種藥學上可接受之酸化劑或兩者。當想要或需要時,適當載劑及其他賦形劑(譬如黏合劑、滑劑、潤滑劑及崩解劑)亦可被摻入配方中。界面活性劑可存在於本發明之醫藥配方中,其量為約0.1至約10重量%或約1至約5重量%。酸化劑可存在於本發明之醫藥配方中,其
總量為約0.1至約10重量%或約1至5重量%。
適當黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類、玉米增甜劑,天然與合成膠質,譬如阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟類。其中可被指出供使用於此等劑型之潤滑劑為硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。
增甜與矯味劑及防腐劑,在適當情況下亦可加入。一些上文指出之術語,意即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等,係更詳細地討論於下文。
此外,本發明組合物可被調配在持續釋出形式中,以提供任一種或多種組份或活性成份之速率受控釋出,以使治療作用達最佳化,意即HCV抑制活性等。供持續釋出之適當劑型包括層合片劑,其含有不同崩解速率層,或受控釋出聚合體基質,以活性成份浸漬,且被製成片劑形式或含有此種經浸漬或包覆多孔性聚合體基質之膠囊。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。作為實例,可指出水或水-丙二醇溶液,供非經腸注射用,或添加增甜劑與鎮靜劑,供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻內投藥之溶液。
適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體,其可併用藥學上可接受之載劑,譬如惰性壓縮氣體,例如氮。
關於製備栓劑,係首先使低熔點蠟熔解,譬如脂肪酸甘油酯之混合物,譬如可可豆脂,並藉由攪拌或類似混合,
使活性成份均勻地分散於其中。然後,將熔融態均勻混合物倒入合宜大小模具中,使其冷卻及藉以固化。
亦包括固體形式製劑,其係意欲在使用之前不久被轉化成液體形式製劑,無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。
本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式,並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中,如同此項技藝中習用於此項目的之方式。
此化合物較佳係以經口方式、靜脈內方式或皮下方式投藥。
此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中,製劑係被再分成適當大小之單位劑量,含有適當量之活性成份,例如達成所要目的之有效量。
一些可使用之術語係描述於下文:膠囊-係指特殊容器或封閉物,製自甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉,用以容納或含有包含活性成份之組合物。硬殼膠囊典型上係製自相對較高凝膠強度骨質與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明化劑、增塑劑及防腐劑。
片劑-係指含有活性成份與適當稀釋劑之經壓縮或模製固體劑型。片劑可藉由壓縮混合物或藉由濕式造粒、乾式造粒所獲得之粒化物或藉由壓實製成。
口服凝膠-係指經分散或增溶於親水性半固體基質中之
活性成份。
賦形用粉末係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉末摻合物,其可被懸浮於水或汁液中。
稀釋劑-係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物質。適當稀釋劑包括糖類,譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花楸醇;澱粉,衍生自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯;及纖維素,譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋從約10至約90%之範圍,以全部組合物之重量計,較佳為約25至約75%,更佳為約30至約60重量%,又更佳為約12至約60%。
崩解劑-係指被添加至組合物中,以幫助其破裂開來(崩解)並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括澱粉;"冷水溶性"變性澱粉,譬如羧甲基澱粉鈉;天然與合成膠質,譬如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂;纖維素衍生物,譬如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉;微晶性纖維素與交聯微晶性纖維素,譬如交聯羧甲基纖維素鈉;海藻酸鹽,譬如海藻酸與海藻酸鈉;黏土,譬如膨土;及起泡混合物。崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍,以組合物之重量計,更佳為約4至約10重量%。
黏合劑-係指使粉末結合或"膠黏"在一起,並藉由形成顆粒使彼等內聚之物質,因此在配方中充作"黏著劑"。黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之內聚強度。適當黏合劑包括糖類,譬如蔗糖;澱粉,衍生自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯;天然膠質,譬如阿拉伯膠、明膠及西黃蓍樹膠;海藻衍生物,譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨鈣;
纖維素物質,譬如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素;聚乙烯基四氫吡咯酮;及無機物質,譬如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約20%之範圍,以組合物之重量計,更佳為約3至約10重量%,又更佳為約3至約6重量%。
潤滑劑-係指被加入劑型中以使得片劑、顆粒等在被壓縮後能夠藉由減少摩擦或磨損,而自模具或模口釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽,譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀;硬脂酸;高熔點蠟類;及水溶性潤滑劑,譬如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d,l-白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步驟添加,因其必須存在於顆粒之表面上,及位在彼等與壓片機配件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約0.2至約5%之範圍,以組合物之重量計,較佳為約0.5至約2%,更佳為約0.3至約1.5重量%。
滑劑-預防成塊並改良粒化物之流動特性之物質,以致使流動平滑且均勻。適當滑劑包括二氧化矽與滑石。滑劑在組合物中之量,可涵蓋從全部組合物之約0.1%至約5重量%之範圍,較佳為約0.5至約2重量%。
著色劑-對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種賦形劑可包括食品級染料,及被吸附至適當吸附劑譬如黏土或氧化鋁上之食品級染料。著色劑之量可從約0.1改變至約5%,以組合物之重量計,較佳為約0.1至約1%。
生體可用率-係指當與標準物或對照組比較時,活性藥物
成份或治療部份基團從所投予之劑型被吸收至系統循環中之速率與程度。
製備片劑之習用方法係為已知。此種方法包括乾式方法,譬如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物之壓縮,或濕式方法或其他特殊程序。製造其他投藥形式例如膠囊、栓劑等之習用方法,亦為習知。
對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言,惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例及各種組合物之製法,可參閱A.Gennaro(編著),Remington氏醫藥科學,第18版(1990),Mack出版公司(Easton,Pennsylvania)。
醫藥組合物一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單位兩者,其包含一種以上(例如兩種)醫藥活性劑,例如一種本發明化合物與另一種藥劑,選自本文中所述其他藥劑之清單,伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物與各個別劑量單位可含有固定量之前述"一種以上之醫藥活性劑"。整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑量單位,譬如片劑、丸劑等。同樣地,本文所述藉由投予本發明醫藥組合物以治療病患之方法,亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投藥。
此外,本發明之組合物可被調配在持續釋出形式中,以提供任一種或多種組份或活性成份之速率受控釋出,以使治療作用達最佳化。供持續釋出之適當劑型包括層合片劑,其含有不同崩解速率層或受控釋出聚合體基質,以活性成份浸漬,且被製成片劑形式,或含有此種經浸漬或包覆多孔性聚合體基質之膠囊。
此化合物較佳係以經口方式投藥。
此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中,製劑係被再分成適當大小之單位劑量,含有適當量之活性成份,例如達成所要目的之有效量。
所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法,係在此項技藝之技術範圍內。為方便起見,可將總日服劑量區分,並在一天期間內分次投予,按需要而定。
本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽類或酯類之投藥量與頻率,係根據負責臨床師之判斷作調整,考慮到一些因素,譬如病患之年齡、症狀及大小,以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每日劑量服法,其範圍可涵蓋從約50毫克/天至約3,000毫克/天,較佳為約50毫克/天至約2,400毫克/天,更佳為約50毫克/天至約1,200毫克/天,在二至四份分離劑量中。
呈單位劑型之醫藥配方可含有約50毫克至約1000毫克式I-XXVI化合物。其他單位劑型可含有約50毫克至約800毫克,或約50毫克至約600毫克,或約50毫克至約400毫克,
或約50毫克至約200毫克,根據特定應用而定。於一項具體實施例中,單位劑型為含有約400毫克活性化合物之片劑。
進行單一劑量、二治療(進食對斷食)研究,以評估食物對於本發明化合物(SCH 503034或化合物Ia)之生體可用率之作用。將600毫克單一口服劑量之式Ia化合物投予兩組健康被實驗者。A組係於過夜10-小時斷食後接受該劑量;B組係在消耗具有53.8克脂肪(57%卡路里來自脂肪)之850卡路里高脂肪早餐或451卡路里之低脂肪早餐後約二十分鐘接受該劑量。在服藥之前(時間零)及在服藥後0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12,24,36,48及72小時之時間下,立即收集血液試樣。式Ia化合物在血清中平均最高濃度(Cmax)之度量結果,以毫微克/毫升表示,係示於表1與圖1(化合物之平均血漿濃度對時間之圖表)中。AUC(tf)(曲線下方面積,在最後時間下)、AUC(I)(曲線下方面積,外推至無限大)、t 1/2(一半化合物已自血液消失下之時間)、Tmax(達成最高血清濃度下之時間)、CL/F(清除率除以生體可用率)及Vd/F(分佈體積除以生體可用率)之計算,係根據熟諳藥物代謝作用與藥物動力學技藝者所已知之標準方程式施行。
a:(單位):AUC-毫微克.小時/毫升;Cmax-毫微克/毫升;Tmax,t1/2-小時;CL/F-升/小時;Vd/F-升.
c:中間值(範圍).
如圖1中所示,當與在經斷食被實驗者中之尖峰血清含量比較時,在服用食物之被實驗者中之尖峰血清含量(Cmax)係被延遲。此外,當與經斷食被實驗者比較時,較高尖峰血清含量係在服用食物之被實驗者中獲得,這表示與食物一起服用會增加式Ia化合物之生體可用率,且增加式Ia化合物之血清含量。於斷食狀態與個別使用高脂肪與脫脂膳食之進食狀態下之平均Cmax值為502、1148及639毫微克/毫升(平衡數據),且個別在1.5、12及11小時(中間值Tmax值)下達成。SCH 503034在進食狀態中係被較緩慢地吸收。在完成全部三週期之12位被實驗者之8位中,在使用高脂肪膳食之進食狀態中,呈現吸收延遲時間為0.5小時,而7位使用脫脂膳食之被實驗者亦具有0.5小時吸收延遲時間。
SCH 503034在進食與斷食狀態下之相對生體可用率,係於下文提出:
a:(單位):AUC-毫微克.小時/毫升;Cmax-毫微克/毫升;Tmax,t1/2-小時;CL/F-升/小時;Vd/F-升.
c:中間值(範圍).
基於比例估計,對高脂肪膳食,平均AUC係被增加達超過200%,而對脫脂膳食為約100%,個別相對於斷食狀態。對Cmax之相應值係個別增加達123與29%。
熟諳此藝者應明瞭的是,在未偏離其廣義發明概念下,可對上述具體實施例施行改變。因此,應明瞭的是,本發明並不限於所揭示之特定具體實施例,而係意欲涵蓋如由隨文所附請求項所界定之本發明精神與範圍內之修正。
在本申請案中引用之各文件(包括已被授與之專利、已公告之專利申請案及非專利刊物,譬如期刊論文),係以其全文併入供參考,以提供所有目的。
於下文圖式、製備及實例之說明文中所使用之縮寫係為:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bzl:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
MCPBA:3-氯過苯甲酸
Me:甲基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
Bop:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
其他縮寫為常用縮寫,譬如根據由有機化學期刊所出版之指引。
本發明化合物係使用下文所述之一般圖式(方法A-E)合成。
1.01之N-Boc官能基於酸性條件下之去除保護,係提供其鹽酸鹽1.02,接著使其在肽偶合操作法下,與N-Boc-第三-白胺酸偶合(Louis A Carpino等人"供肽偶合用之與亞銨鹽
之製備",WO 2002094822,第76頁),而得1.03。於N-Boc去除保護後,係接著以適當異氰酸酯處理,獲得脲1.05。甲酯之水解,係提供酸1.06。酸1.06與適當P1-P'一級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.07。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.08。
酸1.06與適當P1-P'二級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.09。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.10。
於另一種變型中,N-Boc-P2-P3-酸1.03與適當P1-P'醯胺部份
基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.11。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成酮基-醯胺1.12。N-Boc使用無論是甲酸或4M HCl在二氧陸圜中之去除保護,獲得其甲酸酯或鹽酸鹽1.13。以適當異氰酸酯(或異氰酸酯等效物)處理,造成標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係經由與氯甲酸4-硝基苯酯反應,使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇胺(或胺鹽酸鹽)之後續處理,提供標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係如上述使二肽鹽酸鹽1.04轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺(或胺鹽酸鹽)處理,提供脲衍生物1.05。水解作用及按方法A/B中所述進一步精巧地完成,係提供標的化合物1.14。
於下文圖式、製備及實例之說明文中所使用之縮寫係為:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bzl:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
Me:甲基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
BOP:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
本發明之化合物係使用下文所述之一般圖式(方法A-E)合成。
1.01之N-Boc官能基於酸性條件下之去除保護,係提供其鹽酸鹽1.02,接著使其在肽偶合操作法下,與N-Boc-第三-白胺酸偶合,而得1.03。於N-Boc去除保護後,接著以適當異氰酸酯處理,獲得脲1.05。甲酯之水解作用係提供酸1.06。酸1.06與適當P1-P'一級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.07。氧化作用(Moffatt或相關方法-T.T.Tidwell,合成,1990,857;或Dess-Martin氏-J.Org.Chem.,1983,48,4155)造成標的化合物1.08。
酸1.06與適當P1-P'二級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.09。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.10。
於另一種變型中,N-Boc-P2-P3-酸1.17與適當P1-P'醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.11。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成酮醯胺1.12。N-Boc官能基之去除保護係獲得其鹽酸鹽1.13。以適當異氰酸酯(或異氰酸酯等效物)處理,造成標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係經由與氯甲酸4-硝基苯酯反應,使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇
胺(或胺鹽酸鹽)之後續處理,提供標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係如上述使二肽鹽酸鹽1.03轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺(或胺鹽酸鹽)處理,提供脲衍生物1.05。水解作用及按方法A/B中所述進一步精巧地完成,係提供標的化合物1.14。
於下文圖式、製備及實例之說明文中所使用之縮寫係為:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
DIAD:偶氮二羧酸二異丙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bz:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
Me:甲基
Ms或Mesyl:甲烷磺醯基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
Bop:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
DIBAL-H:氫化二異丙基鋁
rt或RT:室溫
quant.:定量產率
h或hr:小時
min:分鐘
TFA:三氟醋酸
本發明化合物係使用下文所述之一般圖式(方法A-E)合成。
1.01之N-Boc官能基於酸性條件下之去除保護,係提供其鹽酸鹽1.02,接著使其在肽偶合操作法下,與N-Boc-第三-白胺酸偶合,而得1.03。於N-Boc去除保護後,係接著以適當異氰酸酯處理,獲得脲1.05。甲酯之水解作用係提供酸
1.06。酸1.06與適當P1-P'一級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.07。氧化作用(Moffatt或相關方法-T.T.Tidwell,合成,1990,857;或Dess-Martin過碘烷(J.Org.Chem.,1983,48,4155)造成標的化合物1.08。
酸1.06與適當P1-P'二級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.09。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.10。
於另一種變型中,N-Boc-P2-P3-酸1.17與適當P1-P'醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.11。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成酮醯胺1.12。N-Boc官能基之去除保護係獲得其鹽酸鹽1.13。以適當異氰酸酯(或異氰酸酯等效物)處理,造成標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係經由與氯甲酸4-硝基苯酯反應,使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇
胺(或胺鹽酸鹽)之後續處理,提供標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係如上述使二肽鹽酸鹽1.03轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺(或胺鹽酸鹽)處理,提供脲衍生物1.05。水解作用及按方法A/B中所述進一步精巧地完成,係提供標的化合物1.14。
對於下文所述之程序,係使用下列縮寫:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bzl:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
DMF-DMA:N,N-二甲基甲醯胺-二甲基縮醛
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
Me:甲基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
BOP:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
KHMDS:六甲基二矽氮化鉀或鉀雙(三甲基矽烷基胺)
NaHMDS:六甲基二矽氮化鈉或鈉雙(三甲基矽烷基胺)
LiHMDS:六甲基二矽氮化鋰或鋰雙(三甲基矽烷基胺)
10% Pd/C:10%鈀/碳(重量比)
TG:硫基甘油
本發明化合物係使用下文所述之一般圖式(方法A-E)合成。
1.01之N-Boc官能基於酸性條件下之去除保護,係提供其鹽酸鹽1.02,接著使其在肽偶合操作法下,與N-Boc-第三-白胺酸偶合,而得1.03。於N-Boc去除保護後,係接著以適當異氰酸酯處理,獲得脲1.05。甲酯之水解作用係提供酸1.06。酸1.06與適當P1-P'一級醯胺部份基團之胺偶合,係提供羥基醯胺1.07。氧化作用(Moffatt氧化作用或相關方法-參
閱T.T.Tidwell,合成,1990,857)或Dess-Martin過碘烷-J.Org.Chem.,(1983)48,4155)造成標的化合物1.08。
酸1.06與適當P1-P'二級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.09。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.10。
於另一種變型中,N-Boc-P2-P3-酸1.17與適當P1-P'醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.11。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin過碘烷)造成酮醯胺1.12。N-Boc官能基之去除保護係獲得其鹽酸鹽1.13。以適當異氰酸酯(或異氰酸酯等效物)處理,造成標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係經由與氯甲酸4-硝基苯酯反應,使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇胺(或胺鹽酸鹽)之後續處理,提供標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係如上述使二肽鹽酸鹽1.03轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺(或胺鹽酸鹽)處理,提供脲衍生物1.05。水解作用及按方法A/B中所述進一步精巧地完成,係提供標的化合物1.14。
對於下文所述之程序,係使用下列縮寫:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bzl:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
Me:甲基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
BOP:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
KHMDS:六甲基二矽氮化鉀或鉀雙(三甲基矽烷基胺)
NaHMDS:六甲基二矽氮化鈉或鈉雙(三甲基矽烷基胺)
LiHMDS:六甲基二矽氮化鋰或鋰雙(三甲基矽烷基胺)
10% Pd/C:10%鈀/碳(重量比)
將吡羰酸1a(3克)在150毫升無水二氯甲烷與150毫升無水DMF中之溶液在0℃下攪拌,並以HATU(1.4當量,6.03克)處理。以少量分次添加L-環己基甘胺酸鹽酸鹽1b(1.2當量,6.03克)。然後,逐滴添加N-甲基嗎福啉(4當量,10毫
升,密度0.920)。將反應混合物逐漸溫熱至室溫,並攪拌20小時。在真空下移除所有揮發性物質,並使殘留物溶於500毫升醋酸乙酯中。將有機層以水(100毫升)、1N HCl水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;5:95至3:7),而得產物1c,為白色固體。
使甲酯1c(6.5克)在270毫升THF/MeOH/水之1:1:1混合物中之溶液冷卻至0℃,並以氫氧化鋰單水合物(2.5當量,2.45克)處理。將混合物攪拌,並藉TLC監控(丙酮/己烷;2:8)。當所有起始物質已被消耗時,將反應混合物以100毫升1N HCl水溶液處理,並使混合物於迴轉式蒸發器上濃縮。添加二氯甲烷(250毫升),並分離液層。以二氯甲烷(3 x 80毫升)萃取水層。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得產物1d,為白色固體。
胺基酯1e係按照R.Zhang與J.S.Madalengoitia之方法(J.Org. Chem. 1999,64,330)製成,惟Boc基團係藉由Boc-保護之胺基酸與甲醇性HCl之反應而被分裂(在二氧陸圜中之4M HCl亦被採用於去除保護)。(註:在所報告合成之變型中,係將鋶亞烷基化合物以其相應之鏻亞烷基化合物置換)。
使Boc-第三-Leu 1f(Fluka,5.0克,21.6毫莫耳)在無水CH2Cl2/DMF(50毫升,1:1)中之溶液冷卻至0℃,並以胺鹽酸鹽1e(5.3克,25.7毫莫耳)、NMM(6.5克,64.8毫莫耳)及BOP試劑(11.6克,25.7毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌24小時,以HCl水溶液(1M)稀釋,並以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以1M HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹽水洗滌,脫水乾燥(MgSO4),過濾,及在真空中濃縮,並藉層析純化(SiO2,丙酮/己烷1:5),而產生1g,為無色固體。
使甲酯1g溶液(4.0克,10.46毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4M HCl內,並於室溫下攪拌3小時。使反應混合物在真空中濃
縮,以獲得胺鹽酸鹽1h,使用之而無需純化。
將酸1d(100毫克)在5毫升無水二氯甲烷與5毫升無水DMF中之溶液在0℃下攪拌,並以HATU(1.4當量,202毫克)處理。添加胺鹽酸鹽1h(1.2當量,146毫克)。然後,亦添加N-甲基嗎福啉(4當量,0.17毫升,密度0.920)。將反應混合物在0℃下攪拌過夜。在真空下移除所有揮發性物質,並使殘留物溶於80毫升醋酸乙酯中。將有機層以水(10毫升)、1N HCl水溶液(10毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;1:9至4:6),而得產物1i,為白色固體。
使甲酯1i(180毫克)在9毫升THF/MeOH/水之1:1:1混合物中之溶液冷卻至0℃,並以氫氧化鋰單水合物(2.5當量,35毫克)處理。將混合物攪拌,並藉TLC監控(丙酮/己烷;3:7)。當所有起始物質已被消耗時,將反應混合物以50毫升1N HCl水溶液處理,並使混合物於迴轉式蒸發器上濃縮。添加二氯甲烷(80毫升),並分離液層。以二氯甲烷(3 x 50毫
升)萃取水層。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得產物1j,為白色固體。
將酸1k(2克)在100毫升無水二氯甲烷與5毫升DMF中之溶液以N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.1當量,986毫克)、BOP試劑(1.1當量,4.47克)及N-甲基嗎福啉(3.3當量,3.3毫升,密度0.920)以該順序處理。將混合物加熱至50℃過夜。使反應混合物濃縮至其體積之一半,並以400毫升醋酸乙酯稀釋。將有機層以水(80毫升)、1M HCl水溶液(80毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(80毫升)及鹽水(80毫升)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;5:95至3:7),而得產物1l,為透明油。
使醯胺1l(2.2克)在100毫升無水THF中之溶液冷卻至℃,逐滴添加氫化鋰鋁溶液(1.3當量)。5分鐘後移除冷卻浴,並使混合物達到室溫。TLC分析(醋酸乙酯/己烷;2:8)顯示所有起始物質已被消耗。藉由添加數滴飽和氫硫酸鈉水溶液,小心地使過量LAH淬滅。將混合物以200毫升醚稀釋,
並以少量分次添加飽和氫硫酸鈉水溶液,直到白色固體沉澱為止。經過矽藻土過濾混合物,並將濾液以50毫升鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:醋酸乙酯/己烷;5:95至4:6),而得醛產物1m,為無色油。
將醛1m(1.8克)在100毫升無水二氯甲烷中之溶液,以異腈(1.1當量,680毫克)與醋酸(2當量,1.02毫升,密度1.0149)處理。將混合物攪拌過夜。在真空下移除所有揮發性物質,並使殘留物於矽膠上層析(梯度液:醋酸乙酯/己烷;2:8至6:4),而得產物1n,為白色固體。
將醋酸鹽1n(1.6克)在60毫升THF/MeOH/水之1:1:1混合物中之溶液,以氫氧化鋰單水合物處理,並攪拌大約1小時,直到當藉TLC分析(醋酸乙酯/己烷;1:1)測定時,所有起始物質已被消耗為止。於迴轉式蒸發器中移除揮發性物質,並以二氯甲烷(150毫升)稀釋殘留物。分離液層,並將水層以30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋,且以二氯甲烷
(3 x 80毫升)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得產物1p,為白色固體。
使N-Boc保護之胺1p(1.5克)溶於20毫升二氧陸圜中之4M HCl內。將反應混合物攪拌約1小時,直到所有起始物質已被消耗為止。在真空下移除所有揮發性物質,而得產物1q,為白色固體。
將酸1j(50毫克)在2毫升無水二氯甲烷與2毫升無水DMF中之溶液於0℃下攪拌,並以HATU(1.4當量,52毫克)處理。添加胺鹽酸鹽1q(1.2當量,26毫克)。然後,亦添加N-甲基嗎福啉(4當量,0.042毫升,密度0.920)。將反應混合物在0℃下攪拌過夜。在真空下移除所有揮發性物質,並使殘留物溶於80毫升醋酸乙酯中。將有機層以水(10毫升)、1N HCl水溶液(10毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使用產物1r,無需進一步純化。
步驟N
將醇1r(65毫克)在5毫升無水二氯甲烷中之溶液,以Dess-Martin過碘烷(3當量,121毫克)處理。將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。將混合物以1M硫代硫酸鈉水溶液(10毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)處理,並攪拌15分鐘。以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取混合物。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;2:8至5:5),而得產物1,為白色固體。
熟諳此藝者將明瞭其他適當式XV化合物可以類似上文所揭示之方式製備。
將酸1(255毫克)在5毫升無水二氯甲烷與5毫升無水DMF中之溶液於0℃下攪拌,並以HATU(368毫克)處理。添加胺鹽酸鹽2(201毫克),接著添加N-甲基嗎福啉(0.42毫升)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫,並攪拌過夜。在真空下移除所有揮發性物質,並使殘留物溶入100毫升醋酸乙酯中。將有機層以1N HCl水溶液(15毫升)、飽和NaHCO3水溶液(15毫升)、水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌,以MgSO4脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮,而得所要之產物A1。對此產物未進行進一步純化。
將A1(360毫克)在20毫升甲苯/DMSO之1:1混合物中之溶液,以EDCI(1.3克)與二氯醋酸(0.42毫升,密度1.563)處理。將反應混合物於室溫下攪拌約3小時。將反應混合物以二氯甲烷(100毫升)稀釋,並以飽和NaHCO3水溶液(15毫升)、1N HCl水溶液(15毫升)及鹽水(15毫升)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;2:8至5:5),而得產物A2,84%產率。
步驟3
將N-Boc保護之胺A2以10毫升甲酸處理。將所形成之溶液攪拌2小時。在減壓下移除所有揮發性物質。對產物A3未進行進一步純化。
於胺鹽A3在1毫升無水二氯甲烷中之溶液內,添加N-甲基嗎福啉(0.037毫升,密度0.920)。使所形成之溶液在冰水浴中冷卻,並慢慢添加異氰酸酯在甲苯中之溶液(2.5毫升,0.135M溶液)。將混合物攪拌2小時(溫度0至25℃)。將反應混合物以60毫升二氯甲烷稀釋,並以15毫升1N HCl水溶液洗滌。將水層以二氯甲烷(2 x 20毫升)逆萃取。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析(梯度液:丙酮/己烷;1:9至6:4),而得產物A(15毫克),為白色固體,20%產率。HRMS(FAB)對C37H53N6O7之計算值[M+H]693.3976;實測值693.3987.
熟諳此藝者將明瞭其他適當式XVI化合物可以類似上文所揭示之方式製備。
於下文圖式、製備及實例之說明文中所使用之縮寫係為:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
ADDP:1,1'-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶
DEAD:偶氮二羧酸二乙酯
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
HOBt:N-羥基苯并三唑
PyBrOP:六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鏻
DCM:二氯甲烷
DCC:1,3-二環己基碳化二亞胺
TEMPO:2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基
Phg:苯基甘胺酸
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Bzl:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iBoc:異丁氧基羰基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
Cp:環戊二烯基
Ts:對-甲苯磺醯基
Me:甲基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
DMAP:4-N,N-二甲胺基吡啶
BOP:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
PCC:氯鉻酸吡錠
KHMDS:六甲基二矽氮化鉀或鉀雙(三甲基矽烷基胺)
NaHMDS:六甲基二矽氮化鈉或鈉雙(三甲基矽烷基胺)
LiHMDS:六甲基二矽氮化鋰或鋰雙(三甲基矽烷基胺)
10% Pd/C:10%鈀/碳(重量比)
TG:硫基甘油
本發明化合物係使用下文所述之一般圖式(方法A-E)合成。
1.01之N-Boc官能基於酸性條件下之去除保護,係提供其
鹽酸鹽1.02,接著使其在肽偶合操作法下,與N-Boc-第三-白胺酸偶合,而得1.03。於N-Boc去除保護後,係接著以適當異氰酸酯處理,獲得脲1.05。甲酯之水解作用係提供酸1.06。酸1.06與適當P1-P'一級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.07。氧化作用(Moffatt氧化作用或相關方法-參閱T.T.Tidwell,合成,1990,857)或Dess-Martin過碘烷-J.Org.Chem.,(1983)48,4155)造成標的化合物1.08。
酸1.06與適當P1-P'二級醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.09。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物1.10。
於另一種變型中,N-Boc-P2-P3-酸1.17與適當P1-P'醯胺部份基團之肽偶合,係提供羥基醯胺1.11。氧化作用(Moffatt或Dess-Martin過碘烷)造成酮醯胺1.12。N-Boc官能基之去除保護係獲得其鹽酸鹽1.13。以適當異氰酸酯(或異氰酸酯等效物)處理,造成標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係經由與氯甲酸4-硝基苯酯反應,使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇胺(或胺鹽酸鹽)之後續處理,提供標的化合物1.14。
於又另一種變型中,係如上述使二肽鹽酸鹽1.03轉化成胺基甲酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺(或胺鹽酸鹽)處理,提供脲衍生物1.05。水解作用及按方法A/B中所述進一步精巧地完成,係提供標的化合物1.14。
於中間物1.06(75.0毫克,0.2毫莫耳)與1.09(100.0毫克,0.36
毫莫耳)在DMF(5.0毫升)中之經冷卻溶液(0℃)內,添加HATU(Aldrich,76.05毫克,0.20毫莫耳),接著是DIPEA(0.102毫升,6毫莫耳)。將反應混合物攪拌兩天,然後溫熱至室溫,以醋酸乙酯(40.0毫升)稀釋,以含有0.05體積之1M H3PO4之5% KH2PO4及鹽水洗滌。將有機層以MgSO4脫水乾燥,過濾,及濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠上純化,使用丙酮-CH2Cl2(1:9至1:1),獲得8.0毫克式3產物(6.5%產率);LCMS:(590.1).
熟諳此藝者將明瞭其他適當式XVIII化合物可以類似上文所揭示之方式製備。
於脯胺酸衍生物1.01(3.66毫莫耳,按上述製成)在二氯甲烷(20毫升)與DMF(15毫升)中,於0℃下之經攪拌溶液內,添加L-boc-第三-白胺酸(930毫克,4.03毫莫耳)、DIPEA(2.02毫升,10.98毫莫耳)及HATU(1.8克,4.76毫莫耳)。在該溫度下15分鐘後,將反應燒瓶儲存於冷凍庫(-20℃)中過夜(16小
時)。將反應混合物以二氯甲烷(80毫升)稀釋,並以飽和碳酸氫鈉溶液(80毫升)、10%檸檬酸水溶液(80毫升)、鹽水(80毫升)洗滌,脫水乾燥(Na2SO4),過濾,及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化,使用25/75至50/50 EtOAc/己烷,以提供1.77克所需要之物質101a。LC-MS:518.1(M+H)+.
於甲酯101a(1.21克,2.34毫莫耳)在THF(10毫升)與MeOH(5毫升)中之溶液內,添加1M LiOH水溶液(5毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。然後使其濃縮,以水(50毫升)稀釋,而當白色固體物質猛然析出時,以固體檸檬酸(pH大約3)酸化。將此固體濾出,以水洗滌,並在真空中乾燥,而得970毫克101b。LC-MS:504.1(M+H)+.
基本上使用上述程序(101a之製備,步驟1),使酸101b(503毫克,1毫莫耳)與中間物13.06(334毫克,1.5毫莫耳)偶合,
以提供101c,使用之而無需純化。MS:672.37(M+H)+.
於得自上文之羥基化合物101c在二氯甲烷(15毫升)中之溶液內,添加Dess-Martin過碘烷(848毫克,2毫莫耳),並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。此時,將反應混合物以二氯甲烷(30毫升)稀釋,並以10%硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉溶液(各2 x 25毫升)之1:1混合物、鹽水(50毫升)洗滌,脫水乾燥(Na2SO4),過濾,及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化,使用15/85至50/50丙酮/己烷,以提供410毫克所需要之物質101d。LC-MS:670.2(M+H)+.
101d之N-boc官能基之去除保護以提供所需要之物質101e,係按關於中間物1.01步驟3所述進行(反應時間=2小時)。LC-MS:570.1(M+H)+.
於胺鹽101e(60毫克,0.1毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內,在0℃下添加DIPEA(0.06毫升,0.3毫莫耳),接著是異氰酸酯中間物65.01(在甲苯中之0.25M溶液,0.8毫升,0.2毫莫耳)。在該溫度下15分鐘後,將反應燒瓶儲存於冷凍庫(-20℃)中,過夜(16小時)。將反應混合物以二氯甲烷(20毫升)稀釋,並以飽和氯化銨溶液(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌,脫水乾燥(Na2SO4),過濾,及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化,使用15/85至50/50丙酮/己烷,以提供所需要之化合物101(53毫克);LC-MS:872.2(M+H)+.
熟諳此藝者將明瞭其他適當式XIX化合物可以類似上文所揭示之方式製備。
於下文圖式、製備及實例之說明文中所使用之縮寫係為:THF:四氫呋喃
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
HOOBt:3-羥基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮
EDCI:1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
NMM:N-甲基嗎福啉
MeOH:甲醇
EtOH:乙醇
Et2O:乙醚
DMSO:二甲亞碸
KtBuO:第三-丁醇鉀
DCM:二氯甲烷
Chg:環己基甘胺酸
Bn:苄基
Et:乙基
Ph:苯基
iPr:異丙基
tBu或But:第三-丁基
Boc:第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基
HATU:六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
BOP:苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)六氟磷酸鹽
10% Pd/C:10%鈀/碳(重量比)
於N2下,使酮亞胺1a'(50克,187.1毫莫耳,可得自Aldrich化學公司,Milwaukee,Wisconsin)在無水THF(400毫升)中之經攪拌溶液冷卻至-78℃,並以K-tBuO(220毫升,1.15當量)在THF中之1M溶液處理。使反應混合物溫熱至0℃,並攪拌1小時,且以溴基甲基環丁烷(28毫升,249毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌48小時,並在真空中濃縮。使殘留物溶於Et2O(300毫升)中,並以HCl水溶液(2M,300毫升)處理,將所形成之溶液於室溫下攪拌5小時,並以Et2O(1升)萃取。使用NaOH水溶液(50%)使水層呈鹼性,至pH~12-14,並以CH2Cl2(3 x 300毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4),過濾,及濃縮,而得純胺(1b',18克),為無色油。
於0℃下,將胺1b'(18克,105.2毫莫耳)在CH2Cl2(350毫升)中之溶液,以二碳酸二-第三-丁酯(23克,105.4毫莫耳)處理,並於室溫下攪拌12小時。在反應完成後(TLC),使反應混合物在真空中濃縮,並使殘留物溶於THF/H2O(200毫升,1:1)中,且以LiOH.H2O(6.5克,158.5毫莫耳)處理,及於室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮,並將鹼性水層以Et2O萃取。以濃HCl使水層酸化至pH~1-2,並以CH2Cl2萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4),過濾,及在真空中濃縮,而產生1c',為無色黏稠油,將其用於下一步驟,未進行任何進一步純化。
將酸1c'(15.0克,62毫莫耳)在CH2Cl2(250毫升)中之溶液,以BOP試劑(41.1克,93毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(27毫升)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.07克,93毫莫耳)處理,並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以1N HCl水溶液(250毫升)稀釋,並分離液層,且以CH2Cl2(3 x 300毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,並藉層析純化(SiO2,EtOAc/己烷2:3),而產生醯胺1d(15.0克),為無色固體。
步驟4
於0℃下,將醯胺1d(15克,52.1毫莫耳)在無水THF(200毫升)中之溶液,以LiAlH4溶液(1M,93毫升,93毫莫耳)逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時,並在0℃下以KHSO4溶液(10%水溶液)小心地使反應淬滅,且攪拌0.5小時。將反應混合物以HCl水溶液(1M,150毫升)稀釋,並以CH2Cl2(3 x 200毫升)萃取。將合併之有機層以HCl水溶液(1M)、飽和NaHCO3、鹽水洗滌,及脫水乾燥(MgSO4)。過濾混合物,且在真空中濃縮,而產生1e,為黏稠無色油(14克)。
將醛1e(14克,61.6毫莫耳)在CH2Cl2(50毫升)中之溶液,以Et3N(10.73毫升,74.4毫莫耳)與2-氰化丙醇(10.86克,127.57毫莫耳)處理,並於室溫下攪拌24小時。使反應混合物在真空中濃縮,並以HCl水溶液(1M,200毫升)稀釋,且於CH2Cl2(3 x 200毫升)中萃取。將合併之有機層以H2O、鹽水洗滌,脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,及藉層析純化(SiO2,EtOAc/己烷1:4),而產生1f(10.3克),為無色液體,為非對映異構物之混合物。
步驟6
將已使用HCl*飽和之甲醇(在0℃下,經由使HCl氣體起泡至CH3OH(700毫升)而製成)以氰醇1f處理,並加熱至回流,歷經24小時。使反應物在真空中濃縮,而產生1g,將其使用於下一步驟,無需純化。*或者,亦可使用經由添加AcCl至無水甲醇所製成之6M HCl。
將胺鹽酸鹽1g在CH2Cl2(200毫升)中之溶液,於-78℃下,以Et3N(45.0毫升,315毫莫耳)與Boc2O(45.7克,209毫莫耳)處理。然後,將反應混合物在室溫下攪拌過夜,並以HCl(2M,200毫升)稀釋,且於CH2Cl2中萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,並藉層析純化(EtOAc/己烷1:4),而產生羥基酯1h。
將甲酯1h(3克,10.5毫莫耳)在THF/H2O(1:1)中之溶液,以LiOH.H2O(645毫克,15.75毫莫耳)處理,並於室溫下攪拌
2小時。以HCl水溶液(1M,15毫升)使反應混合物酸化,並在真空中濃縮。使殘留物在真空中乾燥。
將此酸在CH2Cl2(50毫升)與DMF(25毫升)中之溶液,以NH4Cl(2.94克,5.5毫莫耳)、EDCI(3.15克,16.5毫莫耳)、HOOBt(2.69克,16.5毫莫耳)及NMM(4.4克,44毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3天。於真空下移除溶劑,並將殘留物以HCl水溶液(250毫升)稀釋,且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以飽和NaHCO3水溶液洗滌,脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,以獲得1i,其係以本身使用於下列步驟中(或者,1i亦可直接經由1f(4.5克,17.7毫莫耳)與H2O2水溶液(10毫升)、LiOH.H2O(820毫克,20.8毫莫耳),在0℃下,於50毫升CH3OH中反應0.5小時而獲得)。
使在前一步驟中獲得之1i溶液溶於二氧陸圜中之4N HCl內,並於室溫下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮,而得1j,為固體,使用之而無需進一步純化。
胺基酯1l係按照R.Zhang與J.S.Madalengoitia之方法(J.Org.Chem. 1999,64,330)製成,惟Boc基團係藉由Boc-保護之胺基酸與甲醇性HCl之反應而被分裂。
使Boc-第三-Lue 1k(Fluka,5.0克,21.6毫莫耳)在無水CH2Cl2/DMF(50毫升,1:1)中之溶液冷卻至0℃,並以胺1l(5.3克,25.7毫莫耳)、NMM(6.5克,64.8毫莫耳)及BOP試劑(11.6克,25.7毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌24小時,以HCl水溶液(1M)稀釋,並以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以HCl(水溶液,1M)、飽和NaHCO3、鹽水洗滌,脫水乾燥(MgSO4),過濾,及在真空中濃縮,並藉層析純化(SiO2,丙酮/己烷1:5),而產生1m,為無色固體。
使甲酯1m(4.0克,10.46毫莫耳)之溶液溶於HCl(在二氧陸圜中之4M溶液)中,並於室溫下攪拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮,以獲得胺鹽酸鹽,將其使用於下一步驟,無需進一步純化。
使胺鹽酸鹽(397毫克,1.24毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液冷卻至-78℃,並以異氰酸第三-丁酯(250毫克,2.5毫莫耳)處理,且於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮,並將殘留物以HCl水溶液(1M)稀釋,且以CH2Cl2萃取。
將合併之有機層以HCl水溶液(1M)、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥,過濾,並在真空中濃縮,且使殘留物藉層析純化(SiO2,丙酮/己烷1:4),而產生1n,為無色固體。
將甲酯1n(381毫克,1.0毫莫耳)在THF/H2O(1:1,5毫升)中之溶液,以LiOH.H2O(62毫克,1.5毫莫耳)處理,並於室溫下攪拌3小時。以HCl水溶液使反應混合物酸化,及在真空中濃縮,以獲得自由態酸。
將酸(254.9毫克,0.69毫莫耳)在DMF/CH2Cl2(1:1,5.0毫升)中之溶液,於-20℃下,以胺1j(159毫克,0.763毫莫耳)、EDCI(199毫克,1.04毫莫耳)、HOOBt(169.5毫克,1.04毫莫耳)及NMM(280毫克,2.77毫莫耳)處理。將反應混合物在-20℃下攪拌48小時,及在真空中濃縮。將殘留物以1M HCl水溶液稀釋,並以EtOAc萃取。將合併之有機層以NaHCO3水溶液、HCl水溶液、鹽水萃取,脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,以獲得1o(470毫克),為黃褐色固體,將其使用於下一反應,無需進一步純化。
步驟13
將醯胺1o(470毫克,0.9毫莫耳)在甲苯與DMSO(1:120毫升)中之溶液,在0℃下,以EDCI(1.72克,9.0毫莫耳)與二氯醋酸(0.37毫升,4.5毫莫耳)處理,並於0℃下攪拌4小時。將反應混合物以CH2Cl2稀釋,並以飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮,且藉層析純化(SiO2,丙酮/己烷3:7),而產生1a,為無色固體。式1化合物之分離成式Ib與Ic非對映異構物:
所使用之管柱: 正相YMC DIOL-NP管柱120Å,S-10/20;50毫米x 500毫米內徑/長度
溶劑A:己烷
溶劑B:造成4升溶劑(1.7升異丙醇+300毫升CH3CN+2升CH2Cl2)
HPLC條件:12%溶劑B/88%溶劑A
流量:120毫升/分鐘
程序:使1克化合物1a溶於10毫升CH2Cl2/25毫升己烷中,並注入管柱中。其係以120毫升/分鐘溶離,並獨立收集兩個尖峰,及濃縮。使固體殘留物進一步在高真空中乾燥,並藉由分析HPLC進行分析。由於極性(第二種異構物)含有2.6%非極性非對映異構物(第一種異構物),故將其再一次純化,以單離純非對映異構物。
所使用之管柱: 正相YMC DIOL-NP管柱200A,S-5 M;150毫米x 3毫米長度/內徑
溶劑A:己烷
溶劑B:造成4升溶劑(1.7升異丙醇+300毫升CH3CN+2升CH2Cl2)
HPLC條件:8.5%溶劑B/91.5%溶劑A
流量:0.7毫升/分鐘
Rt 非極性異構物(化合物Ib)=13.2分鐘極性異構物(化合物Ic)=16.1分鐘
使用1毫升中之2.5毫克化合物,並注射20微升,且以U.V偵測器,在λ=254毫微米下分析。
1H NMR(d6-dmso,500 MHz):δ 8.26(d,1H,J=7.0 Hz),8.00(s,1H),7.75(s,1H),5.96(s,1H),5.84(d,1H,J=10 Hz),4.96(m,1H),4.28(s,1H),4.11(d,1H,J=11 Hz),3.94(d,1H,J=10 Hz),3.73(dd,1H,J=10 & 5 Hz),2.48(m,1H),1.95(m,2H),1.61(m,1H),1.59(m,1H),1.77(m,1H),
1.57(m,1H),1.74(m,2H),1.42(dd,1H,J=7.5 & 5 Hz),1.28(d,1H,J=7.5 Hz),1.17(s,9H),1.01(s,3H),0.90(s,9H),0.85(s,3H). 13C NMR(d6-dmso,125 MHz):δ 197.8,170.9,170.8,162.8,157.4,59.1,56.8,51.8,48.9,47.4,36.7,34.0,32.0,30.6,29.1,27.8,27.3,27.1,26.4,26.1,18.5,17.7,12.5.MS[FAB]520(55),421(100),308(75),213(90).對C27H46O5N5之HRMS計算值[M+1]+520.3499;發現值:520.3505.
1H NMR(d6-dmso,500 MHz):δ 8.15(d,1H,J=7.0 Hz),7.96(s,1H),7.74(s,1H),5.96(s,1H),5.86(d,1H,J=10 Hz),4.85(m,1H),4.27(s,1H),4.13(d,1H,J=11.0 Hz),3.97(d,1H,J=10 Hz),3.76(dd,1H,J=10 & 5 Hz),2.36(m,1H),1.97(m,2H),1.60(m,2H),1.78(m,1H),1.64(m,1H),1.75(m,2H),1.44(dd,1H,J=7.5 & 5 Hz),1.27(d,1H,J=7.5 Hz),1.17(s,9H),1.00(s,3H),0.89(s,9H),0.82(s,3H). 13C NMR(d6-dmso,125 MHz):δ 197.1,171.1,170.7,163.0,157.3,59.4,56.9,52.1,48.9,47.4,36.6,34.0,32.1,30.5,29.1,27.9,27.4,26.8,26.4,26.1,18.5,17.8,12.4.MS[FAB]520(40),421(100),308(60),213(65).對C27H46O5N5之HRMS計算值[M+1]+520.3499;發現值:520.3514.
本發明係進一步藉由下文附圖說明,圖1為圖表,比較化合物Ia(SCH 503034)在斷食對進食(使用高脂肪與低脂肪膳食)之被實驗者中隨著時間度量之血漿含量。
Claims (19)
- 一種選自如下之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽之用途,
- 一種選自如下之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽用於製備治療、預防或減輕C型肝炎之症狀之藥劑之用途,
- 一種選自如下之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽用於製備治療、預防或減輕C型肝炎之症狀之藥劑之用途,
- 如請求項1、2及3中任一項之用途,其中該藥劑係供在24小時之期間中,以一或多個個別劑量施用。
- 如請求項4之用途,其中該藥劑中之化合物經24小時施用之總量介於50毫克至3,000毫克。
- 如請求項4中任一項之用途,其中該藥劑中之化合物經24小時施用之總量介於50毫克至2,400毫克。
- 如請求項4中任一項之用途,其中該藥劑中之化合物經24小時施用之總量介於50毫克至1,200毫克。
- 如請求項4之用途,其中該個別劑量係在24小時之期間內1至6劑。
- 如請求項4之用途,其中該個別劑量係在24小時之期間內3至4劑。
- 如請求項4之用途,其中該個別劑量係呈口服劑型。
- 如請求項10之用途,其中口服劑型係選自包括錠劑、膠囊、小藥囊、懸浮液、乳化液、環狀錠、糖錠、起泡錠劑、棒棒糖及可重配粉末。
- 如請求項1、2及3中任一項之用途,其中該藥劑係呈口服劑型,且係供在攝取食物之同時施用。
- 如請求項1、2及3中任一項之用途,其中該藥劑係呈口服劑型,且係供在攝取食物後90分鐘內施用。
- 如請求項1、2及3中任一項之用途,其中該藥劑係呈口服劑型,且係供在攝取食物前30分鐘內施用。
- 如請求項1、2或3中任一項之用途,其中該食物超過30%之卡路里係來自脂肪。
- 如請求項1、2或3中任一項之用途,其中食物含有至少50卡路里。
- 如請求項1、2或3中任一項之用途,其中食物含有至少100卡路里。
- 如請求項1、2及3中任一項之用途,其中該藥劑係供與至少一種與式Ia、Ib及Ic化合物不同之抗病毒劑及/或免疫調節劑共用,或者該藥劑另含有至少一種該等藥劑。
- 如請求項18之用途,其中該藥劑係供與至少一種選自由下列組成之群的藥劑併用:干擾素α-2a、經PEG化之干擾素α-2a、干擾素α-2b、經PEG化之干擾素α-2b、干擾素alphacon-1及三唑核苷(ribavirin),或者該藥劑另含有至少一種該等藥劑。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68692505P | 2005-06-02 | 2005-06-02 |
Publications (2)
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