TWI359810B - Carboxylic acid derivative containing thiazole rin - Google Patents

Carboxylic acid derivative containing thiazole rin Download PDF

Info

Publication number
TWI359810B
TWI359810B TW094138521A TW94138521A TWI359810B TW I359810 B TWI359810 B TW I359810B TW 094138521 A TW094138521 A TW 094138521A TW 94138521 A TW94138521 A TW 94138521A TW I359810 B TWI359810 B TW I359810B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
thio
ethyl
acid
thiazol
Prior art date
Application number
TW094138521A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200626564A (en
Inventor
Takashi Tozawa
Osamu Tsuruta
Hiroshi Kitajima
Yoshiyuki Aoki
Naoko Ando
Hiroki Tamakawa
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW200626564A publication Critical patent/TW200626564A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI359810B publication Critical patent/TWI359810B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1359810 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有新穎噻唑環之羧酸衍生物及以其做 為有效成分之醫藥。 【先前技術】 過氧化物酶體增生因子-活化受體（peroxis〇me proliferator-activated receptor (PPAR))為於 1990 年 參以作為應答過氧化物酶體增殖劑之受體而被選殖之核内受 體，其與為其他核内受體之類視黃醇X受體（retin〇id X receptor (RXR))形成雜二聚體，而將做為轉錄因子之各種 標的基因活性化。已知PPAR存在著3種亞型（ppARa、冷 (6)、r )，可作為其配位體者，對PPAR α而言，為屬高 月曰血症治療劑之苯氧芳酸（f i brate)系藥劑，及對ppar γ 而言’為屬胰島素抗性改善藥之噻唑啶衍生物。 苯氧芳酸（f i b r a t e )系藥劑，為廣泛地使用做為高脂血 籲症治療劑之藥劑，迄今雖已有氯貝丁酯（(：1〇衍1；)1^1：6)、氯 貝丁 酉曰鋁（clof ibrate aluminium)、新貝特（Sinfibrate) 及克利貝特（clin0fibrate)等被使用，然而現在則以被稱 為第二代之苯札貝特（bezafibrate)(Bezatol (登錄商標） 或Bezalip(登錄商標））及芬諾貝特（fenofibrate) (Lipantil(登錄商標））被廣泛使用。 已知苯氧芳酸（fibrate)系藥劑，經由活性化ppARa 可調節脂肪酸代謝相關基因（醯基c〇A合成酵素、脂蛋白脂 肪酶及月曰肪酸輸送蛋白等）以及與中性脂肪（τ⑺及膽固醇 317566 5 1359810 代謝相關之載脂蛋白（apolip〇pr〇tein)(AI、ΑΠ、及 UII)基因之表現，而使.中性脂肪（TG)及低密度脂蛋白膽固 醇（LDL-C)降低，並使高密度脂蛋白膽固醇（HDL_C)增加， 因而顯示在做為高脂血症治療藥上具高度有效性。 然而，先前之苯氧芳酸（fibrate)系藥劑ppARa促動 活性（EC5。）微弱，只有emoi/L之程度（3〇#m〇1/L以上）， 藥物投與量需達200至150〇mg/日之多。又’據報導有「胃 部不快感及嘔氣等消化器官症狀、發疹等皮膚症狀、肝機 能障害及胰臟炎」等各種副作用（以上，參照Lipantil (登 錄商標）所附文件），因此就做為具有ppARa促效作用之藥 劑而言，其尚有改良之空間。 基於上述，經由創製比先前苯氧芳酸（f ibrate)更能特 異性地活化PPARa之化合物，可期待其作為醫藥時，在基 於PPARa活性化之藥理作用（TG降低作用、LDL_C降低作 用、HDL-C增加作用及抗動脈硬化作用等）方面更為優異。 • 在此等背景之下，近年報導與PPARa促效劑相關之各 種缓酸衍生物。例如專利文獻1、非專利文獻1及非專利 文獻2中報導（苯硫基）乙酸衍生物’專利文獻2及非專利 文獻3中報導3-苯基丙酸衍生物，專利文獻3及非專利文 獻4中報導本軋基乙酸付生物，專利文獻4中報導苯氧基 乙酸衍生物，專利文獻5及非專利文獻5中報導2, 2_二氣 烷羧酸衍生物，專利文獻6中報導ι，3-二噚烷（di〇xane) -2-羧酸衍生物，專利文獻7中報導苯氧基乙酸衍生物，然 而任何一項均未暗示性地記載如本發明化合物之（1，3 —嚷 317566 6 1359810 -唾-2 -基）-硫代乙酸衍生物。 「專利文獻1」國際公開公報WO00/23407號 「專利文獻2」國際公開公報WO00/751 03號 「專利文獻3」國際公開公報WO02/38553號 「專利文獻4」國際公開公報W002/28821號 「專利文獻5」國際公開公報W096/15784號 「專利文獻6」國際公開公報W001/90087號 「專利文獻7」國際公開公報W002/096894號 • 「非專利文獻 1」J. Med. Chem.，42，3785 (1 999) 「非專利文獻 2」Bioorg. Med· Chem. Lett.，11，1225 (2001) 「非專利文獻 3」Bioorg. Med. Chem. Lett·, 12，333 (2002) 「非專利文獻 4」J. Med. Chem·, 46，5121 (2003) 「非專利文獻 5」Am. J. Physiol., 283，（3，Pt· 2)，H949 φ (2002) 【發明内容】 發明欲解決之課題 本發明之課題，為提供具有PPARa促效作用，而可做 為高脂血症之預防及/或治療藥之化合物，以及可做為其中 間體之化合物。 用於解決本課題之手段 本發明人等以創製可做為高脂血症之預防及/或治療 藥之藥物為目的，而針對PPAR α在脂質代謝上之角色反覆 7 317566 α促效作果發現下列通式⑴所示之化合物具有優良PPAR 此等人用且同恰王現脂質降低作用，此外，發現可作為 ’匕3物之合成中間體之化合物，因此完成本發明。 (1) 亦即，本發明之要旨如以下所示： 種下式（I)所示之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑 上令許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物： 2^NcH2)n^N^S^02R3 (1) \式中R及R為相同或互異，表示氫原子或烧基，或者 R及R2互相鍵結，形成環烷基； R3表示氫原子或烷基； R4表示氫原子、烷基或芳基； η表示1至5之整數； Υ 表示氧原子、硫原子'_NR5_、_c〇NR5_、_NR5C〇_4_nhc〇nr5_ (式中，R5表示氫原子、烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷 基、芳基晞基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳基烷基）； Z表示環烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳氧基烷基、 雜芳基或雜芳基烷基； 再者’上述基+，烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 基炫•基、方基缔基、方氧基烧基、雜芳基或雜芳基烧基可 分別具有取代基]。 (2) 如上述1令記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上 容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其可由下式（I，） 表示： 8 317566 1359810
(Γ) [式中，^、^、^、^、^丫及^與上述同義]。 (3)如上述1或2中記載之含嚷σ坐環之竣酸衍生物或其藥 劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其中，式（1) 中η為1至3之整數，γ為氧原子、硫原子、_服6_、_c〇nr6-、 或-脈_6一（式中，R6表示氫原子、院基、環烧基 春院基、芳基炫基、芳基稀基、芳氧基烧基或雜芳基院基； 再者’上述基中，烧基、芳基烧基、芳基婦基、芳氧基烧 ^或雜芳基烷基可分別具有取代基）；Z為可具有取代基之 ^基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳基烧基 或可具有取代基之雜芳基。
(二t上述1至3令任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生物 ，、樂劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶 ，I 中，式（I)中， /、
γ為氧原子、硫原子或—服7_「式中7 _ _Cn_wr^ ^ [式中，R表不氫原子、烷基或 、（式中’W表不芳基或雜芳基）；再者，上述， 烷基、芳基或雜芳基亦可具有取代基]; 土 Z表示從下式（II)中選出之取代基： 317566 9 丄二
(ii) [式中，R、R9及r丨。A知η + ^ 為相同或互異，表示氫原子、烷基、 ^基、雜芳基、. Α _ 函烧基、函烧氧基、氰基、確 基、-NR R -、-，，、_c_17r18(式中，Ri3、γ、
R16、R^R18可相同或互異，分別獨立地表示氫原子.、烷 基、根烧基、芳基、芳基院基、雜芳基或雜芳基貌基，或 者R與R ，R與γ互相鍵結，形成可具有碳及雜原子 之雜環）、-OR19、-C0R2。或-Ce CR21(式中，R19、尺2。及 R2i 分 別獨立地表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基或雜芳基烷基）； A R表示氫原子、烧基、環燒基、芳基、雜芳基、鹵素原子、 鹵烧基、鼠基或硝基； R12表示氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基 3)7566 10 1359810 院基、雜芳基或雜芳基烷基； E表不氧原子、硫原子或-NR22-(式中，R22表示氫原子、烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基）； 再者，上述基甲，烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環基可分別具有取代基]。 (5)如上述1至4中任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生物 丨上谷許之鹽或者此專之水合物或溶媒合物，其中 式（I)中， ^ Y為氧原子、硫原子或-MR23- {式中，R23表示氫原子、可具 有取代基之烷基或從下述式（ΙΠ)選出之取代基：
[式中HP為相同或互異，表示氫原子、烧基、環烧 基、芳基、芳基幾基、雜芳基、㈣原子、齒烧基、齒院 ^ -nr26r27> -nr28cor29 > -conr30r31(^ + , R26. R27 ^ r28 ^ :、R3。及r可相同或互異’分別獨立地表示氫原子、院 基、芳基或雜芳基’或者R26與R27，R3。與R31互相鍵結， ^成可具有，及雜原子之雜環）或贺2(式中，R32表示氯原
院基^基方基、芳基燒基、㈣基或雜芳基烧 基）；再者，上述基中，院基、環烧基H 雜芳基、雜芳线基或雜絲可分別具有取代基]i; 土 317566 11 1359810 Z表示從下述式（ιν)中選出之取代基：
(6)如上述1至5中任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生物 或其藥劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其 中，該羧酸衍生物為選自下列化合物者： (34) 2-[(4-{2-[(4，-氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜i 3 —噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (38) 2-[(4-{2-[(4’-氯聯苯-4-基）氧基]乙基卜；[，3_噻唑 -2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (68) 2-[(4-{2-[(3’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基} — 1，3-噻唑 φ -2-基）硫基]- 2 -曱基丙酸 (76) 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）硫基]乙基}-1，3-噻嗤 -2 -基）硫基]-2 -曱基丙酸 (79) 2_[(4-{2_[(3，4 _二氟聯笨-4- 基）氧基]乙基}-1，3_ 噻嗤_2一基）硫基]一2 -曱基丙酿 (100) 2-{[4-(2-{[5-(4-氟笨基）口比咬-2-基]氧基}乙基） -1，3 -嚷α坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸 (102) 2-曱基_2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱基）苯基]吡啶 -2-基}氧基）乙基]-1, 3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 12 317566 1359810 (103) 2-甲基_2-({4-[2-({5-[3-(三氟曱基）苯基]吼啶 -2-基}氧基）乙基]-1，3-噻。坐-2-基}硫基）丙酸 (104) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基][1比咬 - 2-基}氧基）乙基]_1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 (106) 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）吼啶_2-基]氧基}乙基） -1，3 -喧α坐-2-基]疏基}*~2 -甲基丙酸 (107) 2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基）口比啶—2-基]氧基丨乙基） -1，3 -喧σ坐-2-基]硫基}~2_甲基丙酸 參2-{[4-(2-{[5-(3,4-二氯苯基）吡啶—2-基]氧基}乙 基）-1，3-噻11 圭-2-基]硫基}-2 -甲基丙酸 (109) 2-{ [4-(2-{ [5-(3-氣-4-氟苯基）吡啶-2-基]氧基} 乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 (152) 2-曱基-2-{[4-({[4’-(三氟曱基）聯笨-4-基]甲氧 基}甲基）_1，3-噻°坐-2-基]硫基}丙酸 (162) 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基]嘧啶 • -2-基丨胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 (220> 2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟苯基）嗒畊-3-基]胺基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 (224) 2-({4-[2-({6-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]嗒哄—3一 基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸 (226) 2-{[4-(2-{[5-(4-氣苯基）吡畊-2-基]胺基}乙基） _1，3 -唾。坐_2_基]硫基}-2-甲基丙酸 (227) 2 - [(4-{2-[[5-(4-氯苯基）D比哄-2-基](曱基）胺基] 乙基卜1，3-喧°坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 317566 13 1359810 (229) 2-甲基-2-( Η-[2-(甲基{5-[4-(三氟甲基）苯基；ID比 畊-2-基}胺基）乙基]-1，3_噻°坐—2 —基丨硫基）丙酸 (231) 2-曱基-2-({4-[2-(曱基{5-[4-(三氟曱氧基）苯基] 吡畊-2-基}胺基）乙基]_1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 (232) 2-({4-[2_({5-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]吡哄_2-基}胺基）乙基]-1,3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸 (243) 2-甲基_2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶 -2-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 * (260) 2-丨[4-(2_{[6-(4-氯苯基）吡啶-3-基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (261) 2-甲基-2-({4_[2-({6-[4-(三氟曱基）苯基]口比咬 -3-基}胺基）乙基]-1，3-噻σ坐-2-基}硫基）丙酸 (265) 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (267) 2-[(4-{2-[庚基（5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基} 鲁 -1，3-¾°坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸 (319) 2-[(4-{2-[3-(2, 4-二氟苯基）-卜庚基脲基]乙基} -1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (320) 2-({4-[2-(3-環己基-1-庚基脲基）乙基]—1，3-噻唑 -2-基}硫基）-2-曱基丙酸 (326) 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基-1H-吡唑 -4-基）曱基]胺基}乙基）—1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙 酸 (329) 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（己基）胺基]乙基} 1359810 -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (346) 2-{[4-(2-{(5 -乙基喷咬-2-基）[(2E)-3-苯基丙-2- 烯-1-基]胺基}乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 (379) 2-[(4-{2-[(3-丁氧基丙基）（5 -乙基哺咬-2-基）胺 基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (430) 2-曱基-2-[(4-{2-[[(1-苯基- ΐΗ-_β坐-4-基）曱基] (5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙 酸 _ (442) 2-[ (4-{ 2-[庚基（5-嗎啉-4-基》密咬-2-基）胺基]乙 基}_1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (449) 2-[ (4-{2-[ (3-乙基-1Η-吡唑-5-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (450) 2-[(4-{2-[庚基（3-丙基-1Η-吡唑-5-基）胺基]乙基} -1,3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸。 (7) 如上述1令記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上 # 容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其中，式（I)中， Υ為氧原子’ Ζ表示芳基或雜芳基。 (8) 如上述1或7中記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥 劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其中，式G) 中，Υ為氧原子，Ζ表示芳基。 (9) 如上述ι、7或8中任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生 物或其藥劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其 中，該羧酸衍生物為選自下列化合物者： (34) 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯—4-基）氧基]乙基卜ι 3_噻唑 15 317566 1359810 -2-基）硫基]_2_甲基丙酸 (38) 2-[ (4-{2-[ (4’-氣聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (68) 2-[ (4-{2-[(3’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (76) 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）硫基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 (79) 2-[(4-{2-[ (3, 4’-二氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3- ® 噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (100)2_{[4-(2_{[5-(4_氟苯基）卩比啶_2-基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (102) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱基）苯基]吡啶 -2-基}氧基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 (103) 2-曱基-2-({4-[2-({5-[3-（三氟曱基）苯基]吡啶 -2-基}氧基）乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）丙酸 籲（104) 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]D比啶 -2-基}氧基）乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）丙酸 (106) 2-{[4 -（2-{[5-（4-氯苯基）u比。定-2-基]氧基}乙基） -1，3_嚷。坐_2 -基]硫基}-2 -曱基丙酸 (107) 2-{[4-(2-{[5-(3-氣苯基）吼咬-2-基]氧基}乙基） -1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (108) 2-{[4-(2-{[5-(3, 4-二氯苯基）口比咬-2-基]氧基}乙 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (109) 2-{[4-(2-{[5-(3_氯-4-氟苯基）D比咬-2-基]氧基} 317566 16 1359810 (329) 2-[( 4-{2-[(5-乙基嘧咬-2-基）（己基）胺基]乙基} -1，3-嚷°坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸 (442) 2-[ (4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙 基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (449) 2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-D 比 π坐-5-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3 -嚷唾-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸 (450) 2-[(4-{2-[庚基（3-丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]乙基} -1，3-嚷β坐- 2-基）硫基]-2 -曱基丙酸。 鲁 （13)如上述1中記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上 容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其中式（丨）中，Υ 為-NR5e_(式中，R5e表示芳基烷基或雜芳基烷基）；ζ表示 雜芳基。 (14) 如上述1或13中記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，其中，式 (I)中，Y為-NR5d-(式中，1^表示雜芳基烷基）；z表示雜 φ 芳基。 (15) 如上述1、13或14中任一項記載之含噻唑環之鲮酸 衍生物或其藥劑上容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合 物’其中’該羧酸化合物為選自下列化合物者： (326) 2-{ [4-(2-{ (5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基-1H-吡唑 -4-基）甲基]胺基丨乙基l 3_噻唑一2_基]硫基}一2_曱基丙 酸 (430) 2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-D 比峻-4-基）曱基] (5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基卜丨，3 —噻唑_2_基）硫基]丙 317566 18 1359810 碡 (16) —種含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽或 者此等之水合物或溶媒合物，其中，該羧酸化合物為： (34) 2 [(4-{2-[(4’_氟聯苯-4-基）氧]乙基}-i，3-噻 0坐 -2-基）硫基]一2_曱基丙酸。 (17) —種含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽或 者此荨之水3物或洛媒合物，其中，該竣酸化合物為： 籲（442) 2-[(4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]一2-甲基丙酸。 (18) —種含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽或 者此等之水合物或溶媒合物，其中，該羧酸化合物為： (326) 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基—1H_吡唑 -4-基）甲基]胺基丨乙基卜丨，3_噻唑_2一基]硫基丨_2一甲基丙 酸。 (19) 一種下式（v)所示之化合物： • RVs Q、㈣，⑺ [式中’ Rl、R2、R3、R4及η與上述同義；
Q表示”（式中，r33表示氫原子或烧基）、經基、齒 原子、-0說“（式中，r34表示烧基、芳基或_烧基）、I R (式中’ R尽R36可相同或互異，表示氫原子、烷基 芳基院基或雜芳基燒基）、腳观37(式中，r37表示院基、 芳基烷基或雜芳基烷基）或下式（VI): 317566 19 (VI) 1359810
再者’上述基中，烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基可 分別具有取代基]; 限制條件為下式（VII )所示之化合物除外： ho2c
-S.
I ^-S^COaH H〇2C^|fV-s\/co2H ho2ct (VII) ,co2h (20) —種高脂血症之預防及/或治療藥，其含有上述【至 18中任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容 許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，以做為有效成分。 (21) —種動脈硬化症之預防及/或治療藥，其含有上述工 至18中任一項記載之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上 容許之鹽或者此等之水合物或溶媒合物，錢為有效^分。 (22) —種缺血性心臟病之預防及/或治療藥，其含有上述 二1二::ΓΓ之含噻•缓酸街生物或:藥劑: 水合物或溶媒合物’做為有效成分。 依照本發明，可提供具有PPARa促效作用 企症之預防及/或治療藥有用之化合物， =為面脂 有用之化合物。 夂做為其中間體 【實施方式】 317566 20 1359810 主發明之最佳形熊 以下，詳細地說明本發明。 上述通式（I)中各基之具體例如以下說明。 R1及R2所示之烷基意指碳數丨至15之直鏈狀或分枝 鏈狀之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基、辛基、壬基及癸基等。其中以甲基、乙基、丙
基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基；戊基 為較佳，以甲基或乙基為更佳。 一 R及R2所示之環烷基意指碳數3至7者，例如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基及環庚基。其中以環丙基、環^ 基、環戊基或環己基為較佳，而以環丙基或環丁基為更佳。 V所示之烷基與R1之烷基同義，然而以甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或戊 基為較佳，而以甲基或乙基為更佳。 R4所示之烷基與R1之烷基同義，然而以甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基^較 佳’而以甲基為更佳。 R4所示之芳基意指碳數6至14之芳基，例如苯基、蔡 基，或者鄰位融合之二環式基，其具有8至10個環^子: 至少一個環為芳香環者（例如茚基等）等。 R5所示之烷基與R1之烷基同義，然而以碳數5至9之 烧基為較佳’而以碳數6至8之烧基為更佳。 R5所示之環烷基烷基，環烷基部分與f之環烷基同 317566 21 1359810 義’㈣部分意指碳數】至8之直鏈狀或分枝鏈狀之炫基， 例如環丙基甲基' 2-環丁基乙基、3一環戊基丙基、環己基 罗基、2-環己基乙基或環丁基曱基等。 R5所示之芳基與R4中之芳基同義。 R5所示之芳基烷基，芳基部分與V中之芳基同義，烷 基部分為碳數1至8之直鏈狀或分枝鏈狀，例如苯，基、 二苯f基、卜苯基乙基、2 —苯基乙基、苯基丙基、苯基丁 基、苯基戊基、苯基己基、萘基甲基或萘基乙基等。其中， 以上述R23a為較佳。 R所不之芳基烯基意指中之芳基與碳數2至6之烯 基鍵結者，例如1-苯基乙烯基、2_苯基乙烯基、丨―苯基一卜 丙烯基、2-苯基-1-丙烯基、3_苯基_丨_丙烯基 丙烯基、2-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基 丁烯基、2-苯基-1-丁烯基、3_苯基_2_丁烯基 丁烯基、3-苯基-2-丙烯基、2-苯基—卜戊烯基 1- 苯基 1_苯基-1 -4-苯基-2- 2- 苯基-3- 戊烯基或2-苯基-1-己烯基等。其中，以上述R23d為較佳 R5所示之芳氧基烷基意指與R4中之芳基同等之芳基與 反數1至8之直鏈狀或分枝鏈狀之烧基經由氧原子鍵結而 成者，例如（苯氧基）曱基、（1一萘氧基）甲基、（2_萘氧基） 甲基、1-(苯氧基）乙基、2-(苯氧基）乙基、^(丨―萘氧基） 乙基、2-(1-萘氧基）乙基、ι_(苯氧基）丙基、苯氧基） 丙基、3-(苯氧基）丙基、4_(苯氧基）丁基、5、苯氧基）戊 基或6-(苯氧基）己基等。 R所不之雜芳基為具有碳及1至4個雜原子（氧、硫或 317566 22 1359810 氮）之5至6員環基，或者由i 子之鄰位融合之二環式雜料//八有8至1{)個環原 八雜方基，尤其可列舉如苯并衍生 物，或者伸丙烯基、三伸尹其七m土 ”基或四伸，基與其等融合 生者，以及其安定之N—氧化物等。例n各基、咲味基、 噻吩基、㈣基、異^基、㈣基、噻絲、異噻讀、 吡咬基、三哇基、四唾基、1，3, 5-曙二唾基、1>2，"二 唑基、1，3,4-%一唾基、；!，2,4_噻二唾基、吡咬基、吼畊 基、㈣基、。荅啡基、U4 —三哄基、152,3_三哄基、U5 — 三哄基、苯并嗜唾基、苯并異嗜唾基、苯并噻唾基、苯并 異^坐基、.苯并㈣基、^并―基K并塔哄基、 硫茚基（th i anaphtheny丨’亦稱為苯并噻吩基）、異硫茚基、 笨并呋喃基、異笨并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基、異吲 哚基、吲哚基、吲0朵啉基、喷哇基、異嗤琳基、嗤琳基、 呔啡基、唼娜基、喹唑啉基、唓啉基、2, h 3一苯并噚二 唑基或苯并Pf哄基等。 • R5所示之雜芳基烷基，雜芳基部分與R5中之雜芳基同 義，烷基部分為碳數}至3之直鏈狀或分枝鏈狀，例如2_ D比洛基甲基、2-吡啶基甲基、3一吡啶基中基、4_吡啶基甲 基、2-噻吩基f基、2_(2_吡啶基）乙基、2_(3_吡啶基）乙 基、2-(4-吡啶基）乙基、3_(2—吡咯基）丙基或4_咪唑基甲 基等。其中’以上述^化及^^為較佳。 R表示芳基烷基、芳基烯基或雜芳基烷基時，以從下 式（ΠI)選出之取代基為特佳： 23 317566 1359810
[式中’ R24及R25為相同或互里 一 ^ we., 乂互異’表不虱原子、烷基、環烷 基、方基、方基幾基、雜关其 μ. *
氧基、—nr26r27、-nr28c〇R29、-CONR、31(式中 n29 n30 — ^qi 一 . ^ T …—一方基、函素原子、齒烷基、函烷 ι26 Λ1 ι28 昊“其七或互異’分別獨立地表示氫原子、烷 基、、方基或料基’或者R、R27, R3Q與r3i互杻鍵結， 形成可具有碳及雜原子之雜環）或_即32(式中n示 :、·:基、環院基、芳基、芳基院基、雜芳基或雜芳基院 再者’上述基中’㈣、環院基、芳基、芳基燒基、 雜方基、雜芳基烧基或雜環基可分別具有取代基]。 基為之環院基，與R1中之環燒基同義，然而以環己 Z所不之方基，盘r5中之菩其 基為較佳。 /、"之方基同義，然而以苯基或萘 Z所示之芳基絲，與❶之芳基絲 苯^基或萘甲基為較佳。 、而以 z所示之芳基烯基，與R5中之芳基烯基同義。 z所示之芳氧錢基，與〇之芳氧隸基同義。 z所不之雜芳基，與R5中之雜芳基同義。 Z所不之雜芳基絲，與R5f之雜芳基烧基同義。 317566 24 t其，z表示芳基或雜芳基時，以卞式（II)選出之取 代基為特佳： R8 R1〇
R9Ox(Za) R
(Zd) R8 9_Λ> r8从(zg) R8 Z j ) R11 <1 (Zm)
(Z c)
R (Z f)
(ii) R12 ^式美中^ R^R1。為相同或互異，表示&原子、烧基、 r'6'r-"A-^NR15C〇R^二、二及"相同或互異，分別獨立地表示氯原芳基絲、雜芳基或雜芳奸‘ $ 之雜環）g’rR^R16互相鍵結’形成可具有碳及雜原子 之雜衣）、’ m_CECR21(式中，ri 別獨立地表示氫原子、俨其、护_甘 汉κ分 雜芳基或雜芳基院基），土芳基、芳基院基、 π表示氫原子、院基、環院基、芳基、雜芳基'齒素原子、 3J7566 25 1359810 齒燒基、氰基或硝基； R12表示氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基 燒基、雜芳基或雜芳基烷基； E1表示氧原子、硫原子或-NR22-(式中，R22表示氫原子、烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基）； 再者，上述基中，烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 基烷雜芳基、雜芳基烷基或雜環基可分別具有取代基]。 R8、R9及ίΤ所示之鹵素原子，可列舉如氟原子、氯原 子、溴原子及碘原子，#中以氟原子、氣原子及溴原子為 較佳。 R8、R9及Rle所示之鹵烷基，可為經上述鹵素原子取代 之與R1中之烷基同等之烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、氣甲基'2, 2,2-三氣乙基或五氟乙基等。 R8、R9及R1Q所示之鹵烷氧基，可為經上述鹵素原子取 代之烧氧基，例如三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基或二說 甲氧基等。 R與R或者R與R所不之雜環，為除碳原子以外 另含：從氧原子、硫原子及氮原子中選出之i13個雜原 子之炭數2至10之非芳香族雜環基’例如氮雜環丁基、哦 咯啶基、哌啶-丨—基、哌畊_丨_基、嗎啉_4_基、丨，2, 5, 四氫吡啶基、硫代嗎啉-4—基、酮基硫代嗎啉_4_基’、’二酮 基硫代嗎琳-4-基、3_氮雜螺[5,5]十一烧基或三氣 雜螺[4，5 ]癸基等。 R及R所不之芳基羰基，芳基部分與R4中之芳基同 317566 1359810 等’例如苯甲醯基或卜萘曱醯基等。 —再者，上述取代基中，烷基、環烷基、環烷基烷基、 方基、芳基、芳基烯基、芳氧基院基、雜芳基、雜芳 基烷基及雜環基可分別在可取代之位置具有丨至3個取代 基。此種取代基可為例如烧基、院氧基、自素原子、齒院 基、鹵烧氧基、芳基及雜芳基。其中，所舉出之取代基分 別與上述同義。 通式（I)之化合物之醫藥上容許之鹽包含所有鹽，可列 舉與鹽酸或氫㈣等無機酸所形成之鹽，與有機酸所形成 之鹽’與鹼金屬所形成之鹽，與有機鹼所形成之鹽，或盥 胺基酸所形成之鹽。 ^ 本發明中，上述通式⑴之化合物或其鹽亦包含所有溶 媒合物（例如水合物），或可在身體内代謝轉化為上述通式 (I)之緩酸或鹽之前藥（prodrug)。
本發明之化合物⑴可藉由例如下列方法合成，然而盆 製造方法並不以此等為限。 通式⑴之化合物中γ部分之鍵結形式 式（1-2)及（1-4)之化合物，可藉由例 、 如以下之方法製造（製 造方法2)。Y部分之鍵結形式為氮原子時，亦可藉由 同樣之方法（製造方法1及2)製造。 s [製造方法1 ] 使通式（II-1)所示之醇（合成法此 τ + 战决將於下文敘述）與通式 (III-1)所示之具有脫離基之化合物 仍於鹼存在下反應，可媒 又’使烧基鏈上具 到通式（I -1)所示之醚化合物（步驟丨） 〜 27 317566 ⑧ 1359810 有脫離基之通式（I 1-2)所示之化合物（其合成法將於下文 敘，），於鹼存在下與通式（111_2)所示之醇衍生物反應， 可得到通式（1-1)所示之醚化合物（步驟2)。再者，將^化 合物脫酯化，可轉化為羧酸體（1_2)(步驟3)。再者，為原 料化合物之化合物（111_1)及化合物（ΙΠ —2)通常 昭八'
知之方法容易地合成。 …A
(Π-2) Z1—X1 (HI- 1)
步驟2 步驟3 Z1,0、 科)，Ί〇2Η 1-2)
[一式中^、^與上述同義：…表示烷基^表示 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環烷基；χΐ表示 -so,（式中’ π表示院基或芳基）或_素原子；χ2表示” -oso’（式中，R“表示院基、鹵烧基或芳基）或較原子]。 步驟1及步驟2通常在驗存在下，於對反應無不良_ 響之溶媒中進行。驗可制壯碳酸卸、碳_或碳酸絶 等驗金屬碳酸鹽，甲氧化納、乙氧化鋼或第三級丁氧化奸 等驗金屬烧氧化物；氫氧化鉀、氫氧化納或氫氧化鐘等驗 金屬氫氧化物；氫化鉀或氫化鈉等金屬氫化物；三乙胺、 Ν，Ν-二異丙基乙胺、Ν一甲基嗎啉、吡啶、Ν，Ν_二甲基苯胺、 317566 28 丄乃9810 4-二甲基胺基吼咬或u-二氮雜雙環[5 4. 〇]十—碳一7一 婦等胺類等。驗之使用量，較佳為相當於化合物⑴十或 化合物Π")之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度為-50 至200 C，奴佳-10至i〇〇〇c實施。對反應無不良影響之溶 媒，可使用乙峻、四氫.南或二嘴炫等鍵類；氯仿、二氣 甲烷、二氯乙院等鹵化烴類；己院、苯或甲苯等煙類；n，n一 一甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；或者二甲基 肇亞楓等亞碉類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用二 步驟3通常可在酸或驗存在下，於含水溶媒中進行。 酸可使用例如甲酸、鹽酸、硫酸、乙酸、氯漠酸或三敦乙 酸等。鹼可使用例如碳酸鉀或碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽；甲 氧化鈉或乙氧化鈉等鹼金屬烷氧化物；氫氧化鉀、氫氧化 鈉或氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物。酸或鹼之使用量，以 合物（1-1)為基準，通常為過量。酸之使用量，相當於化合 物（1-1)用量之2至100當量，鹼之使用量相當於化合物 _ (I 1)用里之1 · 2至5當量。含水溶媒可使用例如選自甲醇 或乙醇等醇類，四氫呋喃或二噚烷等醚類，二曱基亞楓及 丙酮等中之1種以上溶媒與水之混合溶媒等。π為第三丁 基％，除在上述含水溶媒中之反應外，可進行酸分解。酸 可使用例如曱酸、鹽酸、硫酸、乙酸、氫溴酸、三氟乙酸、 甲磺酸或對甲苯磺酸等。此時，可將溶媒以適宜比例混合。 溶媒可使用例如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴類 等。酸之使用量，以化合物（Ι_υ為基準，通常為過量。其 中酉文之使用！_，相當於化合物（1 — 1)用量之2至當量。 317566 ⑧ !35981〇 i〇〇°c實施。 通常可在反應溫度為-20至150 °C，較佳-1〇至 [製造方法2] 使通式（II-1)所示之醇（合成法將於下文敘述）與通式 (II1-3)所示之芳醇或雜芳醇於膦類及偶氮二羧酸衍生物 存在下反應，可得到通式（1_3)所示之趟化合物（步驟4)。 再者，將本化合物脫g旨化，可轉化為㈣體（卜4)(步驟 5)。再者’為原料化合物之化合物⑴")通常可依照公知 之方法容易地合成。
HO
z2-oh (1-3) 步驟4
步驟5 [2式中 ， • Z2表示芳基或雜芳基。] 步驟4通常可在膦類及偶氮動㈣生物存在下，於對 反應無不良影響之溶媒中進行。膦類，可使用例如三苯麟 或三丁膦等；而偶氮幾酸衍生物，可使用例如偶氮二緩酸 一乙S曰、偶氮一羧酸二異丙酯或偶氮二羰基二哌哄等。膦 類及偶氮羧酸衍生物之使用量，較佳相當於化合物（II一〇 之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度為_5〇至15〇它，較 佳-10至loot實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用乙 醚、四氫呋喃或二噚烷等醚類；氯仿、二氯甲烷、二 317566 30 1359810 N，N-二甲基甲醯 。此荨溶媒亦可 ’‘己H ?笨等煙類. 胺等醯胺類’或者二f基亞碉等亞碉類等 以適宜之比例混合使用。 驟5係當眇為貌基時，可藉由與步 貫施。以丨為樹脂時，雖可藉㈣步驟 二二法 但通常可藉由使用過量之含水或不含水三二:實：，’ 對f應無不良影響之溶媒以適宜比例混合使用。對
等_，氣仿、二氣心:乙乙=氫料或二曙炫 、τ 次一氣乙院等鹵化烴類；Ρ 本、甲苯等烴類。通常可在反應溫度為_2()至15G -10至6(TC實施。 ？住 、、通式⑴之化合物中’γ部分之鍵結形式為醯胺構造之 通式（1-6)及（1-8)之化合物，可依照以下之方法製造（製造 方法3及4)。 [製造方法3 ] • 使通式（11-3)所示之第一級胺（合成法將於下文敘述） 與通式（III-4)所示之羧酸於縮合劑存在下，或將通式 (111 5 )所示之幾酸氯化物於驗存在下進行反應，可得到通 式U-5)所示之醯胺化合物（步驟6)。繼而將該化合物脫酯 化，可轉化為羧酸體（1-6)(步驟7)。再者，為原料化合物 之化合物（III-4)及化合物（ΙΠ-5)通常可依照公知之方法 容易地合成。 317566 31 1359810
[式中，R1、R2、R4、R38、n及Z1與上述同義。] 步驟6係當使用羧酸化合物（111 _4)時，通常為將羧酸 在活性化縮合劑存在下，於對反應無不良影響之溶媒中進 行。縮合劑可為例如二環己基碳二亞胺（DCC)、N_(3_二甲 基胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺（EDC)或其鹽酸鹽、2_乙氧 基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基嗤啉（EEDq)、羰基二咪唑 (CDI)、二乙基磷醯基氰化物、苯并三唑_丨_基氧參吡咯啶 -卜基鱗六氟磷酸鹽（PyB〇p)、二苯基磷醯基疊氮化物 (DPPA)、氯曱酸異丁酯、二乙基乙醯氣或三甲基乙醯氯等。 此等縮合劑可單獨使用，或者與1羥基琥珀醯亞胺 (HONSii)、羥基苯并三唑（h〇bt)、3_羥基—4_酮基-3,4-二氫 工，2, 3_苯并二明"（HOOBT)或4一二曱基胺基吡啶（DMAP)等 添加劑組合而使用。縮合劑及添加劑之使用4，較佳相當 於化合物（II-3)用量之i至5莫耳當量。反應通常在_3〇田 至8(TC實施，而以_1〇至5(rc為較佳。對反應無不良影變 ^料’可使用“、四氫㈣或二㈣等賴；氣仿、日 一虱甲烷或二氯乙烷等鹵化烴類；己烷、苯、甲苯等烴類； N’N-二甲基甲醯胺、N_甲基_2_吡咯啶酮等醯胺類；或者」 317566 32 1359810 甲基亞碉等亞楓類等。此等溶媒亦可以適當之比例混合使 用。使用羧酸氣化物（Ιπ_5)時，通常在鹼存在下，於對反 應無不良影響之溶媒中進行。驗可使用例如碳酸钟、碳酸 鈉或碳酸鎚等鹼金屬碳酸鹽；曱氧化鈉、乙氧化鈉、第三 級丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物；氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鐘等驗金屬氫氧化物；氫化_、氫化鈉等金屬Α化物； —乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙胺、Ν_曱基嗎啉、吡啶、ν，ν—二 甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 〇] 十一奴-7-烯等胺類等。鹼之使用量，較佳相當於化合物 。(II 3)之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度為—5〇至^ C實轭而以〇至50 C為較佳。對反應無不良影響之溶 媒，可使用乙醚、四氫呋喃或二噚烷等醚類；氣仿、二氯 甲烷、二氯乙烷等鹵化烴類；己烷、苯、甲笨等烴類；N，. 一甲基甲醯胺、N-甲基-2-咄咯啶酮等醯胺類，或者二甲其 亞楓等亞楓類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。 • 步驟7可依照與步驟3同樣之方法實施。 [製造方法4] 使通式（II-4)所示之羧酸（合成法於下文敘述）與通 (III-6)所示之胺於與製造方法3同樣之縮合劑存在下進7 行反應，可得到通式（丨_7)所示之醯胺化合物（步驟8)。、 而藉由將該化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（1_8)(步騍繼 9)。再者，為原料化合物之化合物（ΙΠ_6)通常可依照八 之方法容易地合成。 ’、、、么知 317566 33
步驟9 z1-nh2 (ffl- 6) 步驟8
S 丫 C〇2Fj38 R1 R2 及2與上述同義；m表示0至4之 [式中，R1、R2、R4、] 整數]。 步驟8可依照與步驟6同樣之方法杏施 步驟9可依照與步驟3同樣之方法^施。 通式（I)之化合物中，γ邱公、 Υ 刀之鍵結形式為-NH-之通式 (I -10)之化合物，例如可侬昭 J依,、、、以下之方法製造（製造方法 及6)。 [製造方法5] 使通式（ΙΙ-3)所示之第一級胺（合成法於下文欽述）與 馨通式（ΙΙΙ-1)所示之具有脫離基之化合物於驗存在下反 應可得到it式（1~9)所示之第二級胺化合物（步驟1〇)。 再者將本化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（ι_ι〇)(步驟 U)。再者，為原料化合物之化合物（III-1)通常可依照公 知之方法容易地合成。 ” 34. 317566 1359810 ^ Ζ1~χΐ 又 >-SyC〇2r38 (m -!) R H2^^/pu \ n 7\ —!i (2)11 R1 R2 步驟 1 0 Z1x"N、(ch2) (Π - 3) ' ^n>-s^co2r >38 步驟1 1
π -1 0) (1—9) R1 R2 tr\co^ R1 R2 [式中 步驟10可依照與步驟〗同樣之方法實施。 步驟11可依照與步驟3同樣之方法實施。 [製造方法6] 使製造方法4合成之通式（I —7) U所不之醯胺化合物在 還原劑存在下反應，可得到通式（1_9) w〜所不之弟二級胺化合 物（步驟12 )。繼而將該化合物脫t (HO)(步驟13)。 ⑯脫酉曰化’可轉化為缓酸體 〇 r4\--s zVK1A Jc. //-Sv^C〇2r41
H
•H 步驟12 1 卜 S C〇2r41 1 Ί (I ~ 9)
步驟 1 3 Z N、(CH2)n/S卜 X 2H R1R2 (1 -1 0) 及m與上述同義；又， [式中 ’ Rl、R2、R3、R41、Z1、n m呈現n=m+1之關係]。 之溶係在㈣射在下，㈣反應無不良影響 订。退原劑可使用例如硼院-四氫呋喃錯合物、 317566 35 1359810 硼烷、氫化硼四丁基銨，或於路易 二 硼烷-甲硫醚錯合物 士酸存在下❹氫化職等。還原劑之使用量，以相當^ 化口物（I 7)用里之1至5莫耳當量為較佳。通常可在反應 溫度為-50至15(TC ’較佳_1〇至1〇吖實施。對反應無不 良影響之溶媒’可使用乙㈣、四氫咲〶或二p^等驗類；
氣仿、一氯甲烷或二氣乙烷等鹵化烴類；己烷、苯、曱苯 等烴類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。 步驟13可依照與步驟5同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中，γ部分之鍵結形式為-NR42_(式 中，R42表示烧基、芳基院基、芳基烯基、芳氧基烷基、雜 芳基烷基，其等亦可分別具有取代基）之通式（1_12)之化合 物，可依照例如以下之方法製造（製造方法7至9)。 [製造方法7] 以製k方法5或6所合成之通式（1 — 9)所示之第二級胺 與通式（II1-7)所示之具有脫離基之化合物於鹼存在下反 _應，可得到通式（1-11)所示之第三級胺化合物（步驟14)。 或者，在與通式（III-8)所示之酮化合物反應後，於還原劑 存在下反應，可得到通式（I -11)所示之第三級胺化合物（步 驟15 )。再者，將本化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（丨_ 12) (步驟16)。再者，為原料化合物之化合物（ΙΠ_7)及化合 物（Π 1-8)通常可依照公知之方法容易地合成。 317566 36 -.42 -.42
(I - 1 1) ,41 SN^C〇2R N ‘ Z1,、(CH2),
Η ^ \^--S 2ΐ"Ν"(〇Η2)^Ν^~δν^〇2ρ4ΐ (ffl- 7) 步驟1 4 or [式中， 1 - 9) R43 人 R44 (1-8) 步驟1 5 L s 丫C〇2H N A2 2l’N、(CH2)n’ (I -12) 、R2 、 r3 、 r 1、R41、R42 k43 及R44 可相n々 環烷義 ^ °或互異’分別獨立地表示氳原子、烷基、 院基t] %垸基院基、芳基、芳総基、雜芳基或雜芳基 =驟14可依照與步驟1同樣之方法實施。 之溶ί Γ、15通常係在還原劑存在下，於對反應無不良影響 硼：或：Γ:: Ϊ原劑，可使用例如氫化硼鈉、氰基氫化 刚。化職等。通常可在反應溫度為〇至 辇，對反應無不良影響之溶媒，可使用四氫呋喃或 一 口5烧專峻類；素仿、-包 、、 一氣甲烷或二氯乙烷等鹵化烴類； 罗醇或乙醇等醇類；或乙膾 騰等腈類等。此等溶媒亦可以適 宜之比例混合使用。又，鉬 現舄要亦可使用酸性觸媒，例如 乙酸、對甲苯賴或三氟“ •乙㈣合物等。 步驟16可依照與步驟5同樣之方法實施。 [製造方法8] 317566 37 1359810 使通式（II-4)所示之羧酸（合成法將於下 式（III-9)所示之胺衍生物，於與製造方法3 5文敘述）與通 存在下進行錢，可得到通式（1-13)所合劑 ’ 1Ό。繼而將該醯胺化合物在還原劑存在下反應=步 到通式U-15)所示之第二級胺化合物（步驟19) 二 由使通式（II-3)所示之第-級胺（合成法將於下文敎述 通式（III-1G)所示之賴衍生物’與步驟17及步驟η同 樣地進行縮合反應及還原反應，亦可得到通式（1_15)所示 之第二級胺化合物（步驟18及步驟19)。繼而，使通式不 ⑴卜1)所示之具有脫離基之化合物於鹼存在下反應二得 到通式（1-11)所示之第三級胺化合物（步驟2〇)。最後，將 該化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（1〜12)(步驟21)。再 者’，為原料化合物之化合物⑴Η)、（ΙΠ9)及（ιπ —1〇) 通常可依照公知之方法容易地合成。
317566 38 1359810
步驟1 7 h2n
R45-COOH (in- 1 0) 步驟1 8 r42 一 NH2 (冚一 9)
ζ1 \ \\^步驟1 θ
|F^SyC02R41 r4、，S, (CH2)n (I — 1 1) ζ1-χ1 (ΙΠ- 1) 步驟2 0 步驟2 1
[式中 ’ R1、R2、R4、R41、R42、Z1、X1、n 及 m 與上述同義； T表示烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基或雜芳基烷基，又，η及m呈現n=mH之關係。] 步驟17可依照與步驟6同樣之方法實施。 步驟18可依照與步驟6同樣之方法實施。 步驟19可依照與步驟12同樣之方法實施。 步驟20可依照與步驟1同樣之方法實施。 步驟21可依照與步驟5同樣之方法實施。 317566 39 1359810 [製造方法9] 使通式（ΠΙ-6)所示之具有胺基之化合物於鹼存在下 反應’可得到通式（III-11)所示之磺醯胺化合物（步驟 22)。再者，將本化合物與通式（Π-1)所示之醇（合成法將 於下文敛述）在麟類及偶氮二叛酸衍生物存在下反應，可得 到通式（1-16)所示之項酿胺化合物（步驟23)。再者，將本 化合物與通式（I II-12)所示之具有巯基之化合物於鹼存在 下反應，可得到通式（1-9)所示之第二級胺化合物（步驟 24)。再者，使用本化合物及通式（ΙΠ_7)或通式（πι_8) 之化口物，藉由與製造方法7同樣之操作，可得到竣酸體 (1-12)(步驟25至步驟27)。再者’為原料化合物之化合 物（ΠΙ-6)、（III-7)、⑴卜8)及⑴卜12)通常可依照公知 之方法容易地合成。 317566 40 1359810 z1_nh2 (ffl-6) N〇2 =NsCI 步驟2 2 HO、 zVNs H (IH- 1 1) rV^s、 y />-S^C02R3e (CH2)n^N r?\2 (Π- 1) 步驟2 3
R46-SH (1-12) 步驟2 4
38 r42-x2 (in- 7) 步驟2 5 or 义 21 R 翁 .N, .42 ICHaJn
R42 .N
s、^co2h (CH2)rr\N 7Sr2 (1-12) »38 S\^C02R R1 R2 步驟2 7 Z1 43 R44 (ID - 8) 步驟2 6
R (I - 1 1) [式中.、r2、r、R'、R43、R“、zl、n 與上述 同義；R46表示烷基或芳基]。 步驟22至步驟24參考非專利文獻[Tetrahedr〇n
Lett.，36，6373 (1995)及 Tetrahedron Lett.，33, 5831 及脫^ °己載之方法，藉由2_硝基苯磺醯化、光延反應 化=苯雜化，可得所示之第二級胺 同樣ΓΓΓ//。可制^肖基苯相氯，依照與步驟1 可依照與步驟4同樣之方法實施。 實施，通常可使用笨硫醇，依照與步驟ι同樣之方法 317566 步驟25可依照與步驟1同樣之方法實施。 步驟26可依照與步驟15同樣之方法實施。 步驟27可依照與步驟3同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中，Y部分之鍵結形式為-C0NR42〜（式 中’ R與上述同義）之通式（丨—丨幻之化合物，可從製造方 法8合成之通式（ι_15)所示之第二級胺化合物，依照例如 以下之方法製造（製造方法10)。
[製造方法10J 與製造方法3同樣地，將以製造方法8所合成之通式 (1-15)所示之第二級胺化合物，與通式（ΠΙ_4)所示之羧酸 化合物於縮合劑存在下，或者與通式（丨丨丨_ 5 )所示之羧酸氯 化物於鹼存在下進行反應，可得到通式（1_17)所示之醯胺 化合物（步驟28)。繼而將本化合物脫酯化，可轉化為羧酸 體（1-18)(步驟29)。再者，為原料化合物之化合物（111_4) 及化合物（III-5)通常可依照公知之方法容易地合成。
[式中，^、〜、以與上述同義]。 步驟28可依照與步驟6同樣之方法實施。 步驟29可依照與步驟3同樣之方法i施。 317566 42 1359810 通式（I )之化合物中，γ r , , Ρ42^ L γ邻刀之鍵結形式為-NHC0NR42- (式中，…述同義)之通式 方法8合成之通式（1 — 15) 物了攸衣ι ^κ 厅不之弟二級胺化合物，依照例 如以下之方法製造（製造方法u)。 [製造方法11] 於製造方法8合成之诵〇 成之通式（卜⑸所示之第二級胺化合 物與通式⑴卜13)所示之異氰酸較應，可得到通式（Η9) 所示之脲化合物（步驟3G)。再者將本化合物職化，可轉 化為羧酸體("〇)(步驟31)。再者，為原料化合物之化合 物⑴1-13)通常可依照公知之方法容易地合成。 d42. (1 — 15) Z1 - NCO !38 (ΠΙ-13) Μ S'2 R"VS>-S COR:欢丫、(_η乂 «邮 R42 R4\/S、 I \ ,38 步驟3 0 、(CH2)r 1-19) 〇42 Η 7 步驟 3 1 Ζ1’ΝγΝ、(〇Η2)η·^Ν [式中，^、〜、及21與上述同義] 步驟30通常可在對反應無不良影響之溶媒中進行。異 氰酸酯⑴卜⑴之使用量，較佳相當於化合物（ι_ΐ5)用量 之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度為_3〇至1〇〇它，較 佳-10至5(TC實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用乙 醚、四氫呋喃或二噚烷等醚類，氣仿、二氯甲烷或二氯乙 烷等鹵化烴類，己烷、苯或甲苯等烴類等。此等溶媒亦可 以適宜之比例混合使用。
(D 43 317566 1359810 步驟31可依照與步驟3同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中Z為芳基、雜芳基、芳基烷基或雜 芳基烷基，該芳基或雜芳基之環上具有芳基或雜芳基之通 式（1-23)、通式（1-26)或通式（uo)之化合物，除製造方 法1至12所示之方法外，亦可依照例如以下之方法製造（製 造法12至14)。 [製造方法12] 將通式（1)中2為芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷 #基，且該芳基或雜芳基之環上具有鹵素原子或三氧甲磺醯 氧基等脫離基之化合物[以通式（丨_21)表示]與通式 (III-14)所示之硼化合物或通式（ΙΠ_15)所示之錫化合 物，在金屬觸媒存在下反應，可得到通式（1_22)所示之導 入芳基或雜芳基之化合物（步驟32)。再者將本化合物脫酯 化，可轉化為羧酸體（1-23)(步驟33)。再者，為原料化合 物之化合物（II1-14)及化合物（ΠΙ_15)通常可依照公知之 0 方法容易地合成。 R47-Sn(R49)3 (ΠΙ— 1 5) R47-B(OR48)2 (ΙΠ- 1 4) or 步驟3 2
R 47 LZ3' s co r3® (CH2)n，、N X, 2 步驟 3 3— r47~^、(CH2)n- (1-2 1)
1-2 2) R1 R2 ^；>-s^co2h (1-2 3) [式中’ R1、R2、R4、R38、n及Y與上述同義；Z3表示芳基、 雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；χ3表示齒素原子或三 1氟 317566 ⑧ 丄 酿氧基，R47表Μ基或雜絲；R48表錢原子或产 基，或者二個R48 一起形成鄰伸苯基、伸乙基、 四曱基伸乙基或U-伸丙基；R49表示院基]。 塑之2 ΓΛ常可在金屬觸媒存在下，於對反應無不良影 曰'合、進订。此*時，亦可添加驗。金屬觸媒可為例如 貝之飽、2價之纪或〇價之鎳等。其中，Q價之銘觸媒可 ，、、，例如肆（二苯膦）纪或參（二亞苯甲基丙酮）二把等，2價 •之纪觸媒可為例如乙酸把或二氯戴（三苯麟）把等，〇價之 錄觸媒可為例如U、貳(二苯膦基)二茂鎳等。其中亦可 添加一苯膦或參⑽甲苯基）膦等單座配位子，或者二苯麟 基丙烧或一苯膦基丁院等二座配位子等。驗可為例如碳酸 虱納等鹼金屬碳酸氫鹽，碳酸鈉或碳酸卸等驗金屬碳酸 鹽，或者磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽等。 ⑴卜⑸反應時，不必使用驗。金屬觸二使用量!T 相當於化合物(卜21)用量之莫耳當量，而以〇〇5 鲁至^.5莫耳當量為較佳。鹼之使用量，相當於化合物（1-21) 用里之1至20莫耳當量’而幻至^莫耳#量為較佳。 通兩可在反應溫度為〇。(：至溶媒之回流溫度實施。對反應 無不良影響之溶媒’可使用四氮咲啥或二曙烧等賴，苯 或甲苯等芳香族烴類’ Ν，Ν一二f基甲醯胺或Ν_甲基一"比 咯啶S同等醯胺類’甲醇或乙醇等醇類，或水等。此等溶媒 亦可以適宜之比例混合使用。與RWSn(R49)3(in_15)反應 時，以在非水系溶媒中進行為較佳。R47_B(〇R48)3(ni_i4) 或R47-Sn(R49)3(III-l5)之使用量，相當於化合物（卜⑴用 317566
45 1359810 量之1至5莫耳當量’而以1至3莫耳當量為較佳。 步驟33可依照與步驟3同樣之方法實施。 [製造方法13]
將通式（1-1)所示之醇（合成法將於下文敘述）與通式 (III-16)所示之Z上具有硼酸酯基之芳基醇或雜芳基醇， 使用膦類及偶氮二羧酸衍生物進行反應，可得到通式（丨_24) 所示之醚化合物（步驟34；^繼而，將通式（ΙΠ_17)所示之 具有脫離基之化合物，在金屬觸媒存在下反應，可得到通 式（1-25)所示之導入芳基或雜芳基之化合物（步驟35)。再 者將本化合物脫醋化，可轉化為羧酸體（步驟36)。 再者，為原料化合物之化合物（ΙΠ_16)及化合物 (III-17)通常可依照公知之方法容易地合成。
(Π- 1) R50-^ ΠΠ- 1 7) 步驟3 S ΠΠ- 1 6) 步驟3 4
(1-2 4) n />-S^C〇2H R5。-〜lx%，38 (1—25) R1R2 步驟 3 6 R50-24' 0-2 6) [一式中’ ,1、R2、Μ、R38及11與上述同義；Z4表示芳基或雜 芳基；X4表示鹵素原子或三氟f續醯氧基，R5e表示芳基或 雜方基]。 步驟 步驟 34可依照與步驟4同樣之方法實施。 35可依照與步驟32同樣之方法實施。 317566 46 步驟 [製造方法 36可依照與步驟3 14] 同樣之方法實施 將依照製造方法9合成之通式（M6)所* ^上呈有 齒素原子之化合物[以通式（卜27)表示]與通式⑴卜⑷ 示之^化^物在金屬觸媒存在下反應，可得到通式（1-28) 所不之V人方基或雜芳基之化合物（步驟⑺。再者，將本 化合物與通式（m-12)所示之具有疏基之化合物於驗存在 下反應1传到通式（卜29)所示之第二級胺化合物（步驟 38)。再者’將本化合物脫醋化，可轉化為㈣體㈤〇)(步 驟39)。再者，為原料化合物之化合物⑴卜⑺及化合物 (III-14)通常可依照公知之方法容易地合成。
Ns 闩
(1-2 8) (1-27) R^-BfOR% (Μ- 1 4) 步驟3 7 R^-SH (ID- 1 2) 步驟3 8
[式^m、m R47、R48及n與上述同義；z5 表不芳基或雜芳基；x5表示豳素原子或三氟曱磺醯氧基]。 步驟37可依照與步驟32同樣之方法實施。 步驟38可依照與步驟24同樣之方法實施。 步驟39可依照與步驟3同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中Z為芳基、雜芳基、芳基烷基或雜 芳基烷基，而該芳基或雜芳基之環上具有胺基之通式（丨_32) 317566 47 1359810 5物’除製造方法1至12所示之方法外，亦可依照例 如以下之方法製造（製造法15)。 [製造方法15] 將通式（1-21)所示之具有脫離基之化合物與通式 所示之胺化合物，在金屬觸媒及鹼存在下反應， °得到通式（I_3i)所示之導入胺基之化合物（步驟4〇)。再 者將本化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（1-32)(步驟41)。 再者，為原料化合物之化合物（ΙΠ-18)通常可依照公知之 方法容易地合成。 R51(R52)NH (ΠΙ- 1 8) XL，、）::％，、 (CH2)n，、N (1-2 1) ρδ1 R52 (chIX^ •S^COaR38 (1-3 1) R4 g 步驟 4 1 ;N-Z3’Y、(CH2)n』/~SXC〇2H R52 R1 R2 (1-3 2) 了與上述同義；r51 :。或者⑽互相鍵結，形成可具有碳及㈣::: 步驟40係參考非專利文獻[J. 〇rg. Chem.，65, 1158 (2000)]等記載之方法，#由進行胺化反應 =3:)所示之胺化合物(步驟⑴。通常，可在金；二 ,子及鹼存在下，於對反應無不良影響之溶進 行。金屬觸媒可為例如參(二亞苯甲基丙似或乙酸： 317566 48 Ϊ359810 等。金屬配位子可為例如2-(二-第三丁基膦基）聯苯等。 鹼可為例如碳酸鉋、磷酸三鉀或第三級丁氧化鈉等。金屬 觸媒之使用量，相當於化合物（1-21)用量之〇. 〇1至1莫耳 當量，而以0.05至0.5莫耳當量為較佳。驗之使用量，相 當於化合物（1-21)用量之1至5莫耳當量，而以1至2莫 耳當量為較佳。通常可在反應溫度為0°C至溶媒之回流溫 度實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用四氫卩夫B南或二 口 W烧等醚類，苯或曱苯等芳香族烴類，甲醇或乙醇等醇類、 等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。r51(r52)nh (111 -18)之使用量’相當於化合物（I -21)用量之1至5莫 耳當量，而以1至3莫耳當量為較佳。 步驟41可依照與步驟3同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中Z為芳基、雜芳基、芳基烷基或雜 芳基烷基’該芳基或雜芳基之環上具有炔基之通式（丨_34) 之化合物，除製造方法1至12所示之方法外，亦可依照例 _ 如以下之方法製造（製造法16)。 [製造方法16] 將通式（1-21)所示之具有脫離基之化合物與通式 (III-19)所示之化合物，在金屬觸媒及鹼存在下反應，可 得到通式（1-33)所示之導入炔基之化合物（步驟42)。再者 將本化合物脫酯化，可轉化為羧酸體（丨—34)(步驟43)。再 者，為原料化合物之化合物（III-19)通常可依照公知之方 法谷易地合成。 49 (D 317566 1359810
.S
R ,53 (ΙΠ- 1 9)
R 53_ γ、
1-2 1) (CHaV 1-33) /Vs^COzR3 步驟4 3 R53- (1-3 4) y^~Sv^C02H N A R1 R2 [式中 υ、π、η、γ、ζΐχ、ι^;κ53 表示芳基或雜芳基]。 步驟42係參考非專利文獻[Comprehensive 〇rganic Synthesis, Pergamon Press, New York, 3, 521 (1991)] 等記載之方法，藉由進行炔化反應，可得到通式（1-33)所 示之導入炔基之化合物。通常，可在金屬觸媒及鹼存在下， 於對反應無不良影響之溶媒中進行。金屬觸媒可為例如二 氯貳（二苯膦）鈀等。鹼可為例如三乙胺、N，N_二異丙基乙 胺、N-甲基嗎啉或吼。定等。其中以使用觸媒量之硬化銅⑴ 做為添加劑為較佳。金屬觸媒之使用量，例如相去 物（1-21)用量之〇·〇ι至1莫耳者量 、 工1夭寸田里，而以0.05至〇·5莫 耳當量為較佳。鹼之使用量，例如相當於化合物（1_2丨）之 1至50莫耳當量，而以10至2〇莫耳當量為較佳。通常可 在反應溫度為Ot至溶媒之回流溫度實施。對反應無不良 影響之溶媒，可使用四氫呋喃或二噚烷等醚類，N，l二p 基？醯胺或M-f基-2-口比.定g同等酿胺類等。此等溶媒亦 可以適宜之比例混合使用。炔化合物（ΠΙ_19)之使用量， 相當於化合物U-21)用量之莫耳當量，而以i 317566 50 1359810 莫耳當量為較佳。 步驟43可依照與步驟3同樣之方法實施。 通式（I)之化合物中Z為噻唑基或吡唑基，Y為氮原子 之通式（1-38)及通式（1_41)之化合物，除製造方法5至11 所示之方法外’亦可依照例如以下之方法製造（製造法！ 7 及 18)。 [製造方法17] 將通式（11-3)所示之第一級胺化合物或依照化合物製 鬱造方法8合成之通式（1-15)所示之第二級胺化合物[以通 式（1-35)表示]與二乙稀酮（diketene)或通式（III-20)所 示之/5-酮基羧酸或通式（Πΐ_2ΐ)所示之冷-酮基酯反應， 可得到通式（1-36)所示之石-酮基醯胺化合物（步驟44)。 再者’將本化合物與通式（III—22)所示之具有讲基之化合 物反應’得到踪化合物後’藉由使用適當脫水劑，或者藉 由使用適當硫化劑於反應系内生成硫代醯胺體繼而在鹼存 鲁在下進行脫硫化氩反應，可得到通式（I-37)所示之z為π比 坐環之化合物（步驟4 5)。再者將本化合物脫醋化，可轉化 為羧酸體（1-38)(步驟46)。再者，為原料化合物之化合物 ΠΙΙ-20)、化合物（III-21)及化合物（ΙΠ_22)通常可依照 公知之方法容易地合成。 Φ 317566 1359810
=K^>=o
(Π- 2 l) 步驟4 4 R^-NHNHa (1-2 2). 步驟45
R56 (1-3 8) [式中R1、R2、R4、n與上述同義；A表示氫原子或 R42(式中，R42與上述同義）；p表示烷基或芳基；R55表示 烷基；R56表示烷基或芳基]。
步驟44係在使用二烯酮做為反應試藥時，於對反應無 不良影響之溶媒中進行。通常可在反應溫度為〇。〇至室溫 實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用四氫呋喃或二; 烷等醚類，苯或甲苯等芳香族烴類，N，N_二甲基甲醯胺^ 醯胺類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。又，使 用石-酮基羧酸做為反應試藥時，可依照步驟6同樣之方法 實施。又，使基賴為反應試藥時，可於對反應無 不良影響之溶媒中進行。反應溫度通常可在至溶媒之 回流温度實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用四氫呋 喃或二D萼燒等喊類，苯、甲苯哎一甲 T奉次一^本荨方香族烴類等。 匕寺/谷媒亦可以適宜之比例混合使用。 步驟45之腙化步驟通常可於對反應無不良影響之溶 317566 52 媒中進灯。此時’可與酸觸媒或驗觸媒共存。酸觸媒可 =例=乙酸、鹽酸或對甲苯續酸等，而驗觸媒可使用例如 I 或哌啶等。通常可在反應溫度為(TC至溶媒之回 。對反應無不良影響之溶媒，可使用四氫咲。南 等醚類，苯或甲苯等芳香族烴類，甲醇或乙醇等 醇類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。繼而，環
2步驟通常係在適當之脫水劑存在τ，於對反應無不良影 曰之浴，中進行。脫水劑可❹例如氧氯㈣等。脫水劑 之=用里，較佳相當於化合物（1_36)用量之1至2當量。 通㊉可在反應溫度〇t至溶媒之回流溫度實施。對反應無 不^影響之溶媒，可使用四氫咲鳴或二嗜燒等趟類，苯、
甲苯或二甲苯等芳香族烴類等。此等溶媒亦可以適宜之比 例混合使用。又，使用硫化劑時，通常在驗存在下，於對 反應無不良影響之溶媒中進行。硫化劑可使用例如五硫化 =鱗或勞森試藥（LaweSS0n，s reagent)等。疏化劑之使用 量:相當於化合物（1-36)用量之i至2當量。驗可使用例 如碳酸鉀或碳酸納等鹼金屬碳酸鹽；甲氧化納、乙氧化鈉 或第，級丁氧化卸等驗金屬院氧化物；氣氧化卸、氣氧化 鈉或氫氧化鐘等驗金屬氫氧化物；氫化鉀或氫化納等金屬 氫化物，二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N_甲基嗎啉、吼啶、 N，N-二甲基苯胺或厂8一二氮雜雙環[5·4. 〇]十一碳一7一烯 等胺類等。鹼之使用量’較佳相當於化合物（卜36)用量之 1至5莫耳當量。通常可在代至溶媒之回流溫度實施。對 反應無不良影響之溶媒’可使用四氫呋喃或二卩琴烷等醚 317566 53 1359810 類，苯、曱苯或二曱苯等芳香族烴類等。此等溶媒亦可以 適宜之比例混合使用。 步驟46可依照與步驟3同樣之方法實施。 [製造方法18] 將依照製造方法8合成之通式（1 — 15)所示之第二級胺 化合物轉化為通式（I - 3 9)所示之硫脲化合物後（步驟 47)，再與通式（in-23)所示之α _鹵代酮反應，可得到通 式（1-40)所示之噻唑化合物（步驟48)。再者，將本化合物 脫酯化，可轉化為羧酸體（卜41)(步驟49)。再者，為原料 化合物之化合物（II1-23)通常可依照公知之方法容易地合 成。
[式中 R1、R2、R4、R41 、R42及η與上述同義；R57表示烷基、 鹵院基、芳基或雜芳基；χ6表示齒素原子；表示I 篥-9-基甲基氧幾基。] 步驟47為藉由與9Hm甲氧基縣異硫氛酸醋 (Fmoc-NCS)反應，得到9H—苐-9-基甲氧基羰基脲衍生物 後，再用驗處理，可得到通式（卜39)所示之硫脲化合物。 與Fmoc-NCS之反應’通常於對反應無不良影響之溶媒中進 317566 54 1359810 行。Fmoc-NCS之使用量，較佳相當於化合物（1-15)用量之 1至5莫耳當量。通常可在反應溫度為_3〇至i〇0°c，較佳 -1 0至5 0 °C實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用乙醚、 四氫呋喃或二噚烷等醚類；氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等 南化煙類；N，N-二曱基甲醯胺或N-甲基-2-D比D各σ定酮等酿 胺類，己烧 '苯、甲苯等烴類等。此等溶媒亦可以適宜之 比例混合使用。繼而鹼處理之步驟，通常於對反應無不良 影響之溶媒中進行。鹼可使用例如三乙胺、Ν，Ν-二異丙基 乙胺、甲基嗎啉、嗎啉、哌啶或1，二氮雜雙環[5. 4. 〇 ] 十碳—7-婦等胺類等。驗之使用量，較佳相當於先前得到 之9Η-^-9-基甲氧基羰基脲衍生物用量之J至5莫耳當 里。通常可在反應溫度—30至l〇〇t：，較佳-ίο至5〇。〇實施。 對反應無不良影響之溶媒，可使用乙醚、四氫呋喃或二口琴 烷等醚類；氯仿、二氯甲烷或二氣乙烷等鹵化烴類；己烷、 笨、甲苯等烴類；N，N-二甲基甲醯胺或N_曱基-2_吡咯啶 ®酮等醯胺類，一曱基亞楓等亞碉類，曱醇或乙醇等醇類等。 此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。 步驟48通常於對反應無不良影響之溶媒中進行。q — 鹵代酮（II1-23)之使用量，較佳相當於化合物（1_3旳之工 至5莫耳當量。通常可在反應溫度_3〇至2〇〇，較佳〇至 15 0 °C實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用目 二曙烧等簡；苯、f苯或二甲料芳錢_ ;甲醇: 乙醇或異丙醇等醇類等。此等溶媒亦可以適宜之比例混人 317566 55 ⑧ 1359810 步驟49可依照與步驟5同樣之方法實施 以下說明原料化合物之代表性製造方法< 上述製造方法中使用之通式（IN1)、（1卜2)、（ιι_3' 及（IH)所示之化合物，可用例如以下所示之具有疏基之 通式（VI-1)或（Vl-2)(在原料化合物之製造方法丨中得到 者）做為起始原料，依照原料化合物製造方法2至5 、 方法製造。 不之 [原料化合物之製造方法1 ] 將二硫代胺基甲酸鹽（iv)與通式（v_i)或（v_2)所示之 構造中具有酯基之鹵代酮化合物反應，可得到通式 (VI-1)或（VI-2)所示之噻唑化合物（步驟5〇)。再者，為原 料化合物之化合物（IV)、（V-1)或（V-2)通常可依照公知、 方法容易地合成。 °之· 〇
co2r 58 S H4NS-C-NH2 (IV) (CH2)^ (V-1)
SH
VSCH严58 〇 »58
SH (V-2) [式中’ R及m與上述同義；r58表示炫基；X7表示鹵素原 317566 56 1359810 子]。 步驟50通常於對反應無不良影響之溶媒中，在加熱下 進行。二硫代胺基曱酸鹽（IV)之使用量，較佳相當於〇；〜 鹵代酮（V-1)或（V-2)用量之1至5莫耳當量。通常可在反 應溫度-30至200°C ’較佳〇至i50°C實施。對反應無不良 影響之溶媒’可使用四氫呋喃或二噚烷等醚類；苯、甲笨 或二曱笨等芳香族烴類；甲醇、乙醇或異丙醇等醇類等。 此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。 ® [原料化合物之製造方法2 ] 通式（II-4)所示之羧酸化合物，可從上述原料化合物 之製造方法1合成之通式（VI-3)所示之噻唑化合物，依照 例如以下所示2種方法製造。第一，將通式（νπ)所示之α -鹵代酯化合物在驗存在下反應，得到通式（11 _5)所示之二 酯化合物後（步驟51 )，再將本化合物脫酯化，轉化為單羧 酸化合物（11-4)(步驟52)。第二，將通式（VI_3)所示之噻 _唑化合物脫酯化，得到羧酸體（11_4)後（步驟53)，將通式 (VII)所示之α-鹵代酯化合物在鹼存在下反應，可轉化為 竣酸化合物步驟54)。再者’為原料化合物之0_ S代酯化合物(VII)通常可依照公知之方法容易地合成。 317566 57 1359810 X^C02R3e Vs^C02R-
(VI-4) (ΥΠ) [式中，R1、R2、R4、R38、R58、X2及m與上述同義]。 步驟51通常在鹼存在下，於對反應無不良影響之溶媒 中進行。鹼可使用例如碳酸鉀或碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽； 甲氧化鈉、乙氧化鈉或第三級丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化 物；氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物； 氫化鉀或氫化鈉等金屬氫化物；三乙胺、N，N-二異丙基乙 胺、哌啶、吡咯啶、N-甲基嗎啉、吡啶、N，N_二曱基苯胺 或1’ 8-二氮雜雙環[5· 4. 0]十一碳-7-烯等胺類等。鹼之使 用量，較佳相當於化合物（VI-3)用量之i至5莫耳當量。 通常可在反應溫度-50至20CTC，較佳-10至1〇〇它實施。 對反應無不良影響之溶媒，可使用乙醚、四氫呋喃或二噚 ，等賴；氯仿、二氣甲烧或二氯乙烧等由化煙類；己炫、 本或甲苯等烴類，N，N_二甲基甲酸胺或N_甲基H各咬 _等酿胺類，二甲基亞楓等亞楓類，或者？醇或乙醇等醇 員等。此等溶媒亦可以適宜之比例混合使用。 使52通常可在驗存在下，於含水溶媒中進行。驗可 使用例如碳酸卸或碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽；甲氧化納或乙 腦肩 氧化鈉等鹼金屬烷氧化物 b 鐘等驗金屬氫氧化f ，，、11氧化鈉或氫氧化 通常為過量，而以⑴當量=相：於化合物⑴-5) 曱基亞楓及丙二或二卩猶_，二 反應溫度通常為心幻啊^^與水之混合溶媒等。 步驟54可依照與步驟51同樣之方法實施。 [原料化合物之製造方法3 ] 通式（Π-1)所示之醇化合物 物之製造方法2所合成之通式（π 在還原劑存在下反應而製造（步驟
(Π-4) 1可藉由將上述原料化合 一4)所示之羧酸化合物， 55)。
、11及111與上述同義 又’ η及m [式中，R1、R2、R4、R38 呈現n=m+l之關係。] 步驟55可依照與步驟12同樣之方法實施。 [原料化合物之製造方法4] 通式（II-2)所示之具有脫離基之化合物，可藉由將上 述原料化合物之製造方法3所合成之通式（1卜1}所示之醇 化合物予以續醯化或鹵化而製造（步驟5 6)。 317566 59 1359810 HO、
步驟5 6 X2- (Π-2) [式中，1^1、1^、1^、1^、）(2及11與上述同義。] 步驟56係通常在鹼存在下，將甲磺醯氯、對曱笨磺醯 氣或三氟曱磺醯氣等，於對反應無不良影響之溶媒中作 用，可得到嶒酸酯。鹼可使用例如碳酸鉀或碳酸鈉等鹼金 屬奴酸鹽，曱氧化鈉、乙氧化鈉或第三級丁氧化鉀等鹼金 屬烷氧化物，氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰等鹼金屬氫 氧化物，氫化鉀或氫化鈉等金屬氫化物，三乙胺、Ν，Ν一二 異丙基乙胺、Ν-甲基嗎啉、吡啶、Ν，Ν_二甲基苯胺、4_二 甲基胺基吡啶或1,8-二氮雜雙環[5.4. 〇]十一碳_7_烯等 胺類等。磺醯氣之使用量，較佳相當於化合物（丨卜丨）用量 之1至5莫耳當量。鹼之使用量，較佳相當於化合物 用1之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度_5〇至2〇〇。〇實 施，較佳為-30至8(TC。對反應無不良影響之溶媒，可使 用乙醚、四氫呋喃或二卩琴烷等醚類；氣仿、二氯甲烷或二 氯乙烧等i化烴類；己院、苯或甲笨等烴類；N，N_二甲基 曱酿胺或N-曱基-2-卩比洛。定酉同等醯胺類等。士匕等溶媒亦可 以適宜之比例混合使用。又，以此種方式得到之磺酸酯， 可使用各種鹵化劑轉化為_化物。氣化係用例如氣化鐘或 吼咬鹽酸鹽等，漠化係用例如氫漠酸、溴化鈉或漠化約等， 在對反應無不良影響之溶媒中作用，而得到適當之函化合 物。對反應無不良影響之溶媒可使用曱醇或乙醇等醇類， 317566 60 1359810 N，N-二甲基甲醯胺或N_甲基_2_吡咯啶酮等醯胺類，或者 二甲基亞楓等亞楓類等。 [原料化合物之製造方法5 ] 通式（II-3)所示之第一級胺化合物，可從上述原料化 合物之製造方法3所合成之通式（I1-1)所示之醇化合物製 造。將醇化合物轉化為第一級胺化合物之多數方法為公 知了參考例如非專利文獻[Comprehensive Organic
Transf〇rmati〇n, VCH Publishers, Inc. 1989]記載之方 法。例如，將醇化合物之羥基予以磺醯化或鹵化而轉化為 具有脫離基之化合物後，與例如酞醯亞胺鉀或六甲基四 胺、疊氮化鈉、二甲醯亞胺鈉或亞胺基二羧酸二第三丁酯 反應，可得到導入氮原子之化合物。繼而，藉由將此等化 合物進行適宜水解或還原等，可轉化為第一級胺化合物。 以下所示為經由製造方法4所合成之通式（Π-2)，製造通 式（I1-3)所示之第一級胺化合物之方法之一例。將製造方 ♦法4所合成之通式⑴_2)所示之具有脫離基之化合物與歌 醯亞胺鉀反應，可得到導入氮原子之化合物（II-7)(步驟 57)。繼而藉由進行此等化合物之脫保護，可轉化為第一級 胺化合物（11-3)(步驟58)。 317566 61 1359810 X2
(Π-2)
步驟5 8
[式中，R、R2、r4、r38、χ2及η與上述同義。] y驟5 7通吊係於對反應無不良影響之溶媒中，使用撤 醯亞胺鉀進行。酞醯亞胺鉀之使用量，較佳相當於化合物 (II-6)之1至5莫耳當量。通常可在反應溫度〇至12〇。〇 實施。對反應無不良影響之溶媒，可使用N，N—二甲基曱醯 胺或N-曱基-2-吡咯啶酮等醯胺類，二曱基亞楓等亞楓類 等。 、 步驟58通常使用肼一水合物、甲基肼或苯基肼等肼化 •合物，於對反應無不良影響之溶媒中進行。肼化合物之使 用量，較佳相當於化合物（I1-7)之1至5莫耳當量。通常 可在反應溫度0至1201實施。對反應無不良影響之溶媒， 可使用曱醇或乙醇等醇類等。 通式（I1-3)所示之第一級胺化合物中，除上述原料化 合物之製造方法5外，亦可依照例如以下之方法製造。 [原料化合物之製造方法6] 將通式（V-3)所示之構造中具有脫離基之酮化合物，與 酞醯亞胺鉀反應，可得到通式（Π-5)所示之導入氮原子之 62 317566 1359810 ^物（步驟59)。繼而’藉由進行此等化合物之漠化反 應，可得到通式(VI‘6)所示之α-漠代酮化合物(步驟 於赜將此等化合物與通式（iV)所示之二硫代胺基甲 夂7 w，可得到通式（νί-7)所示之噻唑化合物（步驟 。再者’將此等化合物與通式(V⑴所示之鹵代酯化 5物於驗存在下反應，得到醋化合物後（步驟62)，藉由進 行脫保護反應可轉化為第一級胺化合物⑴一8)(步驟 籲W。為原料化合物之化合物⑽、（V-3)或（VII)通常可依 照公知之方法容易地合成。 S h4ns-c-nh2 (IV) 步驟6 〜⑽人 (V-3)
^(CH2)n- ο 0 (VI-5) 步驟6 0
Ο Ο\、 Ί〇Η2)„-(VI-6) Ο
一 S· N、(CH2)r^N^"SH (VI* 7) X^CO^38 (Vi) 步驟6 2
O
O (Π-7) (Π-8) [式中’ R1、R2 ' R38、n及χ2與上述同義]。 v驟5 9可依照與步驟5 7同樣之方法實施。 步驟6 0 ’通常使用適當之溴化劑於對反應無不良影響 之冷媒中進行。溴化劑可為溴、吡啶鏺溴化物過溴化物 (C5H5NHBr3)、笨甲基三甲基銨三演化物或苯基三曱基錢三 属化物等。邊化劑之使用量，相當於化合物（ιν_〇用量之 317566 63 1359810 1至5莫耳當量。通常可在反應溫度〇 玍C貫施。對反 應無不良影響之溶媒，可使用四氫卩夫η南或二__類， 甲醇或乙醇等醇類，或者乙酸等。 步驟61可依照與步驟50同樣之方法實施。 步驟62可依照與步驟51同樣之方法實施。 步驟63可依照與步驟58同樣之方法實施。 以此種方式製造之本發明之通式（1)之含噻唑環之綾 酸衍生物，藉由適宜地施行公知之精製手段，例如濃縮、 萃取、層析、再沉澱或再結晶等手段’可獲取任何純度者。 又，此種方式得到之通式⑴之化合物可視需要藉由與 鹽酸或氫漠酸等無機酸；三氟乙酸、乙酸、甲魏或苯錯 酸等有機酸；納、鉀或飼等驗金屬，二環己基胺等有機驗"， 或者離胺酸或精胺酸等胺基酸處理，可形成其等之鹽。 本發明之通式（I)之化合物從「動脈硬化性疾病（尤其 冠，動脈硬化症）之預防」之觀點而言，可做為有效且安/全 性兩之向脂血症之預防及/或治療藥。 使用本發明之化合物（I)及其酸加成鹽做為上述醫藥 之情況，其本身或者與適宜之藥理學上可容許之載體、賦 形刻或稀釋劑等混合，可以散劑、顆粒劑、錠劑、膝囊劑 主射劑等形態’進行經口或非經口投與。上述製劑中， 可以有效I添加化合物（I)或其藥理學上容許之鹽。 、該化合物（I)或其藥理學上容許之鹽之投與量，可隨投 與途從、對象疾病、患者之症狀、體重或年齡或者使用之 化〇物而異，宜依照投與目的而適當地設定。通常，成人 317566 64 1359810 口服劑量’以0,01至1〇〇〇毫克 中以〇.〇5至500毫克/公斤體 日為較佳，其 分為數次投與。 马更佳，可一日一次或 ⑴可與其他抗高“ J對象，亦可於不同時間投予至同— 則又予 高脂血症劑可為屬膽固醇合成 :對象。其令，抗 或角^'稀合成酵素抑制劑或者且有降 由月曰作用之苯氧芳酸⑽rate)系化合 ： 明化合物與多劑組合使用之情況， 專在本發 冬 ,η .κ, 配σ比可隨投盘針 象、技對象之年齡及體重、症狀、盥 與方法或組合等而適當地選擇。 …θ、Μ型或投 —以下即以實施例更具體說明本發明，但本發明並不限 定於此等實施例。 tNMR中化學移動之内標準品係使用四甲基石夕院 (TMS) ’其相對5值以百萬分之—（卿）表示。偶合常數以 Hz表示，多重度以s(-重線）、d(二重線）、t(三重線）、 q(四重線）、quint(五重線）、m(多重線）、dd(二個二重線）、 td(二個二重線）、brs(寬廣譜一重線）表示。管柱層析操作 使用富士矽理化學公司製之矽膠管柱。 [實施例1] (2-疏基-1，3-噻吐-4-基）乙酸乙酷 將102g之二硫代胺基曱酸之銨鹽溶於7〇〇mL之乙醇 317566 65 1359810 中，再於冰冷中，在30分鐘内滴入含152g 4_氯_3_酮基 丁酸乙酯之20OinL乙醇溶液。緩緩升溫並加熱回流2小時。 將該反應溶液減壓濃縮後，再加入1L水，濾取析出之固 體。再將S亥固體溶於4L之乙酸乙酯中，並經2L水洗淨。
經無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶媒。於所得之固體添加5〇〇mL 乙醚並懸浮洗淨’過濾後即獲得165g微黃色固體之標題化 合物。 t, J = 7. 2Hz) 6. 4
iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) <3 : 1. 3 1 (3H， 2Hz) ’ 3. 59 (2Η，s)，4. 23 (2Η, q，J = 7. 6 (1H, s) . 1 ' [實施例2] 2 {[4 (2-乙氧基-2-酮基乙基）_i，3—噻吐_2 —基]硫基丨_2_ 曱基丙酸第三丁酯
66 317566 1 將實施例1中合成之（2-巯基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酉曰88. 6g與105. 3g之2-溴-2-曱基丙酸第三丁酯溶於 700mL之N，N-二甲基曱醯胺中，於室溫下加入66 3g之碳
酸鉀後攪拌8小時。該反應溶液中再加入1L水，並經1L 乙酸乙酯萃取後，其有機層以飽和食鹽水洗淨，經無水硫 酸鎂乾燥。再減壓餾除溶媒，即獲得15〇8微褐色油狀物之 標題化合物。本化合物不再特別經過精製即在次步驟中使 用。 1359810 iH-NMR (CDC1 3, 300MHz)«5:l.27(3H t，J = 7 2Hz)，1. 44 (9H，s)，1. 57 (6H，s)，3· 83 (2H，s) ,4.18 (2H, Q, J = 7. 2Hz) 7. 27 (1H, s) [實施例3] {2-[(2-第二丁氧基-1，1-二曱基_2-酮基乙基）硫基]_ι，3_ 噻唑-4-基}乙酸
將實施例2中合成之2-{ [4-(2-乙氧基_2_酮基乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯15〇g溶於 700mL·之曱醇中’於室溫下加入448社之1N氫氧化鈉水溶 液後攪拌3小時。該反應溶液再減壓濃縮，並加入1L之 1 0%檸檬酸水溶液，並經1L乙酸乙酯萃取。其有機層以 500inL水洗淨3次後，經無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒， 即獲得123g微黃色固體之標題化合物。 JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : l. 44 (9H, s) , 1 5 9 (6H, s) , 3. 86 (2H, s) 7. 2 2 (1 H, s) [實施例4] 2-{[4-(2-經基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸 第三丁酯
在冰冷下在實施例3合成之{2-[ (2-第三丁氧基_ι，1. 一甲基-酮基乙基）硫基]-1,3 -噻唆-4-基}乙酸i27g中 3】7566 67 1359810 加入800 mL之1M之蝴烧/四氫卩夫鳴錯合物，再於室溫下授 拌8小時。該反應溶液經冰冷後，再滴入4〇〇mL之甲醇， 升溫至室溫並攪拌1小時。再加入300mL之飽和氣化銨水， 於室溫下攪拌1小時。該反應溶液經減壓濃縮後，再倒入 水中，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水 硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶媒。殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=1 : 1}精製，即獲得u〇g微黃色油狀 物之標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 43 (9H, s) , 1. 5 9 (6H, s) , 2. 98 (2H, t, /=5. 7Hz) , 3. 04-3. 10 ( 1H, m)，3. 9 2 - 3. 9 7 (2H，m)，7. 0 2 (1H，s) · [實施例5] 2-甲基-2-[(4-{2-[(甲基磺醯基）氧基]乙基卜l53_噻唑 -2-基）硫基]丙酸第三丁酉旨
將貫施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯98g與5〇mL之三乙胺溶 於800mL之二氯甲烷中，於冰冷下滴入38. 8g之甲烷磺醯 氯，於0 C下攪拌2小時。於反應液令添加水，將有機層 分液。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥並餾除溶 媒。疋星而得之未精製褐色油狀物之標題化合即直接以此 狀態在其次步驟中使用。 68 317566 ⑧ 1359810 5 (3H, s) , 3. 2 0 (2H, /=6. 5Hz) , 7. 14 (i h, :1. 44 (9H, s)，1. 5 2 Ο (2H, t, /=6. 5Hz) 1H-NMR (CDC 1 3, 3 0 OMHz) a ： 8 (6H, s) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 2 ,4. 5 6 (2H, t , /=6. 5Hz) , 7, [實施例6] 2-甲基-2-{[4-(2-酞醯亞胺基乙基）4, 3_噻唑_2_基]硫基} 丙酸第三丁酯
將實施例5中合成之2-曱基一 2-[(4-{2-[(甲基磺醯基） 氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯egg溶 於800mL之N，N-二曱基曱醯胺中，再加入59 7§之酞醯亞 胺鉀，於85 C下攪拌2小時。該反應溶液中再加入水，並 經乙酸乙酯萃取。經飽和食鹽水洗淨後，再經無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己 •烷：乙酸乙酯=3:丨）精製，即獲得136g微黃色油狀物之標 題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:1. 44 (9 H, s), 1. 5 5 (6H, s)，3. 17 (2H, t, /=7. 3Hz)，4. 56 (2H, t 7. 3Hz) , 7. 0 7 (1H, s)，7. 6 9 — 7. 7 2 (2H, m)，7 .8 1-7. 8 4 (2H, m).
[實施例7 ] 2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 第三丁酯 3】7566 69 1359810
將實施例6中合成之2-曱基-2-{[4-(2-酞醯亞胺基乙
基）-1，3-噻嗤-2-基]硫基}丙酸第三丁酯136g溶於800mL 之乙醇中，再加入47. 2g之肼· 1水合物，回流4小時。 再過濾、該反應溶液中析出之白色沉澱，其濾液經減壓濃縮 後’再加入水，並經二氣乙烷萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 經無水硫酸納乾燥，減壓餾除溶媒，即獲得77. 6g褐色油 狀物之標題化合物。 1. 4 3 (9H, s) ,1.5 6Hz)，3. 0 6 (2H, t, 乙基）硫基]-1,3- ^-NMR (CDC 1 3, 3 Ο ΟΜΗζ) 8 (6 H，s)，2. 8 9 (2 H, t, j = /=6. 6Hz)，7. 〇 3 (1H，s).
[實施例8] 1_二甲基~2-_基 2-[(2-第三丁氧基-1 噻唑-4-羧酸乙酯
以3-溴-2-酮基丙酸為起始 9 π接七禮/日诚日s儿a 席枓，如實施例1及實施例 Z同樣刼作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 ΟΜΗζ) δ 5Hz)，1. 42 (9Η，s)，1. 6l (6 L 39 (3Η，t，/=7. J— 7. 5Hz), 8. 21 (1H, s) ’ s)，4 · 4 0 (2 H, Q， [實施例9] 317566 1359810 2-[(2-第三丁氧基-1，1-二甲基_2_酮基乙基）硫基 噻唑-4-羧酸
〇 以實施例8中合成之2-[(2-第三丁氧基―丨，丨_二曱義 _2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯為起始原料， 實施例2同樣操作，獲得標題化合物。 ° 如 iH-NMR (CDC13，3G〇ivlHz) d : 1, 43 (9H, s) 4 (6H, s) , 8. 26 (1H, S). ’ ’ 工.6 [實施例10] 2_{[4-（羥基曱基）_1，3一噻唑一 2 —基]硫基}_2〜甲基 三丁酯
以實施例9中合成之2-[(2-第三丁氧基〜丨，丨〜二 -2-酮基乙基）硫基H，3—嚷嗤_4_敌酸為起始原料，如實施 例3同樣操作’獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 4 3 (9Η, 8 (6H，s)，4· 7 5 (2H，s)，7 2 6 (ih，s)。’ 5 , ·1. 5 [實施例11] 2-甲基-2-[(4-{[(曱基磺醯基）氧基]曱基卜丨 基）硫基]丙酸第三丁酯 ’蹇嗤一 317566 71 ⑧ !35981〇
以實施例10中合成之2-{ [4-(經基曱基η，3噻唑 ]瓜基} 2甲基丙酸弟二丁酉旨為起始原料，如 實施例 同樣操作，獲得標題化合物。
H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6 ： 1 〇 (6H, s)，3· 04 (3H, s)，5. 3〇
43 OH, 8),1.6 (2H, s) , 7. 46 (1H
[實施例12] 2'甲基-2-{[4-(耿醯亞胺基曱基H，3_嚷嗤士基]硫基}
以貫施例11中合成 酯為起始原 氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第二 料，如實施例5同樣操作，獲得標題化合物 'H-NMR (CDC13) 300MHz) δ : l. 38 〇η 6 (6Η，s)，4· 99 (2Η，s)，7. 18 (1Η，s)，7S)， 75(2 H，m) ,7.85-7.89(2 H，m) 1 ? :(胺基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸第 旨 [實施例13] ：-{[4 i 丁酯 ⑧ 317566 72 1359810
h2n 以實施例12中合成之2一甲基+U4-m酿亞胺基甲 基)-1’3-噻唑-2_基]硫基]丙酸第三丁酯為起始原料，如實 施例6同樣操作，獲得標題化合物。
XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) «5 : 1. 44 (9H 9 (6H’ S)，3· 95 (2H，s)，7‘ 13 (1H, s) ’ ’ 5 [實施例14] 2-{[4-(2-乙氧基-2-酮基乙基; 。甲基-1，3-噻唾一？一其1 硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯 土
如實施例1及實 以4-溴-3-酮基戊酸乙酯為起始原料， 施例2同樣操作，獲得標題化合物。 5 * 1 · 2 3 (3 Η, t, 7=7. (6Η’ s)，2. 3 8 (3Η, s) Q，/=7. 3Ηζ)..
JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 3Hz) ,1.44 (9H, s) , 1. 53 ,3.72 (2H, s) , 4. 1 3 (2H, [實施例15] _基乙基）硫基]-5-甲 {2_[(2-第三丁氧基—1，1-二甲基〜2_ 基-1，3-噻唾-4-基}乙酸
(2一乙氧基-2-酮基乙基） ~甲基丙酸第三丁酯為起 以實施例14中合成之2- {[ f 5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2 317566 73 1359810 始原料，如實施例2同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) δ ; ! 44 ( , 6 (6H，s> , 2_ 38 (3H，s)，3. 75 (2H，s ’ ’ · [實施例16] 2-{[4-(2-羥基乙基）-5-甲基-1，3_噻唑_2_基]硫基卜2_甲 基丙酸第三丁酯
以實施例15中合成之{2-[(2-第三丁氧基—丨，i —二曱基 -2-酮基乙基）硫基]-5-甲基—3音坐_4_基}乙酸為起始 原料，如實施例3同樣操作，獲得標題化合物。 δ : 1· 4 4 (9 H, s), 84 (2H，t, /=5. 0-3. 97 (2H, m). 1. 5 6Hz) ΧΗ —NMR (CDC13. 30〇MHz) 5 (6H, s) , 2. 3 5 (3H, S) , 2 ,3. 41-3. 47(1 H, m), 3. 9 [實施例17] 馨2-曱基-2-[(5-曱基-4-{2-[(甲基賴基）氧基]乙基} -1，3-噻〇坐-2-基）硫基]丙酸第三丁酉旨
以實施例16中合成之2—{[4 一（2_羥基乙基）—卜甲基 -1,3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯為起始原 料，如實施例4同樣操作，獲得標題化合物。 317566 74 1359810
，1. 5 0 9 (2H lH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) <5 : 1· 45 C9H’ s， 5 (6H> s) , 2. 3 9 (3H, s)，2. 93 (3 H, s)，3 't，/=6. 6Hz) , 4. 5 3 (2H, t, /=6. 6Hz) [實施例18] 2-甲基-2-{ [5-曱基-4-(酞醯亞胺基乙基）-1 3一噻唑_2—基 硫基}丙酸第三丁酯 土
以實施例17中合成之2-曱基-2-[(5-曱基-4-{2-[(甲 基磺醯基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁 酯為起始原料’如實施例5同樣操作，獲得標題化合物。 jH-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) δ : 1. 45 (9Η, s) i c *丄.〇 〇 (6H, s) , 2. 3 4 (3H, s) , 3. 0 5 (2H, t, 7 5Hz) ，4, 0 0 (2H, t , /=7. 5Hz), 7. 6 8 - 7. 7 2 (2H, m) ? .7 9 - 7. 8 4 (2H, m).
[實施例19] 2-{[4-(2-胺基乙基）-5 -曱基-1，3-噻°坐-2-基]硫基卜2 y
基丙酸第三丁酯 h2n 以實施例18中合成之2-曱基-2-{[5-甲基〜4~(歌酸亞 胺基乙基）-1，3-噻唑一 2-基]硫基}丙酸第三丁酯為起私 料，如實施例6同樣插作’獲得標題化合物。 、 75 317566 1359810 1. 5 6Hz) NMR (CDCl3, 3〇〇ΜΗζ) δ:ι 45 “Η s) 5 (6H’ S)’ 2· 37 (3H’ S)，2· 79 (2H，t， 3. 0 4 (2H, t, /=6. 6Hz).
[實施例20] {2-[(2-第三丁氧基-1，1-基-1，3-噻唾-5-基}乙酸 甲基-2-酮基乙基）硫基]-4-甲
將15g市售之（2-硫氫基甲其 τ暴-1，3-噻唑-5-基）乙酸 溶於360mL之甲醇及l74mL之| 1N虱氧化鈉水溶液中，再加 入19.4g之2-溴-2-甲基丙酸筮—。 弟二丁酯，於60C下授拌6 小時。該反應溶液經濃縮後，將 竹/合於水中，再加入10%之 知樣酸水溶液使其成酸性。滅取紅山 取析出之固體，再減壓乾 即獲得25g白色固體之標題化合物。 ’、
iH-NMR (CDC13，3〇〇MHz) 6 (6H，s)，2. 3 7 (3H, s) , 3 6 : 1 · 4 3 (9H, s) 7 7 (2H，s) e
5 [實施例21 ] 3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲 2-{[5-(2-經基乙基）-4-曱基一1 基丙酸第三丁酯
以實施例20中合成之二了胃# i， n 乐一丁氧基-1,1-二甲其 -2-酮基乙基）硫基]-4-甲基q输， 土
丁丞1,3-噻唑—5 一基}乙酸A 原料，如實施例3同樣操作兹 夂馮起始 F獲仵標題化合物。 317566 76 1359810 (9H, s), t, /= 6. 1. 5 3Hz) W-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) 6 (6H，S)，2. 37 (3H，s), 2· 97 (2H， ,3. 79 — 3. 84 (2H，m〉· [實施例22] 2_曱基_2-[(4-曱基-5M2 —[(甲基續醯基）氧基]乙基} -1，3_噻°坐-2-基）硫基]丙酸第三丁酯 以實施例21中合成之2_{[5_(2_經基乙基）_4_甲基 -1，3令坐-2-基]硫基卜2_曱基丙酸第三丁醋為起始原 料，如實施例4同樣操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13> 3〇〇MHz) <5 ： 1. 4 5 (9 H, s) , l 5
6 (6H，s)，2_ 38 (3H，s)，2. 98 (3H，s)，3. 18 (2H ,t，/=6. 6Hz)，4. 3 4 (2H，t, /=6. 6Hz).
[實施例23] • 2一 f基一2—i[4-甲基-5-(酞醯亞胺基乙基）-1 3-噻唑_2_基 硫基丨丙酸第三丁酯
以實施例22中合成之2-甲基-2-[(4-甲基 基磺醯基）氧基]乙基卜；[，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁 醋為起始原料，如實施例5同樣操作，獲得標題化合物。 317566 77 1359810 1. 5 5 H z ) m) , 7
iH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ : 4 2 (9H 2 (6H, s) , 2. 3 5 (3H, s) , 3. 12 (2H，t J=7 ,3. 89 (2H，t，/=7. 5Hz)，7. 7 1 -7. 7 5 (2只 8 2- 7. 8 5 (2H, m).
[實施例2 4 ] 噻唑-2-基]硫基卜2_甲 2-{[ 5-(2-胺基乙基）-4-曱基-1 基丙酸第三丁酯
以實施例23中合成之2-甲基-2-{「4-甲其e , 胺基乙基Η，3♦坐—2—基]硫基]丙酸第三丁醋為起始:亞 料，如實施例6同樣操作，獲得標題化合物。 44 (9Η, 8),1.5 2 · 8 7 (2 Η, m) , 2. iH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5 : 1, 6 (6Η, s) , 2. 3 6 (3H, s) , 2. 8 2-9 1-2. 9 7 (2 H, m).
[實施例25] 2-[(2-第三丁氡基-1，1-二曱基_2 —酮基乙基）硫基]_4_甲 基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
〇 以2-氯-3-酮基丁酸乙酯為起始原料，如實施例工 及實施例2同樣操作，獲得標題化合物。 78 317566 1359810 A-NMR (CDCI3，3 0 0MHz) 6 : 1· 35 (3H, t, /=7. 2Hz) , 1. 44 (9H, s) , 1. 64 (6H, s) , 2. 68 (3H, s) ,4. 3 1 (2H, q, /=7. 2Hz)。 [實施例26] 2 [(2 -弟二丁氧基-1，l-二曱基_2-酮基乙基）硫基]-4一曱 基-1，3-噻《坐-5-竣酸
以實施例25令合成之2-[(2-第三丁氧基—M一二曱基 -2-酮基乙基)硫基卜4-甲基唑.羧酸乙醋為起二 原料，如實施例2同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ： 43 (9H> s) χ 7 (6Η, s)，2. 6 8 (3Η，s). ’ ’ ’ ’ [實施例27]
3-噻唑-2-基]硫基卜2_曱 2-{ [5-(2-羥基曱基）-4-甲基—1 基丙酸第三丁酯
以實施綱合成之2-[(2_第三丁氧基—" - 2,基乙基）疏基]+甲基—^基 料’如實施例3同樣操作，獲得標題化合物。，。原 'H-NMR (CDC13> 3〇〇MHz) β 7 (6 Η, s )，2 · 3 9 (3 Η, s ) 4 '· 1. 45 (9Η, 7 7 (2Η, s). s),
79 317566 ⑧ 1359810 [實施例28] 2-{[4-(氯曱基）-5-曱基—i，3_嚷峻_2_基]硫基卜甲基丙
以實施例27中合成之2_{[5_(2_經基甲基）—4—甲夷 -1’3-噻唑_2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯為起始原广 料，如實施例4同樣操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13. 3〇〇μΗζ)<5：ι. 43 (9H, S) χ 9 (6Η, s)，.2· 41 (3Η，s)，4. 70 (2Η，s).
[實施例29] 2-甲基-2-U4-曱基-5-(酞醯亞胺基甲基）一u 3—噻唑—2_基 硫基}丙酸第三丁酯 1
0 以實施例28中合成之2-{[4-(氯甲基）-5_甲基 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯為起始原料，如實 施例5同樣操作，獲得標題化合物。 s) , 1. 5 7. 7 1-7. ^-NMR (CDC1 3, 300MHz) <5:1. 37 (9H 6 (6H，s)，2. 56 (3H, s)，4· 92 (2H，s)，’ 76 (2H，m)，7. 82-7. 87 (2H，m).
[實施例30] 2-基]硫基} — 2_甲基 2-{[5_(胺基甲基）-4 -甲基-1，3_嚷唾 317566 80 1359810 丙酸第三丁酯
以實施例29中合成之2—甲基_2_{[4_甲 胺基甲基）-1，3-噻朴基]硫基]丙酸第三丁^旨、酿亞 料’如實施例6同樣操作，獲得標題化合物。‘’。原 iH-NMR (CDC1, ·5 λ ηλ/Γττ 、， 3，30〇ΜΗζ) (5：ι. 45 (9Η, s) , ΐ. 5 6 (6H，s)，2· 35 (3H，s) , 3. 96 (2H, s)。 [實施例31] 2-巯基-4-(3-酞醯亞胺基丙基）_1，3_噻唑
將以卜氯-4-酮基戊烷及酞醯亞胺鉀為起始原料，參考 非專利文獻[Pharmazie，47，86 (1992)]等而合成之2-(5- φ 溴-4-酮基戊基）-異卩弓丨卩朵啉-1，3-二酮17. 8g與6· 96g之二 硫代胺基曱酸銨懸浮於250mL之乙醇中，回流6小時。淚 取析出之固體’並經乙醇洗淨’即獲得1〇1g白色結晶之 標題化合物。 iH-NMR (DMSO— d6， 2 7 0MHz) δ :工· 8〇_2 〇〇 (2h ，m)，3. 2 5 -3. 5 0 (2H，m)，3· 60 (2H，t，J = 6 8Hz
),6. 60 (1H，s)，7. 7 6- 7. 9 0 (4H，m)，13 1〇 (1H ，s) · [實施例32] 317566 ⑧ 1359810 L曱基-2-{[4-(3-酞醯亞胺基丙基）_；!，3_噻唑_2_基]硫基} 丙酸第三丁酯 瓜土 〇 將22· 6g實施例31中合成之2_疏基+ (3_駄酿亞胺基 两基）-1，3-噻唾溶於20〇11^之N，N_:甲基甲酿胺中，再加 入U.3g之碳酸鉀及17 4§之2—溴_2_甲基丙酸第三丁 醋，於室溫下㈣14小時。該反應溶液經減壓濃縮，並加 =乙馱乙自曰及水後再攪拌，其有機層經無水硫酸鎂乾燥、 減壓鶴除溶媒。其殘料經㈣層析（溶出溶媒：己烧··乙 酸乙醋=7: 3)精製’即獲得32. Gg無色油狀物之標題化合 4 2 (9H，s)，1. 5 2. 8 2 (2H, t, J = 7 ,7. 0 6 (1H, s) , 7 s).
XH-NMR (CDC 1 3, 2 7 0MHz) 5 : 2 (6H，s)，2. 0 3-2· 2 0 (2H, m)
_ 8Hz)，3. 76 (2H，t，J = 7 8H • 67~7· 91 (4H, m) , 13. i〇 (1I
[實施例33] 3-噻唾-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 2-{[4-(3-胺基丙基）_!， 第三丁酯
將31. lg實施例32中合成之2-甲基_2_{[4一（3_酞醯亞 胺基丙基>1’3-噻唾|基]硫基}丙酸第三丁醋溶於
317566 82 1359810 400mL之乙醇中’再加入10mL之肼· 1水合物後，加熱回 流2小時。濾取析出之固體，濾液減壓濃縮。其殘渣中再 加入一氣甲烧，以水洗淨其有機層後，經無水硫酸鎮乾燥。 減壓濃縮其中之溶媒，即獲得20· lg之標題化合物。獲得 之化合物不經過精製即在次一步驟_使用。 ΧΗ — NMR (CDC 13. 27 0ΜΗζ) δ：ΐ. 43 (9Η s) 1 5 7 (6Η, s) , 1. 7 8 - 1. 9 3 (2 H, m) , 2. 74 (2H, t, J = 7 .6Hz) , 2. 81 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 6. 97 (1H, s) [實施例3 4 ] 2-[(4-{2-[(4’_氟聯苯-4-基）氧基]乙基}_1，3_噻唑_2_基） 硫基}-2 -曱基两酸 (實施例34-1) 2-[(4-{2-[(4 -氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜；^ 3_噻唑_2_基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將451rog實施例4中合成之2_{[4一（2_羥基乙基m，3_
317566 83 1359810 乙酯=4: 1)精製，即獲得39〇mg無色油狀物之標題化合物。 NMR (DMSO, 3〇〇MHz) (6H，s)，3. 1 8 (2H，t, J = 6 =6. 6Hz)，7. 01 (2H, d，J = 9Hz)，7. 5 6 (2 H，d, J = 9 h z 〜7. 6 6 (2 H，m). MS : 4 7 4 (M++ 1).
1. 3 3 (9H, s)，l. 5 i 6Hz) , 4. 3 3 (2H, t, J (2H，d，J = 9Hz)， d, J = 9Hz) , 7. ! z)，7. 2 5 (2H, t, J = 7. 5 7 (1H, s) , 7. 6 1 (實施例34-2) 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯笨—4-基）氧基]乙基卜丨，3_噻唑_2_基） 擎硫基]-2 -曱基丙酸
將351mg實施例34-1中所得之2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯 -4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第 二丁 S曰ί谷於2inL之一氯曱烧中、加入1 mL之三氟乙酸，再 _ 於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣 再經矽朦層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯=1 : 1)精製，即 獲得293mg白色固體之標題化合物。 lH-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) (5 : 1· 51 (6H，s)，3 • 1 9 (2 H, t，J = 6 . 6 Η ζ)，4. 3 3 (2 Η，t，J = 6 · 6 Η ζ )，7 • 0 3 (2 Η, d, J = 9. ΟΗζ)，7. 2 5 (2 Η, t, J=9. ΟΗζ)， 7. 57 (2Η, d, J = 9. 0Hz) , 7. 58 (1 Η, s) , 7. 64 (2Η ,dd, J = 5. 7Hz, 9· 0Hz)，12. 94 (1Η，brs). MS : 4 1 8 (Μ + + 1).
[實施例35] 84 317566 1359810 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯一4_基）氧基]乙基}_5—甲基3-噻 唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸
以實施例16中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）—5_甲基 1’3嚷坐2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯與_氣聯 苯-4-醇為起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化 合物。 y'
!H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 61 (6 H, s) , 2
(H’ s) ’ 3· 22 (2H，t，J = 6. 0Hz)，4. 29 (2H J = 6· 〇Hz)，6· 9l (2H，d，J = 7 〇Hz)，7 — 7 (2H’ -)，7. 42一7 4 9 (4H，⑹ MS : 4 3 2 (M++i)
[實施例36] 2-[ (5-{2-[ (4, 。坐一 2-基）硫基] ~氟聯笨-4-基）氧基]乙基卜4一曱基 ~ 2 -甲基丙酸
-1 3^Γ例21中合成之2一{[5一（2一經基乙基Η'曱美 I% 2~基]硫基卜2—甲基丙酸第三丁酉旨盘4，-氟^ 本—4-醇為起始 — 0 ^ 4鼠聯 合物。 ^ Μ料’如實施例34同樣操作’獲得標題化 317566 85 1359810 (6H，s)，2 4，18 (2H, ’7.07-7. 4
'H-NMRCCDClg, 3〇〇MHz) δ：ι. g3 3 (3H, s)，3. 2 1 (2H，t，J=6 〇Hz), J = 6. 0Hz) , 6. 96 (2H, d, J = 6. 9Hz) (2H，m) ’ 7. 2 6-7. 5 1 (4H，m) · MS : 4 3 2 (M++ l).
[實施例37]
2-[(4-{[(4’-氟聯笨_4_基）氧基] 硫基]-2 -甲基丙酸 甲基卜1，3~噻唑 '2-基）
以實施例1G中合成之2—{[4_(經基甲基） 一2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與4,〜 ’萎唑 起始原料’如實施例34同樣操作，獲得標題：合4物醇為 s) ， 5. 2 5 1 (4H, m
^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHZ) d：!. 65 (6H> 5 (2H’ S) 7. 00~7. 13 (5H，m)，7. 46-7 MS : 4 0 4 (M+ + 1) · [實施例3 8 ] 2 [(4 {2-[(4-氯聯苯_4_基）氧基]乙基h，3—嚷唾_2 一基） 硫基]-2-甲基丙酸
317566 86 ⑧ 1359810 以實施例4中合成之2、iu ο〜宜7甘、 U4_(2 —經基乙基）-1，3-噻唑 —基]硫基} -2-甲基丙酸第二 y ,^ 昂一丁 8曰與4-氣聯苯-4-醇為 起始原料，如實施例34同楛接从 _ J樣刼作’獲得標題化合物。 1H'NMR (DMS〇-d^ 3〇〇ΜΗζ) δ：1 5ι (6Η> s) 3 .1 9 (2Η，t，J = 6. 6Hz)，4 3 4 η Q /οτ 34 (2Η，t，J = 6. 6ΗΖ)，7 • °3 (2Η, d, J=8. 7Hz) 7 47 7 、 ，7. 47 (2Η，t，J = 8. 4Ηζ)， 7. 58(iH，s)，7. 60(2Hrf τ — q /iu\ · α. J -8. 4Hz) , 7. 6 4 (2Η ’ dd’ J = 5. 7ΗΖ，8. 7Ηζ) , 12. 92 (1Η，brs) MS : 4 3 4 (Μ++ 1).
[實施例39] 2 [(4 {2-[(4-甲氧基聯苯-4-基）氧基]乙基hit噻唑 2 -基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑 • -2_基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯與4, _曱氧基聯苯-4- 醇為起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6> 3 0 0MHz) <5 ： ι. 51 (6H, s) , 3 • 18 (2H，t，J = 6· 6Hz)，3. 2 7 (3H, s) , 4. 3 2 (2H, t, J = 6. 6Hz), 6. 97(4H, m), 7. 52 (4H, m), 7. 58 (1H, s) , 12. 9 2 (1H, s). MS : 4 3 0 (M++ 1).
[實施例40] 2-[(4-{2-[(4’-氰基聯苯-4-基）氧基]乙基卜1, 3-噻唑-2- 基）硫基]-2 -曱基丙酸 87 317566 ⑧ 1359810
OH 以實施例4中合成之2_{[4一（2_經基乙基M，3令坐 -2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁酉旨與4，_經基聯笨—4-甲 腈為起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 ^h-nmr (DMSO_de> 3 0 0MHz) δ：1 5i (6Hj s)( 3 ,t, J = 6. 6Hz), 4. 3 6 (2H t J -« 〇 „ .〇 4 C〇tt J-6. 6Hz), 7 H’ d, j = 8. 4Hz) 7 5 8 (1 H 7 7 , t, J-8 4H^ . ' * 7，71 (2H> • 4Hz), 7. 83 (2H, d, J = 8 7Η7ί n
.d, J = 8 . S· 7Hz) >7.88 (2H 7Hz)，12. 90 (1H, s). MS : 4 2 5 (m++ d。
[實施例41 J 「>! χ KH(4-氯笨甲醯基）苯氣ΑΊ 基）硫基]句基_ )本㈣乙基Κ3♦坐-2-
以實施例4 Λ人，、 ~2~基]硫基丨〜9 &成之2-ί[4~(2-羥基乙基）-13-噻唑 基_為起二眉〜甲基丙酸第三丁酯與4'氮-4、羥基二苯 。原料’如實施例34同樣操作，獲得標題化合物 317566 88 1359810 ^-NMR (DMSO-d6> 300MHz) δ : 1. 51 (6H, s) 3 .21(2H, t, J = 6. 6Hz)，4· 41 (2H，t, J = 6· 6Hz) , 7
• 10 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 58 (1H, s), 7. 62 (2H t, J = 8. 7Hz), 7_ 69〜7. 75 (4H, m), 12. 98 (1H b r s). MS : 4 6 2 (M++ 1).
[貫施例4 2 ] 2-({4-[2-(4-苯甲醯基苯氧基）乙基]— it噻唑_2_基}硫 基）-2-曱基丙酸 〇
OH 以實施例4中合成之2-{[4一（2 —羥基乙基）—1>3_噻唑 2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與（4_經基苯基）（苯基） 甲烷為起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ) β : i 5〇 (6h，3 .21(2H, t, J = 6. 6Hz), 4. 41 (2H, t, J=6 6Hz) 7 • 04 (2H, d，J = 7Hz)，7, 5〇〜7. 58 (3H m)，7, 6 0-7. 7 5 (5H, m) , 1 2. 9 1 (1 H, b r s). MS : 4 2 8 (M + + 1).
[實施例43] 2_甲基_2_KM2-U~(三氟曱基）苯氧基]乙基K3令坐 _2-基）硫基]丙酸
乙基）-1,3-¾唾 以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基 89 317566 ⑧ 1359810 二基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酿與(4_三氣甲 始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。起 屮-NMR (CDCl 3, 3 0 0MHz) 6ι (6h 6 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 27 (2H, t, J = 6 1Hz) 8; (2H，d’ 】 = 1HZ),7, 12(2H，d j = 9 ;. • 26 (1H, S) . ' * (
MS 9 2 (M++ 1).
[實施例44 ] 2~ 曱基-2-[(4-{2-[4-( °坐-2 -基）硫基]丙酸 氟曱氧基）苯氧基]乙基卜 噻
OH 以實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基^^―噻唑 一2一基]硫基}-2_甲基丙酸第三丁酯與（4一三氟甲氧基）酚為 起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:1. 63 (6 H, s), 3. 3 1 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 34 (2H, t, J=6. 1Hz) , 6 97 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 16 (1H, s) , 7. 55 (2H, d > J = 8. 6Hz). MS : 4 0 8 (M++ 1).
[實施例4 5 ] 2-曱基-2-({4-[2-(4-苯氧基苯氧基）]乙基}-i，3一噻唑、t 基）硫基）丙酸
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-嚷。坐 317566 90 1359810 +基]硫以基丙酸第三丁 g旨與4_苯氧絲為起始 原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6，3 0 0MHz) δ : 1. 51 (6H, s) 3 .16(2H, t, J = 6. 6Hz), 4. 27 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6 .91 (2H, d, J=9. 〇Hz) , 6. 97 (4H, s) , 7. 0 6 ' (1H, t’ J = 9. 0Hz)，7. 34 (2H，d，J = 9 〇Hz)，7 5 6 (ih ，s)，12. 9 0 (1H, S). MS : 4 1 6 (M++ 1)。 [實施例4 6 ]
2-甲基-2-({4-[2-(4-(4-三氟甲基苯氧基）苯氧基）]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基）丙酸
OH 乙基）-1，3-噻唑 以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基 -2-基]硫基}一2一甲基丙酸第三丁酯與4_(4_三氟子基苯氧
土）齡為起始原料，如貫施例34同樣操作，獲得標題化合 物。 JH-NMR (DMSO-d6, 3 0 0ΜΗζ) δ ： ι. 51 (6 H, s) , 3 .18(2H, t, J = 6. 6Hz), 4. 32 (2H, t, J = 6. 6Hz), 7 • 〇5 (6H, m) , 6. 97 (4H, s) , 7. 57 (lH, s) , 7. 69 ( 2H, d, J = 8. 8Hz) , 12. 90 (1H, s) MS : 4 8 4 (M++ 1) [實施例47] 2一[(4_{2—[4—(4-氟苯氧基）苯氧基]乙基}-l，3-噻唑-2-基） 硫基]-2-甲基丙酸 317566 91 I3598l〇
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）_13__噻唑 ~ 2-基]硫基}-2_曱基丙I第二丁酯與4-(4-敦苯氧基）齡 為起始原料，如實施例34同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13，300MHZ) <5:1. 62(6 H，S) 3 2 5 (2H，t, J=6. 2Hz)，4. 27 (2H, t, J = 6· 2Hz)，6 8 3-7. 0 1 (8H, m)，7. 1 1 (1H，s). MS : 4 3 4 (M++ 1). [實施例48]
噻唑-2-基}硫基）丙酸
4-笨氧基-2-丙基酚為起始原料，如實施例％同樣操作， 獲得標題化合物。 317566 92 1359810 iH-NMR (CDC13，300MHz) <5:〇. 86 (3H，t，J = 7. 2 H z) , 1· 4 1-1. 4 9 (2 H, m) , 1. 6 1 (6H, s), 2. 4 4 ( 2 H, t, J = 7 . 5Hz), 3. 28 (2 H, t, j = g 3Hz) 4. 2 9 (2H，t , J = 6. 3Hz)，6. 8 0 - 6. 8 3 (3 H, m) 6. 92(2 H, d, J = 7. 5H z) , 7. 0 3 (1H, d, J = 7 SHz) -, 7. l〇 ( 1H, s) , 7. 2 6-7. 31 (2H，m). MS : 4 5 8 (M++ 1).
[實施例49] 2-[ (4-{2-[4-(4-氟苯氧基）-2-丙基苯氧基]乙基卜i，3-噻 _ 坐一2-基）硫基]一2 -曱基丙酸
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與參考非專利文獻 [Bioorg. Med. Chem. Lett·，13，2795 (2003)]等合成之 鲁4-(4-氟苯氧基）-2-丙基酚為起始原料，如實施例34同樣 才呆作’獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3, 3 0 0MHz) a : 〇. 85 (3H, t, J = 7 3Hz) , l. 4 0- 1. 4 8 (2H, m) , 1. 6 x (6H> s) , 2. 43 ( 2H, t, J = 7. 4Hz) , 3. 27 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4. 2s (2H，t，J 一6. 1Hz)，6. 77-7. 〇! (7H，m), 7 ll H, s). MS : 4 7 6 (M++ 1).
[實施例50] U4-(2-{4-[(4-氣苯甲基）氧基]苯氧基丨乙基M，3, 3]7566 ⑧ 1359810 嗤~2-基]硫基}-2-甲基丙酸 (實施例50-1) 笨甲酸4-(2-{2-[(2-第三丁氧基-1，1-二甲基_2_氧基乙 基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基）苯基酯
將6. 〇g實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）一1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與之苯甲酸 羥基苯酯溶於60mL之四氫呋喃中，再於冰冷下加入 5.19g之三苯膦與3.45§之二偶氮二羧酸二乙酯，再於室 溫下攪拌8小時。該反應溶液經減壓濃縮，其殘渣再經矽 膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=5 :丨）精製，即獲得 7· 7g白色固體之標題化合物。 xH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 42 (9 H, s) , l 5 8 (6H，s) ’ 3. 2 5 (2H，t，J=6. 6Hz)，4· 3i (2h, t J = 6. 6Hz)，6. 93 (2H, d, J = 9. 〇Hz)，7. 09_7’ 13 (3H, m) , 7. 50 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 63 (1H, t j -7. 5Hz) , 8. 19 (2H, d, J = 7. 2 H z). (實施例50-2) 2-({4-[2-(4-羥基苯氧基）乙基]-L3 —噻唑_2_基丨硫基） 甲基丙酸第三丁酯
將7. 7g實施例50-1中所得之苯曱酸4_(2_{2一[(2一第 317566 94 1359810 一丁氧基-1，1-二甲基-2-氧基乙基）硫基]一1，3-噻。坐_4_基} 乙氧基）苯基酯溶於20mL之曱醇及20mL之四氫呋喃中，再 加入18.5inL之lmol/L氫氧化鈉水溶液，於室溫下授拌3〇 分鐘。該反應溶液經減壓濃縮後，再加入1⑽之檸檬酸水 溶液，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水 石II· I鈉乾燥並減壓顧除溶媒。其殘渣再經石夕膠層析（溶出溶 媒：己燒：乙酸乙酯=4 : 1至2 : 1)精製，即獲得6 3g白 色固體之標題化合物。 H —NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 42 (9Η, s) 1 5 7 (6H, s) , 3. 21 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 22 (2H, t J = 6. 6Hz), 6. 75 (4H, s), 7. 13 (1H, s). (實施例50-3) 2-{[4-(2-{4-[(4-氯苯甲基）氧基]苯氧基丨乙基噻 唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯
將600mg實施例50-2中所得之2-({4-[2-(4-羥基苯氧 基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯與 312mg之4-氯苯甲溴溶於i〇mL之丙酮中，再加入21〇mg 之碳酸鉀後回流6小時。將該反應溶液減壓濃縮後，加入 水，再以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，再經無水 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒.己烷.乙酸乙酯=5 : 1)精製，即獲得42〇mg無色油狀 317566 95 !35981〇 物之標題化合物。 1. 4 2 (9H, s) , 1. 5 6Hz)，4. 2 5 (2H, t, 8 0 -6. 8 8 (4H, m) , 7 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) ,5 (6H, s) , 3. 2 1 (2H, t, J = 6 =6. 6Hz) , 4. 9 7 (2H, s) , 6 11 (1H, s) , 7. 3 4 (4H, s) (實施例50-4) 乙基）-1，3-噻 2'U4-(2-{4-[(4-氯苯甲基）氧基]笨氧基}
。坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸
將420mg實施例50-3中所得之2_{[4_(2_{4-[(4一氯苯 曱基）氧基]苯氧基丨乙基）-；!，3_噻唾_2_基]硫基卜2_甲基 丙酸第三丁自旨溶於10mL之二氯甲院中，再加入侃之三氣 乙酸後’於室溫下麟12小b夺。將該反應溶液減壓濃縮 後，其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1: 1至0 . 1)精製，即獲得26〇mg白色固體之標題化合物。 61 (6H, s) , 3. 2 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 3 (2H, t, J=6. 〇Hz) , 4. 24 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 4. 97 (2H, s) , 6. 9 7 - 6. 8 8 (4H, m) , 7. 10 (1H> s) , 7 .34 (4H, s). MS : 4 6 4 (M + + 1) o [實施例51] 2-[(4-{2-[4-(苯甲基氧基）苯氧基]乙基卜L 3_噻唑_2_基） 硫基]-2-曱基丙酸 96 317566 1359810
以實施例50-2中合成之2-({4-[2-(4-羥基苯氧基）乙 基]一1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯與苯曱溴 為起始原料，如實施例50-3及實施例50-4同樣操作，獲 知' 標題化合物。 XH-NMR (CDC1 3, 300 MHz) 6 : I. 61 (6 H, s), 3. 2 2 (2Η，t，J = 6. OHz)，4. 24 (2H，t，J = 6. 0Hz) , 5. 01 (2H，s)，6. 8 1 (2H，d，J = 9. OHz) ,6.88 (2H, d ，J = 9. OHz) , 7. 0 9 (1H, s) , 7. 30-7. 43 (5H, m). MS ： 4 3 0 (M++l).
[實施例52] -{4-[(4-氟苯曱基）氧基]苯氧基}乙基）一込3 —噻 唾一2 一基]硫基}~2-甲基丙酸
以實施例中合成之2-({4-[2-(4_羥基苯氧基）乙 基]-1’ 3-嚷。坐〜2〜基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯與私氟 笨曱/臭為起始原料’如實施50-3及實施例50-4同樣操作， 獲得標題化合物。 97 317566 1359810 'H-NMR (CDC 1 , 3 〇 ηλ,ττ 、 «^OOMHz) 0:1. 63 (6H, s) , 3. 2 6 . 0 H z ) , 4 . 8 7 (2H, d 3 5-7. 4 0 (2 8 (2H，t，J=6. 0Hz)，4 2 4 (2H, t j 97 (2H, s) , 6. 81 (2H) d, J = 9. 〇Hz) > g ,J = 9. 0Hz), 7. 〇2-7. 〇8 (3H> m)> ? H, m). MS : 4 4 8 (M++ 1) [實施例53] 2-甲基-2-({4-[2-(4-{[4—(三氟甲基）苯甲基]氧基}苯氧 #基）乙基]-1’3_噻唾-2-基}硫基）丙酸
以實施例5G-2中合成之2_({4_[2_(4_m基苯氧基）乙 基]-1，3-嚷唾-2-基}硫基）_2_曱基丙酸第三丁酯與4_(三 氣甲基）苯甲漠為起始原料，如實施例5Q_3及實施例5〇_4 同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ： 1. 6 1 (6Η, s) , 3. 2 3 (2H，t，J=6· 0Hz)，4. 24 (2H，t，J=6 〇Hz) , 5 07 (2H，s) ’ 6. 81 (2H，d，J = 9. 0Hz)，6. 88 (2H，d ,J = 9. 0Hz) , 7. 〇9 (1H, s) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 1H z), 7. 6 3 (2H, d, J = 8. 1Hz). MS : 4 9 8 (M++ 1) [實施例54] 2-[(4-{2-[4-(苯曱醯基胺基）苯氧基]乙基j — ι 3_噻唑一2_ 基）硫基]-2 -曱基丙酸 (實施例54-1) 98 317566 1359810 2-[(4-{2-[4-(苯曱醯基胺基）苯氧基]乙基卜l 3 —噻唑_2_ 基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將l.〇g實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與7〇3m g之n_(4一 輕基笨基）笨甲醯胺溶於1 〇mL之四氫咲喃中，再於冰冷下 加入866mg之三笨膦與575mg之二偶氮二羧酸二乙酯，再 於室溫下攪拌8小時。該反應溶液經減壓濃縮，其殘渣再 經石夕膠層析（溶出溶媒：己院：乙酸乙酯=2 : 1)精製，即獲 得1 · 1 g白色固體之標題化合物。 1. 42 (9H, 8),1.5 0Hz) , 4. 3 0 (2H, t, 〇Hz), 7. 13 (1H, s (1 H, s ) , 7 . 8 6 (2 H, iH-NMR (CDC13，300MHz) <5: 8 (6H, s) , 3. 2 5 (2H, t, J = 6. J = 6. 0Hz) , 6_ 9 1 (2H，d, J = 9 )’ 7. 45-7. 55 (5H，m), 7. 74 d, J = 7. 〇Hz). (實施例54-2) 2-[(4-{2-[4-(苯甲醯基胺基）苯氧基]乙基卜1，3一噻唑_2_ 基）硫基]-2 -曱基丙酸
,將550mg實施例54-1中所得之2-[ (4-{2-[4-(苯曱醯 基胺基）苯氧基]乙基}-1，3-噻唑_2_基）硫基]—2—曱基丙酸 317566 99 1359810 第三丁酯溶於6mL之二氣曱烷中，加入2mL之三氟乙酸後， 再於室溫下攪拌1 2小時。將該反應溶液減壓濃縮後，其殘 渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1: 1至〇: 1)精製，即獲得350mg白色固體之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5:1. 62 (6 H, s), 3. 2 6 (2H，t, J =6. 0Hz) , 4. 3 0 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 89 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 11 (1H, s), 7. 45-7. 55 (5H, m) , 7. 8 0- 7. 8 7 (3H, m). MS : 4 4 3 (M++ 1) [實施例5 5 ] 2-{ [4-(2-{4-[苯曱醯基（曱基）胺基;I苯氧基丨乙基卜^一 嚷σ坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸 (實施例55-1) 2-{[4-(2-{4-[苯曱醯基（甲基）胺基；|苯氧基}乙基）_1，3_ 噻0坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯
將5〇〇mg實施例54-1中合成之2-[(4-{2-[4-(苯曱醯 基胺基）苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 第二丁酯與170mg之碘化甲烷溶於6mL之N，N_二甲基甲醯 胺中，再加入135mg之第三丁氧化鉀，再於室溫下攪拌^ 小時。該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。再以飽 和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其 殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=3:1)精製， ]〇〇 317566 1359810 即獲得29Omg無色油狀物之標題化合物。 H-^NMR (CDC13> 300MHz) d ： 1. 40 (9H s) 1 5 6 (6H，s)，3. 18 (2H，t，J=6. OHz) , 3. 44 (3H, s) ,4. 21 (2H, t, J = 6. OHz) , 6. 71 (2H, d, J=8. 6Hz )，6. 93 (2H, d，J=8. 6Hz)，7. 〇8 (1H, s)，7. 12- 7· 2 1 (3 H, m) , 7. 2 8 (2 H, d, J = 8 . 1Hz) (實施例55-2) 2-{[4-(2-{4-[苯曱醯基（曱基）胺基]苯氧基}乙基3_ 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將290mg實施例55-1中所得之2-{[4-(2-{4-[苯曱醯 基（曱基）胺基]本氧基}乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}—2-曱 基丙酸第三丁 S旨溶於6niL之二氣曱烷中，再加入2inL之三 氟乙酸後，於室溫下攪拌12小時。將該反應溶液減壓濃縮 籲後’其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=i : 1至0 : 1)精製，即獲得17〇mg無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) <5:1. 59 (6 H, s) , 3. 2 2 (2H，t，J=6‘ 1Hz)，3· 45 (3H, s)，4. 21 (2H，t, J = 6. 1Hz) , 6. 72 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 6. 94 (2H, d ,J = 8. 7Hz), 7. 07 (1H, s), 7. 14-7. 29 (5H, m). MS : 4 5 7 (M++ 1)。 [實施例56] 2-{[4-(2-{4-[(4-氟苯甲醯基）胺基]苯氧基丨乙基）4, 3_ 噻°坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸 101 317566 ④
ο
=施例4中合成之2_{[4_(2_經基乙基M，3-嚷唾 硫基卜2-甲基丙酸第三丁醋與4_氟州_(4_經基苯 二本甲醯胺為起始原料，如實施例54同 碭化合物。
'h-nmr 5 (2H, t， 8 7 (2H, d (2H, d, J H, m). MS : 4 6 1 (CDc13，3 0 0MHz) <5 : l. 61 (6H, s), 3 2 6· 1Hz) , 4. 29 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 6 ^J = 9· 〇Hz) , 7. 10-7. 17 (3H, m) , i. 49 ==8- 9Hz) , 7. 80 (1H, s) , 7. 8 5-7. 8 9 (2 (M++ i) [實施例57] 2M[4_(2_{4~[(4'氯苯曱醯基）胺基]笨氧基丨乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸
以貫施例4中合成之2—{[4-(2-經基乙基）-1，3-噻《坐 基]”"土} 2甲基丙酸第三丁酯與4-氣-N-(4-羥基苯 基)苯f醯胺為起始原料’如實施例“同樣操作，獲得標 題化合物。 337566 102 1359810 XH —NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 62 (6H, s) 3 2 7 (2H, t, J=6. OHz) , 4. 30 (2H, t, 3=6. iHz) , 6 90 (2H, d, J = 9. OHz)，7. 11 (ih，s), 7· 44-7 5] (4H, m)，7. 74 (1H, s)，7. 80 (2H, d，J = 8· 1Hz) MS : 4 7 7 (M++ 1) . · [實施例58] 2-{[4-(2-丨4-[(4-氟苯甲醯基）（甲基）胺基]苯氧基丨乙基） _1，3-噻0坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以實施例56尹合成之中間體2-{[4-(2-{4-[(4-氟苯 甲醯基）胺基]苯氧基}乙基）一1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲 基丙酸為起始原料，如實施例55同樣操作，獲得標題化合 物。 XH-NMR (CDC 1 3, 300 MHz) <5:1. 61 (6 H, s), 3. 2 4 (2H, t, J=6. 2Hz) , 3. 44 (3H, s) , 4. 23 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 6. 75 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 93 (2H, d
，J = 8. 8Hz)’ 7. 08 (1H, s), 7. 14 (2H，d，J = 8. 4H z)，7.22(2H，d，J = 8.4Hz). MS : 4 7 5 (M++ 1).
[實施例59] 2_{[4-（2-{4-[(4-氯苯甲醯基）（甲基）胺基]苯氧基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 103 317566 1359810
以實施例57中合成之中間體2一{[4_(2一{4一[(4_氯苯 義胺基]笨氧基}乙基H，3_噻唾—2_基]硫基）_2一曱 =酸為起始原料，如實施例55同樣操作，獲得標題化合 ^-NMR (CDC 1 3) 3 0 0MHz) (5 ： 1. 6 0 (6H S) ς ? 3(2Η, t, J = 6. 1ΗΖ),3. 44(3H,s),4. 23(2H；t, J-6. 1Hz) , 6. 75 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 6. 85 (2H d .J = 8. 7Hz), 6. 93 (2H, d, J = 8. 9Hz), 7. 〇8 (1H s) , 7. 2 8-7. 3 1 (2H, m). MS : 4 9 1 (M++ 1).
[實施例60] 2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基）苯氧基]乙基卜丨，3_噻唑_2_基） 硫基]-2-甲基丙酸 % (實施例60-1) 4-(2-{2-[(2-第二丁氧基-1，1-二甲基_2_酮基乙基）硫基] ~1，3-噻唑-4-基}乙氧基）苯甲酸甲醋 〇
將7.0运貫施例4中合成之2-{[4-(2-經基乙基）_；[，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯與35§之4_羥基 笨甲酸甲醋溶於100mL之四氫呋喃令，再於冰冷下加入 】04 317566 ⑧ 1359810 6· 06g之三苯膦與4. 0g之二偶氮二羧酸二乙酯，再於室溫 下攪拌8小時。該反應溶液經減壓濃縮，其殘渣再經^夕膝 層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=4: 1)精製，即獲得7 〇g 無色油狀物之標題化合物。 lH-NMR (CDC1 3，300 MHz) <5:1. 41(9 H，s) ι 5 7 (6H, s)，3. 26 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 88 (3H s) ，4. 3 6 (2H, t, J = 6. 6Hz)，6. 90 (2H，d，J = g. 1Hz )，7. 12 (1H，s)，7. 97 (2H, d, J = 8. 1Hz). (實施例60-2) 4_(2-{2-[(2-第三丁氧基-1，1-二曱基-2-酮基乙基）硫基] -1，3-噻唑-4-基}乙氧基）苯甲酸
將7· Og實施例60-1中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧 Φ 基-1,1-二甲基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧 基）苯甲酸曱g旨溶於50mL之曱醇與30mL之四氫呋喃中，再 加入24mL之lmol/L氫氧化納水溶液，於60°C下擾拌2小 時。該反應溶液經減壓濃縮後，再加入10%之檸檬酸水溶 液’並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後’經無水硫 酸鈉乾燥並減壓餾除溶媒，即獲得6. 8g白色固體之標題化 合物。 317566 105 1359810
),8. 0 3 (2H, d, J = 8. 1 Hz). (實施例60-3) 2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基）苯氧基]乙基卜込^噻唑基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將500mg實施例60-2中合成之4-(2-{2-[ (2-第三丁氧 基-1，1-二曱基-2-酮基乙基）硫基]一1，3-噻唑—4一基}乙氧 基）本甲酸與132mg之苯胺溶於6mL之二氯曱烧中，再依序 加入339mg之N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺 (EDC)之鹽酸鹽、217mg之4-二甲基胺基吡啶（DMAP)，於室 • 溫下攪拌6小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣再經 石夕膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，即獲得 480mg白色固體之標題化合物。 'H-NMR (CDClg, 300 MHz) (5:1. 42 (9 H, s), 1. 5 8 (6H，s) , 3. 27 (2H, t, J =6. 6Hz) , 4. 37 (2H, t, J = 6· 6Hz) , 6. 9 6 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 12-7. 16 (2H, m)，7. 3 6 (2H, t, J = 8. 1Hz) , 7. 6 2 (2H, d, J =8. 1Hz) , 7. 7 4 (1H, s) , 7. 8 2 (2H, d, J = 8. 9Hz) (實施例60-4) 106 317566 1359810 2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基）苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2-曱基丙酸
將480mg實施例60-3中所得之2-[(4-{2~[4-(苯胺基 幾基）苯氧基]乙基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2~甲基丙酸第 三丁醋溶於6mL之二氯曱烷中，再加入2mL之三氟乙酸， 於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮，其殘渣再 ϋ碎膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酉旨=1 : 1至〇: 1)精 製，即獲得400mg白色固體之標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:1. 61 (6 H, s), 3 2 8 (2H, t, J=6. 2Hz) , 4. 35 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 10-7. 16 (2H, m) 7[ 36 (2H，t，J = 7. 8Hz)，7. 63 (2H, d，J = 7. 8Hz) , 7. 8 1 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 87 (1H, s) MS : 4 4 3 (M++ 1) e [實施例61] 2-曱基-2-({4-[2-(4-{[甲基（苯基）胺基]羰基丨苯氧基）乙 基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧基
317566 107 1359810 求甲酸為起始原料，如實施例60-3及實施例6〇-4同樣操 作’獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) a：l. 59 (6 H, s), 3. 2 t’ J=6. 0Hz)，3. 4 8 (3Η, s)，4. 22, (2Η，t, J-6. ΟΗζ), 6· 64 (2Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 01-7. 26 (8 H, m). MS : 4 5 7 (M++ l) [實施例62] 2-U4-[2-（4-{[(4-氟苯基）胺基]羰基丨苯氧基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）—2-甲基丙酸
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧基 一甲基-酮基乙基）硫基]-1,3 -嚷π坐-4-基}乙氧基） 本甲酸及（4-氟本基）苯胺為起始原料，如實施例及實 馨施例6 0 - 4同樣操作’獲得標題化合物。 NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) (5 : 1. 6 1 (6H, s) , 3. 2 8 (2Η, t, J=6. 3Hz) , 4. 3 5 (2 H, t, J = 6. 3Hz) , 6 94 (2H, d, J — 8. 7Hz) , 7. 05 (2 H, t, J = 8 7 H z) 7 .11 (1H, s), 7. 56-7. 61 (2H, m), 7. 80 (2H, d, J =8. 7Hz) , 7, 88 (1H，s). MS : 4 6 1 (M++ 1).
[實施例63] 2-{[4-(2-{4-[(苯曱基胺基）羰基]苯氧基丨乙基3_噻 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 317566 108 1359810
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧基 1，卜一甲基酮基乙基）硫基]-1，3-噻°坐-4-基}乙氧基） 笨曱酸及苯甲胺為起始原料，如實施例60-3及實施例60-4 同樣操作，獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13，3 0 0MHz) (5 : 1· 6 0 (6H, s)，3. 2 6 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 32 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4. 63 (2H，d，J = 5. 5Hz) , 6. 3 7 -6. 3 9 (1H，m) , 6. 9 0 (2H，d，J = 8. 9Hz)，7. 09 (1H，s)，7_ 2 7 - 7. 3 7 (5 H, m) , 7. 73 (2H, d, J = 8. 9Hz). M S : 4 5 7 (M+ + 1).
[實施例64] 2-(μ-[2-（4-{[(4-氟苯曱基）胺基]羰基}苯氧基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）_2—曱基丙酸
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧基 -1，1-二甲基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基） 苯甲酸及（4-氟苯曱基）胺為起始原料，如實施例6〇_3及實 施例60-4同樣操作，獲得標題化合物。 109 317566 (S) 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 Ο OMHz) d:i. 6〇(6H s) 3 2 6 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 32 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 58 (2H，d，J = 5. 8Hz)，6. 45-6. 48 (1H, m)，6. 89 (2 H，d，J = 8 · 9 H z ) , 7 . 〇 1 (2 H，t，J = 8 . 8 h z ) 7 1 Ο (1H，s)，7· 2 8 - 7. 3 3 (2H，m)，7 7 2 (2H，d，J = 8 .9Hz). MS : 4 7 5 (M + +1).
[實施例6 5 ] 2-曱基-2-[(4-{2-[4-({[4-(三氟甲基）苯甲基]胺基丨羰基） 笨氧基]乙基卜1，3-噻嗤-2-基）硫基]丙酸
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2 -第三丁氧基 ~1，一曱基-酮基乙基）硫基]-1，3 -嘻π坐-4-基丨乙氧基） 笨甲酸及[4-(三氟甲基）苯甲基]胺為起始原料，如實施例 • 60-3及實施例6Q-4同樣操作，獲得標題化合物。. ^-NMR (CDC13. 30 Ο ΜΗ ζ)δ:1. 6l(6H, s) 3 2 8 (2Η, t, J=6. ΟΗζ) , 4. 34 (2Η, t, J = 6. 1Hz) , 4. 69 (2H, d，J = 6· OHz)，6_ 39 一 6· 42 (1H，㈨，6: 92 (2H，d，J = 8. 7Hz) ’ 7. 09 (1H，s)，7 4 6 (2H，d,』 =8. 1Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 74 (2H, d, J =8. 7Hz). ’ MS : 5 2 5 (M++ 1)。 [實施例66] 2-甲基-2-[(4-{2-[4-(嗎啉-4_基羰基）苯氧基]乙基} 317566 110 1359810 1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
以實施例60-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁氧基 ―1，卜二甲基酮基乙基）硫基]-1,3-噻唑-4-基}乙氧基） 苯甲酸及嗎啉為起始原料，如實施例60-3及實施例60-4 同樣操作，獲得標題化合物。 H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:1. 62 (6 H, s),3. 2 7 (2H，J=6. OHz)，3. 50-3. 78 (8H，m), 4· 33 ( 2H’ t’ J=6. 0Hz)，6. 90 (2H，d, J = 8. 7Hz)，？. 09 (1H，s)，7. 36 (2H，d, J = 8. 7Hz) · MS : 4 3 7 (M++ 1).
[實施例67] 八（{4-[2-(4-溴苯氧基）乙基]-1，3__噻唑_2_基}硫基）一2— 甲基丙酸 •(實施例67-1) 2({4-[2-(4-溴化苯氧基）乙基]-1，3_噻嗤_2-基}硫基） 甲基丙酸第三丁酯
將3· 077g實施例4中合成之2-{[4_(2_羥基乙基） ~1’ 3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與1· 75g之 4漠紛浴於5 OmL之四風卩夫喃中，再於冰冷下加入3. 2〇g 之三笨膦與6.54mL之二偶氮二羧酸二異丙酯（4〇%甲笨溶 317566 111 1359810 液），再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮， 其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1〇 : j 至5 · 1)精製，即獲得3. 45g無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 5 7 (6H, s) , 3. 22 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 27 (2H, t, J = 6. 6Hz)，6. 77 (2H，d, J = 8. 7Hz), 7. 1,0 (1H, s )，7. 3 5 (2H, d, J =8. 7Hz). MS : 4 5 8 (M++ 1). (實施例67-2) 2-({4-[2-(4-溴苯氧基）乙基]-1，3 —噻唑_2 —基}硫基）_2_ 曱基丙酸
以貫施例67-1中所得之2-({4-[2-(4-溴苯氧基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯為起始原 料，如實施例34-2同樣操作，獲得標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6, 3 0 ΟΜΗζ) δ : 1. 5 0 (6H，s) 3 .15 (2Η, t, J —6. 6Hz) , 4. 28 (2H, t, J = 6. 6Hz) 6. 91 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 43 (2H, d, J = 87Hz) 7. 5 6 (1H, s)，12. 9 3 (1H, s) MS : 4 0 4 (M++ 1).
[實施例68] 2-[ (4-{2-[ (3’ -氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻嗤_2_基） 硫基]-曱基丙酸 (實施例68-1) 2-[(4-{2 -[(3’ -氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑一2一 317566 112 ^598i〇 基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
於氮氣下’將447mg之實施例67-1中合成之2-({4~ [2 (4-演本氧基）乙基]_]_，3 -嚷0坐-2-基}硫基）-2-曱基内 酸第三丁酯與273mg之3-氟苯基硼酸溶於10mL之四氫口夫 喃與10mL之lmol/L碳酸氫鈉水溶液中，再加入231mg之 肆（三苯膦）鈀，並回流6· 5小時。該反應溶液冷卻後，加 入水’並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水 硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=10 : 1)精製，即獲得296mg淡黃色油 狀物之標題化合物。 XH —NMR (DMSO—d6, 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 33 (9Η, s) , 1 .51 (6Η, s, ) , 3. 18 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 7. 02 (2H ,d, J = 8. 7Hz), 7. 13 (1H, m), 7. 43-7. 48 (3H, m ),7. 5 8 (1 H, s) , 7. 6 4 (2 H, d, J = 8. 7 Hz) MS : 4 7 4 (M++ 1). (實施例68-2) 2-[(4-{2-[(3’ -氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜i，3_噻唑_2-基） 硫基]-2-甲基丙酸
將實施例68-1中所得之2-[(4-{2 -[(3，-氟聯苯-4- 113 317566 1359810 基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁 酉旨溶於2mL之二氣曱烷中，再加入lmL之三氟乙酸，於室 溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣再經 石夕膠管柱層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，即 獲得15lmg白色固體之標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) δ : 1_ 51 (6H, s) , 3 ‘ 19 (2H, t, J=6. 6Hz) , 4. 34 (2H, t, J = 6. 6Hz), 7. 04 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 12 (1H, m) , 7. 43-7. 48 (2H, m) , 7. 58 (1H, s) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 7Hz )，1 2 . 9 3 (1 H, b r s ) MS : 4 1 8 (M++ l).
[實施例69] 2-甲基-2-{[4-(2-{[4,-(三氟曱基）聯苯-4-基]氧基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
以實施例6H中合成之2_({4_[2_(4_漠苯氧基）乙基] 1’3-噻唑2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯與4_(三氟甲 基）笨基硼酸為起始原料，如實施例68同樣操作，獲得標 題化合物。 317566 114 1359810 'H-NMR (DMSO~d6l 3〇〇MHz) <5:1. 51 (6H, s), 3 .20(2H, t, J=6. 6Hz), 4. 36 (2H, t, J=6. 6HZ), 7 .07 (2H, d, J = 9. 〇Hz) , 7. 59 (1H, s) , 7. 69 (2H, t, J 9. OHz) , 7. 77 (2h, d, J = 8. 4Hz) , 7. 35 (2h ,d, J = 8. 4Hz), 12. 94 (1H( brs). MS : 4 6 8 (M++ l) [實施例7 0 ] 2-曱基-2-{ [4-(2-( [3’-(三氟甲基）聯苯+基]氧基}乙基）
-1，3-噻嗤-2-基]硫基}丙酸 以實施例67-1中合成之2-({4-[2-(4-溴笨氧基）乙 基]-1，3-噻唑2-基丨硫基）_2_曱基丙酸第三丁酯與3_(三 氣甲基）苯基職為起始原料，如實施例68同樣操作，獲 得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-ri 〇 Λ Λ 、 d6，3 0 0MHz) (5:1. 51 (6Η, s) q • 2 0 (2H, t, J = 6 , , n , • 6Hz), 4. 35 (2H, t, J = 6. 6Hz) 7 .0 6 (2H，d，J = 8 、 4Hz) , 7. 5 8 (1H, s) , 7. 6 5-7 7 〇 (4H, m) , 7. 90-^7 , 7. 9 5 (2H, m) , 1 2, 9 5 (1H，b r s) MS : 4 6 8 (M++ l) 〇 [實施例71 ] 乙 317566 115 1359810
-1，3-噻唑2-基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯與4_(三氟甲 氧基）笨基硼酸為起始原料，如實施例68同樣操作，獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d 6) 3 0 0 MHz) δ ： 1. 5 1 (6Η, s) , 3 .19 (2 Η, t, J=6. 6 Hz), 4. 3 4 (2 Η, t, J-6. 6 Hz) , 7 • 05 (2Η，d，J = 8. 4Hz)，7· 41 (2Η，d’ j = 8. 4Ηζ; ’
7. 58_(1H’ S)，7. 62 (2H，d，J = 8. 7HZ)，7· 73 (2H ’ d，J = 8· 7HZ)，1 2. 9 5 (1H，b r s). MS : 4 8 4 (M++ 1).
[實施例72] 基(Γ::氧基)聯笨-4-基]氧基
以實施例67-1中合成之2_( 、 基]-1，3-噻唑2-基}硫基）_2— 扣溴苯氧基）乙 氟甲氧基）苯基硼酸為起始原料’如二弟三丁醋與3_(三 獲得標題化合物。 貫施例68同樣操作， 317他 116 1359810 ^H-NMR (DMSO-d6( 3〇〇MHz) δ · X 5 • 19(2H，t，J=6. 6HZ), 4. 35 (2H :)」6Η’ s)，3 • 05 (2H, d, J=8.7Hz)，7 3〇 (ih，J：=^. 6Hz) , 7 7· 53_7· 58 (3H，m)，7 63 一 7 6 9’(3’ J = 8. 4HZ)， (1H, brs). * m) * 1 2 · 9 5 MS : 4 8 4 (M+ + 1).
[實施例73] 基]氧基}乙基）
2-{[4-(2-{[4’ -(乙醯基胺基）聯苯 -噻嗤-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 Η
以實施例6Η中合成之2_({4—[2_(4—漠苯氧基）乙基] -1’3-噻嗤2-基}硫基）一2_甲基丙酸第三丁醋與[4_(乙醯 基胺基）苯基]硼酸為起始原料，如實施例68同樣操作，獲 得標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6, 30〇ΜΗζ) δ : 1. 51 (6Η, s) , 2 .05 (3H, s) , 3. 18 (2H, t, J=6. 6Hz) , 4. 32 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 〇〇 (2H, d> J = 8. 7Hz) , 7. 52-7. 58 (5H, m) , 7. 63 (2H, d, J = 8.. 7Hz) , 9. 98 (1H, s ),12. 9 3 (1H, s). MS : 4 5 7 (M+ + 1).
[實施例74] 2-{[4-(2-{[4’ -(二甲基胺基）聯苯_4_基]氧基丨乙基）—；[，3 -噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 117 317566 1359810
以實施例67-1中合成之2-({4-[2_(4-漠苯氧基）乙基] -1，3-噻唑2-基}硫基）—2_曱基丙酸第三丁酯與[4_(二甲 基胺基）苯基]蝴酸為起始原料，如實施例68㈣操作，獲 得標題化合物。 ^-NMR CDMS〇-d6, 3 0 0MHz) ¢:1. 52 (6 H, s) , 2 • 9 1 (6 Η, s) , 3. 1 7 (2Η t τ-« c ττ、 ’ uh，t，J-6. 6Hz)，4. 30 (2Η,
t, J = 6. 6HZ) , 6. 77 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 6. 96 (2H ，d, J = 8. 7 Hz ) , 7 4 2- 7 s 7 r/i u 、 ^ 57 (4H* m) , 7. 63 (1H, s )，12. 9 2 (1H, S). MS : 4 4 3 (M++ 1).
[實施例75] 2-曱基-2-[(4-{2-[4_(5-曱基-2,嗯基）苯氧基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
以實施例叫中合成之2-({4他㈣苯氧基）乙基. -1，3’唑2-基}硫基)_2_甲基内峻第三丁酿與"基—2_ 噻嗯硼酸為起始原料，如實施例n 土 叫冋樣操作，獲得標題化 合物。 317566 118 1359810 !H-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0MHz) «5 : 1. 50 (6H, s)，2 .44 (3H, s)，3. 17 (2H, t, J = 6. 6Hz)，4. 3 0 (2H, t，J = 6. 6Hz)，6. 77 (1H, d, J = 3. 9Hz)，6. 96 (2H ，d, J = 8. 4Hz) , 7. 1 5 (1 H, d，J = 3. 6Hz)，7. 48 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 5 7 (1H, s)，12. 9 2 (1H, s). MS : 4 2 Ο (M+ + 1) 0 [實施例76] 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）硫基]乙基}-l, 3-噻峻-2-基） 硫基]-2-甲基丙酸
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1,3-噻唑 -2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯與4-溴苯硫酴為起始 原料，如實施例67-1同樣操作，再使用4-氟苯基爛酸如 實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d 6) 3 0 0MHz) <5:1. 52 (6H, s) , 3 .0 2 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3· 3 3 (2H，t, J = 7. 2Hz) , 7 • 2 9 (2H, t , J = 9. 0Hz), 7. 43 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 5 3 (1H, s) , 7. 6 1 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 7 〇 (2H ,m) , 12. 9 1 (1H, s). MS : 4 3 4 (M++ 1).
[實施例77] 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-3-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2 -甲基丙酸 119 ⑧ 317566 1359810
F
二貝：例4中合成之2_{[4_(2—羥基乙基噻唑 基]，基卜甲基丙酸第三丁醋與3-溴紛為起始原 =’ ^貫施例67-1同樣操作，再使m笨基侧酸如實 鞑例68同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6> 3 0 0MHz) δ : 1. 5〇 (6Η, s) , 3 .19(2Η, t, J=6. 6Hz), 4. 37 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 6 .9 4 (1H, dd, J-2. 1, 7. 8 Hz) , 7. 18 (1H, s) , l\ 2 Ο (1H, d, J=7. 8Hz) , 7. 27 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 3 6 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 5 9 (1H, s) , 7. 7l (2H m ),12. 9 2 (1H, s). ’ MS : 4 1 8 (M++1).
[實施例78] 2-[(4-{2-[(4’-氯-3-氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3_噻^ -2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例4中合成之2μ[4—(2_羥基乙基噻唑 -2-基]疏基卜2-T基丙酸第三丁酯與[漠|氟酶為起始 原料，如實施例67-1同樣操作，再使用4_氣苯基硼酸如 實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 317566 120 1359810 JH-NMR (CDC 1 3， 3 0 〇MHz) δ：1. 63(6H, s),3 3 6 (2H, t, J=6. OHz) , 4. 39 (2H> t> J=6 〇Hz) ? 03 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 2 2 - 7. 4 5 (7H, m). MS : 4 5 2 (M++ 1) · [實施例79] 2-[(4-{2-[(3,4’-二氟化聯苯一4_基）氧基]乙基卜-噻 °坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
以貫施例4中合成之，2_{[4—(2_羥基乙基-嚷唾 -2-基]硫基甲基丙酸第三丁醋肖“臭_2_氟酚為起始 原料，如實_ 67Ί同樣射，再以4-氟苯基鬚如實 施例68同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC3, 3 0 0MHz) ,:1. 63 (6H, s)> 3. 3
2 , t, J 6. 〇Hz) , 4. 40 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 7. 02-7. 14 (3H, m) 7. 21_? 26 (3H) ^ ? 44_? 4 9 (2H, m). MS : 4 3 6 (M++ 1).
[實施例80] 氯曱氧基聯苯_4—基）氧基]乙基}]，3一 噻嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
121 317566 l3598l〇 以貫施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-u —噻唑 〜2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁醋與4_漠_2_甲氧基紛為 起始原料’如實施例同樣操作，再使用4_氣笨基硼 酸如實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 Η一NMR. (ODC 1 〇ΛΛ\Λ··μτ_\ Λ - 3. 3 0 0MHz) (5:1. 63 (6H> s) , 3. 3 ^ (2H，t, J=6‘ 2 H z ) ? Q π r q 〇 , \ nZ’ ’ 3. 90 (3H，t)，4. 37 (2H，t， J = 6. 2Hz) , 6. 9 5 (1H d J = s , vin, a, j -¾. 3Hz) ^ ? 〇 5_7 χ χ (2 H，m)，7· 33 ~ 7 4 π r τ-τ <-> .40 (3H，m)，7. 47 (2H，d，J = 8 ’Hz). MS : 4 6 4 (M++ 1)。 [實施例81] = [(4_{2-[(4’ϋ曱氧基聯苯+基）氧基]乙基卜以 鍪。坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸
OH 以實施例4中合成之2_{[4一（2_經基乙基）一13寺坐 2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁醋與4_漠_2_甲氧基 始原料，如實施例同樣操作’再使用4_氟苯基硕 如實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 H NMR (CDC 1 3, 30 ΟΜΗζ) <5 ： 1. 6 3 (6H, s) , 3. 3 '(2H> ^ J=6· °Hz), 3. 90 (3H, s), 4. 38 (2H, t, -6. 〇Hz) , 6. 93-7. 13 (5H, m) , 7. 32 (1H, s) 7 • 46-7. 5 1 (2H, m). MS : 4 4 8 (M++ 1).
[實施例82] 317566 122 1359810 2-[(4_{2-[U’ -氣_3_甲基聯笨_4_基）氧基]乙基卜u 唑-2-基）硫基]一2-甲基丙酸
以貝施例4中合成之2_{[4~(2-經基乙基）-1,3-噻唾 -2-基]硫基甲基丙酸第三丁§旨與4令2_甲基紛為起 :::例：貫π施例67娜操作，再使用4_氣苯基爛酸 如貝她例68同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz) δ : 61 (6H g) 2 ^ 8 (3H, s), 3. 31 (2H) t, J=6. 〇Hz) > 4 3 4 (2H· t J = 6. 〇Hz)’6.88(1H d，j==7 8Hz) 7 ， ),7.31-7.38(4^ m)>7. 45(2H> d>J = g ?Hz； MS : 44 8 (M++l) . · [實施例83] 2一[(4-{2-[(4’-氟-3-甲基聯笨_4—基）氧基]乙基卜^—嚷 唑-2-基）硫基]-2-•甲基丙酸
OH 以實施例4中合成之2一{「 _ ^ , 0 U4-(2~叙基乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基}_2 -甲基丙酸第二丁路命/ 弟一丁酉曰與4-碘-2*曱基酚為起 始原料，如實施例67-1同揭蓝 M樣刼作，再使用4-氟苯基硼酸 如實施例68同樣操作’獲得標題化合物。 317566 123 ⑧ 1359810 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ：1 61 (6H> s)> 2., 8 (3H，S), 3. 32 (2H, t，〇Hz), * 34 (2H，t， J = 0Hz)，6. 88 (1H，d’ iHz) , 7 〇8 (2H, t 8. 7Hz), 7. 16 (1H, s) t 7 29-7. 33 (2H, m), 7.44-7. 5 Ο (2H, m). MS : 4 3 2 (M++ 1).
[貫施例8 4 ] 2-[(4-{2-[(3-氰基·4’-氟聯苯.基）氧基]乙基卜^一嚷 °坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例4中合成之2-丨「4 « U4-(2-羥基乙基）-L3—噻唑 -2-基]硫基}-2 -甲基丙酸第二 d 、 乐一丁酯與5-溴-2-羥基苯曱腈 為起始原料，如貫施例6 7—1 □样访 - 1冋樣刼作，再使用4-氟苯基 硼酸如實施例68同樣操作，獲得標題化合物。
s )，3. 3 0Hz)，7. 7. 3 0 (1H (2H, m). iH-NMR (CDC1 3，300MHz) <5:1· 6l (6H 6 (2H, t, J=6. 0Hz) , 4. 43 (2H, t, J=6 03-7. 06 (1 H, m), 7. l〇-7. 16 (2H, m) ，s)，7· 42-7. 47 (2H，m), 7. 67-7, 7〇 MS : 4 2 3 (M+ + 1).
[實施例85] 乙基}-1，3-噻 2-[(4-{2-[(4’ -氣-3-氰基聯苯-4-基）氧基] 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 317566 124 1359810
以實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基卜丨，3_噻唑 _2-基]硫基卜21基丙酸第三Tg旨與5_溴_2，基苯甲臆 為起始原料，如實施例67—丨同樣操作，再使用4_氣苯基 硼酸如實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 6 1 (6H, s) , 3. 3 t. J =6. 0Hz) , 7. 7. 4 2 (4H，s) , 7 iH-NMR (CDC1 3，300MHz) <5:1.
6 (2H，t, J = 6. 〇Hz)，4_ 43 (2H 03-7. 07 (1 H, m), 7. 30 (1H, s) .6 8 — 7. 7 2 (2H，m). MS : 4 5 9 (M + + 1) 0 [實施例86] 2-{[4 -（2-{[5-(4-氣笨基）_3_曱基吡啶_2一基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸
125 317566 1359810 ^-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) (5 ： 1. 54 (6H, s) , 2. 1 8 (3H, s) , 3. 31 (2H, J = 6. 〇Hz) , 4. 70 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 7. 08 (1H，s)，7. 37-7. 45 (4H, m)，7 .5 6 (1H, s) , 8. 15 (1H, s). MS : 4 4 9 (M++ 1) [實施例87] 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）_3-甲基吡啶_2_基]氧基丨乙基） -1，3-噻嗤-2-基]硫基卜2-甲基丙酸
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）_ι, 3-噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與5_溴_3_甲基吡啶 -2-醇為起始原料，如實施例67-1同樣操作，再使用4_氟 苯基硼酸如實施例68同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3, 3 0 0MHz) δ : 1. 64 (6H, s) , 2. 1 8 OH, s) , 3. 31 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 4. 70 (2Η, t, J=6. 6Hz) , 7. 0 8-7. 15 (3Η, m) , 7. 4 3 - 7. 4 8 (2Η ’ m)，7. 5 5 (ιη，s) ’ 8. 1 3 (1Η，s). MS : 4 3 3 (Μ++ 1).
[實施例88] 2 {[4 (2 {[6-(4-氟苯基）吡啶-3-基]氧基丨乙基）_1，3_噻 唾2-基]硫基卜2一甲基丙酸鹽酸鹽
317566 126 1359810 以實她例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基卜2 -曱基丙酸第三丁酯與參考專利文獻 [^09825920]而合成之2-氣-5-經基卩[^定為起始原料，如實 67 1同樣操作，再使用4_氟苯基硼酸如實施例68同 樣操作所彳于之化合物溶於乙醚，使與4 m〇丨几之鹽酸_ 乙酸乙酯作用，即獲得標題化合物。 H NMR (DMSO-d6> 300 MHz) <5:1. 50 (6 H, s), 3 .22 (2Η’ t’ J=6. 6Ηζ)，4 4 5 (2η，t，j=6 6Ηζ)， 28 7. 34(2 Η, m), 7. 58-7. 62 (2Η, m), 7. 96 ( 1Η，d’ J = 8· 7ΗΖ)，δ· 8. 08 (2Η, m) , 8, 39 (1Η ，d，J = 3, Ο Ηζ ) MS : 4 1 9 (Μ++ 1) · [實施例89] 2 ί[4-(2-{[6-(4-氣苯基）吡啶_3_基]氧基丨乙基）_丨，3_噻 唑-2-基]硫基}— 2-甲基丙酸鹽酸鹽
以只施例4中合成之2一{[4-(2-羥基乙基）一1，3-噻唑 2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與參考專利文獻 [咖82592G]*合成之2_氣_5_祕卩j^為起始原料，如實 %例67 1同樣操作，再使用4_氯苯基硼酸如實施例同 樣操作。所得之化合物溶於乙醚，使與4 m〇l/L之鹽酸-乙酸乙酯反應，即獲得標題化合物。 317566 127 1359810 'H-NMR (DMSO-d 6) 3 0 0MHz) 6:1. 50 (6H, s) , 3 .2 2 (2 H, t, J=6. 4Hz) , 4. 45 (2H, t, J = 6. 4 H z), 7. 5 3 (2H, d, J = 8. 6Hz) 7. 5 8 - 7. 6 2 (2H, m) , 7. 9 8 (1H, d, J =8. 9Hz) , 8. 0 3 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 3 9 (1H, d, J = 2. 9Hz). MS : 4 3 5 (M++ 1).
[實施例90] 2-[(4-U(4’ -氣聯苯-3-基）氧基]曱基}-1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2 -曱基丙酸
以實施例10中合成之2-{[4-(羥基曱基）-1, 3-噻唑 -2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與3-溴酚為起始原 料，如實施例67-1同樣操作，再使用4-氯苯基硼酸如實 施例68同樣操作，即獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) <5:1. 64 (6 H, s), 5. 2 6 (2H，s) , 6. 9 5 - 7. 5 2 (9 H, m). MS : 4 2 0 (M++ 1)。 [實施例91] 2-[(4-{[(4’ -氟聯苯-3-基）氧基]曱基}-1, 3-噻唑-2-基） 硫基]-2 -曱基丙酸
128 317566 Ϊ359810 中合成之2一{[4，基甲基)W坐 -2-基沁基卜2-甲基丙酸第三丁㈣μ㈣# 料，如實施例67]同樣操作，再使用4_氟苯基爛酸如實 施例68同樣#作，即獲得標題化合物。
1H_NMR (CDC1 3. 3 0 0MHz) <5 ： 1. 6 (2H, s) 6. 9 0 - 6. 9 7 (1 Η, τη) , 7. ),7. 3 3 - 7. 3 9 (2Η, m) , 7. 50-7. MS : 4 0 4 (Μ++ 1)[實施例92] 6 4 (6 Η, s)，5· 0 8-7. 19 (4Η, 5 5 (2 Η, rn). 2 m 苯-4-基]氧基}乙基） 2-{[4-(2-{[4’-氟-3-(甲氧基羰基）聯 -1, 3-噻°坐-2-基]硫基}-2一曱基丙酸 (實施例92-1) 2-(2-{2-[(2-第三丁氧基_ι卜-甲其9 土 i，i 一 γ基_2-酮基乙基）硫基] -1，3-噻唾-4-基}乙氧基）一5-蛾苯甲酸甲酯
將8.0g實施例4中合成之2_{[4_(2_羥基乙基）_13_ 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與7. 3g之5-碘水 揚酸甲酯溶於130inL之四氫呋喃中，於冰冷下加入9. 〇g 之三苯膦與14. 9g之之二偶氮二羧酸二乙酯，再於室溫下 攪拌8小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠 層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯=10 : 1至5 : 1}精製，即 獲得14. 3g無色油狀物之標題化合物。 317566 129 1359810 1H —NMR (CD C 1 3, 3 Ο Ο ΜΗ z ) ά : 1 · 4 1 ( 9 H，s') , 1 5 6 (6 H，s)，3. 2 8 (2 H，t, J = 6. 6Hz) , 3. 85 (3H, s) ,4. 32 (2H, t, J=6. 6Hz) , 6. 75 (1 H, d, J=8. 7Hz ),7. 29 (1H，s) , 7. 70 (1H, dd，J = 2. 4, 8. 7HZ) 8 .05 (1H, d, J = 2. 4Hz) (實施例92-2) 4_(2-{2-[(2-第三丁氧基-i, i-二曱基一2-酮基乙基）硫基] -1，3_喧°坐-4 -基}乙氧基）-4’ -氟聯苯—3-缓酸曱酉旨
於氮氣下’將5. Og之實施例92-1中合成之2-(2-{2-[(2-第三丁氧基-1，1-二甲基_2_酮基乙基）硫基]3_噻 唑-4-基}乙氧基）-5-碘苯甲酸曱酯與15g之4-氟苯基硼 酸溶於40mL之二曙燒與2〇mL之2mol/L碳酸納水溶液中， 再加入0.51g之肆（三苯膦）鈀，並回流4小時。該反應溶 •液冷卻後’再加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水 洗淨後’經無水硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶媒。其殘渣再經 石夕膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=5 :丨）精製，即獲得 2. 7g無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 42 (9H, s) , 1. 5 6 (6H, s)，3. 32 (2H, t, J=6. 3Hz)，3· 89 (3H, s) ’ 4. 39 (2H，t, J = 6. 3Hz)，7. 0 3-7. 14 (3H，m)，7 • 33 (1H，s)，7 48 — 7 53 (2H in)，7. 60-7. 63 (1 H’ ’ 7· 96 (1H，d, J = 2 6Hz) 130 317566 1359810 (實施例92-3) 2-{[4-(2-{[4’-氟-3-(甲氧絲基）聯苯_4 —基]氧基}乙 1，3-噻唾-2-基]硫基丨一2一甲基丙酸
將250mg之實施例92_2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁 氧基一I卜二甲基一2一酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙 氧基)-4，-氟聯苯—3 —鲮酸甲酯溶於2mL之二氯甲烷中，加 ^ 2此之三氟乙酸，再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液 經減壓濃縮後’其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙 酸乙醋=1 : 1至0: 1)精製，即獲得175邶無色油狀物之標 題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 6 1 (6 H, s) , 3. 3 4 (2H，t，J=6, OHz) , 3_ 87 (3H，s)，4 4〇 (2H, t， J = 6. 0Hz) , 7. 03-7. 14 (3H) m) , 7. 38 (1H, s) , 7 馨 48-7. 52 (2H，m)，7. 63 (1H，dd，J = 2 4，8 4Hz ),7. 9 5 (1H, d, J = 2. 4Hz) MS : 4 7 6 (M++ 1).
[實施例93] 2-{[4-(2-{[4’ -氟-3-(嗎啉_4_基羰基）聯苯_4_基]氧基} 乙基）-1，3-噻嗤-2-基]硫基卜2_曱基丙酸 (實施例93-1) 4’ -氟-4-(2-{2-[(2-第三丁氧基q，卜二甲基_2_酮基乙基） 硫基]_1，3-噻唑-4-基丨乙氧基）聯苯_3_羧酸 131 317566 1359810
將1. 6g之實施例92-2中合成之4-(2-{2-[(2-第三丁 氧基-1，1-二曱基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙 氧基）-4’ -氟聯苯基-3-羧酸曱酯溶於15mL之甲醇與20mL 之四氫呋喃中，加入15mL之lmol/L氫氧化鈉水溶液，再 於室溫下攪拌一晚。該反應溶液經減壓濃縮後，再加入10% 修檸檬酸水溶液，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 經無水硫酸納乾燥，減壓餾除溶媒，即獲得1. 3g油狀物之 標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3. 300 MHz) (5:1. 41 (9 H, s), 1. 5 6 (6H，s)，3. 3 4 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4. 63 (2H, t, J==6. 1Hz) , 7. 09-7. 18 (4H, m) , 7. 5 1-7. 55 (2 H ’ m)，7. 4 5 (1 H, d d, J = 2. 4, 8. 6Hz)，8. 3 3 (1H, d > J = 2. 5Hz) · •(實施例93-2) 2~{ [4-(2-{ [4’ -氟_3-(嗎琳-4-基幾基）聯苯基]氧基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯
將170mg實施例93-1中所得之4’ -氟-4-(2-{2-[(2-第三丁氧基-l,l-二曱基-2-酮基乙基）硫基]-l，3-噻唑-4- 132 317566 1359810 基}乙氧基）聯苯-3-幾酸與43mg之嗎啉溶於2mL之二氯曱 烧中’依序加入94mg之N-(3二甲基胺基丙基）-Ν’ -乙基碳 二亞胺（EDC)之鹽酸鹽、75mg之卜羥基苯并三唑（HOBt)-一水合物，再於室溫下攪拌6小時。該反應溶液經減壓濃 縮後’其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製’即獲得180mg無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 44 (9 H, s) , 1. 5 8 (6H, s) , 3. 13-3. 27 (4H, m) , 3. 4 9 - 3. 5 3 (2H, • m) , 3. 6 8- 3. 9 0 (4H, m) , 4. 10-4. 40 (2H, m), 7. 00 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 07-7. 14 (3H, m), J. 43 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 4 6 - 7. 5 2 (3H, m). (實施例93-3) 2-{ [4-(2-{[4’ -氟-3-(嗎啉-4-基羰基）聯苯-4-基]氧基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將180mg實施例93-2中獲得之2-{[4-(2-{[4,-氟-3-(嗎啉-4-基羰基）聯苯-4-基]氧基}乙基）-1，3-噻唑-2-基] 硫基}-2_曱基丙酸第三丁酯溶於2mL之二氯曱烷中，加入 2mL·之三氟乙酸，再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經 減壓濃縮後’其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸 乙酯=1 : 1至0 : 1)精製’即獲得12〇mg無色油狀物之標題 化合物。 317566 133 1359810 ^-NMR (CDC 1 3， 3 0 OMHz) 6:1. 64-1. 66 (6H, m )，3. 1 4 — 3 · 2 8 (4 H，m)，3. 5 1 — 3. 55 (2 H, m) , 3. 6 7-3. 8 3 (4H，m)，4. 3 7-4. 4 5 (2H，m)，7. 0 0 (1H, d，J = 8. 7Hz)，7. 07-7. 13 (3H, m) , 7. 40 (1H，d， J = 2. 1Hz)，7. 4 6 — 7. 5 4 (3 H, m). MS : 5 3 1 (M++l).
[實施例94] 2-({4-[2-({3-[(二曱基胺基）羰基]-4’-氟聯苯-4_基}氧 基）乙基]_1，3-噻嗤-2-基}硫基）-2 -曱基丙酸
以實施例93-1中獲得之4，-氟-4-(2-{2-[(2-第三丁 氧基-l’l-二曱基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑_4__義} 氧基）聯苯基-3-羧酸及二曱基胺之鹽薇鹽為起始原料， 實施例93-2及實施例93-3同樣操作，獲得標題化合物 ^-NMR (CDC13, 30 OMHz) <5:1. 63 (6 H, s) 2 7 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) , 3. 24 (2H, t, J =5 Qtt • S H 2 ) ，4. 3 8 (2H，b r s) , 6. 9 8 (1H，d, J = 8. 9Hz)，7 -7. 12 (3H，m)，7. 39 (1H, d，J = 2. 3Hz) 7 4 6 .5 1 (3H, m) . ' 5'7 MS : 4 8 9 (M + + 1).
[實施例95] }氣基) 2-({4-[2-({4’ -氟-3-[(曱基胺基）羰基]聯笨〜4〜基 乙基]-1，3-噻峻-2-基}硫基）-2-甲基丙酸 1359810
以實施例93-1中獲得之4’ -氟-4-(2~{2-[(2-第二丁 H-NMR (CDClg, 3 0 0ΜΗζ) <5: 氧基-1，1-二甲基-2-酮基乙基）硫基]-1，3一噻唑_4_基}乙 氧基）聯笨基-3-羧酸及甲基胺之鹽酸鹽為起始原料，如實 施例93-2及實施例93-3同樣操作，獲得標題化合物。貝 1.5 9 (6H, S) 魯 1—2. 92 (3H,m), 3. 34 (2 H, t, J=6. 〇Hz) 4 54 ( 2H，t, J=6. 0Hz), 7. 02 - 7. 13 (4H，m)，7 51 —7 61 (4H, m) 8. 3 5 (1H, d, J = 2. 4Hz). MS : 4 7 5 (λΤ+ 1)。 [實施例9 6 ] 2-{[4-(2-{[3-(胺基羰基）-4’-氟聯苯-4-基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以實施例93-1中獲得之4’ -氟一4-(2-{2-[(2-第 317566 135 ⑧ 1359810 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) (5:1. 63 (6H, s), 3. 3 1 (2H, t，J =6. 3Hz) , 4. 49 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 89 (1H，brs), 6. 9 9 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 06 (2H ,t, J = 8. 4Hz) 7. 11 (1H, s) , 7. 4 3 - 7. 4 8 (2H, m) ,7. 53 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 7Hz) , 7. 8 5 (1H, brs) ,8. 2 9 (1H, d, J =2. 4Hz). MS : 4 6 1 (M + + 1).
[實施例97] 2-[(4-{2-[(4’ -氟-3-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (實施例97-1) 2-({4-[2-(4-溴-3-硝基苯氧基）乙基]-1,3-噻唑-2-基}硫 基）-2 -甲基丙酸第三丁醋
將5· Og實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基）-1,3-• 噻唑―2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯與3. 6g之4-溴-2-硝基酚溶於82mL之四氫呋喃中，於冰冷下加入5. 6g之三 本膦與9.3g之二偶氮二敌酸二乙酯，再於室溫下授拌8 小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠層析（溶 出溶媒.己烧.乙酸乙酯=5 : 1至3 : 1)精製，即獲得§. 〇g 無色油狀物之標題化合物。
136 317566 (D 1359810 JH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) δ : 1. 41 (9H, s) , 1. 5 6 (6H, s) , 3. 2 8 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 40 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 99 (1H, d, J=9. 0Hz), 7. 22 (1H, s ),7. 6 1 (1H, dd, J = 2. 5，9. OHz)，8. Ο 〇 (1H，d，J =2. 5Hz). (實施例97-2) 2-[(4-{2-[(4’ -氟-3-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
於氮氣下，將4. Og之實施例97-1中合成之2-({4-[2-(4-溴-3-硝基苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱 基丙酸第三丁酯與1. 33g之4-氟苯基硼酸溶於40mL之二 噚烷與20mL之2mol/L碳酸鈉水溶液中，再加入〇. 4g之肆 (二本膦）把，並回流4小時。該反應溶液冷卻後，再加入 • 水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫 酸鈉乾燥減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒： 己烧：乙酸乙酯=5 : 1至2 : 1)精製，即獲得4. 3g無色油 狀物之標題化合物。 屮-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : ι 41 (9H, s) χ g 8 (6H, s) , 3. 32 (2H, t, J=6. 3Hz) , 4. 46 (2H, t J = 6. 3Hz) , 7. 11-7. 17 (3H, m) , 7. 27 (1H g) ? • 48-7. 52 (2H，m)，7. 68 (1H，杖 J = 2 4, 8 7Hz )，8. 0 0 (1H, d, J = 2. 4Hz). (實施例97-3) 317566 137 1359810 2_[(4-{2-[(4’ _氟-3-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3-噻 °坐基）硫基]-2-曱基丙酸
將300mg之實施例97-2中獲得之2-[(4-{2-[(4，-氟 -3-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基卜丨，3_噻唑_2_基）硫基]
_2-甲基丙酸第三丁酯溶於2mL之二氯甲烷中，加入2mL 之二氟乙酸，再於室溫下攪拌丨2小時。該反應溶液經減壓 ^辰縮後，其殘渣再經石夕膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯 =1 . 1至0 1)精製，即獲得167mg白色固體之標題化合物。
^H-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) d : 1. 6 0 (6H, s) , 3. 3 4 (2H, t, J=6. 〇Hz) , 4. 46 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 7. 11-7. 17 (3H, m) , 7. 2 7 (1H, s) , 7. 4 7 -7. 5 2 (2H ，m) , 7. 70 (1H，dd, J = 2. 4，9_ 0Hz)，7. 99 (1H, d ,J =2. 4Hz). ’ MS : 4 6 3 (M++ 1 ).
[實施例98] 2-[(4-{2-[(3-胺基-4’ -氟聯苯_4—基）氧基]乙基卜丨，3_噻 嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (實施例9 8 -1) 2-[(4 {2 [(3-月欠基-4’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜ι，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 317566 138 1359810
將2. Og之實施例97-2中獲得之2-[(4-{2-[(4,-氟-3-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱 基丙酸第三丁酯溶於20mL之甲醇中，再依序加入62mg觸 媒量之氯化鐵（III)、1· 〇g之活性碳、58〇g之肼· 1水合 物並加熱回流3小時。該反應溶液經矽藻土過濾後，減壓 肇顧除曱醇’其殘渣再經乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水 洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，即獲得丨.5g 之標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:1. 43 (9 H, s), 1. 5 8 (6 H, s), 3. 29 (2H, t, J = 6. 3Hz), 3. 8 4 (2 H, b r s), 4. 38 (2H, t, J = 6. 3Hz), 6. 86 — 6. 89 (3H, m) .7. 04-7. 14 (3H, m), 7. 44-7. 48 (2H,m). 鲁（實施例98-2) 2-[(4-{2-[(3-胺基-4’ -氟聯苯-4-基）氧基]乙基3_噻 D坐一基）硫基]-2-曱基丙酸
將230mg之實施例98-1中獲得之2-[(4-{2-[(3-胺基 4 氟耳外本—4 -基）乳基]乙基}-1，3 -嚷坐-2-基）硫基]一2-甲基丙酸第三丁酯溶於2mL之二氣甲烷中，再加入2mL之 317566 139 1359810 三氣乙酸’並於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃 縮後，加入乙酸乙酯，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此 時，目的物係萃取於乙酸乙酯層中）。再經1〇%檸檬酸水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶 媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯=2 : 1至1 · 1)精製’即獲得148g白色固體之標題化合物。 H-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) <5 : 1 · 6 2 (6 H, s) , 3. 3 1 (2Η, t, J = 6. 0Hz) , 4. 36 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 82 6. 92 (3H, m), 7. 04-7. 11 (3H, m), 7. 42-7. 4 7 (2H, m). MS : 4 3 3 (M++ 1).
[實施例99] 2-{[4-(2-{[3-(乙醯基胺基）-4’ -氟聯苯-4-基]氧基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
將300mg之實施例98-1中獲得之2-[(4-{2-[(3-胺基 -氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2一 曱基丙酸第三丁酯溶於3mL之二氯曱烷中，於冰冷下加入 〇· 13mL之三乙胺、72mg之乙醯氣。經1小時後，於該反應 液中加入水’再經飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸納乾燥， 減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烧：乙 酸乙酯=2 : 1)精製，即獲得260mg白色固體之N—乙醯化之 化合物，再如實施例98-2同樣操作，即獲得標題化合物。 317566 140 1359810 1H-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) δ:1. 62 (6H，s), 2· 2 2 (3Η, s)，3. 3 2 (2Η, t, J = 5. 7 Η ζ)，4. 4 2 (2 Η, t, j = 5. 7Ηζ) , 6. 9 3 (1 Η, d, J = Β. 4Ηζ) , 7.05-7. 11 (3 Η, m) , 7. 18-7. 21 (1Η, m), 7. 4 9- 7. 5 4 (2Η, m )7. 8 3 (1 Η, brs), 8. 5 4 (1 Η, b r s). MS ： 4 7 5 (M + + 1).
[實施例100] 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）吼啶-2-基]氧基}乙基）-1，3-噻 唑-2-基]硫基-2-曱基丙酸 •(實施例100-1) 2-[(4-丨2-[(5-溴化吡啶-2-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2- 基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨
將2. 12g實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與12以之5_溴吡 • 啶一2-醇溶於20mL之四氫呋喃中， ’於冰冷下加入2. 02g之
317566 141 ⑧ 1359810 *H-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0MHz) <5:1. 32 (9H, s) , 1 。50 (6 H，s) , 3. 15 (2 H, t, J =6. 6Hz), 4. 5 4 (2H, t , J =6. 6Hz) , 6. 7 7 (1H, d, J =8. 8Hz)，7. 54 (1H ，s)，7. 8 8 (1H, dd, J = 2. 5Hz, 8. 8Hz) , 8. 2 7 (1H ,d, J = 2. 5Hz). (實施例100-2) 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）卩比啶-2-基]氧基}乙基）-1，3-噻 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯
於氮氣下’將486mg之實施例100-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基] _2_曱基呙酸第三丁酯與297mg之4-氟苯基硼酸溶於i〇mL 之四氫呋喃與l〇mL之im〇i/L碳酸氫鈉水溶液中，再加入 245mg之肆（三苯膦）纪，並回流4. 5小時。該反應溶液冷 • 卻後，再加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 後’[無水硫酸納乾無’減壓顧除溶媒。其殘渣再經梦膠 層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=10 : 1至5 : 1)精製，即 獲得304mg淡黃色油狀物之標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6, 3 0 0MHz) 6:1. 36 (9H, s) , l • 51 (6H, S) , 3. 19(2H, t, J=6. 6Hz), 4. 61 (2H, t • J==6. 6Hz) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 29 (2H, t. J = 9. 〇Hz) , 7. 5 6 (1H, s) , 7. 7 0 (2H, dd, J = 5. 4Hz, 9Hz), 7. 98 (1H, dd, J = 2. 7Hz, 8. 7Hz), 8. 4 5 (1H, d, J = 2. 7Hz). 317566 142 1359810 (實施例1 〇 〇 - 3) 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]氧基丨乙基）-1，3-噻 坐-2_基]硫基}_2-甲基丙酸.
將實施例100-2中獲得之2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基） 口比°定-2-基]氧基}乙基）-1，3-噻°坐_2-基]硫基}-2-甲基丙 • 酸第三丁酯溶.於2mL之二氯甲烷争.，再加入lmL之三氟乙 酸，於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其 殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=5 : 1至2 : i)精製，即獲得20lmg白色固體之標題化合物。 iH-NMR (OMS〇-dfi，3 Ο OMHz)〜 <5:1. 51 (6H, S)，3 .1 9 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 4. 6 1 (2H, t, J =6. 6Hz) , 6 86 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 29 (2H, t, J = 9. OHz), • 7. 5 6 (1H, s)，7. 70 (2H，m)，7. 98 (1H, dd, J = 2. 7Hz，8. 7Hz)，8. 4 6 (1H, d, J = 2. 7 H z) , 12. 9 1 (1 H, s). MS : 4 1 9 (M + + 1)。 .[實施例101] 2~{[4-(2-{[5-(3-氟苯基）吡啶-2-基]氧基丨乙基）-1，3-噻 嗅*~2 -基]硫基}-2 -甲基丙酸
317566 1359810 以實施例100-1中合成之2 一 [(4_{2-[(5-溴吡啶一 2—基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑_2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 與3-氟苯基硼酸為起始原料，如實施例1〇〇_2與實施例 100-3同樣操作，獲得標題化合物。
XH-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) 6:1. 50 (6 H, s). 3 .20(2Η，t, J = 6. 6Hz)，4· 62 (2Η, t，J = 6. 6ifz), 6 • 8 8 (1H，d，J = 8. 7Hz)，7. i 8 (1H，m)，7. 5 1 (2H, m) , 7. 56 (1H, s) , 8. 〇5 (1H, dd, J = 2. 7Hz, 6. 3H z), 8. 53 (1H, d, J = 2. 7Hz), 12. 91 (1H, s). MS : 4 1 9 (M++ 1) [實施例102] 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4—(三氟曱基）苯基.]吡啶_2_基}氧 基）乙基]-1’ 3-噻唾-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
• 以實施例100-1中合成之2_[(4_ 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2- 及4-(三氟甲基）苯基硼酸為起始原料 100-2與實施例100-3同樣操作獲得$ 鹽酸-乙酸乙S旨作用，择溫姆es Α 3成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）包-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 爛酸為起始®祖，收、丨，+ π屌科，將以如實施例 3同樣操作緙理_ + & Α / :7刼作獲得之化合物與4mol/L之 獲得標題化合物。 4mol/L 之 317566 144 1359810 iH —NMR (DMS〇一 d6， 3 0 0MHz) δ : 1· 50 (6H, s) ， 3 .21(2H，t，J = 6· 6Hz)，4. 6 4 (2H，t, J = 6. 6Hz) , 6 .92 (1H, d, J=8. 7Hz), 7. 58 (1H, s), 7. 81 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 91 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 10 ,dd, J = 2. 7Hz, 8. 7Hz) , 8. 57 (1H, d, J = 2. 7Hz) MS : 4 6 9 (M+ + 1).
[實施例103] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟甲基）苯基]吡啶_2-基}氧 基）乙基]-1，3-噻唑-2-基丨硫基）丙酸
OH
以實施例100-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基） 氧基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 與3 -(二敗曱氧基）苯基蝴酸為起始原料，如實施例1 〇 〇 一 2 與貫施例100-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-de> 3〇OMHz) 6 ： i. 5〇 (6H, s) , 3 '2 1 (2H> ^ J = 6· 6 Hz), 4. 6 3 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6 _ 9CM2H’ d’ J = 8· 7Hz) , 7 57 (1H，s)，7 6i_7 7 4 (2H, m) , 7. 98-8. 〇〇 (2H, m) , 8. 1 1 (1H, dd, J = 2. 4Hz，8. 4Hz)，8. 57 (1H，d，J = 2. 4Hz)，12. 93 (1H，b r s). MS : 4 6 9 (M + + 1) [實施例104] :一曱基一2-({4-[2-( {5- 氟甲 氧基）苯基]吼啶-2-基} 317566 145 1359810 氧基）乙基]-1’ 3-噻哇-2-基}硫基）丙酸
以實施例loo-i中合成之2_[(4_{2_[(5一溴吡啶_2_基） 氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 與4-(三氟曱氧基）苯基硼酸為起始原料，如實施例1〇〇_2 與實施例100-3同樣操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0MHz) ό;1. 5〇 ? s), 3 62 (2 H, t, J = 6. 6Hz), 6 .46 (2H, d, J = 8. 4Hz)， d、J = 8. 7Hz)，8. 〇 3 (1H 8* 50 (1H, d, J = 2. 7Hz) .18(2 Η, t, J = 6. 6Hz), 4. .8 9 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7 7. 5 7 (1H, s) , 7. 7 9 (2H, ，d d, J = 2. 7Hz, 8. 4Hz), ,1 2. 9 5 (1H, b r s). MS : 4 8 5 (M++ 1).
[實施例105] # 2_曱基_2-({4-[2_({5-[3—(三氟甲氧基）苯基]卩比咬_2一基} 氧基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸
以實施例1 00-1中合成之9「r f 風之2-[(4勺2-[(5-溴吡啶-2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基1 悉」2~甲基丙酸第三丁酯 與3-(三氟曱氧基）苯基硼酸為起始 巧筇原枓，如貫施例100-2 與實施例100-3同樣操作，獲得標題化合物。 317566 146 1359810 ^-NMR (DMSO~ci6 3〇〇MHz) <5:1. 50 (6H, s) , 3 • 20(2H’ t’ J = 6· 6HZ)，4. 62 (2H，t，J=6. 6H?)，6 • 89 (2H, d, J = 8· 4Hz) , 7. 36 (1H, s) , 7. 56-7. 6 2 (2H，m)，7. 67 (1H, s)，7. 72 (1H, d，J=8. 1Hz) ，8. 07 (1H, dd，J = 2 1Hz，9 〇Hz)，8 5 4 (1 H，d， J = 2. 7Hz) , 12. 93 dH( b r s). MS : 4 8 5 (M+ + 1).
[實施例106] 2-{[4-(2-{[5-(4-氣笨基）吡啶_2_基]氧基丨乙基）_丨，3_噻 嗤-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以實施例100一1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻咬—2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 與4-氯苯基侧酸為起始原料，如實施例1〇〇_2與實施例 100-3同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d 6, 3 0 0MHz) <5:1. 50 (6H, s) , 3 • 19(2H，t，J=6. 6Hz), 4· 61 (2H, t，J = 6. 6Hz)，6 .88 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 52 (2H, d, J = 8. 7Hz),
7. 57 (1H, s) , 7. 70 (2H, d> J = 8. 7Hz) , 8. 05 (1H ’ dd，J = 2. 7Hz, 8. 7Hz) , 8. 5 0 (1H, d, J = 2. 7Hz) ,12. 9 5 (1H, s). MS : 4 3 5 (M++ l) [實施例107] 2-{[4-(2_{[5-(3-氯苯基）吡啶_2-基]氧基}乙基）-1，3-噻 147 317566 1359810 唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
片以實施例1〇(M +獲得之2-[(4-{2-[(5-漠吼咬-2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2~基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 與3-氯苯基硼酸為起始原料，如實施例1〇〇_2與實施例 100-3同樣操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (DMSO-d6) 3〇〇ΜΗζ) ά ： 1. 50 (6Η, s) , 3 • 2〇(2Η* ^ J = 6· 6Ηζ), 4. 62 (2Η, t, J = 6. 6Hz), 6 • 88 (1Η> d* J=8· 4Ηζ> - 7. 4 3- 7. 5 2 (2Η, m) , 7. 5 7 (1Η, s) , 7. 64 (1Η, d, J = 7. 5Hz) , 7. 75 (1 Η, s) ,8. 05 (1Η, dd, J = 2. 7Hz, 8. 4Hz), 8. 52 (1 Η, d, J = 2. 7Hz) , 12, 9 5 (1 Η, s). MS : 4 3 5 (Μ++ 1) [實施例108] φ 2-{[4-(2-{[5-(3,4-二氣苯基）吡啶_2一基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
CI CI 以實施例100-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴Π比。定-2-基） 氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 與3，4-二氯苯基棚酸為起始原料，如實施例1 〇 Q _ 2與實施 例100-3同樣操作，獲得標題化合物。 148 317566 1359810 ^-NMR (DMS〇-d6, 3〇0λ.ττ … °MHz) 6:1. 5〇 (6H, s) , 3 .19(2 H, t, J=6. 6Hz), 4 .88 (2H, d, J=8. 7 H z 6 2 (2H，t, J = 6. 6Hz) , 6 ，7. 5 6 (1H，s)，7. 6 7 (2H, d，J = 8. 4Hz)，7. 7 2 (2h 』T d，J = 8. 4Hz)，7. 9 7 (1H • 7Hz, 8. 7Hz), 8. 55 (1H (1H, s). s) , 8. 0 7 (1 H, d d, J>2 d, J = 2. 7Hz)，12 MS : 4 6 9 (M+ + 1). 9 [實施例109] 2_{[4_(2_{[5_(3_H氟笨基）吼咬-2-基]氧基}乙基） -1，3-噻峻-2-基]硫基} -2〜甲基丙酸
以實施例1GG-1中合成之2_[(4_{2_[(5_純咬_2_基） 氧基]乙基}-1，3-噻务2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁醋 與3-氯化-4-氟苯基硼酸為起始原料，如實施例1〇〇_2與 實施例100-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) a : l. 5〇 (6H, s) , 3 .20(2H’ t’ J=6. 6Hz)，4. 62 (2H，t，J = 6, 6Hz)，6 .87 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 51 (1H) t, J = 9. 0Hz), 7. 6 6 (1H, s) ’ 7. 6 9 (1H，m)，7. 9工（1H，dd，J:=2 4Hz，7. 2Hz)，8. 07 (1H，dd，J = 2. 7Hz 8 7Hz 8. 51 (1 H, d, J = 2 . 4 H z) , 12. 93 (ih s) MS : 4 5 3 (M + + 1).
[實施例110] 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基} 317566 149 1359810 氧基）乙基]-1，3-噻唑-2_基}硫基）丙酸 (實施例110-1) 2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將7.842實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）_1，3-噻嗤-2-基]硫基}-2 -甲基丙酸第三丁 g旨與5. 0g之5_漠- 2-鲁氣嘧啶溶於70mL之N, N-二甲基曱醯胺中，加入3.47g之 第三丁氧化鉀，再於室溫下攪拌4小時。於該反應溶液中 加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出 溶媒：己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，即獲得6. 0g無色油狀 物之標題化合物。 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5:1. 42(9H, s)，1. 5 • 7 (6H，s) , 3. 2 8 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 6 7 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 14 (1H, s) , 8. 51 (2H, s). (實施例110-2) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）笨基]嘧啶_2-基} 氡基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯
於氮氣下’將600mg之實施例11〇一1中合成之2—[(4- 150 317566 1359810 (2-[ (5-溴嘧啶_2-基）氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基] -2-曱基丙酸第三丁酯與4〇〇即之4_三氟甲氧基笨基硼酸 溶於6mL之二噚烷與3mL之2mol/L碳酸鈉水溶液中，再加 入75mg之肆（三苯膦）纪，並回流4小時。該反應溶液冷卻 後’添加水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 經無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析 (>谷出溶媒：己烧：乙酸乙酯=3 : 1)精製，即獲得6〇 〇mg 無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:1. 43 (9 H, s), 1. 5 8 (6H, s) , 3. 32 (2H, t, J = 6·. 7Hz) , 4. 75 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 7. 18 (1H, s) , 7. 33 (2H, d, J=8. 7Hz ),7. 54 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 68 (2H, s). (實施例110-3) 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基]嘧啶一2-基} 氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
將600mg實施例110-2中獲得之2-曱基-2-({4-[2-({5-[ 4-(三氟甲氧基）苯基]0密咬-2-基}氧基）乙基]-1，3-噻。坐-2-基}硫基）丙酸第三丁酯溶於6mL之二氯曱烧中，加 入2mL之三氟乙酸’再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液 經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙 酸乙醋=1 . 1至0. 1)精製’即獲得350mg白色固體之標題 317566 151 1359810 化合物。 1H -NMR (CDC13, 300MHz) β ι 6 5 (6 Η s), 3. 3 2 (2Η, t, J = 6. 2Hz) , 4. 75 (2H, t, J = 6. 2Hz) - 7· 1 3 (1H, s)，7. 3 5 (2H, d, j = 8 7Hz) , 7. 5 3 (.2H，d ，J=8. 7Hz) , 8. 69 (2 H, s) MS : 4 8 6 (M++ 1)。 [實施例111] 2-{[4-(2-{[5-(4-氣苯基）嘧啶_2_基]氧基}乙基）一1，3-噻 哇基]硫基}-2 -甲基丙酸
以貫施例110-1中合成之2_[(4-{2-[(5-溴0密°定_2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 與4-氯笨基硼酸為起始原料，如實施例ι丨〇_2與實施例 110-3同樣操作，獲得標題化合物。 :H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 65 (6H, s) , 3. 3 2 (2H，t’ J=6. 1Hz)，4. 7 4 (2H，t, J = 6. 1Hz)，7· 13 (1H，s)，7。45 (4H，s)，8· 68 (2H, s). MS : 4 3 6 (M++ 1).
[實施例112] ) 2-{[4-(2-{[5-(3-氣苯基）嘧啶_2_基]氧基}乙基）_1，3_噻 唆-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 152 317566 1359810
^以貫施例i10 — 1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 氧基]乙基}-1，3-嚷唾基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 與3-氣苯基侧酸為起始原料，如實施例n〇_2與實施例 110-3同樣操作，獲得標題化合物。 1 3. 3 〇 0MHz) 6:1. °Hz) , 4 7 4 (2h, 3 8 (3H, s)，7. 5 〇 6 6 (6H, s) , 3. 3 t，J = 6. 0Hz) , 7. (1H, s)，8· 6 9 (2
^-NMR (CDC 2 (2H，t, J=6. 13 (1H, s)，7. H, s). MS : 4 3 6 (M+ + 1).
[實施例113] 2—曱基一2-({4-[2-({5-「4_(二翁田盆、4 L 〔一齓甲基）本基]密咬_2-基}氣 基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸
OH 以實施例1HM巾合成之2'[(4令[( 與4-(三氟曱基）苯基硼酸為起始眉姐 ^馱第二丁酉曰 實施例110-3同樣操作，獲得標題化合:貫化例110 — 2與 317566 153 1359810 !H —NMR (CDC13, 300MHz) δ : 1. 65 (6H s)，3. 3 3 (2H, t, J = 6. 〇Hz) , 4. 7 6 (2H, t, j = 6 〇Hz) , 7. 14 (1 H, s), 7. 63 (2H, d, J = 8. 4 H 2 ) t 7 7,5 (2 H, d ,J =8. 4Hz) , 8. 7 4 (2H, s). MS : 4 7 0 (M++l).
[實施例114] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟甲基）笨基]嘧啶一2-基}氧 基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
OH 以實施例110-1中合成之2_[(4_{2_[(5一溴嘧啶_2_基） 氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 與3-(三氟曱基）苯基硼酸為起始原料，如實施例丨丨〇_2與 實施例110-3同樣操作，獲得標題化合物。
^-NMR (CDC 3 (2H, t, J=6. 14 (1 Η, s) , 7 · 59 — 7 MS : 4 7 Ο (Μ++ 1). 1 3，300 MHz) (5:i.66 (6 H，s)，3. 0Hz) , 4. 76 (2Η, t) J = 6. 〇Ηζ), 7 5 (4Η, m) , 8. 7 3 (2Η, s) 3 7.
[實施例115] 2-{[4-(2-{[5-(3-氣-4-氟苯基）嘧啶_2 —基]氧基丨乙基） -1，3 -喧β坐_2-基]硫基}—2-甲基丙酸
154 317566 1359810 以實施例U(M中合成之2-[(4-{2-[(5-演。密咬一2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 與3-氯_4_氟笨基硼酸為起始原料，如實施例no—〗與實 施例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) δ : ^ 65 (6H> s) 3 3 2 (2H, t, J=6. 3Hz), 4. 74 (2H> t, J = 6. 2 H1) 7.
13 (1H，s)，7。2 3-7. 3 9 (2H，m)，7. 53_7. 56 (1H ，m)，8. 6 6 (2H，s).
MS : 4 5 4 (M++ 1) e [實施例116] 2-{[4-(2-{[5-(3, 4-二氯笨基）嘧啶_2_基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸
以實施例n〇 —1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶_2_基） •氧基]乙基卜1’3—噻唑基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 與3, 4-二氯苯基硼酸為起始原料，如實施例11〇_2與實施 例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 300 MHz) δ : 1. 65 (6 H, s), 3. 3 2 (2H, t, J=6. OHz) , 4. 75 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 7. 1 3 (1H’ s) ’ 7_ 3 4 (1H, dd, J = 2. 1，8· 4Hz)，7. 5 6 (1H，d，J = 8. 4Hz)，7· 60 (1H, d，J = 2. 1Hz)，8. 6 8 (2H, s). MS : 4 7 0 (M++ l) [實施例117] 155 317566 1359810 2—曱基-2-({4-[2_({5-[4-(2 2 ?-扣 ’ 二齓乙氧基）苯基]嘧啶 I基丨氧基）乙基l_lLf 2 —基}硫基）丙酸 (參考例1) 4’4’5’5一四甲基-2_[4<2’2, 2一三氟乙氧基）苯基]-!，3, 2-二氧雜硼烷
將5.〇g之三氟甲烷俩2,2,2-三氟乙醋與5々之 4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼烷_2_基）酚溶於 50mL之NH基曱Si胺中，加人丨為之碳酸钟後於 50°C下攪拌1小時。該反應溶液中再加入水，並經乙酸乙 醋萃取。再讀和食鹽水洗淨後，經無水魏鈉乾燥，減 壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸 乙酯=5: 1)精製，即獲得2· 6g無色油狀物之標題化合物。
'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ : l. 34 (12 H, s) 4 3 7 (2Η, q, J=8. 1Hz) , 6. 93 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 7 8 (2H, d, J = 8. 7Hz). ’
以實施例110-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 乳基]乙基} 1’ 3 -嚷°坐-2 -基）硫基]-2 -曱基丙酸第主丁酉旨 與參考例1中合成之4, 4, 5, 5-四曱基-2-[4-(2, 2, 2-三氣 ⑧ 317566 156 1359810 乙氧基）苯基]-1，3,2-二氧雜硼烷為起始原料，如實施例 110-2與實施例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 m-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) (5 : 1. 6 5 (6H, S) 3 3 1 (2H, t, J=6. OHz)，4. 40 (2H, q, J=：8 4Hz) , 4 73 (2H, t, J = 6. 0Hz)，7. 06 (2H, d，J==8 7Hz)，7 • 13 (1H, s) , 7. 4 7 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 6 6 .(2H, s ). MS : 5 0 0 (M+ + 1).
[實施例118] ^甲基-2-U4-[2-U5_[3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]心定 -2-基}氧基）乙基]-1’ 3-噻π坐-2—基}硫基）丙酸 (參考例2) 4, 4, 5, 5-四甲基-2-[3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯基]q，3, 2_ 二氧雜硼烷 ’ ’
f3c 以二氟曱烷磺酸2, 2, 2-三氟乙酯與3-(4, 4, 5, 5-四 曱基-1’ 3’2-二氧雜硼烷_2_基）酚為起始原料，如參考 同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 31 3 0 0MHz) δ :1. 3 7(12Η, s) , 4. 3 8 (2Η, q, J=8. ιΗζ) , 7. 0 4- 7. 0 8 (1 Η> m) , 7 3〇-7· 36 (2Η, m), 7. 48_7> 51 (1Η> m)_ * 317566 157 1359810
以實施例110-1中合成之2-[(4~{2~ΓαΛ哲、 κ L(5-溴嘧啶-2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]甲其am — k ?基丙酸第三丁酯
與參考例2中合成之4,4,5,5-四曱基-2_[3_(2,22_三氣 乙氧基）苯基]-1,3, 2-二氧雜硼烷為起始原料，如實施例 110-2與實施例110-3同樣操作，獲得標題化合物'。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) δ :l. 65 ffiw 、 s) , 3. .3 2 (2H，t, J=6. OHz)，4· 42 (2H，q，J = 8 4Hz)，4 74 (2H，t，J = 6· 0Hz) , 6. 96_7. 20 (4H, m) 7 4 (1H, t, J = 8. 1Hz) ,8.69 (2H, s). MS : 5 0 0 (M++ 1).
[實施例119] 2-甲基-2-U4-(2-{[5-(4-丙基苯基）嘧啶-2-基]氧基}乙 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
以實施例lio-i中合成之2_[(4_{2_[(5_溴嘧啶_2_基） 氧基]乙基}-1，3-噻唾基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 與4-丙基苯基硼酸為起始原料，如實施例11〇_2與實施例 110-3同樣操作，獲得標題化合物。 158 317566 1359810 ^-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) (5:0. 96 (3H, t, J = 7. 3Hz)，1. 60-1. 7 1 (8H, m) , 2. 63 (2H, t, J = 7. 3H z)，3. 3 1 (2H, t, J = 6. 1 Hz) , 4. 7 2 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 7. 13 (1H，s), 7 2 8 (2 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 4 1 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 68 (2H, s). MS : 4 4 4 (M + + 1).
[實施例120]
2-曱基-2-{[4-(2-U5-U-異丙基苯基）嘧啶-2-基]氧基} 乙基）-1’ 3-噻唾-2-基]硫基丨丙酸
N 以實施例110-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑~2〜基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 與4-異丙基苯基棚酸為起始原料，如實施例n〇_2與實施 例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3, 3〇〇MHz) ,;1 28 (6H> d> J：=6 9Hz), 1. 65 (6 H, s), 2. 91-3. 01 (1H, m), 3. 31 ( 2H, t, J = 6. 1Hz), 4. 72 (2H, t, J=6. 1Hz), 7. 13 (1H, s) , 7. 34 (2H, d, j = 8 2Hz) , 7. 43 (2H, d, J ==8. 2 H z) , 8. 68 (2H, s) MS : 4 4 4 (M++ 1)。 [實施例121] 2-{[4-(2-{[3-氰基-5-(4—氟苯基）吡啶_2_基]氧基}乙基） -1，3-噻峻-2-基]硫基}-曱基丙酸 159 31756 1359810
將實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-l，3-噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與參考專利文獻 [W0224694]而合成之2_溴_2_氯菸鹼腈為起始原料，如實 施例110-1同樣操作，再使用4-氟苯基硼酸如實施例丨1 〇_2 與貫施例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3. 3 Ο ΟΜΗζ) (5 : 1. 6 4 (6H s) 3 3 = 3H2),4.79(2h, t,J = 6；3H：) 7 14 —7. 20 (3H，m) ’ 7. 42_7. 48 (2H,⑹，8 〇〇 (ih ,d, J = 2. 7Hz), 8. 49 (1H, d, J = 2. 4Hz). MS : 4 4 4 (M++ l) [實施例122] 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）-3_氰基吡啶_2_基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸
-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與參考專利文獻 將實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基） -1，3-噻唑
與貫施例110-3同樣操作，獲得標題化合物。 317566 160 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 Ο ΟΜΗζ) δ : 1 · 6 4 (6 H, s )，3. 3 5 (2Η, t, J = 6. 3Hz), 4. 79 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 7 2 0 (1H, s),7. 40-7. 48 (4H,m),8. 01 (1H, d, j ^ 2. 4Hz) , 8. 5 1 (1H, d, J = 2. 7Hz). MS : 4 6 0 (M++ 1).
[實施例123] 2-{[4-(2-{[6-(4 -氟苯基）D荅哄-3-基]氧基}乙基）-1，3一嚷 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (實施例123-1) ⑩ 2-[(4-{2-[(6-氯°荅畊-3-基）氧基]乙基}-1，3-噻唾-2·'義） 硫基]_2-甲基丙酸第三丁酉旨
CI 將2· Og實施例4中合成之2_{[4-(2-羥基乙基）〜1， 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與丨.2g之3,弘一 氣吼畊溶於30mL之N，N-二曱基曱醯胺中，加入〇9g之第 •三丁氧化鉀，再於室溫下攪拌4小時。於該反應溶液中加 入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=2: 1)精製，即獲得17g無色油狀物 之標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 ΟΜΗζ) δ : 1. 4 2 (9Η, s) , 1. 5 8 (6H, s) , 3. 30 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 83 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 92 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 09 (1H, s ^ » 7. 36 (1 H, d, J = 9. 6Hz) 161 3】7566 丄359810 (實施例123-2) 2-{[4-(2-{[6-(4-氟苯基）嗒畊-3-基]氧基}乙基）_1，3_噻 〇坐基]硫基}-2 -曱基丙酸第三丁酉旨
於氮氣下，將500mg之實施例123-1中合成之2-[(4-{2-[(6 -氣β荅D井-3-基）氧基]乙基}-1，3-喧°坐_2_基）硫基] 甲基丙酸第三丁酯與292mg之4-氟苯基硼酸溶於6mL 之二卩9烧與3mL之2mol /L碳酸納水溶液中，再加入8〇mg 之肆（三苯膦）鈀，並回流4小時。該反應溶液冷卻後，再 加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出 溶媒：己烷：乙酸乙酯=3 : 1)精製，即獲得400mg白色固 體之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 43 (9Η, s) , 1. 5 8 (6 Η, s) , 3. 3 5 (2Η, t, J = 6. 6Ηζ) , 4. 91 (2Η, t , J = 6. 6Ηζ) , 7. 0 2 (1 Η, d, J = 9. 3Ηζ) , 7. 12-7. ι 8 (3 Η, m) , 7.7 4 (1 Η, d, J = 9. 3Hz) , 7. 9 7 - 8. 0 2 (2 Η, m). (實施例123-3) 2-{[4-(2-{[6-(4 -氟苯基）。荅哄基]氧基}乙基）-1, 3-嚷 嗅-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 162 317566 1359810
將400mg實施例123-2中獲得之2_{[4 —(2一{[6_(4_氟 苯基）嗒哄-3-基]氧基}乙基）-丨，3_噻唑_2_基]硫基卜2_曱 基丙酸第三丁醋溶於2mL之二氯甲烷中，加入2mL之三氟 乙酸，再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮 後，其殘渣再經石夕膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯=1 : • 1至0 : 1)精製，即獲得290mg白色固體之標題化合物。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5:1. 65 (6 H, s), 3. 3 6 (2H，t, J = 6. 1Hz)，4. 89 (2H，t，J = 6· 1Hz)，7. 0 8 - 7. 2 2 (4H, m) , 7. 77 (lH, d, J = 9. 0Hz) , .7· 96 -8. 0 1 (2 H, m). MS : 4 2 0 (M++ 1).
[實施例124] 2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基）嗒畊基]氧基}乙基）_丨，3一噻 φ 0坐_2-基]硫基}-2-曱基丙酸
以實施例123-1中獲得之2_[(4_{2_[(6_氯嗒畊_3_基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2 —基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 與4-氯苯基硼酸為起始原料，如實施例123_2與實施例 123-3同樣操作，獲得標題化合物。 163 317566 1359810 iH-NMR (CDCI3，3 0 ΟΜΗζ) ό:ι· 65 (6H, s)，3· 3 6 (2H，t, J = 6. OHz)，4· 89 (2H，t，J = 6. 〇Hz) , 7. 08 (1H，s)，7. 14 (1H, d, J = 9. 3Hz)，7. 4 6 - 7. 5 0 (2H，m)，7. 78 (1H，d，J = 9. 3Hz) , 7. 92 - 7· 96 (2 H, m). MS : 4 3 6 (M++ 1).
[實施例125] 2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟甲基）苯基]嗒0并-3-基}氧 基）乙基]-1，3-噻》坐-2-基}硫基）丙酸
以實施例123-1中獲得之2-[(4一氯嗒畊-3-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]曱基丙酸第三丁酯 與4-(三氟曱基）笨基硼酸為起始原料，如實施例123_2與 實施例123-3同樣操作，獲得標題化合物。
d, J = 8. 4Hz). MS : 4 7 0 (M++ 1)。 [實施例126]
317566 164 ⑧ 1359810
以實施例123-1中獲得之2-[(4-{2-[(6~氯η荅π井一3-基） 氣基]乙基} _1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酉旨 與4-(三氟化甲氧基）苯基硼酸為起始原料，如實施例 123-2與實施例123-3同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 a. 3 0 0MHz) δ : 1. 65 (6 H, s) , 3 3 ® 7 (2H, t, J =6. 2Hz) , 4. 9 0 (2H, t, J =6. 2Hz) 7. 0 8 (1H, s)，7. 16 (1H, d, J = 9. 5Hz) , 7. 35 (2h, b r d , J = 8. 4 H z ) , 7. 7 9 (1 H, d, J = 9. 1 H z ) , 8 q 2 — 8 .0 5 (2H, m). MS : 4 8 6 (M++ 1).
[實施例127] 2-曱基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟甲基）吡啶_2-基]苯氧基} 乙基）-1，3-嚷°坐-2-基]硫基}丙酸 φ (實施例127-1) 2-甲基-2-[ (4-{2-[4-(4, 4, 5,5-四曱基-1,3, 2-二氧雜硼 院-2-基）苯氧基]乙基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]丙酸第三丁 酯
將6. 89g實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與5.之4- 317566 165 1359810 (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2_基）酚溶於1〇〇mL 之四氫呋喃中，於冰冷下加入5. 95g之三苯膦與3 95g之 二偶氮二羧酸二乙酯，再於室溫下攪拌8小時。該反應溶 液經減壓濃縮’其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙 酸乙酯=5:1)精製，即獲得9. lg無色油狀物之標題化合物。 1. 6Hz 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 33 (1 2H, s)
41 (9H，s)，1. 57 (6H, s) , 3. 25 (2H，t，J = 6 )，4. 32 (2H，t’ J = 6. 6Hz)，6. 88 (2H，d, J = 8. 4H
z)，7. 12 (1H, s)，7. 7 3 (2H, d, J=8. 4Hz) (實施例127-2) 2-曱基-2-{ [4-(2-{4-[5-(三氟曱基）d比啶一2-基]苯氧基} 乙基）-1，3-噻°坐-2-基]硫基}丙酸第三丁酯
於氮氣下，將700nig之貫施例12 7 -1中獲得之2 _甲笑 -2-[(4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼院_2_基） 苯氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁 g旨與
313mg之2-溴-5-(三氟曱基）吡啶溶於6mL之二曙烧與3mL 之2mol/L礙酸納水溶液中，再加入80mg之肆（三苯鱗）把， 並回流4小時。該反應溶液冷卻後，再加入水，並經乙酸 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己院：乙酸 乙酉旨=4: 1)精製’即獲得6 5 Omg無色油狀物之標題化合物。 166 (¾^
317566 V2X 1359810 1H-NMR (CDC13，3〇〇ΜΗζ) δ:1. 42 (9H, s) , 15 8 (6H, s) , 3. 28 (2H, t, J =6. 6Hz) , 4. 38 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 〇〇 (2 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 15 (1H, s ),7. 7 8 (1H, d, J=8· 7Hz) , 7. 9l_7 9 5 (1H, m), 7. 9 9 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 89 (iH, s). (實施例12 7 - 3 ) 2-甲基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟甲基）吡啶_2_基]苯氧基） 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
將650mg實施例127-2中獲得之2-甲基_2-{[4一（2- {4-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]苯氧基}乙基）_丨，3—噻唑_2_ 基]硫基}丙酸第三丁醋溶於6mL之二氯甲烷中，加入2乩 之三氟乙酸’再於室溫下搜拌12小時。該反應溶液經減壓 濃縮後，其殘㈣㈣膠層析（溶出溶媒：己院：乙酸乙_ = 1:1至0:1)精製’即獲得340mg白色固體之標題化合物。 LH"-NMR (CDC 1 q 〇 n xyfTr 、 3, 3〇〇MHz) <5 : 1. 62 (6H，s)，3 3 0 (2H, t，J = 6. 2Hz) 5 ύ 7 (2H, t, J =6. 2Hz) 7 00 (2H, d, J = 8. 9Hz) * '* T = 〇 〇H7) 7 n 7· 12 (1H, s) , 7. 77 (1H, d ，. · 9 3'7· 9 8 (3H, m) , 8. 9 1 (in s) MS : 4 6 9 (M++ 1) ' s； [實施例128] 2m_{[4_(2—{4__心（三氣甲基）〇比咬_2 乙基η, 物㈣酸 j本氧基） 317566 167 1359810
以貫％例127-1中合成之2-甲基_2一[(4 —{2-Μα 4, 5, 5-四 f 基-；[， 3, 2_二氧雜硼烷_2-基）苯氧基] 乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2_氯_6 —(三氟甲 基）吡啶為起始原料，如實施例127_2與實施例127_3同樣 操作’獲得標題化合物。
^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6 ： l. 62 (6H, s) , 3. 3 0 (2H, t, J = 6. 〇Hz) , 4. 36 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 99 (2H, d’ J = 9. 0Hz)，7. 13 (1H，s)，7 ㈠（ih，d d, J = l. 2, 6. 6Hz) , 7. 8 2- 7. 8 8 (2H, m) , 8. 01 (2 H, d, J = 9. 0Hz). MS : 4 6 9 (M+ + 1).
[實施例129] 2-[(4-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基）苯氧基]乙基} —it噻唑 _ -2 -基）硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例127-1中合成之2_曱基_2_[(4-{2 — (4’ 4’ 5, 5-四曱基-1’ 3, 2-二氧雜硼烷一2_基）苯氧基]乙基} -1’ 3-噻唑_2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2_溴—5_氟吡啶為 起始原料，如實施例127-2與實施例127_3同樣操作，鞾 得標題化合物。 & 317566 168 1359810 •H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) «5:1. 62 (6H, s) , 3. 2 9 (2H，t, J =6. 0Hz), 4. 36 (2H, t, J = 6. OHz) , 6. 9 7 (2 H, d, J = 9. OHz) , 7. 1 l (l H, s) , 7. 44-7. 43 (1H, m) , 7. 6 2- 7. 6 7 (1 H, m) , 7. 85 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 5 0 (1H, d, J = 2. 7Hz). MS : 4 1 9 (M++ 1).
[實施例130] 2-[(4-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基）苯氧基]乙基}-1，3_噻唑 ~2-基）硫基]-2_曱基丙酸
以實施例127-1中合成之2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）苯氧基]乙基} -1，3 -噻σ坐-2-基）硫基]丙酸第三丁醋與2, 5 -二氣卩比咬為 起始原料，如實施例127-2與實施例127-3同樣操作，獲 _ 得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) 6:1. 61 (6H, s) , 3 2 8 (2H, t, J=6. 1Hz)，4. 3 5 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 6. 9 7 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 11 (l H, s) 7. 61 (1H d ,J = 8. 3Hz), 7. 73 (1H, dd, J=2. 3, 8. 3Hz), 7 8 5 ( 2 H, d, J = 8 . 8 H z ) , 8. 63 (1H, d, J = 2 3Hz) MS : 4 3 5 (M+ + 1)。 [實施例131] 2-[(4-{2-[4-(5-乙基。密咬-2-基）苯氧基]乙基卜L 3_噻嗤 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 317566 169 !35981〇
OH 以實施例抓1中合成之2-甲基-2_[(4-{2_[4_ ()，4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼院_2_基）苯氧基]乙基} —’3-噻唾-2-基）硫基]丙酸第三丁酉旨與2—氯_5_乙基㈣
為起始原料，如實施例127_2與實施例ΜΗ同樣操作， 獲得標題化合.物。 z) <5:1. 3 1 (3H, t, J = 7. 68 (2H, q, J = 7. 7 H z ) , 3. 3 7 (2H，t，J = 6. 1 Hz) ,.6 7 · 12 (1H, s), 8. 31 (2H, s). ^-NMR (CDC 1 3，3 0 0 ΜΗ ?Ηζ) ,1.62 (6Η, s) , 2. 2 9 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4. • g8 (2H, d, J =8. 8Hz), d> J = 8. 8Hz) ,8.66 (2H, MS : 4 3 0 (M++ 1).
[實施例132] 2一[(4-{2-[4-(5-丙基嘧啶-2-基）苯氧基]乙基卜丨，3_噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例127-1中合成之2-曱基-2-[(4-{2-[4-(4’4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）苯氧基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2-氣-5-丙基嘧啶 為起始原料，如實施例127-2與實施例127-3同樣操作， 獲得標題化合物。 317566 170 Ϊ359810 iH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 0. 98 (3H, t，J = 7. 2 H z) , 1· 6 1 (6 H, s) , 1. 62—1· 7 2 (2 H, m) , 2. 5 9( 2H, t，J = 7. 4Hz) ,3.29 (2H, t, J =： 6. 0Hz) , 4. 37 (2 H, t, J = 6. OHz)，6. 9 7 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. \ 1 (1H, s)，8. 3 2 (2H, d，J = 8. 9Hz)，8. 5 8 (2H, s) MS : 4 4 4 (M++ 1).
[實施例133] 2-曱基-2-{[4-(2-{4-[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]苯氧基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
以實施例127-1中合成之2-曱基-2-[(4-{2-Μα, 4, 5, 5-四曱基-i， 3, 2_二氧 雜硼烷_2_基）苯氧基] 乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2_氯_4_(三氟甲 馨基）嘧啶為起始原料，如實施例127-2與實施例127-3同樣 操作’獲得標題化合物。
a, J =4. « Η 2). MS : 4 7 0 (Μ++ 1) [實施例134]
171 317566 !35981〇 σ坐一2-基）硫基]-2_曱基丙酸
以實施例127-1中合成之甲基—2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼烷—2一基）苯氧基]乙基} 一1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁醋與2_氯_1，3_苯并^ 唑為起始原料’如實施例127-2與實施例127-3同樣操作， 獲得標題化合物。 ' 7. 3 4 .m 1H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHZ) δ : i 61 (6H，s) 3 〇 (2H, t, J=6. 2Hz) , 4. 37 (2H, t, J = 6 ' 2Hz)
01 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 12 (1H，s)，7· 31-7. (2H，m)，7. 5 3- 7. 5 7 (1 H，m)，7 7 2 一7. 76 (1H )8. 1 7 (2H，d，J = 8· 7Hz). ’ MS : 4 4 1 (M+ + 1).
[實施例135] • 2-[(4-{2-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基）苯氧基；I乙基卜l 3—噻 唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例127-1中合成之2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷一2-基）苯氧基]乙基） -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2-溴-苯并噻唑為 起始原料，如實施例127-2與實施例127-3同樣操作，獲 317566 172 1359810 得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 62 (6 H, s) 3 8 (2H, t，J=6. 2Hz)，4. 34 (2H，t, J = 6. 2Hy · 2 97 (2H, d，J = 8· 7Hz)，7. 11 (1H, s)，7. 32一7’ 6 (1H，m)，7. 44 一 7. 50 (1H，m)，7. 86 (1H, d, J==3 0Hz), 7. 97-8. 05 (3H,m). ’ § MS : 4 5 7 (M + + 1)。 [實施例136] 基-4-[5-(三氟甲基）吡啶_2—基]笨氧 2-基]硫基}—2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{2，6-二甲 基}乙基）-1, 3-噻唑-
以實施例4中合成之2_{[4普經基乙基M，3-嚷唾 -2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁醋與2, 6一二曱基一4— (4, 4’5’5-四甲基‘1’3’2_二氧雜硼院基）齡為起始 料’如實施例127同樣操作，獲得標題化合物。’、 iH-NMR (CDC 1 3，3 〇 Λ—、 3, 3〇〇ΜΗζ) β : i 67 ( 9 (6H, s) , 3. 3 2 (2h t τ . 比 t，J=6. 3Hz) , 4」6 (
J=6. 3Hz)，7. 2 〇 (] H s)，7. 6 6 (2H，s)，7. 80 (1
H, d, J = 8. 3Hz), 7 q R • 96-8. 00 (ih，m) , 8. 93 (iH， s ) · MS : 4 9 7 (M++ 1).
[實施例137] ' 2-{[4_(2-{2-甲氧基、4—[5_(三氟曱基）定_2_基]苯氧基) 317566 173 1359810 乙基）-1，3-噻。坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3_噻唑 -2-基]硫基} -2-甲基丙酸第三丁酉旨與2-曱氧基_4~ (4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2_二氧雜硼烷一2一基）酚為起始原 料’如實施例127同樣操作，獲得標題化合物。 NMR (CDC13，300MHz) (5:ι· 64 (6H s) 3 7 (2H，t，J = 6. 3Hz)，3· 97 (3H，s)，4. 44 (2H ^ )，7. 53 (1H, dd, J = 2. 0，8.. =2. 0Hz)，7. 8 2 (1 H, d, J = 8 . ，J = 2 . 0，8 · 3 H z )，8 . 9 3 (i h, MS : 4 9 9 (M++ 1). J = 6. 3Hz)，7，〇〇 (1H，d，j = 8. 4Hz)，7 23 (1H，’s 71 (1H，d，J 9 7 (i h，d d 8- 4Hz) , 7. [==8. 3Hz) , 7. (1H，s).
[實施例138] • 2_[(4_{2_[4_(5一（乙基嘧啶—2-基）-2,6-二曱基苯氧基）乙 基]-1，3-噻》坐-2-基}硫基）-2~甲基丙酸
以實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基）-13-噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與2,6-二甲基-4-(4, 4’ 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氣雜删烧-2-基）盼為起始原 料，如實施例127-1同樣操作’再使用2-氣-5-乙基。密。定 317566 174 ⑧ 1359810 如實施例127-2及實施例127-3同桟榀从 e y J樣插作，獲得標題化合 物。 JH-NMR (CDC13, 3 0 0MHz) <5 · 1 〇 Λ , ‘ d 〇 (3Η, t, J = 7. 6 Η ζ) , 1. 6 5 (6Η, s) , 2. 2 6 (6 Η η VDH* s) , 2. 6 7 (2Η, α J = 7. 6Ηζ) , 3. 28 (2 Η, t, J = 6 〇 τα 、 °· 2Ηζ) , 4. 1 3 (2Η t ，J=6. 2Ηζ)，7. 1 7 (1Η, S)，8. 〇 ' 2Η, s). (2Η，s)，8. 63 ( MS : 4 5 8 (Μ++ 1).
[實施例139] 2 + 0’^乙基㈣|基）+甲氧基苯氧基）乙基] -1，3-噻°坐-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
以實施例4中合成之2 - {[4_(2—經基乙基-噻唑 -2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與2_甲氧基—4— 土 (4, 4, 5, 5-四甲基1 3’2一二氧雜佩一2_基）^為起始 料，如實施例127-1同樣操作，再使用2_氣—5_乙 \ 如實施例127_2及實施例127詞樣操作，獲得標土題化: 物。 Z) 0 · 1· 30 (3H, t, J = 7 66 (2H，Q，J = 7. 6Hz)，3 96 (3H, s) , 4. 41 (2H, S) ’ 7· 9 5-8. 〇 〇 (2H, m)， 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MH 6Hz)，1. 6 2 (6H, s)，2. 3 4 (2H，t，J = 6. 3Hz)，3. ,J = 6. 3Hz)，7. 20 (1H， 8. 6 1 (2H, s). MS : 4 6 0 (M++ 1). 317566 175 1359810 [實施例140] 2-f ^-2-{[4-(2-{2-f 苯氧基}乙基）-1，3-喧。坐-2〜基]硫基丨丙酸 (實施例140-1) 2-({4-[2-(4-碘-2-曱基笨氧基)乙基]_1>3_噻唑_2★硫 基）-2-甲基丙酸第三丁酯 &
將3.89g實施例4中合成之2_{[4—(2_羥基乙基 酸第三丁酯與3. 0g之4-碘一2一 嚷嗤_2_基]硫基丨-2-甲基丙 甲基盼溶於30mL之四虱咲喃中，再於冰冷下加入3 之二苯膦與2. 2 3g之一偶氮二竣酸二乙酯，再於室溫下授 掉8小時。該反應溶液經減壓濃縮’其殘渣再經矽膠層^ (溶出溶媒：己院：乙酸乙酯=6 : υ精製，即獲得4. 4忌無 色油狀物之標題化合物。 ^ 1. 5 6Hz) .3Hz XH-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ : 1. 41 〇H s
6 (6H，s) , 2. 09 (3H，s)，3. 24 (2H，t, J = ，4. 25 (2H，t，J = 6. 6Hz)，6. 58 (1H，d，J )，7. 10 (1H, s) , 7. 39-7. 42 (2 H, m). (實施例140-2) 2~甲基-2-[(4-{2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3 2-_ 氧雜硼烷-2-基）苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸 第三丁酉旨 317566 176 1359810
參考非專利文獻[J. Org. Chem.，65，164 (2000)]等， 於氮氣下，將2. 40g之實施例140-1中合成之2-({4-[2-(4碰-2-甲基笨氧基）乙基]-i，3-噻0坐一2-基}硫基）-2-甲 基丙酸第三丁酯、887mg之4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜 硼烷與1. 53g之三乙胺溶於20mL之二Pf烷中，再加入 鲁110mS之二氯[1，1，-雙（二苯膦）二茂鐵]鈀，並於801：下攪 拌2小時。再於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。 以飽和食鹽水洗淨後’經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯=7 : 1至 4 : 1)精製’即獲得800mg無色油狀物之標題化合物。 iH_NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) (5:1. 35 (12H，s)，1. 42 (9H, s) , 1. 59 (6H, s) , 2. 17 (3 H, s) , 3. 29 (2 H, t, J = 6. 5Hz) , 4. 34 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 6. 8 4 ( ® 1H, d., J = 8. 1Hz), 7. 14 (1H, s), 7. 59 (1H, s), 7 • 63 (1H, d, 1 = 8. 1H z) (實施例140-3) 2-曱基-2-{[4-(2-{2-甲基-4-[5-(三氟曱基）吡啶-2-基] 笨氧基}乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}丙酸
使用實施例140-2中合成之2-甲基-2-[ (4-{2-[2-甲 177 317566 1359810 基-4-(4, 4’ 5’ 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷_2_基）笨氧基] 乙基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2_溴二 氟曱基）吡啶，如實施例127-2及實施例127_3同樣操作， 獲得標題化合物。 μ W-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 1. 6 0 (6Η，s) , 2 2 0 (3Η，s ) , 3. 3 2 (2 H, t, J = 6. 0Hz), 4 3 8 (2 Η t J = 6. ΟΗζ)，6· 9 3 (1 Η, d, J = 8. 1Hz) , 7· 12 (1Η )，7· 7 5 - 7. 8 2 (3Η，m)，7. 9 4 (1Η，d，J = 8. 3Ηζ) 8. 8 9 (1 Η, s). ’ MS : 4 8 3 (Μ++ 1)。 [實施例141] 2-[(4-{2-[4-(5-(乙基嘧啶-2-基）-2-曱基苯氧基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
使用實施例140-2中合成之2-甲基-2-[(4-{2-[2-曱 基-4-(4, 4, 5, 5_四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烧-2-基）苯氧基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與2-氣-5-乙 基嘧啶，如實施例127-2及實施例127-3同樣操作，獲得 標題化合物。 317566 178 1359810 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:1. 3 2 (3H, t, J = 7 6Hz) , 1. 6 0 (6H, s) , 2. 6 3 (3H, s) 2. 6 6 (2H q J == 7 . 6 H z ) , 3 . 3 1 (2 H, t, J ~ 6 . 1 H z ) # 4 3 8 (2 H t ,J = 6. 1 Hz) , 6. 6 7 (1 H, d, J = 8. 6Hz) 7 11 (ih s) , 8. 14-8. 19 (2H, m) , 8. 63 (2H, s). MS : 4 4 4 (M+ + 1).
[實施例142] 2-{[4-(2-{2-氟-4-[.5-(三氟甲基）吡啶、2_基]苯氧基}乙 基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 (實施例142-1) 2-( {4-[2-(4-漠-2-氟化苯氧基）乙基]~丨，3_噻π坐_2_基}硫 基）-2 -甲基丙酿第三丁酉旨
將3. Og實施例4中合成之2-{ [4-（2~經基乙基）-ι 3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯與191&之弘溴 φ 2氟紛〉谷於20mL之四氫咲π南中’於冰冷下加入2.⑽这之 一苯私與1. 74g之一偶氮二缓酸二乙酯，再於室溫下授拌 6小時。該反應溶液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠層析 (浴出溶媒：己烷：乙酸乙酯=6 : 1)精製，即獲得3. 2g無 色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3, 3 0 0MHz) (5:1. 41 (9H, s) , 1. 5 (6H, s)，3. 26 (2H, t, J = 6. 6Hz)，4 33 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 6. 85 (1H, t, J = 8. 5Hz) , 7. l4-7. 24 179 317566 ⑧ 1359810 (實施例142-2) 2一[(4-{2-[2-氟-4-（4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷 -2-基）苯氧基]乙基}-1，噻唑基）硫基]_2-甲基丙酸 第三丁酯
參考非專利文獻[】.〇以.〇1^111.，65，164 (2000)]等， ® 於氮氣下，將1. 65g之實施例142-1中合成之2-({4-[2-(4 -漠-2-氟苯氧基）乙基]_1，3_嚷°坐-2 -基}硫基）-2-曱基 丙酸第三丁酯、665mg之4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜蝴 烷與1.05g之三乙胺溶於20mL之二曙烧中，加入73mg之 二氯雙（三苯膦）鈀，並於l〇〇°C下攪拌3小時。再於該反 應溶液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠 • 層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=6 : 1至4 : 1)精製，即 獲得440mg無色油狀物之標題化合物。 xH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) «5 : 1. 3 5 (1 2H, S) i 4 2 (9 H, s),： 1. 5 9 (6 H, s) , 3. t, J = 6. 7Hz) , 6. 〇 (2H, t, t ’ J = 6. 7 H z
(實施例142-3) 基）- 2-{[4-(2-{2-氟-4-[5-(三氟甲基）吡啶-2—基]苯氧基} 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 317566 180 1359810
使用實施例142-2中合成之2-[(4-{2-[2-氟Μα， 4, 5, 5-四甲基-1， 3, 2-二氧雜硼烷-2-基） 笨 氧基] 乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯與2-溴-5-(三氟甲基）吡啶，如實施例127-2及實施例127-3同樣操 作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 62 (6Η，s)，3. 3 3 (2H，t, J =6. 1 Hz) , 4. 4 4 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 7. 07 (1H, t, J = 8. 5Hz), 7. 18 (1H, s), 7. 74-7. 84 (3H, m), 7. 93-7. 97 (lH,m), 8. 89 (1H, s). MS : 4 8 7 (M++ 1).
[實施例143] 2-[(4-{2-[ 4-(5-乙基嘧啶-2-基）-2-氟苯氧基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-f基丙酸
使用實施例142-2中合成之2-[(4-{2-[2-敦-4-(4, 4, 5, 5_四曱基-1’ 3, 2-二氧雜硼烷-2—基）笨氧基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯與2_氯_5_ 乙基嘧啶，如實施例127-2及實施例127-3同樣操作，獲 得標題化合物。 317566 181 1359810 iH-NMR (CDC13， 30 ΟΜΗζ) <5:1. 30(3H， t， J = 7 5 H z) , 1. 6 2 (6 H, s)，2. 6 7 (2 H, q, J = 7. 5Hz〉 3 3 3 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4. 4 3 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 7 .0 4 (1H, t, J=8. 6 H z) , 7. 18 (1H, s) , 8. 08-8 1 Ο (1H, m)，8. 13 (1H, s)，8. 63 (2H, s). MS : 4 4 8 (M++ 1).
[實施例144] 2 -曱基-2-[(4-{2-[4-(苯基乙快基）苯氧基]乙基} — 1，3—嚷 唑-2-基）硫基]丙酸 (實施例144-1) 2-({4-[2-(4-碘苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）__2__ 曱基丙酸第三丁酯
將7. Og實施例4中合成之2-{ [4-(2-羥基乙基）__；[，3__ 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與5. 〇8§之4_碘酚 #溶於l〇0mL之四氫呋喃中，再於冰冷下加入6.06g之三苯 膦與4.02g之一偶氮二致酸二乙酯，再於室溫下擾拌8小 日守。該反應 >谷液經減壓濃縮，其殘渣再經石夕膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=1 〇 ·· 1)精製，即獲得7. 5g無色油狀 物之標題化合物。 H NMR(CDC13，30〇MHz)5:1 41iQH ς) 1 c ^-，s),3.22(2Hlt,J=6. 6Ηζ)>4.26 (2η·； J = 6. 6Hz) , 6. 67 (2Η, d, J = 8. 7Hz) , 7. 10 (1H, s )，7. 5 3 (2H, d, J = 8. 7Hz). 317566 182 1359810 (實施例144-2) 2-({4-[2-(4-碘苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸甲酯
將6. Og實施例144-1中獲得之2-({4-[2-(4-碘苯氧基） 乙基]-1,3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯溶於 25mL之二氯甲烧中，再加入20mL之三氟乙酸，並於室溫 下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮，再將其殘渣溶於 60mL之甲醇中，於冰冷下加入5.6 3g之亞硫醯氯，並回流 4小時。該反應溶液經減壓濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水 溶液，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=6 : 1至4 : 1)精製，即獲得5. 2g無 色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 60 (6 H, s ) , 3. 2 2 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 6 9 (3H, s) , 4. 27 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 68 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. l〇 (1H, s ),7. 54 (2H, d, J = 9. 0Hz). (實施例144-3) 2 -甲基- 2-[(4-{2-[4-(苯基乙炔基）苯氧基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]丙酸甲酯 317566 183 ⑧ 1359810
於氮氣下，將60Omg之實施例144-2中合成之2-({4-[2-(4-碘苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙 酸甲酯與145mg之乙快苯溶於2mL之N, N-二曱基甲醯胺與 6mL之三乙胺中，加入lOmg之二氣雙（三苯膦）鈀與5mg之 蛾化亞銅（I )，再於6 0 °C下搜拌1小時。該反應溶液經冷 卻，再加入水，並經乙酸乙S旨萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析 (>谷出》谷媒.己烧·乙酸乙醋=5: 1)精製，即獲得40Omg 黃色油狀物之標題化合物。 W —NMR(CDC13, 300MHz) d:l. 6 1(6H, s)，3. 2 5 (2H，t , J==6. 6 H z) , 3. 6 9 (3 H, s)，4. 3 2 (2 H t, J = 6. 6Hz), 6. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 13 (1H, s ),7. 31-7. 34(3H, m), 7. 43-7. 52 (4H, m). (實施例144-4) 2-曱基-2-[(4-{2-[4-(苯基乙炔基）苯氧基]乙基卜l 3一噻 u坐-2 -基）硫基]丙酸
將400mg實施例144-3中獲得之2-甲基-2-[(4-{2-[4-(苯基乙炔基）笨氧基]乙基}-1，3 -噻唾—2-基）硫基]丙酸甲 ⑧ 184 317566 1359810 酯溶於4mL之甲醇及4mL之四氫呋喃，再加入2mL之丨邮丨几 氫氧化鈉水溶液，並於室溫下攪拌4小時。該反應溶液經 減壓濃縮後，加入10%檸檬酸水溶液，並經乙酸乙酯萃取。 以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓顧除溶媒。 其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1 :丄至 〇 ·· 1)精製，即獲得290mg微黃色油狀物之標題化合物。 NMR(CDC13，300MHz) (5:1, 62 (6H s) 3 2 7 (2H, t, J=6. 3Hz) , 4. 31 (2H, t, J = 6. 3 H z). , 6. 8 6 (2H, d, J = 9. 〇Hz) , 7. 10 (i H, s) , 7. 3 1-7. 3 4 (3H, m) , 7. 4 3 - 7. 5 2 (4H, m). MS : 4 2 4 (M++ 1).
[實施例145] 2-U4-(2-{4-[(4-氟苯基）乙炔基]苯氧基}乙基）_1>3一噻 唾-2-基]硫基} -2-甲基丙酸
以實施例144-2中合成之2-({4-[2-(4-碘苯氧基）乙 基]-1，3-嚷唾-2-基丨硫基）_2_曱基丙酸曱酯及丨一乙炔基 4氣苯為起始原料，如實施例ι44_3與實施例144_4同樣 操作，獲得標題化合物。 185 317566 1359810 1H-NMR(CDC13, 300MHz) 6:1. 61 (6H, s), 3. 2 7 (2H，t，J=6. 1Hz), 4· 3i (2H, t，1Hz), 6. 86 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 6. 9 9 - 7. 0 5 (2H, m) , 7. 10 (1H, s)，7. 4 1-7，5〇 (4h，m). MS : 4 4 2 (M++ 1) 0 [實施例146] 2-曱基-2-({4-[2-(4-{[4-(三氟甲基）苯基]乙炔基}苯氧 基）乙基]-1，3-噻。坐~2-基}硫基）丙酸
以實施例144-2中合成之2-({4-[2-(4-碘苯氧基）乙 基]_1，3-噻嗤-2-基}硫基）-2_甲基丙酸曱酯及1-乙炔基 -4-(三氟甲基）苯為起始原料，如實施例144-3與實施例 φ 144-4同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 62 (6H, s) , 3. 2 8 (2 H, t, J=6. 0Hz) , 4. 3 2 (2H, t, J=6. 0Hz), 6. 8 8 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 1 〇 (1 H, s)，7. 46 (2H, d ,J = 8. 7Hz) , 7. 5 9 (4H, s). MS : 4 9 2 (M++ 1).
[實施例147] 2-曱基-2-({4-[2-(4-{[3-（三氟曱基）苯基]乙炔基}苯氧 基）乙基]-1，3-唾°坐-2-基}硫基）丙酸 186 317566 1359810
ΌΗ 以貫施例144—2中合成之2-({4-[2-(4-破苯氧基）乙 基]_1’ 3-噻唾-2-基}硫基）_2_甲基丙酸曱酷及卜乙快基 -3-(三氟曱基）苯為起始原料，如實施例144_3與實施例 144_4同樣操作，獲得標題化合物。 H NMR (CDC13, 300 MHz) δ : l. 62 (6 Η, s), 3. 2
.4 2-7.48 8. 7Hz) , 7. 6 6 (1H, d, J 8 (2Η, t, J=6. 0Hz) , 4. 32 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 88 (2H’ d，J = 8. 7Hz)，7. 1〇 (1H，s), (3H, m) , 7. 5 5 (1H, d, j = =7. 8Hz) , 7. 7 6 (1H, s). MS ： 4 9 2 (M++ 1).
[實施例148] 2-甲基-2-[ (4-{2-[4-(4-笨基哌畊—卜基）苯氧基]乙基} -1，3-噻°坐-2-基）硫基]丙酸 鲁（實施例148-1) 2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌畊一；!-基）笨氧基]乙基} -1，3-唾嗤-2-基）硫基]丙酸第三丁酉旨
於氮氣下，將800mg之實施例67-1中合成之2-({4-[2、 (4-溴苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第 三丁酯與425mg之1-苯基脈D井溶於5mL之曱苯中，再加人 317566 187 1359810 18 5mg之第三丁氧化鈉、80. 1 mg之參（二-(苯亞甲基）丙酮） 二鈀、52. 2mg之2-(二第三丁基膦）聯苯，並回流4小時。 該反應溶液經冷卻，再加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽 和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其 殘 >查再經碎膠層析（ >谷出溶媒.己烧：乙酸乙精製， 即獲得490mg黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz) <5:1. 42 (9 H, s), 1. 5 8 (6Η，s)，3. 2 0 - 3. 2 5 (6Η, m)，3. 3 2- 3. 3 6 (4Η, m) , 4. 26 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 8 4- 7. 0 0 (7H, m) ,7. 13 (1H, s) , 7. 2 6 - 7. 3 2 (2H, m). (實施例148-2) 2-曱基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌畊-1-基）苯氧基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
將490mg實施例148-1中合成之2-曱基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌畊-1-基）苯氧基]乙基卜丨，3_噻唑_2_基）硫 基]丙酸第三丁酯溶於6mL之二氣曱烷中，加入2mL之三氟 乙酸’再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮 後’其殘渔再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1 : 1至0 : 1)精製，即獲得33〇mg白色固體之標題化合物。 188 317566 1359810 NMR (CDC】3，300MHz) δ:1. 62 (6H，s), 3· 2 5 (2H, t, J=6. 〇Hz) , 3. 4 2 - 3. 6 0 (8H, m) , 4. 30 ( 2H, t, J = 6. 〇Hz) , 6. 94 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 02 -7. 09 (4H, m) , 7. 3 2 - 7. 3 8 (4H, m). MS : 4 8 4 (M++ 1) [實施例149] 2~U4_(2_{4一[4~(4-氟苯基）哌哄-1-基]苯氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_曱基丙酸
以實施例67-1中合成之2_({4_[2_(4_溴苯氧基）乙 基]1，3嚷嗤-2~基丨硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯及1_(4_ 氟苯基）哌哄為起始原料，如實施例148同樣操作，獲 題化合物。 'H-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) 6:1. 62 (6 H, s), 3. 2 6 (2H’ 士’ J = 6. 0Hz)，3. 4 5- 3. 5 6 (8H，m)，4· 3〇( 2H, t, J = 6. OHz) , 6. 94 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 〇x 一7. 04 (4H，m)，7· 〇9 (1H, s)，7. 33 (2H, d’ J = 9 OHz) . ’ · MS : 5 0 2 (M++ 1) [實施例150] 2-甲基-2-({4-[2-(4-{4-[4-(三敗甲基）苯基]呢哄+基} 苯氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 189 317566 ⑧ 1359810
F3C
ο
ο
以實施例67—1中合成之2-({4-[2-(4-溴苯氧基）乙基] -1’ 3-嘻唾-2-基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯及卜[4_(三 氣甲基）苯基]脈哄為起始原料，如實施例148同樣操作， 獲得標題化合物。
^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz) a :l. 64 (6H, s0, 3. 2 2-3. 27 (6H’ m) ’ 3. 4 3- 3. 5 2 (4H, m)，4. 26 (2H， t, J = 6. 1Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 95-6. 99 (4H, m) , 7. 09 (1H, s) , 7. 52 (2H, d, J = 8. 8Hz MS : 5 5 2 (M++ 1)。 [實施例151] 2~甲基-2-[(4-{2-[4-(4-笨基哌啡_1_基）笨氧基]乙基} # -1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
CX^ η0^χ：>- —以實施例67-1中合成之2~({4_[2_(4_漠苯氧基）乙基] 1,3噻唾、2_基}硫基）_2-甲基内酸第三丁自旨及卜苯基脈 啡為起始原料，如實施例148同樣操作，獲得標題化合物。 317566 190 1359810 iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) ό ·· i. 6 2 (6H，s) , 2 Ο 4-2. 12 (2H，m)’ 2· 45-2. 57 (2H，m), 2. 77-2. 8 5 (1H, m)，3. 2 4-3. 3 4 (4H, m) , 3. 7 6-3. 8 1 (2H, m) , 4. 31 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 97 (2H, d, J = 9. 〇
Hz), 7. 09 (1H, s), 7. 23-7. 38 (5H, m), 7. 53 (2 H, d, J = 9. OHz). MS : 4 8 3 (M++ 1) · [實施例152] 2-曱基-2-{[4-({[4 -(二氟甲基）聯苯_4_基]甲氧基丨甲基） _1，3-噻°坐-2-基]硫基}丙酸 (實施例152-1) 2-K4-UU-漠苯曱基）氧基]甲基Κ1，3_嚷唾_2_基）疏基] -2-曱基丙酸第三丁酯 將5.0g實施例10中合成之2_{[4_(經基甲基 基]硫基卜2—甲基丙酸第三丁醋與4.他之4_漠苯 ?基演溶於5〇此之“'二甲基甲酿胺中，加入2為之 第丁醇卸#於至溫下授拌1小時。於該反應溶液中加 =7，並經乙酸乙自旨萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經 石爪酸鈉乾燥，減壓餾除溶 甘游、* $ … ^ 土耀除，合媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 之標題化合物。 U獲付（5g無色油狀物 317566 191 1359810 lU-NUR (CDC 1 3，3 0 0MHz) δ : 1. 4 5 (9 H, S) , χ 6 2 (6H, s) , 4. 6 1 (2H, s)，4. 6 9 (2H，s)，7. 2 7 (2H .d, J = 8. 3Hz) , 7. 3 4 (1H, s) , 7. 5 0 (2H, d, j = 8 3Hz). ’ ’ (實施例152-2) 2-曱基-2-{[4-({[4’ -(三氟曱基）聯苯-4-基]曱氣基丨曱基） -1，3-噻唾-2-基]硫基}丙酸第三丁酯
於氮氣下，將1. 〇g之實施例152-1中合成之2-[ΜΗ (4-漠苯甲基） 氧基] 曱基卜 i 3一噻唑 _2_基）硫基卜2_甲 基丙酸第三丁酯與621mg之4-(三氟曱基）苯基硼酸溶於 10mL之二卩f烷及5mL之2mol/L碳酸氫鈉水溶液中，再加 入162mg之肆（三苯膦）鈀，並回流4小時。該反應溶液經 • 冷卻，再加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓顧除溶媒。其殘渣再經石夕谬 層析（》谷出溶媒：己院：乙酸乙酯=5 : 1)精製，即獲得9〇〇mg 無色油狀物之標題化合物。 H —NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6 : 1. 43 (9H, s) , 1. 5 9 (6H, s) , 4. 69 (2H, s) , 4. 72 (2H, s) , 7. 34 (1H ,s) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 6 9 (4H, s). (實施例152-3) ⑧ 317566 192 1359810 2甲基-2-{[4-({[4 ~(二氟曱基）聯苯_4-基]甲氧基丨甲基） -1，3 -嚷β坐—2-基]硫基丨内酸
將90〇mg實施例152-2中獲得之2-曱基- (三氟甲基）聯苯-4-基]甲氧基丨曱基卜丨，^噻唑_2_基]硫 基}丙酸第三丁酯溶於10mL之二氯甲烷中，加入4mL之三 氟乙酸，再於室溫下攪拌12小時。該反應溶液經減壓濃縮 後，其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1: 1至〇 . 1)精製，即獲得420mg白色固體之標題化合物。 1. 6 7 (6Η, s) , 4. 7 4 (1 H, s) , 7, 4 9 (2Η J = 8. 1Hz) , 7. 7 1 (4 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ : 2 (2Η，s)，4. 7 2 (2Η，s)，7_ 3 ，d, J =8. 1 Hz)，7. 6 2 (2H, d, H, s). MS : 4 6 8 (M+ + 1).
[實施例153] 2-[(4-{[(4’ -氟聯苯-4-基）甲氧基]甲基}q，3_噻唑_2—基） 硫基]_2 -甲基丙酸
以實施例152-1中合成之2-[(4-{[(4-溴苯甲基）氧基] 甲基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯及4_ 193 鄕⑧ 氟苯基獨^為起始原料，如實施例ΐ52_2及實施例152一3 同樣操作，獲得標題化合物。
JH-NMR (CDC 1 , 〇 n Λ ,,lT 。， 3’3〇OMHz)<5:1.65(6H，s)，4.6 8 (4H，s)，7. 09 —7 z。， · 1 5 (2H，m)，7. 3 Ο (1H, s) , 7. 43 (2H, d, J = 8. 1Hz) 7 ；1 7 5 1-7. 5 6 (4H, m). MS : 4 1 8 (M++ 1) [實施例154]
2-K4-UU，-氣聯苯+基）甲氧基]甲基卜^嚷唾_2—基） 硫基]-2 -曱基丙酸
以實施例152-1中合成之2_[(4_{[(4_溴笨甲基）氧基] 甲基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]__2_曱基丙酸第三丁酯及4_ 氣笨基硼酸為起始原料，如實施例152_3同樣操作，獲得 _ 標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:1. 68 (6 H, s), 4. 7 2 (4Η, s) , 7. 33 (1H, s) , 7- 42-7. 60 (8H, m) MS : 4 3 4 (M++ 1).
[貫施例15 5 ] 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯-4-基）曱氧基]乙基}_；[，3_噻唑-2_ 基）硫基]_2 -曱基丙酸 (實施例155-1) 2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑一2-基]硫基}-2-曱基丙酸 317566 194 1359810 乙酯
將8. 4g實施例4中合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3- 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯與溶於5〇mL之二 氯甲烷中，加入50mL之三氟乙酸，於室溫下攪拌J 2小時。 該反應溶液經減壓濃縮後，再將其殘渣溶於1〇〇mL之乙醇 t，於冰冷下加入8mL之亞硫醯氣，並回流4小時。反應 洛液再於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，經減壓濃縮溶 媒。經乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒： 己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，即獲得6. 4無色油狀物之標 題化合物。 1H_NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 25 (3H, t, J = 7 1HZ) , 1. 62 (6H, s) , 2. 97 (2H, t, : = 6Hz) , 3. 95 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 1 8 (2H, q, J = 7. iH2) 7 .0 2 (1H, s). ’ (實施例155-2) 2-[(4-{2-[(4-溴苯甲基）氧基]乙基卜13一噻唑一2_基）硫 基]-2-甲基丙酸乙酯
將1. lg之實施例155-1中合成之2-{[4-(2-羥基乙基） 317566 195 1359810 -1’ 3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸乙酯與丨.7运之4一溴苯 曱基溴溶於30mL之N，N-二甲基曱醯胺中，加入〇. 72g之 第三丁氧化鉀，再於室溫下攪拌丨小時。該反應溶液中再 加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出 溶媒：己烷：乙酸乙酯=10 :】至3 :丨）精製，即獲得i 3g 無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) <5:1. 23 (3H，t，J = 7 2Hz)，1.60(6H,s)，3.07(2H，t,J = 6.6Hz),3. 80 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 14 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4 .46 (2H, s) , 7. 07 (1H, s), 7. 13-7. 19 (2H, m), 7. 42 — 7. 47 (2H, m). (實施例155-3) 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）曱氧基]乙基>4,3 一噻唑一 2_ 基）硫基]-2-曱基丙酸乙酯
於氮氣下，將0. 9g之實施例155-2中合成之2-[(4-{2-[(4-溴苯曱基）氧基]乙基}_1，3一噻唑_2_基）硫基]—2一 甲基丙酸乙酯與425mg之4-氟苯基硼酸溶於i〇mL之二噚 烷及5mL之2mol/L碳酸鈉水溶液中，加入117mg之肆（三 苯膦）鈀，並回流4小時。該反應溶液經冷卻，再加入水， 並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己 3Π566@ 1359810 院：乙酸乙酯=5 : 1)精製’即獲得40Omg無色油狀物之標 題化合物。 'H-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) a : 1· 23 (3H，t，J = 7. 5Hz)，i. 61 (6H, s)，3· 1〇 (2H，t，J = 6 3hz)，3. 84 (2H，t，J = 6. 3Hz) ’ 4‘ 3〇 (2H，q，J = 7. 5Hz) , 4 • 56 (2 H，s) , 7. 09 - 7· 15 (3H, m) , 7. 3 4- 7, 37 (2 H, m)，7. 4 9- 7. 5 5 (4H, m). (實施例155-4) 2-[(4-{2-[(4’ -氟聯苯一4一基）甲氧基]乙基卜1，3一噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
將400mg實施例155-3中合成之2-[(4-{2-[(4,-氟聯 苯-4-基）曱氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2—曱基丙 • 酸乙酯溶於4mL之甲醇及4mL之四氫呋喃，再加入2mL之 1 mo 1 / L虱氧化納水溶液’並於室溫下授拌4小時。該反應 溶液經減壓濃縮，再加入10%檸檬酸水溶液，並經乙酸乙 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓 餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙 酉曰-3 . 1至1 . 1)精製，即獲得245mg白色油狀物之標題化 317566 197 1359810 JH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) 0:1. 61 (6H, s) , 3. 1 0 (2H, t, J = 6. 3Hz)，3. 84 (2H, t, J=6· 3Hz)，4 56 (2H，s)，7. 05 (1H，s)，7. 09-7. 15 (2H，m)，7 • 3 4 (2H，d，J = 8_ 1Hz) , 7. 4 9-7. 5 5 (4H, m). MS : 4 3 2 (M++ 1)。 [實施例156] 2-[(4-{2-[(4’ -氣聯苯-4-基）曱氧基]乙基卜l 3_噻唑_2_ 基）硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例155-2中合成之2-[(4-{2-[(4-溴苯曱基）氧 基]乙基卜1，3-噻唾-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸乙醋及4-氯 笨基棚酸為起始原料，如實施例155-3實施例及155-4同 鲁樣彳呆作’獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) (5 : 1. 6 1 (6H, s)，3. 1 Ο (2Η, t, J=6. 2Hz) , 3. 85 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 4. 56 (2H, s) , 7. 05 dH, s) , 7. 3 4- 7. 4 2 (4H, m) , 7 .48 — 7. 53 (4H, m) MS : 4 4 8 (M++ 1) [實施例157] 2-曱基-2-{[4-(2-{[4, 一（三氟甲基）聯苯一4_基]曱氧基}乙 基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}丙酸 317566 198 1359810
以貫她例155-2中合成之2-[(4-{2-[(4-漠苯曱基）氧 基]乙基} 1，3噻坐-2-基）硫基]_2_甲基丙酸乙醋及 (三亂甲基)苯基硼酸為起始原料，如實施例155_3實施例 及155-4同樣操作，獲得標題化合物。
iH-NMR (CDC13，3 0 0MH7、力 3 U ϋΜΗζ〉<5 : 1. 6 1 (6H，s) , 3. 1 1 (2 H, t, J = 6 . 3 Η z ) 3 〇 Λ f n Ύ ^ d. 8 6 (2H, t, J = 6, 3Hz) , 4. 5 8 (2H, s)，7. 0 5 (1H s) 7 。， 、丄s)，7. 3 8 (2H, d，J = 8. 1Hz ),7.56 (2H, d, J = 8 n 0. 1Hz)，7. 6 8 (4H，b r s). MS : 4 8 2 (M+ + 1).
[實施例15 8 ] 21基-2-({4-[2-({H3_(三氟甲基）苯基]|哦唾_4一 基}氧基）乙基]-1，3-噻唑_2-基}硫基）丙酸 φ (實施例158-1) 2-曱基-2-({4-[2-({1-[3_(三敦曱基）苯基]_叫比唾_4_ 基}氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯
將l.Og實施例5中合成之2-曱基-2-[(4-{2-[(曱基碏 醯基）氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與 600mg之1-[3-(三氟甲基）苯基卜丨丑-吡唑_4_醇溶於丨〇虬 317566 199 1359810 之N，N-二甲基甲酿胺中’再加入363 g之碳酸鉀，於85 °C下授拌3小4。再於該反應溶液中加入水，並經乙酸乙 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，減壓 餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸乙 酯=10 : 1至4 . 1)精製，即獲得4〇〇mg無色油狀物之標題 化合物。 e-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) δ : 1. 4 3 (9H，s) , 1. 5 8 (6 H, s), 3. 23 (2 H, t, J = 6. 6Hz), 4. 3〇 (2H, t, Φ J = 6. 6Hz), 7. 12 (1H, s), 7. 47-7. 58 (3H, m), 7 .66 (1H, s), 7. 82 (1H，d, J = 8. 2Hz), 7. 92 (1H, s). (實施例1 5 8 _ 2 ) 2-曱基-2-({4-[2-(U-[3-(三氟曱基）笨基]吡唑一4_ 基}氧基）乙基]-1，3-噻嗤-2-基}硫基）丙酸
將400mg實施例158-1中獲得之2_甲基_2 ({4_[2_ ({1-[3-(三氟甲基）苯基]-1/Mi比唾一4-基丨氧基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯溶於6mL之二氯曱烧 中’再加入2mL之三氟乙酸，並於室溫下攪拌i 2小時。該 反應溶液經減壓濃縮，其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己 烷：乙酸乙酯=1: 1至ο: 1)精製，即獲得29〇mg無色油狀 物之標題化合物。 317566 200 1359810 JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 63 (6H, s), 3. 2 6 (2H, t, J=6. OHz) , 4. 29 (2H，t，J = 6 · 0 H z)，7. 11 (1H, s), 7. 48-7. 58 (3H,m), 7. 65 (1H, s), 7 .8 0 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 92 (1H，s). MS : 4 5 8.
[實施例159] 2-曱基-2-[(4-{2-[(1-苯基-1万—0比嗤-4-基）氧基]乙基} _1，3_嚷π坐_2-基）硫基]丙酸
OH 以實施例5中合成之2-曱基-2-[(4-{2-[(甲基磺醯基） 氧基]乙基}-1，3 -噻嗤-2-基）硫基]丙酸第三丁 |旨與參考非 專利文獻[Organic Preparations and Procedures
International, 34，98 (2002)]所合成之卜苯基-丨丑一吡 唑-4-醇為起始原料，如實施例158同樣操作，獲得標題化 合物。 'H-NMR (CDC 4 (2H, t, J=6. 11 (1H, s)，7. ,m) , 7, 5 9 — 7. MS : 3 9 0 (M+ +
1 3，3 0 0 MH z)5:1.62(6H，s),3 2 !Hz)，4. 2 8 (2 H, t, J = 6. 1Hz)，7. 22-7. 27 (lH，m)，7· 40-7. 45 (3H 6 2 (3H, m). 1).
[實施例160] · 2-U4-(2-{[l-(4〜氟苯基吡唑_4—基]氧基丨乙基） -1，3-噻。坐-2-基]硫基卜2_曱基丙酸
201 317566 1359810 广以實施例5令合成之2_甲基一2_K4_{2_[(甲基績酿基） 氧基]乙基卜1,3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯與參考非 專利文獻[Organic Preparations and Procedures
International，34，98 (2002)]所合成之卜（4—氟苯基） -1卩比唑-4-醇為起始原料，如實施例158同樣操作，獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 62(6 H, s) 3 2 4 (2H, t, J=6. 1Hz) , 4. 27 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 7.
0 8-7. 15 (3H, m) , 7. 4 3 (1H, s) , 7. 5 4- 7. 5 9 (3H ，m). MS : 4 0 8 (M++ 1)。 [實施例161] 2-{ [4-(2-{ [ 1-(4-氣苯基）-1 吡唑一4一基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸
以貫施例實施例5中合成之2-甲基-2- [ (4- {2-[(曱基 磺醯基）氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯 與參考非專利文獻[Organic Preparations and
Procedures International，34，98 (2002)]所合成之 l- (4-氯笨基）-1开—卩比峻-4-醇為起始原料，如實施例I”同樣 才呆作’獲得標題化合物。 31756( 202 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 63 (6H, s) , 3. 2 4 (2H, t , J =6. 2Hz) , 4. 2 7 (2H, t，J = 6. 2 H z) , 7, 10 (1 H, s) , 7. 39 (2 H，t , J = 8. 8Hz) , 7. 44 (1H, s )，7. 5 5 — 7. 57 (3H，m). MS : 4 2 4 (M + + 1).
[實施例162] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基]嘧啶-2-基} 胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 (實施例162-1) 2-[(4-{2-[(5-溴。密咬-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻嗤-2-基） 硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酉旨
將15. 6g實施例7中合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻。坐-2-基]硫基}-2 -甲基丙酸第三丁醋與i〇g之5 —演一 •氣嘧啶溶於17〇raL之N-曱基吡咯啶酮中，加入18. 〇社之 二異丙基乙胺，再於室溫下攪拌8小時。再於該反應溶液 申加入水，並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經 無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠管柱層 析（'谷出溶媒：己烷：乙酸乙酯=10 : 1至5 : 1)精製，即獲 得2Og白色固體之標題化合物。 317566 1359810 *H-NMR (CDC1 3. 300 MHz) <5:1. 44 (9H, s), 1. 5 9 (6H, s) , 3. 04 (2H, t, J=6. 5Hz) , 3. 76 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 5. 61 (1 H, b r s) , 7. 01 (1H, s), 8. 26 (2H, s). MS : 4 6 1 (M++ 1). (實施例162-2) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶-2-基} 胺基）乙基]-1，3 -噻°坐-2-基}硫基）丙酸第三丁酉旨
於氮氣下，將1. Og之實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸與0. 54g之4~三氟曱氧基苯基硼酸溶於lOmL之 二噚烷及5mL之2mol/L碳酸鈉水溶液中，加入0. 13mg之 肆（三苯膦）鈀’並回流4小時。該反應溶液經冷卻，再加 • 入水’並經乙酸乙酯萃取》以飽和食鹽水洗淨後，經無水 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶 媒：己烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1)精製，即獲得l.Og白 色固體之標題化合物。 1H-NMR(CDC1 3, 300 MHz) δ : l. 44 (9 H, s), 1. 6 〇 (6H，s)，3, 10 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 8 3- 3. 8 9 ( 2H, m), 5. 61 (1H, brs), 7. 04(1H, s), 7. 28-7. 30 (2H, m)，7. 4 6 - 7. 5 0 (2H，m)，8. 49 (2H, s). MS : 5 4 1 (M+ + 1), (貫施例16 2 - 3 ) 204 317566 1359810 2-曱基-2-（{4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_2_基} 胺基）乙基]-1，3-噻》坐-2-基}硫基）丙酸
將370mg實施例162-2中合成之2-甲基-2-( {4-[2- ({5-[4-(二氟化甲氧基）苯基]嘧啶一2一基丨胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯溶於2mL之二氯曱烷 中，加入2mL之三氟乙酸，並於室溫下攪拌j 2小時。該反 應溶波經減壓濃縮，再加入乙酸乙酯，並經飽和碳酸氫鈉 水溶液洗淨（此時目的物已萃取於乙酸乙酯層中）。再經 10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓德除丨谷媒。其殘》查再經碎膠層析（溶出溶媒：己燒： 乙酸乙酯=2: 1至1 : 1)精製，即獲得297mg白色固體之標 題化合物。 ]H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:1. 69 (6 H, s), 3. 〇 4 (2H, t, J — 5. 7Hz), 3. 71 — 3. 77 (2H, m) , 7. 0 6( 1H, s), 7. 28 — 7. 33 (3H, m) , 7. 45 — 7. 51 (2H rn) ，8. 4 9 (2H, b r s). MS : 4 8 5 (M++ 1).
[實施例163] 2-曱基-2-({4-[2-(曱基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]〇密0定 -2-基}胺基）乙基]_1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 (實施例163-1) 2-曱基_2-({4_[2-(曱基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘴〇定 317566 205 1359810 -2-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯
將620mg實施例162-2中合成之2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶-2-基}胺基）乙基]-1，3-噻嗤-2-基}硫基）丙酸第三丁酯與325mg之蛾甲烧溶於 6.0inL之N，N_二甲基甲酿胺中，加入I54mg之第三丁氧化 If ’再於室溫下授拌8小時。於該反應溶液中加入水，並 經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後’經無水硫酸鈉乾 燥，減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烧： 乙酸乙醋=3 : 1)精製’即獲得215mg無色油狀物之標題化 合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz) <5:1. 45 (9 H, s) , 1. 5 8 (6H, s), 3. 09-3. 17 (5H, m), 4. 03 (2H, t, J = 6 .9Hz)，7. 03 (1H, s)，7. 2 7 - 7. 3 0 (2H，m)，7.47 -7. 5 0 (2H，m)，8. 5 2 (2H，s). MS : 5 5 5 (M++ 1). (實施例163-2) 2-甲基-2-({ 4-[2-(甲基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘴唆 -2-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
將210mg實施例163-1中獲得之2-甲基-2-( {4-[ 2-(甲
3.17566 206 1359810 基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_2—基丨胺基）乙基]_丨，3_ 噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯溶於2mL之二氣曱烷中，加 入2mL之三氟乙酸，並於室溫下攪拌12小時。該反應溶液 經減壓濃縮後，加入乙酸乙酯，並經飽和碳酸氫鈉水溶液 洗淨（此時目的物萃取於乙酸乙酯層中）。再經1〇%檸檬酸 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾 除溶媒。其殘渣再經石夕膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯 =2: 1至1 : 1)精製’即獲得i5〇mg白色固體之標題化合物。 ^-NMR (CD C 1 3, 3 0 0 ΜΗ ζ) (5:1. 66 (6 Η, s), 3. 1 2-3. 17 (5Η，m)，4_ 03 (2Η，t，J = 7. 2Hz)，6· 99 ( 1Η, s), 7. 27-7. 30 (2H, m), 7. 45-7. 51 (2H,m) ,8.51 (2H, s). MS : 4 9 9 (M++ 1).
[實施例164] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟曱基）苯基]嘧啶-2-基}胺 基）乙]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 #(實施例164-1) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟曱基）苯基]嘧啶-2-基}胺 基）乙]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第三丁酯
Η
於氮氣下，將920mg之實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶_2_基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基] -2-曱基丙酸與380mg之3-(三氟曱基）苯基硼酸溶於10mL 207 317566 1359810 之二噚院及5mL之2mol/L碳酸鈉水溶液中，加入115mg 之肆（三苯膦）鈀’並回流4小時。該反應溶液經冷卻，再 加入水’並經乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，經無 水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶媒。其殘渣再經矽膠層析（溶出 溶媒：己烷：乙酸乙酯=5 : 1至2 : 1)精製，即獲得890mg 白色固體之標題化合物。 jH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 44 (9H, s) , 1. 5 9 (6H，s)，3. 10 (2 H, t, J = 6. 6Hz)，3. 8 3 - 3. 9 0 ( 2H，m)，5. 67 (1H, br s) , 7. 05 (1H, s) , 7. 53-7. 7 1 (4H, m) , 8. 5 2 (2H, s). (實施例164-2) 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟甲基）苯基]嘧啶-2-基}胺 基）乙]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
將190mg實施例164-1中獲得之2-甲基-2-({4-[2- ({5-[3-(三氟甲基）苯基]嘧啶-2-基}胺基）乙]— j，3_噻唑 -2-基}硫基）丙酸第三丁酯溶於4mL之二氯甲烷中，加入 4mL之三氟乙酸，並於室溫下攪拌2〇小時。該反應溶液經 減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸 乙酯=1: 1至0: 1)精製。所得之化合物溶於4mL之乙醚中， 加入0. 5mL之4mol/L之鹽酸-乙酸乙酯，於室溫下攪拌i 小時。濾取析出之固體，即獲得151 mg白色固體之標題化 1359810 合物。 1H_NMR (DMS〇一d6， 3 0 0MHz) δ : 1. 52 (6H， s) ， 3 .0 2 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 67-3. 7 5 (2H, m) , 7. 5 1 (1H, s)，7. 6 7 - 7. 6 9 (2H，m) , 7. 9 6 - 7. 9 8 (2H, m)，8. 7 5 (2 H, s). MS : 4 6 9 (M++ 1).
[實施例165] 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶-2-基}胺 基）乙]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
以實施例162~1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑_2-基）硫基]-2-甲基丙酸與4-三氟 甲基笨基硼酸為起始原料，如實施例162_2及實施例162_3 同樣操作’獲得標題化合物。
'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ：1· 68 (6 H, s), 3. 0 5 (2 Η, t, J = 5. 4Hz), 3. 8 1 (2H, m) , 6. 9 1 (1H, s), 7. 58 (2H，d，J = 8 4Hz)，7 7 2 (2H，d，J = 8 4H 名） ’ 7. 7 4 (1H，s)，8 6 3 (2H，s) MS : 4 6 9 (M++ l) [實施例166] 2_{[4_(2_{[5~(扣氣笨基）嘧啶_2-基]胺基丨乙基）-1,3-噻 哇-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 317566 209 1359810
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸與4-氯苯 基硼酸為起始原料，如實施例162-2及實施例162-3同樣 操作’獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:1. 69 (6 H, s), 3. 0 4 (2H，t, J =5. 7Hz) , 3. 7 1-3. 7 7 (2H, m) , 7. 0 5( 1H’ s) , 7. 28-7. 43 (5H, m), 8. 49 (2H, brs). MS : 4 3 5 (M + + 1).
[實施例167] 2-[(4-{2-[ [5-(4-氯笨基）嘧啶-2-基](異丙基）胺基]乙基} -1，3-噻。坐-2-基）硫基]一2-曱基丙酸
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2—甲基丙酸第三丁酯 與4-氣苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2同樣操作， 再使用碘化異丙烷如實施例163同樣操作，獲得標題化合 210 317566 (§) 1359810 】H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5 : l. 2 3 (6H，d’ J = 6. 6Hz)，1- 67 (6 H，s) , 3. 13-3. 18 (2H m) 3 74- 3. 7 9 (2 H, m) , 5. 04 - 5. 0 8 (l H, m) , 7 〇 2 (1 H s ) ，7. 4 1 (4H，s)，8. 5 4 (2H，s). MS : 4 7 7 (M + + 1) · [實施例1 6 8 ] 2-({4-[2-(乙基{5-[4-(三氟甲基）苯基]嘧咬一2_基丨胺基） 乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）-2 -甲基丙酸
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-漠嘴咬-2-基） 胺基]乙基卜1，3-噻哇-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 與4-(三氟曱基）苯基硼酸為起始原料，如實施例162-2同 樣操作’再與碘化乙烷如實施例163同樣操作，獲得標題 化合物。 ⑴―NMR (DMS〇 —d6，30〇MHz) (5 :1· 1〇 (3H t J = 7. 1Hz), 1. 52 (6H, s), 3. 05 — 3. 07 (2H, m) , 3. 5 6 - 3· 5 8 (2H，m)，3. 9 0-3· 9 2 (2H, m) , 7· 4 9 (1H, s) , 7. 7 7 - 7. 7 9 (2H, m) , 7. 8 6 - 7. 8 9 (2H, m) , 8. 7 9 (2H, s). MS : 4 9 7 (M + + 1).
[實施例169] 2-({4-[2-(乙基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_2一基}胺 基）乙基]_1，3 -噻°坐-2-基}硫基）-2 -曱基丙酸 317566 211 1359810
以實施例162-1巾合叙2—[(4也[(5j射小基） 胺基]乙基卜1，3♦坐-2-基）硫基]_2_f基丙酸第三丁醋 與4-(三默甲氧基）苯基蝴酸為起始原料，如實施例162一2 同樣操作’再使用蛾化乙烧如實施例163同樣操作，獲得 標題化合物。 ^H-NMR (CDC13, 3 0 0MHz) ,:1. 19 (3H> t> J = 6 9Hz), 1. 66 (6H, s), 3. 15 (2H, t, J==6. 9Hz)> 3. 62 (2H, Q，J = 6. 9Hz)，3. 95 (2H, t，J=：6 9Hz) 7 .00 (1H, s) , 7. 2 7 - 7. 3 0 (2H, m) , 7. 4 7 - 7. 5 0 (2 H，m)，8· 5 1 (2 H，s). MS : 5 1 3 (M + + 1).
[實施例170] 2-({4-[2_(異丙基{5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_2_基} •胺基）乙基]_1，3—噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5~溴嘧啶-2-基） ⑧ 胺基]乙基}_1，3 -噻嗤-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨 與4-(三氟甲氡基）苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2 同樣操作，再使用碘化異丙烷如實施例163同樣操作，獲 212 317566 1359810 得標題化合物。 ^H-NMR (CDCU，3〇〇MHz) ,：1 24 (6h； ^ j== 9Hz)，1.68(6 H，s)，3 i f ·
1 6 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 3. 78 (2H，t, J = 7. 8Hz) 5 Λ A ，5. 0 4- 5. 0 9 (lH，m)，7. 〇2 (1 H, s)，7. 2 8-7. 3〇 (214 扣、„ ⑽，m)，7. 48-7. 51 (2H，m ),8.55(2H，s). MS : 5 2 7 (M + + 1)。 [實施例171] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]„密11定 -2-基丨胺基）乙基]-1，3-噻。坐_2_基}硫基）丙酸
以實施例162 —1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴喷咬-2-基） 胺基]乙基} — 1，3-噻唾-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酉旨 與4-(2, 2, 2-三氟乙氧基)苯基硼酸為起始原料，如實施例 • 162-2、實施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) <5 : 1. 69 (6H，s)，3. 〇 4 (2Η, t, J = 5. 7Hz) , 3. 71-3. 76 (2H, m) , 4. 3 9 ( 2H, Q, J = 8. 1Hz)，7‘ 01-7. 05 (3H m), 7. 38-7. 41 (2H, m) , 8. 4 6 (2H, b r s). MS : 4 9 9 (M+ + 1).
[實施例172] 2-曱基-2-({4-[2-({5-[3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯基]嘧啶 - 2-基丨胺基）乙基]-1，3-噻峻-2-基}硫基）丙酸 317566 213 1359810
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5 —溴喷咬_2一基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第二丁酉旨 與3-(2, 2, 2-二II乙氧基）笨基棚酸為起始原料，如實施例 162-2、實施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。' 1H-_NMR (CDC13» 300ΜΗζ) δ : 1. 69 (6Η s) 4 (2Η，t，J = 5. 7ΗΖ) ’ 3. 7 1-3. 7 7 (2Η, m) , 4 4〇 ( 2 Η, Q, J = 8. ΙΗζ), 6. 90-6. 94 (lH,m), 7. 〇3-7 〇 5 (2 Η, m) , 7. 13 (1Η，d, J=7. 2Ηζ)，7· 29-7 42 (2Η, m)，8. 5 1 (2Η, b r s). MS : 4 9 9 (M++ 1).
[實施例173] 2-曱基-2-{[4-(2-{[5-(4-丙基苯基）嘧啶-2-基]胺基}乙 基）-1,3-噻唑-2-基]硫基丨丙酸
以實施例丨62—1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-嚷啥基）硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯 與4-丙基苯基棚酸為起始原料，如實施例162_2及實施例 162-3同樣操作，獲得標題化合物。 ⑧ 214 317566 1359810 iH —NMR (CDC 1 3, 3 0 niwru 、
ύϋ〇ΜΗζ) (5:0. 97 (3H, t, J = 7. 5Hz)，1.61-1.7i(Sw 、 TT
2. 62(2H，t，J = 7. 7H z)，3. 0 4 (2 H, t , j =： c 7 b· 7Hz)，3. 7 1-3. 77 (2H, m) 2 7 (2H, m) , 7. 3 5-7. 3 8 ，7. 05 (1H, s), 7. 24-7 s ) (2H, m) , 8. 5 Ο (2H, b MS : 4 4 3 (M++ 1), [實施例174] 2-曱基-2-{[4H(4_丙氧基苯基）㈣_2_基]胺基} 乙基）-1，3-嚷嗤-2~基]硫基丨丙酸
以實施例162-1中合忐 9 .社、 成之2-[(4-{2-[(5 -漠嘴°定-2 -基） 胺基]乙基}-1，3-卩塞嗅-2-美、；5* a ί 暴）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 與4-丙氧基苯基爛酸為起始肩祖 原枓’如實施例162-2及實施 例162-3同樣操作，獲得標題化合物。
1 · 〇 5 (3Η, t, J = 7. • 8 7 (2 H, m) , 3. 0 4 ( 6 (2H, m)，3. 9 5 (2H iH-NMR (CDC13，3〇〇MHz) g 5Hz), 1. 69 (6 Η, s), ι 2 Η, t, J = 5. 7Hz), 3. 7〇 —3 ，t，J=6. 6Ηζ)，6. 9 6-6, 9 8 ( 、7 〇η 7 ? ^ Π μ 、 m) , 7. 04 (1Η, s )，7. 2 0- 7. 2 5 (1 Η, m)，7 3 6 (2Η, brs). 7. 37 (2Η，χη)’ 8. 4 MS : 4 5 9 (Μ++ 1).
[實施例Π5] 異丙基苯基）㈣、2_基]胺基}乙基） -1，3-噻峻_2-基]硫基卜2-曱基丙酸 317566 215 1359810
OH 以實施例162-1中入忐+ 0 Γ A} 1 3 1¾ 4 [(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-l’3-噻唾|基）硫基]〜 與4-異丙基苯基職為起甲土丙I第二丁西曰 ,.1R9 〇 π 。原枓，如實施例162-2及實施 例162-3同衩刼作，獲得標題化合物。 *H_NMR (CDC13，3〇〇ΜΗζ) 6HZ)，1.69(6H，s),2 8 8_3n28(6H，d，J=6· 2H, t，J = 5. 7HZ) , 3· 71一3 . 〇 (1H，m)，3. 04 (
,s) , 7. 2 8 - 7. 3 2 (2H m) ' (2H> 05 (1H .50 (2H, brs) . * · 36~7. 4〇 (2H, m) , 8 MS : 4 4 3 (M + + 1)。 [實施例176] 2-{[4_(2-{[5-(4-異丙氧基笑其、… 礼丞本基）嘧啶-2-基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸
I l vm u/t u ^ 胺基]乙基卜1，3-噻唾~2-基I η。 — 土 ’硫基甲基丙酸第三丁酯 與4_異丙乳基苯基棚酸為起私馬相_ ^ 巧巧始原枓’如實施例1 62-2及貫 施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 216 317566 1359810 W-NMR (CDC 】3，3 0 0MHz) <5 : 1· 3 6 (6H，d，J = 6. OHz)，1. 6 9 (6H, s) , 3. 04 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 3.
70-3. 76 (2H，m), 4. 54-4. 62 (lH，m)，6. 95 (2H ，d, J =8. 7Hz) , 7. 0 4 (1H, s) , 7. 21 (1H，brs), 7 • 35 (2H, d, J=8. 7Hz), 8. 46 (2H, brs). MS : 4 5 9 (M++ 1).
[實施例177] 2-{[4-(2-{[5-(4-氣-2-氟苯基）嘧啶-2-基]胺基}乙基） -1，3 -嚷**坐- 2 _基]硫基}-2 -曱基丙酸 (參考例3) 4-氣-2-氟苯基硼酸
於氮氣、-78°C下’在llmL正己烷及30mL四氫呋喃之 溶液中滴入正丁基鋰（1· 6 mol/L正己烷，18. 8mL)。再滴
入含5. 24g卜演-4-氯-2-氟苯之l5mL正己烷溶液及15mL
•四氫呋喃溶液。於下攪拌1小時後，再滴入4.〇mL 硼酸二曱酯之15mL四氫咲喃溶液，再升溫至室溫。經2 小時後，加入120mL之3mol/L鹽酸水溶液，再經i〇〇mL· 之乙醚萃取。其水層再經1〇 〇mL之乙醚萃取後，合併之有 機層經硫酸鎂乾燥，減壓顧除溶媒。其殘渣中加入正己烷， 濾取析出之固體後，即獲得2· 〇g白色固體之標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ： 7. 〇8-7. 12 (1 Η, m) ，7. 2 0 - 7. 2 3 (1 Η，m) , 7. 78 (1Η，t, J = 7 6Η?) 317566 217 (§) 1359810
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-漠。密咬_2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻嗤_2_基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁醋 與參考例3中合成之4-氯-2-氟苯基删酸為起始原料，如 實施例1 62-2及實施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ : 1. 6 8 (6H，s) 3 〇 4 (2H, t, J=5. 7Hz) , 3. 71-3. ?7 (2H, m) , 7. 〇5 ( 1H, s) , 7. 18-7. 34(3H，m)’ 8. 41_8 46 (2H m) MS : 4 5 3 (M++ 1).
[實施例178] 2-{ [4-(2-{ [5-(2, 4-二氯苯基）嘧啶—2-基]胺基}乙基） -1，3_噻峻_2_基]硫基}-2-曱基丙醆
以貫把例162-1中獲得之2-[(4~{2-[(5-溴17密咬一2一基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]〜2—甲基丙酸第三丁酯 與2, 4-二氯苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2及實施 例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 218 1359810 iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) <5 : 1. 6 9 (6H，s)，3 〇 5 (2H，t, J=5. 4Hz)，3. 72-3. 78 (2H, m)，7.. 06 (
1 H, s ) , 7 . 2 1 (1 H, d, J=8. 1 H z ) 7 31 - 7 3 7 ( 2 H ,m) , 7. 51 (1H, d, J = 2. 1Hz) , g. 21-8. 43 (2H, m ). MS : 4 6 9 (M++ 1).
[實施例179] 2-[(4_{2-[[5-(2, 4-二氯苯基）嘧啶一2一基κ曱基）胺基]乙 基}-1，3-噻°坐-2 -基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例162-1中合成之2-[(4一{2_[(5_溴嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 與4_2,4-二氯苯基苯基硼酸為起始原料，如實施例162一2 及實施例163同樣操作’獲得標題化合物。
^*1· 65 (6 H, s), 3. 1 (3H’ s)，4. 〇 4 (2H，t, 7· 24 (1H, d, J = 8< 4Hz 4Hz)，7. 5 〇 (1H, d，J
!H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5 (2H, t, J = 6. 9 Hz) , 3. 18 j = 6. 9Hz) , 7. 0 0 (1H, s), )，7. 3 2 (1 H, d d, J = 1. 8，8. =1. 8Hz) , 8. 3 9 (2H, s). MS : 4 8 3 (M++ 1).
[實施例180] 2-（{4-[2-({5-[2-氯-4-(三氣甲基）苯基]。密咬_2_基}胺基） 乙基]-1，3-噻唑_2-基}硫基）-2-曱基丙酸 317566 ⑧ 219 1359810
N^^N^~Sy^〇H 以實施例162-1中合成之 取爻2-[(4-{2-[(5-溴口密咬_2-基）
胺基]乙基}-1，3-噻唑-2 —基）栌 吴密疋2暴J 爪基]-2 -曱基丙酸第三丁酯 及3-氣-4-碘-三氟曱笨為起始 一 人上「0灰1广」户 原科，使用如參考例3同樣 合成之[2-虱_4-(二氟曱基）笨其 — 奉丞」硼酸如貫施例162-2及 實施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:1. 69 (6Hj s) 5 (2H, t, J-5. 7Hz) , 3. 73-3. 79 (2H, m) 7 〇7 ( ms)，？. 3H. 43(2H，m)，7 5 8 _7 6i，二（
，7. 76 UH，brs)，8. 3 2 — 8 5 〇 (2h，⑹ H，rxO MS : 5 0 3 (M++ 1)。 [實施例181] 2 -（ {4 - [ 2 - ( {5 - [ 2 -氟-4 -(三氣甲其、贫 I Ί — L Τ基）本基]呀'唆-2-基}胺基） 乙基]-1，3-噻嗅-2-基}硫基）_2一甲基丙酸
Η 以實施例H中合成之2七[{2_[(5令^_2-基） 胺基]乙基卜基）硫基]+甲基丙酸第三丁酯 及（4-溴-3-氟笨基）二氟甲烷為起始原料，以如參考例3 所合成之[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]爛酸為起始原料，如實 施例162-2及實施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 317566 220 ⑧ 1359810 'H-NMR (CDC13, 3 0 0MHz) 4(2H, t, J =5. 7Hz) , 3. 72 1H, s)，7. 4 1-7. 5 0 (4H, it 5 9 (1 H, b r s). MS : 4 8 7 (M + + 1). 5 : 1. 6 8 (6H，s)， 3. 7 2-3· 7 8 (2H，m)，7 (4H, m) , 8. 43 (1H, br s *3-0 s) , 8.
[實施例182] 2-[(4-丨2-[{5-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]嘧啶_2_基丨（甲 基）胺基]乙基丨3-噻嗤-2-基）硫基]_2-甲基丙酸
胺基]乙基卜1，3-11基哩基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁西t 及[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]硼酸為起始原料，如實施例 162-2及實施例163同樣操作，獲得標題化合物。 1H_"NMR (CDC13> 300MHz) 6 : l. 53 (6H, s) 3 〇 癱 9 - 3 . 1 3 ( 5 H, m) , 4 _ 0 1 (2 H, t，J = 6 . 9 Η z )，7 . 〇 1 ( 1H, s)，7. 38-7. 49 (3H，m)，8. 53 (2 H，s) MS : 5 0 1 (M++l).
[實施例183] 2-甲基-2-[(4_{3-[(5-苯基嘧啶-2-基）胺基]丙基}-l, 3-喔。坐基）硫基]丙酸 (實施例18 3 -1) 2-[(4-{3-[(5-漠°密唆-2-基）胺基]丙基}-ΐ，3-噻°坐-2_基） 硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 221 317566 1359810
噻唑-2_基]硫基}一2_曱基丙醆第三丁自旨與3 2竑之卜溴 -2-氯射溶於6〇mL之N-甲卿各咬酮中，加入5. 8乩之 二異丙基乙胺’再於室溫下_8小時。於該反應溶液中 加入水，並經乙酸乙料取。以姊切水洗淨後，經益 水硫酸鈉乾燥，減壓㈣溶媒。其殘料㈣膠層析（溶出 溶媒：己烧：乙酸乙醋=10:1至5:〇精製，即獲得5.65g 無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 1. 4 3 (9H，s)，1. 5 7 (6H, s) , 1. 97-2. 〇7 (2H, m) , 2. 84 (2H, t, J = 7 • 2 Η z) , 3. 39 — 3. 46 f?T-r c , 兮。UH，m)，5. 34 (1Η，b r s)，6. 99 (1H, s)，8. 26 (2H, s)
(實施例183-2) 2-甲基-2-[(4-{3-[(5-笨基嘧啶一2_基）胺基]丙基）4,3-嚷吐-2-基）硫基]丙酸
以實施例183-1中合成之2 —[(4_{3_[(5_溴嘧啶一2一基） 胺基]丙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸第三丁酯 及苯基苯基棚酸為起始原料’如實施例162_2及實施例 ⑧ 222 317566 1359810 162-3同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5:1. 70 (6 H, s), 2. 0 5-2. 14 (2 H, m) , 2. 93 (2H，t, J = 6. 0Hz)，3. 52-3. 58 (2H，m)，6. 48 (1H, b r s) , 6. 93 (1H, s), 7. 3 4-7. 4 5 (5H, m) 8. 51 (2H, s). MS : 4 1 5 (M++ 1).
[實施例184] 2-{[4-(3-{[5-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]胺基}丙基）_i，3_噻 <»坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
以實施例183-1中合成之2_[(4_{3_[(5_溴嘧啶_2_基） 胺基]丙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-曱基丙酸第三丁酯 及4-氟苯基苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2及實施 •例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC 1 5 —2. 13 (2 H，m)，2.、 7 (2H，m)，6. 4 8 (1H， 7. 1 7 (2H，m)，7. 3 8- 3,3 0 0MHz ) (5:1. 69 (6 Η, ，2. 9 1 -2. 9 5 (2Η, m)，3_ s )，2. 4 9-3. 8 (1H, b r s) , 6. 9 3 (1H, s) 7. 3 8 - 7. 4 2 (2H, m) , 8. 4( 7. 10- 8. 46 (2H, s) MS : 4 3 3 (M++ 1 ).
[實施例185]
噻嗤-2-基]硫基}-2-甲基内酸 317566 223 1359810
fNrK^jLN>~sx^〇H 以實施例183_1中合成之2-[(4-{3-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]丙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 及4-曱基苯基苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2及實 施例162-3同樣操作，獲得標題化合物。 镰 iH-NMR (CDC1 3, 300MHz) ,5：ι. 7〇 (6H, s), 2. 0 5-2. 13 (2Η, m) , 2. 39 (3H, s) , 2. 93 (2H, t, J = 6 .3Hz) ’ 3. 51-3. 57 (2H，in)，6 4 5一6 4 7 (1 H，m) ，6. 93 (1H，s)，7. 23-7. 26 (2H，m)，7· 33-7. 36 (2H, m)，8. 4 8 (2H，s). MS : 4 2 9 (M++ 1)。 [實施例186] 2-甲基-2-({4-[3-({5-[4-(三氟甲基）苯基]β密咬—2_基}胺 #基）丙基]-1，3_噻唾—2-基}硫基）丙酸 0
162_2及實施例162_3同樣操作，獲得標題化合物 以實施例183-1中合成之2_[(4_{3—[(5_溴射一2一基） 胺基]丙基}-1’3-噻唑-2-基)硫基]甲基丙酸第三丁酯 及4-(三氣甲基）苯基笨基爛酸為起始原料，如實施例. 317566 224 ⑧ 1359810 jH-NMR (CDCls. 300MHz) (5:1. 69 (6H, s), 2. 0 5-2. 14 (2H, m) , 2. 9 3 (2H, t, J=6. 3Hz)，3. 5 3-3. 5 9 (2H, m) , 6. 5 4- 6. 5 6 (1H，m) , 6. 9 4 (1H, s) ，7. 5 7 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 7 0 (2H, d, J = 8. 4Hz ),8. 5 3 (2H, s). MS : 4 8 3 (M++ 1).
[實施例187] 2-曱基-2-{ [4-(2-{[5-(4-曱基苯基）嘧啶-2-基]胺基}乙 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5 -漠°密。定-2 -義） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酉旨 及4 -甲基苯基棚酸為起始原料，如實施例16 4同樣操作， 獲得標題化合物。 XH-NMR (DMS〇-d6> 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 51 (6Η, s) , 2 33 (3H，s)，3. 0 2 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 6 8 (2H, t J = 7. 2Hz) , 7. 27(2H, d, J = 7. 8Hz), 7. 54(2H, d J = 7. 8Hz), 7. 5 3 (1H, s) , 8. 7 0 (2H, s) MS : 4 1 5 (M+十 1).
[實施例188] 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]胺基丨乙基）_1，3__唉 坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸鹽酸鹽 317566 225 1359810
OH 以實施例162-1中合成之2一[(4_{2_[(5_溴嘧啶一2一基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2—甲基丙醆第三丁酯 及4-氟笨基硼酸為起始原料，如實施例164同樣操作，獲 得標題化合物。 ~ 3. 7. m),
iH-NMR (DMSO-dfi, 3 0 〇ΜΗζ) δ : 1. 5 1 (6 Η, s) 〇2(2Η’ t’ J=7· 2Hz)，3. 69 (2Η，t，J = 7. 2Hz) 3 0 (2H, t，J=9. 0Hz)，7· 5 3 (1H，s)，7 7 工（2h 8. 7 0 (2H, s). ’ MS : 4 1 9 (M++ 1).
[實施例189] 2-{[4-(2-{[5-(4-甲氧基苯基）e密咬_2_基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例16 2 -1中合忐少0 乙Μ Μ _ * (4 一ί2—[(5_漠°密咬_2_ 基） 胺暴」乙暴卜1，3-噻唾其、r* » a , m ^ 基）硫基]—2-曱基丙酸第三丁酯 及4 -甲氧基本基棚酸為起始 作，獲得標題化合物 ^ ^ „ Λ , 原抖’如貫施例164同樣操 317566 226 1359810 !H-NMR (DMSO-d6，3〇〇MHz) ^ :丄 5i (6h, s) , 3 〇2(2H，t，J = 7. 2Hzh 3. 68 (2H, t, J=7 2Hz)’ 3 79 (3H，s)，7. 〇3(2H，d，J = 8 7Hz)，7 5 3 (ih，s) ，7. 59(2H，d，J = 8. 7HZ>, 8 6 9 (2H，s) MS : 4 3 1 (M+ + 1) · [實施例190] 2-甲基-2-({4-[2-(曱基{5~[4-(三氟曱基）苯基]嘧啶_2一 基}胺基）乙基]-1’ 3-噻哇〜2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之2_[(4_丨2一[(5_溴嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 及4-二氟曱基苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2、實 施例163-1及實施例164-2同樣操作，獲得標題化合物。
^H-NMR (DMSO-d 6) 3 0 0MHz) «5 ： !. 5 1 (6H s) 3 04(2H，t，J = 7. 2Hz)，3, 〇9 (3H，s)，3 9 8 (2h，t， J = 7 . 2 H z ) , 7. 5 0 (1 Η Ο n ~ , T s) ’ 7· 7 8 (2H，d，J = 8. 1Hz) 7. 88(2H, d, J = 8. 1Hz), 8 MS : 4 8 3 (M + + 1)。 9 (2H, s) [實施例191] 2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(2-萘基）。密咬_2_基]胺基}乙基） _1，3-噻吐-2-基]硫基}丙酸鹽酸鹽
1359810 以實施例162-1中合成之2_[(4_{2_[(5_溴嘧啶一2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑_2_基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 及2-萘基硼酸為起始原料，如實施例164同樣操作，獲得 標題化合物。 XH-NMR (DMSO-d6, 3〇〇MHz) <5:1. 52 (6H, s) , 3. 03(2 H, t, 3 = 7. 2Hz), 7. 53 (1H, s), 7. 55 (2H, m) ,7. 83 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7. 94 (2H, m) , 8. 00 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 20 (iH) s) , 8. 83 (2H, s). MS : 4 5 1 (M++ 1).
[實施例192] 2-{[4-(2-{ [5-(4-第三丁基苯基）嘧啶_2—基]胺基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基丙酸鹽酸鹽
胺基]乙基丨-1，3-噻唾-2-基）访I Ί )硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及4-第三丁基苯基硼酸為起私 咚始原料，如實施例164同樣操 作，獲付仏通化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 30〇MH 5 1 (6H, s)，3· 0 3 (2H，t，j J = 7. 2Hz), 7. 48 (2H, d, j )，7 . 5 8 ( 2 H, d, J = 8 . 4 H z ) MS : 4 5 7 (M++ 1).[實施例19 3 ] z 8 8 :1. 3 1 (9H，s)，1.. 2Hz), 3. 7 1 (2H, t, 4Hz)，7. 5 4 (1H, s 7 5 (2H, s). 317566 228 1359810 2-[(4-丨2-[ [5-(4-氣笨基）嘧啶_2_基](曱基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之2-[(4_{2_[(5_溴化嘧啶_2_ 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2 —基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁 酯及4-氯苯基硼酸為起始原料，如實施例162_2、實施例 163-1及貫細*例164-2同樣操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0MHz) 1. 51 (6H, s) , 3 .03-3· 07 (5H, m) ’ 3. 9 4- 3. 9 9 (2H，m)，7. 48-7 .51 (3H, m) , 7. 67 (2H, d, j = 8. 4Hz) , 8. 70 (2H, s ). MS : 4 4 9 (M + + 1).
[實施例194] 2_曱基一2_({4-[2-({5七三氟甲氧基）苯基]射一2, 胺基）乙基]-1，3-噻唾|基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例1 6 2-1中合成之9「r /( f。 战之2-[(4-丨2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫美] 9 现巷J -2-甲基丙酸第三丁酯 及3-(三氟曱氧基）苯基硼酸為知仏 夂兩起始原料，如實施例164同 樣操作，獲得標題化合物。 229 317566
(D 1359810 】H-NMR (DMSO-d6，300ΜΗζ)δ:ΐ. 51(6H s) 3 .01 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 68 (2H, t, J = 7. 2 H z) 7. 32 - 7· 34 (1 H, m) , 7. 5 2 (1 H, s)，7. 55一7 61 ( 1H，m)，7_ 6 8 - 7. 7 2 (2H，m)，8. 75 (2H, s) MS : 4 8 5 (M++ 1).
[實施例195] 2-甲基-2-( {4-[2-(曱基{5-[3-(三氟甲氧基）苯基]嘧咬 -2-基}胺基）乙基]-1，3-噻嗅-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴化嘧啶一2一 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2-曱基丙酸第三丁 酯及3-(冬氟曱氧基）苯基硼酸為起始原料，如實施例 162-2、實施例163-1及實施例164_2同樣操作，獲得標題 化合物。 1H —NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ : 1. 51 (6Η s) 3 • 0 4 (2 Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 3. 09 (3Η，s) 3. 9 8 (2Η t, J = 7. 0Hz)，7. 31 —7. 34(lH，m)，7. 50.. (1Η，s) ，7. 55-7. 60 (lH，m)，7. 66-7· 71 (2H，m)，8. 76 (2H, s). MS : 4 9 9 (M + + 1) 〇 [實施例196] 2-[(4-{2-[[5-(4-氣苯基）嘴°定-2-基](乙基）胺基]乙基} -1，3 -噻°坐基）硫基]-2 -甲基丙酸鹽酸鹽 230 317566 (S) 1359810
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2~[(5一溴化。密。定_2_ 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁 酯及4-氯苯基硼酸，如實施例卜2同樣操作後，再使用块 化乙烷如實施例163-1及實施例164-2同樣操作，獲得標 •題化合物。 'H-NMR (DMSO-dg, 30,0MHz) (5 ： l. 1〇 (3H( t j = 6. 9Hz)，1. 5 2 (6H, s) , 3. 04 (2H, t, J =6. 9Hz) 3. 56 (2H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 9 1 (2H, t, J = 6. 9Hz) ，7. 48 —7. 51 (3H，m)，7. 6 5- 7. 7 0 (2H, m)，8. 71 (2H, s). ' MS : 4 6 3 (M++ 1).
[實施例197] # 2—{[4~(2-{[5-(3-氣-4-氟苯基）嘧啶_2_基]胺基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之9「 基）胺基]乙基K3-唾令[(5 —漠化哺°定~2' 酯及3'氯-4-氟苯基硼酸為起：：基]曱基丙酸第三丁 操作，獲得標題化合物。。原料，如實施例164同樣 317566 231 1359810 1 Η — NMR (DM S 〇 _ d 6，3 Ο 〇 ΜΗ z ) <5 : 1 · 5 1 ( 6 H s〉 3 .00 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 6 4-3. 8 0 (2H, m) , 7. 4 6-7. 52 (2H, m) , 7. 6 4- 7. 6 6 (1 H, m) , 7. 89-7. 9 1 (1 H, m) , 8, 6 9 (2 H, s). MS : 4 5 3 (M++ 1).
[實施例198] 2-{[4-(2-{[5-(3, 4-一氣苯基）喷咬-2-基]胺基丨乙基） -1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及3, 4-二氣苯基硼酸為起始原料，如實施例164同樣操 作，獲得標題化合物。 H NMR(DMS〇一d6， 30〇ΜΗζ) 6:1. 51 (6Η s) 3 φ . 00 (2Η，J=7· 2Hz)，3. 67-3. 80 (2H，m)，7· 5 1 (1H, s), 7. 64-7. 71(2 H, m), 7. 96 (1H, s), 8. 7 2 (2H, s). MS : 4 6 9 (M++ 1).
[實施例199] 2-曱基-2-[(4-{2-[(5-苯基嘧啶_2-基）胺基]乙基}-i, 3- 噻唑-2-基）硫基]丙酸三氟乙酸鹽
232 317566 1359810 以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及苯基硼酸為起始原料，並將如實施例162-2同樣操作獲 得之化合物，在二氯甲烷及三氟乙酸存在下，在室溫擾拌 1 2小時。再將該反應溶液經減壓濃縮後獲得之固體加以粉 碎，並經己烷-乙酸乙酯洗淨後，即獲得白色固體之標題化 合物。 'H-NMRCDMSO-dg, 300 MHz) <5：1. 51 (6 H, s), 3. • 〇 1 (2Η，t，J = 7. OHzh 3. 6 6 (2Η，t，J = 7. 0Hz) , 7. 3 4 (1 H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 4 5 (2H, t, J = 7. 6Hz), 7. 5 2 (1 H, s) , 7. 6 3 (2 H, d, J = 8. 0Hz)，8. 68 (2H, s ). MS : 4 0 1 (M++ 1).
[實施例200] 曱基-2-{[4-(2-{[5-(2-噻吩基）痛啶-2-基]胺基}乙基） -1，3-噻嗤-2-基]硫基}丙酸三氟乙酸鹽
以實施例162-1中合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘴咬-2-基） 胺基]乙基}_1，3_嚷嗤-2 -基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酉旨 及2-噻吩硼酸為起始原料，與如實施例162_2同樣操作獲 得之化合物’在二氣曱烷及三氟乙酸存在下，在室溫下搜 拌12小時。再將該反應溶液經減壓濃縮後獲得之固體粉 碎，並經己烧-乙酸乙酯洗淨後，即獲得白色固體之標題化 317566 233 1359810 合物。 1H-NMR (DMS〇一d6， 3 Ο ΟΜΗζ) δ:1. 51 (6H， s)， 2. 9 9 (2Η, t, J = 7. 5Hz), 3. 6 2 (2H, m) , 7. 12 (1H, m) ，7. 3 9 (1H，d，J = 2. 7Hz), 7. 49 (1H，d，J=4. 5Hz) ,7. 50 (1H，s)，7. 52 (1 H, s) , 8. 5 9 (2H, s). MS : 4 0 7 (M++ 1)。 [實施例201] 2 -甲基_2-（{4-1^3=((5-(^3-(三氟甲基）苯基]0密0定_2_基}胺 基）丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例183-1中合成之2-[(4-{3-[(5 -漠0密咬-2-基） 胺基]丙基}-1，3 -唾°坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酉旨 及3-(三氟曱基）苯基硼酸為起始原料，如實施例164同樣 • 操作，即獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0MHz) ¢5:1. 51 (6 H, s) , 1 .8 9- 1. 9 9 (2Η, m) , 2. 79 (2Η, t, J = 7. 2Hz) , 3. 4 2 (2H, t, J = 7. 2Hz), 7. 49 (1H, s), 7. 66- 7. 70 ( 2H, m) , 7. 9 7-8. 〇χ (3H, m) , 8. 8 2 (2H, s). MS : 4 8 3 (M++ 1).
[實施例202] 2-甲基-2-({4-[3-(甲基{5-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶〜2〜 基}胺基）丙基]-1，3-噻嗤-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽 3i7566 (D! 1359810
以實施例183-1中合成之2、「 胺基]丙基}-1，3-噻唾-2-基）碟其4 {3-[(5H咬-2-基） 及4-(三敗甲基）苯基硼酸為起私2曱基丙酸第三丁醋 , 吳始原料，如實施例162-2、 實施例163-1及實施例164-2间姆 ^-NMR (DMSO-d6, 30〇Mhz) δ .9 1 — 2. 0 3 (2Η，m)，2· 7 5 (2Η 7 (3Η, s) , 3. 7 1 (2Η, t, J樣％作，獲得標題化合物。 1 · 5 1 (6Η, s) , 1 J = 7· 5Hz) , 3. 1 7' 5Hz>. 7. 48 (1H, s) 7· 8 8 (2H, d, J = 8. 4Hz ,7. 7 8 (2 Η, d , J = 8. 4 Η ζ ) ),8. 7 9 (2 Η, s). MS : 4 9 7 (Μ + + 1).
[實施例203] 2-甲基-2-({4-[({5-[4-(三氟甲基）苯基]喷咬_2_基}胺基） T基]-喧唾_2_基}硫基）丙酸鹽酸趟
以實施例13 t合成之2-{[4-(胺基曱基）-丨，3_陕〇坐 一 2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及5-溴-2〜氯„密„定為起 始原料，如實施例162-1同樣操作，再使用[4~(三氣甲A) 苯基]爛酸如實施例162-2及實施例164-2同樣找作 ^ 317566 235 1359810 標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6> 3 0 0ΜΗζ) δ :1. 51 (6H, s) „ ， f > 4 .68(2 H, s), 7. 50(1 H, s), 7. 79(2 H,d, J = 8 •丄〇 z) , 7. 8 9 (2H, d, J = 8. 1Hz)，8. 79 (2H，s). MS : 4 5 5 (M++ 1).
[實施例204] 2-甲基-2-({4-[(曱基{5-[4-(三氟曱基）苯基]喷咬〜2_其^ 胺基）甲基]-1，3 -嚷e坐-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例13中合成之2-{[4-(胺基曱基）-ΐ，3-嚷。坐 -2-基]硫基}-2^曱基丙酸第三丁酯及5-溴-2-氯嘧咬為起 始原料’如實施例162-1同樣操作，再使用[4—(三敗曱基） _ 笨基]棚酸如實施例162-2、實施例163-1及實施例164-2 同樣操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6，3 0 ΟΜΗζ) <5 : 1. 5 0 (6Η s)，3 .2 4 ( 3 H，s )，4. 9 9 ( 2 H，s ) , 7 . 5 1 (1 H, .s ) ·, 7 ‘ 7 9 ( 2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 89 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 82 (2H, s). MS : 4 6 9 (M++ 1).
[實施例205] 2-曱基-2-({4-[({5-[3-（三氟曱基）苯基]嘧啶_2_基}胺基）
236 317566 、 V 1359810 甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例13中合成之2-{[4-(胺基曱基）-1，3_噻唑 -2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及5-溴-2-氯喷咬為起 始原料，如實施例162-1同樣操作，再使用[3_(三氟曱基） 馨苯基]爛酸如實施例162-2及實施例164-2同樣操作，獲得 標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) <5 : 1. 51 (6H，s)，4 .7 1 (2H, s) , 7. 5 4 (1H, s) , 7. 6 2-7. 7 1 (2Η, m), 7. 96- 8. 02 (2 Η, m), 8. 86 (2 Η, s). MS : 4 5 5 (Μ++ 1) β [實施例206] _ 2-甲基-2-U5-曱基-4-[2-({5_[4-(三氟甲基）苯基]嘧咬 ~2-基}胺基）乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例19中合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-5-甲基 Ί，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及5-溴〜2~ 氣嘧啶為起始原料，如實施例162-1同樣操作，再與[4〜（三 氟甲基）苯基]硼酸如實施例162-2及實施例164-2同樣操 317566 237 1359810 作，獲得標題化合物。 】H —NMR (DMSO — d6，3 0 0MHz) (5 : 1, 48 (6H，s) , 2 .35 (3H, s), 2. 89-2. 97 (2H, m), 3. 62-3. 69 (2 H, m) , 7. 80 (2 H, d, J=8. 4Hz), 7. 90 (2H, d, J = 8 .4Hz) , 8. 8 3 (2 H, s). MS : 4 8 3 (M+ + 1).
[實施例207] 2-曱基-2-({5-曱基-4-[2-(曱基{5_[4-(三氟甲基）苯基] 嘧啶-2-基}胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸鹽酸
以實施例19中合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-5-曱基 -1，3-噻°坐-2-基]硫基} -2-曱基丙酸第三丁 g旨及5-溴-2-氣嘧啶為起始原料，如實施例162-1同樣操作，再使用 • [4-(三氟甲基）苯基]硼酸如實施例162-2、實施例163-1 及實施例164-2同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d 6) 300 MHz) <5:1. 48 (6 H, s), 2. .2 8 (3Η, s) , 2. 9 7 (2H, t, J = 6. 8Hz)，3. 0 7 (3H, s) , 3. 9 2 (2H, d, J = 6. 8Hz)，7. 79 (2H，d, J = 8. 2 Hz) , 7. 8 9 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 8 0 (2H, s). MS : 4 9 7 (M++ 1).
[實施例208] 2-曱基-2-({5-甲基-4-[2-({5-[3-（三氟曱基）苯基]嘧啶 -2-基}胺基）乙基]-1, 3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽 238 317566 1359810
以貫施例19中合成之2-{[4-(2-胺基乙基）_5-曱基 -1,3-噻唑-2-基]硫基} —2-甲基丙酸第三丁酯及5_溴一2_ 氯嘧啶為起始原料，如實施例162~ 1同樣操作，再使用
[3-(二氟曱基）苯基]硼酸如實施例1 Μ—〗及實施例164-2 同樣插作’獲得標題化合物。 iH_NMR (DMS〇-d6, 30〇MHZ) 6 : 48 (6H，s)，2 • 36 (3H，s)，2. 9〇_ 2 9 7 (2H，如，3 6 3_3 7i (2 98-8. 03 (2 H, m), H’ m)，7，67-7, 71 (2H，m), ' 8. 8 6 (2H, s). MS : 4 8 3 (Μ++ 1) [實施例209] 2-曱基-2-({4-曱基-5一[2-({5一[4〜（三氟曱基）苯基]嘧啶 2-基}胺基）乙基]-丨，3_噻唑_2-基丨硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例24中合成之2_{[5-(2-胺基乙基）_4-甲基 1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及5_溴_2一 氯嘧啶為起始原料，如實施例161同樣操作，再與[4_ (三 氟甲基）苯基]硼酸如實施例162-2及實施例164_2同樣操 作’獲得標題化合物。 317566 239 1359810 iH-NMR (DMS〇-dfi, 300MHz) δ:1. 46 (6H，s)，2 .29 (3 H, s) , 3. 0 4 (2H, t, J = 6. 8Hz), 3. 5 2-3. 5 7 (2H, m)，7. 78 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 8 8 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 7 6 (2H, s). MS : 4 8 3 (M+ + 1).
[實施例210] 2-甲基-2-({4-曱基-5-[2-(甲基丨5-[4-(三氟甲基）苯基] 密咬-2-基}胺基）乙基]-1，3-¾^1 坐-2_基}硫基）丙酸鹽酸
以實施例24中合成之2-{[5-(2-胺基乙基）-4-甲基 -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及5-溴-2-
氯嘧啶為起始原料’如實施例162-1同樣操作，再使用 [4-(三氟曱基）笨基]硼酸如實施例162-2、實施例163-1 及實施例164-2同樣操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d 6) 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 4 3 (6Η s) 2 3.8 3 - 3. 8 9 (2 8 9 (2H, d, J = 8 .2 8 (3 H, s), 3. 0 6-3. 12 (5 H, m) H, m) , 7. 78 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7 .4Hz) , 8. 7 9 (2H，s). MS : 4 9 7 (M++ 1)。 [實施例211] 2_甲基-2-({4-甲基-5-[2-({5-[4-(三氣甲氧基）苯基]嘧 咬-2-基}胺基）乙基]-1，3-噻哇—2_基}硫基）丙酸鹽酸鹽 317566 240 1359810
以實施例24中合成之2-{[5-(2-胺基乙基）_4一曱基 -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及5_溴_2_ 氣嘴啶為起始原料，如實施例162-1同樣操作，再與[4_(三
氟曱氧基）苯基]硼酸如實施例162〜2及實施例164-2同樣 操作，獲得標題化合物。 (6H，s)，2 3. 5 2 — 3. 5 7 8 (2H, d, ^-NMR (DMSO-d 6, 3 0 0ΜΗζ) δ ： ι 46 • 2 9 (3Η, S) ,3.04 (2Η, t, J = 6. 9Hz) 8 (2H，m)，7_ 44 (2H，d，J = 8. 3Hz)，7 J = 8.3Hz)，8.7 3(2H，s). MS : 4 9 9 (M++ 1) [實施例212] 2-甲基-2-({4-甲基-5-[2-(甲基{5-[4_(三氟甲氧基）苯基] 。抬啶-2-基}胺基）乙基]—,3_噻唑_2_基丨硫基）丙酸鹽酸
以只鉍例24合成之2-{[5-(2-胺基乙基）-4-甲基 -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及5_溴_2_ 氣嘧啶作為起始原料，進行與實施例162相同操作，接著 使用[4 (一氟f氧基）苯基]蝴酸，進行與實施例162_2、 貝細例163-1及實施例164_2相同操作’獲得標題化合物。 317566 241 1359810 1H-NMR (DMSO—d6，3 Ο ΟΜΗζ) (5 : 1. 4 3 (6H, S) 2 • 2 7 (3 H, s) , 3. 0 5-3. 10 (5H, m) , 3. 80-3. 86 (2 H, m) , 7. 43 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 77 (2H, d, J = 8 .7Hz) , 8. 7 3 (2H, s). MS : 5 13 (M++ 1).
[實施例213] 2-曱基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟甲氧基）苯基]嗒11井_3_基} 胺基）乙基]-1，3-嚷唑-2-基}硫基）丙酸 (實施例213-1) 2-[(4-{2-[ (6-氯嗒畊-3-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將實施.例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）—1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯5. Og及3, 6-二氣嗒畊 籲4. 92g ’溶解於N-甲基吡咯咬酮25mL，添加二異丙基乙胺 4. 27g ’於130 C加熱攪摔8小時。加水至反應液，以乙酸 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析法（溶出溶媒：己烷：乙酸 乙酉旨=2: 1至1: 1)精製’獲得白色固體之標題化合物5. 5g。 1H_NMR (CDC13， 300MHz) (5:1. 42 (9H， S)， 1. 6 0 (6H, s) , 3. 04 (2H, t, J=6. 0Hz) , 3. 8 0 -3. 8 6 ( 2 H, m)，5. 7 6 (1 H, b r s) , 6. 9 4- 6. 9 7 (2 H, m) 7. 0 9 (1H，d，j =9. 0Hz), 242 317566 1359810 (實施例213-2) 2-曱基_2_({4-[2-({6-[4-(三氟曱氧基）苯基]嗒畊-3-基} 胺基）乙基]_1, 3 -噻17坐_2-基}硫基）丙酸第三丁酉旨
於氮氣環境下’將實施例213-1合成之2-[(4-{2-[(6-氣嗒畊-3-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基 丙酸第三丁酯500mg及4-三氟曱氧基苯基硼酸300mg，溶 解於二噚烷6mL及2mol/L碳酸鈉3mL，添加肆（三苯膦）鈀 70mg ’加熱回流4小時。冷卻反應液，添加水，以乙酸乙 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 鶴除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒：己烧：乙酸乙酯 =3 : 2)精製，獲得標題化合物520mg。
^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6:1. 44 (9 H, s), 1. 6 2 (6H, s) , 3. 11 (2H, t, J = 6. 〇Hz) , 3. 9 0 -3. 9 6 ( 2-H, m) , 5. 81 (lH, brs) , 6. 97 (1H, s) , 7. 07 (1H ’ d’ J 9. 3Hz)，7· 30 一 7· 32 (2H, m) 7 5 5 (1 H，d ，J = 9. 3Hz)，7. 9 7-8. 〇 〇 (2H，m) (實施例213-3) 2-f ^-2-({4-[2-({6-[4-(^|L f 胺基）乙基]-1，3-噻唑-2_基丨硫基）丙酸
1359810 將實施例213-2合成之2 -甲基-2-({4-[2-“6-|^·~ζ = 氟曱氧基）苯基]°荅〇并-3-基}胺基）乙基]-1，3-噻唾_2-義j 硫基）丙酸第三丁酯520mg溶解於二氣曱烷2mL，添加三氣 乙酸2mL ’於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，添加 乙酸乙酯’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後（此時，目的物萃 取於乙酸乙酯層）。以1 〇%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨 後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以石夕膠層 析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1至〇 :丨）精製，獲得 鲁白色非晶型之標題化合物233mg。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:1. 70 (6 H, s), 3. 〇 8 (2Η, t, J=5. 9Hz) , 3. 54 (2H, brs) , 6. 96 (1H, d, J = 9. 4Hz) , 7. 03 (1H, s) , 7. 27-7. 31 (2H, m) ,7. 59 (1H, brs) , 7. 70 (1H, d, J = 9. 4Hz) , 7. 9 ： —7. 9 5 (2 H, m). MS : 4 8 5 (M++ 1).
[實施例214] • 2_曱基一2_(丨4_[2—(曱基{6-[4-(三氟甲氧基）苯基]嗒口并 -3-基}胺基）乙基]-1，3_噻嗤_2_基丨硫基）丙酸
以實施例213-2合成之2-曱基-2-({4-[2-({6-[4-(三 氟甲氧基）苯基]嗒D井-3-基}胺基）乙基]_；[，3一噻唑-2-基} 硫基}丙酸第三丁酯作為起始原料，進行與實施例1 63相同 操作，獲得標題化合物。 244 317566 1359810 ^-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) d i 、 • 1 · b 4 (6H，s) , 3. i 2 (3H, s)，3. 18 (2H，t, J=6. 9Hz)，4. ii (2h t J = 6 . 9Hz), 6 . 86 (1 H, d, J = q 〇 tt _ 7 n y. 3Hz) , 7. 0 2 (1H, s ),7. 29-7. 32 (2H,m), 7. 62 Μη η t n z UH，d, J = 9. 3Hz), 7. 9 9 -8. 02 (2H，m). MS : 4 9 9 (M++ 1).
[實施例215] 2-{[4-(2-{[6-(4-氟苯基）嗒啡基]胺基}乙基卜^一噻 σ坐-2-基]硫基卜2 -甲基丙酸
以實施例213-1合成之2-[(4_{2_[(6_氣嗒啡_3_基） 胺基]乙基}-1’3-噻唑-2-基）硫基]—2_甲基丙酸第三丁酯 及4-氟苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例2丨3_2及實 施例213-3相同操作，獲得標題化合物。 • ^-NMR (CDC 1 3, 3〇〇MHz) (5:1. 70 (6 H, s ) , 3. 0 7 (2 H, t, J = 5. 7Hz), 3. 54 (2H, brs), 6. 97 (lH, d，J==9· 5Hz)，7· 03 (1H, s), 7. 11-7. 17 (2H，m) ，7· 62 (1H’ brs)，7. 69 (1H，d，J = 9. 5Hz)，7. 86 -7. 9 1 (2 H, m). MS : 4 1 9 (M++l) 0 [實施例216] 2-{[4-(2_{[6-(4~氯苯基）嗒畊_3_基]胺基丨乙基）_〗，3一噻 唆-2_基]硫基}-2-甲基丙酸 245 317566 1359810
以實施例213-1合击+ Λ 胺基]乙基卜1，3-噻唾—2 & '[(4~ί2 —[(6 —氯塔哄_3_基） 及4-氯苯基《作為起始$基]―2—甲基丙酸第三丁， 010 0 廣料進行與實施例213-2及實 施例213一3相同操作，獲得標題化合物 ^H-NMR (CDC13, 3〇〇Mh 7 (2H, t, J = 6. 0Hz) 3 . k 6 9 (6H，s)，3. 0 1H, s) , 7. 09 (1H, d' TL57'3· 61 (2H* ni) , 7. 03 (
,m)，7. 75 QH，d，7. 39-7. 43 (2H ) · bHz)，7. 7 9- 7. 8 2 (2H，m MS : 4 3 5 (M++ 1).
[實施例217] 2-[(4-{2—[ [6-(4-氯苯基）成朴 r 1 Q _ . 0 . , ) &啡_3-基](甲基）胺基]乙基ί _1，3-噻唑-2-基）硫基μ2_甲基丙酸
Η 以實施例213-1合成之 [(4-{2-[(6 -氯塔卩井-3_ 基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑基） ，友〇 * n a t 签风L基]—2-曱基丙酸第三丁酯 及4-氣本基侧酸作為起始月粗 01,, ^咚始原抖，進行與實施例213-2及實 施例214相同标作’獲得標題化合物。 317566 246 1359810 iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) δ : 1. 6 4 (6 H，s ) , 3. 1 2 (3H, s) , 3. 18 (2 H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 11 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 8 6 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 02 (1H，s )，7. 4 2- 7. 4 5 (2H，m)，7. 62 (1H，d，J = 9. 6Hz)， 7. 9 1-7. 93 (2 H, m). MS ： 44 9 (M++ 1).
[實施例218] 2-曱基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟甲基）苯基]嗒畊一3一基}胺 基）乙基]-1,3-噻唑-2~基}硫基）丙酸
以實施例213-1合成之2_[(4_{2_[(6_氯嗒畊_3_基） 胺基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]__2_曱基丙酸第三丁酯 及4-(二氟甲基）苯基蝴酸作為起始原料，進行與實施例 213-2及實施例213-3相同操作，獲得標題化合物。 2Η —NMR (CDC13, 3〇〇χλττ x υΜΗζ) (5:1. 6 9 (6Η, s),3.1 1 (2 Η, t, J = 6. ΟΗζ), ο β 0 ’ d. 6 1 — 3. 6 5 (2Η，m)，7. 06 ( 1Η, s) , 7. 12 (1H, d, J==Q 、 J 6Hz)，7. 7 1 (2H，d，J = 8. 4Hz)，7. 8 4 (1H，d t-〇 ”
’ J 〜9· 6Hz) , 8. 0 1 (2H, d, J =8 . 4 H z ). MS : 4 6 9 (M + + 1).
[實施例219] 2-曱基-2-({4-[2-(甲基{6—[4_(三氣甲基）苯基]塔啡j 胺D乙3-噻唾〜2_基}硫基）丙酸 317566 247 1359810
以實施例213-1合成之2_[(M2_[(6 —氣塔哄_3_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及4-(三氟甲基）苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例 213-2及實施例214相同操作’獲得標題化合物。
W-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5 : 1. 6 4 (6H, s) 3 】 4 (3H, s)，3. 19 (2H，t，J=6· 9Ηζ)，4 ’13 (2Η· t J = 6 . 9Hz)，6. 8 4 (1 H, d, J = g )，7. 6 7- 7. 74 (3H，m)，8. i〇 MS : 4 8 3 (M++ 1). 3Hz), 7. 〇3 (ih, s (2H, d, J = 7. 8Hz).
[實施例220] 2-{[4-(2-{ [6-(4-氣-2-三氟苯基）嗒哄_3_基]胺基}乙基） -1, 3-噻°坐-基]硫基}-2 -曱基丙酸
OH 以實施例213-1合成之2-[(4-{2-[(6-氯嗒哄_3_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例3合成之4-氯-2-氟苯基硼酸作為起始原料，進 行與實施例213-2及實施例213-3相同操作，獲得#題化 合物。 317566 248 1359810 .3. 0 6.92( 2 4 (2H ,7.98 W-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) a : 1. 7 〇 (6 H g , 8 ( 2 H, t, J = 5 . 7 Hz) , 3 . 5 2 - 3. 5 7 (2 H, m) 1 H, d, J = 9 . 6 Hz ) , 7. 0 4 (1 H, s ) , 7 . χ g _ 7 ,m) , 7. 58 (1H, brs), 7. 7 5 — 7. 7 9 (1 ¾ 市) -8 . 0 4 (1 H, m). MS : 4 5 3 (M + + 1)。 [實施例221] 2-[(4-{2-[[6-(4-氯-2-氟苯基）°荅哄-3-基](甲美）胺美] 乙基}_1，3-唾°坐_2 -基）硫基]-2 -甲基兩酸
以實施例213-1合成之2-[(4-{2-[(6'氯嗒哄_3_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酉旨 及參考例3合成之4-氯-2-氟苯基硼酸作為起始原料，進 行與實施例213-2及實施例214相同操作，獲得標題化合 φ 物。 1Η - NMR (CDC13，300ΜΗζ) δ : ι· 64 (6Η s) 3 1 1 (3 H, s) , 3. 18 (2 H, t, J-6. 9 Hz) , 4. 1 l (2H t, J = 6. 9Hz)，6. 83 (1H，d，J = 9. 6Hz)，7. 〇2 (ih s )，7. 17-7· 28 (2H，m)’ 7. 68-7. 72 (lH’m), 8. 0 6-8. 1 1 (1 H，m). MS : 4 6 7 (M + + 1).
[實施例222] 2-{ [4-(2-{ [6-(2, 4-二氣苯基）嗒啡_3_基]胺基}乙基） -1，3_噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 317566 249 1359810
以實施例213-1合成之2一[(4_{2_[(6_氯塔哄令基） 胺基]乙基卜1，3-噻硫基卜2_甲基丙酸第三丁酷 及2, 4-二氯苯基苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例 213-2及實施例213-3相同操作，獲得標題化合物。 • 6 9 (6H, s) , 3. 〇 57 (2H，m)，6. 90-3 3 ~ 7. 37 (lH，m) 卜7. 7 2 (2H，m). 1Η一NMR (CDC13，30〇ΜΗζ) 5 · ι
8 (2H, t, J=5. 4Hz) , 3. 52-3. 6. 9 3 (1H, m) , 7. 0 5 (l h, s) , 7 ,7. 4 8 (1H, d, J = 1. 8Hz) 7 6 MS : 4 6 9 (M + + 1).
[實施例223] 2-[ (4-{2-[ [6-(4-(2, 4-二氯苯基）n荅哄—3_基）（曱基）胺基] 乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）-2-甲基丙酸
以實施例213-1合成之2一[(4一{2_[(6一氣塔哄令基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2~基)硫基]|甲基丙酸第三丁酯 及2, 4-二氯苯基苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例 213-2及實施例214相同操作，獲得標題化合物。 317566 250 1359810 jH-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) δ ： i, 6 4 (6H g) 3 l 2 (3H, s) , 3. 18 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. ιι (2H t J=6. 9Hz) , 6. 82 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 03 (1H, s ),7. 36 (1H, dd, J = 2. 1, 8. 4Hz) , 7. 48 (1 H, d J =2. 1Hz), 7. 63 (1H, d, J = 9. 6Hz), 7. 7〇 (x H, d J=8. 4Hz). ’ MS : 4 8 3 (M + + 1).
[實施例224] 2-({4-[2-({6-[2-l-4-(三氣曱基）苯基]塔哄令基}胺 乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
以實施例213-1合成之2一[(4,[(6_氯塔哄 胺基]乙基卜以♦坐I基)硫基]+甲基丙酸第三丁醋 及（4-漠-3-氟笨基）三氣甲燒作為起始原料，使用與參考例 3相同操作所合成之2-氟-4、（三氟甲基）苯基喊，進行與 實施例213-2及實施例213-3相ριιά也 13相冋刼作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) Λ 1 n 6 · I- 7 0 (6H, s) , 3. 0 9 (2H, t, J = 5. 0 H z) , 3. Q _ b5~3. 57 (2H, m) , 6. 93 ( 1H, d, J = 9. 8Hz) , 7. 〇 5 n tr UH> s> · 7. 42 (1H, d, J = 1 1. 4Hz) , 7. 5 1 - 7. 5 7 (2R 、 、 ， UH，m)，7 8 2 (1 • 8Hz)’ 8· 21 (1H，t，JUHZ). MS : 4 8 7 (M++ 1). 氣甲基）本基]塔哄—3一基}胺基） [實施例225] 2-({4-[2-({6-[2-氯-4-( 317566 251 1359810 乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2〜甲基丙酸
以實施例⑴一1合成之2'[(4L氣。荅口井_3_基） 胺基]乙基卜1’3♦坐-2-基）硫基]+甲基丙酸第三丁酯 及（3-氯-4-蛾苯基）三氟甲院作為起始原料，使用與參考曰例 3相同操作所合成t 2-氣-4-(三敦甲基）笨基韻，進行與 實施例213-2及實施例213-3才目同操作，獲得標題化合物、。 XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0 MHz) <5 ： x 0 (2H, t , J = 5. 2Hz)，3. 54 — 3, 5 1H, d, J = 9. 6Hz)，7. 0 6 (1H, s) ，m)，7. 7 2 - 7. 7 6 (2H, m) , 7. 8 4 6 9 (6H, s),3.i 9 (2 H, m) , 6. 9 3 ( ，7.61 — 7· 6 4 (2 H (1 H, d，J = 8. 2 H z MS : 5 0 3 (M + + 1) 0 [實施例226] • 2-{[4-(2-{[5-(4-氯笨基）吡畊-2-基]胺基}乙基）_i，3_嚷 唾·-2_基]硫基}~2 -曱基丙酸 (實施例226-1) 2~[(4_{2-[(5->臭D比啡-2-基）胺基]乙基}-1，3-嚷°坐-2~•基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑~2~ 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯12. lg及5-溴吡畊9. 5g溶 252 317566 1359810 ·> ’添加N，N-二異丙基乙胺 加水至反應液中，以乙酸乙 ’以無水硫酸納脫水，減壓 解於N-曱基-2_d比σ各咬酮l〇mL， 5. 16g，於80°C攪拌4小時。加 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯 -3. 1至2. 1)精製，獲得黃色油狀物之標題化合物n. 2g。 H — NMR (CDC13, 300MHz) <5 : 1. 43 (9H s) 1 6 〇 (6H, s) , 3. 00 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 3. 6 7- 3. 7 4 ( 2H，m)，5· 7 7 -5. 8 0 (1 H，m)，6. 93 (1H, s)，7. 89 # (1H, s) , 8. 0 3 (1H, s). (實施例226-2) 2-{[4-(2-{[5-(4-氯笨基）吡畊-2-基]胺基}乙基）—1，3_噻 唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯
於氮氣環境下’以實施例226-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴口比卩井-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2-曱基 丙酸第三丁 g旨10.5g及4 -氯苯基侧酸5.36g溶解於二吗烧 80mL及碳酸鈉水溶液40mL中，添加肆（三苯膦）把i.32g， 回流4小時。反應液冷卻後，加水，以乙酸乙酯萃取。以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納脫水，減壓餾除溶媒。 殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製， 獲得褐色油狀物之標題化合物10. 2g。 253 317566 1359810 】H-NMR (CDC13，300MHz) (5:1. 43 (9H, s)，1. 6 2 (6H，s)，3. 05 (2H，t, J =6. 0Hz) , 3. 7 6- 3. 8 2 ( 2H, m) , 5. 7 3 -5. 7 7 (1H, m) , 6. 96 (1H, s) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 7 9 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 1 4 (1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 8 . 4 0 (1 H, d , J = 1. 5 H z ). (實施例226-3) 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）吡畊-2-基]胺基}乙基）-1，3-噻 π坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將實施例226-2獲得之2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）哦 畊-2-基]胺基丨乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 第三丁醋10g溶解於二氯甲烷8〇mL ’添加三氟乙酸3〇niL， 於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯，以 籲飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（中和）（此時，目的物萃取於乙酸 乙知層）。以10%檸椽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無 水4 I納脫水，減壓顧除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶 媒，己烧：乙酸乙酉旨=1 : 1 6. 6g ’呈淡黃色固體。 至0 : 1)精製獲得標題化合物 317566 254 1359810 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) a ·· 1. 6 9 (6H, s)，3. 〇 9 (2H，t，J =6. OHz) , 3. 5 7-3. 61 (2H，m)，6. 84-6. 8 7 (1H, m) , 7. 0 4 (1 H, s) , 7. 4 0 (2H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 7 7 (2H, d, J =8. 6Hz) , 8. 1 0 (1 H, s) , 8. 3 1 (1H, s). MS : 4 3 5 (M++ 1).
[實施例227] 2-[(4-{2-[[5-(4-氣苯基）口比哄-2-基](曱基）胺基]乙基} _1，3-噻唾-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例226-2合成之2-{ [4-(2-{[5-(4-氯笨基）吡 哄-2-基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸 弟二丁酯作為起始原料，進行與實施例丨63相同操作，獲 得標題化合物。 'H-NMR (C DC1 3, 300 MHz) (5:1. 67(6 H, s) 3 〇 9 (2H，t，J=6. 8Hz)，3, 12 (3H，s)，3 9 4 (2h.它 J = 6· 8Hz)，6. 96 (1H，s) , 7 -4〇 (2H，d，j = 8 6Hz )，7. 77 (2H, d，J = 8. 6Hz)，8 〇8 (1H，s)，8 1H, s). ' MS : 4 4 9 (M++ 1).
[實施例228] 2-f基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]㈣—基}泡 基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 317566 255 1359810
以實施例226-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡畊-2-基） 胺基]乙基}_1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酷 及[4-(二氟曱基）本基]爛酸作為起始原料，進行與實施例 226-2及實施例226-3相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC1 3, 300MHz) δ :1. 72 (6 H, s), 3. 0 9-3. 15 (2Η, m) , 3. 6〇-3. 6 6 (2H, m) , 6. 9 4-6. 9 6 (1H, m) , 7. 07 (1H, s) , 7. 70 (2H, d, J = 8. 2Hz)
H, s). MS : 4 6 9 (M++ 1). [實施例2 2 9 ]
以實施例228合成之中間體2一曱基_2一（{4_[2_({5_ u (二氟甲基）苯基]吡哄一2_基丨胺基）乙基]—1，噻唑一2 基}硫基）丙酸第二丁 g旨作為起始原料，進行與實施例163 相同操作，獲得標題化合物。 317566 256 1359810 NMR (CDC1 3，300MHz) 5:1.67 (6H g) 3 λ 1 (2H, t, J =6. 8Hz)，3· 1 5 (3H, s)，3 9 6 (2H t J=6. 8Hz) , 6. 9 7 (1H, s) , 7. 6 9 (2H, d； J = 8 2H ),7. 9 5 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 12 (ih, s) 8 52 1H, s). MS :4 8 3 (M++ 1).
[實施例230] 2-甲基-2-({4-[2_({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡哄_2_基} 胺基）乙基]_1，3 -唾°坐_2_基}硫基）丙酸
Η 以實施例226-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡哄基） 胺基]乙基}-1’ 3-噻D坐-2-基）硫基]—2-曱基丙酸第三丁酯 及[4-(三II甲氧基）苯基]侧酸作為起始原料，進行與實施 例226-2及實施例226-3相同操作，獲得標題化合物。
iH-NMR (CDC1 3, 300MHz)a:i.69(6H s 5- Ο (2 H, t, J = 6 . Ο Η ζ ) , 3 . 5 7-9 c 〇 /-〇 ττ λ ύ · D ζ ^ Η, rn) , 6. 8 6. 87 (1Η, m) , 7. 04 (1Η, s) , 7. 27 (2Η, d, J = 8.
Hz), 7. 86 (2 Η, d, J = 8. 9Hz), 8. 11 (ih, s), 8 2 (1H, s) . * MS : 4 8 5 (M++ 1)。 [實施例231] 2-曱基_2-({4-[2-(曱基{5-[4~(三氟曱氧基）苯基p比啡 -2-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑~2-基}硫基）丙酸 317566 257 1359810
以貫施例230合成之中間體2—曱基_2_({4-[2-((5-[4-(二氟曱氧基）笨基]吡哄_2_基}胺基）乙基]_丨，3_噻唑 -2-基}硫基）丙酸第三丁酯作為起始原料，進行與實施例 163相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC 2 (2H, t, J =6. J = 6 . 8 Η z ) , 6 . ),7. 8 8 (2H, d 1H, s).
1 3. 3 〇 OMHz) a : 1. 7 0 (6H, s) , 3. 1 8Hz) , 3. 16 (3H, s) , 3. 97 (2H, t, 99 (1H，s)，7. 30 (2H, d, J=8. 7Hz * J = 8. 7Hz), 8. 12 (1H, s), 8. 48 ( MS : 4 9 9 (M++ 1).
[實施例232] 2-U4-甲基-[2-({5-[2_氟+ (三氟甲基）苯基]吼哄_2_基} 胺基）乙基]-1’3-噻唾-2_基}硫基）_2_甲基丙酸
，土、,雙恭」-甲基丙酸第三丁酯 及（4_漠—3—氟苯基）三氟甲烧作為起始原料，使用 存 3相同合成之m(三氟甲基）苯基蝴酸，進行盥實施作 226-2及實施例2㈣相同操作’獲得標題化合物。 317566 258 1359810 ^-NMR (CD C 1 3> 3 0 0 MH z) <5:1. 69 (6H, s), 3. 0 7-3. 12 (2H,m), 3. 60-3. 65 (2H,m), 6. 97-7. 0 1 (1H, m) , 7. 04 (1H, s) , 7. 3 9 - 7. 5 0 (2H, m) , 8. 09 (1H, t, 1 = 8. 1Hz), 8. 15 (1H, s), 8. 50 (1H, s ). MS : 4 8 7 (M+ + 1).
[實施例233]
2-{[4-(2-{ [6-(4-氯苯基）-4-曱基嗒畊_3_基]胺基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}一2-甲基丙酸
以貫施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考非專利文獻[j. Med.
Chem. 32，528 (1 989)]所合成之 3_ 氯 _6_(4_ 氯苯基）_4_ 甲基"合哄作為起始原料，進行與實施例162_丨及實施例 • I62—3相同操作，獲得標題化合物。 :1. 6 3 (6H, s) , 2. 1 3Hz)，3. 9 8 -4. 0 4 ( 7. 03 (1H, s) , 7. 37 J = 8. 6 H z ). 'H-NMR (CDC 1 3) 3 〇 0MHz) δ 8 (3Η, s) , 3. 22 (2H, t, J = 6. 2H’ m)，5. 〇〇-5. 〇 5 (1H,爪）， -7. 42 (3H, m) , 7. 88 (2H, d, MS : 4 4 9 (M++ 1) [實施例234] p-[[6-(4-氯苯基）_4—曱基嗒畊_3_基](甲基）胺基] 乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]一2一甲基丙酸 317566 259 ⑧ 1359810
以貫施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-i，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考非專利文獻[:.Med. Chem./，528 (1 989)]所合成之3_ 氣—6 —(4_ 氯苯基）_4_ 甲基。合哄作為起始原料，進行與實施例162_丨及實施例 162-3相同操作，獲得標題化合物。 H NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) ό：ι. 60 (6 H, s), 2. 3 5 (3Η, s) , 3. 11-3. 17 (5H, m) , 3. 84 (2H, t, J=6 .9Hz)，6. 97 (1H, s) , 7. 46 (2H，d, J = 8. 6Hz) , 7 • 51 (1H，S)，7· 92 (2H，d，J = 8. 6Hz). MS : 4 6 3 (M+).
[實施例235] 2-甲基-2-({4-[2-（{4-甲基-6-[4-(三氟曱基）苯基]嗒畊 -3-基}胺基）乙基]-1，3_噻。坐_2_基}硫基）丙酸
以實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）4,3-噻唑_2_ 基]硫基卜2-甲基丙酸第三了 g旨及參考非專利文獻[j.
Chem. 32’ 528 (1 989)]所合成之 3-氣-4-甲基一6-[4-(三 氟甲基）苯基]嗒哄作為起始原料，進行與實施例162_丨及 實施例162-3相同操作，獲得標題化合物。 317566 260 !35981〇 ^H-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) 6 . j _ 6〇 (6H； s) , 2. 4
3 (3H，s)，3. 14-3. 20 (2H，m)，4. 05_4. u (2H, m)，7_ 13 (1H，s)，7_ 6 3- 7. 6 9 (3H, m) , 7. 88 (2H ，d, J = 7. 9Hz). M S : 4 8 3 (IVT + 1)。 [實施例236] 2-曱基-2-({4-[2-(曱基{4-甲基_6_[4_(三氟曱基）苯基] 。合哄-3-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑—2-基}硫基）丙酸 以貫施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）_ι，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及參考非專利文獻[;.Med. Chem. 32，528 (1989)]所合成之3_氣一4 甲基三 氟甲基）苯基]嗒畊作為起始原料，進行與實施例162_丨及 實施例163相同操作，獲得標題化合物。
5 9 (6H，s)，2. 3 3. 8 8 (2H, t, J = 6 s) , 7. 7 4 (2H, d NMR (CDC13, 30〇ΜΗζ) δ · 1 9 (3Η，s) , 3. 12-3. 1 9 (5H，m)， .9Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 58 (1H, ,J = 8. 2Hz), 8. 08 (2H, d, J = 8. 2Hz MS : 4 9 7 (M++ 1).
[實施例237] 2-甲基-2_({4_[2-(U-曱基+ [4-(三氣甲氧基）苯基]塔 317566 261 1359810
以貝施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基η, 3一噻0坐_2_ 基:1石瓜基} 2甲基丙酸第三丁酿及參考非專利文獻[】·㈣. Cb. 32, 528 (1 989)]所合成之 3_氯_4_ 甲基 _6_[4(三 氣:乳基）苯基]轉作為起始原料，進行與實施例^
及實施例162-3相同操作’獲得標題化合物。 ™ (CDCl3)3〇〇MHz),:,58(6H>s)>2 4 )^ 1〇'( H 18(2H，4· 0 3-4. 0 9 (2Η, "Η ' ? ^ S)，?· 24 (2Η* d* J=8. 8Hz), 7. 56 C1H, s) , 7. 82 (2Η, d, J = 8. 8Hz) MS : 4 9 9 (Μ++ 1) [實施例238] 胺心基)
以實施例7合成之2_{[4_(2 一胺基乙基）_i3_嚷七卜 基]硫基卜2-甲基丙酸第三Tg旨及參考專利文獻 剛224694]所σ成之5_n祕驗腈作為起始原料，進 行與實施例162]冲目同操作，再使用4_氟苯基賴進行盘 實施例m-2及實施例勝3相同操作，獲得標題化合物。 3)7566 262 1359810 XH-NMR (DMSO~d .04 (2H, t, J = 7. 26h3〇〇MH^ ^ ： I- 51 (6H, s) , 3 4-7. 37 (3H，m)，7 )’ 3· 71 — 3· 78 (2H’m)’ 7. 2 m)，8. 25 (1H，d，j1 (1H’ S), 7‘ 67_7. 72 (2H， Hz) · ?Hz) ,8.63 (1H, d, J=2. 7 MS : 4 4 3 (M++ 1).
[實施例239 ] 2-{[4-(2-{[5-(4-氯笨其
]靡-2-基]硫基丨基广痛咬I基]胺基丨乙基) Z ~甲基丙酸
以實施例7合成之9 ^ ' 4~(2—胺基乙基）_1，3_噻唑一2_ 吞J今丨L签J乙丁签FSJ酸楚― 军二丁酯及參考專利文獻 [W00224694]所合成之5〜、、鱼9 # w 肩·-2-虱於鹼腈作為起始原料，進 行與實施例162-1相同操作，再使用4—'氣苯基硼酸，進行 與實施例162-2及實施例162-3相同操作，獲得標題化合 物。 1H-NMR (DMS〇~d6， 3 0 ΟΜΗζ) δ : 1 5 1 (6Η s) 3 • 03(2H，t，J = 7.2Hz)，3.72~3.78(2Hm) 7 、 9-7· 51 (4H’ m)，7. 68-7· 71 (2H，m)，8 2 9 (ih， d，J = 2. 4Hz)，8. 6 6 (1H，d，j = 2 4Hz) MS : 4 5 9 (M++ 1.), [實施例240] 2-({4-[2-({3-氰基-5-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶_2_基}胺 基）乙基]-1，3_唾唾-2-基}硫基）-2〜甲基丙酸 317566 263 1359810
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基—噻唑_2_ 基]硫基} -2-曱基丙酸第三丁酯及參考專利文獻 [W00224694]所合成之5-溴-2-氯菸鹼腈作為起始原料，進 行與實施例162-1相同操作，再使用4-(三氟甲基）苯基删 酸’進行與實施例162_2及實施例162-3相同操作，声得 B標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ : 1. 67 (6 H, s), 3. χ 4(2H, t, J=6. 3Hz), 3· 95-4. 01 (2H，m), 6. 〇3( 1H( brs) , 7. 02 (1 H, s) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 4Hz) ，7. 70 (2H，d, J = 8. 4Hz) , 7· 90 (1H，d, J = 2. 7Hz )，8. 5 4 (1H, d, J = 2. 7Hz). MS : 4 9 3 (M++ 1) 0 [實施例241] _ 2-({4-[2-({3-氰基-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基} 胺基）乙基]-1,3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-〗，3_噻唾一2_ 基]硫基}-2 -甲基丙酸第三丁醋及參考專利文獻 [W00224694]所合成之5-漠-2-氯於驗腈作為起始原料，進 行與實施例162-1相同操作，再使用4-(三氟曱氧基）苯基 317566 264 1359810 硼酸進行與實施例162-2及實施例162-3相同操作，獲得 標題化合物。 lH —NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) d : 1 · 6 7 (6H, s) 3 1 3 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 94-4. 〇〇 (2H, m)，5 g g ( 1H，brs)，7. 01 (1H, s), 7. 2 8-7. 3 1 (2H> m) ? 46-7· 49 (2H，m)，7. 8 5 (1H, d，J = 2. 4Hz),尽 ^ q (1H, d, 3 = 2. 4Hz). MS : 5 0 9 (M++ 1).
[實施例242] 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）吡啶_2-基]胺基}乙基）_丨，3_噻 °坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (實施例242-1) 2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙基卜i 3_噻 嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
酸乙酯=2 : 1)精製， 殘產以石夕膠層析（溶出溶媒；己烷：乙 獲付白色固體之標題化合物22g。 317566 265 1359810 1 H-NMR (CDC 1 3, 3 Ο OMH z) «5:1- 41 (9 H, s) , 1. 5 6 (6H, s) , 3. 87 (2H, s) , 7. 2 4 (1H, s) , 7. 74-7. 7 7 (1H, m) , 8. 11 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 3 0 (1H, d ,J — 2. 1 H z) , 9. 07 (1H, brs). (實施例242-2) 2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]乙基}-l, 3-噻唑-2-基） 硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
將實施例241-1獲得之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基） 胺基]-2-酮基乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第 三丁酯12. 5g溶解於四氫呋喃2〇mL，於冰冷下，添加 1 mo 1 /L-硼燒/四氫咲喃錯合物1 〇〇mL，之後於室溫擾拌12 小時。冰冷反應液後，滴加曱醇1 〇，升溫至室溫擾拌1 _小時。減壓濃縮反應液後，添加2_胺基乙醇4〇mL、於7〇 C攪拌1小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘渣 以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1〇 :丨）精製，獲 得無色油狀物之標題化合物5. 7g。 317566 266 1359810 1H-NMR (CDC13) 3〇〇MHz) δ : 1. 43 (9H, s) , 1. 6 Ο (6H，s)，3. 02 (2H，t，J = 6. 3Hz)，3. 64-3. 70 ( 2H，m)，5. 20 (1H，brs)，6. 45 (1H, d，J = 8. 7Hz) ,6. 97 (1H, s), 7. 40-7. 44 (1H, m), 8. 〇9 (1H, d ，J = 2 . 1 H z ). MS : 4 6 0 (M++ 1). (實施例242-3) 2-{[4-(2-{[5-(4-氣笨基）吡啶_2_基]胺基卜2-酮基乙基） -1，3-噻唾-2-基]硫基卜2一曱基丙酸第三丁酯
CI
將實施例242-2獲得之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基） 胺基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 700mg及4-氯笨基硼酸358mg溶解於二噚烷8mL·及2mol/L 碳酸鈉4mL中，加入肆（三笨膦）鈀88mg，回流4小時。冷 _卻反應液後，加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘渣以矽膠層析（溶 出溶媒；己烷··乙酸乙酯=3 : 2至2 : 1)精製，獲得無色油 狀物之標題化合物4 5 0mg。 JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 44 (9 H, s) χ β 1 (6Η, s) , 3. 07 (2Η, t, J = 6. 3Hz) , 3. 72-3. ?8 ( 2H, m) ’ 5. 20 (1H, brs)，6. 57 (1H, d，J = 8. 4Hz) .7. 0 0 (1H, s) , 7. 3 5 - 7. 4 3 (4H, m) , 7. 5 6-7. 6〇 (1H，m)，8. 3 0 (1H, d, J = 2. 4Hz). M S : 4 9 0 (M + + 1) 317566 267 1359810 (實施例242-4) 2_{[4-(2-{[5-(4-氣苯基）吡啶_2-基]胺基}乙基）-1，3-噻 唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例242-3獲得之2-{[4-(2-{[5-(4-氣苯基）口比 咬-2-基]胺基卜2-酮基乙基）— ；[，3-噻唑_2一基]硫基卜2-甲 基丙酸第三丁酿145mg溶解於二氯甲烷2mL，添加三氟乙 酸2mL ’於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，殘渣以 矽膠層析（溶出溶媒；氯仿：曱醇=20 : υ精製。所獲得化 合物溶解於乙醚4mL中，加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯 0. 5mL，至溫下授拌1小時。濾取析出的固體，獲得白色固 體之標題化合物69mg°
'H-NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) (5:1. 50 (6 H, s), 3 .09 (2 H, t, J=6. 9Hz), 3. 69-3. 77 (2H,m), 7.] 8 (1H, d, J=9. 6Hz) , 7. 5 5 - 7. 5 8 (2H, m) , 7 63 1H, s), 7. 7 0 -7. 7 4 (2H, m) , 8. 2〇-8. 28(2h> m) MS : 4 3 4 (M++ 1) [實施例243] 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氣甲基）笨基掩咬_2_基 基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽 317566 1359810 f3c
OH 以實施例242-2合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及4-(三氟甲基）苯基棚酸作為起始原料，進行與實施例 242-3及實施例242-4相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇 — d6，3 0 ΟΜΗζ) <5 : 1 · 5 〇 (6H s) 3 鲁 1 0 (2 H, t, J - 6. 9Hz), 3. 79 — 3. 81 (2H m) 7 2 1 (1H, d, J = 9. 3Hz)，7. 64 (1H, s)，7· 85 (2H，d’ J = 8. 4Hz)，7. 92 (2H, d，J = 8. 4Hz)，8. 30-8. 33 (2H, m). MS : 4 6 8 (M++ 1).
[實施例244] 甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基} 胺基）乙基]-1,3嚷0坐2基}硫基）丙酸鹽酸趟
以實施例242-2合成之[(4_{2-[(5_溴吡啶_2_基） 胺基]乙基}-1’3-噻唑-2-基)硫基]―"基丙酸第三丁酯 及4-(三敦甲氧基）苯基棚酸作為起始原料，進行盘實施例 242-3及實施例242-4相同操作，獲得標題化合物'。 317566 1359810
^H-NMR (DMS〇-d6> 3〇〇MHz) δ；1. 5〇 (6H .09 (2H，t’ J=6_ 9Hz)，3. ” —3 9〇 (2h 二3 8 (1H, d, J=9. 6Hz) , 7. 48_? 51 (2h> ^ * * W S)，7. 79-7. 82 (2H，m)，8. 2 卜8 2 8，二( MS : 4 8 4 (M++ 1).
[實施例245]
基mi)乙&]-1’3-噻啥-2_基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例242-2合成之2_[(4_{2_[(5n定-2_基） 胺基]乙基卜噻嗤+基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酉旨 及4-(三氟曱基）苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例 2 4 2 - 3、實施例16 3 -1及實施例16 4 - 2相同操作，獲得標題 • 化合物。 ^H-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) a : 1. 50 (6H，s〉，3 0 8 (2 H, t , J = 6. 6 Η ζ ) , 3. 15 (3 Η, s)，4. 〇l (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 7. 18 (1Η，brd，J = 9. 6Hz) , 7. 58 ( 1Η, s)，7. 84 (2Η, d, J = B. 4Hz) , 7. 92 (2Η, d, J = 8 . 4Η ζ ) , 8. 2 6 (1 Η, b r d, J = 9. 6 Η ζ ) , 8. 3 3 (1 Η, d ,J =2. ΙΗζ). MS : 4 8 2 (Μ + + 1) 0 [實施例246] 2-{[4-(2-{[3-(4-氯苯基）-基]胺基}乙基） 270 317566 1359810 -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸
以實施例3合成之{2-[(2-第三丁氧基-l，l-二曱基 -2-酮基乙基）硫基]-丨，噻唑_2_基丨乙酸及3_(4_氯笨基） -1H-吡唑-5-胺作為起始原料，進行與實施例2424及實施 例242-2相同操作’所獲得之化合物加於二氯曱烷及三氟 乙酉夂中，於至酿攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，加入乙 酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，目的物經萃取 於飽和奴酸氫鈉水層）。水層中加入1〇%檸檬酸水溶液，以 乙酸乙酯萃取。α水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾 除溶媒’獲得標題化合物。 7 4 (6H, s) , 2. 8 t, J = 5. 8Hz)，5. -7. 15 (2H, m) , 7 'H-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) <5:1. 5 (2H, t，J=5· 8Hz) , 3· 〇5 (2H, 52 (1H, s), 6. 87 (1H, s), 7 12 .42 — 7. 46 (2H, m). MS : 4 2 3 (M++ 1).
[實施例247] 2-{[4-(2-{[3-(4-氯苯基）]-1_甲基—1丑_吡唑_5_基}胺基） 乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基}-2-甲基丙酸
以實施例3合成之{2-[(2-第三丁氧基_!，丨―二甲基 -2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻哇-4-基}乙酸及3_(4一氯苯 基）-1-甲基-1H-吡唑-5-胺作為起始原料’進行與實施例 317566 271 242]及實❹j 242_2相同操作，所獲得之化合物加於二 亂甲院及三氟乙酸中，於室溫授拌12小時。減壓濃縮反應 液後’以紗膠層析（溶出溶媒；氣仿：甲院：別⑴精製，獲 付標題化合物。 H-_(CDCl3,30_z)0:1 66(6h, s) 3 〇 4(2H’ t，卜6·川Z), 3. 37(2H，t，J = 6. 3Ηζ), 3· 64(3H，S)，5. 66(1h，s)，7 ㈣（ih, s) 7 2 6 _7 • 30 (2H, m) , 7. 6 0 - 7. 6 5 (2H, m). MS : 4 3 7 (M++1).
[實施例248] 2-[(4-{2-([(5-氣-1，3-苯并嗜唑_2_基）胺基]乙基）_1，3_ 噻唾-2-基丨硫基）]-2-甲基丙酸
CI
以實施例3合成之{2-[(2-第三丁氧基_丨，二曱基 -2-酮基乙基）疏基]-；[，3_噻唑_4_基}乙酸及卜氣一丨，3_苯 并1½唑-2-胺作為起始原料，進行與實施例^“―丨及實施例 242 2相同操作，所獲得之化合物加至二氯甲烷及三氟乙 酸中，於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，以矽膠層 析（浴出溶媒；氣仿：甲醇=2〇:1)精製，加入乙酸乙酯，以 飽和奴酸氫鈉水溶液洗淨（此時，目地物經萃取至乙酸乙酯 層）。以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得標題化合物。 272 317566 1359810 1H — NMR (CDC13, 300MHz) δ : 1. 57 (6H s) 3 0 4 (2H, t, J=5. 7Hz), 3. 70 (2H, brs), 6. 98-7. 0 2 (lH，m)，7. 08 (1H, s), 7. 17 (1H, d，J = 8. 7Hz) ,7. 2 9 — 7. 3 0 (2H, m). MS : 3 9 8 (M++ 1).
[貫施例2 4 9 ] 2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟甲基）苯基][]比啶_2-基}胺 基）乙基]-1, 3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
以實施例3合成之{2-[ (2-第三丁氧基-1，卜二曱基 ~2 -酮基乙基）硫基]-1，3 -噻嗤-4-基}乙酸及6 -漠批°定-2- 胺作為起始原料，進行與實施例242-1相同操作後，使用 4-(三氟曱基）笨基硼酸，進行與實施例242-3、實施例 242-2及實施例242-4相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6，3 0 0MHz) δ : 1. 52 (6H, s)，3 .06 (2Η，t, J = 6. 9Hz), 3. 73 (2Η，t，J = 6. 9·Ηζ), 6. 83 (1H, brs), 7. 23 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7. 56 ( 1H, s) , 7. 76 (1H, s) , 7. 88 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8 .1 9 (2H, d, J = 8. 1Hz). MS. : 4 6 8 (M + + .1) · [實施例250] 2-{[4-(2-{[4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]胺基}乙基）_1，3_噻 e坐-2-基]硫基卜2-甲基丙酸鹽酸鹽 273 317566 1359810
以實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑— 2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及參考專利文獻 [W02004000762A2]等所合成之4-(4-氟苯基）-2-(曱基磺 醯基）嘧啶作為起始原料，進行與實施例丨62—丨及實施例 164-2相同操作，獲得標題化合物。 1H_NMR (DMS〇-d 6, 3 0 0MHz) (5:1. 50 (6 H, s) , 3 • 07 (2Η，t，J=6. 9Ηζ)，3· 81 (2Η，brs), 7. 39-7 .45 (3Η，m)，7. 57 (1Η，s)，8· 30 (2Η，brs) , 8. 4 6 (1H, d, J=6. 0Hz). MS : 4 1 9 (M++ 1)。 [實施例251] 2-甲基-2-({4-[2-(U-[4-(三l曱基）苯基],密咬—2_基}胺 基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸鹽酸鹽
以實施例7合成之2〜{[4-(2-胺基乙基）{ 3-噻嗤-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考專利文獻 [W02__7㈣]等所合成之2_(甲基俩基）_4_[4_(三 氟曱基）苯基]嘧啶作為起始原料，進行與實施例162_丨及 實施例164-2相同操作，獲得標題化合物。 317566 274 1359810 ^-NMR (DMSO~d 6) 3 0 0MHz) <5:1. 50 (6H, s) , 3 • 04 (2H，t, J=7. 2Hz)，3_ 6 4 - 3. 8 0 (2H, m) , 7. 3 2-7. 34 (1H, m)，7 5 3 (1 H，s)，7. 8 9-7· 9 1 (2H, m), 8· 36 (2H，brs), 8. 46 dH, d, J = 5. 4Hz). MS : 4 6 9 (M + + 1).
[實施例252] 2-曱基-2-（{4-[2-({4__[4_(三氟曱氧基）苯基]嘧啶_2_基} 胺基）乙基]-1，3-噻唑__2_基}硫基）丙酸鹽酸鹽
F3co 以實施例7合成之2-U4-(2-胺基乙基）-1,3-噻唑-2一 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考專利文獻 [W02004000762A2]等所合成之2一（甲基磺醯基）_4_[4_(三 氟曱氧基）苯基]嘧啶作為起始原料，進行與實施例ία—】 及實施例164-2相同操作，獲得標題化合物。
.50 (6 H, s) , 3 9 0 (2H, m) , 7. 3 ，8. 3 0 (2H, b r s iH-NMR(DMS〇~d6，3 0 0MHz)(5· .05 (2H，t，J=7. 2Hz)，3. 85-3 6 (1H, b r s) , 7. 53-7. 5 5 (3h, m) ),8. 4 4 (1H, d, J = 6. 0Hz). MS : 4 8 5 (M++ 1).
[實施例253] 2-甲基-2-( {4-[2-（{3-甲基-1-[4—(三氟曱氧基）苯基] - 1办-〇比唾-5-基基）乙基]-1，3-_唾_2-基}硫基）丙酸 鹽酸鹽 (實施例253-1) 317566 275 1359810 2-曱基-2-( {4-[2-（{3-甲基-l-[4-(三氟甲氧基）苯基] -1/M比唾-5-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸第 三丁酯
實施例了合成之之-^斗-^-胺基乙基卜^-噻唑一？-*] 硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯3.0g溶解於n，N-二甲基甲蕴 釀胺50mL，於冰冷下，滴入二乙烯酮〇· 88g。升溫至室溫， 攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得無色油狀物之2_(丨4一 [2-(乙酸乙醯基胺基）乙基]-1，3-噻唾—2-基}硫基）-2-曱 基丙駿第三丁酯3. 4g。本化合物無需特別精製即使用於不 一步驟。將[4-(三氟甲氧基）苯基]肼之鹽酸鹽39〇mg溶解 於乙醇8mL，於室溫添加經粉碎之氫氧化鈉65mg。以矽藻 籲土（celite)過濾不溶物，減壓餾除溶媒。殘餘物再溶解於 乙醇8mL，於室溫添加先前所獲得之2_“4_[2_(乙醯乙醯 基胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁 酯600mg，攪拌30分鐘。減壓餾除溶媒，添加水，以乙酸 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶媒。殘餘物溶解於四氫呋喃8mL，添加五硫化二 填345mg及碳酸鈉329mg ’加熱回流2小時。餾除溶媒， 將殘餘物直接以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物690mg。 317566 276 1359810 NMR (CDC13，300MHz) ό:1· 40 (9H，s) i. 4Θ (6H，s)，2. 24 (3H，s) , 3. 〇5 (2H，t，J=6 3Hz) 3. 4 1-3. 4 7 (2H, m)，4. 4 5〜4 4 9 (1H，m)，5 4〇《 1H, s) , 7. 01 (1H, s) , 7. 28-7. 31 (2H, m) , 7. 53 -7. 5 9 (2H, m). (實施例253-2) 2-曱基-2-({4-[2-({3-曱基-1〜[4-(三氟曱氧基）苯基] -1开-吡峻-5-基}胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）丙酸 鹽酸鹽
將實施例253-1合成之甲基一2_({4—[2 —({3_甲基 -1-[4-（三氟曱氧基）苯基]-if吡唑_5_基丨胺基）乙基] -1，3-噻嗤-2-基/硫基）丙酸第三丁醋_mg溶解於二氯曱 烧4mL ’添加三氟乙酸4mL、於室溫攪拌2〇小時。減麗濃 縮反應液後，殘餘物㈣㈣析（溶出溶媒；己燒：乙酸乙 酉曰-2 . 1至1 · 1)精製。所獲得化合物溶解於乙轉4此，添 加4m〇1/L鹽酸—乙酸乙醋〇.5社，室溫下㈣！小時。滤 取析出之固體，獲得白色固體之標題化合物461呢。 — NMR (DMS〇一dfi 3 Ο Ω λ/Γ τ-r \ 6> d〇〇MH2) (5:1.49 (6Η, s) 2 ·2〇(3Η’：)；2·97(2Η，υ = 6. 9Hz)，3.37(2H， t，J = - 9ΗΖ)，5. 70(1η，s)，7 5 2一7 5 (7. 67-7. 71 (2Η, m) . 4 πυ MS : 4·8 7 (Μ++1) · [實施例254] 317566 277 1359810 Z-甲暴-Z-K4-{Z-L(3-甲基-1-苯基-u-吡唑_5—基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸鹽酸鹽
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基—噻唑_2_ 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及苯基肼作為起始原料，進 行與實施例253相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) <5:1. 50 (6H, s) 2 .2 5 (3H, s) , 2. 96 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 39 — 3 4 3 (2H, m) , 5. 80 (1H, s) , 7. 5 2 - 7. 6 3 (6H, m) MS : 4 0 3 (M + + 1).
[實施例255] 2-曱基-2-({4-[2-({3-曱基-l-[4-(三氟曱基）笨基] 吡唑-5-基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸鹽酸
以實施例7合成之2-{[4-(2 -胺基乙基）-1，3 -噻a坐一 2-基]硫基} -2-曱基丙酸第三丁酯及[4-(三氣甲基）苯基]肼 作為起始原料，進行與實施例2 5 3相同操作，獲得標題化 合物。 317566 278 1359810 *Η —NMR (DMS〇一d 6, 3 0 0MHz) δ : 1. 49 (6H, s)， 2 .17 (3H, s) , 2. 99 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 34 (2H, t, J = 6. 9Hz), 5. 61 (1H, s), 7. 53 (1H, s), 7. 78 -7. 8 7 (4H, m). MS : 4 7 1 (M + + 1) 0 [實施例256] 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）胺基]乙基}-i，3_噻唑基） 硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽 參考例4 N-(4-溴苯基）-2-硝基笨續醯胺
4-溴苯胺15. lg溶解於二氣甲烷3〇〇mL，於室溫添加 吡啶7. 73g及2-硝基苯磺醯氣2〇. 7g，攪拌丨小時。添加 水，分離有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。 鲁殘餘物中添加醚懸浮洗淨，減壓乾燥所得固體，獲得淡黃 色固體之標題化合物21. 9g。 、 6 : 7. 0 8-7. 10 (2H, m 6 6 3 (1H, m) , 7. 6 87 (2H, m). *H-NMR (CDC 1 3) 3 0 0MHz) )’ 7· 38-7，41 (2H, m)，7 9-7. 7 1 (1Η, m) , 7. 8 2-7. (實施例256-1 ) {[4 (2 {(4 /臭苯基硝基苯基）績醯基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}—2_甲基丙酸第三丁酉旨 317566 279
f實施例4合成之2_{[4—(2 —經乙基）^―噻唾个基] (:V二基兩酸第三丁醋5. °g及參考例4所合成之n -、本土 2硝基苯磺醯胺5_ 9g溶解於二氯甲烷8〇mL， 於ΪΪ下，添加三笨膦6.5§及二偶氮二羧酸二乙酯(權 甲笨办液）10. 8g，之後於室溫攪拌8小時。減壓濃縮反應 液’殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己燒：乙酸乙醋=3:】 至2 . 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物8.知。 1H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 41 (9 H, s) , 1. 5 1 (6H，s) ’ 2. 99 (2H，t，J = 7. 2Hz) , 4. 09-4. 16 ( 2H，m)，7. 0 2-7. 〇 5 (2H，m)，7· 1 1 (1H，s)，7. 4 1 -7. 4 4 (2H，m)，7. 5 1-7· 6 9 (4H，m) · (實施例256-2) 2-{[4_(2_{4 -銳聯苯-4-基}[(2 -硝基苯基）續酿基]胺基） 乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯
將實施例256-1合成之2-{[4-(2-{(4-溴苯基）[(2-硝 基苯基）石黃酿基]胺基}乙基）_1，3 -嚷唾-2-基]硫基丨-曱 280 317566 (§) l3598l〇 基丙酸第二丁g曰1. 2g及4-氟苯基硼酸〇· 31g溶解於二噚 烷10mL及2m〇l/L碳酸鈉5mL中，添加肆（三苯膦）鈀〇. 回流4小時。冷卻反應液，添加水，.以乙酸乙酯萃取。以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3:丨至2 : 1 )精製’獲得無色油狀物之標題化合物1 1 g。 1H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 4 0 (9H, s) ι 5 1 (6H, s), 3. 04 (2H, t, J^7. 2Hz), 4. /5-4 2〇 ( 2H, m) , 7. 13-7. 23 (5H, m) , 7. 45-7. 63 (8H, m) (實施例256-3) 2~[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）胺基]乙基卜l 3一噻唑_2_基） 硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將實施例256-2合成之2-丨[4-(2-{4，-氟聯笨-4_基} [(2_硝基苯基）磺醯基]胺基）乙基]-1,3-噻唑-2-基丨硫基} 2曱基丙|^第二丁酯675mg及苯硫盼1溶解於N，N-—甲基甲醯胺5mL，添加碳酸鉀425mg，於室溫攪拌12小 時。反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗 乎後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，殘餘物以矽膠 曰析（溶出溶媒，己烧：乙酸乙酯=1 〇 ·· ^至5 : 1)精製，獲 得無色油狀物之標題化合物454mg。 317566 281 1359810 1H-NMR (CDC13，300MHz) δ:1· 44 (9H，s)，1· 6 1 (6H，s)，3· 07 (2H, t，J=6. 3Hz)，3. 53 (2H, t，
J = 6. 3Hz)，6. 7 0 - 6. 73 (2H，m)，7. 01-7. 09 (3H ，m)，7. 3 4-7. 3 8 (2H, m)，7. 4 4 - 7. 4 9 (2H，m) · (實施例256-4) 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯—4 —基）胺基]乙基}-1，3-噻唑〜2_基） 硫基]-2 -甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例256-3所得之2-[(4-{2-[(4，-氟聯苯—基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酉t 300mg》谷解於二虱曱院4mL ’添加三氟乙酸4mL，於室严产 拌20小時。減壓濃縮反應液後，殘餘物以矽膠層析（溶出 溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1)精製。所獲得化合物 φ 溶解於乙醚4mL ’添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯〇· 5社，於室 溫下攪拌1小時。濾取析出之固體’獲得白色固體之標題 化合物1 99mg。 1H —NMR (DMS〇一d6， 3 0 0MHz) <5 : 1. 5 3 (6H， S) 3 _ 07 (2Η, t，J = 7. 3Hz)，3. 50 (2Η，t，J = 7. 3Hz) 7. 09 (2H，brs)，7. 22-7. 28 (2H，m)，7. 56一7 6 7 (5H, m). ' MS : 4 1 7 (M++ 1).
[實施例257] 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯—4-基）（曱基）胺基]乙基卜^ 3—嚷 317566 282 1359810 唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例256-3合成之2-[(4-{2-[(4，-氟聯苯-4-基） 胺基]乙基} -1, 3-噻唾-2-基）硫基]_2-甲基丙酸第三丁酯 作為起始原料，進行與實施例1 63相同操作，獲得標題化 合物。 XH-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) (5:1. 64 (6H, s) , 2. 9 5 (3H, s) , 3. 06 (2H, t , J = 7. 2Hz) , 3. 7 4 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 7 4-6. 7 7 (2H, m) , 6. 9 6 (1H, s)，7 • 0 5-7. 11 (2H，m)，7. 42-7. 51 (4H，m). MS : 4 3 1 (M++ 1) [實施例258] 2-曱基-2-{[4-(2-{[4，-（三氟曱氧基）聯苯-4-基]胺基}乙
Η 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸鹽酸鹽 cf30 以實施例256-1合成之2-{[4-(2-{(4-溴苯基）[(2一硝 基笨基）磺醯基]胺基}乙基）_丨，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲 基丙酸第三丁酯及4-(三氟甲氧基）苯基硼酸作為起始原 料，進行與實施例256-2、實施例256-3及實施例256-4 相同操作，獲得標題化合物。 317566 283 1359810 'H-NMR (DMSO^ .0 2 (2H, t, J = 7. 6. 8 9-6. 91 (2H, 7. 5 4 (3H, m) , 7. MS : 4 8 3 (M++ 1). 3 0 0MHz) <5:1. 5 3 (6H, s) 3 2Hz) ,3.45 (2H, t, J==7 2Hz) m)，7. 3 7 - 7. 3 9 (2H，m)，7 6 8〜7. 7 1 (2H, m).
[實施例259] 2-{[4-(2-{[6-(4-氟笨基）吼 唾-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (參考例5) 啶-3-基]胺基}乙基）―丨，3—噻
N-(6-氯吡啶-3-基 硝基苯磺醯胺
CI
將6-氯吡啶-3~胺3. 〇g溶解於二氣曱烷8〇mL，於室溫 添加吡啶2. Og及2-硝基苯磺醯氣5· 4g，攪拌一夜。濾取 析出之固體，獲得紫色固體之標題化合物5.6g。 ]H-NMR (DMSO-d6, 3 0 0 MHz) 6:7. 48 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 56-7. 60 (1 H, m), 7. 85-7. 90 (2H, m ),8. 0 0- 8. 0 3 (2H, m) , 8. 16 (1H, d, J = 2. 7Hz). (實施例259-1) 2~{ [4-(2-{ [6-(4-氟笨基）d比咬-3-基]胺基丨乙基）-i，3-噻 °坐-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酿
284 317566 ⑧ 1359810 將貝轭例4合成之2-{[4-(2-羥乙基）-i，3-噻唑-2-基] 硫基卜2-甲基丙酸第三丁 g| 5 0g及參考例5合成之N_(6_ 氣吡啶-3-基）-2-硝基苯磺醯胺5. 2g溶解於四氫呋喃 7〇mL，於冰冷下，添加三苯膦6. 5g及二偶氮二羧酸二乙酯 (40%甲苯溶液）10. 7g，之後於室溫攪拌8小時。減壓濃縮 反應液後，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯 =2 : 1至1 : 1)精製，獲得含不純物之—氣吡 啶3基）[(2-硝基苯基）磺醯基]胺基丨乙基）_ι，3_噻唑一2一 基]爪基}甲基丙酸第二丁酯之標題化合物7· 8忌。將該化合 物2. Og及4-氟苯基硼酸〇. 47g溶解於二卩等烷16mL及 2mol/L碳酸鈉8mL，添加肆（三苯膦）鈀0. 19g，回流4小 時。冷部反應液，添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶媒。殘餘物以 矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3: i至3: 2)精製， 獲得含不純物之2-{[4-(2-{[6-(4-氟苯基）吡啶-3-基] 籲[(2_硝基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基} 2甲基丙酉文第二丁酯1. 9g。將該化合物1. gg及苯硫紛 0. 49g溶解於N，N-二甲基甲醯胺i5mL，添加碳酸鉀l 2g， 於至授拌1 2小時。反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己燒：乙酸乙酯=1 〇 : 1至5 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物〇. 7g。 317566 285 1359810 iH — NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 1. 44 (9H, s)，1. 6 1 (6H，s)，3. 0 7 (2 H, t , J = 6. 2Hz)，3. 5 1-3. 57( 2H, m)，4. 56 (1H，brs)，7. 〇 〇 - 7. 1 2 (4H, m) , 7. 49 (1H, d, J = 8. 7Hz)，7. 8 3 - 7. 8 8 (2H, m) , 8. 14 (1 H, d，J = 2. 8 H z ). (實施例259-2) 2-{[4-(2-{[6-(4-氟苯基）D比咬-3-基]胺基}乙基）-1，3-¾ .唾-2-基]硫基卜2-曱基丙酸
將實施例259-1合成之2-{[4_(2-{[6-(4_氟苯基）〇比 淀-3-基]胺基丨乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 第三丁酯270mg溶解於二氣甲烷4mL，添加三氟乙酸4mL， 於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液，添加乙酸乙酯，以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，目的物經萃取至乙酸乙酯 鲁層）。以10%彳乎樣酸水/谷液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥’減壓顧除洛媒。殘餘物以^夕膠層析（溶出溶媒； 己院·乙酸乙酯=2.1至ΐ:ι)精製，獲得白色固體之標題 化合物183mg。 1H-NMR (CDC13，3 0 0MHz) (5 : 1. 68 (6H, S) , 3. 0 4(2H,t，J=6.3Hz)，3.53(2H，t,J = 6.3Hz)，6.
95-6. 99 (2H,m), 7. 〇6-7. 11 (2H, m), 7. 42 (1H ,d, J=8. 7Hz) , 7. 7 5 - 7. 8 0 (2H, m) , 8. 22 (1H, d ,J = 3 . 0 H z ). MS : 4 1 8 (M + 十 1) · 317566 286 1359810 [實施例260] 2-{[4-(2-{[6-(4-氯笨基）吡啶_3_基]胺基丨乙基）_13_噻 σ坐- 2 -基]硫基丨-2-曱基丙酸
以實施例259-1中合成之2-{[4-(2-{[6-氣吡啶-3-基] 胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}_2_曱基丙酸第三丁酯 參及4-氯苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例259相同操 作，獲得標題化合物。 】H-NMR (CDC13, 300MHz) <5:1. 68 (6H, s), 3. 0 6 (2H’ t, J = 6. 3Hz)，3. 57 (2H, t, J = 6. 3Hz)，6· 95-6. 99 (2H，m)，7. 3 6 - 7. 3 8 (2H, m)，7. 47 (ih ，d，J = 8. 7Hz)，7，7 6 - 7. 7 8 (2H，m)，8. 19 (1H，d ，J = 3 . 0 H z ). MS : 4 3 4 (M++ 1) 〇 籲[實施例261] 2-曱基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟曱基）苯基]吡啶_3_基}一 胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸
以實施例259-1中合成之2—{[4_(2_{(6—氣吡啶基） [(2-硝基苯基）磺醯基]胺基丨乙基卜丨，3_噻唑_2_基]硫基} -2-甲基丙酸第三丁酯及4_(三氟甲基）苯基硼酸作為起始 317566 287 1359810 原料，進行與實施例259相同操作’獲得標題化合物。 A-NMR (CD C 13，300 MHz) <5:1. 68(6 H, s) 3 〇 7 (2H, t, J=6. 3Hz) , 3. 5 6 (2H, t, J = 6 3Hz) g 9 6 - 6. 9 9 (2H, m) , 7. 5 4 (1H, d, J = 8. 7Hz) 7 65 (2H, d, J = 8. 4H z) , 7. 9 4 (2 H, d, J = 8. 4Hz) 8 2 2 (1H, d, J =3. OHz). MS : 4 6 8 (M++ 1).
[實施例2 6 2 ] 2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟曱氧基）笨基]11比咬_3_基} 胺基）乙基]-1, 3 -嚷0坐-2-基}硫基）丙酸
以實施例259_1中合成之2-{[4-(2-{(6-氣吡啶一3_基） [(2-硝基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-；[，3_噻唑_2_基]硫基} 一 2 -甲基丙酸第三丁酯及4-(三氟甲氧基）苯基硼酸作為起 •始原料，進行與實施例259相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13, 300MHz) 0:1. 68 (6 H, s), 3 0 5 (2Η, t, J=6. 3Hz) , 3. 54 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6
9 5-6. 9 9 (2H，m)，7. 2 2 - 7. 2 6 (2H, m)，7. 46 (1H ，d，J = 8. 6Hz) , 7. 82-7· 85 (2H，m)，8. 21 (ih，d ，j = 2. 9Hz). MS : 4 8 4 (M++ 1).
[實施例263] 2-[(4-{2-[[6-(4-氟苯基）|3比啶_3一基；|(曱基）胺基]乙基} 〜1，3-噻峻-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸 317566 288 1359810
以實施例259-1中合成之2-{(4-(2-{[6-(4·~氟苯基） 吡啶-3-基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基）硫基}_2—甲基丙 酸第二丁酯作為起始原料，進行與實施例i 63相同操作， 獲得標題化合物。 ' iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο 0ΜΗΖ) (3 : 1. 7 2 (6H, S)，3 0 2-3. 05 (5Η, m) , 3. 8〇 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 6. 91 ( 1H, s) , 7. 02-7. 14 (3H, m) , 7. 49 (1H, d, J=8. 9 Hz) , 7. 7 7 -7. 8 2 (2H, m) , 8. 27 (iH> d, J = 3. 〇Hz MS : 4 3 2 (M++ 1).
[實施例264] 2-[(4-{2-[ [6-(4-氣苯基）吡啶一3一基](曱基）胺基]3_ 嚷。坐-2-基}硫基）-2-曱基丙酸
以實施例260中合成之2_{[4 一（2—{[6 —(4_氯苯基）吡 啶-3-基]胺基}乙基）-1，3-噻唑_2_基]硫基卜2_曱基丙酸 第二丁酯作為起始原料，進行與實施例163相同操作，獲 得標題化合物。 317566 289 1359810 !H-NMR (CDClg, 3 0 0MHz) δ : 1. 72 (6H, s) , 3. 〇 2-3. 05 (5H，m) , 3. 80 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 03 (1H, dd, J = 3. 0，8. 7Hz)，7. 3 7-7. 41 (2H，m), 7. 5 2 (1H，d，J = 8. 7Hz) , 7. 7 5-7. 77 (2H, m), 8. 28 (1H, d, J = 3. 0Hz). MS : 4 4 8 (M + + 1).
[實施例2 6 5 ] 2-[(4-{2_[(5 -乙基°密咬-2-基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻 。坐-2 -基）硫基]_ 2 -曱基丙酸 _ (實施例265-1) 2 - [(4-{2-[(5 -乙基°密σ定-2-基）胺基]乙基}-1，3-嚷唾~2~ 基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
於實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2-參基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯27. 9g及2-氯-5-乙基嘧啶 13. 2g中’添加N，N-二異丙基乙胺13· ig，於i3(TC攪拌 20小時。反應液直接以矽膠層析（溶出溶媒：己烷：乙酸 乙醋=2 : 1至1 : 1)精製’獲得微黃色固體之標題化合物 23. 5g 0 !H-NMR (CDC 1 3, 8Hz) , 1. 44 (9H, J = 7 . 8 H z ) , 3 . 〇 6 (2 H, m) , 5.2 6-5· 3 0 0MHz) (5:1. 19 (3 s) , 1. 59 (6H, s) , 2. (3H, t, J = 7.
0 6 (2H, t, J = 6. 6H ，s)，2. 4 6 (2H, q, 6Hz) , 3. 7 4-3. 8: (1H, m) , 7. 02 (ih, s), 8. (2H, s). 290 317566 1359810 (實施例265-2) 2-[(4-{2_[(5-乙基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜u 3-噻 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
將貫施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5 -乙基《密咬-2_基） 胺基]乙基}-1, 3-噻峻-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 修8.90g及蛾化丁烷5· 92g溶解於Ν，Ν-二甲基曱醯胺lOOmL 中’添加第三丁氧化鉀2. 94g，於室溫攪拌8小時。反應 液中添加水，以乙酸乙g旨萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析法（溶 出溶媒：己烷：乙酸乙酯=7 : 1)精製，獲得無色油狀物之 標題化合物6. 2 0 g。 NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) (5 : 0. 8 7 (3H, t，J = 6. • 9Hz)，l. 16-1. 35 (1 1H, m) , 1. 4 5 (9Η, s) , 1. 48 〜1· 57 (2Η, m), 1. 58 (6 Η, s), 2. 45 (2 Η, q, J = 7. 5Hz)，3. 0 8 (2H, t, J = 7. 5 H z)，3. 4 3 (2 H, t, J = 7 .5Hz)，3· 87 (2H，t，j = 7. 5Hz)，7. 02 (1H，s)，8 • 1 2 (2H, s). (實施例265-3) 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜1，3-噻 °坐~2-基）硫基]-2-甲基丙酸 291 317566 1359810
實施例265一2所得之2-[(4-{2-[(5-乙基錢_2一基） (庚基）胺基]乙基}-1，3-噻唑_2_基）硫基]_2_甲基丙酸第 三丁酯6.20g溶解於二氣甲烷6〇mL中，添加三氟乙酸 12mL，於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，添加乙酸 乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，目的物經萃取至 乙酸乙酯層）。以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶 出溶媒：己烷：乙酸乙酯=1 : 1至〇 : 1)精製，獲得無色油 狀物之標題化合物4. 5 0 g。 JH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ :0. 87 (3 H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 16-1. 3 4 (1 1H, m) , 1, 51-1. 5 7 (2H, m) ,1. 6 6 (6H, s) , 2. 4 5 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 10 (2 H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 4 6 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 82( 2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 96 (1H, s)，8. 16 (2H, s). MS : 4 5 1 (M++ 1) 0 [實施例2 6 6 ] 2-[(4-{2-[庚基（嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2- 292 3]7566 ⑧ 1359810 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁醋及2_氯嘴啶作為起始原 料’進行與實施例265相同操作，獲得標題化合物。’、
H — NMR (CDC13* 30〇ΜΗζ) δ : 0. 87 (3Η t OHz) , 1. 2 2- 1. 3 2 (8H, m) , 1. 5 2 - 1. 5 7 (2H 1- 66 (6H, s) , 3. 11 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 3. 4,7^2Η .t, J = 7. 6Hz) , 3. 89 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 6. 46 Q H’ s) ’ 6· 96 (1H, s)，8. 29 (2H, d, J = 4. 8Hz) MS : 4 2 3 (M++ 1) . · [實施例2 6 7 ] 2~[(4-{2-[庚基（5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基卜丨，3_噻唑 —2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）—1，3_噻唑_2一 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及2_氯_5_丙基嘧啶作為 籲起始原料，進行與實施例265相同操作’獲得標題化合物。 JH-NMR (CDC13, 3 0 0MHz) δ : 〇. 87 (3Η, t, J = 6. 9Hz), 1. 20-1. 32 (11 H, m), 1. 48-1. 60 (4H, m) >1-66 (6H, s) , 2. 38 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 10 (2 H, t, J=7. 2Hz) , 3. 46 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 82 ( 2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 96 (1H, s) , 8. 13 (2H, s). MS : 4 6 5 (M+H- 1).
[實施例268] 2-{[4-(2-·[庚基[4—(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}_2-曱基丙酸 293 317566 1359810
F3C
OH 、只轭例7合成之2_{ [4一（2_胺基乙基）-1, 3-噻唑-2_ 基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及2一氯_4_(三氟甲基）嘧 咬作為起始原料’進行與實施例265相同操作，獲得標題 化合物。 H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) <5:0. 88 (3 H, t J = 6 厂二丄2 3 — 1. 3 7 (8H，m)，I 52-l. 6〇(2H，—m), '(H> S) » 3. 12 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 53 (2H :，/ = 7. 2HZ)，3· 9H2H，t，J = 7. 5H2), 6· 74(i ，^)卜5. 1HZ)，6. 99 UH，S), 8. 48 (1H，d,卜5 MS : 4 9 1 (M++ i).
[實施例269] 2-[(4-{2-[(5-漠t定_2_基）（庚基）胺基]乙基卜u—嚷嗤 -2-基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例7合成之2—{[4一（2一胺基乙基）-1,3-噻唾_2_ 基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及5_漠_2一氣。密咬作為 始原料’進行與實施例相同操作，獲得標題化合物。 317566 294 1359810 ^-NMRCCDClg, 300 MHz) (5:0. 88 (3H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 2 0- 1. 3 7 (8H, m) , 1. 4 6 - 1. 5 8 (2H, m), 1. 6 6 (6 H, s) , 3. 0 8 (2 H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 44 (2H ，t, J = 7. 5 H z ) , 3. 8 5 (2 H, t, J = 7 . 5 H z ) , 6 . 96(1 H，s)，8. 2 7 (2H, s). MS : 5 0 3 (M++ 1).
[實施例270] 2-[(4-{2-[ (6-氣嘧咬-4-基）（庚基）胺基]乙基卜i，3_嚷。坐 基）硫基]_2-甲基丙酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基噻嗅〜2 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及4, 6-二氣嘧啶作為起始 原料’進行與實施例265相同操作’獲得標題化合物。 ^-NMRCCDCla, 300 MHz) <5:0. 89 (3 H, t, J = 6 9Hz) , 1. 2 0 - 1. 37 (8H, m) , 1. 4 7 - 1. 6 0 (2H, m) 1. 6 6 (6 H, s) , 3. 0 7 (2 H, t, J=7. 2Hz), 3 25‘3 3 3 (2 H, m) , 3. 81 — 3. 89 (2H, m) , 6. 36 (1H, s) 7 .0 1 (1H, s) , 8. 3 5 (2H, s). MS : 4 5 7 (M++ 1)。 [實施例271] 2-[(4-{2-[(6 -氣塔哄-3-基）（庚基）胺基]乙基}_ι，3 —_啥 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 317566 295 1359810
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）__丨，3—噻唑_2一 基]硫基}-2 -甲基丙酸第二丁 S旨及3, 6-二氯喷α定作為起始 原料，進行與實施例265相同操作，獲得標題化合物。 e-NMR (CDC13，300ΜΗΖ) (5:0. 88 (3Η, t，J = 6. 9Hz) , 1, 20—1, 36 (8H, m) , l. 44—1. 58 (2H m) 春 1. 64 (6H, s) , 3. 13 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 34 (2H ,t, J —7. 5Hz) , 3. 94 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 6. 75 (1 H, d, J=9. 3Hz) , 7. 01 (1H, s) , 7. 18 (1H, d, J = 9 .3Hz). MS : 4 5 7 (M++ 1).
[實施例272] 2-[(4-{2-[庚基（4-嗎啉-4-基嘧啶_2-基）胺基]乙基} -1，3-喧。坐-2-基）硫基_2-曱基丙酸 φ (參考例6) 4-(2-氯嘴咬-4-基）嗎啉及4-(4-氯嘧啶_2_基）嗎啉
將2, 4-二氯嘧啶5. Og及三乙基胺4. 〇7g溶解於四氫 呋喃50mL中，滴入嗎啉2.92g並於室溫攪拌]小時。減壓 下濃縮反應液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸
317566 296 !35981〇 氯嘧啶-4-基）嗎啉5. 2g及低極性化合物4-(4-氯嘧啤 基）嗎啉1. 4g。 4-(2-氯°密咬-4-基）嗎啉； ^-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ : 3. 60-3. 69 (4Η, m )，3 · 7 5-3. 81 (4H, m) , 6. 38 (1 H, d, J = 6. 3Hz) 8· 0 7 (1 H, d, J = 6. 3Hz). 4-(4-氯嘧啶-2-基）嗎啉； 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) (5:3. 73-3. 77 (4H,m) * 3. 7 8 - 3. 8 3 (4H, m) , 6. 38 (1H, d, J = 5. 2Hz) , 8 • 〇7 (1H, d, J = 5. 2Hz).
以實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）3-噻唑〜 基]硫基} - 2 -曱基丙酸第三丁酯及參考例6合成之4 _ (2〜氯 •嘧°疋基）嗎啉作為起始原料，進行與實施例265相同操 作，獲得標題化合物。 ’' H NMR (DMSO-d6> 3 0 ΟΜΗζ) ό：〇. g6 (3 Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 15-1. 36 (8H, m) , 1. 4 3- 1. 5 6 (8H, m ),3. 0 0 - 3. 0 6 (2H, m) , 3. 3 5-3. 4 0 (2H, m) , 3. 6 8-4. 06 (10H, m), 6. 54 (1H, d, J = 7. 4Hz), 7. 55 (1H, s) , 7. 86 (1H, d, J = 7. 4Hz) MS : 5 0 8 (M++ 1) [實施例273] 2-[ (4-{2-[庚基（2-嗎啉一4_基嘧啶_4_基）胺基]乙基} 3】7566 297 Ϊ359810 -1’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸
以貫施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2- 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考例6合成之4_(4_氣
嘧啶-2-基）嗎啉作為起始原料，進行與實施例265相同操 作’獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) 3〇〇ΜΗΖ) δ ： 〇. 83 (3H, t, J = 6Hz), 1. 15-1. 26 (8H, m), 1. 41-1. 54 (8H, m )，2. 96 — 3. 0 3 (2H m) 〇 〇 Λ . Λ 、 η, m) , 3. 3 6-4. 〇〇 (ι 2H, m) , 6. 3l — 6. 41 (1H, m) 7 ς 门 riu 、
1 (· 〇 〇 (1H, s), 7. 77-7. 81 (1H ，m).. MS : 5 0 8 (M++ 1).
[實施例274] 2~[(4-{2-[庚基（5-甲基。密唆_2_基）胺基]乙基卜u-嚷唾 餐~2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (參考例7) 5-甲基哺啶-2-(1及)-硫酮
將3-(:甲基絲）-2_?基㈣㈣ 溶解於乙醇2〇〇mL中，添加乙氧化鋼12〇§，回、 冷卻後，減壓下濃縮反應液。所得殘餘物溶解：中、時: 加lmol/L鹽酸並濾取析出之固體咸、7 ’ ”1、、 ι卜乾刼，獲得黃色 317566 298 1359810 固體之標題化合物7. 2g。 iH-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) <5 : 2. 07 (3H，s) , 8 • 17 (2H, s) , 13. 7 (1H, b r s). (參考例8) 5-甲基-2-(甲基硫基）嘧啶
^ 將參考例7獲得之5-曱基嘴咬-2-(1丑)-硫酮7. 2g溶 解於甲醇60mL及lmol/L氫氧化納60mL中，添加蛾化曱烧 8_ lg於室溫攪拌1小時。減壓下濃縮反應液後，添加水， 以乙喊萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓餾除溶媒’獲得微黃色油狀物之標題化合物6. 6g。 ^-NMR (CDC13> 30 0MHz) (5:2. 24 (3 H, s), 2. 5 6 (3Η，s)，8. 3 7 (2 Η, s). (參考例9) 馨5-甲基-2-(甲基績醯基）喷咬
參考例8獲得之5-曱基-2-(甲基硫基）嘧啶6. 0g溶解 於二氯甲烷100mL ’冰冷後，添加間—氯過苯甲酸3〇g，於 〇°C攪拌3小時。反應液中添加1〇%亞硫酸鈉水溶液，以二 氣甲烷萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得白色固體之標題 299 317566 !35981〇 化合物7. 3g。 4-NMR (CDCl 3, 3 0 0MHz) β:2 4 7 (3h，& 3 35 (3H, s)，8. 7 6 (2H, s).
以實施例7合成之2一{[4_(2_胺基乙基—噻唑_2_ 警基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及參考例9合成之5_曱基 ~2-(甲基磺醯基）嘧啶作為起始原料，進行與實施例265 相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3) 3 0 0MHz) δ : 〇. 8? (3H, t J = 7. 2HZ)，L 18 一 I 32(8H，m)，1. 45-1 58 (2H，m)， 1· 66 (6H, s), 2. X1 (3Hl s), 3. 10 (2H, t, J = 6. 9 z)，3. 45 (2H，t，J = 7. 2Hz) , 3. 87 (2H，t，J = 6. 9Hz)，6. 95 (1H，s)，8. 14 (2H, s) MS : 4 3 7 (M++ l). •[實施例275] 2-[(4-{2-[(4-乙氧基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜l 3_ 噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (參考例10) 乙氧基-2-(甲基硫基）哺咬
广N 八 4-氣-2-(甲基硫基）嘧啶3· 〇g溶解於乙醇3〇mL，添加 乙氧化鈉2. 54g ’於6(TC攪拌1〇小時。冷卻反應液，減壓 3〇〇 317566 1359810 下浪縮溶媒後，添加水，以乙醚萃取。以飽和食鹽水洗淨 後，以热水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得微黃色油狀 物之標題化合物3. 〇g。 儿 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 39 (3H, t, J = 7. (3H, S) , 4. 42 (2H, q, j = 7. 5Hz) , 6 =6. 〇Hz) , 8. 20 (ih, d, J = 6. 0Hz). 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5Hz) , 2. 54 (3H, s) , 4. 42 3 6 (1H, d, J = 6. 〇Hz) , 8. 2 (參考例11) 5-乙氧基-2-(曱基磺醯基）嘧啶
參考例10獲得之4-乙氧基-2-(曱基硫基）嘧啶3. 0g 浴解於二氣甲院1 〇〇mL，冰冷後，添加間-氯過苯甲酸 3. 0g，於〇 c攪拌5小時。反應液中添加1 〇%亞硫酸鈉水溶 液，以一氣甲院萃取。以飽和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽 壽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得白色 固體之標題化合物3. 2g。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 44 (3H, t, J = 7. l
Hz)，3，34 (3H，s)，4 55 (2H，q，J = 7. ihz)，6. 8 9 (1H，d，J =5. 9Hz)，8. 54 (1H, d, J = 5. 9 Hz).
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-i，3-噻唑_2〜 317566 301 ^59810 二]硫基卜2-甲基丙酸第三丁醋及參考例u合成之4_乙氧 土+(甲基賴基）㈣作為起始原料，進行與實施例挪 相同操作，獲得標題化合物。 :°· 8 7 (3Η，t, J = 6. 1 · 40 (3Η, t, J = 7. 2Η L 7 (2Η, m) , 3. 5 3 (2 Η (2Η, m) , 4. 4 0 (2Η, q 'H-NMR (CDCI3, 3 0 0MHz) δ 6Hz), l. 16-1, 3 5 (8 Η, m), ζ) , 1. 6 1 (6Η，s)，3. 12-3. ，t, J = 7. 5Ηζ) , 3. 9 4-3. 99 〇Hz)，7. 0 0 (1 H,
’ J = 7. 2Hz) , 6. 10 (1H，d，J=6 s)，8. 16 (1H, d, J = 6. 0Hz). MS : 4 6 7 (M++ 1)。 [實施例276] 2-{[4-(2-{庚基[4-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶_2_基]胺基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (參考例12) 2-(甲基硫基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）鳴。定
2,2,2-三氟乙醇3.74g溶解於n，n-二甲基甲醯胺 50mL，冰冷下，添加氫化鈉（約60%油性）1. 37g，室溫下授 拌20分鐘。再度冰冷後’添加4-氣-2-(曱基硫基）嘧啶 5. 0，於0°C攪拌1小時。反應液中添加飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水琉酸鈉乾 燥’減壓餾除溶媒，獲得微黃色油狀物之標題化合物5. lg。 (§)· 302 317566 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 Ο ΟΜΗζ) (5:2. 55 (3H，s), 4. 7 9 (2H, q, J=8. 3Hz) , 6. 5 3 (1 H, d, J = 5. 8Hz)，8. 3 3 (1 H, d, J = 5. 8Hz) · (參考例13) 2-(曱基磺醯基）-4_(2, 2, 2-三氟乙氧基）嘧啶
〇2 參考例12獲得之42-(曱基硫基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 基）°密唆5. 1 g溶解於二氯甲烧10OmL，冰冷後，添加間-氯 過苯曱酸21. Og，於0°C攪拌5小時。反應液中添加1〇%亞 硫酸鈉水溶液，以二氣甲烧萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒， 獲得無色油狀物之標題化合物4. 8g。 W-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5 : 3. 3 6 (3 H，s)，4. 9 2 (2Η，q, J = 8. 2Hz) , 7. 1 0 (1H, d, J = 5. 6Hz)，8,; 6 9 (1 H, d, J = 5. 6Hz).
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-；[，3_噻唑— 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及參考例13合成之2 —(甲 基磺醯基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶作為起始原料，進 行與實施例265相同操作，獲得標題化合物。 317566 303 1359810 XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 〇:0. 88 (3H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 19-1. 3 4 (8 H, m) , 1· 5 0- 1. 5 9 (2 H, m), 1. 65 (6H, s)，3. 10 (2H，t，J =6. 9Hz)，3. 4 5 (2H ，t，J = 7. 4Hz) , 3. 8 7 (2H, t，J = 6. 9Hz)，4. 7 2(2 H, q, J = 8 . 5 H z) , 6. 0 7 (1 H, d, J = 5 . 5 H z ) , 6 . 97 ( 1H, s)，8. 12 (1H, d, J = 5. 5Hz). MS : 5 2 1 (M+ + 1).
[實施例277] 2-[(4-{2-[(3,4-二氰基苯基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻 • 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
NC NC 以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及4-氟酞腈作為起始原 料，進行與實施例265-1及實施例265-2相同操作，將獲 φ 得之化合物加至二氯曱烷及三氟乙酸中，於室溫授拌12 小時。減壓濃縮反應溶液’殘餘物以高速液相層析（溶出溶 媒，0.05%二氟乙酸-水· 0.05%三氟乙酸-乙膳）精製，獲得 標題化合物。
!H-NMR (CDC 1 3. 2 7 0MHz) δ:0. 86 (3Η, t, J = 7 OHz)，1. 15-1. 49 (10 H, m) , 1. 5 3 (6H, s) , 2. 9 6 (2H，t, J = 7. 0 H z) , 3. 7 3 (2 H, t, J = 7. 〇Hz) , 7 〇 0 (1 H, d d, J = 2. 2，8. 9Hz), 7. 27 (1 H, d, J = 2 2 H z)，7. 4 9 (1 H, s)，7. 7 3 (1H, d, J = 8. 9Hz) MS : 4 7 1 (M++ 1). 317566 304 ^98i〇 [實施例278] 2~[(4-{2-[(3-氣-4-氰基苯基）（庚基）胺基]乙基卜1，3__嚷 。坐-2-基）硫基]-2-f基丙酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唾一2_ 鲁基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及2-氣-4-氟苯甲腈作為 起始原料’進行與實施例265-1及實施例265-2相同操作， 將獲得之化合物加至二氯曱燒及三氟乙酸中，於室溫攪拌 12小時。減壓濃縮反應溶液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶 媒；氣仿：甲醇=50 : 1)精製，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3. 270 MHz) (5:0. 89 (3 H, t, J = 7. 〇Hz) , 1. 18-1. 60 (1 OH, m) , 1. 65 (6H, s) , 3. 〇 3 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 23 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 6 9 (2H, t, J = 7. 0Hz) 6. 51 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 9Hz • ) , 6. 60 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 9 9 (1H, s) , 7.. 42 ( 1H, d, J = 8. 9Hz). MS : 4 8 0 (M++ 1).
[實施例279] 2-[(4-{2-[(2-氯-4-氰基苯基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
1359810 以實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）-1，3-噻《坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及3-氯-4-氟苯曱腈作為 起始原料’進行與實施例265-1及實施例265-2相同操作， 將獲得之化合物加至二氣甲院及三氟乙酸中，於室溫搜拌 12小時。減壓濃縮反應溶液，殘餘物以石夕膠層析（溶出溶 媒；氣仿：曱醇=50 : 1)精製’獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13> 2 7 0MHz) δ ： 〇. 86 (3Η, t, J = 7.
ΟΗζ) , 1. !〇-!. 53 (10Η, m) , 1. 6 τ (6Η, s) , 2. 97 φ (2Η, t, J = 7. 6Hz) , 3. 19 (2Η, t, J = 7. 6Hz), 3. 5 9 (2Η, t, J=7. OHz) 6. 90 (1H, s) , 7. 05 (1H, d J =8. 4Hz) , 7. 45 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 4Hz) , 7. 59 ( 1H, d, J = 2. 2Hz). MS : 4 8 0 (M++ 1) [實施例280] 2-[(4-{2-[[3-氯-5-(三氟甲基”比啶_2_基](庚基)胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
一（2—胺基乙基）-1，3-噻唑-2-
317566 以實施例7合成之2-{[4-(2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及 吡啶作為起始原料，進行與實施合 相同操作，將獾撂夕仆人此1 f 一 306 !35981〇 'H-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) δ:0. 87 (3 Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 1 . 14-1. 3 8 (8Η, m) , 1· 4 5- 1. 7 2 (8 Η, m), 3. 09 (2 Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 3· 47 (2Η，t, J = 7. ΟΗζ) ,3. 8 5 (2 Η, t , J = 7. ΟΗζ) 6. 9 2 (1 Η, s)，7. 6 9 (1Η ,d, J = 2. 2Ηζ)，8. 33 (1Η，d，J = 2. 2Hz). MS : 5 2 4 (Μ++ 1)。 [實施例281] 2-[(4-{2_[(5-胺曱醯基-3-氯吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙 基卜1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (實施例281-1) 2-[(4_{2-[(3-氣-5-曱氧基羰基吡啶-2-基）（庚基）胺基] 乙基}-1，3-嚷唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑 鲁基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯5g及2, 3-二氣-5-(曱氧基 羰基）卩比啶3. 41g作為起始原料，進行與實施例265_丨相同 操作，獲知2-[(4-丨2-[(3-氣-5-甲氧基羰基吡啶_2一基）胺 基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]—2_甲基丙酸第三丁酯 .14g。所獲得之化合物5. 14g及碘化丁烷86乩溶解於 N，N-二甲基甲醯胺40mL，添加第三Ί 溫攪拌12小時。反應液中添加水，》 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 餘物以矽膠層柝（溶出溶媒； 添加第三丁氧化鉀1. 34g，於室 ’以乙酸乙酯萃取。以飽 ，燥，減壓餾除溶媒。殘 己烷··乙酸乙酯=9 : 1)精製， 317566 307 Ϊ359810 獲得黃色油狀物之標題化合物2. 59g。 iH-NMR (CDC13，2 7 0MHz) <5 : 〇. 87 (3H，t，J=7. 0Hz)，1. 1 4- 1. 3 8 (8H, m) , 1. 5 0- 1. 7 2 (1 4H, m) ,3. 09 (2H, t, J = 7. 〇Hz) , 3. 5 1 (2H, t, J = 7. 0Hz ),3. 8 5 - 3. 9 7 (4 H，m)，6. 9 7 (1H, s) , 8. 04 (1H， d，J = 1. 9Hz)，8. 6 7 (l H, d, J = l. 9Hz). MS : 5 7 0 (M + + 1). (實施例281-2) 2-[(4-{2-[(5-胺曱醯基-3-氯吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 0
以實施例281-1獲得之2-[(4-{2-[ [3-氯-5-(曱氧基
幾基）π比啶-2-基](庚基）胺基]乙基}-丨，3 —噻唑—2_基）硫 基]-2-甲基丙酸第三丁酯2. 50g溶解於乙醇25mL，添加1N
氫氧化鈉水溶液5mL，放置12小時。濃縮反應液後，加水 並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；氯4 甲醇=50 : 1)精製，獲得無色油狀物之 基-3-氣吡啶_2一基）（庚基）胺基]乙基卜3-噻唑基) 基]-2:$基丙酸第三丁酯2.5g。該化合物不經精製即^溶 於一氣甲烷20mL，添加WSCD 0. 72g、氨/曱醇溶液（以 lmL) ’於室溫攪拌a小時。減壓餾除溶媒 μ , 卞殘餘物以矽 日析（>谷出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3: 2)精製，獲得無色 317566 308 1359810 狀物之標題化合物0. 8 6 g。 ^-NMR (CDC 1 3, 2 7 ΟΜΗζ) δ:0. 90 (3 H, t, J = 7. 0 Hz), 1. 15-1. 3 7 (8H, m) , 1. 40 (9H, s) , 1. 5 1-1 .7 0 (8 H, m) , 3. 0 7 (2 H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 4 9 (2 H, t, J = 7. 6Hz) , 3‘ 8 9 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 5. 7 7 (2H ，brs)，6. 9 5 (1H, s) , 7. 97 (1H, d, J ^2. 2Hz), 8 .47 (1H, d, J=2. 2Hz). (貫施例2 81_ 3) 2-[(4-丨2-[(5_胺曱醯基-3-氣吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3-嘻°坐_2-基）硫基]-2 -甲基丙酸鹽酸鹽 〇
以實施例281-2獲得之2-[(4-{2-[(5-胺曱醯基_3_氯 口比°定-2-基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻π坐—2-基）碎其]2、 甲基丙酸第三丁酯300mg溶解於三t r“ 土 酉夂5mL，於室溫攪 拌12小時。減壓濃縮反應液後，溶解於秘:中， ' ' 添加4 N鹽 酸/乙酸乙酯。濾取析出之結晶，獲得白冬姓a 日日之榡題化合 物 243mg。 'H-NMR (DMS〇-d6, 2 7 ΟΜΗζ) δ · 〇 • 〇 4 (3 Η, t τ .ΟΗζ) , 1. 12-1. 30 (8Η, m) , χ 4〇-ι. 55 (，- ? ，1. 4 0-1· 5 5 (8Η, m) ’ 2· 9 9 (2η，t j — 叫，m) • 76(2H，t，J=6.7Hz)，7.35(]_H ^ f ) 2)，3 H，br s)，8· 0 8 (1H，d，J = l. 9HZ)，8 5 9 ’(i，43 (1
=1. 9Hz). 只’ d，J MS :4 9 9 (M + + 1). 317566 309 1359810 [實施例282] 2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶_2_基）（庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (實施例282-1) 2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶—2_基）（庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯
以實施例281-2獲得之2-[(4-{2-[(5-胺甲醯基-3-氯 吼咬-2-基）（庚基）胺基]乙基卜1，3_噻唑_2_基）硫基]_2_ 甲基丙酸第三丁酯〇.85g溶解於二氣甲烷1〇mL，添加三乙 基胺0. 26mL、二氟乙酸酐〇. 24mL，於室溫攪拌3小時。反 應液以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘 餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙酷=9 : 1)精製， • 獲得標題化合物〇. 37g。 ^-NMR (CDC 1 3) 2 7 0MHz) ά ： 〇. 88 (3 Η, t, J = 7. 〇 HZ)，l. 1 2-1. 8 5 (2 8H，m)，3 〇9 (2H，亡，卜8 印 z) , 3. 53 (2H, t, J = 8. 6Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 8. 6
Hz) ( 6. 97 (1H, S) , 7. 65 (1H, d, J = l. 9Hz)' 8 3 〇 OH, d, J=2. 2HZ). , (實施例282-2) 2_[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶_2_基）（庚基）胺基]乙基} -1 ’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸鹽酸鹽 3】0 317566 1359810
以實施例282-1獲得之2-[(4-{2_[(3 -氯-5-氰基卩比咬 基）（庚基）胺基]乙基}-1，3 -嚷。坐_2-基）硫基]-2 -曱基 丙酸第三丁酯0.37g溶解於二氯曱烷10mL’添加三氟乙酸 2mL ’於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，溶解於趟 中’添加4N鹽酸/乙酸乙酯。濾取析出之結晶，獲得白色 •結晶之標題化合物280mg。 】H-NMR (DMS〇一d 6, 270MHz) <5:0. 83 (3H，t, J = 7 .6Hz) , 1. 11-1. 3 4 (8H, m) , 1. 4 2-1. 61 (8H, m) ,3. 01 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 87 (2H, t, J = 6. 7Hz )，7. 43 (1H，s)，8. 11 (1H, d, J = 2. 2Hz), 8. 47 ( 1H, d, J = 2. 2Hz). MS : 4 8 1 (M + + 1).
[實施例283] • 2-[(4-{ 2-[(5-氯-3-氰基吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）—1，3 —噻唑—2_ 基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及參考非專利文獻 [Liebigs Arm. Chem. 487，127 (1931 )]等所合成之 2 5 — 二氯菸鹼腈作為起始原料， 進行與實施例265-1及實施例 317566 311 1359810 265-2相同操作所獲得之化合物，溶解於二賴，添加過 量之4m〇1/L魏-二曙院，於室溫㈣12小時。減壓濃縮 反應液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；氯仿：曱醇=工〇 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 〇. 88 (3H t J = 6 9Hz)，L 28-30 (8H，m) ’ i 65 (8h，匕”），3 工 3 (2H, t, J=7. 8Hz) , 3. 59 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 3 9 0 - 3. 9 5 (2H, m) , 7. 04 (1H) s) , 7. 67 (1H, d, J =
2. 7Hz) , 8. 24 (1H, d, J = 2. 7Hz) MS : 4 8 1 (M++ 1).
[實施例284] 2-[(4-{2-[(5-溴-3-氰基吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基} -1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽
• 以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2- 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考專利文獻 [W00224694]所合成之5-溴-2-氯菸鹼腈作為起始原料，進 行與實施例265-1及實施例265-2相同操作所獲得之化合 物，溶解於二卩f烷，添加過量之4mol/L鹽酸-二噚烷，於 室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液，添加乙醚共沸，濾取 析出之固體，獲得白色固體之標題化合物。 312 317566 1359810
»H-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) <5:0. 85 (3H t T 6. 9Hz), 1. 24 (8H, brs), 1. 50 (8H, brs) “ ，° - U 3 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 49 (2H, t , J = 7. 8Hz) 〇 „ 1 (2H, t, J =6. 9Hz) , 7. 4 7 (1H, s) , 8. 22 (iH d J = 2. 4Hz) , 8. 4 1 (1H, d, J = 2. 4Hz). ’ MS : 5 2 7 (M++ 1).
[實施例285] 2-[(4-{2-[庚基（□比D井-2-基）胺基]乙基}-1，3-嚷„坐__2_其） 硫基]_2 -甲基两酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，噻唾_2_ 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及2-氯吡哄作為起始原 料，進行與實施例265-1及實施例265-2相同操作，將所 獲得之化合物溶解於二噚烷，添加過量之4m〇l/L鹽酸—二 馨卩^烧’於至溫境拌12小時。減厪濃縮反應液，殘餘物以石夕 膠層析（洛出洛媒；乙酸乙醋）精製’獲得無色油狀物之標 題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:0. 88 (3 H, t, J = 6. 9Hz), 1. 26-1. 3i (8H, m), 1. 58-1. 6〇 (2H,m), 1. 67 (6 H, s) , 3. 05 (2 H, t, J = 7. 2Hz), 3. 41-3. 47 (2H，m)，3. 81 (2H，t，J = 7. 2Hz) , 6. 93 (IH, s ),7. 71 (1H, d’ J = 2. 7Hz) , 8. 〇 3 (1H, brs), 8. 0 8 (1H，s). MS : 4 2 3 (M+ + 1) 〇 313 317566 [實施例286] 2~[(4-{2-[(4-氣苯基）（庚基）胺基]乙基卜1，3_噻唑一2_基） 硫基]_ 2 -曱基丙酸 (參考例14) 1(4-氣苯基）-2-硝基苯續醯胺
4-氣本私 2· 〇g溶解於二氣甲院此，於室溫下添加 比0疋1. 39mL及2-确基苯續酸氯3. 65g，授拌1小時。添加 水，分離有機層後，以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 餘除溶媒。殘餘物中添加醚懸浮洗淨，減壓乾燥所得固體， 獲得淡黃色固體之標題化合物5. 4g。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ :7. 13-7. 1 6 (2H, m )，7· 23-7. 27 (3H，m)，7· 58-7. 62 (lH，m)，7. 7 〇 - 7 . 7 4 (1 H, m) , 7 . 8 1 - 7 . 8 8 (2 Η, τη). (實施例286-1) 2_{ [4-(2-{(4-氯苯基）[(2-硝基苯基）磺醯基]胺基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯.
將實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1, 3-噻唑-2- 317566 314 1359810 基]硫基卜2-甲基内酸第三丁酉旨788mg及參考例i4所合成 之N-(4-氯苯基）-2-硝基苯磺醯胺812mg溶解於二氯甲烷 13mL，冰冷下，添加三苯膦1〇§及二偶氮二鲮酸二乙酯 (曱苯溶液）l.7g，之後於室溫_ 8小時。減壓濃縮反 應液後，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2: 1)精製’獲得無色固體之標題化合物丨.2g。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 41 (9Η, s) 1 5 1 (6H，s)，2. 99 (2H，t，J = 7. 2Hz)，4. 13 (2H，t, J = 7. 2Hz)’ 7. 08-7. 16 (3H，m), 7. 23-7· 28 (2H ，m)，7. 5 0 -7. 5 2 (2H，m)，7. 6 2- 7. 6 7 (2H, m) (實施例286-2) 2 [(4 {2-[(4-氯笨基）胺基]乙基}_；[，3一噻唾基）硫基] - 2 -甲基丙酸第三丁酉旨
將貝把例286-1合成之2-{ [4-(2-{ (4-氣苯基）[(2一石肖 基笨基）磺醯基]胺基}乙基）—1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_曱 基丙酸第三丁酯1. 2g.及硫醇〇· 26mL溶解於N，N-二甲基甲 醯胺12mL·，添加碳酸鉀〇.88g，於室溫攪拌12小時。反應 液中添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥，減麈餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出 溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1至3 : 1)精製，獲得無色油 狀物之標題化合物〇. 5 2 g。 317566 315 1359810 iH — NMR (CDC 1 3., 3 0 0MHz) δ : l. 4 3 (9H，s) 1 6 0 (6H, s) , 3. 0 3 (2H, t, J = 6. 3Hz) 3. 4 5 (2H t J = 6. 3Hz)，6. 56-6. 5 9 (2H, m) , 6. 9 8 (1H s) 7 .08-7. 12 (2H, m). (實施例286-3) 2-[(4-{2-[(4-氣苯基）（庚基）胺基]乙基丨_i，3_噻^坐_2_基） 硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨
CI 拳 將實施例286-2合成之2-[(4-{2-[(4-氣苯基）胺基] 乙基}-1，3 -噻d坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酯i.〇3g 及庚醛0· 34g溶解於二氣乙烷15mL，依序添加乙酸pi # 1 及氳化三（乙醯氧基）硼酸〇· 79g ’於室溫攪拌2. 5小時。 反應液t添加飽和碳酸氫鋼水溶液，以乙酸乙醋萃取。以 _飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1〇 : ^精 製，獲得無色油狀物之標題化合物1. 〇7g。 1H-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) <5 : 0· 8 6- 0. 9 0 (3H，m .)，1. 24-1· 27 (8H，m)，1. 45. (9H，s)，1. 48-1 5 3 (2H，m)，1· 6 0 (6H，s)，2. 9 7 (2H, t，J = 7. 5Hz)
，3. 17 (2H，t，J=7. 5Hz)，3. 62 (2H, t，J = 7. 5HZ ),6. 58-6.61 (2H, m), 6. 97 (1H, s), 7.. 13-7. 1 6 (2H, m). (實施例286-4) 317566 316 1359810 2-[(4-{2-[(4-氯苯基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻〇坐_2-基） 硫基]-2-甲基丙酸
將實施例286-3合成之2-[ (4-{2-[ (4-氣笨基）（庚基） 胺基]乙基}-1，3 -噻π坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨 1. lg溶解於二氣曱烧20mL，添加三氟乙酸4. 〇mL，於室溫 搜拌2 0小時。減壓漠縮反應液後’殘餘物以紗膠層析（溶 出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3 : 1至1 : 1)精製，獲得無色油 狀物之標題化合物0. 99g。 XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 0. 84 (3H, t, J = 6 7Hz) , 1. 21-1. 29 (8H, m) , 1. 45 (2H, brs) 1 6 3 (6H, s)，2. 94 (2H, t, J = 7. 4Hz) ,3.45 (2H t J ^ 8. 1Hz) , 3. 88 (2 H, t, J=7. 4Hz), 6. 96 (1H s )，7. 3 8 -7. 4 8 (4H，m). ’ MS : 4 5 5 (M++ 1).
[實施例287] 2-[(4-{2-[(2-氯苯基）（庚基）胺基]乙基卜込^噻。坐_2_基） 硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）_1，3_噻唾_2_ 基]琉基}-2-曱基丙酸第三丁醋及2-氣苯胺作為起始原 317566 317 1359810 料’進行與實施例286相同操作，獲得標題化合物。
H —NMR (CDC13, 300ΜΗζ) δ：〇. 83 (3 H, t, J = 6 6HZ) , 1. 19-1. 32 (8H, m) , l. 41^-1. 45 (2H, m), 1. 64 (6H, s) , 2. 96 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 83 (2H ’ t’ J = 8. 1Hz)，4. 23 (2H，t，J = 6. 9Hz)，7. 07 q H, s)，7. 51—7. 59 (3H，m)，7. 70-7. 73 (iH，m) MS : 4 5 5 (M++ 1) . · [實施例288] 2-[(4-{2-[庚基（4-甲氧基苯基）胺基]乙基卜L 3_噻唑 基）].硫基]_2_甲基丙酸
以實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻哇一2-基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及4-甲氧基苯胺（對_甲氧 苯胺）作為起始原料，進行與實施例286相同操作，獲得標 Φ 題化合物。 'H-NMR (C.DC 1 3, 300 MHz) (5:0. 83 (3 H, t, J = 6. 8Hz)，1‘ 19-1. 29 (8H，m)，1. 4 3- 1. 4 5 (2H，m), 1. 6 2 (6H, s) , 2. 92 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 43 (2H ’ b r s)，3. 8 5-3· 9 1 (5H，m) , 6. 9 4 - 7. 0 1 (3H，m) ，7. 42-7· 46 (2H，m). MS : 4 5 1 (M++ 1) [實施例289] • · · 2-[(4_{2-[(4 - 基苯基）（庚基）胺基]乙基}-；[，3—噻峻_2一 基）硫基]- 2 -曱基丙酸 318 317566 1359810
OH 以實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-13-噻唑 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及4-胺基笨甲腈作為起始 原料’進行與參考例14、實施例286-1、實施例286-2、 實施例265-2及實施例265-3相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6 : 〇. 8 8 (3H, t, J=6. 6Hz) ,1.23-1.31 (8H, m) , 1. 5l-l. 58 (2H, m),
1. 65 (6H, s) , 3. 03 (2H, t, J=7. 3Hz) , 3. 25 (2H ’ t, J = 7. 5Hz)，3. 70 (2H，t，J = 7. 5Hz) , 6. 59-6 .63 (2H, m) , 6. 98 (1H, s) , 7. 4 2-7. 4 6 (2H, m). MS : 4 4 6 (M++ 1) [實施例290] 2-[ (4-{2-[ (3-氰基苯基）（庚基）胺基]乙基卜I 3_噻唑_2 — 基）硫基]- 2 -曱基丙酸
以實施例4合成之2-{[ 4-(2-羥基乙基）—丨，3_噻唑_2_ 基]硫基卜2—曱基丙酸第三丁酯及3一胺基苯甲腈作為起始 原料’-進行與參考例14、實施例286_丨、實施例286_2、 實施例265-2及實施例265-3相同操作，獲得標題化合物。 317566 319 1359810 XH-NMR (CDClg, 300MHz) <5:0. 89 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 1. 29 (8H, brs)，1. 4 7- 1. 5 4 (2H，m)，1. 6 5 (6H, s) , 3. 02 (2H，t, J = 7. 2Hz) , 3. 21 (2H，t, J=7. 4Hz), 3. 67 (2 H, t, J = 7. 4H z) , 6. 82-6. 93 (3H, m), 6. 97 (1H, s), 7. 24-7. 29 (1 H, m). MS : 4 4 6 (M++ 1)。 [實施例291] 2-[(4-{2-[(2-氰基苯基）（庚基）胺基]乙基}-1，3—噻cr坐一2 — 基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及2-胺基苯曱腈作為起始 原料，進行與參考例14、實施例286-1、實施例286-2、 實施例265-2及實施例265-3相同操作，獲得標題化合物。 /H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5 : 0. 86 (3 H, t, J = 6. 6Hz)，1. 26 (8H，brs)，1. 5 0 — 1. 5 2 (2H, m) , 1· 6 2 (6H, s) , 3. 06 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 29 (2H, t, J = 7. 6 Hz), 3. 68 (2H, t, J = 7. 6Hz), 6. 91 (1H, t ,J = 7. 5Hz), 6. 98 — 7. 0 3 (2H, m), 7. 41-7. 53 (2 H, m). MS : 4 4 6 (M++ 1).
[實施例292] 2-[ (4-{2-[庚基（吡啶-4-基）胺基]乙基卜^ 3_噻唑_2_基） 硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 317566 320 1359810
以實施例4合成之2—{[4-(2-經基乙基） 基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及4一胺基吡啶作為起 料，進行與參考例14、實施例286-1、實施例286_2及實 鈀例265 2相同操作，獲得之化合物溶解於二卩琴烷，過量 #添加4m〇1/L鹽酸'二噚烷，於室溫攪拌12小時。減壓濃縮 反應液後，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；氯仿：甲醇=1〇: 1)精製，獲得非晶形固體之標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:0. 89 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 1. 2 4- 1. 3 2 (8H, m) , 1. 59 (2H, brs) , 1. 7 0 (6H, s) , 2. 98 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 33-3. 39 ( 2H, m)，3. 77 (2H，t, J = 6. 9Hz)，6. 62 (2H，d, J = 7. 2Hz) , 6. 91 (1H, s) , 8. 23 (2H, d, J = 7. 2Hz) MS : 4 2 2 (M++ 1). ' •[實施例293] 2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜丨，3_噻唑 -2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (實施例293-1) 2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜l 3_噻唑 -2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
1359810 實施例242中，2-胺基-5-溴吡啶與實施例3所獲得之 {2-[(2-第三丁氧基-1，卜二甲基_2-_基乙基）硫基]-1，3 — 噻u坐_4_基}乙酸所合成之2- [ (4- {2- [ (5-漠u比。定-2-基）胺 基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 4. 78g及碘化庚烷3· 5½’溶解於N，二曱基曱醯胺50mL， 添加第三丁氧化鉀l.75g，於室溫攪拌8小時。反應液中 添加水，減壓鶴除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己 烷：乙酸乙酯=5 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物 1. 72g。 XH-NMR (CDC 13, 3 0 0MHz) (5:0. 86-0. 91 (3Η, m ),1. 2 7 (8 H, br s) , l. 4 5 (9H, s) , χ. 53_ι. 56 (2 H, m) , 1. 59 (6H, s) , 3. 02 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 28 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 7 5-3. 8 0 (2H, m) , 6. 38 (1H, d, J = 9. 4Hz) , 6. 99 (1H, s) , 7. 4 3- 7. 4 7 (1 H, m)，8. 14 (1H, d, J = 2. 2Hz). (實施例293-2) • 2—[(4-{2-[(5-溴吡啶-2_基）（庚基）胺基]乙基卜噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽’
實施例293-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴吡啶-2-基）（庚 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁 西曰1· 72g /谷解於一卩号烧50mL，添加4mol/L鹽酸-二卩等烧 25mL，於至溫攪拌丨2小時。減壓濃縮反應液，添加乙醚共 317566 322 I3598l〇 沸，濾取析出之固體，獲得白色固體之標題化合物1〇g。 iH-NMR (DMS〇-d6, 3 Ο 〇MHz) <5:0. 8 5 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 2 4 (8H, br s) , i. 4 6 - 1. 5 5 (8H, m) , 2 .98 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 80 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 80 (l H, d, J = 9. 3Hz) ,7. 51 (1H, s) , 7. 7 6 - 7. 8 0 ( 1 H) m) , 8. n (1H, b r s). MS : 5 0 2 (M+ + 1).
[實施例294] 2~[(4-{2-[庚基⑽淀I基）胺基]乙基卜1>3，唾_2_基） 硫基]-2 -甲基丙酸
以實施例3合成之{2一[(2_第三丁氧基Η，卜二甲基 作Π基乙基）硫基]―1’3—唾唾_4~基}乙酸及2-胺基卩比啶 原料’進行與實_ 293]相同操作，將所獲得 广加至二氣甲烷及三氟乙酸中，於 濃縮反應液，殘餘物以轉層析（溶出溶媒；隱 :养X水:0.°5%三氣乙酸 衣獲件白色固體之標題化合物。 317566 323 1359810 ^-NMR (CDC1 3, 300MHz) (5:0. 88 (3H, t, J = 6. 6 Hz) , 1. 2 8 — 1. 37 (8 H, m) , 1. 62 — 1. 6 4 (8 H, m), 3. 1 4 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 4 8 -3. 5 3 (2H, m) , 3. 9 6 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 6. 7 9 — 6. 8 2 (2H, m)，7. 19 (1H, s)，7. 7 7 - 7. 8 2 (1 H, m) , 8. 12-8. 14 (1H, m )· MS : 4 2 2 (M++ 1).
[實施例295] 2-[(4-{2-[(5-氯吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜i，3_噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例3合成之{2-[(2-第 f、X， 丄一 — Ljy -2-酮基乙基）硫基]-i，3-噻唾-4-基丨乙酸及2 —胺某j—, 吡啶作為起始原料，進行與實施例293-1相同操作，將 ”化合物加至二氣甲烧及三氟乙酸中，於室本溫授拌 小時。減壓濃縮反應液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶 〇· 05%三氟乙酸-水：〇· 05%三氟乙酸_乙腈=5〇:5〇 、 精製，獲得白色固體之標題化合物。. · 317566 324 1359810 H-NMR (CDC 1 3， 3〇〇MHz) 6:0. 88 (3H, t, J=6. 6Hz), 1. 24-1. 28 (8H, m), 1. 49-1. 53 (2H, m), 1. 64 (6H，s)，3· 〇6 (2H，t, J = 7 2Hz) , 3 2 8 (2h ,t, J = 7. 5Hz), 3. 81 (2H, t, J = 7. 5Hz), 6. 39 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 6. 96 (1H, s) , 7. 3 4--7. 3 8 (1H, in)，8· 05 (1H, d，J ==： 2. 7Hz) MS : 4 5 6 (M++ 1) 〇 [實施例2 9 6 ] _ 2 [(4-{2-[庚基（D比啶〜3_基）胺基]乙基}_}，3_噻唑—2_基） 硫基]-2 -曱基丙酸三氟乙酸鹽 以實施例3合成之{2-[ (2-第三丁氧基_][，卜二曱基 -2-酮基乙基）硫基]Μ，、噻唑_4_基}乙酸及3_胺基吡啶 作為起始原料，進行與實施例293—丨相同操作，將所獲得 •之化合物加至二氣甲烷及三氟乙酸中，於室溫攪拌12小 時。減壓濃縮反應液，添加乙醚共沸，濾取析出之固體， 獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO~d6，3 0 ΟΜΗζ) (5 ·· 〇· 8 6 (3H，t j = 6. 6Hz) ,1.26 (8H, brs) , 1. 46 (2H, br s) , 1. 52 (6H, s) , 2. 97 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 2 5-3. 2 8 (2 H, m) , 3. 73 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 51 (1H, s) , 7. 6 2 (2H, brs) . 7. 9 8 - 8. 0 0 (l H, m) , 8. 1 3 UH br s). , MS : 4 2 2 (M + + 1).
(D 317566 1359810 [實施例297] 2-[(4_{2-[庚基（5-硝基-1，3-噻唑-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸
o2n 以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3_噻唆_2_ 基]硫基} -2-曱基丙酸第三丁酯及2-溴-5-硝基-1，3 —噻唾 作為起始原料，進行與實施例265相同操作，獲得標題化 合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5:0. 89 (3H, t, J = 6 9Hz) , i. 2 0- 1. 3 6 (8H, m) , 1. 5 8- 1. 6 6 (8H, m), 3. 17 (2 H，t, J = 6. 9Hz) , 3. 35 (2 H, t，J = 7. 5Hz) • 3. 9 0 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 7. 0 5 (1H, s) , 8 l2 Π H, s). MS : 4 7 3 (M++ 1) · •[實施例298] 2-[(4-U(5—乙基吡啶一2-基）（庚基）胺基]乙基卜—噻唑 -2-基）硫基]一2一甲基丙酸
以實施例I3合成之2_{[4_(胺基甲‘
(S ，基丨-2-甲基丙酸第三丁…氣.乙基二為2-°原料’進仃與實施例265㈣操作，獲得標題化合物。 326 317566 1359810 NMR (CDC13，300MHz) δ:〇· 87 (3H, t, je6 9Hz) , 1. 16-1. 3 8 (1 1H, m) , i. 52-l. 63 (8H> m) ,2. 46 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 63 (2H, t, J = 7. 5Hz )，4. 91 (2H, s)，7. 08 (1H，s) , 8 18 (2H, s) MS : 4 3 7 (M++ 1). ' [實施例299] 2-[(5-{[(5-乙基嘧啶-2_基）（庚基）胺基]甲基卜4、甲基 -1，3-噻唑_2-基)硫基]一2-曱基丙酸
以實施例30合成之2-{[5-(2-胺基乙基）-4~甲基 -1’ 3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及2〜氯一 乙基嘧啶作為起始原料，進行與實施例265相同操作，稗 得標題化合物。 1 iH-NMR (CDC13，3 0 0MHZ) (5 : 〇. 88 (3H，t，J = 7, 2Hz), 1· 18-1. 36.(llH，m)，l. 5 4-1. 65 (8H，m) ，2. 0 4- 2. 5 2 (5H，m)，3. 5 7 (2H，t，J = 7· 4Hz) , 4 .7 9 (2H，s)，8. 2 0 (2H，s). MS :4 5 1 (M + + 1).
[實施例300] 2-[ (4-{3-[ (5-乙基吡啶-2-基）（庚基）胺基]丙基丨 — j，3一噻 吐-2 _基）硫基]-2 -甲基丙酸鹽酸鹽 317566 327
2 '貝知例33合成之2-{ [4-(3-胺基丙基）-1，3-噻η坐 為基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及2_氯_5-乙基嘧啶作 作始原料’進行與實施例265-1與實施例265-2相同操 將所獲得之化合物加至曱酸及4m〇1/L鹽酸-乙酸乙醋 ，於室温攪拌12小時。減壓濃縮反應液，獲得標題化合 物。 rH-NMR (DMSO-d6, 2 7 0MHz) a :0. 83 (3H, t, J = 7. 3H)，1. ii (3H，t，j = 7 6Hz), 1. 14-1. 35 (8H ，m) , 1. 41-1. 60 (8H，m)，1. 8 0- 1. 9 9 (2H，m)，2 • 35-2, 5 0 (2H, m) , 2. 7 1 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 7. 4 6 (1H, s) , 8. 2 5 (2H, s). MS : 4 6 5 (M+ + 1)。 [實施例301] 2-[(4-{3-[(3-氰基吡啶-2-基）（庚基）胺基]丙基卜丨，3_嚷 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例33合成之2-{[4-(3-胺基丙基）-1,3-噻唑 -2-基]硫基卜2—曱基丙酸第三丁酯及2-氣菸鹼腈作為起 328 ⑧ 317566 135981〇 始原料，進行與實施例265-1與實施例265-2相同操作， 將所獲得之化合物加至二氯甲烷及三氟乙酸中，於室溫授 拌12小時。減歷濃縮反應液後，殘餘物以石夕膠層析（溶出 溶媒；氯仿：甲醇=50 : 1)精製，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3. 270MHz) (5:0. 77-0. 98 (3H>m )，1. 17-1. 44 (8 H, m) , 1. 50-1. 7 9 (8 H, m) 2. 〇 3-2. 21 (2H，m)，2. 88 (2H，t，J = 7. 0 H z) . 6. 8 1 ( (1 H, d d, J = 5. 9，3. 8 H z ) , 6. 8 3 (1 H, b r s ) , 7. 〇 g (1 H，s)，.7. 9 9 (1 H, d d, J = 5. 9 H z ) , 8. 44 (1H, dd ，J = 3. 8Hz) MS : 4 6 1 (M++ 1).
[實施例302] 2-[(4-{3-[(5-氰基吼咬-2-基）（庚基）胺基]丙基}_1，3_嚷 °坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例33合成之2-{[4-(3-胺基丙基）_1，3_嚷唾 ~2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及6-氣菸鹼腈作為起 始原料’進行與實施例265-1與實施例265-2相同操作， 將所獲得之化合物加至二氯曱烷及三氟乙酸中，於室溫授 拌12小時。減壓濃縮反應液後，殘餘物以石夕膠層析（溶出 溶媒；氯仿：甲醇=50 : 1)精製，獲得標題化合物。 317566 1359810 ^H-NMR (CDC13> 2 7 0MHz) <5:0. 89 (3H, t j = 7 OHz), 1. 18-1. 42 (8 H，m), 1. 55-1· 75 (8 H m) 2. 00-2. 17 (2H, m), 2. 87 (2H，t, J = 7, 〇Hz) 3 44-3. 60 (2H，m), 6. 79 (1H，d，J = 9· 7Hz), 7 14 (1H, s) , 7. 75 (1H, dd, J = 9. 7, 2. 2Hz) , 8' 54 (1 H, d, J = 2. 2Hz) MS : 4 6 1 (M++ 1).
[實施例303] 2-[(4-{2-[庚基（4-硝基苯基）胺基]乙基} —；[，3_嚷〇坐_2_基） ®硫基]_ 2 -甲基丙酸 (實施例303-1) 2-（{4-[2-(庚基胺基）-2-酮基乙基]-1，3-噻唾_2_基}硫基） -2-曱基丙酸第三丁酯
將實施例3合成之{2-[(2-第三丁氧基-1，卜二甲基 -2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸25. 〇g及庚基胺 10. 〇g溶解於二氯曱烷250mL，依序添加N-(3-二甲基胺美 丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC)之鹽酸鹽18.〇g、經基苯并 三哇（Η0ΒΤ)之1水合物16. 6g ’於室溫下攪拌5小時。反 應液中添加水’以二氣甲烧萃取。以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥’減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶 出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，獲得微黃色油狀物 <標題化合物30. Og。 317566 330 1359810 XH-NMR (CDC1 3. 300MHz) 6:0. 87 (3H, t, J = 6-9Hz)，1. 2 3 - 1. 3 5 (8H, m) , 1, 44 (9 H, s)，1. 4 5 _ 1. 55 (2H，m)，1. 58 (6H，s)，3. 2 5 (2H, q, J = 6. 9 Hz) , 3. 6 7 (2H, s) , 6. 8 2 (1H, brs), 7. 10 (1H, s (實施例303-2) 2-({4-[2-(庚基胺基）乙基]-1,3-噻嗤-2-基}硫基）_2-甲 基丙酸第三丁酯
將實施例303-1合成之2-({4-[2-(庚基胺基同基 乙基]-1,3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯12. 〇g 溶解於四氫呋喃12〇mL，冰冷下，添加1M_硼烷/四氫呋喃 錯合物lOOmL，之後於室溫攪拌12小時。反應液冰冷後， 鲁滴下曱醇4〇〇mL，升溫至室溫並攪拌i小時。減壓濃縮反 應液後，添加哌啶12〇mL於5(TC攪拌3小時。減壓濃縮反 應液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；二氣曱烷：曱醇=2〇 : 1至10 . 1)精製，獲得微黃色油狀物之標題化合物5. 。 1H_NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) (5:0. 88 (3 H, t, J = 7. 1Hz), 1. 20-1. 35 (8H, m), 1. 42-1. 50 (11 H, m) ,1. 58 (6H, S) , 2. 62 (2H, t, J = 7. 1Hz), 2. 95-2 • 97 UH，m)，7. 〇2 (1H，s) (實施例303-3) 331 317566
(4-{2-[庚基（4-硝基苯基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 石戾基]_2-甲基丙酸第三丁酯
將實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] 1’3-噻唾-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯〇.40g及1-氣〜4-硝基苯〇. 14g溶解於N，N_二甲基曱醯胺1〇mL，添加 N’ 1二異丙基乙胺0. 52mL，於8(TC攪拌4小時。反應液中 添力σ水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食罕水洗淨後，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶 媒；己烷：乙酸乙酯=7 : 3)精製，獲得黃色油狀物之標題 化合物0. 20g 〇 ^-NMR (CDC 1 a, 2 7 0 MHz) <5:0. 89(3H,.t, J = 7. 〇Hz),.l. 19-1. 47 (8H, m), 1. 41 (9H, s), 1. 49-1. 6 8 (8H, m) , 3. 0 3 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 2 9 (2H ,t, J = 7. 3Hz), 3. 77(2 H, t, J = 7. 0Hz),6. 62 (2 H, d, J = 9. 2Hz) , 6. 99 (1H, s) , 8. 11 (2H, d, J = 9 .2Hz). (實施例3’ 0 3 - 4) 2-[(4-{2-[庚基（4-硝基笨基）胺基]乙基卜j, 3_噻唑—2-基） 硫基]-2-甲基丙酸
317566 332 1359810 將實施例303-3合成之2-[(4-{2-[庚基（4-硝基苯基） 胺基]乙基丨-1，3-噻α坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨 20Omg ;谷解於一载甲炫5mL· ’添加二氟乙酸5mL，於室温權 拌12小時。·減壓濃縮反應液後，殘餘物中添加己院，獲得 淡黃色固體之標題化合物108mg。 H — NMR (CDCI3» 270ΜΗζ) δ : 〇 t 33 — 〇. 97 (3H m )，1. 2 0- 1. 4 3 (8H，m)，1. 50-1. 75 (8H，m)，3. 〇 9 (2H, t, J = 7. OHz), 3. 33 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3. 78 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 59 (2H, d, J = 7. 〇Hz) , 7 .〇〇 (1H, s) , 8. 13 (2H, d, J = 7. OHz) MS : 4 6 6 (M++ 1).
[實施例304] 2-[(4-{2-[1，3-苯并噻唑_2—基（庚基）胺基]乙基卜丨，3一噻 β坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例303-2合成之： -1，3-噻唾-2-基}硫基2_甲 -1，3-苯并噻唑作為起始原料 2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] 甲基丙酸第三丁酯及2-氯 料，進行與實施例303-3及實施 例3 0 3 - 4相同操作， 獲传標題化合物。 333 317566 1359810 1H_NMR (CDC13， 2 7 0MHz) <5:0· 88 (3H， t,J = 7· Ο Hz) , 1. 15-1. 39(8H, m), 1. 53 — 1. 75 (8H, m), 3 .22 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 3 6 (2H, t, 3 = 7. 5Hz)， 3. 92 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 9 8-7. 〇 9 (2H, m) , 7. 2 0 — 7. 3 4 (1 H, m) , 7 . 50 - 7. 6 2 (2 H, m) MS : 4 7 8 (M++ 1).
[實施例305] 2-[(4-{2-[(5-氰基吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基}_1，3_嚷 啥-2-基）硫基]-2-曱基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] ~1’ 3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及6—氯菸鹼 腈作為起始原料，進行與實施例303_3相同操作，將所獲 得之化合物加至於二氯曱烷及三氟乙酸中，於室溫攪拌^ 小時。減壓濃縮反應溶液，殘餘物以梦膠層析（溶出溶媒. 氯仿：曱醇=50 : 1)精製，獲得標題化合物。 、’ ^-NMR (DMS〇-d6> 2 7 0MHz) δ (GDC 1 2 7 0MHz) ,5:0. 85 (3H, t, J = 7. 〇Hz), (SH, m) , 1. 40-1. 61 (8H, m) , 2. 98 (2H t J = 7 0Hz), 3. 37 (2H, t, J = 7. 3Hz), 3. 8! (2H, t, J, 7 .〇HZ)，6. 67 (1H，d，J = 9 2Hz) , 7 4 8 (ih，s) .78UH，dd，J = 9. 2, 2, 2Hz), 8. 46 (1H，d，J=2 ’
Hz) . ^ MS : 44 7 (M++ 1) e 317566 334 1359810 [實施例3 0 6 ] 2-[(4-{2-[庚基（[1，3]噚唑并[4, 5_b]吡啶_2_基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例303-2合成之2-({4_[2_(庚基胺基）乙基] -j，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及^氣^，3] b唑并[4,5-b]吡啶作為起始原料，進行與實施例3〇3一3 相同操作，將所獲得之化合物加至於二氯甲烷及三氟乙酸 中，於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液，獲得標題化 合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 2 7 0 MHz) 6:0. 7 8-0. 9 6 (3H, m )，1. 16 —1· 42 (8H，m)，l 53-1 78 (8H，m)，3 工 2-3. 28 (2H,m), 3. 50-3. 6 7 (2H, m), 3. 90-4. 0
7 (2H, m)，7，0 8 - 7. 2 5 (2H，m) , 7. 8 3 (1H, d, J = 7 .3 H z), 7. 9 0-8. 32 (2H, m) MS : 4 7 8 (M++ 1).
[實施例307] 2〜[(4-{2-[1，3-苯并噚唑-2-~基（庚基）胺基]乙基4_1，3_噻 生-基）硫基]曱.基丙酸鹽酸鹽
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] 335 317566 1359810 -1，3-噻唑一 2-基}硫基)—2一甲基丙酸第三丁酯及2'氣 -1，3-苯并噻唾作為起始原料，進行與實施例3〇3_3及實施 例303 4相同操作’將所獲得之化合物溶解於乙驗，並使 與4m〇l/L鹽酸-乙酸乙醋作用，獲得標題化合物。 d 6，2 7 〇 MH z) ¢:0. 88 (3H, t, J =
6. ”Z) ’/· 13 —l 35 (8H，m)，l 4 0-1. 61 (8H, m ; (2H，t，J = 7‘ 〇Hz)，3. 37 (2H，t，J = 7. 3H z )，3 · 8 1 (2 H, t J = 7 η TT \ 1 〇Hz) , 6. 6 7 (1H, d, J = 9. 2
Hz), 7. 48 (1H, s ) 7 7 q ί ί ττ 』」 ’ .7 8 (1H，dd，J = 9. 2，2‘ 2Hz) ,8. 46 (1H, d, J = 2. 2Hz). MS :4 6 2 (M+ + 1).
[實施例308] 2-[(4-{2-[(6-氯-1’ 3-苯并噻唾_2_基）（庚基）胺基]乙基) -1，3-噻唑-2-基）硫基]甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例3G3-2合成之2_({4_[2_(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁醋及2,6—二氣 _1，3_苯并噻唑作為起始原料，進行與實施例303-3相同操 作，將所獲得之化合物加至於4m〇1/L鹽酸_乙酸乙酯中， 於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液，獲得標題化合物。 317566 336 1359810 iH-NMR (DMS〇_d6， 2 7 0MHz) (5:0. 86 (3H, t, J = 6. 5Hz〉，1. 17-1. 3 9 (8H, m)，l. 4 5-i· 6 5 (8H, m )’ 3. 11 (2H，t，J = 6. 8Hz), 3. 3 7 (2H，t，J=6. 8H z)，6. 67 (1H，d, J = 9. 2Hz)，7. 28(1H，dd，J = 8. 9’ 2. 2Hz)，7. 42 (1H，d, J = 8. 9Hz) 7. 55 (1H，s) ，7. 8 8 (1H, d, J = 2. 2Hz)· MS ·· 4 6 2 (M+十 1).
[實施例3 0 9 ] 2-[(4-{2-[(3-氰基吡啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜l 3—噻 。坐基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯及2_氯菸鹼 腈作為起始原料，進行與實施例3〇3_3及實施例3〇3_4相 同操作，將所獲得之化合物溶解於乙醚，並使與4m〇 1 /L 鹽酸-乙酸乙酯作甩，獲得標題化合物。 *H-NMR (DMS〇-d6, 27〇MHz) 6 ： 〇. 85 (3H, t, J = 7 • 0Hz) , 1. 13-1. 3 6 (8H，m)，ι· 4 2 - 1. 6 2 (8H, m) > 3. 04 (2H, t, J = 6 7 η 7 ^ 〇 c n / D· ’Hz)，3. 5 2 (2H, t，J =6· 7Hz )，6 · 7 4 (1H, dd T = 7 a a t > J-7. 6, 4. 6Hz) , 7. 4 7 (1H, s), 7· 9 5 (1H, d d, J = 7 6 〇 、。 b, 2. 2Hz) 8. 35 (1H, dd, J=4 .6, 2. 2Hz). MS : 4 4 7 . (M++ 1) [實施例310] 317566 337 1359810 2 [(4-{2-[(4-氰基咄啶_2_基）（庚基）胺基]乙基卜丨，3一噻 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
CN
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] 鲁1，3-噻唑-2-基}硫基）__2-甲基丙酸第三丁酯及2_氣異菸 鹼腈作為起始原料，進行與實施例3〇3_3及實施例3〇3_4 相同操作，將所獲得之化合物溶解於乙鱗，並使與“〇 1几 鹽酸-乙酸乙酯作用，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6, 2 7 0MHz) δ : 0. 85 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 10-1. 60 (16H, m) , 2. 98 (2H, t, J = 6 • 7Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 6. 89 (1H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 16 (1H, s) , 7. 5 0 (1H, s) , 8. 2 2 (1H, d, J = 5. 4Hz). • MS : 4 4 7 (M++ 1)。 [實施例311] 2~[(3-{2-[1，3-苯并噚唑-2-基（庚基）胺基;I丙基}_丨，3一噻 °坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (實施例311-1) 2~({4-[3-(庚基胺基）丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱 基丙酸第三丁酯
338 317566 1359810 將貫施例33合成之2-{[4-(3_胺基丙基）-l，3 -噻。坐 -2-基]硫基}—2_甲基丙酸第三丁酯3.16g及三乙基胺 1. 68mL溶解於二氣曱燒5 0mL，冰冷下’使冰冷化並添加庚 醯氯1.62raL’室溫下攪拌1小時。反應液中添加水，有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 殘餘物 >谷解於四氫咲喃1 〇mL，冰冷下，添加1棚烧/四氫 呋喃錯合物26· 6mL，之後於室溫攪拌12小時。反應液冰 冷後，滴下曱醇300mL，升溫至室溫並攪拌i小時。減壓 參濃縮反應液後，添加哌啶3〇mL於6〇°c攪拌3小時。減壓 濃縮反應液，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；二氯甲烷：甲 醇=5〇 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物2. 86g。 (實施例311-2) 2-[(3-{2-[1，3-苯并噚唑_2_基（庚基）胺基]丙基卜丨，3—噻 唆-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
V 〇
N SV^〇H 以實施例31H合成之2_({4_[3_(庚基胺基）丙 -1，3-，=’硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及2_氯 -1，3 -苯并曙σ坐作為起始 — 咚始原枓，進行與實施例303_3相 作’將所獲得之化合物，Λ m 室溫攪拌12小時。減壓澧始e + T 於 土’辰&反應液，殘餘物以矽膠層拚 出溶媒；氯仿：曱醇=5〇 . 斫（合 υ . 1)精製’獲得標題化合物。 317566 339 1359810 ^-NMR (CDG 1 3, 2 7 0MHz) (5:0. 89 (3H, t, J = 7. 〇Hz) , 1. 18-1. 43 (8H，m)，1. 52-1. 78 (8H，m), 2. 0 9-2. 2 5 (2H, m) , 2. 8 6 (2H, t，3 = 7. 6Hz) , 3. 58 (2 H，t, J = 7. 6 Hz) , 3. 6 7 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 6 • 47 (1H, brs)，7. 0 2 (1H, s) , 7. 01-7. 5 4 (4H, m ). MS : 4 7 6 (M++ 1).
[實施例312] 2-[(4-{2-[[(5-氣-1β-吲D朵-2-基）幾基](庚基）胺基]乙基} -1，3-噻β坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (實施例312-1) 2-[(4-{2-[[(5-氣-1丑-吲哚-2-基）羰基](庚基）胺基]乙基} -1，3-噻0坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酯
以實施例303-2所得之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯400mg及5-氣-1丑-吲D朵-2-羧酸196mg溶解於n，N-二甲基曱醯胺5mL’ 依序添加N-(3-二甲基胺基丙基）_N，—乙基碳二亞胺（EDC) 之鹽酸鹽211mg、羥基苯并三唑（H〇BT)i68mg，於室溫下攪 拌14小時。反應液中添加水，以乙酸乙g旨萃取。以飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物 中添加醚’獲得白色粉末之標題化合物。 (實施例312-2) 340 317566 ⑧ 1359810 2-[(4-{2-[[(5 -氣-l/Μ引π朵~2 -基）幾基](庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
Η 以實施例312-1獲得之2-[(4-{2-[[(5-氣-1丑-吲哚 -2-基）羰基](庚基）胺基]乙基卜丨，3_噻唑—2-基）硫基]_2_ 鲁甲基丙酸第三丁酯270mg溶解於甲酸5mL，添加4Ν鹽酸/ 乙酸乙酯溶液5mL，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液 後，殘餘物中添加醚’獲得白色粉末之標題化合物192mg。 xH-NMR (DMSO-d6, 2 7 0MHz) <5:0. 72-〇. 95 (3H ，m)，1. l〇-i_ 66 (16 H, m)，2. 99-4. 00 (6 H, m).
6. 6 5- 6. 9 6 (1 H，m)，7. 18 (1H，dd，J = 8. 9，2. 2H z) , 7. 43 (1H, d, J=8. 9Hz) , 7. 55 (1H, s) , 7: 67 (1H，d，J=2. 2Hz), li. 75 (1H，s) MS : 5 2 2 (M++ 1). •[實施例313] 2-[(4-{2-[(4-氯苯曱醯基）（庚基）胺基] 乙基}-l，3 -嚷嗤 -2-基）硫基]-2 -曱基丙酸
以實施例303-2合成之2一（{4_[2_(庚基胺基）乙基] :’3嚷唾-2-基}硫基甲基丙酸第三丁酯及4_氯笨甲 酉夂作為起始原料’進行與實施例312相同操作，獲得標題 34】 317566 1359810 化合物。 :°· 8 6-0. 88 (3Η, m 9〇~3. 80 (6Η, m) , 6. 38 (4Η, m). XH-NMR (CDC1 3. 300 MHz) «5:〇 ),1. 14-1. 64 (16 Η, m) , 2. 9〇 8 7-7. 12(lH，m), 7· 26-7. 38 MS : 4 8 3 (Μ++ 1).
[實施例314] 2-[ (4-{2-[ [(2五)-3-(4-氯苯基）丙烯_2-醯基](庚基）胺基] 乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及（2五）-3-(4-氯苯基）丙烯酸作為起始原料，進行與實施例312相同 操作，獲得標題化合物。 iH — NMR (DMS〇-d6，2 7 0MHz) <5:0. 7 2-0. 9 2 (3H ，m), 1. 11-1. 60 (16H, m) , 2. 9 0-3. 0 6 (2H, m), 3. 2 0 - 3. 8 7 (4H, m) , 6. 9 8- 7. 3 8 (1 H, m)，7.4 2-7. 53 (4H，m)，7. 6 6- 7. 80 (4H，m)，12. 91 (1H, s ). MS : 5 0 9 (M++ 1).
[實施例315] 2-[ (4-{2-[庚基（喹啉-3-基羰基）胺基]乙基}-1，3-噻唑 -2_基）硫基]_2-曱基丙酸 342 317566 ⑧ 1359810
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] ~1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及喹啉-3-羧 酸作為起始原料，進行與實施例312相同操作，獲得標題 化合物。 JH-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) (5:0. 60-1. 12 (7 Η ，m)，1. 11-1. 7 Ο (1 4Η，m)，2. 9 0-3. 5 2 (4Η, m)， 3. 57-3. 85 (2Η, m), 6. 39-7. 62 (lH,m), 7. 75-8‘ 34(5H，m), 9.47(1 H, s). MS : 5 0 Ο (M++ 1) e [貫施例3 1 6 ] 2-[(4-{2-[庚基（嗤喏啉-2-基羰基）胺基]乙基卜i，噻唑 -2-基）硫基]一2-甲基丙酸
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] ~1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及喹喏啉_2_ 綾酸作為起始原料，進行與實施例3^4相同操作，將所 獲得之化合物加至二氣甲烷及三氟乙酸中，於室溫攪拌12 小衧。減壓濃縮反應液後，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒； 氣仿：甲醇=50 : 1)精製，獲得標題化合物。 ⑧ 317566 343 1359810 1H-NMR (DMS〇-d6，2 7 ΟΜΗζ) δ:0· 63-1· 14 (13 H, m) , 1. 2 1-1. 4 2 (8Η, m) , 3. 0 0-3. 8 5 (6H, m), 7. 38-7. 72 (3H，m)，7· 78 - 7. 90 (lH，m), 7· 96 — 8. 1 〇 (2H，m) , 8· 4 1-8. 5 2 (1H，m). MS : 5 0 0 (M++ 1).
[實施例317] 2_{[4-(2-{庚基[2-苯基-1，3-噻唑_4_基]羰基}胺基）乙基] -1，3-噻°坐_2-基}硫基}-2 -甲基丙酸
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及2-苯基 _1，3-噻唑-4-羧酸作為起始原料，進行與實施例312相同 操作，獲得標題化合物。 NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) δ : 0. 8 2 — 0. 8 9 (3Η, m )，1. 24-1. 35 (8H，m)，l. 58-1. 67 (8H, m), 3. 2 4-3. 26 (2 H，m)，3. 47-3. 7 0 (2 H，m), 3· 87-4. 1 6 (2H, m), 6. 90—7. 15 (1H, m), 7. 45 — 7. 47 (3H, m) , 7. 8 8 - 7. 9 9 (3H, m). MS : 5 3 2 (M + + 1).
[實施例318] 2_[(4-{2-[(聯苯-2-基羰基）（庚基）胺基]乙基卜丨，3_噻唑 _2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 317566 344 ⑧ 1359810
以實施例303-2合成之2 —({4_[2_(庚基胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及聯苯_2_羧 酸作為起始原料，進行與實施例312相同操作，將所獲得 之化合物加至一氯曱烧及二氟乙酸中，於室溫搜拌1 2小 時。減壓濃縮反應液後’殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒； 0· 05%二氟乙酸-水.0.05%三氟乙酸-乙腈）精製，獲得標題 化合物。
Η-NMR (CDC13，27〇MHz) 0:0. 70-1. 37 (13H m)，1. 62 (6H, m), 2. 33 — 3. 96 (5H, m),3. 13-4.
02 (3H，m), 6. 65-6. 77 (lH，m)，7. 03-7. 52 (9H ，m). MS : 5 2 5 (M++ 1).
[實施例319] 2-[(4-{2-[3-(2,4-二氟苯基）-卜庚基脲基]乙基}-1，3-噻 e圭-2_基）硫基]-2-曱基丙酸 (實施例319-1) 2-[(4-{2-[3-(2, 4-二氟苯基）—卜庚基脲基]乙基}-1，3-噻 〇坐- 2_基）硫基]_2-曱基丙酸第三丁西旨 345 317566 1359810
於實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] -1,3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯1.2g中添加 2,4-二氟異氰酸酯〇.4〇1^及吡啶0.2511^，於室溫攪拌一 夜。反應液中注入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗 淨’以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。所得殘餘物以矽膠層 析（溶出溶媒；己烷-乙酸乙酯=4 : 1)精製，獲得淡褐色油 狀之標題化合物0. 77g。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5:0. 88 (2H, t, J = 6. 6Hz), 1· 24-1. 30 (8H，m), 1. 43 (9H, s), 1. 56 ( 3H, s), 1. 57 (3H, s), 1. 55-1. 58 (2H, m), 3. 08 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 2 2 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 70 (2 H， t，J = 7. 5Hz), 6. 62 (1H，brs)，6. 81-6 .87 (2H，m)，7. 09 (1H，s), 7. 95 —8. 00 (1H，m) MS : 5 5 6 (M++ 1). (實施例319-2) 2-[(4-{2-[3-(2,4-二氟苯基）—1—庚基脲基]乙基}-1，3-噻 "圭-2-基）硫基]_2 -曱基丙酸
Η 於實施例319-1所獲得之2 —[(4_{2_[3_(2,4 —二氟苯 346 317566 1359810 基）_1-庚基腺基]乙基}-1, 3-噻°坐-2_基）硫基]-2 -曱基丙 酸第三丁酯0. 67g中添加曱酸10mL，於室溫攪拌一夜，於 50°C攪拌3小時，再於70°C攪拌4小時。反應液中注入水， 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶媒。所得殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷-乙 酸乙酯=1 : 1)精製，獲得淡褐色油狀之標題化合物〇. 55g。 'H-NMR (CDC 1 3) 300 MHz) <5:0. 89 (2 H, t, J = 7. 2Hz)，1. 24-1. 32 (8 H，m)，1. 57-1. 64.(2 H，m)， 1. 64 (6H，s) , 3. 0 9 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 2 4 (2H ，t, J = 7. 2Hz) , 3. 7 0 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 4 5 ( 1H, d, J = 3. 0 Hz) , 6. 80-6. 8 8 (2H, m) , 7. 07 (1H ,s), 7. 94-8. 01 (in, m). M S : 5 0 〇 (M++ l) [實施例320] 2-({4-[2-(3-環己基一1_庚基脲基）乙基]_1，3一噻唑_2_基} 硫基）-2-f基丙酸二環己基胺鹽
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基] 〜1，3-嚷。坐-2-基}硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯及環己基異 氛酸酷作為起始原料’進行與實施例相同操作，與二 環己基胺作用，獲得標題化合物。 ⑧ 347 317566 1359810 iH-NMR (DMSO-d 6，2 7 ΟΜΗ z ) <5 : 0. 8 5 (3 H, t, J = 6. 8 H z) , 0. 9 6 — 2. 0 4 (4 6 H, m) , 2. 7 7 — 3. 7 2 (9H, m) , 7. 2 6 (1 H, s) MS : 4 7 0 (M+ + 1)。 [實施例321] 2-({4_[3-(3-環己基-1 —庚基脲基）丙基]-1，3~噻唑-2-基} 硫基）-2-曱基丙酸二環己基胺鹽 /
以實施例311-1合成之2-({4_[3-(庚基胺基）丙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及環己基異 氰酸酯作為起始原料，進行與實施例319相同操作，與二 *壤己基胺作用，獲得標題化合物。 ^ ^-NMR (CDC 13> 270 MHz) <5:0. 88 (3 H, t, J = 6. 7Hz)，1· 0 2- 2. 1 2 (3 6H，m)，2· 77 (2H，t，J = 7· 〇
Hz)，2· 8 8-3. 0 6 (2H, m)，3. 14 (2H, t, J = 7. 6Hz ),3. 27 (2H, t, J = 7.6Hz), 3. 54-3. 72 (1H, m), 4. 40 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 6. 96 (1H, s) MS : 4 8 4 (M +十 l).
[實施例322] 2-[4-（2-{[3-環己基-1-(4-環己基丁基）脲基]乙基卜1，3_ 噻吐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸二環己基胺鹽 (實施例322-1) 317566 348 1359810 2-({4-[2-（4_環己基丁基胺基）乙基]-1，3 -嚷唾-2-基}硫 基）-2 -甲基丙酸第三丁酯
將貫施例7合成之2-{[4-(2_胺基乙基）-1，3-噻唾-2 -基]硫基} -2-甲基丙酸第三丁酯1.51g及4-環己基丁酸 〇. 85g.溶解於N，N-二甲基曱醯胺l〇mL，依序添加n-(3-二 曱基胺基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC)之鹽酸鹽i.〇5g、 *經基苯并三唾（Η0ΒΤ)之1水合物〇.85g，於室溫下撥拌5 小時。反應液中添加水，.以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸 氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓顧除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙 醋=2 ·· 1)精製，反應液直接以矽膠層析（溶出溶媒；己烷： /乙酸乙酯=1 : 1)精製獲得無色油狀物之2-({4-[2-(4-環己 Φ基丁醯胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第 二丁酯2. 2g。所得之化合物2. 2g溶解於四氫咲喃1 〇mL， 冰冷下，添加1M-硼烷/四氫呋喃錯合物19. 5mL，之後於室 溫攪拌12小時。冰冷反應液後，滴入甲醇3〇mL，升溫至 室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，添加哌啶30mL，於 50 C攪拌3小時。減壓濃縮反應液，殘餘物以矽膠層析（溶 出溶媒；氣仿：曱醇=50 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題 化合物1. 2g。 (實施例322-2) 317566 349 1^59810 2~[4-(2-U3-環己基-卜“-環己基丁基）脲基]乙基卜ι 3_ 噻唑-2-基）硫基]_2一甲基丙酸二環己基胺鹽
鳙 以實施例322-1獲得之2-(H_[2_(4_環己基丁基胺基） ‘ 基]1，3噻唾_2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯及環己 基異氰酸酯作為起始原料，進行與實施例319_丨相同操 作，將所獲得之化合物，加至二氣曱烷及三氟乙酸中，於 室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應溶液，殘餘物以高速液相 層析（溶出溶媒；〇. 05%三氟乙酸一水：〇. 〇5。%三氟乙酸_乙腈） 精製，獲得標題化合物。 ' lH_NMR (DMSO-d6, 2 7 Ο MHz) δ：〇. 7 5- 1. 99 (33 Φ Η> m) > 2· 9 4-3. 1 8 (4Η, m) , 3. 5 0-3. 7 0 (3Η, m), 4. 24 (1Η, m)，7. 〇4 (1Η, s) MS : 5 1 Ο (Μ++ 1) [實施例323] 2-[4-(2-{[1-庚基-3-(3-吡啶基）脲基]乙基}_1，3-噻唑 -2-基）硫基]_2-曱基丙酸
350 317566 1359810 和Ή 菸鹼酸148mg溶解於曱苯8mL ’添加三乙基胺〇. 2niL 及二苯基磷酸疊氮化物0. 28mL，回流1小時，調製3-卩比咬 基異氰酸酯。反應液冷卻至室溫，添加實施例3 0 3 - 2合成 之2-({4-[2-(庚基胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯400mg，攪拌1小時。反應液以乙酸乙 酯稀釋，以水洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥’減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒； 乙酸乙酯：己烷=1 : 9)精製，獲得無色油狀物之2-[4- (2-{[1-庚基-3-(3-〇比咬基）脲基]乙基}-1，3-噻唾-2-基） 硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯〇.43g。 所獲得之化合物〇· 43g溶解於二氣曱烷5mL，添加三 氟乙酸，於室溫攪拌20小時。濃縮反應液，殘餘物以矽膠 層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1至〇 : D精製，# 得無色油狀物之標題化合物380mg。 'H-NMR (CDC1 3, 400 MHz) (5:0. 88 (3 H, t, J = 6 9Hz), l. 18-1. 35 (8H, m), 1. 52-1. 68 (8H, m) 3. 11 (2H，t，J = 6. 8Hz)，3· 34 (2H，t, J = 6. 8Hzj ，3. 76 (2H，t, J=6‘ 8Hz)，7. 18 (1H，s)，7· 76(1 H, dd，J = 5. 6，8. 8Hz), 8· 32 (1H，d，J = 5. 6Hz) 8. 76 (1H, brs) , 8. 8 6 (1H, d, J = 8. 8Hz), 9 〇9 H, s) . ， · 1 MS : 4 6 5 (M++ 1) [實施例324] 2-[4-(2-{[l-庚基-3_(4_吡啶基）脲基]乙基卜i 3、噻唑 2一基）硫基]-2 -甲基丙酸 317566 351 1359810
以異菸鹼酸及實施例303-2合成之2_(μ_[2_(庚基胺 土）乙基]-1，3-噻唑_2-基丨硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯作 =起始原料，進行與實施例323相同操作，將所獲得之化 合物，以高速液相層析（溶出溶媒；0〇5%三氟乙酸-水： 馨〇· 05%三氟乙酸-乙腈）精製，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MHz) (5:0. 88 (3H, t, J = 6. 9Hz), 1. 19-1. 37 (8H, m), 1. 5〇-i. 65(8H>m), 3· l〇 (2H, t, J = 6. 4Hz), 3. 33 (2H, t, J=6. 8Hz) « 3. 82 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 15 (l H, s) , 8. 09 (1 d, J = 6. 8Hz) , 8. 33(1H, d, J = 8. 8Hz), 9. 93 (1 H, s). MS ·· 46 5 (M++ 1).
[實施例325] 馨2-[4-(2-{[l-庚基-3-(5一甲基噻吩_2一基）脲基]乙基} _1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以5-甲务噻吩羧酸及實施例3〇3_2.合成之2_(丨4_[2_ (庚基胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-2-曱基丙酸第三. 丁酯作為起始原料，進行與實施例323祖同操作，將所獲 得之化合物，以高速液相層析（溶出溶媒；〇. 〇5%三氟乙酸— 352 317566 1359810
δ :0. 80 — 〇. 9i (3H, m 5 0-1. 7 0. (8H, m) , 2. 3 6_ 8Hz), 3. 22 (2H, t, =6. 8Hz), 6. 36 (1H, d J = 3. 6Hz) , 7. 0 1 (1H, —NMR (CDC 1 3, 4 0 0MHz) δ · 〇 )，1· l〇_l. 35 (8H，m)，l. 5〇一 7 (3H, s) , 3. 0 6 (2H, t, J = 6 8 J = 7 . 6 H z ) , 3 . 6 7 (2 H, t j = g » J = 3. 6Hz), 6. 43 (1H, d, J = 3 s) , 7. 0 6 (1H, s). MS : 4 8 4 (M++ 1)。 [實施例326] 2- [4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基— a—吡唑_4一基）曱 基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基）—2-甲基丙酸 (參考例15) 3- 胺基-1 -苯基-1丑-D比嗤—4-敌酸乙酉旨
將2-(乙氧基伸曱基）-2-氰基乙酸乙酯78. 2g及苯基 肼50. Og溶解於乙醇50OmL，回流3小時。冷卻後，減壓 下濃縮反應液’殘餘物中添加己烧50OmL懸浮洗淨，過遽 之’並將所得固體減壓乾燥獲得白色固體之標題化合物 86. Og。 JH-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) <5 : 1. 36 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 3 1 (2H, q, J = 7，. 5 Hz) , 5. 3 1 (2H, b r s), 7. 3 8 - 7. 5 4 (5H, m) , 7. 79 (1H, s). (參考例16) 353 317566 1359810 卜苯基-liM比嗤-4-緩酸乙酯
將參考例15合成之3-胺基-1-苯基-1及-吡唑_4_羧酸 乙酉s 64· 8g ;谷解於四氫咲喃5〇〇mL，添加亞硝酸異戊酯 98. ’於65 C攪拌3小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液， 殘餘物中添加己烷500mL懸浮洗淨，過濾之，並將所得固 體減壓乾燥獲得白色固體之標題化合物43. 〇g ^ 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 5:1. 38 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 35 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 7. 36 (1H, t, J = 7 • 7Hz), 7. 49 (2H, t, J = 7. 7Hz), 7. 71 (2H, d, J = 7- 7Hz) ,8.11 (1H, s) , 8. 41 (1H, s). (參考例17) (1-苯基-1/M比嗤-4-基）甲醇
將氩化鋁經3. 51g懸浮於四氫呋喃200mL，冰冷下， 添加參考例16合成之1-苯基-1#-卩比嗤-4-叛酸乙酯20g， 之後於室溫攪拌1 · 5小時。冰冷反應後，依序滴入水7mL、 1 mo 1 /L氫氧化鈉水溶液3. 5mL，升溫至室溫授拌30分鐘。 反應液中添加無水硫酸鈉，以石夕藻土過遽，減壓濃縮滤液。 殘餘物中添加乙醚30mL及己烧3OmL懸浮洗淨，過遽之， 354 317566 1359810 並將所得固體減壓乾燥獲得白色固體之標題化合物 14· 8g。 m-NMR (CDC 13，3 0 0ΜΗζ) δ : i 6 ! (1H，t j 二4. 8 Η z) , 4. 68 (2H, d, J=4. 8Hz) , 7. 2 9 (1H t 1 = 7 • 7Hz)，7. 45 (2H, t, J = 7. 7Hz)，7. 67 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 7 2 (1H, s) , 7. 9 3 (1H, s). (參考例18) 4-(氯曱基）-1-苯基-1及-吡唑
Cl
以參考例17合成之（1-苯基-lf-D比唾-4-基）甲醇6. 3g /谷解於二氯甲烷l〇〇mL，冰冷後，添加亞硫醯氯5. 59g，於 0 C攪拌2小時。反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二 氣甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥， #減壓德除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸 乙醋=4 : 1)精製，獲得白色固體之標題化合物7. 4g。 H NMR (CDC13> 300ΜΗζ) ό*4. 62 (2Η g) 7 3 〇 (1Η, t, J = 8. 4Hz) , .7. 46 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 74 (1H, s) , 7. 96 (1H, s ).. 以下，以相同方法，使用各種取代苯基肼，獲得4-(氣 甲基）-1-(4-曱基苯基）-1及-吡唑、4_(氣甲基）-^(^甲基 苯基）-liM比唑、4-(氯甲基）一卜（2_甲基苯基吡唑、 317566 355 1359810 4-(氯曱基）-1-(4-氣笨基吡唑、4_(氯曱基）_卜（4_ 氟苯基）-lf吡唑’使用環己基肼獲得4—(氯曱基一環己 基-1丑-吡唑’使用吡啶基肼獲得4_(氣曱基-吡啶 基）-H卩比嗤。 (實施例326-1) 2-{[4-(2-K5-乙基嘧啶〜2_基）[(1_苯基q丑一吡唾_4一基） 曱基]胺基}乙基）-1，3~噻唑_2_基]硫基卜2—曱基丙酸第三 丁酯
將實施例265-丨合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 7.0g及參考例18合成之4—(氯曱基）_卜苯基吡唑 馨3.47g溶解於N，N-二曱基曱醯胺8〇虹，添加第三丁氧化鉀 2. 32g，於室溫攪拌8小時。反應液中添加水，以乙酸乙酯 萃取。以飽和食鹽水洗淨後，义無水硫酸納乾燥，減壓餾 除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=4 : .1至3 . 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物。 317566 356 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 22 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 44 (9H, s) , 1. 5 8 (6H, s) , 2. 49 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 11 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 95 (2H, t ,J = 7. 5Hz) , 4. 61 (2H, s) , 7. 00 (1H, s) , 7. 24 ( 1 H, t, J = 7. 6 H z ) , 7. 41 (2 H, t, J = 7. 6 H z ) , 7. 63 -7. 66 (3H, m)，7. 9 0 (1H, s)，8. 2 2 (2H, s). (實施例326-2) 2-[4 -（2-{(5 -乙基°密°定-2 -基）[(1-苯基-1F-D比峻-4-基）甲 基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基）-2-甲基丙酸
將實施例326-1獲得之2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基） [〇-苯基-liM比唑-4-基）甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯7· 3g溶解於二氯曱烧 馨 80mL ’添加三氟乙酸20mL，於室溫攪拌20小時。減壓濃 縮反應液後，添加乙酸乙醋，以飽和碳酸氫納水溶液洗淨 (此時’目的物經萃取至乙酸乙酯層）。以1 〇%檸檬酸水溶 液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶 媒。殘餘4勿以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙酉旨=1 : 1 至〇 : 1)精製，獲得白色固體之標題化合物5. 〇g。 357 317566 1359810 1H-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) δ : 1. 2 2 (3H，t，J = 7. 5Hz)，1, 6 2 (6H, s)，2. 4 9 (2H, q, 3 = 7. 5Hz) 3. 0 9 (2 H, t, J = 7 . 1Hz)，3. 93 (2H，t, J = 7 . 1 H z ) , 4 .7 Ο (2H, s), 6. 9 4 (1H, s) , 7. 21-7. 2 6 (1H, m), 7. 39 — 7· 4 5 (2 H, m) , 7. 6 4— 7. 68 (3H，m)，7. 95 ( 1H, s) , 8. 2 2 (2H, s). MS : 5 0 9 (M + +1).
[實施例327] 2-{ [4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[6-苯基吡啶-3-基]甲基} 鲁胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基}-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (參考例19) 6 -苯基於驗酸乙醋
於氮氣環境下，將6-氯菸鹼酸乙醋24. 及苯基硼酸 23. 6g溶解於二曙烷200mL及2M碳酸納水溶液l〇〇mL中， 添加肆（三苯膦）鈀7. 〇g，回流8小時。冷卻反應液’添加 水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒丨己 院：乙酸乙酯=7 : 1至5 : 1)精製，獲得白色固體之樣題化 合物25. 5g 〇 358 317566 1359810 'H-NMR (CDClg, 300MHz) (5:1. 43 (3H( t> j = 7. 〇Hz) , 4. 43 (2H, q, J = 7. 〇Hz) , 7. 4 5- 7. 5 3 (3H, 8. 0 4- 8. 07 (2H，m) m)，7. 8 1 (1H, d, J = 8. 3Hz), ’ 8, 34 (1H，dd，J = 2. 2，8. 3Hz) , 9· 29 (1H, s) · (參考例20) (6一笨基吡啶-3-基）甲醇
將氫化铭經3. 5Og懸浮於四氫卩夫喃2〇 〇mL，冰冷下， 添加參考例1 9合成之6-苯基菸鹼酸乙酯21. 〇g，之後於室 溫攪拌12小時。冰冷反應液後，依序滴入水5mL、lm〇1/L 氫氧化鈉水溶液1 OmL ’升溫至室溫並攪拌1小時。反應液 中添加無水硫酸鈉’以矽藻土過濾，減壓濃縮遽液。殘餘 鲁物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙酯=1 : 1至1 : 3 ) 精製，獲得無色油狀物之標題化合物17.Og。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:2. 21 (1 H, b r s) , 4 • 7 5 (2H, s) , 7. 41-7. 48 (3H, m), 7.70-7. 79 (2 H, m) , 7. 9 5- 7. 9 9 (2H, m) , 8. 6 4 (1H, s). (參考例21) 5-(氯曱基）-2-苯基吡啶 317566 359 1359810
將參考例20合成之（6-苯基吡啶-3-基）曱醇15. 〇g溶 解於二氯甲烷150mL，冰冷後’添加亞硫醯氣12. 5g，於〇 C搜抖 2小時。反應液中添加飽和碳酸氮納水溶液，以二 氯曱烧萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓德除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己院：乙酸 乙酯=4: 1)精製’獲得白色固體之標題化合物13.5g。 -NMR (CDCI3，300MHz) ¢:4. 64 (2H s) 7 4 2-7. 51 (3H, m), 7. 72-7. 80 (2H, m), 7. 97-8. 0 1 (2H, m)，8. 6 9 (1H, s). (實施例327-1)
#胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯
將實施例265- -1合成之2-[(4-{2-[ (5-乙基嘧啶-2-基）
溶解於N，N-二曱基曱醯胺i〇mL， ，签」基丙酸第三丁酯 (氯甲基）-2-苯基π比α定360mg mL，添加第三丁氧化鉀 317566 360 1359810 20Omg ’於室溫攪拌3小時。反應液中添加水，以乙酸乙酯 萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾 除溶媒。殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=5 : 2至2 : 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物74〇mg。 3，3 〇 〇MHz) <5 : 1. 21 (3H, t, J = 7. 1 s) » 1. 5 7 (6H, s) , 2. 49 (2H, q, 13 (2H，t，J = 6. 9Hz)，3. 9 8 (2H, t 7 8 (2H, s)，7. 00 (1H, s), 7. 38-1 6〇~7. 63 (2H, m), 7. 93-7. 97 ( ^-NMR (CDC 1 3, 6Hz) , 1. 4 2 (9 Η, J = 7. 5Hz) , 3. 1 ； ,J = 6. 9 H z ) , 4. ’ 7. 4 8 (3H, m) , 7. ® 2H, m), 8. 20 (2 H, s), g. 58 (1H, s). (實施例3 2 7 - 2) 2-[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(6_苯基_1丑_吡唑_3_基）甲 基]胺基}乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基）-2-曱基丙酸鹽酸
[(6-苯基-吡啶-3-基）甲基]胺基}乙基卜丨，^噻唑_2_基] 硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯74〇mg溶解於二氯甲烷1〇mL， 添加三氟乙酸4 m L ’於室溫攪拌2 〇小時。減壓濃縮反應液 後，殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 2 至〇: 1)精製。所獲得之化合物溶解於乙醚1〇mL，添加 317566 361 1359810 4mol/L鹽酸-乙酸乙醋2mL’室溫下攪拌1小時。澹取析出 之固體，獲得白色固體之標題化合物22〇mg。 XH —NMR (DMSO—d6, 3 00 ΜΗ z) <5:1. ig (3^ t j _ 7. 2Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2. 48 (2 H, q, j = 7. 2Hz), 3. 08 (2H, t, J —7. 2Hz) , 4. 03 (2H, t, J = 7. 2Hz) ,4. 92 (2H, s) , 7. 49 (1H, s) , 7. 57-7. 61 (3H, m ),8. 0 8-8. 11 (2H, m) , 8. 1 9 (2H, s) , 8. 3 4 (2 H, s)，8. 6 6 (1H, s). MS : 5 2 0 (M++l) · [實施例328] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（戊基）胺基]乙基卜丨，3_噻 °坐-2 -基）硫基]-2 -甲基丙酸獻漠酸鹽
以實施例265-1合成之2-{[5-(2-胺基乙基）-4-甲基 -1’ 3-嚷唾—2-基]硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯及卜碘化戊 燒作為起始原料’進行與實施例326相同操作，獲得之化 合物溶解於乙醚，並使與3〇%氫溴酸_乙酸作用而獲得標題 化合物。 362 317566 1359810 1H —NMR (DM S O—d 6，4 Ο Ο ΜΗ z ). δ : Ο · 8 6 (3 H, t j — 6· 9Hz) , 1. 16 (3 Η, t，J = 7. 5Hz)，1. 20-1. 3〇 (4 H，m)，1· 43 —1· 58 (8H，m)，2· 47-2. 53 (2Η m) 3. 03 (2 Η, t , J = 7. ΟΗζ)，3. 4 4 (2 Η, t, J = j 6Ηζ) ，3. 89 (2Η, t, J=7. ΟΗζ) , 7. 5 0 (1 Η, s) , 8. 3 9 (2 Η, s). MS : 4 2 3 (Μ++ 1).
[實施例329] 2~[(4-{2-[(5-乙基哺°定-2-基）（己基）胺基]乙基卜1 3_嚷 °坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫溴酸鹽
以實施例265-1合成之2-{[5-(2-胺基乙基甲基 -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及卜碟己院 作為起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得之化合 •物溶解於乙醚，並使與30%氫溴酸-乙酸作用而獲得標題化 合物。 ^H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0ΜΗζ) δ : 0. 8 5 6 (3Η, t, J =7. 0Hz) , 1. 16 (3H, t, J = 7. 7Hz), 1. 20-1. 3〇 ( 6H, m), 1. 4 2- 1. 54 (8H，m), 2. 4 4-2. 5 3 (2 H, m) .3.0 3 (2H, t, J = 6. 8Hz), 3. 40-3. 47 (2H, m), 3 • 90 (2H, t, J = 6. 8Hz), 7. 50 (1H, s), 8. 40 (2H, s ). MS : 4 3 7 (M++ 1).
[實施例330] 317566 363 1359810 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶__2_基）（辛基）胺基]乙基卜l 3一噻 唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫溴酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻唾-2_基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及1-碘辛烷作為起始原料，進行與實施例326相同操作， 獲得之化合物溶解於乙越’使與3_演酸_乙酸作用而獲 得標題化合物。 XH-NMR (DMS〇-d6> 4〇OMHz) <5:0. 87 (3 H, t, J = 7. 2HZ)，l I7 —l 45 (10H，m)，1· 6 2 —1. 8 1 (8H， m) , 2. 6 5 (2H, t, J==7> 2Hz) ,. 3. 5 4-3. 6 5 (2H, m) ’ 4. 0 5-4. 2 5 (4H，m)，8. 29 (1H, s)，8 6 7 (ih s ),9. 0 5 (1H, s). ’
MS : 4 6 5 (M+ + 1) o [實施例331] 2-[(4-{2-[(5-乙基哺咬+基以基㈣基化基卜^一嚷 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫溴酸鹽
以實施例2654合成之2_[(4令[(5_乙基錢令基) 胺基]乙基卜1)3一嚷唾'2一基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酉旨 及卜破壬烧作為起始原料，進行與實施例挪相同操作， 317566 364 1359810 獲得之化合物溶解於乙醚，並使與3〇%氫溴酸_乙酸作用而 獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 0. 87 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 19-1. 4 4 (12H, m) , 1. 6 0-!. 8l (8H> rn) , 2 . 6 5 ( 2 H, t , J = 7 p TT - \ Q r r 〇 7· 2Hz)，3· 5 5 —3· 6 8 (2H, m) ，4. 0 3-4. 2 5 (4H，m)，8. 29 (1H，s)， ),8. 98 (1H, s). ， MS : 4 7 9 (M++ 1) [實施例332] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2_基）（4_甲基戊基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2_甲基丙酸氫溴酸鹽
以實施例265-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及4-曱基戊醇作為起始原料，使用參考非專利文獻 [Tetrahedron，38，11461 (1998)]所合成之卜碘 _4_ 甲基 戊烷，進行與實施例326相同操作，獲得之化合物溶解^ 乙醚’並使與30%氫溴酸-乙酸作用而獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6，4 0 0MHz) 6 ·· 〇. 8 7 (3H t J = 7. 0Hz.) , 1. 10-1. is (5H, m) , 1. 48-i. 55 (9H, m )，2. 4 7- 2. 5 5 (9H，m)，3. 03 (2H，t，J = 7· 0H.Z)， 3. 41 (2H, t, J = 7. 〇Hz) , 3. 90 (2H, t, J = 7. 0Hz ,7. 5 2 (1H, s) , 8. 4 1 (1H, s). MS : 4 3 7 (M++ 1). 317566 365 1359810 [實施例333]
-1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫漠酸鹽
及5 -甲基己醇作為起始原料’使用參考非專利文獻 [Tetrahedron，38，1 1461 (1998)]所合成之卜碘—卜甲基 己烧，進行與實施例326相同操作，獲得之化合物溶解於 乙醚，並使與30%氫溴酸-乙酸作用而獲得標題化合物。 W-NMR (DMS〇-d6，4 0 ΟΜΗζ) ό : 〇. 8 4 (3H，t J = 7. 0Hz) , 1. 10-1. 29 (7H, m) , 1. 46-1. 51 (9H, m )，2. 4 8_ 2. 5 5 (2 H, m) , 3. 0 3 (2 H, t, J = 7 0Hz) 3. 4 4 (2 H, t, J = 7. 0Hz), 3. 9 1 (2 H, t, J = 7. 0Hz) ，7. 53(1 H, s) ,8.44(1 H，s). MS : 4 5 1 (M++l).
[實施例334] 2-[ (4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（6-甲基庚基）胺基]乙基} -1，3-噻哇-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫溴酸鹽
317566 366 1359810 以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及6_曱基庚醇作為起始原料，使用參考非專利文獻 [Tetrahedron，38，1 1461 (1998)]所合成之6_ 甲基-卜碘 庚烧，進行與貫把例3 2 6相同操作，獲得之化人物玄解於 乙 w— !H-NMR (DMS〇-d6, 4 0 0MHz) «5 : 〇. 8 2-0. 9 5 (8H ,m) , 0. 9 7- 1. 6 0 (1 6 H, m) , 2. 5 0-2. 5 4 (2H, m), 3. 03 (2H，t，J = 7. 0Hz)，3 3 7 _3 4 6 (2h,⑹，3 85-3. 91 (2H, m), 7. 52 (l H) s), 8. 4〇 (1H> s)> 8 .4 7 (1H，s). MS : 4 6 5 (M + + 1).
[實施例335] 2-({4-[2-((5-乙基哺咬-2_基）{[卜（4_氣苯基）鲁口比咬 -4-基]甲基}胺基）乙基K3一噻唾_2_基}硫基）一2_甲基丙 酸鹽酸鹽
以實施例265一1合叙2-[(4|[(5-乙基㈣一2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻嗤-2-基）硫基]|甲基丙酸第三丁西旨 及與參考例16至18相同方法所合成之4_(氯甲 作，獲得標題化合物。4進订與實施例327相同操 367 3]7566 ⑧ 1359810 NMR (DMSO—d6, 4 0 0MHz) δ \ 1. 16 (3H, t, J = 7. 7 H z) , l. 5 0 (6H，s)，2. 4 7 (2H，q，J = 7 . 7 H z), 3 . 0 5 ( 2 H, t, J = 7 . 1Hz)，3. 9 2 (2 H, t, J = 7 . 1Hz) ，4. 64 (2H, s)，7. 2 8- 7. 3 4 (2H, m)，7. 5 0 (1H, s )，7. 67 (1H, s) , 7. 7 9 - 7. 8 3 (2H, m)，8. 3 5 (2H, s) , 8. 39 (1H，s) · MS : 5 2 7 (M+ + 1)。 [實施例336] 2-[(4-{2-[{[1-(4-氯苯基）-1及-卩比唾-4-基]甲基}(5_乙基 °密咬-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唾_2-基）硫基]-2-甲基丙 酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之|9 胺基]乙基-基）(乙基㈣-2_基） 及與參考例16至18相同方法;^ —甲基丙酸第三丁醋 氣苯基）-則唾作為起始原^成^⑽基）_卜（4— 作，獲得標題化合物。 叶進订與貫施例327相同操 317566 368 1359810 1H_NMR (DMS〇-d6, 4 0 0MHz) 6:1. 15 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 5 0 (6H, s)，2. 4 5 (2 H, q，J = 7. 6Hz), 3. 03 (2H, t, J = 7. 0Hz), 3. 90 (2H, t, J = 7. 〇Hz) ,4. 62 (2H, s) , 7. 48 (1H, s) , 7. 53 (2H, d, J-7. 0 H z) , 7. 6 8 (1 H, s ) , 7 . 8 2 (2 H, d, J = 7 . 〇 H z ) , 8 · 3 1 (2H, s) , 8. 4 1 (1H, s). MS : 5 3 4 (M++ 1).
[實施例337]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[i-(4一曱基苯基）— π一吡 。全-4-基]曱基丨胺基）乙基]-1，3-噻唑_2-基}硫基）_2_甲基 丙酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之
胺基]乙基卜1,3-噻唾-2咳）访2 [(5-乙基。密咬-2-基） 及與參考例16至18相同^法二基、]甲基丙酸第三丁醋 甲基苯基）„嗤作為起合成之4—(氣甲基）-卜（4_ 操作，獲得標題化合物。’、料’進行與實施例327相同 317566 369 1359810 lH —NMR (DMS〇 —d6，400ΜΗζ) (5:ι· 15 (3H, t，J== 7. 5Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2. 32 (3H, s) , 2. 46 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 03 (2H, t, J = 7..〇Hz), 3. 90 (2H ,t, J = 7. 0Hz) , 4. 62 (2H, s) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 49 (1H, s) , 7. 63 (1H, s) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 3 2 (2H, s). MS : 5 2 3 (M++ 1).
[實施例338] 2-({4-[2-((5-乙基嘧啶—2-基){[卜(3一甲基苯基)—i"—吡 吐-4-基]甲基}胺基）乙基Η」，唾—2_基}硫基）_2_甲基 丙酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2、「 • '胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫j 2~[(卜乙基嘧啶―2 —基） 及與參考例16至18相同方法所1 2甲基丙酸第三丁酯 甲基苯基）-1及-〇比唑作為起始_成之4~(氯曱基）-1-(3- ipL , 操作，獲得標題化合物。 運行與實施例327相同 317566 370 1359810 JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) δ : l. 15 (3H, t,]= 7. 5 H z) , 1. 5 0 (6H, s) , 2. 3 6 (3 H，s)，2. 4 7 (2 H，
d，J = 7. 5Hz)，3. 04(2 H，t，J = 7· iHz), 3. 92 (2H ，t，J = 7· 1Hz)，4. 6 3 (2H, s) , 7. 0 8-7. 10 (1H，邡 )，7. 34 (1H，t，J = 7. 8Hz)，7. 50 (1H，s)，7. 56 -7. 65 (3H, m) , 8. 34 (2H，s)., 8. 38 (1H s) MS : 5 2 3 (M + + 1).
[實施例339] 2一（{4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[1一（2_甲基苯基）4俨吡 咏-4-基]甲基}胺基）乙基]-n嚷唾_2_基}硫基）_2—甲基 丙酸鹽酸鹽
以貫施例265-1合成之？、 胺基]乙基卜u，嗤—2_基[(5'乙基心|基) 及與參考例16至18才目同方^基八卜2 一甲基丙酸第三丁醋 甲基苯W比唾作為起^^成之4-(氯甲基）_H 操作，獲得標題化合物。D原料，進行與實施例327相同 317566 371 ⑧ 1359810 iH-NMR (DMS O-d6，400 MHz) δ:ι·16(3Η t J== 7. 9Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2. 17 (3H, s) , 2. 46-2. 1 (2H，m)，3. 04 (2H，t’ J = 7. 〇Hz)，3 93 (2h，【 J = 7. 0Hz) , 4. 6 9 (2H, s) , 7. 3〇-7. 3δ (4H, m), .5 1 (1H，s)，7· 67 (1H, S)，8. 〇〇 (1H，s)，8 39 2 H, s ). MS : 5 2 3 (M++ 1).
[實施例340]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[1_吡啶—卜基^办—吡唑 -4-基]甲基}胺基）乙基]-1，3-噻唾_2_基}硫基）_2_甲基丙 酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2—[(5_乙基咬今基） 胺基]乙基卜1，3-噻唾-2-基）硫基]— 基丙酸第三丁酷 及與參考例16至18相同方法所合成之2_[4_(氯曱基） 及比坐1-基]吼。疋作為起始原料，進行與實施例挪相 同操作，獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6, 4〇〇ΜΗζ) δ:1. 16 (3H, t, J = 7· 7Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2. 46-2. 51 (2H, m) , 3. 0 (2H, t, J = 7. 0Hz), 3. 94 (2H, t, J = 7. 0Hz), 4. 68 (2H，s)，7. 33 (2H, dd，J = 4. 7，7. 0Hz)，7. 51 (lH» s) , 7. 77 (1H, S) , 8. 3 7-8. 5 4 (4H, m).
Ms ： 5 1 〇 (M++ 1) 0 372 317566 [實施例341] 2-[(4-{2-[[(l-環已基-n% -2-基）胺基]乙基}-1，3-噻〇坐〜 鹽酸鹽 4-基）甲基](5_乙基嘧啶 2基）硫基]_2一甲基丙酸
以實施例2 6 5 -1合成之2「r 胺基]乙基噻哇-2-基）^'ί2'[(5—乙㈣咬I基） ε 10 , 爪基]-2-甲基丙酸第三丁酯 '、S时法所合成之4-(氯甲基）+環 己基普•作為起始原料，進行與實施例327相同操 作’獲得標題化合物。 XH-NMR (DMS0-d6) 4 0 0ΜΗζ) δ : l. 08-1. 41 (6Η ’m)，1, 50(6Η，s)，1. 58-2. 〇〇 (7H，m)，2. 47-2 .54 (2H，m)，2. 9 9 (2H, t, J = 6. 5Hz)，3. 8 6 (2H’ t，J = 6. 5Hz)，4. 05 (1H，s) , 4. 57 (2H，s)，7. 39 (1H，s)，7. 49 (1H，s)，7. 72 (2H, s). MS : 5 1 5 (M + +l).
[實施例342] 2~({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[1-(2-噻吩基）-1好-吡唑 一4-基]甲基}胺基）乙基]_!，3_噻哇_2—基}硫基）_2_甲基丙 酸 鹽酸鹽 (參考例22) 4~(氣曱基）-1-(2-噻吩基）-ΐ丑-吡唑 317566 373 ⑧ 1359810 CK5 將1H-吼嗤-4-羧酸乙醋7.0g及2-碘噻吩1〇 5g溶解 於DMSO 50mL ’添加碳酸郐6.91g及銅粉31. 7mg，於15〇 °C攪拌6小時。反應液於80°C冷卻，添加溴乙院2mL，擾 拌2小時後’冷卻至室溫。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水 洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物以矽膠層析（溶 出溶媒；己烷：乙酸乙酯=9:1)精製，獲得白色固體之1-(2_ 噻吩基毗唑-4-羧酸乙酯2.23g。所獲得之化合物進 行與參考例17至18相同反應而獲得標題化合物。
〜以實施例265-1合成之2-[(4-{2—[(5一乙基〇密咬一2_基 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2_曱基丙酸第三丁酯 考例22所合成之4_(氯甲基）_卜（2~噻吩基）|吼 ;作為起始原料，進行與實施例327相同操作，獲得標題 317566 374 1359810 !H-NMR (DMSO-d6> 4 0 0MHz) (5:1. 16 (3H, t, J = 7. 4Hz)，1. 51 (6H, s) , 2. 4 9 (2 H, q, J = 7. 4Hz), 3. 0 6 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 94 (2H, t, J = 7. 〇Hz) ,4. 64 (2H, s)，6. 9 6 — 7. 0 0 (1 H, m)，7. 23-7. 26 (1H, m) , 7. 5 2 (1H, s) , 7. 6 4 (1H, s) , 8. 3 3 (1H, s) , 8. 3 9 (2H, s). MS : 5 1 5 (M++ 1).
[實施例343] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-異丁基-；i丑-吡唑_4—基） 甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸鹽 酸鹽 孤 (參考例23) 4-(氯甲基）-1-(2-曱基丙基）_；[丑-吡唑
將1/M比唑-4-羧酸乙酯5· 0g溶解於MF 5〇mL，添加 60¾氫化鈉1. 57g，於〇t攪拌3〇分鐘’接著添加碘化異丁 烷4. 7mL，攪拌14小時。反應液中添加水後，以乙酸乙酯 萃取，有機層以水洗淨後’以硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘 餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙H 2)精製， 獲得油狀物之Η2—曱基丙基）-1及今坐+缓酸乙醋 6乂g:所獲得之化合物進行與參相Π至18相同反應獲 付標題化合物。 -j，刼作’使用】Η’唑-4-羧酸乙酯與碘化丁烷，獲 氣甲基）1-(2-甲基丙基）一1Η_吡唑，使用ιη_吡唑 317566 375 1359810 -4-羧酸乙酯與苯曱基溴獲得4一（氯甲基）_卜（苯甲基） -1Η - π比 °坐。
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及與參考例23所合成之4-(氯甲基）-1-異丁基— ljy_卩比嗤作 為起始原料’進行與實施例327相同操作，獲得標題化合 物。 'H-NMR (DMS〇-d6) 4 Ο 0MHz) (5:0. 78 (6 Η, d, J = 6. 6Hz), 1. 16 (3 Η, t, J = 7. 4Hz), 1.. 5 1 (6 Η, s) 2· 00 — 2. 08 (1 Η, m), 2. 4 6 — 2. 5 5 (2Η, m) 3 00 ( 2 Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 83 — 3. 8 9 (4 Η, m) , 4 6 0 (2 Η ，s)，7. 4 3 (1Η, s)，7. 5 0 (1 Η, s)，7. 69 (1Η, s), 8. 3 9 (2Η, s). MS : 4 8 9 (Μ++ 1).
[實施例3 4 4 ] 2~[(4-{2-[[(1-丁基-1丑_口比°坐-4-基）曱基](5 -乙基η密u定 ~2-基）胺基]乙基}-1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 鹽酸鹽 317566 376 1359810
以實施例265- -1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶—2-基）
起始原料’進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6, 4 0 0MHz) <5 ： 〇. δ4 (3Η, t, J = 7. 0Hz) , 1. 13-2. 26 (5H, m) , l. 3 4 (6 H, s) 1. 6 4-1. 72 (2H，m)，2. 47 —2. 68 (2H，m), 2. 99 (2H, m)，2. 8 5 (2H, m) 4. 02 (2H，t, J = 7. 0Hz) ,4.57( 2H, s)，7. 39 (1H，s)，7. 48 (1H，s> , 7. 68 (1H，s )，8. 3 6 (2H, s). MS : 5 1 5 (M++ 1).
[實施例345] _ 2-[(4-{2-[[U-苯甲基比唑-4-基）曱基](5-乙基嘧啶 -2-基）胺基]乙基}-1，3_噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 377 317566 1359810 及與參考例23所合成之1-苯甲基-4-(氯甲基卜丨及―吡唑作 為起始原料，進行與實施例327相同操作，獲得標題化合 物。 H —NMR (DMSO-d6, 40 ΟΜΗζ) δ:1. 15 (3Η, t, J = 7· 8Hz) , i. 56 (6H> s) ( 2 5〇 (2H( t> J=7 gHz) ^ 2· 9 0 -3. 0 3 (2H, m) , 3. 8 0- 3. 8 8 (2H, m) , 4. 5 6 ( 2H，s)，5· 26 (2H, s)，7. 16-7. 45 (7H，m)，7. 77 (1H, s) , 8. 34 (2H, s). MS : 5 2 3 (M+ + 1) o [實施例346] 2-{[4-(2{(5-乙基嘧啶_2_基）[(2幻_3一苯基丙—^烯—卜基] 胺基}乙基）-1，3-噻唑>_2_基]硫基卜2一甲基丙酸
以實施例265-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘴衫一基） 胺基]乙基}-1’3’唑〜2_基)硫基卜"基丙酸第三丁醋 及肉桂漠作為起始原料，進行與實施例挪 作 得標題化合物。 317566 378 1359810 W-NMRCCDCIwAOOMHzi^UliSH’t.Js?· 9Hz)，1. 63 (6H，s)，2. 48 (2H，t，J = 7. 9Hz)，3. 13 (2HS t, J = 7. 0Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 7. OHz) , 4 .33 (2H，d，J = 4. 7Hz)，6. 17-6· 25 (lH，m), 6. 5 Ο (1H, d，J = 16. 4Hz), 6. 96 (1H, s), 7. 18-7. 37 (6H, m) , 8. 2 Ο (2H, s). MS : 4 6 9 (M++ 1).
[實施例347] 2-{[4-(2{(5-乙基嘧啶-2-基）[(2£')-3-(4-氟苯基）丙一2一 烯-1-基]胺基丨乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 (參考例24) (2五）-3-(4-氟苯基）丙-2-婦-1-醇
OH
4-氟肉桂酸10g溶解於四氫呋喃i2〇mL，冰冷下，滴 •入三乙基胺10. 12mL及氯甲酸乙酯6· 92mL，攪拌1小時。 反應溶液中滴入氫硼化鈉6. 87g之水60mL的溶液，於室溫 授拌一夜。添加lmol/L鹽酸水溶液2〇〇mL，以乙酸乙醋萃 取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己 烷：乙酸乙酯=5 : 1至1 : 1)精製，獲得白色固體之標題化 合物9. 36g。 317566 379 1359810 iH-NMR (CDC13， 3〇〇MHz) <5:4. 31—4. 33 (2H，m) ，6. 24-6· 33 (1H，m) , 6. 59 (1H，d，J = 15. 9Hz) 6. 98-7. 〇4(2H，m)，7. 33-7. 38 (2H，m). (參考例25) 1-[(1幻-3-氣丙-1-烯-1_基]_4_氟苯
Cl
將參考例24所合成之（2^-3-(4-氟苯基）丙―卩-烯一卜 醇1. 36g溶解於二氣甲烷45mL，冰冷下，添加吡啶〇. 78g 及亞硫醯氯0.72mL，攪拌30分鐘。以二氯曱烷稀釋，依 序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾_，減壓鶴 除洛媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷）精製，獲得 無色油狀物之標題化合物1. 1 g。
^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 4. 2 3 (2Η, d, J=6. 3 Hz) , 6. 19-6. 29 (1H, m) , 6. 62 (1H, d, J = 1 5. 6H z)，6. 9 9 - 7. 0 5 (2H，m) , 7· 3 3 - 7. 3 8 (2H，m).
以實施例265-1合成之2-[(4_丨2_[(5_乙基嘧啶1 —基 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2一甲基丙酸第三丁酯土 及參考例25所合成之卜[(1幻—3_氯丙烯_卜基卜扣1 "〇 317566 ® 1359810 笨作為起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標題 化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 26 (3H, t, J = 7 6Hz) . 1. 61 (6H, s) , 2. 57 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 3 15 (2H, t, J = 7. 〇Hz) f 4 〇2 (2H, t, J = 7. 〇HZ) , 4 • 40 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 6. 04-6. 14 (1 H, m) , 6. 5 7 (1H，d，J = 15. 8Hz)，6. 96 —7. 01 (2H, m) , 7. 07 (1H, s), 7. 26-7. 36 (2H, m), 8. 39 (2H, s). MS : 4 8 7 (M++ l)
[實施例348] 24(4_{2-[[(2幻-3-(4-氯苯基）丙-2_烯-1-基](5-乙基嘧 啶一2 一基）胺基]乙基卜丨，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
OH 二實施例265]合成之2_[(4|[(5_乙基口密唆一 2_基） 胺基]^基Η}噻唾_2一基）硫基]一2_曱基丙酸第三丁酉旨 及肉桂酸作為起始原料’使 24至25同樣的操作所入出夕】 -1-謹…氯~4 一 [⑽一 3-氣丙+烯 土 灯”貫施例326相同操作，獲得標題化合物。 317566 381 1359810 iH_NMR (CDC13，3 00 ΜΗ ζ) ά:1. 21 (3H, t J = 7 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2. 4 8 (2H, q, j = 7 5Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 9 2 (2H, t, j = 7. 2Hz) , 4 • 32 (2H，d, J = 6. 〇Hz) , 6. 13-6. 22 (1H, m) , 6. 4 6 (1H, d, J = 15. 9Hz), 6. 96 (1H, s), 7. 22-7. 29 (4H, m) , 8. 2 0 (2H, s). MS : 5 0 3 (M++ 1).
[實施例349] 2-丨[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(三氟甲基）苯曱基]胺 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以貫施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5 -乙基嘧咬-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]—2—甲基丙酸第三丁酯 籲及1-(溴曱基）-4-(三氟甲基）苯作為起始原料，進行與實 施例3 2 6相同操作’獲得標題化合物。 JH-NMR (CDCI3, 300 MHz) <5:1. 21 (3 H, t, J = 7. 6Hz)，1. 6 2 (6 H, s)，2. 4 9 (2 H, q, J = 7. 6Hz) , 3, 0 9 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 9 2 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4 ,8 6 (2H, s)，6. 93 (1H, s)，7. 3 3 (2H, d，J = 8. 1H z)，7. 5 3 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 2 0 (2H, s). MS : 5 1 1 (M++ 1).
[實施例350] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(三氟曱氧基）苯曱基] 317566 382 1359810 胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2—甲基丙酸
以實施例265-1合成之2 —[(4_{2_[(5_乙基嘧啶_2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]甲基丙酸第三丁酯土
及卜臭甲基）-4-(三氟甲氧基）苯作為起始原料，進行與 實施例326相同操作’獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) d ： 1. 2 2 (3H t J = 7 5Hz), 1. 62(6H> s),2. 50(2H> q> j = 7；5Hz； 3 0 8 (2H, t, J =6. 9Hz) 3 q wotJ ’ · .82 (2H，s)，6. 95 (1H s) 7 … . ），4
,7 2, r?H H T ，S) , 7. 13 (2H，d，J = 8. 4H z)，7. 25.C2ri, d, J = 8 j\ Tj 、 8· 4Hz) , 8. 23 (2H s) MS : 5 2 7 (M++1) o * ； · [實施例351]
以實施例2 6 5 -1合成 胺基]乙基}-1，3-噻唉〜2〜 及（4 _ >臭苯氧基）本作為起 之2 [ (4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 基）都I基]-2-甲基丙酸第三丁酯 始原料’進行與實施例326相同 317566 383 1359810 操作’獲得標題化合物。 JH-NMR (CDC 1 3, 300 MHz) <5:1. 20 (3 H, t, J = 7. 8Hz) , 1. 65 (6H, s) , 1. 68-l. 83 (4H, m) , 2. 46 ( 2H’ Q> ; = 7· 8Hz)，3. 11 (2H，t, J = 6. 9Hz) , 3. 56 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 91 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 9 8 (2H’ t，J=6. 0Hz)，6 8〇 一 6, 96 (4H, m), 7 24 — 7 · 3 0 (2 H，m)，8. 17 (2h s) MS : 5 1 5 (M++ 1).
[實施例352] 2-[(4_{2-[(聯苯-4~基甲基）(5_乙基嘧啶—2_基）胺基]乙 基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成之9
胺基]乙基}-l，3-噻唑基）护〇 土疋土J 及4-(溴甲基）聯苯作為起始 ^ i〇〇 β vu人 原抖，進行與實施例327相同 操作，獲付&通化合物。 ^H-NMR (CDC13> 3〇〇MH2) 6 5Hz) ,1.66 (6H, s) 2 . c 3 l (3H, t, J = 7. 49-3. 58 (2H, m), 4 1χ__ (2H,q»J = 7. 5Hz),3. ，s)，7· 30-7· 56 (1〇H '、4· 18 (2H，⑹，5. 31 (2H MS : 5 1 9 (M++1) , 8, 47 (2H, b r s).
[貫施例3 5 3 ] 317566 384 1359810 2-{[4_(2-{(5-乙基嘧啶-2一基）[4_(1好吡唑卜基）苯曱基] 胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}_2_曱基丙酸鹽酸鹽 以ύ 以實施例265-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1’3-噻唑-2-基)硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 及卜[4-(溴曱基）笨基]吡唑作為起始原料，進行與實 施例327相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) a : 1. 29 (3H, t, J = 7. 5Hz) ’ 1. 61 (6H，s)，2· 62 (2H, q, J==7 5Hz)，3. 13 (2H，t’ J = 6. 9Hz)，4. 13 (2H，t，j = 6. 9Hz)，5 .05 (2H, s) , 6. 47 (1H, s) , 7. 3 9- 7. 4 2 (3H, m), 7. 6 6- 7. 7 2 (3H，m) , 7. 92 (1H，d，J = 2. 4Hz)，8. 46 (2H，s). MS : 5 0 9 (M++ 1).
[實施例354] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(1 及-1，2, 4-三唑-1-基） 本甲基]胺基}乙基）-1，3-噻嗤-2-基]硫基}—2 -曱基丙酸 鹽酸鹽
385 317566 1359810 以實施例265-1合成之2-[(4-{2—[(5-乙基嘧啶_2—基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及1-[4-(溴甲基）苯基]_ι丑_1，2, 4-三唑作為起始原料，進 行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 NMR (CD C 1 3, 3 0 〇ΜΗ ζ) ά:1. 30 (3 H, t J = 7 5Hz)，1· 63 (6H，s)，2 6 5 (2H, Q，J = 7 5Hz) , 3 30 (2H，t，J = 7. 2Hz)，4. 20 (2H，t，J = 7. 2Hz) 5 .18 (2H, s) , 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 68-7! 7 2 (3H，m) , 8. 1 7 (1H，s)，8. 5 0 (2H, S) , 8, 95 (1H ，s ). MS : 5 1 0 (M++ 1) [實施例355] 2-[(4-{2-K5-乙基対_2_基）（2_萘？基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基)硫基]|曱基丙酸鹽酸鹽
以 實施例265~1入士 + 「 α成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}_1，3-嚷β坐〜？ | ^基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及2-(溴曱基）萘作為起和 &始原料，進行與實施例327相同操 作，獲得標題化合物。 317566 386 1359810 ^-NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) 6:1. 13 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 46 (6H, s) ( 2. 44 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 02 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 90 (2H, t, J = 6. 9Hz) ,4. 90 (2H, s) , 7. 3 3- 7. 4 5 (4H, m) , 7. 66 (1H, s )，7. 7 9 -7. 8 6 (3H, m) , 8 3〇 (2H, s) MS : 4 9 3 (M++ 1) 0 [實施例356]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶〜2_基）（1_萘甲基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基μ2-甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例265 一1合成之2 - [(4 - {2-[(5_乙基射-2-基） 胺基]乙基卜1，^♦坐i基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁醋
及卜（氯甲基）萘作為起始原料，進行與實施例奶相 作，獲得標題化合物。 " 'H-NMR (DMSO-dc ο η πλ/γττ 、， ,3 0 0MHz) δ : 1. ι6 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 46 (6Η, s) 2 4 7 (9 t-j 47 (2 Η, q, j = 7. 5Hz), 3. 0 4 (2 H, t, J = 7. 2Hz) ^ q 1 / 9 tt nz) , d. 91 (2H, t, J = 7. 2Hz) ,5. 25 (2H, s), 7. 2p fiT-j j T _ C1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 3 9-7 .4 6 (2 H, m) , 7. 5 2 — 7 5 6 f 9 M m、 <?
t> b (2H, m) ,7.83 (1H, d, J =8. 4Hz) , 7. 9 4-7. 97 n M ^ y ^ U H, m) , 8. O3-8. 06 (1H, m) ,8.33 (2H, s). MS : 4 9 3 (M++ 1). 3Π566 387 1359810 [實施例357] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(2-苯基-1，3-噚唑-4_基） 曱基]胺基}乙基）-1，3-噻嗤-2-基]硫基卜曱基丙酸鹽 酸鹽 (參考例26) 4-(氯甲基）-2-苯基-1,3-噚唑
將苯曱醯胺lO.Og及1，3-二氯丙酮10.5g溶解於乙醇 100mL，回流8小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液，殘餘物 以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=7 : 1)精製，獲得 白色固體之標題化合物4. 6g。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:4. 58 (2 H, s), 7. 45 7. 4 7 (3 H, m) , 7. 71 (1H, s), 8. 01 — 8. 06 (2H m
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例26所合成之4-(氣甲基）-2_苯基—^-噚唑作為
317566 388 1359810 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:1. 27 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 6 8 (6H, s) , 2. 6 2 (2H, q, J = 7. 5Hz)，3. 2 7 (2H, t, J=6. 3Hz)，4. 4 3 (2H, t, J = 6. 3Hz)，4 • 89 (2H, s) , 7. 17 (1H, s) , 7. 4 3 -7. 47 (3H，m), 7. 9 9 -8. 0 4 (2 H, m) , 8. 16 (1 H, b r s) , 8. 4 8 (2 H, s). MS : 5 1 Ο (M++ 1).
[實施例358] 2-( {4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[2-(4-甲基苯基）_1，3-噚 唾-4-基]甲基丨胺基）乙基]-j，3-噻唑一2-基}硫基）-2-甲基 丙酸 鹽酸鹽 (參考例27) 4-（氯曱基）-2-(4-甲基苯基）-1，3-噚唑
將4—甲基笨曱醯胺10. Og及1，3-二氯丙酮9. 4g溶解 於乙醇lOOmL’回流8小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液， 殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1至7 : 1)精製，獲得白色固體之標題化舍物7 8g。 H —NMR (CDC 1 « ^ 1 3, 3 0 0MHz) (5:2. 40 (3 H，s) , 4. 57 (2 H, s) , 7 〇c - • 2 6 (2H，d, J = 8. 1Hz) , 7. 6 7 (1 H, s)， 7. 92 (2H，d，J==8 1Hz). 389 317566 1359810
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2-基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2 —基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及參考例27所合成之4-(氣曱基）-2-(4-甲基苯基）4,3- 口^唑作為起始原料，進行與實施例327相同操作，獲得標 題化合物。 H —NMR (DMSO —d 6» 3 0 0 ΜΗ ζ ) (5:1. 15 (3 H, t, J = 7. 5Ηζ)，1. 50 (6Η, s)，2. 36 (3Η，s)，2· 47 (2Η， Q，J = 7. 5Hz)，3‘ 08 (2Η，t, J = 7. 2Hz)，3. 99 (2Η ’ t，J = 7. 2Hz)，4. 7 1 (2H, s)，7. 3 2 (2H，d，J=8. 1Hz) , 7. 50 (1H, s) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 9 7(1H，s)，8.33(2H，s). MS : 5 24 (M++l). 鲁[實施例.359 ] 2-( {4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[2-(4-氟苯基）-1，3-噚唑 -4-基]甲基}胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙 酸鹽酸鹽 (參考例28) 4-(氯甲基）-2-(4-氟苯基）-1，3-噚嗤
390 317566 1359810 將4_戴苯甲驢胺l〇. 〇g及1，3-二氯丙酮9. 5g溶解於 乙醇1 OOmL ’回流8小時。冷卻後，減壓下濃縮反應液， 殘餘物以石夕膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1至7 : 1)精製’獲得白色固體之標題化合物4. 3g。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:4. 56 (2 H, s), 7. 11 -7. 17 (2H，m), 7. 69 (1H, s), 8. 00-8. 05 (2H，m
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例28所合成之4-(氯甲基）-2-(4-氟苯基）-1，3-噚 嗤作為起始原料，進行與實施例327相同操作，獲得標題 鲁化合物。 H NMR (DMSO-d6，300 MH z) 5:1. ig (3H, t，J = 7. 5Hz)，1· 51 (6H，s)，2. 49 (2H，q，j = 7. 5Hz)， 3.11(2H, t, J = 7. 2Hz), 4. 03 (2H, t, J = 7- 2 Hz) ,4. 7 5 (2H, s) , 7. 3 3 - 7. 3 9 (2H, m) , 7. 5 3 (1H, s )，7. 9 6-8. 0 1 (2H, m)，8. 0 7 (1H, s)，8. 3 9 (2H， s). MS : 5 2 8 (M++ 1).
[實施例3 6 0 ] 2-{ [4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(2-笨基-i，3一噻唑-4-基） 391 317566 1359810 曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽 酸鹽 (參考例29) 4-(氯曱基）-2-苯基-1，3-噻〇坐
將硫代苯甲醯胺10. 〇g及丨，3_二氣丙酮9. 25g溶解於 丙酮200mL，於室溫攪拌8小時。減壓下濃縮反應液，添 加甲醇200mL，回流1. 5小時。冷卻後，減壓下濃縮反應 液’殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙酯=7 : ^) 精製，獲得褐色油狀物之標題化合物5. lg。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 4. 75 (2 H, s) , 7. 31 (1H, s) , 7. 41-7. 46 (3H, m) , 7. 9 3 - 8. 0 3 (2H, m
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） .私基]乙基} -1.，3-噻嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例29所合成之4-(氯甲基）-2-苯基-1，3-噻唑作為 起始原料，進行與實施例3 2 7相同操作，獲得標題化合物。 317566 392 1359810 'H-NMR (CDC13i 3 0 0MHz) (5:1. 27 (3H, t, J = 7. 5 Hz) , 1. 65 (6 H, s) , 2. 6 1 (2H, q, j = 7 SHz) 3 2 8 (2H, t, J = 6. 3 Hz) , 4. 4 6 (2 H, t，J = 6. 3Hz), 5 .0 8 (2H, s), 7. 19 (1H, s) , 7· 4 3-7. 4 5 (3 H, m), 7. 7 6 (1 H, b r s ) , 7. 89 — 7. 9 3 (2 H, ni) , 8 4 7 (2 H s). MS : 5 2 6 (M + + 1) 0 [實施例361] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧。定-2_基）[(4-甲基-2-苯基-1，3-口· 唑-5-基）甲基]胺基}乙基）-1，3-噻嗤-2-基]硫基丨_2一甲基 丙酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶—2_基） •胺基]乙基卜1，3-噻唑—2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁醋 及參考專利文獻[W00100603]等所合成之5-(氯甲基）_4一 甲基-2-苯基-1,3-卩等唑作為起始原料，進行與實施例 相同操作，獲得標題化合物。 NMR (CDC13. 300MHz) <5 : 1. 3〇 (3H, t J = 7 5Hz) , 1. 62 (6H, s) , 2. 53 (3H, s) , 2. 67 (2H, q> J = 7. 5Hz)，3. 42-3. 52 (2H，m)，4.. 31-4, 37 (2H ，m)，5. 2 7 (2H，s)，7. 4 8- 7. 5 7 (3H, m) , 7 9 4 (1 H, b r s) , 8.19-8. 2 2 (2 H, m) , 8. 5 2 (2H, b r s). MS : 5 2 4 (M++ 1) _ 317566 393 1359810 [實施例362] 2-{[4-(2-{(5-乙基喷咳_2_基）[(4—甲基_2_苯基_1>3 一嚷 嗤-5-基）甲基]胺基}乙基h，3_噻唾个基]碗基}令〒基 丙酸 鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5_乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 及參考專利文獻[W00100603]等所合成之氣甲基）一4_ f基-2-苯基-1’3♦坐作為起始原料’進行與實施例奶 相同操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (DMS〇一d6, 300MHz) (5:1· 17(3h f J = 7. 5Hz) , 1. 5 1 (6H, s) , 2. 4 4-2. 5l (5H> m) , 3. 〇 2 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 90 (2H, t, J = 7 5Hz)> 4<
88 (2H, s) , 7. 41-7. 49 (4H, m) , 7. 8 l —7 8 5 (2 H .,m) , 8. 3 5 (2H, s). MS : 5 4 0 (M+ + 1).
[實施例3 6 3 ] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(5-曱基-2-笨基_i，3_噻 唑-4-基）曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基 丙酸鹽酸鹽 394 317566 ⑧ 1359810
以實施例265-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘧啶_2-基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2〜基）硫基]—2_曱基丙酸第三丁酯 及4-(氣曱基）-5-曱基-2 一苯基-丨，3_噻唑作為起始原料， 肇進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO_d6，3 0 ΟΜΗζ) δ:ΐ·ΐ5(3Η, t j = 7. 5 H z) , 1. 51 (6H, s), 2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) 2. 53 (3H, s), 3. 10 (2H, t, J = 7. 2Hz), 4. 06 (2H ，t，J = 7. 2Hz)，4. 83 (2H, s) , 7. 43-7. 4 8 (3H, m ),7. 51 (1H, s) , 7. 7 8 -7. 8 2 (2H, m) , 8. 36 (2H, s ). MS : 5 4 0 (M++ 1)、 [實施例364] # 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(2-苯基嘧啶_5_基）甲基] 胺基}乙基）-1，3 -噻哇-2-基]硫基}-2~·甲基丙酸鹽酸鹽 (參考例30) (2-苯基嘧啶-5-基）曱醇
OH
將2-苯基嘧啶-5-甲醛2. Og溶解於乙醇2〇mL，冰冷 317566 395 1359810 下，添加氫棚化鋼411mg，於rc㈣η、時。反應液中六 =水’以乙酸⑽萃取。以·氣化銨水溶液、再以飽^ 艮孤水洗淨後’以無水硫酸納乾燥。㈣鶴除溶媒，獲 白色固體之標題化合物1. 75g。 Z) δ : 2. 19 (1H, 1 Hz)，7. 4 7- 7 8. 8 Ο (2H, s) · t, J = 5. 5 2 (3H, *H-NMR (CDCI3, 3 0 0MH !Hz)，4. 7 7 (2H，t, J = 5. m)，8. 3 9 —8. 4 4 (2H，m)，
(參考例31) 5-(氯甲基）-2-苯基嘧啶
將參考例30所合成之（2-苯基嘧啶_5_基）甲醇175g 溶解於二氯甲烧2滅，冰冷後，添加亞硫酿氯145g，於 〇C· 2小時。反應液中添加飽和碳酸氳財溶液，以二 氣甲烧萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓鶴除溶媒。殘餘物以㈣層析(溶出溶媒；己烧：乙酸 乙酯=2:1)精製，獲得白色固體之標題化合物i 83g。 xH-NMR (CDCI3，3 0 0MHz) 一7. 5 3 (3 H，m)，8. 4 3-8· δ：4. 61 (2H, s), 7. 49 47 (2H, m) ,8.82 (2H, s 396 317566 ⑧ 1359810
以實施例265-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘧啶—2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基卜2_曱基丙酸第三丁酯 及參考例31所合成之5-(氯甲基）_2_苯基嘧啶作為起始原 馨料，進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 -5Η2),,50(6Η, s),,46(2h； = 3. 08 (2Η，t, J = 6. 6Ηζ)，4. 02 (2Η，t, J = 6. 6Ηζ) ’ 4. 77 (2H，s)，7. 4 7- 7. 5 3 (4H，m)，8. 33-8. 37 (4H，m)，8. 7 7 (2H, s). MS : 5 2 1 (M++ 1).
[實施例365] 2-[ (4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-苯氧苯曱基）胺基]乙基} _ -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽 (參考例32) 1-（氯甲基）-4-苯氧基苯
CI
以4-苯氧基苯甲醛作為起始原料，與參考例3〇及參 考例31同樣操作，獲得標題化合物。 317566 397 1359810 W-NMR (CDC13，300ΜΗζ) β:4. 61 (2H s) -7. 53 (3H’m)，8. 43-8. 47 (2H，m)，8. 82 (2h
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第二丁酉t 及參考例32所合成之1-(氣甲基）-4_笨氧基苯作為起始^ 料，進行與實施例327相同操作’獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC1 3, 300MHz) <5:1. 28 (3H, t, J = 7 5Hz) , 1. 6 1 (6H, s) , 2. 6 2 (2H, q, j = 7. 5Hz)，3 18 (2 H，t，J = 7. 2Hz) , 4. 12 (2H, t，J = 7. 2Hz)，4 . .9 9 (2 H, s), 6. 94—7. 0 0 (4H, m) , 7. 11 (1H，t，J =7. 5Hz) , 7. 2 5 - 7. 3 6 (5H, m) , 8. 46 (2H, s). MS : 5 3 5 (M++1)。 [實施例3 6 6 ] 2- [(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（喹啉-3-基曱基）胺基]乙 基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (參考例3 3) 3- (氯曱基）喹啉
CI
398 317566 1359810 以 喹啉-3-曱醛作為起始原料 31同樣操作，獲得標題化合物。 與參考例3G及參考例 iH-_R(CDCl3, 3〇 咖“Η 79(2h, ", 7 58 H =，t，J=7· 2HZ)，7. 71 - 7. 78 dH，m)，7. 83 (1 H，d, J = 7.2Hz) 8 1 η _ 〇 …， ,·1〇 8.17(2 Η, m) ,8.94(1 Η, d，J = 2· 1 Ηζ) ·
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 及參考例33所合成之3-(氯甲基）喹啉作為起始原料，進 行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (DMS〇一d6， 300MHz) d:l. 15 (3H， t, J = 7. 5Hz) , 1. 46 (6H, s) , 2. 47 (2H, q, j = 7 5Hz) 3. 12 (2 H, t, J — 6. 9Hz), 4. 10 (2 H, t, J=6. 9Hz) > 5. 04(2H, s), 7，5 0 (1H, s) , 7. 9 2 (1H, t，J = 7 8Hz)，8. 1 〇 (1H，t，J = 7. 8Hz)，8. 2 9 -8. 4 3 (4H, m) , 8. 9 2 (1H, s) , 9. 2 1 (1H, s).- MS : 4 9 4 (M + + 1) · [實施例367] 2~[(4-{2-[(5 -乙基唯。定-2 -基）（嗤琳-2-基曱基）胺基]乙 基}嚷°坐基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽 (參考例3 4). 317566 1359810 2-(氯甲基）喹啉
Br
將2-甲基喹啉5. 0g溶解於四氯化碳25mL，添加.漠 化琥珀醯亞胺6.2g及2,2，-偶氮雙異丁腈(^1別）57呵，回 流4小時。冰冷後’減壓下濃縮反應液，殘餘物以石夕膠層 析（溶出溶媒；己院：乙酸乙酯=5 : 1)精製，獲得淡黃色固 體之標題化合物3. 7g。 'H-NMR (CDC 1 a, 3 0 0MHz) <5:4. 72 (2 H, s) η 5 3
-7. 59 (2H，m)，7. 7 0- 7. 7 6 (1 H, m)，7. 81 (1H d ，J = 8. 1Hz)，8. 07 (1H, d，J = 8. 7Hz)，8. i8 (1H d, J = 8. 7Hz). ’
進
以實施例265-1合成之2-[(4_{2—[(5—乙基嘧啶 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第：: 及參考例34所合成之2-(氣曱基）喹啉作為起始—丁酉曰 行與實施例327相同操作.，獲得標題化合物。Q 3]7566 400 1359810 iH-NMR (DMSO-d6) 3 0 0MHz) δ :1. 09 (3H, t, J = 7. 5Hz)，1. 4 4 (6 H, s) , 2. 4 0 (2 H, q, J = 7. 5Hz)， 3. 1 1 (2H，t, J =6. 9Hz) , 4. 12 (2H, t, J = 6. 9Hz) ，5. 18 (2H, s) , 7. 5 0 (1H, s) , 7. 64 (1H, d, J = 7. 8Hz)，8. 0 2 (1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 18 — 8. 3.2 (4H m) , 8. 7 9 (1H, d，J = 8. 4Hz). MS ： 4 9 4 (M++ 1).
[實施例368] 2-[(4-{2-[[(6-氣喹啉-2-基）甲基](5_乙基嘧啶_2_基）胺 基]乙基卜1，3-噻唾-2-基）硫基]—2-曱基丙酸鹽酸鹽 (參考例35) 1 6_氯-2-(氣曱基）唼啉
與參考例34同樣 以6-氣-2-曱基喹啉作為起始原料 鲁操作，獲得標題化合物。 3 0 ΟΜΗ z ) <5:4. , _
^-NMR (CDC 1 3，3 0 (l.H, d, J = 8. 7H )，7. 79 (1H, d, z)，8. 0 8 (1H, d
317566 401 1359810 以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1,3-噻唑_2*~基）硫基;|_2_甲基丙酸第三丁酯 及參考例35所合成之6-氣-2-(氣甲基）喹啉作為起始原 料，進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇一d6， 3 〇 0MHz) <5 : 1. 1 3 (3H， t， j = 7· SHz)，i. 47 (6H，s)，2, 45 (2H，Q，J==7 5Hz), 3. 12 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 10 (2H, t, J = 7. 2Hz) .5. 12 (2H, s) , 7. 5 2 (1H, s) , 7. 5 7 (1H, d, J = 8. • 7Hz) , 7. 91 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 9 .3Hz)，8. 25 (1H, s)，8· 30 (2H, s)，8 5 3 (1H，d ，J = 8. 7Hz). ’ MS : 5 2 8 (M++ 1).
[實施例369] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4_丙基苯甲基）胺基]乙基} 1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽 (參考例36) 籲 （4-丙基苯基）甲醇
將氫化鋁鋰1· 16g懸浮於乙醚1〇〇mL，冰冷下，添加 4-丙基苯曱酸5. 〇g之乙醚溶液，加熱回流2. 5小時。冰冷 反應液後，依序滴入水3. OmL、lmol/L氫氧化鈉水溶液 12mL升/皿至至’皿，撥拌3 〇分鐘。反應液直接以石夕藻土過 濾，減壓餾除濾液，獲得無色油狀物之標題化合物4. 9义。 317566 402 1359810 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ :0. 94 (3 H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 5 8- 1. 7 0 (3 H, m) , 2. 59 (2H, t, 1 = 7. 4H z)，4. 6 6 (2H, d, J = 5. 6Hz)，7. 1 6 - 7. 19 (2H, m) ,7. 26~7. 30 (2H, rn) (參考例37) 1_(氯甲基）-4 -丙基苯
將參考例36所合成之（4_丙基苯基）曱醇4. 93g溶解於 四氟化石厌65mL，添加三苯膦g. 5g，加熱回流4小時。減壓 濃縮反應液，殘餘物溶解於己烷，過濾不溶物後，減壓濃 縮濾液。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷）精製，獲得 無色油狀物之標題化合物2. 24g。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) Hz) , 1. 5 7 - 1.7 0 (2H, m)),4. 5 8 (2H, s) , 7. I6-7 1 (2 H, m).
Hz) , 1. 5 7-1. 12) <5:〇. 94 (3H, t, J = 7. 3 m)，2. 59 (2H，t, J = 7. 5Hz 1 6'7. is (2H, m) , 7. 2 9-7.
317566 403 1359810 及參考例37所合成之氯甲基）_4_丙基苯作為起始原 料，進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 1H~NMR (CDC13^ 3 0 0MHz) .:0. 92 (3H, t, J = 7. 4HZ) ’ L 21 (3H，t，J = 5Hz)，ι 57 —! 63 (8H， —2.56(4H』)，3.05(2H，t, J = 7. 2Hz) H . ) 8 (2迁 L ;一7. 2Hz)，4. 79 (2H，s) , 6. 89 (1 m:)，7. 〇7 一7. 15 (4H，m)，8· 19 (2H，s) MS : 4 8 5 (M+ + 1). .
[實施例370] ϋί2_[4—(丁基苯甲基)(5~乙基°密°定-2-基)胺基]乙基} ，萎唑-2-基）硫基]一 2_甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2_[(4_丨2 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2—幻炉其Ί 9 (乙基嘧啶I基） ., 基）硫基]一甲基丙酸第二丁酯 及4-丁基苯甲酸作為起始 敎弟一 樣操作所合成之卜丁美―4 用與參考例36至37同 相同操作，獲得標題化土合物；1基）笨，進行與實施例326 317566 404 1359810 JH —NMR (CDC 1 3, 3 0 OMH z) <5:0. 90 (3H, t, J = 7 3 H z ) , 1. 21 (3 H, t, J = 7 . 5 H z ) , 1. 26 — 1· 37 (2H m)，1. 5 3 - 1. 5 9 (2H，m)，1. 63 (6 H, s) 2. 46-2 59 (4H, m)，3. 0 5 (2 H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 8 8 (2H t ，J = 7. 2Hz)，4. 7 9 (2H，s) , 6. 8 9 (1H, s)，7 〇 7 - 7. 1 5 (4H, m)，8. 19 (2H, s). MS : 4 9 9 (M + + 1)。 [實施例371] 2-[ (4-{2-[ (5-乙基嘧啶-2-基）（4-異丙基苯曱基）胺基]乙 基}-1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
以貫施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 •及氯甲基）_4_異丙基苯作為起始原料，進行與實施例 3 2 6相同操作’獲得標題化合物。 A-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) ό : i 18—丄 ^ s),,48(2H, q,J==, 5H：)3(；H8I_ 2. 89 (1H, m), 3. 07 (2H, t, J = 7. 2Hz)) 3. 89 (2H ,t, J = 7. 2Hz), 4. 79 (2H, s), 6. 9〇 (X H, s), 7. 1 4 (4H, s) , 8. 1 9 (2H, s). MS : 4 8 5 (M++l).
[實施例372]
317566 405 1359810 乙基H，3-噻。坐-2-基)硫基]_2_甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成夕9ίη Γ 。成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）坊其1 9田甘 ^ _ 暴J-2-甲基丙酸第三丁酯 及卜（漠甲基）-4-第三丁基苯作為起始原料，進行與實施 例326相同操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13, 3〇〇mHz) d
- · - · 2 1 (3 H, t , j = / . 5Hz) , 1. 2 9 (9Η, S) ι 、 ^ i-· 63 (6H, s) , 2. 48 (2H, Q 5 = 7. 5Hz) , 3. 0 7 (2 H, t, J = 7 ,J = 7. 2Hz) , 4. 79 (2H, s) , 6 7.16 (2H，m)，7, 2Hz), 3. 89 (2H, t 90 (1H, s)，7. 14 — 8~7. 31 (2H, m), 8. 19 (2H, s) MS : 4 9 9 (M++ 1). φ [實施例373] 2-[(4_{2-[(5-乙基嘧啶~2-基）（4-異丁基苯甲基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基).硫基]_2-甲基丙酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 ⑧ 406 317566 1359810 及4-異丁基苯曱酸作為起始屌 巧原科，使用與參考例36至37 同樣操作所合成之1-(氯甲基） 、隹…念 /今兵丁基本，進行與實施 例326相同操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDCl 3) 3 0 0MHz) ,:〇. 8? (6H> J = 6 6H:)，L 21 (3H，t，J = 7. 5HZ)，i. 63 (6H，s)，i 77-1. 84(1 H，m) ,2.41-2 52 、。
· 5 2 (4H，m)，3. 〇 5 (2H ’ t，J = 7. 2Hz), 3. 88 (2H t J-7 、 ，1，J —7· 2Hz)，4. 7 9 (2 H，s)，6· 89 UH，s)，7. 〇5 (2H, t，J = 8 iHz)，7 13 (2H, t, J = 8. 1Hz), 8. 19 (2H, s). MS : 4 9 9 (M++ 1) [實施例374] 2-[(4-{2-[〇(乙氧基甲基）苯甲基](5_乙基嘴唆_2_基） 胺基]乙基卜1,3-噻唑-2-基）硫基]一2-甲基丙酸 (參考例38) 4-（乙氧基甲基）苯甲酸甲醋
將4-(羥基甲基）笨甲酸甲酯2〇g及乙基碘38g溶解 於N, N —甲基甲醯胺6〇mL，冰冷下，添加第三丁氧化鉀 2. 8g，於至’孤樓拌1小時。反應液中添加水，以乙酸乙酉旨 萃取。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1〇: 1至5 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物2. 〇g。 407 317566 1359810 xH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) d : 1. 2 7 (3H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 57 (2H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 92 (3H, s) , 4. 5 6 (2H, s)，7. 4 0 - 7. 4 3 (2H, m) , 8. 〇 Ι-g. 〇3 (2H ,m). (參考例39) [4-（乙氧基甲基）苯基]甲醇
將氫化鋁鋰〇.39g懸浮於四氫呋喃10mL，冰冷下，添 加參考例38所合成之4-(乙氧基甲基）苯甲酸曱酯2. 〇g之 四氫呋喃50mL溶液，之後於室溫攪拌12小時。冰冷反應
縮濾液。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷·乙酸乙酯 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物丨.52忌。 1Hz) ,3.54 (2H, q, J = 7. 6 9 (2H, d, J = 5. 7Hz) , 7. ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ： 1. 24 (3Η, t, J = 7. s) , 4. 7. 1Hz)，4· 5i (2h, 7· 3 5 (4H, s). (參考例40) 1-(氯甲基）4-(乙氧基甲基）苯
(乙氧基甲基）苯基]甲醇 添加三苯膦2.64g，加熱回 將參考例39所合成之[4-(乙氧 1. 52g溶解於四氯化碳2〇mL，添加三 408 ⑧ 1359810 流2.5小時。減壓濃縮反應液，殘餘物溶解於己烷，過濾 不溶物後，減壓濃縮濾液。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒； 己烷：乙酸乙錯=20·· 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合 物 1.07g 。 JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 OMHz) (5 : 1. 2 5 (3H, t, J = 7 0
Hz) , 3. 54 (2H, q, J = 7. OHz) , 4. 50 (2 H, s) , 4. 5 8 (2H, s) , 7. 2 9 — 7. 3 8 (4H, m)
以實施例265-1合成之2-[(4-{2·~[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3 -噻唾-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁醋 及參考例40所合成之1-(氯甲基）4-（乙氧基甲基）苯作為 起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13> 300ΜΗζ) δ : l. 18-1. 25 (6Η m ),1. 6 3 (6 H, s), 2. 48 (2 H, q, J = 7. 5Hz), 3. 05 ( 2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 52 (2H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 88 (2H, t, J — 7. 2Hz), 4. 47 (2H, s), 4. 82 (2H s) 6. 90 (1H, s), 7. 19-7. 28 (4H, m) , 8. 2 0 (2H, s) MS : 5 0 1 (M++ 1).
[實施例375] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(甲氧基曱基）苯曱基] 胺基}乙基）-1,3-噻。坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 317566 409 1359810
Ο
以實施例265-1合成 ' u x w ^ c ： 胺基]乙基}-l，3-噻哇_2_基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁醋 [(5 -乙基π密咬-2-基） 及埃化Μ作為起始原料’使用與參考例38至4()同樣摔
作所獲得之（4-甲氧基尹基）笨基尹基氯，進行與實施例 326相同操作，獲得標題化合物。 [H-NMR (CDC13，4 0 0MHz) <5 - 21 (3 H, t, J = 7. 8Hz), 1. 63 (6H, s) 2 4 R (9 t-j η τ ;△ 48 (2H* Q，J = 7. 8Hz)，3 〇5—(2H，丄 J = 7. 〇HZ), 3. 37 (3H，s)，3 8 8 (2h ,J = 7. 0Hz), 4. 42 (2H, s), 4. 82 (2H, s), 6. 91 1H, s) , 7. 2 0- 7. 2 7 (4H, m) , 8. 20 (2H s) MS : 4 8 7 (M++ 1) o ’ · [實施例376] ♦ 2_{[4-(2-{(5-乙基t定_2_基）[4_(2_甲氧基乙基）苯甲基] 胺基丨乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 (參考例41) 1-溴-4-(2-曱氧基乙基）苯
將2-(4-溴苯基）乙醇2. 〇g溶解於N，N_二曱基曱醯胺 5〇mL，冰冷下，添加氫化鈉（60%油性）〇.44g。緩慢升溫至 至溫，攪拌2小時後，於再度冰.冷下，添加碘化曱烷2. lg， 317566 410 (§) 1359810 緩升溫至室溫’攪拌一夜。反應液中添加水，以乙酸乙 自曰萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 顧除溶媒。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯 =20:1至10:1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物l.2g。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:2. 83 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 34 (3H, s) , 3. 57 (2H, t, J=6. 9Hz) , 7. 08'7. 11 (2H,m), 7. 39-7. 43 (2H, m). (參考例42) U~(2-甲氧基乙基）笨基]甲醇
將參考例41獲得之1 -溴-4-( 2-甲氧基乙基）苯1. 15g 溶解於四氫呋喃30mL，於_78dc冷卻及氮氣環境下，滴入 1.56mol/L正丁基鋰-己烷36inL ’直接攪拌i小時。滴入 n，n-二甲基甲醯胺0 621汕後，攪拌3〇分鐘，添加飽和氯 化叙水;谷液，減壓濃縮反應液。殘餘物溶解於乙酸乙酯， 依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓 餾除溶媒，獲得4-(2-甲氧基乙基）苯甲醛。該化合物無需 特別精製即使用於下一步驟。該化合物溶解於乙醇25以， 添加氫硼化鈉0.202g，攪拌3〇分鐘。反應液中添加未， $壓餾除溶媒。殘餘物溶解於乙酸乙酯，依序以水及飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。殘餘 物以矽膠層析(溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，獲 得無色油狀物之標題化合物〇. 415g。 317566 411 1359810 ^-NMR (CDC1 3, 300MHz) <5：2. 89 (2H, t, 9Hz) , 3. 36 (3H, s) , 3. 60 (2H, t, J = 6. 9H2) , 4 6 7 (2H，d，J=6. 2Hz)，7. 2 2 (2H, d, J = 8. 〇Hz), ,30 (2H, d, 1==8. 0 H z). (參考例43) l-(氟甲基）-4-(2-曱氧基乙基）笨
將參考例42合成之[4-(2-曱氧基乙基）苯基]甲醇 415mg溶解於四氯化碳8mL，添加三苯膦72〇mg，加熱回流 4小時。減壓濃縮反應液，殘餘物溶解於己烷，過濾不 物後，減壓濃縮濾液。殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒.己产. 乙酸乙酯=20 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物'· 225mg 0 89 (2Η, t) Js=6. 9 Hz)，3. 3 5 (3Η，s)，3. 6 0 (2Η, t, 1 = 6. 9Hz) 4 5 7 (2H, s) , 7. 21-7. 24(2H,ni)> 7 31_, ’ m). JH-NMR (CDC 1 3. 3 0 ΟΜΗζ) δ ：： 3 3 (2H,
以實施例265-1合成之2-[(4—{2_[(卜乙基喷咬一2一基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2—甲基丙酸第三丁酿 412 一⑧ 1359810 及參考例43所合成之1-(氯甲基）-4-(2-曱氧基乙基）苯作 為起始原料’進行與實施例326相同操作，獲得標題化合 物。 】H-NMR (CDCI 3，300 MHz) 0:1. 2l(3H t 】— 5Hz)，i. 63 (6H，s)，2. 48 (2H，Q，J = 7 5Hz) % 84 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 05 (2H, t, J = 7 2Hz) 3 .34 (3H’ S)’ 3. 57 (2H，t，J==7: 2Hz)，3 8 8 (π t，J = 7. 2HZ)，4· 79 (2H，s)，6. 89 (1H, s)，7 n -7. 17 (4H, m) , 8. 19 (2 H, s). MS : 5 0 1 (M + + 1).
[實施例377] 2~[(4-{2-[(5-乙基㈣-2-基）（44氧基笨甲基）胺基]乙 基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸鹽酸鹽
以貫施例2 6 5 - 1合点夕9 .「，Λ f r> r 。烕之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶基） 胺基]乙基卜1，3♦坐I基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁醋 及4，氧基本甲越作為起始原料，使用與參考例a至“ 同樣操作獲付之（4 -丙氣其贫宜、 乳基本基）曱基氯，進行與實施例 327相同操作，獲得標題化合物。 317566 413 1359810 1H-NMR (CDC 1 3J 4 0 0MHz) δ : 〇. 95 (3H, t J = 7 3 H z) . 15 (3H，t，J = 7. 8Hz), 1. 5〇 (6H, s) 6 7 - 1. 7 5 (2H, m) , 2. 46 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 2. 98 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 8 2 (2H, t, J = 7. 1Hz)，3 8 7 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 6 9 (2H, s) , 6. 84 (2H, d， J = 6. 5Hz)，7e 14 (2H，d，J = 6. 5Hz), § 3 1 (2 H s ). MS : 5 0 1 (M++l).
[實施例378] 2 - [(4-{2-[(4-本曱酿基苯曱基）（5 一乙基。密。定_2_基）胺基] 乙基丨嚷β坐基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 參胺基]乙基}— 1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酯 及[4 - ('/臭甲基）本基](苯基）甲g同作為起始原料，進行與實 施例3 2 7相同操作’獲得標題化合物。 JH —NMRCDMSO—d6, 3〇〇ΜΗζ) δ : 1. 15 (3Η, t, 7. 5Hz), 1. 49 (6H, s), 2. 44-2. 46 (2H,m), 3- 0 4 (2H, brs), 3. 92 (2H, brs), 4. 84 (2H, s), 7. 3 5 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 48 (1H, s), 7. 55-7. 57 ( 2H, m)，7. 6 7 - 7. 7 3 (5 H, m) , 8. 29 (2H, s). MS : 5 4 7 (M++ 1).
[實施例379] 414 317566 1359810 2~[(4-{2-[(3-丁氧基丙基）（5-乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基} 一1’ 3~噻唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸鹽酸鹽 (參考例44) 3 丁氣基丙炫-醇
HO
參考非專利文獻[J. Am. Chem. Soc· 249 (1939)]， _於丨’ 3~丙烷二醇15. 75g及1-溴丁烷10. 3g中，添加少量 之金屬鈉2. 13g。添加後，於4〇°C攪拌1小時，再於60°C 擾掉1小時。過濾所吸出的無機物後，於減壓下蒸餾，獲 得無色油狀物之標題化合物3.丨5g。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 0:0. 92 (3 H, t, J = 7. 2Hz) , i. 33-1. 4〇 (2H, m) , 1. 5 3- 1. 5 8 (2H, m), !· 82-1. 87 (2H, m), 3. 44 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3. 6 2 (2H，t，J = 5, 7Hz)，3 76 —3 81 (2H，m) φ (參考例45) 4-曱基苯磺酸3_丁氧基丙酯
將參考例44合成之3-丁氧基丙烷-1-醇3. 15g溶解於 二氣甲烷8〇mL，添加三乙基胺6.6mL、對-曱苯磺醯氣6 82g 及4-一曱基胺基吡啶〇29g，於室溫攪拌一夜。反應液中 添加水，分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。 415 317566 ⑧ ^59810 殘餘物以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3:丨）精製 獲得無色油狀物之標題化合物4. 46g。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) ό:0. 89 (3H, t, J = 7. 2
Hz)，l. 2 4- 1. 3 3 (2H, m) , 1. 4 3 — 1. 4 8 (2H, m)，1 • 8 7-1. 9 1 (2H, m) , 2. 4 5 (3H, s) , 3. 3 1 (2H, t, J - 6. 6 H z)，3. 4 1 (2 H, t, J = 6. 0Hz) , 4. 13 (2H, t
J = 6. 3Hz), 7. 3 3 -7. 36 (2H, m), 7· 77-7. 81 (2H ，m).
以貝％例265-1合成之2-[(4-{2-[(5 -乙基口密〇定-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例45所合成之4-甲基苯磺酸3-丁氧基丙酯作為起 始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 ^H —NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗ z ) <5 : 〇 · 9 1 (3 H，t，J = 7 5Hz)，1. 19 (3H，t，J = 7. 5Hz)，1. 34—1· 36 (2H m), 1· 54-1. 57 (2H，m)，l. 68 (6H，s), 1. 75 一；[. 85 (2H, m), 2. 44-2. 47 (2H, m), 3. 08 (2H, t, J = 6. 6Hz)，3. 44-3. 51 (6H，m)，3. 91 (2H, t, J = 6 6 H z ) , 6 . 87 (1 H, s ) , 8. 16 (2H, s ) MS :4 6 7 (M++ 1).
[實施例380] 2-[ (4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（3-丙氧基丙基）胺基]乙基} -1，3-噻吐_2_基）硫基]-2-曱基丙酸 317566 416
以實施例26H合成《2—K4_{2 —[(5_乙基㈣一2一基） 胺基]乙基}-l，3-噻哇-2_基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁醋 ，1-溴丙烧作為起始原料’使用由與參考例44至45相同 操作合成之4-曱基苯續酸3-丙惫其石社 内虱基丙酯，進行與實施例 326相同操作，獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5 ： 〇. 91 ( 2Hz), 1. 19 (3H, t, J^7 5Hz) ' (3H* tj J = ?-. m) 1 fis 、 Hz) > !· 5 7 - 1. 6 2 (2H, Γη Η。· 75-I 85 (2H，m) ,2.44-2. 47 (2H，m)，3. 08 (2H，t，卜6 6Hz) C6H, m) , 3. 91 (2H, t, J = 6. 6Hz) * '' 8. 1 6 (2H, s) . » · 8.7 (1H, s), MS : 4 5 3 (M++ 1) 0 [實施例381] 2i[=T二 1，3泰唑-2-基）硫基]_2〜甲基丙酸
以實施例265-1合成之9_「 胺基]乙基卜1,3-噻唾乙基❹_2一基） 及㈣乙氧基)苯作為起二；曱基丙酸第三丁醋 原枓’進行與實施例326相同 317566 417 ⑧ 1359810 操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 13，3〇〇ΜΗζ)δ：12〇(3Η t J = ? 6HZ)，66 (6H，s)，2 4 8 (2H，q, j = 7’ 6Hz)，& 17 (2H，t，J = 7. 1Hz)，3 9〇 (2H，t，j = 5 5Hz) , & .06 (2H，L J = 7. lHz)，4. 17 (2H, t, J = 5· 5Hz) 6. 8 8-6. 9 5 (4H, m)，7. 23_ 7 2 8 (2H，⑹，8 i9 ’ 2H，s). MS : 4 7 3 (M++ 1).
[實施例382] 2-{[4-(2-K5-乙基。密m)[2_(4_氟笨氧基）乙基]胺 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4_{2_[(5_乙基嘴咬_2_基 胺基]乙基}-1’3-噻唾-2-基）硫基]—2_甲基丙酸第三丁酯 及1-(2-溴乙氧基）-4-氟笨作為起始原料，進行與實施例 326相同操作，獲得標題化合物。 ' 'H-NMR (CDC 13> 300MHz) δ : 1. 2〇 (3Η t J-7 5Hz)’ l 66 (6H，s)’ 2· 47 (2H，Q，J = 7. 5Hz)，3 1 6 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 8 7 (2H, t, j = 5 .0 3 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 1 2 (2H, t, J = i 6. 81 — 6. 8 6 (2 H, m) , 6. 92 — 6. 9 7 (3 H m) 2H, s). MS : 4 9 1 (M++ 1). 5 H 2 ) , 4 5 H z ), 8.17( 317566 418 1359810 [實施例383] 乙基 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[2-(4-甲基笨氧美） 胺基丨乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基卜2__甲^兩酸土
以實施例265]合成之2-[(4_{2—[(5—乙基口密。定_2_基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]甲基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[uGrg.Ghem36,254(2GG())]M 之1-(2-溴乙氧基）-4-曱基苯作為起始原料，進行與實施 例326相同操作，獲得標題化合物。 H NMR (CDC13> 300ΜΗζ) δ : 1. \ g (3Η t J - 7 5Hz) , 1. 66 (6H, s) , 2. 26 (3H, s) , 2. 46^2^ q, J = 7. 5Hz), 3. 16 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 87 (2H, t
，J = 5. 4Hz) ’ 4. 04 (2H，t，J = 7. 2Hz) 4 13 (2H 【，J…HZ)，6. 79(2H，d，J = 8.4Hz) 6 934(2(ih ,s) , 7. 〇5 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 16 (2H, s). MS : 4 8 7 (M++ 1).
[實施例384] 2-[(4-{2-[[2-(4-氣苯氧基）乙基](5_乙基嘧啶_2_基）胺 基]乙基丨-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 4J9 ⑧ 317566 1359810 以實施例265-1合成之2 — [(4-i2-[(5-乙基射_2一基） 胺基]乙基卜1，3♦坐-2-基）硫基]一2—甲基丙酸第三丁醋 及卜（2-溴乙氧基）+氣笨作為起始原料，進行與實施例 參 326相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC 13，300MHz)(5:1.20(3H t J = 7 5Hz) ’ 1. 65 (6H，S)，2. 47 (2H，Q，J = 7. 5Hz)，3. 15 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 88 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 4 .02 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 1 2 (2H, t, J = 5. 4Hz), 6. 8 1-6. 8 4 (2H, m) , 6. 9 5 (1H, s) , 7. 19-7. 2 2 ( 2H，m)，8. 1 7 (2H, s). MS : 5 0 7 (M++ 1).
[實施例385] • 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[2-(4-曱氧基苯氧基）乙基] 胺基}乙基）-1，3-噻π坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[Russ. J. Org. Chem. 36,254(2000)]合成 八 420 317566 1359810 ，進行與實 之1-(2-溴乙氧基）-4-τ氧基苯作為起始原料 施例326相同操作，獲得標題化合物。、’ iH-NMR (CDCI3, 3 0 0MHz) 6 · l 1 〇 , 、 '1 · 19 (3H t J = 7 5Hz) ,1.66 (6H, s) , 2. 46 (2H α τ ，q，j = 7 5H7) s 16 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 75 (3H s) ’ T c , ，s)，3. 8 6 (2H，t ,J=5. 4Hz) , 4. 0 3 (2H, t, J = 7 ou ^ T c 2Hz)，4. 1 1 (2H，
t, J = 5. 4Hz) , 6. 7 8 -6. 8 6 (4H m) A « 1 7 OH 彳 , 6. 94 (1H, s) ,8. 17 (2 H, s). MS : 5 0 3 (M++ 1) 0 [實施例386] 2-[(4-{2-[[2-U-乙基苯氧基）乙基.乙基射—2 —基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基;μ2_甲基丙酸
• 以實施例265 — 1合成之2-[(4-{2一[(5_乙基嘧啶j—基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[Russ. J.Org.Chem. 36, 254(2000)]合成 之1-(2-溴乙乳基）-4-乙基笨作為起始原料，進行與實施 例326相同操作，獲得標題化合物。 421 317566 1359810 XH-NMR (CDCI3, 300MHz) <5:1. 16-1. 21 (6H, m ),1. 6 6 (6H, s) , 2. 4 6 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 5 7 ( 2H, Q, J = 7. 5Hz) , 3. 16 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 87 (2H, t, J =5. 4Hz)，4. 0 4 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 1 4 (2H, t, J = 5. 4Hz)，6. 81-6. 85 (2H,m), 6. 94( 1H, s) , 7. 0 6-7. 10 (2H, m) , 8. 16 (2H, s). MS : 5 0 1 (M++ 1).
[實施例387] 2-u4-(2-κ5-乙基嘧啶-2-基）[2-(4-丙基苯氧基）乙基] 胺基丨乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 •及參考非專利文獻[Russ· J· 〇rg. Chem. 36, 254(2000)]合成 之1-(2-溴乙氧基）-4-丙基苯作為起始原料，進行與實施 例326相同操作，獲得標題化合物。 、 317566 422 1359810 iH —NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ : 0. 9 1 (3H，t, J = 7. 5Hz) , 1. 19 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 5 4- 1. 6 2 (2H, m) , 1. 6 6 (6 H, s) , 2. 4 2 — 2. 5 3 (4H, m) , 3. 17 (2H ,t，J = 7. 2Hz), 3. 8 7 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 4. 04 (2 H, t, J = 7. 2Hz)，4. 1 3 (2H, t，J = 5. 4Hz) , 6. 8 0-6. 84 (2H，m)，6. 94 (1H, s)，7. 0 4- 7. 0 7 (2H, m) ,8.16 (2H, s). MS : 5 1 5 (M++ 1).
[實施例388] 2-[ (4-{2-[ (5-乙基嘧啶-2-基）（3-苯氧基丙基）胺基]乙 基丨_1，3 -嚷β坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） •胺基]乙基卜丨，3_噻唑―2—基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及（3-溴丙氧基）苯作為起始原料，進行與實施例326相同 操作，獲得標題化合物。 1 9 (3H, t, J = 7. 0 (2H，m)，2. 4 5 ( J==7. 2Hz)，3. 6 8 ，J = 7. 2Hz) , 4. 0 5 (4H, m)，7, 2 4- iH-NMR (CDC 1 3，3 Ο ΟΜΗζ) <5 : 5Ηζ)，1. 64 (6Η，s)，2. 04-2. 2Η, q, J = 7. 5Hz) ,3.11 (2H, (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 9i (2H, Ο (2H, t, J=6. OHz) , 6. 88-6. 7. 30 (2H, m), 8. 15 (2H, s). MS : 4 8 7 (M++l). 317566 423 1359810 [實施例389] U-氟苯氧基）丙基]胺 ''甲基丙酸 2_{[4-(2-{(5-乙基》密咬-2-基）[3〜 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}、2
以實施例265-1合成之2-[(4、ί9 p Ί , 1 0 ^ 、[(5 -乙基口密口定-2-基） 基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基μ 曱基丙酸第二丁醋 進行與實施例 及1-(3-氯丙氧基）- 4-氟苯作為起始原料，文弟一 7 3 2 6相同插作’獲得標題化合物。 、 'H-NMR (CDC 1 a, 3 0 ΟΜΗζ) δ ： χ. 5HZ)，1. 64 (6H, s)，2. 02一2」 =H，t，J = 7. 2H，Q，J = 7. 5HZ)，3. ；l ! (2H, t ，^，2. 45 ( ’〜6.9Hz) 3 β 7 (2H，t，J = 6. 9Hz)，3. 8 8-3. 9 7 (4h 、 ’ , 、4H’ m) , 6. 8 0-6 • 85 (2H，m)，6. 9 3 -6. 9 8 (3H，m)，8 i MS : 5 0 5 (M++ 1) . ’s’ [實施例390] 2-{[4-(2-{(5-乙基。密咬-2-基）[3-(4_甲基笨氧基）丙基] 胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽 317566 424 1359810
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[Synthesis，1069(1990)]合成之卜（3- 氣丙氧基）-4-甲基苯作為起始原料，進行與實施例327相 同操作，獲得標題化合物。 H — NMR (DMS〇一d6, 300MHz) 1. 13 (3H t J = 7. 5Hz)，1. 50 (6H, s)，1. 91-i. 98 (2H m)，2. 2 1 (3H, s) , 2. 45 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 01 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 60 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 85-3. 95 (4H, m) , 6. 79 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 〇6 (2H, d, J =8. 2 Hz), 7. 47 (1H, s), 8. 30 (2H, s). MS : 5 0 1 (M++ 1)。 [實施例391] 2-[(4-{2-[ [3-(4-氯苯氧基）丙基](5_乙基嘧啶_2_基）胺 基]乙基}-1，3 -噻嗤-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸
317566 425 (§) 1359810 以貫施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2—曱基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[Synthesis，1〇69(1 99〇)]合成之丨一氯 4-(3-氣丙氧基）苯作為起始原料，進行與實施例326相同 才呆作’獲得標題化合物。 1. 1 9 (3H，t，J = 7. 〇 9 (2H, m) , 2. 45 ( t, J = 7. 2Hz) ,3.67 9 8 (4H, m) , 6. 8 0-6 2 0- 7. 2 3 (2H, m), ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ ; 8Hz)，1. 64 (6Η，s)，2. 〇 5-2
2H，Q，J = 7. 8Hz) , 3. 1 1 (2h， (2H，t, J = 6. 9Hz)，3. 8 7-3· .83 (2H, m)，6. 93 (1H, s) 7 8. 1 5 (2H, s). MS : 5 2 1 (M++ 1).
[實施例392] 2-{[4-(2-K5-乙基㈣基）[3_(4_甲氧基苯氧基）丙基] 胺基}乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸
OMe 以實施例26H合成之2—[(4令[(5_乙基㈣小基） 胺基]乙基卜U♦坐I基)硫基]-2-甲基丙酸第三丁酿 及參考非專敎獻[Synthesis, 1Q69⑽Q)]合成之卜（3_ 乳丙乳基）—m基苯作騎㈣料，it行與f施例326 426 317566 ㊣ 1359810 相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 300 MHz) 6:1. 19 (3 H, t, J = 7. 5Hz), 1. 64 (6 H, s), 2. 01-2. 10 (2H, m), 2. 45( 2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 11 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 67 (2H, t, J = 7. 2Hz)., 3. 76 (3H, s)，3. 8 9 - 3. 9 7 (4 H, m), 6. 79-6. 86 (4H, m), 6. 91 (1H, s), 8. 15 ( 2H, s). MS : 5 1 7 (M++ 1).
[實施例393] 2-[(4-{2-[[3-(4-氰基苯氧基）丙基](5-乙基嘧啶-2-基） 知'基]乙基}_1，3 -嚷β坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
CN • 以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 及參考非專利文獻[Synthesis, 1069(1990)]合成之4-(3-氣丙氧基）苯曱腈作為起始原料，進行與實施例327相同操 作’獲得標題化合物。 427 317566 1359810 !H-NMR (DMS〇-d6> 3 0 OMHz) 6:1. 12 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 49 (6H, s) , l. 99-2. 01 (2H, m) , 2. 4 3 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 00 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 60 (2H，t，J =6. 6Hz)，3· 8 6 (2H, t, J = 7. 5Hz), 4 .07 (2H, t, J—6. OHz) , 7. 07 (2H, d, J=8. 7Hz) 7. 46 (1H, s) , 7. 75 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 25 (2H ,s ). MS : 5 1 2 (M++ 1).
[實施例394] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（3-苯基丙基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸氫溴酸鹽
將以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_ •基）胺基]乙基卜丨，3—噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁 酯及（3-溴丙基）苯作為起始原料，進行與實施例326相同 操作，將獲得之化合物溶解於乙醚，經與3〇%氫溴酸-乙酸 作用’獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ:1. 16 (3H t j- 7. 5Hz) ,1.51 (6H, s) , 1. 8 2 - 1. 8 5 (2H, m) ' 2'4 6-2. 61 (4H，m) , 3. 02 (2H，t，J = 7. OHz) ’ 3: 5l ( 2H，t，J = 7. 5Hz)，3. 90 (2H，t, J = 7. 〇Hz) , 7 17
-7. 29 C5H, m) , 7. 50 (1H, s) , 8. 41 (2H 〇 MS:471 (M++l). ' K 317566 428 1359810 [實施例395] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-苯基丁基）胺基]乙基} -1，3_嚷。坐_2-基）硫基]甲基丙酸
以貫施例265-1合成之2-[(4-{2·~[(5 -乙基哺σ定基） 胺基]乙基丨-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁醋 及（4-氯丁基）笨作為起始原料’進行與實施例326相同操 作’獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 19 (3 H, t, J = 7 5Hz) , 1. 6 0- 1. 6 4 (l〇H, m) , 2. 45 (2H, q, J = 7. 5
Hz) , 2. 63 (2H, brs) , 3. 07 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3 51 (2H, brs), 3. 85 (2H, t, J = 7. 2Hz), 6. 93 (1 H, s) , 7. 16-7. 18 (3H, m) , 7. 2 4- 7. 2 8 (2H, m), 8. 1 6 (2H, s) · M S : 4 8 5 (M++ l)。 [實施例396] 2 [(4 {2 [[3-(¾己氧基）丙基](5_乙基嘧啶基）胺基] 乙基丨1’3噻唑—2-基）硫基]_2_甲基丙酸氫漠酸鹽 (參考例46) 1’ 5-二氧雜螺[5, 5]十—烷 429 317566
▲將環己酉同7.94g溶解於曱苯2〇〇mL中，添加丙二 =2.3忌及對-甲苯續酸—水合物，—邊除去生成之 :-邊=行加熱回流1·5小時。回溫至室溫後以飽和碳酸 线水溶液洗淨’以無水硫_乾燥。減壓下錢溶媒， 獲無色油狀物之標題化合物124g。 ^-NMR (CDC 1 ，1. 6 9 - 1. 7 9 3» 3 〇 0MHz)(6Η, m) , 3. <5:1. 38-1. 58 (6Η, m 89-3. 92 (4Η, m). (參考例4 7 ) 3-（環己氧基）丙烷-丨_醇
HO
麥考非專利文獻[J.Am· Chem.Soc.2371 (1962)]，將氣 化鋁1. 71g溶解於乙醚1〇mL，於冰冷下添加氫化鋁鋰 〇· 121g。攪拌20分鐘後滴下含參考例46獲得之1，5-二氧 雜螺[5，5 ]十一院1. 〇g之乙醚5. 〇紅溶液。慢慢昇溫至室 溫，攪拌2小時。於冰冷下加入1〇%硫酸2〇mL，用乙醚萃 取。用無水硫酸鈉乾燥後減壓下餾除溶媒，獲得無色油狀 物之標題化合物0. 82g。 430 317566 1359810 lH-NMR(CDC13. 3〇〇MHz) a :1. 21-1. 90 (12 H, m), 3. 25-3. 28 (1 H, m), 3. 66 (2H, t, J = 5> 5Hz) » 3. 79 (2H, t, J==5. 5Hz). (參考例48) 4-曱基笨磺酸3-(環己氧基）丙酯
• ό 將參考例47合成之3-(環己氧基）丙烷-1-醇82〇mg溶 解於一氯曱烧20mL’添加三乙胺1.1 mL、對-曱苯續醯氯 1. 2g及4-二甲胺基吡啶63mg，於室溫攪拌一晚。反應溶 液中加入水，將有機層分離，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下 顧除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙g旨=5 : 1 )精製’獲付無色油狀物之標題化合物1 . 〇 g。 • 1H-NMR (CDC 13，3 0 0 MHz) (5:1. 12_1. 92(12H，m ),2. 45 (3H, s) , 3. 07-3. 10 (i h, m) , 3. 45 (2Η, t, J = 6. 0Hz), 4. 14 (2H, t, J =6. 0Hz) ,7.35 (2H ,d, J = 8. 4Hz), 7. 8 0 (2H, d, J = 8. 4 H z).
317566 431 1359810
以實施例265-1合成之2-[ (4-{2-[ (5 -乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例48合成之4-甲基苯磺酸3-(環己氧基）丙酯作為 起始原料，進行與實施例326相同操作，將獲得之化合物 溶解於乙醚’經與30%氫溴酸-乙酸作用，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6, 3 0 0MHz) 6 : 1. 0 7 - 1. 2 0 (9H ，m) , 1. 51 (6H, s)，1. 7 3- 1. 7 5 (6H, m)，2. 45-2 .50 (2H，m)，2. 95-3. 05 (2H，m)，3. 36-3. 41 (3 H，m)，3. 4 9 (2 H, t, J = 7 . 2 H z ) , 3. 86 (2H，t, J = 7 • 2Hz), 7. 4 8 (1H, s) , 8. 3 3 (2H, s) MS : 4 9 3 (M++ 1).
[實施例397] 2-[(4-{2-[[2-(苯甲氧基）乙基](5-乙基嘧啶_2_基）胺基] 乙基}_1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1 ’ 3-噻°坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及[(2 - >臭乙氧基）甲基]本作為起始原料，進行與實施例 326相同操作，獲得標題化合物。 317566 432 1359810 'H — NMR (CD C 1 3，300 MHz) (5:1. 19(3 H，t J = 7 5Hz)，1. 66 (6H，s)，2. 46 (2H, q, 3 = 7. 5Hz)，3. 09 (2H，t, J = 6. 6Hz)，3. 6 7 (4H，s)，3. 99 (2H, t ,J = 6. 6Hz) , 4. 5 4 (2H, s)，6. 8 4 (1H, s)，7 2 5- 7. 31 (5H，m)，8. 15 (2H, s). MS : 4 8 7 (M++ 1).
[實施例398] 2-[(4-{2-[[3-(苯曱氧基）丙基](5-乙基嘧。定_2〜基）胺基] 乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 s 9
胺基]乙基}-1’ 3-嚷唑-2-基）硫基]_2-甲基丙酸第三丁酯 及[(3-溱丙氧基）甲基]苯作為起始原料，進行與實施例 • 326相同操作’獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3, 3 0 0MF 5 Η z) , 1. 65 (6 H, s), l. 2Η, q, J = 7. 5Hz)，3. 07 -3. 54 (4H, m) , 3. go r? 3 0 0MHz) (5:1. 86 (3H, t, J = 7 )，1. 83-1. 92 (2H，m) ,2:45( H, s)，6 . 8 7 (1 H, s ), 2H，s). MS : 5 0 1 (M + +1). 3-0 7 (2H, t, J = 6. 7Hz) ,3.47 88 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 4. 55 (2 )> 7. 26-7. 3 5 (5H,m), 8. 15( [實施例.399] 2-[(4-{2-[(聯苯-4-基甲基）（5_氰基吡啶一2_基）胺基]乙
1359810 基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
以實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑__2_ 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及2-氣-5-氰基吡啶作為 起始原料，進行與實施例265-1相同操作，接著以聯苯_4_ 基甲基氣作為起始原料，進行與實施例265-2相同操作， 將獲件之化合物加於一氣甲院及二敗乙酸中，於室溫檀摔 12小時。將反應溶液減壓濃縮，殘渣用高速液體層析法（溶 出溶媒；0.05%三氟乙酸-水：〇.05%三氟乙酸_乙腈）精製， 獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6> 2 7 0MHz) (5:1. 5 1 (6 H, s) , 2 • 9 5-3. 12 (2Η, m) , 3. 8 0 -4. 0 3 (2Η, m) ,4. 7 9 (2 Η, s) , 6. 7 4 (1 Η, d, J = 8. 9Hz) , 7. 2 3-7. 7 1 (ι〇Η ,m), 7. 82 (1Η, d, J = 8. 9Hz)t 8. 52 (1H, s). MS : 5 1 5 (M++1) . ’ * [實施例400] 2-[(4-{2-[(4-漠、苯基f基）（5_減吼咬―2_基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
317566 434 1359810 以貫施例7合成之2~{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑—2一 基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯及2_氣_5_氰基吡啶作為 起始原料，進行與實施例265-1相同操作，接著以4-演苯 甲基溴作為起始原料，進行與實施例265_2相同操作，將 獲得之化合物加於二氣曱烷及三氟乙酸，於室溫攪拌12 小％。將反應溶液減壓濃縮，殘渣用高速液體層析法（溶出 =媒；0.05%三氟乙酸-水：〇 〇5%三氟乙酸—乙腈）精製，獲 仔標題化合物。 xH-NMR (DMS〇-d6, 2 7 0MHz) δ : 1. 5 0 (6 Η, s) , 3 • 〇2 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 88 (2H, t, J = 7. 3Hz), 4. 72 (2H, s) , 6. 71 (1H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 1 4> q H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 4 0- 7. 5 2 (3H, m) , 7. 82 (1H, dd, J = 9. 2, 2. 〇Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 2. 〇Hz)' MS : 5 1 9 (M++ i)。 · [實施例401] 2-[(4-{3-[(聯苯-4-基曱基）（5-乙基吡啶-2一基）胺基]丙 基} 1,3-噻°坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例33合成之2-{[4-(3-胺基丙基X，3_噻唑 4〜基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酷及2_氣_5_氰基吼^定作 為起始原料，進行與實施例265-1相同操作，接著使用聯 317566 435 1359810 苯-4-基曱基氯進行與實施例327相同操作，獲得標題化合 物。 »H-NMR (DMSO-dg, 2 7 0MHz) d ： i. 49 (6H> g) > 1 .8 8-2. 0 9 (2H, m)，2· 77 (2H，t，j = 7. 3Hz) , 4 8 7 (2H, s)，6. 75 (1H, d，J==9. 2Hz), 7 21-7 51( 6H, m) , 7· 5 8- 7. 6 8 (4H, m) , 7. 81 (1H, dd, J = 9. 2, 2. 4Hz) , 7. 5 0 (1H, d, J = 2. 4HZ) MS ： 5 2 9 (M++ 1), [實施例402] 2-[(4-{2-[(4-(溴苯曱基）（5-乙基嘧啶—2-基）胺基）乙基] -1，3-噻σ坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (實施例402-1) 2-[(4-{2-[(4-(溴笨曱基）（5一乙基嘧啶_2_基）胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯
將實施例265-1合成之2_[(4_{2—[(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1.3-噻唾I基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 4. Og及卜溴-4-(溴甲基）苯2. 94g溶解於N，N—二甲基甲醯 胺40mL’添加第三丁氧化鉀，於室溫攪拌8小時。反應液 中加入永’用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後用益水 疏酸納乾燥’減壓下鶴除溶媒。殘潰用石夕膠層析（溶出溶 媒’己院：乙酸乙®1=4 :1)精製’獲得無色油狀物之標題 436 317566 ⑧' 1359810 化合物4. 65g。 1H-NMR (CDCI3，300MHz) (5:1. 21 (3H, t，J = 7. 5Hz)，1· 42 (9 H，s), l. 56 (6 H，s) , 2. 48 (2H, Q, 5 = 7. 5Hz) , 3. 0 8 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 9 0 (2H, t ,j = 6. 9Hz)，4. 70 (2H，s)，6. 98 (1H, s) , 7. 09 ( 2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 3 8 (2H, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 19 (2H, s). (實施例402-2) 2-[(4-{2-[(4-溴苯曱基）（5_乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
OH 將實施例402-1所得之2-[(4-{2-[(4-溴苯曱基）（5-乙基吡啶-2-基）胺基]乙基3_噻唑—2-基）硫基]-2-曱 • 基丙酸第三丁酯350mg溶解於二氯曱烷6mL，加入三氟乙 酸2mL，於室溫攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後加入乙 酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，目的物係萃取 於乙酸乙醋層）。用10%檸檬酸水溶液、餘和食鹽 用：水硫酸納乾燥’減厂堅下鶴除溶媒。殘造用謂州 出/谷媒，己烧.乙酸乙酷=1: 1至 丄主U . 1)精製.，獲得白多 體之標題化合物240mg。 ^ 111 317566 437 1359810 iH-NMR (CDC13，300MHz) (5:1. 21 (3H，t, J = 7. 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2. 48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 06 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 89 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4 .76 (2H, s), 6. 91 (1H, s), 7. 11 (2H, d, j = 8. 4H z) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 2 0 (2H, s) · MS : 5 2 3 (M++ 1).
[實施例403] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-吡畊-2-基苯曱基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽 (實施例403-1) 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-吡畊-2-基苯甲基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
在氮氣大氣下將實施例402-1合成之2-[(4-{2-[(4-(溴苯曱基）（5-乙基嘧啶-2-基）胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代}-2-曱基丙酸第三丁酯800mg及2-三丁基錫吡畊 672mg溶解於二卩f烧l〇mL，加入四（三苯膦）把140mg，進 行回流8小時。將反應液冷卻，加入水，用乙.酸乙i旨萃取.。 用飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶 劑。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : 1) 精製，獲得淡黃色油狀物之標題化合物180mg。 438 317566 1359810 1H-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) 6:1. 2 1 (3H, t J = 7 6Hz)，42 (9H，S)，i· 57 (6H，s)，2 4 8 (2H, J = 7. 6Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 7. 〇Hz) , 3. 98 (2H, t ，J = 7. 〇Hz)，4. 85 (2H, s) , 7. 01 (1H，s)，7‘ 36 ( 2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 21 (2H, s) , 8. 47 (1H, s) , 8. 60 (1 H, s) , 9. 〇〇 (1H, (實施例403-2) 鲁2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶_2_基）（4_吡畊_2_基苯甲基）胺基] 乙基} 1,3嚷唾-2-基）硫基]—2 —甲基丙酸鹽酸鹽
N 將實施例403-1獲得之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-吡哄-2-基苯曱基）胺基]乙基卜丨，3_噻唑_2_基）硫 基]2甲基丙酸第三丁酯1溶解於二氯曱烧WL，加 入二氣乙酸2mL，於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮 ^殘 >查用石夕膠層析（溶出溶媒；二氣曱烷：曱醇=1〇 : ^精 衣將獲得之化合物溶解於乙醚5mL，加入4mol/L鹽酸-乙酉文乙醋lmL ’於室溫攪拌1小時。濾取析出之固體，獲 得白色固體之標題化合物UOmg。 439 317566 1359810 'H-NMR (DMSO-d6> 300MHz) <5:1. 30 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 62 (6H, s) , 2. 6 5 (2H, q, J =7. 6Hz), 3. 2 4 (2 H, t, J = 7· 5Hz), 4. 19 (2H, t, J = 71 5Hz) ，5. 16 (2 H, s)，7. 48 (2H, d, J=8. 1 Hz) , 7. 60 (1 H, s), 8. 00 (2H, d, J = 8. lHz.), 8. 50-8. 54 (3H m), 8. 66 (lH. s), 9. 02 (1H, s). MS : 5 2 1 (M++ 1).
[實施例40*4] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-嘧啶-2-基苯甲基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽
以實施例402-1合成之2_[(4_{2_[(4_溴苯曱基）（5_ 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基卜L3—噻唑基）硫基]_2 一曱 基丙酸第三旨及2-三丁基錫·作^始原料，進行與 實施例403相同操作，獲得標題化合物。 ’、 丄 H-NMR (CDC 1 3, 〜…丄’ 〇 ^ von, t, J = 7 5Hz)，ι· 64 (6H, s)，2· 67 (2H，Q，J = 7. 5Hz) 3 39 (2H，brS)，4· 21 (2H，brs)，5 2 9 (2h ’ . 59-7. 63(3H，m)，8.02(2H，s)，8 4 9 (ih山s) ,8. 60 (2H, d( J = 8. 1HZ), 9. X1 (2H( d> J = 4> sHz MS ： 5 2 1 (M++ 1). 317566 440 1359810 [實施例405] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4_(1，3_噻唑_2_基）苯曱 基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙酸鹽酸 鹽 ^
以實施例402-1合成之2_[(4—{2一[(4 一溴苯甲基）（5 — 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基丨_1，3_噻唑_2_基）硫基卜2_曱 基丙酸第二丁酯及2-三丁基錫噻唑作為起始原料，進行與 實施例403相同操作，獲得標題化合物。 ^ ^H-NMR (DMSO-d6, 3〇〇MHz) .:1. 15 (3H> t> J = 7. 5Hz) , 1. 5 0 (6H, S) , 2. 4 6 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 0 3 (2H, t, J = 6. 6Hz) ^ qi r 〇 u nz’，9 1 (2H, t, J = 6. 6Hz) .,4. 8 1 (2 H, s) , 7. 3 2 (ou a t 〇 ^ ^ C2H, d, J = 8. 4Hz) ,7.48(1 H, s ) , 7· 7 7 ( 1 H, d, j == 〇 η t-t ^ \ ， * J 3- 〇Hz) , 7. 86-7. 91 (3H, m) , 8. 3 1 (2H, s). MS : 5 2 6 (M++ 1)。 [實施例406] 2-[(4-{2-[(5_乙基嘧啶_2〜基）（4_吡啶一 2_基苯曱基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]一2_甲基丙酸鹽酸鹽 317566 441 1359810
以實施例402-1合成之2-[(4-{2-「（4、、自# “ 苯甲基）（5_ 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑〜2_基）硫基]_2—甲 基丙酸第三丁醋及2-三丁基錫卩比咬作為起進行與 實施例403相同操作，獲得標題化合物。 〃 ^-NMR (CDC 1 3, 300MHz) <5:1. 3ι 、3 H，t，J = 7 . 5Hz)，1. 61 (6 H, s)，2. 66 (2Η, q, j _ 7 16 (2 H, t, J = 6 . 9Hz)，4. 18 (2 H t T' 、t，J = 6. 9Hz) , 5 .14 (2H, s) , 7. 4 5 (1H, br s) , 7. 63 (2H d J = ? 8Hz)，7. 80-7. 84(1H，m)，8. 16 —8 2 4’（3H m)· 8. 41-8. 48 (1H, m), 8. 93 (1H d τ . ’ α, [=5. 7Hz). MS : 5 2 Ο (M+ + 1). •[實施例407] 2-[⑹2-乙基唆冬基苯甲基）胺基] 乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽 (實施例407-1) 2-[(4-{2-[(5-乙基。密咬-2-基）（4~卩比咬|基笨曱基）胺基] 乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 317566 442 1359810
在氮氣大氣下將實施例402-1合成之2-[(4-{2-[(4-(溴苯曱基）（5-乙基喷淀_2-基）胺基）乙基]-1，3-噻。坐-2-基}硫代}-2-曱基丙酸第三丁酯300mg及（3-二乙基硼基） 吡啶76mg溶解於二噚烷2. 6mL及2mol/L碳酸鈉1. 3mL， 加入四（三苯膦）把3〇mg，回流2小時。將反應液冷卻，加 入水，用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸 鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己 烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1)精製，獲得白色固體之標題化 合物223mg。 lH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz)，1. 42 (9H, s)，1. 57 (6H, s) , 2. 4 9 (2H, q, J = 7. 5Hz)，3. 13 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 9 6 (2H, t ，J = 7. 2Hz) , 4. 83 (2 H，s) , 7. 0 1 (1H, s) , 7. 3 1-7. 36 C3H,m), 7. 48-7. 50 (2H, m), 7. 82-7. 86 ( lH，m)，8. 21 (2H，s)，8. 55-8. 57 (lH，m)，8. 81 -8 . 8 2 (1 H, m). (實施例407-2) 2-[ (4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-吡啶-3-基苯曱基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽 443 317566 I3598i〇
將實施例407-1合成之2_[(4_{2_[(5_乙基嘧啶_2_基） (扣吡啶-3-基笨甲基）胺基]乙基}-1，3_噻唑_2_基）硫基] 〜2-甲基丙酸第三丁酯加於二氯罕烷及三氟乙酸中。將反應 •夜減壓^辰縮後殘產用尚速液體層析法（溶出溶媒；〇. 05%三 氟乙酸-水：0.05%三氟乙酸-乙腈=75: 25至3〇: 7〇精製， 獲得標題化合物。 W-NMRiCDCIpSOOMHzUiUHSH’t’J。？· 5Hz)，1. 62 (6H, s)，2. 53 (2H，q, J = 7. 5Hz)，3. 10 (2H，t, J — 7. 2Hz)，3. 98 (2H, t, J = 7· 2Hz), 4
.9 1(2-H, s), 6. 97 (1H, s), 7. 40 (2H, d, J = 8. 1H z)，7. 54 (2H，d, J = 8. 1Hz) ’ 7. 7 6 - 7. 8 0 (1 H，m) ，8. 28 (2H, s)，8. 34 - 8. 37 (1H，m) , 8. 7 0 - 8 7 2 • (1H，m)，9. 0 4 (1H，b r s). MS : 5 2 G (M++ 1).
[實施例408] 2-[(4_{2-[(5 -乙基°治°定-2-基）（4-嗎啉-4-基苯甲基）胺棊] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (實施例4 0 8 -1) 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（4-嗎啉-4-基苯曱基）胺基] 乙基}-1，3 -嚷π圭_ 2'-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁醋 444 317566 ⑧
丄J丄U
Ο 在經氮氣置換之20汕螺旋口試驗管中加入三(二_苯 二，酮）一鈀32mg，2_(二'第三丁膦基）聯苯21mg及第 一 丁氧醇73mg’於其中添加實施例斗⑽—丨合成之2_[(4_{2_
[(4 臭苯甲基）（5~乙基1Ή-2-基）胺基）乙基]-1，3-噻咬 —}肌代）2甲基丙酸第三丁酯400mg及嗎啉91mg之曱 本（1.4mL)溶液。蓋上瓶蓋，於n(rc攪拌8小時。冷卻至 室溫後將溶液填充於矽膠層析管並加以精製(溶出溶媒;己 烷.乙馱乙自曰=3 . 1至2 : 1)精製，獲得無色油狀物之標題 化合物200mg。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : l. 21 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 43 (9H, s) , 1. 62 (6H, s) , 2. 47 (2H q, J = 7. 5Hz), 3. 05^3. 12 (6H, m) , 3. 83-4. 14 (6H ,m) , 4. 70 (2H, s) , 6. 82 (2H, d, J = 8. 4Hz) > 6 9 .8 (1H, s) ’ 7. 15 (2H，d, J = 8. 4HZ)，8· 19 (2H，s) (實施例4 0 8 ~ 2) 2-[(4-{2-[(5-乙基。密。定-2-基）.（4-嗎啉-4_基苯甲基）胺基] 乙基丨-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 317566 445 ⑧ 1359810
將實施例408-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基nf咬_2_基） (4一嗎啉-4-基笨甲基）胺基]乙基卜1，3-噻唑—2-基）硫基] -2-曱基丙酸第三丁酯200mg溶解於二氯曱烷2此，加入三 #氟乙酸2mL，於室温攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後加 入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，係於乙酸 乙酯層萃取出目的物）。用！ 0%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水 洗淨後用無水硫酸納乾燥，減壓下顧除溶媒。殘渣用石夕膠 層析（溶出溶媒；氯仿：甲醇=2〇 : 1)精製，獲得標題化合 物 11lmg。 ^-NMR (CD C 1 3， 3 0 Ο ΜΗ ζ) <5:1. 21 (3 Η, t, J = 7. 5Hz)，1· 63 (6Η，s) , 2. 48 (2Η, Q, J = 7. 5Hz)，3. _ 0 2 (2Η，t，J = 7. 2Ηζ)，3, 1 1-3. 1 4 (4Η，m)，3· 8 3 -3. 8 8 (6Η，m)，4. 7 5 (2Η，s>，6· 84 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 90 (1H, S) , 7. 17 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 1 9 (2H, s). MS : 5 2 8 (M++ 1).
[實施例409] 2-[ (4-{2-[ [(4’-氰基聯苯-4-基）曱基](5一乙基嘧啶一2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 446 317566 1359810
以實施例402-1合成之2-[ (4-{2-[ (4-漠苯甲基）（5一 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]曱 基丙酸第三丁酷及4-氰基苯基硼酸作為起始原料，進行與 實施例407相同操作，將獲得之化合物溶解於乙越，經與 4mol/L鹽酸-乙酸乙酯作用，獲得標題化合物。 、 ^-NMR (DMSO-d6, 3 0 0MHz) (5 : 1. 15 (3H, t J = 7. 5Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2, 45 (2H, q, J = 7. 5Hz) 3· 04 (2H, t，J = 7. 2Hz)，3. 90 (2H’ t，J = 7. 2Hz) ,4. 80 (2H, s) , 7. 32 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 48 (1 H, s) , 7. 6 8 (2H, d, j = 8i ihz) , 7. 8 5 (2H, d, J = 8 .4Hz) ’ 7. 9 1 (2H’ d, j = 8. 4Hz)，8. 2 9 (2H, s)
MS : 5 4 4 (M++ 1). ’ ' [實施例410] 2-[(4-{2_[[(3’-氰基聯笨_4_基）甲基](5_乙基嘧啶-2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽
以貫施例402-1合成之2-[(4-{2-[(4-溴苯曱基）（5_ 317566 447 1359810 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2一甲 基丙1第二丁自旨及3-鼠基苯基蝴酸作為起始原料，進行與 實施例407相同操作，將獲得之化合物溶解於乙醚，經與 4mol/L鹽酸-乙酸乙酯作用，獲得標題化合物。 ” 1H-NMR (DMS〇一d6， 300MHz) δ:1· ι5 (3H 玄】一 7. 5Hz)，1· 50 (6H，s)，2. 46 (2H，q，J = 7 ’ 5Hz) 3. 04 (2H，t，J=6. 9Hz)，3. 90 (2H，t，J；=6 丄； ，4. 8 0 (2H’ s)，7. 3 1 (2H，d, J=8. 2Hz)，7. 48 d
H，s)，7. 6 2-7. 6 9 (3H，m)，7. 8 1 (iH，d, J==8 SH z) , 7. 99 (1H, d, J = 8. 〇Hz) , 8. l2 (iH, s) , 8 30 (2H, s). ’ MS : 5 4 4 (M++ 1) 0 [實施例411]
_1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 (實施例411_1) # 2-[(4-{2-[(3-漠苯甲基）（5_乙基喷咬_2_基）胺基]乙基} 1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第 三丁酯
448 317566 1359810 胺55mL，添加第三丁氧化鉀182g，於室溫攪拌^小時。 反應液中加入水，用乙酸乙g旨萃取。以飽和食鹽水洗淨後 用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶 出溶媒，己烷：乙酸乙酯=4 :丨）精製，獲得無色油狀物之 標題化合物6, 3g。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) ,5:1. 21 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 42 (9H, s) , 1. 57 (6H, s) , 2. 48^2^ q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 92 (2H, t ,J = 6. 9 Hz) , 4. 2 3 (2H, s) , 6. 9 8 (1H, s) , 7. 11- 7. 14 (2H, m) , 7. 31-7. 35 (2H, m) , 8. 1 9 (2H, s) (實施例411-2) 2-[(4-{2-[(3-溴苯甲基）（5-乙基嘧啶_2_基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
將實施例411-1所得之2_[(4 一 {2_[(3一溴苯甲基）（5_ 乙基°密°定-2-基）胺基]乙基}-ι. 3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲 基丙酸第三丁酯300mg溶解於二氯曱烷6mL，加入三氟乙 酸2mL ’於室溫攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後加入乙. 酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，係於乙酸乙酉旨 層萃取出目的物）。用10%檸檬酸水溶液.、飽和食鹽水洗淨 後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用石夕膠層析 449 3,7566 (§) 1359810 (溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1至〇 : D精製，獲得無 色油狀物之標題化合物280mg。 W-NMR (CDC 13，300MHz) <5:1. 21 (3H，t, J = 7· 5 Η z) , 1. 63 (6Η, s) , 2. 49 (2Η, qs J = 7 5Hz)，3 0 7 (2 H, t, J = 6. 9Hz)，3· 9 1 (2 H, t, J = 6 . 9Hz) , 4 • 7 9 (2 H, s) , 6. 9 3 (1 H, s ) , 7. 14 - 7 17 (2 H, m) 7. 3 3 — 7. 3 5 (2 H, m) , 8. 21 (2 H, s) MS : 5 2 3 (M + + 1).
[實施例412] 2-[(4-{2-[(5-乙基。密咬-2_基）（3-。密。定_2_基苯甲基）胺基] 乙基}-1，3 -嚷嗤-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸鹽
• 將實施例411-1合成之2-[(4-{2-乙基定-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唾_ 基丙酸第三丁酯及2-三丁基錫痛咕你'4 _[(3~溴笨曱基）（5 -2基）碳基]_2_甲 基錫嘧啶作為起始原料，' 實施例403相同操作’獲得標題化合物。 J-2-甲’進行與 317566 450 1359810 iH —NMR (DMSO—d6，300ΜΗζ) δ:1. 15 (3H t j = 7. 5Hz) , 1. 4 8 (6 H, s)，2. 4 6 (2H, q, J = 7 5Hz) 3. 04 (2H, t, J=6. 3Hz)，3. 90 (2H，t，J = 6 3Rz) ，4. 7 8 (2H，s) , 7. 3 6 (1H，d，J = 7. 2HZ)，7 4 2 _7 .4 9 (3H, m) , 8. 25-8. 27 (2 H,m), 8. 31 (2H s) 8.8 8 (2H, d, J =4. 8Hz). ' ’ MS : 5 2 1 (M++ 1).
[實施例413] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（3-吡畊-2-基苯甲基）胺基] 乙基}_1，3 -嚷0坐_2_基）硫基]-2 -曱基丙酸鹽酸臨
將實施例411-1合成之2-[(4-{2-[(3、溴笨甲基）（5_ • 乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫夷^2 基丙酸第三丁醋及2-三丁基鏡哄作為起始原^與 實施例403相同操作，獲得標題化合物。 一 317566 451 ③ 1359810 iH-NMR (DM SO-d 6，3 Ο ΟΜΗζ) (5 : 1. 1 6 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 48 (6H, s) , 2. 49 (2H, q, j = 7. 5Hz) 3. 07 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 95 (2H, t, J = 7. 2Hz) ,4. 90 (2 H, s) , 7. 3 5 (1H, d, J = 7. 7Hz), 7. 45-7 .51 (2H，m), 8. 00-8. 02 (2H, m), 8. 37 (2H s) 8. 6 2 (1 H, d, J = 2. 5 H z) , 8 . 7 0 — 8. 7 3 (1 H m) 9 2 2 (1 H, d, J = 1. 4Hz). MS : 5 2 1 (M++ 1).
[實施例414] 2 - {[4-(2~·{(5 -乙基 °密唆-2-基）[3-(1, 3 -嚷。坐—2~基）苯甲 基]胺基丨乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸鹽酸
將實施例合成之2-[(4-ί2、[(3 —填苯甲 ^ 乙,基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-i，3-噻唑〜義）& 土 基丙酸第三丁酯及2-三丁基錫噻唑作為起始1;: 2曱 實施例403相同操作，獲得標題化合物。’'料’進行與 317566 452 1359810 'H-NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) 6:1. 15 (3H, t, J = 7. 5 H z ) , 1. 4 9 (6 H, s ) , 2. 4 6 (2 H, q, J = 7 _ 5Hz) 3. 0 4 (2 H, t, J = 6. 9 H z) , 3. 9 1 (2 H, t, J =： g 9Hz) ，4. 84 (2H, s) , 7. 3 0 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 43 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 4 8 (1H, s) , 7. 7 7-7. 81 (3H, m)，7. 91 (1H, d, J = 3. 3 H z) , 8. 3 2 (2 H, s) MS : 5 2 6 (M + + 1).
[實施例415] 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基-1H-吡唑-4一基） 甲基]胺基}乙基）-5 -甲基-1，3 -噻咬-2-基]硫基}一2 -甲基 丙酸
以實施例19合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-5-曱基 -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及2-氯一乙 參基嘧啶作為起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得 標題化合物。 JH-NMR (CDC13> 3 0 0MHz) δ ：1. 22 (3H, t, J = 7. 5 H z ) , 1. 6 1 (6 H, s ) , 2 . 2 8 (3 H, s ) , 2. 4 9 (2 H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 〇〇 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 86 (2H, t ,J=6. 9Hz) , 4. 68 (2H, s) , 7. 2 2-7. 2 6 (1H, m), 7. 3 9 - 7. 4 5 (2 H, m), 7. 6 5- 7. 6 9 (3H, m)，7. 95 ( 1H, s), 8. 22 (2H, s). MS : 5 2 3 (M++ 1)。 [實施例416 ] 453 317566 1359810 2-{[4-(2-Κ5-乙基哺咬_2_基）[(6_苯基吼咬_3、基 胺基}乙基）-5-曱基-1>3 —嚷嗤—2_基]硫基}_2—甲基丙酸土
以實施例19合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-5-甲基 1，3噻唑2基]硫基}—2〜甲基丙酸第三丁酯及2_氯—乙 基。密咬作為起始原料’進行與實施例挪]相同操作，接 著進行與實施例327-1及326 — 2同樣操作，獲得標題化合 物。 ^-NMR (CDC 1 3. 3 0 0MHz) 6:1. 2 3 (3 H, t, J = 7 5Hz)，K 64(6H，s)，2 19 (3H，& 2 5 2 (2h，q, J = 7. 5Hz) , 3. 08 (2H> t, J = 6. 6Hz) , 3. 97 (2H, t ,J = 6. 6Hz) , 4. 78 (2H, s) , 7. 5 5 - 7. 5 7 (3H, m), 7. 81-7. 8 9 (3H,m), 8. 18-8. 25 (3H,m), 9. 22( • 1H, s). MS : 5 3 4 (M++ 1).
[實施例.417] 2-{[5-(2-{(5-乙基嘧啶一2_基）[(1_苯基_1H―吡唑_4_基） 曱基]胺基}乙基）-4·甲基_i，3_噻唑_2_基]硫基卜2_曱基 丙酸 454 317566 i3598l〇
以實施例24合成之2-{[5-(2-胺基乙基）-4-曱基 1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁醋及2-氣-乙 基嘧啶作為起始原料，進行與實施例265-1相同操作，接 春著進行與實施例326同樣操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) (5:1. 23 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , l. 60 (6H, s) , 2. 33 (3H, s) , 2. 50 (2H, q, J = 7. 5Hz) ,3.05 (2H, t, J = 7. 2 Hz) , 3. 79 (2H, t ，J = 7. 2Hz) , 4. 70 (2H, s) , 7· 2 4-7. 2 9 (1H, m), 7. 29-7. 45 (2H, m), 7. 6I-7. 64(3H, m), 7. 85( 1H, s) , 8. 24 (2H, s). MS : 5 2 3 (M++ l) [實施例418] # 2-{[5-(2-{(5-乙基鳴咬_2_基）[(6_苯基卩比咬_3_基）甲基]
以實施例24合成之2_ -1，3-噻唑-2·基]硫基卜2 — 基°您σ定作為起始原料，々 -{[5-(2_胺基乙基）-4~•曱基 -甲基丙酸第三丁酯及2-氣-乙 進行與實施例265-1相同操作，接 317566 455 1359810 著進行與實施例327-1及326-2同樣操作，獲得標題化合 物0 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) <5:1. χ 5 (3H, t J = 7 5Hz) , 1. 4 6 (6H, s) , 2. 24 (3H, s)，2 4 5 (2H q J = 7. 5Hz) ,3.07 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 8 0 (2H ’ ,J = 7. 6 Hz) , 4. 8 2 (2H, s) , 7. 4 2-7. 5 1 (3H, m), 7. 71-7. 75 (lH，m), 7. 90 (1H, d, J = 8. 〇Hz), 8 0 1-8. 0 5 (2Ή, m) , 8. 3 0 (2H, s) , 8. 5 6 (1H, s). MS : 5 3 4 (M++ 1).
[實施例419] 2-{[5-({(5-乙基嘧啶-2-基）[U-苯基一 1H_吡唑—4_基）甲 基]胺基}甲基）-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基丙 酸
以實施例30合成之2-{[5-(胺基甲基）-4-甲基3一 噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及2_氣_乙基嘧啶 作為起始原料，進行與實施例265_丨相同操作，接著進行 與貫施例326同樣操作，獲得標題化合物。 H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 2 1 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 59 (6H, s) , 2. 42 (3H, s) , 2. 53 (2H, q J = 7. 5Hz) , 4. 77 (2H) s) , 4. 84 (2H, s) , 7. 25-7 3 0 (1H, m), 7. 4 0-7. 46 (2H, m), 7. 60-7. 63 (3 H, m) , 7. 8 1 (ih, s) , 8. 2 7 (2H, s). MS : 5 0 9 (M++ 1) 317566 456 1359810 [實施例420 ] 2-[(4-{[(聯笨-4-基甲基）（5一乙基嘧啶一2_基）胺基]甲基} -4-曱基-1,3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 (實施例420-1) 2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基）胺基]曱基卜i 3一噻唑_2一基） 硫代]- 2 -甲基丙酸第三丁酉旨
在實施例13合成之2-{[4-(胺基甲基）一丨，3一噻唑一2_ 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯5. 0&及2_氯—5_乙基嘧啶 2· 47g中加入N，N-二異丙基乙胺2.24g,於i3〇〇c攪拌8 小時。反應液直接用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯 =1 : 1)精製，獲得微黃色油狀物之標題化合物5. 〇g。 iH-NMR(CDC13，30〇ΜΗζ) δ:1· 19 (3H t J = 7 鲁 5Hz)，1. 42 (9H，s)，l· 59 (6H，s)，2· 47 (2H, q, J=7. 5Hz), 4. 73 (2H, d, J = 6. OHz), 5. 51-5. 54 (1H, m)，7. 20 (1H, s)，8. 16 (2H, s) (實施例420-2) 2-[(4-{[(聯苯-4-基曱基）（5-乙基嘧啶一2—基）胺基]曱基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽 317566 457
將實施例420-1合成之2_[(4_{[(5_乙基鳴咬令基） 胺基]甲基卜1,3-噻唾一2_基）硫基]_2一甲基丙酸第三丁酯 及4 (/臭曱基）聯笨作為起始原料，進行與實施例相同 操作，獲得標題化合物。 】h-NMR(CDCi 3, 3 0 0MHz) ^ 22 (3h t, j = 7 6Hz)，l 59 (6H’ s)，2. 5〇 (2H，q，j = 7’ 6Hz) , * 9 3 (2H, s) , 5. 0 1 (2H, s) , 7. 〇8 (iHj s) , 7. 3 1-7 ，36 (3H，m)，7. 4G_7· 45 (2H m) , 7 5卜 7 5 8 (4 H, m) , 8. 24 (2H, s). MS : 5 0 5 (M++ 1)。 [實施例421] 2-{[4-({(5-乙基。密咬-2-基）[4〜（三氟甲基）苯曱基]胺基} f基）-l，3-噻嗤-2-基]硫基卜2—甲基丙酸
U>S/〇H 以實施例420-1 *成之2一[(4 一 {[(5 一乙基口密咬_2_基） 胺基]甲基}-1’ 3_嚷唾-2-基）硫基]—2一甲基丙酸第三丁酯 及1-（溴曱基）-4-(三氟甲基）苯作為起始原料，進行與實 施例326相同操作，獲得標題化合物。 458 317566 ⑧ 1359810 'H-NMR (CDC1 3, 300MHz) <5:1. 2 1 (3H t J = 7. 5Hz) , 1. 5 8 (6H, s) , 2. 5 0 (2H, q> j ^ ? 5Hz)，4. 90 (2H，s)，5. 02 (2H, s)，7. 12 (iH，s) , 7 3 6 (2 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 54 (2H, d, J = 7 8Hz) 8 22 ( 2H, s) · * MS : 4 9 7 (M· + 1).
[實施例422] 2-{[4_({(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(三氟曱氧基）苯甲基]胺 基}曱基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
將實施例420-1合成之2-[(4-{[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]甲基}-1，3_噻嗤-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酋旨 及1 -(/臭甲基）-4-(二氟甲氧基）苯作為起始原料，進行與 實施例326相同操作，獲得標題化合物。 JH-NMR (CDCI3, 300MHz) ό:1. 20 (3Η t J = 7. 5Hz) , 1. 59 (6H, s) , 2. 49 (2H, q, j = 7. 5Hz) # 4. 88 (2H, s) , 4. 96 (2 H, s) , 7. 〇9 (1H, s) , 7. 1 3 (2 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 9 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 22 ( 2H, s). MS : 5 1 3 (M++ 1).
[實施例423] 2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基）[(6 —苯基吡啶一3_基）曱基]胺 基}甲基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}一2-甲基丙酸鹽酸鹽 317566 459 1359810
將實施例420-1合成之2-[(4-{[(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]甲基}-1，3-嚷唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酉旨 及5 -(氣曱基）-2 -本基吼咬作為起始原料，進行與實施例 3 2 7相同操作，獲得標題化合物。 • 'H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) ό:1. 29 (3 H, t, J = 7 5 Η z) , 1. 5 7 (6 H, s) , 2. 65 (2H, q, j = 7 5Hz) 5 0 8 (2 H, s), 5. 48 (2H, s), 7. 62 — 7. 65 (3H rn) 7 .80 (1H, s), 8. 06 (1H，d, J = 8. 4Hz)，8. 12-8 1 6 (2H’ m)，8, 49 (2H, s)，8. 59 (1H，d, J = 8. 4Hz) ，9. 4 6 (1H, s). MS : 5 0 6 (M++ 1).
[實施例424] 籲2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基_1H—吡唑_4_基）甲 基]胺基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_甲基内酸土鹽酸 鹽
將實施例420-1合成之2-[(4-{[(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]甲基卜1，3♦坐-2-基）硫基卜2_甲基丙酸第三丁$旨 及4-(氣甲基Μ-苯基-1Η-吡唑作為起始原料，進I于與^ 317566 460 1359810 施例327相同操作，獲得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 1 3, 3 〇 〇MHz) <5:1. 29 (3H, t, J = 7. 5Hz)，1. 57 (6H，s)，2. 64 (2H, q, J = 7. 5Hz)，5. 06 (2H, s), 5. 17 (2H, s), 7. 28-7. 33 (1H, m)，7 .4 2-7. 4 8 (3H, m)，7· 65-7. 68 (3H, m) , 8’ 24 (1 H, s)，8. 5 0 (2H, s). MS : 4 9 5 (M++1).
[實施例425] 2-(U-K(5-乙基射n)丨[卜（[氟苯基）—n生一卜 基]曱基}胺基）甲基]-1，3_嚷唾_2_基}硫基卜其丙酸 鹽酸鹽 1
—以實施例420一1合成之2-Κ4-ί[(5—乙基心_2一基）
胺基]甲基} 1,3噻唑冬基)硫基卜2_甲基丙酸第三丁酯 及與參考例16至18相同 个作合成之4-(氯曱基）-^4-螽 笨基）-1卩比唑作為起如^眉M y_ & . 芍始原科，進仃與貫施例327相同握 作’獲得標題化合物。 』知 .iH-NMR (CDC 】， 3 9 5Hz) ,1.57 (6H, 〇 3 (2H, s)，5. 14 .4 1 (1H, b r s) , 7, rs), 8. 4 7 (2H, S)
b 3 0 0MHz) a：l. 28 (3H, t, J = 7 s)，2. 6 3 (2H, q, J = 7. 5Hz), (2H, s), 7. 09-7. 16 (2H, m), 59-7. 64(3H, m), 8. 13 (1H, MS : 5 1 3 (M++l)。 [實施例426]
46 J 317566 1359810 2-{[4-({(5-乙基嘧啶—2-基）[(2-苯基_1，3_噚唑_4_基）曱 基]胺基基）-1，3令坐-2-基]硫基}_2_曱基丙酸^ 鹽 1
以實施例420-1合成之2-[(4-{[(5-乙基嘧啶—2__基） 胺基]甲基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯 及麥考例26合成之4-(氣甲基）-2-笨基-1，3-uf唑作為出 發原料’進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 JH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:1. 2 8 (3 H t J = 7 5Hz) , 1. 58 (6H, s) , 2. 64 (2H, q, j == 7 ； 5Hz^ 5 19 (2H’ s)，5. 39 (2H，s)，7. 4 7 - 7. 5 3 (3H, m) , 7 .59 (1H，s)，8. 08 — 8. 12 (2H，m)，8. 16 (1H，s) 8.4 9 (2H, s). ’ ’ MS : 4 9 6 (M++ 1). 籲[實施例427] 2-( {4-[ ((5-乙基。密咬-2-基）{[2-（4-氟苯基）4, 3_嘴唑 -4-基]曱基}胺基）曱基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）_2—甲基丙 酸 鹽酸鹽 1对Η 以實施例420-1合成之2-[(4-{[(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]曱基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]甲基丙酸第三丁酯 317566 462 1359810 及參考例28合成之4-(畜田A。产 作A & (虱甲基）一2一（4一鼠苯基）-1，3-卩琴唑 作為起始原料，進行每 3 ! 合物。 仃〃貝麵例327相同操作，獲得標題化 ^H-hmr (CDCI3, 3〇〇MHz),:1. 28(3H>tf j = ? 5Hz), 1. 58 (6H, S) 〇 Ά a f〇jr . 1 3 c 4 (2H, q> J = 7· 5Hz) , 5. 丄 3 (2H，s)，5· 3 7 (2li ) 7 • 52 (1H s) 8 0, / 9 (2H>m)) 7 ，S)，8. 03-8. 10 (3H，m)，8. 49 MS ·· 5 1 4 (M++l).
[實施例428] H(4_{[[(6-氯唾啉-2_基）曱基](5—乙基喷咬_2—基）胺基] 甲基} 1，3噻唑-2-基）硫基]_2一甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例420-1合成之2_[(4_{[(5_乙基嘧啶_2_基） •胺基]甲基卜丨’3—噻唑一2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例35合成之6-氣-2-(氯甲基）喹啉作為起始原料， 進行與實施例327相同操作’獲得標題化合物。 "H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 20 (3Η, t, J = 7 5Hz)，1. 59 (6H’ s)，2. 53 (2H，q，J = 7. 5Hz) 5 3 0 (2H，s)，5. 9 0 (2H，s)，7. 7 3- 7, 7 8 (2H，m) 7 .95 (1H，dd, J = 2. 1，9. 0Hz)，8. 02 (1H，d，J = 2 1Hz)，8. 29 (2H，s)，8. 55 (1H，d，J = 8. 7Hz)，8 94 (1H, d, J = 9. 0Hz) · MS : 5 1 4 (M++ 1). 317566 1359810 出發原料，進行與實施例265-1相同操作，接著進行與實 施例326相同操作，獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13，300MHz) (5:0. 96 (3H, t, j = 7 5Hz) , 1. 5 6- 1. 6 4 (8H, m) , 2. 43 (2H, t, 1 = 7 ' z) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 94 (2H, t, j = 6
Hz) , 4· 70 (2H, s)，6. 96 (1H，s) , 7· 22 — 7· 27 9 H, m) , 7. 3 9- 7. 4 5 (2H, m) , 7. 6 5 - 7. 6 9 (3H (1 7. 9 6 (1H, s) , 8. 2 1 (2H, s) . ’ m)， MS : 5 2 3 (M++ 1) 0 [實施例431] 2-{[4-(2-{(5-異丙基。密咬-2-基）[(〗_苯基H恥吡唾4 曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基丙λ ~基) (參考例49) ^ 5-異丙基-2-(曱磺醯基）嘧啶
進 以3-(二曱胺基）-2-異丙基丙烯醛作為起始原中 行與參考例7至9相同操作，獲得標題化合物。 J = 6. 9 8. 79 (2 'H-NMR (CDC1 3. 300MHz) a：l. 38 (6H d Hz)，3. 03-3· 13 (lH，m)，3. 36 (3H，s) H, s).
3J7566 465 將貝她例7 σ成之2-{[4一（2一胺基乙基）—L 3一噻唑一2_ =硫基卜2_曱基内駿第三丁醋及參考例49合成之5-異丙 2。（甲㉙酿基）喷突作為起始原料，進行與實施例挪一工 人目同操作，接著進行與實施例326相同操作，獲得標題化 aH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) d : 1. 2 6 (6H, d, J = 7 2Hz), 1. 62 (6 H, S) 〇 7 ς _ 〇 Q c , »2-75-2. 85(1 H, m), 3. l〇(
H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 6. 9HZ) , 4. 7l (2H, s) , 6. 95 (1H, S) , 7. 2 2- 7. 2 6 (1 H, m) 7 3 9-7. 45 (2H, m) , 7. 6 6- 7. 6 9 (3H, m) , 7. gs'dH s) , 8. 2 5 (2H, s). ’ MS : 5 2 3 (M++ 1).
[實施例432] 2-{[4-(2-{(5-異丁基嘧啶-2-基）[(1_苯基_1H—吡唑—4〜基 甲基]胺基丨乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基内酸 (參考例50) " 魯 5 -異丁基-2-(曱石黃酿基密咬
進 z 將3-(二曱胺基）-2-異丁基丙烯醛作為起始原矛斗 行與參考例7至9相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3. 300 MHz) (5:0. 97 (6 H, d, J^6
Hz)，1. 89 —1. 99 (1H，m)，2. 60 (2H，d, J = 6 3
),3.36 (3H, s)，8. 71 (2H, s) . 9H 3J7566 ⑧ 466 1359810
將貫施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-i，3-噻唑-2- 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯及參考例5〇合成之5_異丁 基-2-(曱磺醯基）嘧啶作為起始原料，進行與實施例2654 相同操作，接著進行與實施例326相同操作，獲得標題化 合物。
H-NMR (CDC 1 3, 30 ΟΜΗζ) <5:0. 92 (6Η d J = 6 6H2),，63(6H, S),, 7 3-, 8 3 (1H( 2H, d, J = 6. 9Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 92 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 71 (2H, s) , 6. 95 (1H, s), 7. 2 2-7. 2 7 (1Ή, m) , 7. 3 8- 7. 4 5 (2H, m) , 7. 64-7. 6 9 (3H, m) , 7. 9 6 (1H, s) , 8. 17 (2H, s). MS : 5 3 7 (M++ 1).
[實施例433] 、{[[«-{(斗^-二甲基嘧啶-之-基^^一笨基一…一吡唑、 基）曱基]胺基}乙基）-13-噻唑_2_基]硫基卜2_甲基丙酸
將實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3_噻唾〜2_ 基]硫基卜2-甲基丙酸第三丁酯及2-氯-4, 6-二甲基喷啤 作為起始原料，進行與實施例265-1相同操作，接著進〜 31?566 467 1359810 與實施例326相同操作’獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5 : 1. 6 2 (6 H, s) , 2. 3
〇Hz) , 3. 94 (2 H，t, 31 (1H, s)，6. 9 5(1 .4 3 (2H，t, J = 7. 8H 1 (6H，s)，3. 1 〇 (2H, t，J = 7. J = 7. OHz)，4. 7 1 (2H，s) , 6‘ H, s), 7. 22 — 7. 26 (1H, m) , 7. z)，7. 65 —7. 68 (3 H，m)，7. 95 (1H, s MS : 5 0 9 (M++ 1).
[實施例434] # 2-{[4-(2-{(4,6-二甲氧基嘧啶_2_基）[(1_苯基_111_吡唑 -4-基）甲基]胺基}乙基）-ΐ, 3_噻唑_2_基]硫基}_2_甲基丙 酸
將實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基卜丨，、噻唑一2_ •基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及2_氯_4, 6—二甲氧基嘧 啶作為起始原料，進行與實施例265—丨相同操作，接著進 行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 61 (6H, s) , 3 1 1 (2H, t, J=6. 9Hz) , 3. 8 9-3. 9 4 (8H, m) , 4 ? ^ 2H, s.) , 5. 44 (1H, s) , 6. 93 (1H, s) , 7. 23~7 (1H，m)，7. 4 0-7,、4 6 (2H，m)，7. 6 6-7 6 9 Mm ),7. 96 (1H, s) . H，m MS : 5 4 1 (M++ 1).: [實施例435] 317566 ⑧ 1359810 2-{[4-(2-{(5-溴嘧啶-2-基）[(卜苯基-111-吡唑-4-基）曱 基]胺基}乙基）_1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽酸
將實施例162-1合成之2-[(4-{2-[(5 -溴β密咬-基） 胺基]乙基}_1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁西旨 及參考例18合成之4-(氯曱基）-1-苯基- ih-卩比唾作為起始 原料，進行與實施例327相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6> 300ΜΗζ) <5：ΐ. 50 (6Η s) 3 .〇4 (2 H, t，J = 7. 2Hz)，3. 8 9 (2H，t, J = 7. 2Hz) 4. 60 (2 H，s〉，7. 28-7. 31 (lH，m)，7, 44 — 7. 5〇 ( 3 H, m) , 7. 6 8 (1H, s) , 7. 78 (2H, d, J = g 1Hz). 8 .4 0 (1H, s) , 8. 4 9 (2H, s). MS : 5 6 1 (M++ 1) 0 [實施例436] 2-[(4-{2-[ (5-漠。密淀-2-基）（2-苯氧基乙基）胺基]乙基} -1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
將貫施例1.62-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 317566 469 1359810 胺基乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及 (2-溴乙氧基）苯作為起始原料，進行與實施例326相同操 作，獲得標題化合物。 JH-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) (5:1.66 (6 H, s) , 3. 1 5 (2 H, t, J=7. 2Hz), 3. 88 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 4. 02 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 1 5 (2H, t, J=5. 4Hz) , 6 .8 7-6. 9 6 (4H, m)，7. 2 4- 7. 2 9 (2H, m)，8. 29 (2 H, s). MS : 5 2 5 (M++ 1).
[實施例437] 2-[(4-{2-[{4-[(乙胺基）羰基]苯甲基}(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3 -嚷0坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 (實施例437-1) 4-{[(2-{2-[(2-第三丁基-1，1-二甲基-2-酮基乙基）硫基] -1，3-噻唑-4-基}乙基）（5-乙基°密啶-2-基）胺基]甲基}苯 曱酸曱酯
將實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基}_1.3 -嚷α坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁醋 3. Og及4-(溴甲基）苯曱酸曱酯2. Og溶解於Ν，Ν-二曱基曱 醯胺37mL’添加第三丁氧化鉀〇. 9lg，於室溫攪拌8小時。 反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後 470 317566 1359810 用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶 出溶媒；己烷：乙酸乙酯=5 : 1)精製，獲得無色油狀物之 標題化合物2. 2g。 'H-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) a : χ, 2 ι (3 H t j = 7 5 Η ζ ) 2. 48 (2Η, Q， 1. 4 2 (9Η, s)，1· 5 6 (6Η, s) 2Ηζ) , 3. 8 9-3. 9 6 (1 Η* s) , 7. 2 5-7. 2 J = 7. 5Ηζ) , 3. 10 (2 Η, t, J = 7. (5 Η，m)，4· 8 0 (2Η，s)，6. 9 9 7 (2Η, m) , 7. 9 2-7. 9 5 (2Η, m) , 8. 19 (2Η s (貫施例4 3 7 _ 2 )
4-{[(2-{2-[(2-第二丁基-1，1-二甲基一2_酮基乙基）硫基] -1，3-噻唑-4-基}乙基）（5-乙基嘧啶-2一基）胺基]甲基}苯 甲酸 。七 〇 將實施例437-1合成之4-{[ (2-{2-[ (2-第三丁基 -1，1-二曱基-2-酮基乙基）硫基]-1，3~噻唾_4—基}乙基） (5-乙基嘧啶-2-基）胺基]甲基}苯曱酸甲酯2. 2g溶解於曱 醇50mL及四氫呋喃50mL’加入1N氫氧化鈉水溶液16mL，. 於6 0 C授拌4小時。加入1 〇 %檸檬酸水溶液，用氯仿萃取。 過濾不溶物後用水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下館除 溶媒，獲得油狀物之標題化合物2. Og。 317566 471 ⑧ 1359810
iH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 1· 21 (3H，t，J = 7. 5 Hz)，1. 42 (9H，s)，1. 56 (6H，s) , 2. 49 (2H, q, J =7. 5Hz).，3. 12 (2H，t, J = 7. 2Hz), 3. 95 (2H, t， J = 7. 2Hz) , 4. 8 2 (2H, s) , 7. 〇l (1H, s), 7. 26-7 .2 9 (2 H, m)，7. 9 6 - 7 · 9 9 (2 H，m)，8. 2 1 (2 H, s ). (實施例437-3) 2-[(4-{2-[{4-[(乙胺基）羰基]苯曱基}(5_乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
將實施例437-2合成之4-{[ (2-{2-[(2-第三丁基 -1，1-二甲基-2-酮基.乙基）硫基]-1，3_噻唑_4_基}乙基） (5-乙基嘧啶-2-基）胺基]甲基}苯曱酸261mg及三乙胺之 籲鹽酸鹽47mg溶解於N，N-二曱基甲醯胺2. 5mL，依序添加三 乙胺80#1^、1^-(3-二曱胺基丙基）_^，_乙基碳二亞胺（£1)〇 之鹽酸鹽llOmg、1-羥基苯并三唑水合物86呢， 於室溫攪拌6小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。 以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾媒，減壓下餾除溶 媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : j) 精製，獲得白色固體之標題化合物268fflg。 317566 472 1359810 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) (5:1. 19-1. 26(6H, m )，1. 4 2 (9H, s) , 1· 5 6 (6H, s)，2. 4 8 (2H, q，J = 7 .5Hz), 3. 09 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 46-3. 5 3 (2H ,m) , 3. 9 3 (2 H, t, J = 7. 2Hz), 4. 79 (2H, s), 6. 0 5 (1H, b r s) , 6. 9 9 (1H, s) , 7. 2 4- 7. 2 6 (2 H, m), 7. 65-7. 67 (2H, m), 8. 19 (2H, s). (實施例437-4) 2_[(4-{2-[{4-[(乙胺基）幾基]苯甲基}(5 -乙基^密11 定-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
將實施例437-3合成之2-[(4-{2-[{4-[(乙胺基）羰基] 笨曱基}(5-乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 硫代]-2 -曱基丙酸第三丁酯268mg溶解於二氯曱烧 # 2. OmL，加入三氟乙酸2. OmL，於室溫攪拌20小時。將反 應液減壓濃縮後加入乙酸乙g旨’以飽和碳酸氛納水溶液洗 淨（此時，係於乙酸乙酯層萃取出目的物）。用1 〇%檸檬酸 水溶液、飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾 除溶劑。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=i : 1)精製’獲得白色無定形固體之標題化合物159mg。 317566 473 1359810 1H-NMR (CD Cl 3， 300 MHz) (5:1. 19-1. 27 (6 H, m )，1. 61 (6H, s)，2. 49 (2H, q, 3 = 7. 5Hz) , 3. 〇 l ( 2H，t, J = 7. 2Hz), 3. 44-3. 53 (2H, m), 3. 88 (2H ,t, J = 7. 2Hz) , 4. 8 7 (2H, s) , 6. 17 (1H, brs) , 6 • 93 (1H, s)，7. 27-7. 30 (2 H，m), 7. 66-7. 68 (2 H, m) , 8. 2 1 (2H, s). MS : 5 1 4 (M++ 1).
[實施例438] 2_{[4_(2-{(5 -乙基n密咬-2-基）[4-(0比洛17定-i-基幾基）苯 甲基]胺基}乙基）-1，3-嚷°坐-2 -基]硫基}·~2 -甲基丙酸
將實施例437-2合成之4-{[(2-{2-[(2-第三丁基 -1，1-二曱基-2-酉同基乙基）硫基]-1，3-噻哇-4~基丨乙基） • (5-乙基嘧啶-2-基)胺基]苯甲酸及吡咯啶作為起始原料， 進行與實施例437-3及實施例437-4相同操作’獲得標題 化合物。 474 317566 1359810 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) ¢5 : 1. 22 (3H, t, J = 7 5 H z ) , 1. 6 2 (6 H, s ) , 1. 8 4 — 1. 9 8 (4 H, in) , 2 4 9 ( 2 H, q, J = 7. 5Hz), 3. 01 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3 42 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 64 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 9 0 (2H，t，J = 7. 2Hz)，4. 8 6 (2H，s)，6. 9 3 (1H，s) ，7. 24-7. 26 (2 H，m)，7. 44-7. 46 (2 H, m)，8. 21 (2H, s). MS : 5 4 0 (M+ + 1).
[實施例439] 2-{[4-(2-{(5-乙基密咬-2-基）[4-(丙醯基胺基）苯甲基] 胺基}乙基）_1，3-嚷。坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸鹽酸跑 (實施例439-1) 2-[(4-{2-[{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]笨曱基}(5_乙基 °密°定-2_基）胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2 -甲基丙 酸第三丁酯
將實施例437-2合成之4-{[(2-{2-[(2-第三丁基 -1，1-二甲基—2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙基） (5-乙基嘧啶_2 —基）胺基]曱基}苯甲酸2. 2g溶解於第三丁 醇20mL 依序添加三乙胺〇· 85mL及二苯膦基疊氮化物 1. 31 g.’進行加熱回流2小時。反應液中加入水，用乙酸乙 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下 317566 475 1359810 餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=5 : 1至3 : 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物1. 4g。 !H-NMR (CDC 1 3， 3 0 ΟΜΗζ) δ:1. 20 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 42 (9H, s) , 1. 50 (9H, s) , 1. 56 (6H, s) ,2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 07 (2H, t, J = 7. 2Hz ),3. 89 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 7 1 (2H, s) , 6. 39 ( 1H, brs), 6. 96 (1H, s), 7. 13-7. 16 (2Htm), 7. 2 3 - 7. 2 6 (2H, m) , 8. 18 (2H, s). (實施例439-2) 2_[(4-{2-[(4-胺基苯甲基）（5_乙基嘧啶_2_基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯
將實施例439 —1合成之2-[(4-{2-[{4-[(第三丁氧基 幾基）胺基]苯甲基}(5-乙基嘧啶_2_基）胺基]乙基}_ι，3-嚷峻-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯丨.2g溶解於二氣 甲烷20mL，於室溫每次少量添加對—甲苯磺酸一水合物 3. 64g。2. 5小時後用二氯甲烷稀釋，依序以飽和碳酸氫納 水洛液、飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾 除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3 : 1至1 · 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物〇. 78g。 476 317566 ⑧ 1359810 XH-NMR (CDC1 3, 300MHz) δ：ΐ. 2〇 (3H t j = 7 5Hz) , 1. 4 3 (9H, s) , 1. 5 7 (6 H, s) , 2 47 (2H q J = 7. 5Hz) , 3. 0 6 (2H, t, J=7. 5Hz) 3 87 (2H t ，J = 7. 5Hz), 4. 66 (2H, s)，6. 58-6. 61 (2H，m), 6. 9 7 (1H, s)，7. 0 2 — 7. 0 5 (2 H, m) g 1 8 (2 H s) (實施例439-3) 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(丙醯基胺基）苯甲基] 胺基}乙基）-1，3 -噻β坐-2-基]硫基}~2 -甲基丙酸第三丁酉旨
Η 將實施例439-2合成之2-[(4-{2-[(4-胺基苯甲美） (5 -乙基°密°定-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻e坐一 2一基）硫其]j 甲基丙酸第三丁醋120mg溶解於四氫呋喃25mL加三 乙胺40//L及丙酿氯22//L，於室溫攪拌3〇分鐘。將反應 • 溶液減壓濃縮，.殘渣以原狀用矽膠層析（溶出溶媒；己、_ . 乙酸乙醋=1 : Γ)精製，獲得無色油狀物乏標題化合物烷. 1OOmg 0 w-NMR(CDCl 3, 3 0 0MHz) d:1· 18-ι 26 ( ),1. 43 (9H, s), 1. 56 (6H, s), 2. 37 (2H, q ；!? .5Hz) , 2. 48 (2H，Q,卜7. 5Hz)，3 〇8 (a 丨 7. 5Hz)，3. 89 (2H，t，J = 7. 5Hz)，4 7 2 (2h ’ = 6. 98 UH，S)，7· 06 (1H，brs) . 7 i6_7 i9，（， m)，7.40-7.42(2H，m)，8.i8(2H s) ’ (實施例439-4) 317566 477 ⑧ 1359810 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-（丙醯基胺基）苯甲基] 胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例439-3合成之2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基） [4-(丙醯基胺基）苯曱基]胺基}乙基）_〗，3_噻唑_2_基]硫 基}-2-甲基丙酸第三丁酯l〇〇mg溶解於曱酸2. 5mL，添如 4mol/L鹽酸-乙酸乙酯〇· 5mL’於室溫攪拌一晚。減壓餘除 反應溶液’於60°C加熱乾燥，獲得白色無定形固體之標題 化合物98mg。 NMR (CDC13. 300MHz) (5:1. 21 (3H t J = 7 5Hz)，1‘ 30 (3H，t，J = 7. 5Hz)，i. 65 (6H，s) , 2. 46 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 6 5 (2H, q, j = 7 5Hz) 3 .28 (2H, brs) , 4. 03 (2H, brs) , 5. 06 (2H brs) ,7. 2 3 - 7. 2 6 (2H, m) , 7. 5 4- 7. 5 7 (2H, m) , 8. 〇4 (1H, s) , 8. 4 1 (2H, brs). MS : 5 1 4 (M++ 1).
[實施例440] 2-[ (4-{2-[ {4-[(環戊基羰基）胺基]笨甲基丨（5_乙基定 -2-基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸 鹽酸鹽 317566 478 1359810
[Vs^lOH
以貫施例439-2合成之2-[(4-{2-[(4一胺基苯甲美） (5 -乙基喂咬-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫美]_2一 甲基丙酸第三丁醋及環戊烧曱醯氣作為起始原料，進行與 鲁實施例439-3及實施例439-4相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3. 300MHz) <5：i. 29 (3H t j = 7 5Hz)，1. 6 3 (6H，s) , 1. 7 6- 1. 9 2 (8H，m) , 2 6 4 (
2H，q，J = 7. 5Hz)，2. 75-2. 81 (ih，m)，3. 21 (2H ，b r s) , 4. 0 5 (2H, brs), 5. 03 (2 H, s) 7 2 1 - 7 26 (2H，m), 7. 5 4 — 7. 5 7 (2 H, m) , 7. 95 (2 H brs) ,8. 48 (2 H，brs). MS : 5 5 4 (M++ 1) p [實施例441] 馨2-{[4-( 2-{ (5-乙基嘧啶-2-基）[4-(丙胺基）笨曱基]胺基} 乙基）_1，3-嚷°坐-2-基]硫基}-2 -甲基丙酸鹽酸鹽 (實施例441-1) 2-{[4-(2-{(5-乙基°密咬-2-基）[4-(丙胺基）苯曱基]胺基} 乙基）-1，3-嚷"坐-2 -基]硫基}·_2 -曱基丙酸第三丁酯
317566 479 ^59810 將實施例439_2合成之2-[(4-{2-[(4-胺基苯甲基） 一乙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基兩醆第三丁酯175mg溶解於二氯乙烷2. OmL，依序添 加兩酸24mg、乙酸20//L、三乙醯氧基硼氫化鈉i〇〇mg， 於室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙 酉旨萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下 鶴除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=3 : 鲁 1)精衣’獲得無色油狀物之標題化合物68ing。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5 ： 〇. 98 (3 H, t, J = 7. 5
Hz) * 1. 20 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 43 (9H> s) , 1. 5 7~1. 6 5 (8H, s), 2. 47 (2H, q, j = 7. 5Hz), 3. 07 ( 2H, t) J = 7. 4Hz) , 3. 87 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 4. 66 (2H> s) , 6. 5 0 -6. 5 4 (2H, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 0 4~~7. 〇 7 (2H, m) ,8.18 (2H, s). (實施例441-2) 2~{ [4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[4-(丙胺基）苯曱基]胺基} 譬乙基）-1，3 -嚷唾-2-基]硫基}-2 -甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例441-1合成之2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基） [4-（丙胺基）苯甲基]胺基}乙基）4, 3-噻唑-2_基]硫基} 曱基丙酸第三丁酯68mg溶解於曱酸2· 5mL，添加4ra〇丨/L 鹽酸-乙酸乙酯0. 5mL ’於室溫擾拌一晚。減壓下鶴除反應 317566 480 1359810 溶液’於60 °C加熱乾燥，獲得白色無定形固體之標題化合 物 77mg。 !H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:0. 98 (3 H, t, J = 7. 2 Hz) , 1. 3 0 (3 H, t, J = 7. 5 H z) , 1. 69 (6H, s) , l. 84-1. 92 (2H, m), 2. 67 (2H, Q, J = 7. 5Hz), 3. 2l
-3. 31 (6H，m)，5. 10 (2H，brs), 7. 30-7· 32 (2H ，m)，7. 59 — 7. 6 2 (2 H, m) , 8. 07 (1H, s) , 8. 59 (2 H, b r s). MS : 5 0 0 (M++ 1).
[實施例442] 2-[(4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 (實施例442-1) 2-[(4-{2-[ (5-溴嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基卜1，噻唾 -2-基）硫基]- 2 -曱基丙酸第三丁醋
將實施例162-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 3. 27g及庚基碘1. 77g溶解於N，N一二曱基曱醯胺36以，添 加第三丁氧化鉀〇.80g，於室溫攪拌8小時。反應液中加 入水’用乙酸乙g旨萃取。j； 鈉乾燥’減壓下餾除溶媒。 燒：乙酸乙g旨=5: 1)精製： 以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸 。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己 獲知無色油狀物之標題化合物 317566 481 1359810 2. 80g。 jH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:0. 88 (3H, t, J = 6. 8Hz) , 1. 2 4- 1. 2 9 (8H, m) , 1. 45 (9H, s) ,1.53( 2H, brs) , 1. 58 (6H, s) , 3. 06 (2H, t, J = 7. 3Hz) ,3. 4 0 (2 H, t, J = 7. 3Hz)，3. 8 4 (2 H, t, 3 = 7. 3Hz ),7. 0 1 (1H, s) , 8. 27 (2H，s). (實施例442-2) 2-[ (4-{2-[庚基（5-嗎琳-4-基略唆-2-基）胺基]乙基} ，3-噻0坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酉旨
在經氮氣置換之2OmL螺旋口試驗管中加入三（二-苯 甲叉丙酮）二鈀45mg，2-(二-第三丁膦基）聯苯29mg及第 二丁氧化鈉l〇4mg ’添加實施例442-1合成之2-[(4-{2- [(5-漠喊咬-2-基）（庚基）胺基]乙基}_丨，3_噻唑_2_基）硫 •基]2甲基丙酸第二丁酯55 〇mg及嗎啉吨之甲苯 (2. OmL)溶液。蓋上瓶蓋’於11〇χ：攪拌8小時。冷卻至室
^精製’獲得無色油狀物之標題化合物 乙酯=3 : 1至2 : 300mg。 482 317566 1359810 iH-NMRCCDClg, 300 MHz) (5:0. 87 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 1· 2 4- 1. 28 (8H, m), 1. 45 (9H, s), 1. 51-1. 53 (2H, m) , 1. 60 (6H, s) , 2. 9 7 - 3. 0 0 (4H, m) ，3. 07 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3. 42 (2H, t, J = 7. 5Hz ),3. 8 3 -3. 8 7 (6H, m) , 7. 0 1 (1H, s) , 8. 09 (2H, s ). (實施例4 4 2 - 3 ) 2-[(4-{2-[庚基（5-嗎琳-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
將貫施例442-2獲得之2-[(4-{2-[庚基（5 -嗎琳-4-基 嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙 酸第三丁酯710mg溶解於二氯甲烷4mL，加入三氟乙酸 4mL ’於室溫攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後加入乙酸 9 乙酯’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨（此時，係於乙酸乙§旨層 卒取出目的物）。用10 %持·樣酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後 用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用矽勝層析（溶 出浴媒，己院.乙酸乙醋=1.1至0.1)精製，獲得白色固 體之標題化合物300ing。 317566 483 1359810 jH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:〇. 87 (3H, t, J=6. 6Hz)，1. 28 (8H，brs)，1. 53 (2H, brs), 1. 65 (6 H，s) , 2. 98-3. 01 (4h，m)，3· 09 (2H，t, J = 7 2H z)，3. 45 (2H，t，J = 7. 2H.z)，3. 83一3. 87 (6H, m) ，6. 9 5 (1H, s) , 8. 09 (2H, s) MS : 5 0 8 (M + + 1).
[實施例443] 2-{[4-(2-{庚基[5-(4~甲基六氫哌哄_1 —基）嘧啶_2_基]胺 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}_2_甲基丙酸三氟乙酸 鹽 以實施例442-1合成之2_[(4—丨2_[(5_溴嘧啶_2_基） (_庚基）胺基]乙基J-U—嚷嗤I基）硫基]_2_甲基丙酸第 三丁酯及1-T基六氫哌哄作為起始原料，進行與實施例 442 2相同操作，將獲得之化合物加於二氯甲烧及三氟乙 酸中。將反應溶液減壓濃縮後殘渣用高速液體層析法（溶出 溶媒；0.05%三氟乙酸-水：〇. 〇5%三氟乙酸_乙腈=65 : % 至15 : 85)精製，獲得標題化合物。 6. 1359810 5 5 (2H，b r s)，1. 6
J = 6. 9Hz)，3·。…’ 2· 88 (3H，s)，3. 10 (2H 1H-NMR (CDC13, 3〇〇Mh 9HZ), 1. 2 7 - 1. 3 7 (8 h> ^ 6：〇· 88 (3H* ^ J 3 (6H，s) , 2. 1 8 (4H, m) 3 6 (4 14 , ,m) , 3. 89 (2H, t, J^6 brs) * 3· 45~3· 50 (2H 7 (2H, s) . · 9Hz)，6. 98 (1H, S)，8. 1 MS ·· 5 2 1 (M++ 1).
[實施例444] 2-[ (4-{2-[庚基（5-□比口各。定、】 噻咬-2-基）硫基卜2、甲其基嘴咬+基）胺基]乙基）
τ|丙酸三氟乙酸鹽 以實施例442-1合成之 (庚基）胺基]乙基卜u,唾2令[(5_漠喷务2—基） 三丁醋及ntt錢作為起始 基）硫基]―2—甲基丙酸第 i〇 ^ ^ '、料’進行與實施例442-2相同 刼作，將獲付之化合物加於-* 、 、〜鼠甲烷及三氟乙酸。將反應 溶液減壓濃縮後殘渣用石夕膠屌批r ^吵臂析（溶出溶媒；氯仿：甲醇 = 10.1)精製，獲得標題化合物。 H —NMR (CDC13> 300ΜΗζ) δ : 〇. 85 — 〇. 87 (3Η m ),1. 27 (8 H, brs), 1. 5 2 (2 Η, brs), 1. 65 (6 Η, s )，1. 99-2· 01 (4 Η, m)，3. 0 9 (2 Η, t, J =6. 9Hz), 3. 19-3. 2 1 (4H, m) , 3. 42 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3.. 8 7 (2H, s 84 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 6. 9 5 (1H, s) ). MS : 4 9 2 (M++ 1). 317566 485 1359810 [實施例445] 2-甲基-2-{ [4-(2-{(5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）[(1-苯基 -1H-吡唑-4-基）曱基]胺基}乙基）_1，3-噻唑-2-基]硫基} -2-曱基丙酸鹽酸鹽
胺基]乙基卜1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及參考例18合成之4-(氣甲基）-1-苯基-1H-吡唑作為出發 原料，進行與實施例442相同操作’將獲得之化合物溶解 於二乙醚，經與4mol/L鹽酸-乙酸乙酯作用，獲得標題化 合物。
NMR (DMSO—d6, 3 0 0ΜΗζ) δ : 1. 50 (6Η, s) , 3. 04 (2H, t，J = 7· 2Hz) , 3· 1 4 (4H, b r s)，3. 7 9 (4H ,b r s) , 3. 9 0 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 6 3 (2H, s) , 7 .2 5- 7. 3 0 (1H, m) , 7. 44-7. 4 9 (3H, m)，7. 66 (l H，s)，7. 7 7- 7. 7 9 (2H，m)，8. 4 0 (3H, brs). MS : 5 6 6 (M++ 1)。 [實施例446] 2-[(4-{2-[庚基（3-曱基-1H-吡唑-5-基）胺基]乙基}-1，3~ 噻唑_2_基）硫基]-2-曱基丙酸三氟乙駿鹽 (實施例4 4 6 -1) 2-[(4-{2-[庚基（3-曱基-1H-吡唑-5-基）胺基]乙基卜1，3- 486 317566 1359810 噻0坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酉旨 將實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚胺基）乙基] -1，3-噻唑—2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯& 41g溶解 於N，N-二曱基曱醯胺43mL，於冰冷下滴下二乙烯酮 _ 0. 75g。昇溫至室溫，攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，以飽 和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，獲 得無色油狀物之2-[(4-{2-[乙醯乙醯基（庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯& 4g。該化 合物不經特別精製，即用於下一個步驟。將該化合物丨.〇g 洛解於乙醇l〇mL’於室溫添加肼一水合物授拌一 晚。減壓下餾除溶媒，將殘渣溶解於四氫呋喃1〇mL，添加 五硫化二磷0.459g及碳酸鈉〇.437g，進行加熱回流2小 #時。餾除溶媒，殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙 酯=1:1至1: 2)精製’獲得無色油狀物之標題化合物〇. 54g。 Η-NMR (CDC13，300MHz) ¢:0. 87 (3H，t, J = 6 6Hz), 1. 26-1. 32 (8H，m)，1. 44(9H, s), 1. 52 (
2H, brs)，l. 58 (6H, s)，2. 22 (3H, s)，3. 02 (2H ，t，J-7. 5Hz)，3. 13 (2H，t，J = 7. 5Hz), 3. 55 (2 H, t, 5 = 7. 5Hz) , 5. 35 (1H, s) , 7. 05 (1H, s). (實施例446-2) 2_[(4-{2-[庚基（3-甲基-111-吡唑-5-基）胺基]乙基卜1，3 — 嚷〇坐-2-基）硫基]-2-曱基丙酸三氟乙酸鹽 317566 487 1359810
Η 以實施例446-1合成之2一[(4_{2_[庚基（3_曱基_1Η_ 吡唑-5-基）胺基]乙基}-1，噻唑_2_基）硫基]_2_甲基丙 酸第三丁酯540mg溶解於二噚烷1〇mL，加入4m〇1/L鹽酸 -二噚烷4. OmL，於室溫攪拌12小時。將反應溶液減壓濃 縮後殘渣用尚速液體層析法（溶出溶媒；〇· 〇5%三氟乙酸一 鲁水：〇· 05%三氟乙酸-乙腈=85 : 15至40 : 60)精製，獲得白 色固體之標題化合物229mg。 W-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) <5:0· 87-0. 91 (3H，m )，1. 29-1. 31 (8H, m), 1. 62 (8 H, brs), 2. 3 4(3 H, s) , 2. 9 9 (2H, t, J = 7. 7Hz) ,3.23 (2H, t, J = 7 .5Hz)，3. 56 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 5. 3 7 (1H, s)，7 .0 6 (1H，s). MS : 4 2 5 (M++ 1). •[實施例447] 2-[(4-{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）（庚基）胺基]乙基} -1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
將使用實施例446-1中途合成之2-[(4-{2-[乙醯乙醯 基（庚基）胺基]乙基卜1，3-噻唑基）硫基]—2-曱基丙酸 第三丁酯及曱基肼，進行與實施例446相同操作，將獲得 488 317566 1359810 之化合物經由矽膠層析（溶出溶媒；氣仿：甲醇=ι〇 :丨）精 製，獲得標題化合物。 8 7 (3H, t, J = 6. 6-1. 4 1 (2H, m), 8 1-2. 8 8 (4H, m) (3H，s), 5. 69 (1 iH-NMR (CDC13，3 0 0MHz) δ : 〇. 8Hz)，1. 22-1· 27 (8H，m)，i. 3 1. 6 4 (6Η，s) , 2. 2 1 (3Η，s)，2. ，3· 27 (2Η，t，J = 6· 9Hz)，3. 51 H, s) , 6· 8 4 (1H，s). MS : 4 3 9 (M++ 1).
[實施例448] 2-[(4-{2-[[1-(4-氟苯基）-3-甲基-11]-吡唑-5-基](庚基） 胺基]乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
使用實施例446-1中途合成之2-[(4-{2-[乙醯乙醯基 籲（庚基）胺基]乙基}~1，3_嚷峻-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸第 三丁酯及（4-氟苯基）肼之鹽酸鹽及中和用之乙酸納，進行 與實施例446相同操作，將獲得之化合物經由石夕膠層析（溶 出溶劑；氯仿：甲醇=10 : 1)精製，獲得標題化合物。 31751 489 1359810 jH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:0. 86 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 12-1. 26 (8H, m) , 1. 37-1. 41 (2H, m), 1. 61 (6H, s) , 2. 27 (3 H, s) , 2. 7 7 (2H, t, J = 7. 8 Hz), 2. 91 (2 H, t, J = 7. 2Hz), 3. 25 (2H, t, J = 7. 2Hz)，5. 7 7 (1H, s) , 6. 8 0 (1H, s) , 7. 0 0- 7. 06 ( 2H, m)，7. 4 6 - 7. 5 0 (2H，m). MS : 5 1 9 (M++ 1).
[實施例449] 2-[(4-{2-[(3-乙基-11^[1比唑-5-基）（庚基）胺基]乙基} 籲 -1，3-噻唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽 將實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯3 〇§及3_酮 基-正戊酸甲酯1.46g溶解於二甲苯1〇1^，於135。〇攪拌8 小％。冷部至室溫後將該溶液填充於矽膠層析管精製（溶出 溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : υ，獲得無色油狀物之2_[“— {2_[庚基（3-酮基戊醢基）胺基]乙基卜^嚷峻令基）硫 基]2甲基丙酉夂第二丁酯i. 6g。該化合物不特別精製即用 步驟。在使用讲—水合物之環化反應之前步驟進 订與貫施例446相同操作，獲得標題化合物。 317566 490 1359810 W-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ : 〇· 8 9 (3H, t，J =6. 6Hz), 1. 27-1. 32 (llH,m), 1. 56-1. 65 (8 H，m) ，2. 6 9 (2H，q, J = 7, 5Hz)，3. 0 0 (2H, t，J = 7‘ 5Hz ),3. 24 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 57 (2H, t, J = 7. 5H z), 5. 3 8 (1H, s) , 7. 0 6 (1H, s). MS : 4 3 9 (M + + 1).
[實施例450 ] 2-[(4_{2-[庚基（3-丙基-111-吡唑-5-基）胺基]乙基}-1，3- 噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚胺基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯及3_酮基_ 正己酸甲醋作為起始原料’進行與實施例449相同操作， 獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6:0. 8 7-0. 9 1 (3H, m ),〇. 99 (3H, t, 1 = 7. 2Hz) , χ. 29 (8H, brs) , 1. 6 2 (8H, brs), l. 66-1. 74 (2H,m), 2. 62 (2H, t, J =7. 5Hz), 3. 〇〇 (2H, t, J==7. 5Hz), 3. 23 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 57 (2H, t, J = 7. 5Hz), 5. 36 (1H, s )，7. 0 6 (1H, S). MS : 4 5 3 (M++ 1) o [實施例451] 2-曱基-2-{[4-(2-{(3-甲基-111-吡唑-5-基）[(1-苯基-111- 吼〇坐_4_基）甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑：2-基]硫基}丙酸 491 317566 1359810 鹽酸鹽 (實施例451-1) 2-甲基-2-{[4-(2-{[(l-苯基-1H_吡唑—4-基）羰基]胺基} 乙基）~1，3 -嚷β坐-2-基]硫基}丙酸第二丁西旨
將參考例16合成之1-笨基-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯4. lg 溶解於甲醇40mL及四氫卩夫《南40mL，加入lmol/L氫氧化鈉 水溶液40mL，於60°C攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後加 入lmol/L鹽酸水溶液50mL，過濾析出之固體，溶解於乙 酸乙酯，用無水硫酸鈉乾燥後減壓下餾除溶媒，獲得白色 固體之1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸2. 5g。將該羧酸8. 72g及 實施例7合成之2-{ [4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫 基卜2-曱基丙酸第三丁酯I4g溶解於N，N-二甲基甲醯胺 • 225mL ’依序添加N-(3-二曱胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺 (EDC)之鹽酸鹽l〇..65g、1-羥基苯并三唑（H〇Bt) —水合物 10. 62g，於室溫授拌6小時。反應液中加入水，用乙酸乙 醋萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下 館除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯: 1)精製’獲得白色固體之標題化合物16.2g。 317566 492 1359810 1H —NMR (C D C 1 3. 3 0 〇 MH z ) δ : 1. 45 (9H, s) , l. 5 7 (6H, s)，3. 05 (2H，t, J = 6. 0Hz)，3. 80 - 3· 86 ( 2H，m)，7.02(lH，s)，7.05(lH,brs)，7.29-7. 35 (1H，m)，7· 4 3- 7. 4 8 (2H，m) , 7. 6 9 - 7. 7 2 (2H ,m)，8. 12(1H，s)，8.49(1H, s). (實施例451-2) 2-甲基-2-{[4-（2-{[(l-苯基-1H-吡唑-4-基）曱基]胺基} 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸第三丁酯
將實施例451-1所得之2-曱基-2_{[4-(2-{[(ι一苯基 -1H-吡唑-4-基）羰基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基} 丙酸第三丁酯16. 2g溶解於四氫呋喃20mL，於冰冷下添加 lmo.l/L-棚烧/四氫咲鳴配位化合物160mL，然後於室溫授 拌12小時。將反應液冰冷後滴下曱醇200mL，昇溫至室溫， φ 攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後加入哌啶60mL，於60 °C攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，殘渣用矽膠層析（溶出 溶媒；二氯甲烷：曱醇=20 : 1至10 : 1)精製，獲得微黃色 油狀物之標題化合物9. 5g。 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) <5:1. 42 (9 H, s), 1. 5 7 (6 H, s) , 2. 9 8- 3. 0 6 (4H, m) , 3. 79 (2H, s) , 7 0 2 (1H, s) , 7. 24-7. 29 (1 H, m) , 7. 41-7. 46 (2H ,m) , 7. 64-7. 68 (3H, m), 7. 89 (1H, s). (實施例451-3) 317566 493 ⑧ 1359810 甲基-2-{[4-(2-{(3-曱基_1H-吡唑-5-基）[(1-苯基_1H_ 口比°坐~4-基）曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基丨丙酸 鹽酸鹽
使用實施例451 -2合成之2-曱基-2-{[4-(2-{[(1 _苯 基~1H-吡唑-4-基）曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2_基]硫基} 丙酸第三丁酯進行與實施例446相同操作，將獲得之化合 物溶解於乙ϋ，經與4mo 1 /L鹽酸-乙酸乙酯作用，莽得授 題化合物。 iH_NMR (DMS〇-d6, 3 0 OMHz) (5 : 1. 5 0 (6H，s)，2 24(3H，s)，3. 04 (2Η, t, J = 6. 9Hz), 3. 67 (2H t ,J = 6. 9Hz), 4. 4 0 (2H, s) , 5. 8 5 (1H, s) 7. 2 8 -
7. 33 (1H，m)，7. 49 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 58 (1H ,s), 7. 75-7. 81 (3H, m), 8. 54 (1H, s). MS : 4 8 3 (M++ 1).
[實施例4 5 2 ]
乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
以實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3_噻唑_2一 494 (J) 317566 1359810 基]硫基卜2-曱基丙酸第三丁酯及4-苯基苯甲酸作為起始 原料，進行與實施例4^4、實施例451_2及實施例4464 相同操作’將獲得之化合物加於二氯甲烷及三氟乙酸中。 將反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉洗淨 (此4 ’係於乙酸乙酯層萃取出目的物）。用10 %檸檬酸水 溶液、飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除 溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1 至〇 : 1)精製，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3，3 0 0MHz) <5:1. 63 (6 H, s ) , 2. 2 1 (3H，s)，3· 0 0 (2H, t，J = 7. 2Hz)，3. 5 9 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 41 (2H, s) , 5. 33 (1H, s) , 6. 93 (1 H, s), 7. 27-7. 58 (9H, m). MS : 4 9 3 (M++ 1).
[實施例453] 2-曱基-2-{[4-(2-{(3-曱基-1H-吡唑-5-基）[(6-苯基吡啶 基）甲基]胺基}乙基）-i，3-嚷β坐-2-基]硫基}丙酸鹽 • 酸鹽
使用實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基}-2_曱基丙酸第三丁酯及參考例21合成之6~ 笨基菸鹼酸乙酯，進行與實施例451相同操作，獲得標題 化合物。 495 317566 1359810 'H-NMR (DMS〇-d6> 3 0 0MHz) 5:1. 50 (6H, s) , 2 .24 (3 H, s) , 3. 04 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 74 (2 H, t, J = 6. 9Hz)，4. 64 (2H, s) , 5. 84 (1 H, s) , 7. 50 -7. 5 7 (4H, m) , 7. 9 1-7. 94 (1H, m) , 8. 05-8. 09 (3H, m), 8. 63 (1H, d, J = l. 8Hz). MS : 4 9 4 (M++ 1).
[實施例454] 2-{[4-(2-{(3-乙基-111-吡唑-5-基）[(1-苯基-111-吡唑-4- 基）甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 鹽酸鹽
使用實施例451-2合成之2-曱基-2-{ [4-(2-{[ (1-苯 基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基}乙基）-1 3_噻唑_2_基]硫基} 鲁丙酸苐二丁醋及3-酮基-正己酸曱醋，進行與實施例449 相同操作’獲得之化合物溶解於乙醚，經與4m〇1/L鹽酸— 乙酸乙醋作用’獲得標題化合物。 xH-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) <5:1. 2〇 (3 H, t, J = 7. 5Hz)，1. 50 (6H，s)，2. 59 (2H, Q，j = 7. 5Hz)， 3. 04 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 68 (2H, t, j = 6. 9Hz) ，4. 42 (2H, s) , 5. 88 (1H, s) , 7. 28~7. 33 (1H, m ).7. 49 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7. 58 (1H, s), 7. 76-7. 81 (3H, m), 8. 55 (1H, s). MS : 4 9 7 (M++ 1). 317566 496 1359810 [實施例4 5 5 ]
乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 (實施例4 5 5 -1) 2-[(4-{[(4-溴苯曱醯基）胺基]甲基卜U —噻唑_2_基）硫 基]-2 -甲基丙酸第三丁酯
將實施例13合成之2-{[4-(胺基曱基3_噻唑一2_ 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯3.〇g及4-溴苯甲酸2.51g 浴解於一亂甲院50mL’依序添加N-(3-二甲胺基丙基）-n，_ 乙基碳二亞胺（EDC)之鹽酸鹽2. 99g、經基苯并三嗤（jjoBt) 一水合物2. 39g，於室溫攪拌12小時。反應液中加入水， 用二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾 馨燥’減壓下餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷： 乙酸乙酯=2 : 1)精製，獲得白色固體之標題化合物& 5g。 ^-NMR (CDC 1 a, 3 0 0MHz) <5:1. 38 (9 Η, s) , 1.5 9 (6Η, s) , 4. 67 (2Η, d, J = 5. 4Hz) , 6. 9 0-6. 9 4 ( 1 Η, m) , 7 . 2 2 (1 Η, s ) , 7.58 (2 Η, d, J = 8. 6 Η ζ ) , 7 .7 4 (2Η, d, J = 8. 6Ηζ). (實施例455-2) 2-甲基-2-({4-[({ [4’-(三氟曱基）聯苯-4-基]羰基}胺基） 甲基]_1，3 -噻嗤-2-基}硫基）丙酸第三丁 g旨 497 317566 1359810
在氮氣環境下將實施例455-1合成之2-[(4-{[(4-溴 苯醯基）胺基]甲基丨-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第 三丁酯600mg及4-三氟曱基苯基硼酸363邶溶解於二卩等烷 8mL及2M碳酸鈉水溶液4mL中，加入四（三苯膦）把73mg， 回流4小時。將反應液冷卻’加入水，用乙酸乙酯萃取。 以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸納乾燥，減壓下鶴除溶 媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : i至 1 : 1)精製，獲得白色固體之標題化合物590mg。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ : 1. 43 (9 H, s) , 1. 6 4 (6H, s) , 4. 76 (2H, d, J = 5. 3Hz) , 6. 9 8- 7. 0 2 ( 1H，m)，7. 2 9 (1H, s)，7. 6 9-7. 8 1 (6H, m)，8. 〇〇 (2H, d, J = 8. 2Hz). φ (實施例455-3) 2-甲基-2-({4-[({ [4’-（三氟甲基）聯苯-4_基]羰基丨胺基） 乙基]_1，3-噻β坐-2-基}硫基）丙酸
將實施例455-2獲得之2-曱基-2-({4-[({[4，-(三氟 甲基）聯苯-4-基]羰基}胺基）曱基]-1，3-噻唑-2-基}硫基） 丙酸第三丁酯580mg溶解於二氯甲烷i〇mL，加入三氟乙酸 498 317566 1359810 4mL ’於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後殘渣用矽 膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1至0 : 1)精製， 獲得白色固體之標題化合物33〇mg。 lH~NMR (CDC1 3. 300 MHz) δ : l. 65 (6 Η, s), 4. 6 6 (2Η, d, J = 5. 6Hz) , 7. 37 (1H, s) , 7. 4 9-7. 5 4 ( 3H, m) , 6. 64-7. 7 2 (4H, m) , 7. 78 (2H, d, J = 8. 3 Hz). MS : 4 8 1 (M++ 1) o [實施例456] 2-U4-( {[(4’-氟聯苯_4_基）羰基]胺基}曱基3_噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將實施例455~1合成之2-[(4-{[(4-溴苯甲醯基）胺基] 甲基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯及4-•氣苯基棚酸作為起始原料，進行與實施例455-2及實施例. 455-3相同操作，獲得標題化合物。 iH —NMR (CDC 1 (2 H, d, J = 5 . i 1 3. 3 0 0MHz) (5:1. 6 6 (6H, s) , 4. 6 4Hz)，7. 13-7. 2 9 (3H，m)，7. 3 5 1H, s) , 7. 5 2 -7. 5 8 (4H, m) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 2 Hz). MS : 4 3 1 (M++ 1) [實施例457] 2-{[4-({[(4’-氯聯苯_4_基）羰基]胺基}甲基）一l 3一噻唑 -2-基]硫基}-2-甲基丙酸 499 317566 ⑧ 1
將實施例455-1合成之2-ΓΓ/1 /「“ Ψ A) 1 ^ [(4~{[(4 一溴苯甲醯基）胺基] T暴丨1，3-噻唾-2-基）硫基田甘 ,;爪丞」2一甲基丙酸第三丁酯及4- 虱本基硼馱作為起始原料，進者 0 α 适订與只轭例455-2及實施例 455-3相同操作，獲得標題化合
C6H, s) , 4. 6 7. 3 9- 7. 5 3 ( 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5 : 2 6 3 1 (2H’ d，J = 5. 5Hz)，7. 3 5 (1H, s) 7H，m)，7· 76 (2H，d，J = 8· 2Hz) MS : 4 4 7 (M++ l).
[實施例458] 2-甲基-2-U4_(2,基-2_{[4’ —（三氟甲基）聯苯+基]胺 基}乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}丙酸 (實施例458-1) 馨2 [ (4 {2-[ (4->臭本基）胺基]-2-酉同基乙基卜1，3-噻a坐_2·~ 基）硫代]-2-曱基丙酸第三丁酯
將實施例3合成之{2-[(2-第三丁氧基-1,1-二曱基 -2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸3. 〇g及4-溴苯 胺1.63g溶解於二氣曱烧50mL，依序添加N_(3-二曱胺基 丙基）-N’-乙基石炭二亞胺（EDC)之鹽蔽鹽2.72g、4-二曱胺 500 317566 1359810 基吡啶（DMAP)1.73g，於室溫攪拌12小時。反應液中加入 水，用二氯曱烷萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉 乾燥，減壓下餾除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷： 乙酸乙酯=2:1)精製，獲得無色油狀物之標題化合物4.5g。 iH-NM.R (CDC 13，300MHz) (5:1. 42 (9H，s)，1· 6
1 (6 H, s)，3. 81 (2 H, s) , 7. 15 (1H, s), 7 41 (2H ，d，J = 8. 8 Hz) , 7. 5 7 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 8. 75 (1 H, b r s ). (實施例458-2) 2一甲基_2_{[4-(2-酮基-2_{[4’-(三氟曱基）聯苯_4一基]胺 基}乙基）-1，3-噻峻-2-基]硫基}丙酸第三丁醋
在氮氣環境下將實施例458-1合成之2-[(4-{2-[(4-Φ》臭苯基）胺基]-2-嗣基乙基}-1，3-噻《坐-2-基）硫基]-2-甲 基丙酸第三丁酯6〇Omg及4-三氟甲基苯基硼酸363mg溶解 於一卩亏院8mL及2M碳酸納水溶液4mL中’加入四（三苯膦） 名巴73mg，回流4小時。將反應液冷卻，加入水，用乙酸乙 醋萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下 餘除溶媒。殘渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製’獲得無色油狀物之標題化合物550mg。 317566 501 1359810 1H~NMR (CDC13, 300MHz) (5:1. 47 (9H, s), 1· 6 7 (6H, s)，3. 89 (2H, s) , 7. 22 (1H, s)，7. 59 (2H ，d，J = 8.8Hz)，7.70(4H，s)，7.79(2H，d，J = 8. 8Hz), 8. 86(1H, brs). (實施例458-3) 2-甲基-2-{ [4-(2-酮基-2-{ [4，-(三氟曱基）聯苯-4-基]胺 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
將實施例458-2獲得之2-曱基-2-{[4-(2-酮基-2-{[4’-（三氟曱基）聯苯-4-基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基] 硫基}丙酸第三丁酯540mg溶解於二氯曱烷l〇mL，加入三 氣乙酸4mL ’於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後殘 渣用矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1至〇 : D #精製’獲得白色固體之標題化合物29〇mg。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 ΟΜΗζ) <5:1. 66 (6 H, s), 3. 8 4 (2H，s)，7· 30 - 7· 66 (9H, m)，8. 70 (1H，brs). MS : 4 8 1 (M++ 1) [實施例459] [(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）胺基]_2—酮基乙基卜h 3_噻 嗤-2-基）硫基]—2-甲基丙酸 502 317566 1359810
將貫施例4 5 8 -1合成之9^ f n 成之2-[(4-{2-[(4_漠苯基）胺基] _2Λ 硫基]'2—甲基丙酸第三丁 醋及41本基硼酸作為起始原料，進行與實施例458_2及 實施例458-3相同操作，獲得標題化合物。
3 0 0MHz) δ : 7- 1 1 (2H, m) ^-NMR (CDC 1 3ί 4 (2H, s)，7. 0 5-m) , 8. 4 7 (1H, b r MS : 4 3 1 (M++ 1).
• 66(6 H, s), 3.8 ，7. 2 3 - 7. 5 4 (7H
[實施例460] 2-[(4-{2-[ (4’-氯聯苯_4_其^脫 I Ί 嗤-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
;4悬〇胺基]-2-酮基乙基卜丨，3一噻 將貝知例458-1合成之2一[(4-{[(4_漠苯甲醯基）胺基] 甲基} 1’3噻唑-2-基)硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯及 氣苯基硼酉夂作為起始原料，進行與實施例彻一2及實施例 458-3相同操作，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) a :1. 66 (6H, s), 3. 8 4(2H，S)’ 7. 31 一7. 55 (9H，m)，8· 46 (1H, brs). MS : 4 4 7 (M++ l) 503 317566 ⑧ 1359810 [實施例461] 2-[(4-{2-[庚基（3-硝基吡啶-2-基）胺基]乙基卜1, 3-噻唑 -2 -基）硫基]基丙酸
2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基）-2-酮基乙基]-1，3-噻唑 -2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯
在實施例3獲得之{2-[(2-第三丁氧基_1，1-二甲基 -2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸i6〇g之二氣甲 φ烷（500mL)溶液中加入9H-芴-9-基甲醇98g及4-二甲胺基 吡啶3.1g，於冰冷下滴下二異丙基碳二亞胺78mL，於 攪拌1小時，再於室溫攪拌2小時。將反應液過濾除去沉 澱。將濾液減壓濃縮，添加於矽膠層析管（溶出溶媒；己烷： 乙酸乙酯=4:1)精製’獲得黃色油狀物之標題化合物26〇g。 317566 504 1359810 NMR(CDC13> 300ΜΗζ) δ :1. 43 (9H, s), l 5 5 (6H, s)，3. 9 1 (2H, s) , 4. 2 0 (1H, t, J = 6. 9HZ ),4. 4 4 (2 H, d，J = 6 . 9 H z) , 7. 1 5 (1 H, s ) , 7 · 3 〇 (2H, d t, 5=7. 5, 1. 2Hz) , 7. 3 9 (2 H, t, J = 7. 5 H z), 7. 5 1 (2H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 7 6 (2 H, d, J = 7 5Hz). MS : 4 9 6 (M++ 1). (實施例461-2) 2-({ 4-[2-(9 H-芴-9-基甲氧基）-2-酮基乙基]_i, 3 一噻唾 _2-基}硫基）_2-曱基丙酸
在實施例461-1獲得之2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧 基）-2-嗣基乙基]-1，3-噻°坐-2-基}硫基）-2 -甲基丙酸第二 φ 丁酯260g之二氯甲烷（400mL)溶液中加入三i乙酸 10OmL ’於室溫授拌一晚’於45°C加熱授拌8小時。將反 應液濃縮後加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，用硫酸納 乾燥，減壓下餾除溶媒，將獲得之殘渣添以矽膠層析管（溶 出溶媒；己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，獲得黃色油狀物之 標題化合物（250g)。 317566 505 1359810 e-NMR (CDC13，3 0 0MHz) (5 : ι· 63 (6H, s)，3. 5 2 (1H，bs) , 3. 89 (2H，s) , 4. 22 (1H，t，J = 6. 9h z)，4. 50 (2H，d，J = 6· 9Hz)，7. 08 (1H，s)，7. 3 1 (2H，dt，J = 7. 5，1. 2Hz)，7. (2H，t, J = 7· 5
Hz) , 7. 52 (2H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 76 (2H, d, j = 7 .5Hz). MS : 4 4 0 (M++ 1). (實施例461-3) 2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基）-2-酮基乙基]-1，3-嚷唾 _ -2-基}硫基）-2~·曱基丙酸樹脂
在宛葛樹脂100g之二曱基甲醯胺（500mL)懸濁液中加 入吡啶42mL及實施例461-2獲得之2-({4-[2-(911-芴-9- •基曱氧基）一2一酮基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙 酸130g，於冰冷下滴下2, 6-二氣苯甲醯氯42mL，於室溫 搜拌一晚。從反應液濾取樹脂’將樹脂用甲醇及二曱基甲 醯胺各洗3次、接著用四氫咲喃及甲醇各洗2次，最後用 四氫呋喃洗1次洗淨、風乾，獲得淡黃色之標題樹脂150g。 I R (KB r) cm**1 :3 0 6 0, 3 0 2 4, 2 9 2 6, 1 7 3 0. (實施例461-4) 2-{[4-(缓基曱基）-i，3一噻。坐一 2一基]硫基卜2-曱基丙酸 樹脂 506 317566 1359810
°® 在實施例461-3獲得之2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基） -2 -礙基乙基]-1，3-唾°坐_2-基}硫基）-2 -曱基丙酸樹脂 150g之二曱基曱醯胺（500mL)懸濁液中加入哌啶1 〇〇mL，於 室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，將樹脂用二甲基甲醯 胺、甲醇、水各洗1次、接著用二曱基曱醯胺及曱醇各洗 • 3次，最後用二氯曱烷洗淨2次，減壓乾燥，獲得淡黃色 之標題樹脂130g。 I R (KB r) cm'1 :3 0 5 8, 3 0 2 5, 2 9 2 2, 1728、1 6 7 7. (實施例461-5) 2_({4-[2-(庚胺基）-2-酮基乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基） - 2_甲基丙酸樹脂
在實施例461-4合成之2-({4-(羧基甲基）-1，3-噻唑 -2-基}硫基）-2-曱基丙酸樹脂5· Og之二甲基甲醯胺 (20mL)懸濁液中加入D比咬1. 2mL及4mol/L-鹽酸-二曙燒溶 液2· 3mL’於室溫輕輕攪拌30分鐘後濾取樹脂，用二甲基 甲醯胺洗淨3次。在該樹脂中加入二曱基甲醯胺2〇mL、d比 咬0.75mL及2-氯-1，3-二曱基味峻鍰氯1.6g’於室溫授摔 317566 507 (§) 1359810 30分鐘。在該反應液中加入庚基胺1. 4mL，於室溫攪拌— 晚。從反應液濾取樹脂，將樹脂依序用二甲基甲醯胺洗3 次、用水及甲醇各洗1次、用四氫呋喃洗3次、用曱醇洗 1次，最後用二氯曱烧洗淨3次，減壓乾燥，獲得淡黃色 之標題樹脂（5. 2g)。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 5 9 (M + + 1). (實施例461-6) 籲2-({4-[2-(庚胺基）乙基]-1，3-噻唾-2-基}硫基）-2 -甲基 丙酸樹脂
在實施例461-5合成之2-({4-[2-(庚胺基）-2-酮基乙 基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸樹脂5.2g之四 籲氫咲喃2OmL懸濁液中加入1 mo 1 /l硼酸-四氫呋喃配位化合 物18mL ’於室溫授拌30分鐘後於50°C擾拌16. 5小時。從 反應液濾取樹脂’用四氫呋喃、甲醇各洗淨3次，減壓乾 燥，獲得淡黃色之標題淡黃色樹脂4. 〇g。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 45 (M + +l). (實施例461-7) 2-[(4_{2-[庚基（3-硝基吡啶—2_基）胺基]乙基卜L 3_噻唑 -2-基）硫基]-2-曱基丙酸 508 ⑧ 1359810
在實施例461—6合成之2-({4-[2-(庚胺基）乙基] _1，3-噻唑-2-基丨硫基）—2_甲基丙酸樹脂〇15g之乙腈 (1. 5mL)懸濁液中加入三乙胺〇· 16mL及2_氯_3_硝基吡啶 0. 089g，於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，用二曱基 甲醯胺、四氫呋喃、甲醇各洗淨3次，減壓乾燥。在獲得 鲁之樹脂中加入三氟乙酸2. OmL，於室溫放置2小時。接著 從該反應液濾除樹脂，濾液中吹入氮氣氣體，濃縮，減壓 乾妹後經由HPLC为取精製，獲得淡褐色油狀物之標題化人 物 1.5mg。 MS ： 4 6 7 (M++i). 進行與實施例461相同操作’獲得以下之化合物。 [表1] 317566 509 1359810
NO. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 462 〇2NxX 453 21 463 〇2NtX 495 22 464 〇2NTX 523 16 465 〇2NTX 495 25 466. 〇2NTX 515 22 467 〇zNTX 515 23 468 XX 515 11 469 〇2NTX :.xr- 515 11 470 〇2NtX o〇r^ 515 29 510 317566 1359810 [表2 ] NO. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 471 〇2NTX •^0 459 4.0 472 〇2NTX •^0 473 7.2 473 〇2NXX 487 13 474 •^0 501 13 475 〇zNXX 515 12 476 °2NV^% .^σ° 535 8.9 477 〇2NXX 、N’\ •oO^ 543 2.0 478 〇2Νχχ UQ 449 20 479 〇zNXX Ν' ^xo 509 14 4B0 〇2NXX N \ 0¾ 549 22 481 〇少丫丫 no2 512 3.9 482 χγΝ〇2 、〇W 497 2.4 511 317566 1359810 [實施例483] 2-甲基-2_[(4-{2-[(8-甲基壬基）（5_硝基吡啶一2_基）胺基] 乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
(實施例483-1) 2-{[4-(2_{[(9H-芴-9-基曱氧基）羰基]胺基丨乙基）4, 3_ 噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酯
• 在實施例7合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-1，3-噻唑-2- 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯19g之四氫咲喃（6〇mL)溶 液中加入N-(9H-芴-9-基曱氧基幾基）破珀蕴亞胺23g，於 室溫搜拌一晚。反應液中加入乙酸乙醋，用水及飽和食鹽 水洗淨，過濾除去析出之沉澱，用無水硫酸鈉乾燥，減壓 下餾除溶媒，以矽膠層析（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1)精製，獲得淡褐色油狀物之標題化合物33g。 512 317566 1359810 iH-NMR (CDC13, 300MHz) <5:1. 43 (9H，s), 1. 6 Ο (6H, s)，2. 96 (2H，dd, J=6. 〇、5. 4Hz) , 3. 59 (2H, Q, J = 6. 0Hz) , 4. 21 (1H, t, J=6. 9Hz) , 4. 37 (2H, d, J=6. 9Hz) , 5. 50 (1H, bs) , 6. 98 (1H ,s) , 7. 30 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 39 (2H, t, J = 7 .2Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 51 (2H, d, J =7 . 5 H z ), (實施例4 8 3 - 2) 2-{[4-(2-{[(911-芴-9-基曱氧基）羰基]胺基}乙基）_1，3_ •噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
在實施例483-1合成之2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧 籲基）幾基]胺基丨乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 第三丁酯33g之二氣曱烷（3〇mL)溶液中加入三i乙酸 50mL，於室溫攪拌一晚。將反應液注入水中，用乙酸乙醋 萃取，用水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥，將溶媒減 壓濃縮’以矽膠層析（溶出溶媒；乙酸乙酯），獲得淡褐色 油狀物之標題化合物38g。 513 317566 ⑧ 1359810 'H-NMR (CDC 1 3. 300MHz)(5:l. 64(6H,s),2. 7 4-3. 07 (2H, m) , 3. 2 3 - 3. 6 5 (2H, m)，4. 09 -4. 32 (1H, m)，4. 4 0-4. 5 9 (2H, m) , 6. 3 4 (l H, b s) ，6. 97 (1H, s) , 7. 32 (2H, t, J = 7. 5Hz)，7. 4l ( 2H’ t，J = 7. 2Hz) , 7. 58 (2H，d，J = 7. 2Hz)，7. 7 7 (2H, d, J = 7. 2Hz). (實施例483-3) 2-{[4-(2-胺基乙基）-；[，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 樹脂
將實施例483-2合成之2-{ [4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧 基）幾基]胺基}乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 作為起始原料，進行與實施例461-3相同操作，獲得2-U4一 (2-{[(9H-芴-9-基曱氧基）羰基]胺基}乙基）一1，3-噻攻-2 一 籲基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認樹脂之導入。 MS : 4 6 9 (M++l). 接著，進行與實施例461-4相同操作，獲得淡竭色 標題樹脂4 4 g。 將該樹脂之部分用三i乙酸切出，確認構造。 MS : 2 4 7 (M++ 1). (實施例483-4) 2-曱基-2-[UM2-[(8-甲基壬基）胺基]乙基卜^嚷唑 514 1359810 -2-基）硫基]丙酸樹脂
在實施例483-3合成之2-{[4-(2-胺基乙基）-；[，3_噻 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂〇3〇g之二甲基曱醯胺 (4. OmL)懸濁液中加入Η0ΒΤ —水合物〇. 〇92g、二異丙基碳 ®化二亞胺0. 1 OraL及8-曱基壬酸〇· 1 〇g，於室溫攪拌一晚。 從反應液濾取樹脂，用二甲基甲醯胺、四氫呋喃及曱醇各 洗淨3次，減壓乾燥，獲得2一曱基_2_[(4_{2_[(8一曱基壬 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸樹脂。 於該樹脂加入四氫D夫喃1. 〇此及1 m〇 1 /l硼烧-四氫卩夫 喃配位化合物2· 5mL，於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹 脂，將樹脂用四氫呋喃洗丨次，用四氫呋喃_甲醇（1 :丄） •之溶液洗3次，再用甲醇洗淨2次。接著，在樹脂中加入 四氫呋喃-曱醇-哌啶（1 :丨：2)之溶液4 0mL，於室溫攪拌 一晚。反應後濾取樹脂，用四氫呋喃洗4次，用甲醇洗淨 2次，減壓乾燥，獲得褐色之標題樹脂〇. 。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 8 7 (M++ 1). (實施例483-5) 2-甲基Καΐκι甲基壬基）（5_硝基卩比淀_2_基）胺基] 乙基}-1，3-噻唾-2-基）硫基]丙酸 317566 515
丄 J
將具苑例483-4獲得之？ 其、蚣Ah ^ 忖之2—甲基-2-[(4_{2-[(8-曱丞丈 基）胺基]乙基}-1，3-噻唑〜？ ^ ^基）硫基]丙酸樹脂及2-氯
作^Λ胺廿作為起始原料’進行與實施例46卜7相同操 作，獲侍、頁色油狀物之標題化合物30mg。 MS : 5 0 9 (M++ 1) 獲得以下之化合物。 進行與實施例483相同操作 [表3 ]
R NO. A r ------ R 一' 1 __ MS <M++1) -~—-^ 收量 484 〇2ΝΤΧ 467 Ν，ΓΙ S / 25 485 ϋ2ΝΧΧ 481 30 486 〇zNTX 515 ----— 33 [實施例487] 2-甲基-2-[(4_{2-[曱基（苯基）胺基]乙基}-1，3一噻哇—2_ 基）硫基]丙酸 317566 516 1359810
(實施例4 8 7 -1) 2~曱基-2-[ (4-{2-[甲基（苯基）胺基]-2-酮基乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸樹脂
將實施例461-4合成之2-{[4-(羧基甲基）_1，3-噻唑 ~2-基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂及N-甲基苯胺〇. 52mL作 為起始原料，進行與實施例461-5相同操作，獲得黃色之 標題樹脂2. 0g。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 5 1 (M++ 1) (實施例487-2) 2_甲基一2—[(4-{2-[甲基（苯基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫代]丙酸
1359810 以貫施例4 8 7 -1獲得之2 -曱義 胺基]-2-酮基乙基卜1，3-噻唑 起始原料，進行與實施例461-6相同操作 基— 2-[(4_{2-[曱基（苯基） •'基）硫基]丙酸樹脂作為 相同操作，於獲得之樹脂 中加入三氟乙酸（2.〇mL)，於 於至/皿放置2小時。接著，從該 反應液過慮除去樹脂’在濾液中吹入氮氣氣體’濃縮，減 壓乾燥後經由HPLC分取精製，獲得淡褐色油狀物之標題化 合物（30mg)。 MS : 3 3 7 (M++ 1).
[實施例488] 2-甲基-2-[(4-{2-[苯基（3-苯基丙基）胺基]乙基}-1，3-噻. °坐-2 -基）硫基]丙酸
(實施例4 8 8 -1) 2-{[4-(2-苯胺基-2-酮基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸樹脂
將實施例461-4合成之2-{[4_(羧基甲基）-1，3-噻唑 518 317566 ⑧ 1359810 -2-基]硫基卜2-甲基丙酸樹脂及苯胺作為起始 與實施例46卜5相同操作，獲得黃色之標題樹脂y'’進行 將該樹脂之—部分用三氣乙_出， MS : 4 9 3 (M++ 1) (實施例4 8 8 - 2 ) 2-{[4-(2-苯胺基乙基）-i，3—噻唑一2一基]硫基}_2一甲基丙 酸樹脂 1
Η 於實施例488-1獲得之2-{[4-(2-苯胺基-2-酮基乙基） -1，3-噻唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸樹脂2. 9g之四氳卩夫 喃（3OmL)懸濁液中加入1 mo 1 /L蝴烧-四氫咲喝配位化合物 24mL，於室溫攪拌一晚。在反應液中慢慢加入甲醇，於室 # 溫攪拌一晚後濾取樹脂，用甲醇洗淨3次，減壓乾燥，獲 得淡褐色之標題樹脂2. 4 g。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 2 3 (M++ 1)-(貫施例4 8 8 - 3 ) 2-曱基一2-[ (4-{2-[苯基（3-苯基丙基）胺基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]丙酸 519 317566 1359810
在實施例488-2獲得之2-{ [4-(2-苯胺基乙基）-1，3- 噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸樹脂〇.2〇g之二氣甲烷 (3.0mL)溶液中加入3-苯基丙酸〇〇27g、氫化三（乙醯氧基） •硼酸納0· 084g及乙酸0. 22mL，攪拌一晚。從反應溶液濾 取樹脂，用甲醇、二甲基甲醯胺各洗淨丨次後用甲醇洗淨 2次。 在該樹脂中加入三氟乙酸2. OmL，於室溫放置1小時， 過濾除去樹脂，吹入氮氣氣體，將溶媒、溶液濃縮，經由 HPLC分取精製，獲得無色油狀物之標題化合物（llmg)。 MS : 4 4 1 (m++ 1). 籲 進行與實施例488相同操作，獲得以下之化合物。 520 317566 ⑧ 1359810 [表4] \
R
No. A r R MS (M++1 ) 收量 (mg) 489 a. * 365 4.5 490 c 420 1.2 491 a. « 449 9.2 492 0 • 379 8.6 493 0 » 393 6.8 494 0 .^J〇 439 9.4 495 a « .〜。Xi 457 11 496 a m •^Cr° 489 5.4 497 c 403 5.4 521 317566 1359810 [表5 ]
No. A r R MS (Μ++ 1 ) 收量 (mg) 498 401 2.1 499 γ. 429 3.9 500 γ. 475 0.8 501 477 3.7 502 •〜。X) 493 2.6 503 γ. ·〇σ° 525 0.3
[實施例504] 馨 2-[(4-{2-[[4-(2-羥基乙基）苯基](3-苯基丙基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸
(實施例504-1 ) 2-{[4-(2-{[4-(2-乙氧基-2-酮基乙基）苯基]胺基}-2-酮 522 317566 1359810 基乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_曱基丙酸樹脂
使用實施例461-4獲得之2-{ [4-(羧基甲基）-1，3-噻 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂及4-胺基苯基乙酸乙 _酯，進行與實施例461-5相同操作3次。於所得樹脂之二 曱基甲醯胺（30mL)懸濁液中加入Η0ΒΤ —水合物〇. 92g、二 異丙基碳二亞胺0. 93mL及4-胺基苯基乙酸乙酯i.ig，於 室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，樹脂依序以二甲基甲 醯胺、曱醇各洗1次’二曱基甲醯胺洗2次，甲醇洗1次， 四氫呋喃洗3次，最後以曱醇洗淨1次，減壓乾燥，獲得 淡褐色之標題樹脂3. lg。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 φ MS : 4 2 3 (M++ 1). (實施例504-2) 2-{[4-(2-{[4-(2-羥基乙基）苯基;|胺基丨乙基）_丨，3-噻唑 -2-基]硫基}_2 -曱基丙酸樹脂
523 317566 1359810
基}-2-曱基丙酸樹脂2. 6g作為起始原料，進行與實施例 488-2相同操作，獲得淡褐色之標題樹脂2 6g。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 4 2 3 (M++ 1). (貫施例5 0 4 _ 3 ) 2-{[4-(2-{[4-(2-乙氧基-2-酮基乙基）苯基]胺基卜2一酮 基乙基）-1,3-噻唾-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸樹脂
將實施例504-2獲得之2-{[4-(2-{[4-(2-羥基乙基） 笨基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸樹 •脂〇. 作為起始原料’進行與實施例488-3相同操作，獲 得淡黃色油狀物之標題化合物8. 5mg。 MS : 5 8 1 (M++ 1). 進行與實施例504相同操作，獲得以下之化合物。 524 317566 1359810 [表6 ]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 505 ca. »r 425 0.3 506 ca. 439 0.4 507 〇a. 453 0.6 508 cxx. 499 1.2 509 Ca_ 501 2.0 510 〇a. 〜。X) 517 3.0 511 〇a· •OT0 549 4.4 512 cxx. 463 1.9 513 〇a. _JQ: 480 2.4 525 317566 1359810 [表7]
No. A r R MS (Μ++ 1) 收量 (mg) 514 Η0^α « 493 4.0 515 ΗΟ'ηχ •认 423 7.7 516 Η〇^α 437 5.0 517 483 8.3 518 Η°^ Μ .^σ° 533 6.1 519 447 3.1
[實施例520] 參 2-[(4-{2-[(4 -氟苯基）（3 -苯基丙基）胺基]乙暴}'-1，3-嚷 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸
(實施例520-1) 2-[.(4-{2-[(4_氟苯基）胺基]-2-酮基乙基}-1，3-唾°坐-2- 526 317566 ⑧ 1359810 基）硫基]- 2 -曱基丙酸樹脂
-2-基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂3.〇g之二曱基曱醯胺 (30mL)懸濁液中加入吡啶〇. 35mL及4mol/L鹽酸-二噚烷溶 β液（1. OmL)，於室溫輕輕攪拌15分鐘後濾取樹脂，用二甲 基曱醯胺洗淨3次。在該樹脂之二曱基甲醯胺（3〇mL)懸濁
液中加入H0BT —水合物〇. 92g、二異丙基碳二亞胺〇. 93mL 及4-氟苯胺0. 57mL，於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹 脂，將樹脂依序以二甲基甲醯胺、甲醇各洗丨次，二甲基 甲醯胺洗2次，曱醇洗1次，四氫d夫喃洗3次，最後用甲 醇洗淨1次，減壓乾燥，獲得淡褐色之標題樹脂3. 〇g。 • 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 5 5 (M++ 1). (實施例520-2) 2-[(4-{2-[(4-氟苯基）胺基]乙基}~1，噻唑_2_基）硫基] -2 -甲基丙酸樹脂
317566 527 1359810 將實施例520-1合成之2-[(4-{2-[(4_氟苯基）胺基] —2-酮基乙基丨-〗，^噻唑_2_基）硫基]_2_甲基丙酸樹脂 作為起始原料，進行與實施例488-2相同操作，獲得黃色 之標題樹脂（2. 6g)。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，續認構造。
Ms : 3 4 1 (M++ 1). (實施例520-3) 鲁2 [(4-{2-[(4-氟笨基）（3-苯基丙基）胺基]乙基卜1，卜噻 嗅〜2-基）硫基]-2-甲基丙酸
签广莖主瓜丞卜曱基丙酸樹脂作為起始 ，獲得無色油狀物之 原料，進行與實施例488-3相同操作 襟題化合物13mg。
Ms : 4 5 9 (M++ 1) ·
317566 528 1359810 [表8 ]
No. A r R MS (M++1 ) 收量 (mg) 521 _α _ 421 5.2 522 α m 〇00 463 22 523 V. 〇00 499 5.7 524 Ca. ^co 523 51 525 Η0^α 465 2D 526 Η0^χχ. oCO 507 30 527 ya. 463 5.3 528 419 4.5 529 ya. 499 9.9 529 317566 1359810 [表9 ]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 530 γ(Χ 531 28 531 〇C° 445 5.3 532 ya. 462 3.6 533 γα. 461 9.6 534 γΧΧ. 516 12 535 ya. -^CO 505 29 536 383 4.8 537 Fxx « 439 / 3.5 538 Fxx _ 467 8.7 539 Fxx • •Ok 397 7.6 540 Fxx _ 411 12 530 317566 1359810 [表 1 ο ]
No. A r .，. R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 541 • 457 8.7 542 Fxx o〇r° 507 15 543 • 421 5.8 544 • JQ 438 5.7 545 Fxx _ oCO 481 21 546 X 497 1.6 547 qXX 〜。 533 8.3 548 •^σ° 565 5.7 549 •UC〇 479 2.3 550 〇iX 495 7.1 . 551 549 8.6 ⑧ 531 317566 1359810 [表 11 ]
No. A r R. MS (M++l ) 收量 (mg) 552 〇00 539 7.0 553 471 14 554 485 26 555 499 3.1 556 〜。 507 23 557 539 4.5 558 470 24 559 •XO 513 25 560 0¾ 553 15 561 σ°χχ « 499 17 562 σ°χχ 513 34 ⑧ 532 317566 1359810 [表 12]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 563 » 533 36 564 « .^σ° 581 31 565 era * •xjC° 495 20 566 身 511 30 567 σ°χχ « 566 31 568 σ°χχ uco 555 29 569 σ°χχ « io 555 31 570 489 48 571 463 47 572 477 41 573 467 37 533 317566 ⑧ 1359810 [表 13 ]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 574 V· 485 54 575 V· •^〇r° 517 20 576 431 33 577 •jq 448 45 578 A· ODD 491 22 579 0¾ 531 47 580 • 479 44 581 _ 493 40 582 « •^〇 513 42 583 • 561 43 584 、。XX _^c〇 475 19 534 317566 1359810 [表 14]
No. A r R MS (M + + 1 ) 收量 (mg) 585 491 44 586 • 546 45 587 、。XX • 486 31 588 oCO 535 32 589 ^°xx • 535 37 590 A /0 ¥ 451 21 591 .^0 465 40 592 A /〇 479 29 593 〆〇 ^j〇 469 17 594 /0 〜。X) 487 35 595 A /0 ocr° 519 4.9 535 317566 1359810 [表 15]
No. A r R MS (M++1) 收量 (mg) 596 A 450 28 597 A /0 •^00 493 14 598 A /0 0¾ 533 14 599 »r 497 54 600 511 59 601 531 56 602 579 31 603 ：：ώ. •^C〇 493 37 604 ·0> 509 28 605 •>v^〇~n〇2 564 52 606 ::λ 504 19 ⑧ 536 317566 1359810 [表 1 6 ]
No. A r R MS (M++1 ) 收量 (mg) 607 〇00 553 30 608 'i〇' 553 49 609 F 439 9.1 610 F 453 2.2 611 F »r 467 7.5 612 F _^0 457 4.0 613 F ‘〜。 475 6.9 614 F oCr^ 507 0.9 615 F JQ 438 1.1 616 ρ. F .^00 481 32 617 F C?O 521 1.1 ⑧ 537 317566 1359810 [表π]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 618 463 31 619 m 477 37 620 m 497 27 621 m -Jx° 545 31 622 • UC〇 459 30 623 m 475 45 624 • 530 55 625 470 46 626 9 ^XX) 519 39 627 & 519 42 628 °u. .-^0° 574 8.9 ⑧ 538 317566 1359810 [實施例629] 2-[(4-{2-[庚基（4-苯基-1，3-噻唑-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻0坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
(實施例629-1) 2-{[4-(2-{3-[(911-芴-9-基甲氧基）羰基]—1_庚基硫脲}乙 基）_1，3-¾0坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸第三丁酉旨
在實施例303-2合成之2-({4-[2-(庚胺基）乙基] -1，3-噻。坐-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯2. 5g之二氯 甲烧（20mL)溶液中滴下9H-芴—9 一基曱氧基羰基異硫代氰 酸醋2. 5g ’於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後以矽 膠層析管（溶出溶媒；己烷：乙酸乙酯=4:丨）精製，獲得淡 褐色固體之標題化合物（3. lg)。 539 317566 1359810 !H-NMR (CDC 1 3， 3 0 0MHz) <5:0. 87 (3H, t, J = 6. gHz) , 1. 13-1. 35(8H,m), 1. 44 (9 H, s), 1. 44-1. 7 2 (2 H, m) , 1· 5 6 (6 H, s) , 3. 0 3 — 3. 4 0 (4H, m) ,3. 7 0 — 4. 0 0 (2H, m) , 4. 25 (1 H, t, J = 6. 8Hz), 4. 8 6 (2 H, d, J = 6. 8 H z) , 7. 00 — ?. 20 (1H, m)，7 • 31 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 4 1 (2H, t, J = 7. 3Hz)
，7. 6 0 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 7 7 (2H, d, J = 7. 3H z). MS : 6 8 2 (M++ 1). (實施例6 2 9 - 2 ) 2-({4-[2-(卜庚基硫脲）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯
Φ 在實施例629-1合成之2-{[4-(2-{3-[(9H -芴-9-基甲 氧基）幾基]-1-庚基硫脲}乙基）-1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2~ 甲基丙酸第三丁酯3. lg之曱醇（40mL)溶液中加入六氫吡 咬2OmL ’於室溫授拌一晚。將反應液減壓濃縮後進行;g夕膠 層析（溶出溶媒；己烧：乙酸乙酯=2 : 1 )，獲得無色油狀物 之標題化合物2. Og。 540 317566 1359810 !H-NMR (CDC 1 3， 3 0 0MHz) <5 ： 〇 . 88 (3H, t, J = 6 . 6Hz) , 1. 21-1. 3 5 (8 H, m) , 1. 43 (9H, s) , 1. 5 3-1. 7 5 (2H, m)，1. 5 8 (6H, s)，3. l 〇 (2H, b s) , 3. 4 0-4. 00 (4H, m) , 5. 7 0- 6. 2 0 (2H, m) , 7. 06 (1H, MS : 4 6 Ο (M++ 1). (實施例6 2 9 - 3 ) 2-[ (4-{2-[庚基（4-苯基-1，3-噻唑-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽
在實施例629-2合成之2-({4-[2-U-庚基硫脲）乙基] -1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸第三丁酯1. 之二曙 燒（20mL)’谷液中加入笨甲酿甲基漠〇.44g，於室溫攪拌j •小時。將反應液減壓濃縮後加入三氟乙酸2〇mL，於室溫攪 拌1小時。將該反應液減壓濃縮，進行矽膠層析（溶出溶 媒；氯仿：甲醇= 12: 1)，接著再進行矽膠層析（溶出溶媒； 己烷：乙酸乙酯=2:1)。在獲得之殘渣中加入甲醇及lm〇i/L 鹽酸-醚，減壓乾固。殘渣中加入甲醇35mL、氫氧化鋰工叱 及水5mL，於室溫攪拌一晚。在該反應液中加入稀鹽酸·， 用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，用硫酸納乾燥，減 壓下餾除溶媒。殘渣中加人4m〇1/L鹽酸_二0§燒，減壓乾 固，獲得淡褐色非結晶形之標題化合物〇.扣茗。 317566 541 ⑧ !35981〇 'H-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) <5:0. 86 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 1. 26-1. 40 (8H, m), 1. 40-1. 7 0 (2H, m )，1· 5 3 (6H, s) , 3. 11 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 71 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 7 2-3. 91 (2H, m) , 7. 16( 1H, s) , 7. 3 0 (1H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 40 (2H, t, J =7. 2Hz) , 7. 54 (1H, s) , 7. 8 3 (1H, d, J = 7. 2Hz) MS : 5 0 4 (M++ 1).
[實施例630] 2~[(4-{2-[庚基（4-曱基-1，3-噻唾-2-基）胺基]乙基} 〜1，3-噻嗤-2-基）硫基]-2-曱基丙酸鹽酸鹽
將實施例629-2合成之2-({4-[2-(卜庚基硫脲）乙基] ~ 1 ’ 3-噻唑-2-基}硫基）-2-曱基丙酸第三丁酯及溴丙酮作 為起始原料，進行與實施例629 —3相同操作，獲得淡黃色 結晶之標題化合物〇. 21 g。 ^H-NMR (DMSO-d6, 3 0 0MHz) δ;〇 88 (3H t J = 6. 6Hz)，h 15-1: 35 (8H，m)，卫 58 (2h, t, j = 6 9Hz), L 65 (6H，s), 2. 34 (3H，s)，3 i3 (2H, t 8Hz) , 3. 8 0 (2H 〇〇 (1H, s). ,J = 6. 9Hz) ,3.25 (2H, t, J == 7 ,t, J = 6. 9Hz) , 6. 2 6 (1H, s), MS : 4 4 2 (M++ 1) [實施例631] 317566 542 I3598l〇 2[(4-{2-[(4-乙基-1，3__噻唑_2_基）（庚基）胺基]乙基} Ϊ，3~噻唑-2-基）硫基]甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例629-2合成之2_({4_[2_(1-庚基硫脲）乙基] 1，3~噻唑-2-基}硫基甲基丙酸第三丁酯及卜溴-之一 丁_作為起始原料，進行與實施例629-3相同操作，獲得 淡黃色油狀物之標題化合物（〇. 31g)。 'H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ : 0. 88 (3 H, t，J = 7. 2Hz) , 1. 22 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 22-1. 3 0 ( 8H，m)，1. 58 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 1. 6 0 (6H, s) , 2 • 5 9 (2 H, d q, J = 7 . 2, 0 . 9Hz), 3. 14 (2 H, t, J = 6 .9Hz) ,3.26 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 80 (2H, t, J =7. 2Hz)，6. 0 3 (1H, s)，7. 00 (1H，s). MS : 4 5 6 (M++l).
[實施例632] 2-[(4-{2-[(4-第三丁基-1，3-噻唑-2-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸鹽酸鹽
將實施例629-2合成之2-({4-[2-(1-庚基硫脲）乙基] 543 317566 l3598l〇 ~1 ’ 3-噻唑-2-基丨硫基）-2_甲基丙酸第三丁酯及卜溴 ~3’3-二甲基-2-丙酮作為起始原料，進行與實施例629_3 相同操作，獲得淡紫色油狀物之標題化合物（〇. 51g)。 ^-NMR (DMSO-d6, 3 0 0MHz) a : 〇. 84 (3H, t, J = s- 4Hz) , 1. 32 (9H, s) , 1. 23-!. 35 (8H, m) , 1. 6 1-1. 7 8 (2H, m) , 1. 6 1 (6H, s) , 3. 17 (2H, t, J = 6. 9Hz) ’ 3· 58 (2H，t，J=7· 2Hz)，4. 07 (2H, t， J = 7. 2Hz) , 6. 10 (1H, s)，7. 26 (1H, s) MS : 4 5 6 (M++ 1).
[實施例633] 2-甲基-2-[(4-{2-[(4-曱基-1，3-噻唑—2-基）（4_戊基苯基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
(實施例6 3 3 -1) 2-甲基-2-[(4-{2-[ (4-戊基苯基）胺基]乙基}-1, 3-噻唑 一2一基）硫基]丙酸樹脂 544 317566
將實施例461-4合成之2-{[4-(羧基甲基）4,3 —噻唑 肇-2-基]硫基卜2_甲基丙酸樹脂及扣戊基笨胺〇〇98g作為 起始原料，進行與實施例5204相同操作。在獲得之樹脂 中加入四氫呋喃2. 〇社及im〇i/L硼烷_四氫呋喃配位化合 物2. OmL，於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，將樹脂 依序用四氫咲。南洗！：欠，四氫咲喃/甲醇=1 : i之溶液洗2 -人再用曱醇洗淨2 :欠。接著，在樹脂中力σ入四氣咲喃_ 甲醇—哌啶（1 . 1 : 2)之溶液（4. OmL)，於室溫攪拌一晚，反 應完成後濾取樹脂，用四氫呋喃洗4次，用甲醇洗淨2次， •減壓乾燥，獲得淡黃色之標題樹脂0. 30g。 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 3 9 3 (M++ 1) (實施例633-2) 2-甲基-2-[(4-{2-[(4-甲基一1，3一噻唑-2-基）（4-戊基苯基） 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸 545 317566 1359810
在實施例633-1合成之2-甲基-2_[(4-{2-[(4-戊基苯 馨基）胺基]乙基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]丙酸樹脂〇.3〇g 之二氣甲烷（4. OmL)懸濁液中滴下9H-芴-9-基甲氧基幾基 異硫代氰酸酯2. 5g ’於室溫攪拌一晚。反應完成後渡取樹 脂，用二氣甲烷、四氫呋喃及甲醇各洗淨3次，減壓乾燥。 在該樹脂中加入哌啶-二曱基甲醯胺（1 : 2)之溶液（3mL)， 邊常常攪拌邊靜置3小時，濾取樹脂，依序用二甲基曱酿 胺洗3次，用曱醇洗1次’用四氫卩夫π尚洗3次，用曱醇洗 1 -人’用一卩亏院洗淨1次’減壓乾燥。在獲得之樹脂加入 • 漠丙酮〇· 035mL及二卩琴烷4. OmL，於室溫攪拌一晚。反應 元成後慮取樹脂’用二曱基甲醯胺、四氫呋喃及曱醇各洗 淨3次，減壓乾燥。在該樹脂中加入三氟乙酸2. 〇mL，放 置1小時後過濾除去樹脂，殘渣中吹入氮氣氣體，濃縮後 經由HPLC分取精製’獲得淡褐色油狀物之標題化合物 0.029g。 MS : 4 9 0 (M++ 1) · 進行與實施例633相同操作，獲得以下之化合物。 317566 546 1359810 [表 18]
R No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 634 OH 490 18 635 532 9.0 636 o^_ 552 31 637 QrW _^o 496 12 638 oa. 510 13 639 ·><〇 524 10 640 538 12 641 οα. 552 7.9 642 on •Xr° 572 33 547 317566 Φ 1359810 [表 19]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 643 οα. 580 8.6 644 Oil 578 0.6 645 οα. ^x> 486 10 646 Qr<k. 〇00 546 26 647 0¾ 586 37 648 470 22 649 490 29 650 490 23 651 <K 490 23 652 ^cr 462 19 653 oOr^ 476 27 ⑧ 548 317566 1359810 [表 20] No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 654 490 32 •655 -a. ..^〇° 510 22 656 ^σ° 552 27 657 .^〇° 606 45 658 〇σ° 590 34 659 Cl 940 26 660 •or0 586 23 661 564 27.2 662 、。-〇^人· •ar° 602 19 663 .^σ° 617 24 664 祕. •^σ° 578 13 549 317566 1359810 [表 21 ]
No. A r R MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 665 CK又. •^XT0 578 14 666 no2 0¾. 617 24 667 640 20 668 >〇^又. •Χτ° 643 21 669 CH>^· oCr°. 641 12 670 •〇〇r° 573 21 671 Qf<K -0T0 . 573 32 672 .^0° 568 27 673 〇σ° 568 26 674 •j〇r° 512 40 550 317566 1359810 [實施例6 7 5 ] 2-甲基-2-[(4_{2-[(8-甲基壬基）（4一甲基3__噻唾 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
將實施例483-4合成之2-甲基-2-[(4-{2-[(8~甲& 基）胺基]乙基} -1，3-噻°坐-2-基）硫基]丙酸樹脂作為起# 原料，進行與實施例633-2相同操作，獲得淡黃色油狀物 之表題化合物〇. 〇31g。 MS : 4 8 4 (M++ 1) · 進行與實施例675相同操作，獲得以下之化合物。 551 317566 1359810 [表 22]
No. A r R MS (Μ++1 ) 收量 (mg) 676 442 30 677 乂人· 456 30 678 484 31 679 490 33 [實施例680 ] 2-（{4-[2-(聯苯-3-基胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基） -2-甲基丙酸
0^ 將實施例461-4合成之2-{[4-(羧基曱基）-1，3-噻唑 一 2-基]硫基卜2-甲基丙酸樹脂及3-胺基聯苯作為起始原 料，進行與實施例5 2 0 -1及實施例4 8 8 - 2相同操作。在獲 得之樹脂中加入三氟乙酸’放置一晚，過濾除去樹脂後’ 552 317566 1359810 吹入氮氣氣體，濃縮，經由HPLC分取精製，獲得淡褐色油 狀物之標題化合物0. 01 5g。 MS : 3 9 9 (M++ 1). 進行與實施例680相同操作，獲得以下之化合物。
553 317566 1359810 [表 23] n^V〇h
No. A r MS (M++1 ) 收量 (mg) 681 ™a m 393 25 682 A • 444 1.9 683 • 369 13 684 〇r众 429 8.2 685 389 1.0 686 379 20 687 ^a. 365 22 688 • 379 29 689 一 295 32
554 317566 1359810 [表 24]
No. A r MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 690 sao. 407 2.3 691 429 33 692 H〇^a m 367 29 693 a°xx « 415 18 694 '分· 373 13 695 °XX 408 12 696 m 379 38 697 ca. 367 40 698 • 365 9.4 699 ^°xx 429 15.8 700 oaxn • 413 3.2 555 317566
1359810 [表 25]
No. A r MS (M++ 1 ) 收量 (mg) 701 407 12 702 ya. 365 5.3 703 423 29 704 435 9.7 705 —a 421 13 706 405 16 707 〜。XX 381 22 708 一。XX • 409 46 709 XX 414 29 710 cC N^· 369 45 711 、J5C 399 19 712 a^· 413 48 772 cc^· 387 33 556 317566 Ϊ359810 [實施例Ή 3 ] 2~({4-[2-(聯笨-4-基氧基）乙基]_1，3-噻°坐-2-基}硫基） 〜2-曱基丙酸
(實施例713-1) 2〜{[4_(2-羥基乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 樹脂
於冰冷下，在實施例461 -4合成之2- {[ 4-(鲮基曱基） -1,3-噻°坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸樹脂l〇g之四氫卩夫喃 魯 （5〇mL)懸濁液中滴下im〇i/L硼烷-四氫呋喃配位化合物 25mL ’於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，依序用四氫 D夫喃-甲醇（1 : 1)溶液洗2次，四氫呋喃洗3次、甲醇洗2 次、六氫吡啶洗1次，四氫呋喃洗1次，曱醇洗淨1次， 減蜃乾燥。該樹脂中再加入1 mo 1 /L蝴燒-四氫咲味配位化 合物25mL，於室溫攪拌一晚。從反應液濾取樹脂，依序以 四虱咲°南、四虱Π夫喃-甲醇（1 : 1 )溶液、四氫咲σ南-六氫口比 啶（1 : 1)溶液各洗淨丨次，接著用四氫呋喃及甲醇各洗淨 3次後減壓乾燥’獲得淡黃色之標題樹脂8. 6g。 317566 557 1359810 將該樹脂之一部分用三氟乙酸切出，確認構造。 MS : 2 6 2 (M+ + 1). (實施例71 3 - 2 ) 2-({4-[2-(聯苯-4-基-氧基）乙基]-i，3-嚷唾_2_基}硫基） -2-甲基丙酸
在實施例713-1合成之2-{[4-(2-羥基乙基3_噻 唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸樹脂〇. 3g之四氫咲喃 (3. OmL)懸濁液中加入三苯膦〇. i2g及4-苯基紛 (phenylphen〇l)0.17g，放置15分鐘，加入偶氮二羧酸二 異丙醋（40%曱苯溶液）〇.26mL，於室溫攪拌3〇分鐘。從反 應液濾取樹脂’用四氫呋喃洗淨3次，反覆該操作3次， •將獲得之樹脂用二曱基曱醯胺、四氫D夫喃、曱醇各洗淨3 次’減壓乾燥。在該樹脂中加入三氟乙酸，於室溫放置4 小時後，過濾除去樹脂，吹入氮氣氣體，濃縮，經由HpLc 分取精製，獲得無色油狀物之標題化合物〇. 〇12g。 MS : 4 0 Ο (M++ 1). 進行與貫施例713相同操作，獲得以下之化合物。 317566 558 1359810 [表 26]
No. A r X MS (M++ 1 ) 收量' (mg) 714 OOk • 0 414 7.0 715 0 414 1.7 716 oi1. 0 430 5.9 717 〇xx. 0 399 1.5 718 m 0 370 7.1 719 XX • 0 383 21 720 0 445 5.6 721 Λ 0 403 16 722 • 0 354 10 559 317566 1359810 [表 27]
No. A r X MS (M++1 ) 收量 (mg) 723 ooy • 0 432 17 724 0 394 4.2 725 Λχ 0 380 5.0 726 CKa 0 359 20 111 0 389 25 728 π 0 375 19 729 0 477 13 730 0 424 13 731 a. s 341 3.5 732 s 381 21.5 [實施例733] 2 -曱基-2_[(4-{2-[(4’-石肖基聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3- 560 317566 1359810 噻唑-2-基）硫基]丙酸
(貫施例7 3 3 -1) 2-曱基-2-[(4-{2-[(4’-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基卜l 3__
噻唑-2-基）硫基]丙酸第三丁酯
在實施例4合成之2-{[4-(2-羥基乙基）-1，3_噻唑一2__ 基]硫基}-2-曱基丙酸第三丁酯2. 7g之四氫σ夫喃（i5mL)溶 液中加入三苯膦2. 5g及4-(4-硝基苯基）酚2. lg，於冰冷 •下攪拌5分鐘。在該溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯（4〇% 甲苯溶液）4.7mL，於室溫攪拌一晚。在該溶液中再加入三 笨膦1.2g及偶氮二羧酸二異丙酯（4〇%甲苯溶液）2 4汕，於 室溫攪拌3小時半。將反應液濃縮，用乙酸乙酯萃取，用 氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥， 減壓下餾除溶媒。將獲得之殘渣以矽膠層析（溶出溶媒；己 院乙酉夂乙酉曰-1 . 1)精製，獲得淡褐色固體之標題化合物 3· 3g。 317566 561 1359810 iH- NMR (CD C 1 3，3 Ο 0 ΜΗ z) <5:1. 43 (9H，s)，1. 5 8 (6H，s) , 3. 2 8 (2H, t, J = 6. 6 Hz) , 4. 3 7 (2H, t ,j = 6 . 6Hz), 7. 0 1 (2 H, d d, J = 6. 8, 2. Ο H z ) > 7 . 14 (1H, s) , 7. 5 7 (2H, d d, J = 6. 8, 2. 0Hz) , 7. 6 9 (2H, d d, J =7. 〇, 1. 9Hz)，8. 2 7 (2H, d d, J = 7. 0 , 1. 9 H z ). MS : 5 0 1 (M++ 1) · (實施例733-2) 2-甲基-2-[(4-{2-[(4’-硝基聯苯-4-基）氧基]乙基}-l, 3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
在實施例733-1合成之2 -曱基- 2-[(4-{2-[(4’-石肖基 聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻嗤-2-基）硫基]丙酸第三丁 • 酯3· 3g之二氯曱烷（10mL)溶液中加入三氟乙酸3〇mL，於 室溫授拌一晚。將反應液濃縮’注入水中，用乙酸乙醋萃 取，用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮溶媒。於其+加入二異丙醚，濾取生成之結晶，獲得黃 色結晶之標題化合物2. 4g。 317566 562 1359810 'H-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) δ:1· 62(6H, s), 3. 3 Ο (2H，t, J = 6. OHz)，4. 36 (2H, t, J = 6. OHz) , 7 .01 (2H, ddd, J = 9· 9，3. 0，2. OHz) , 7. 13 (1H， s)，7. 58 (2H，ddd，J = 9. 9, 3. 0，2. 〇Hz)，7. 68 (2H，ddd，J = 9. 3，2. 7，2. 1Hz)，8. 27 (2H, ddd ，J = 9. 3，2. 7，2. 1Hz) . * MS : 4 4 5 (M++ 1).
[實施例734] 2-{ [4-(2-{[6-(3, 4-二氣苯基）嗒畊_3_基]羥基丨乙基） -1，3-噻嗤-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將實施例123-1獲得之2-[(4-{2-[(6-氯嗒畊-3-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑—2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁酯 及3,4-—氯苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例123_2 及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。
^-NMR (CDC
3» 3 0 0MHz) (5:1. 64 (6H, s) , 3. 3 6 (2H, t, J = 6. 〇Hz) , 4. 90 (2H, t, J = 6. OHz) , 7. 08 (1H，s)，7· 15 (1H, d, J = 9 3Hz)，7 57 (ih，」 ，J = 8· 4HZ)’ 7· 76 (1H，d，J = 9. 3Hz)，7. 83 (1H, dd，J = 2. 1，8· 4Hz) , 8. 13 (1H，d, J = 2. 1Hz). MS : 4 7 0 (M++1).
[實施例735] 2-{[4-(2-{[6-(3-氯-4_氟苯基）嗒哄_3_基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2一甲基丙酸 317566 563 1359810
將貫施例123-1獲得之2-[(4-{2-[(6-氯塔卩井-3-基） 氧基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及3-氣_4_氟笨基硼酸作為起始原料，進行與實施例123_2 及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。
iH-NMR (CDC 13，300MHz) (5:1. 65 (6H, s) , 3. 3 6 (2H, t, J=6. 0Hz) , 4. 89 (2H> t, 1 = 6.' 0Hz) , 7. 08 (1H, s), 7. 15 (1H, d, J = 9. 〇Ηζ), 7. 23-7. 29 (1H, m) , 7. 75 (1H, d, J = 9. 〇Hz) , 7. 8 5-7. 8 9 (1 H, m) , 8. 0 8-8. l l (1 H, m). MS : 4 5 4 (M++ l).
[實施例7 3 6 ] -1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將實施例123-1獲得之2_[(4_{2_[(6 一氣塔哄令基） 氧基]乙基卜1)3_噻唾~2'基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁醋 及2, 4-二氯苯基蝴酸作為起始原料，進行與實施例123_2 及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。 317566 564 1359810 1H-NMR (CDC 1 3，300MHz) (5:1.65 (6H s) 3 3
6 (2H, t, J = 6. OHz) , 4. 90 (2H, t, J = 6. 〇Hz) 7. 08-7. 19 (2H, m)，7. 37_7. 41 (1H，⑹，7 5i’（iH ,brs), 7. 65 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 76 (ir, d, J = 9. 3Hz) . * MS : 4 7 0 (M + + 1).
[實施例737] 2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟苯基）嗒哄_3_基]氧基}乙基） -1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
將實施例123-1獲得之2-[(4_{2_[(6 —氯嗒畊_3_基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2_基）硫基]_2-曱基丙酸第三丁酯 及4-氯-2-氟笨基硼酸作為起始原料，進行與實施例123_2 及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。
^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHZ) δ ： l. 65 (6H, s) , 3. 3 6 (2H’ t，J = 6. OHz)，4· 90 (2H，t，J==6 〇Hz)， 0 8-7. 13 (2H, m) , 7. 2 0- 7. 3 3 (2H, m) , 7. 8 3-7. 8 7 (1H, m) , 8. 0 6 (1H, t, J=8. 4Hz MS : 4 5 4 (M++ 1).
[實施例738] 2-{[4-(2-({6-[2-氟-4-(三氟甲基）笨基]嗒畊_3_基}氧基） 乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
317566 565 1359810 將實施例123-1獲得之2-[ (4-{2〜「^ 社、 以1(6-氣嗒啡-3-基） 氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基;μ2、 J ^曱基丙酸第三丁酯 及2_氟_“三敗甲基)苯基職作為起始原料，進行與實 施例123_2及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。
JH-NMR (CDC1 3, 300MHz) δ：χ 7 (2Η, t, J = 6. 0Hz) , 4. 9 2 (2H 6 5 (6H, t, J = 6 . s) , 3. 3 0Hz) , 7. 4 5-7. 4 8 9 3 (1 H, m 0 9 (1H, s) , 7. 16 (1H, d, J = 9 、 • ^ rl 2 ) , 7 (1 H, m) , 7. 5 6 — 7. 5 9 (1 H, m.) t 7 g ^ ^
),8 . 2 4 (1 H, t, J = 8. 1 H z ) MS : 4 8 8 (M++ 1).
[實施例739] 2-{[4-(2-{[6-(3, 5-二氣苯基）嗒畊__3_基]氧基}乙基） -1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2-曱基丙酸
CI
OH • 將實施例I23-1獲得之2-[(4-{2-[(6-氯嗒畊-3-基） 氧基]乙基}-1’ 3-噻唑-2-基）硫基]甲基丙酸第三丁酯 及3, 5-二氯苯基硼酸作為起始原料，進行與實施例123_2 及實施例123-3相同操作，獲得標題化合物。 1H-NMR (CDC13) 3〇〇MHz) 65 (6H, s) , 3. 3 7 (2H，t, J = 6. 0Hz)，4. 9〇 (2H，t，J = 6 〇Hz)，7 09 (1H，s)，7· 16 (iH，d，J = 9 〇Hz)，7 44 一 7 45 (1H，m) , 7. 76 (1H，d, J = 9. 0Hz) , 7 9〇 (2H，brs ). MS : 4 7 0 (M + + 1). 566 3】7566 1359810 [實施例740] [(4-{2_[(4’_氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唾-2-基） 硫基]乙酸
使用實施例1合成之（2-巯基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酯及溴6酸第三丁酯，進行與實施例2相同操作，獲得 {2-[(2-第三丁氧基-2-酮基乙基）硫基]-1, 3-噻唑~4-基} 乙酸乙酯後，依序進行與實施例3、4及34相同操作，獲 得表題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0ΜΗζ) δ :3. 12(2Η, t, J = 6 .3Hz), 4. 08 (2Η, s) , 4. 31 (2Η, t，J = 6. 3Hz) , 7 • 0 3 (2H, d, J =8. 7Hz) , 7. 2 5 (2H, t, J = 8. 7Hz), 7. 3 6 (1H, s)，7. 5 6 (2H, d, J =8. 7Hz)，7. 6 1 - 7. 6 6 (2 H，m). MS : 3 9 0 (M++l). •[實施例741] U4-(2-{[5-(4-氟苯基）咄啶-2-基]氧基丨乙基）-1，3-噻唑 -2-基]硫基}乙酸
使用實施例1合成之（2-魏基-1，3-噻°坐-4-基）乙酸乙 醋及漠乙酸第三丁酯，進行與實施例2相同操作，獲得 (2_[(2、第三丁氧基_2_酮基乙基）硫基]— j，3一噻唑_4_基} 乙酸乙醋後，依序進行與實施例3、4及丨〇〇相同操作，獲 567 317566 1359810 得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6> 300 MHz) <5:3. 13(2 H, t, J = 6 • 1Hz), 4. 07 (2H, s) , 4. 58 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 6 • 8 8 (1H, d, J =8. 4Hz) , 7. 30 (2H，t, J = 8. 8Hz) 7. 3 4 (1 H, s)，7. 7〇 (2 H, t, J = 8. 8Hz), 7. 9 9 (1H ,d, J = ll. 3Hz), 8. 47 (1H, s), MS : 3 9 1 (M++l).
[實施例742] [(4-{2-[ (4’-氣聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3-噻。坐-2-基） 硫基]乙酸
使用實施例1合成之（2-巯基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酯及溴乙酸第三丁酯’進行與實施例2相同操作，獲得 {2-[(2-第三丁氧基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑_4-基} 乙酸乙酯後’依序進行與實施例3、4及38相同操作，獲 _ 得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 30〇ΜΗζ) δ : 3. 12(2Η, t, J = 6 • 6Hz), 4. 07 (2H, s) , 4. 31 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7 • 04 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 36 (1H, s) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 58-7. 66 (4H, m). MS : 4 0 6 (M++ 1).
[實施例7 4 3 ] ({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_2_基丨胺基）乙 基]-1，3-噻嗤-2-基}硫基）乙酸 31756丨 568 1359810
使用實施例1合成之（2-巯基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酯及溴乙酸第三丁酯’進行與實施例2相同操作，獲得 {2-[(2-第三丁氧基-2-酮基乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-基} 乙酸乙酯後，依序進行與實施例3、4、5、6、7及162相 同操作，獲得標題化合物。 m . iH-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) (5:2. 94(2H，t，J = 7 .2Hz)，3. 61 (2H，dd，J = 6. 9Hz，13. 8Hz)，4. 07 (2H, s)，7. 2 8 (1H，s)，7. 4 1-7. 4 9 (3H，m)，7. 7 5 (2H, t, d = 8. 7Hz), 8. 65 (2H, s), 13. 03(1 H, b r s).. MS : 4 5 7 (M++ 1).
[實施例744] ({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶-2-基}胺基）乙基] • ，3-噻嗤-2-基}硫基）乙酸
使用實施例1合成之（2-巯基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酯及溴乙酸第三丁酯，進行與實施例2相同操作，獲得 {2-[(2 -第二丁氧基-2-酮基乙基）硫基]~1，3-噻唾_4-基} 乙酸乙酯後，依序進行與實施例3、4、5、6、7及165相 同操作，獲得標題化合物。
569 317566 (D 1359810 e-NMR (DMS〇-d6，3 0 0MHz) (5 : 2. 9 2 (2H，t，J = 7 .4Hz), 3. 61 (2H, dd, J = 6. 7Hz, 13. 3Hz)，4. 〇 5 (2H, s) , 7. 26 (1H, s) , 7. 5 4 (1 H, t, J = 5. 7Hz), 7. 75 (2H，d, J = 8. 3Hz), 7. 8 5 (2H, d, J = 8. 3Hz) ,8. 7 0 (2H, s). MS : 4 4 1 (M++ 1).
[實施例745] 2-[(4-{2-[(4’-|L 聯苯-4-基）氧基]乙基}_1，3-噻°坐-2-基） 硫代]丙酸
使用實施例1合成之（2-酼基-1，3-噻唑-4-基）乙酸乙 酯及2-溴丙酸第三丁酯，進行與實施例2相同操作，獲得 2_{[4_(2_乙氣基-2_酉同基乙基）_1，3_曝°坐-2 -基]硫基}两 酸第三丁酯後，依序進行與實施例3、4及34相同操作， 獲得標題化合物。 'H-NM-R (CDC 1 3, 300 MHz) (5:1. 59 (3 H, d, J = 7. 4Hz) , 3. 26(2H, d, J = 6. 1Hz), 4. 08 (1H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 32(2H, d, J = 6. 1Hz), 6. 96 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 07-7. 12 (3H, m), 7. 44-7. 50 (4H, m). MS : 4 0 4 (M++ 1).
[實施例746] 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4_基）酮基]乙基卜1，3_噻唑_2_基） 硫代]-2 - 丁酸 570 317566 1359810
使用實施例1合成之（2 -疏基-1，3 -噻σ坐-4-基）乙酸乙 酯及2-溴丁酸第三丁酯，進行與實施例2相同操作’獲得 2-{[4-(2-乙氧基—2-酮基乙基）-1, 3-噻唑-2-基]硫基}丁 酸第三丁酯後，依序進行與實施例3、4及34相同操作， 獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5:1. 09 (3H, t, 3 = 7. 5Hz), 1. 7 5 - 1. 8 6 (1H, m) , 2. 10-2. 2 0 (1H, m), 3. 26(2H, t, J = 6. 0Hz), 3. 84 (1H, t, J = 7. 5Hz), 4. 32(2H, t, J = 6. 0Hz), 6. 97 (2H, d, J = 6. 6Hz), 7. 07-7. 13 (3H, m), 7.43-7. 51 (4H，m). MS : 4 1 8 (M++ 1). (參考例51)
(2-疏基-1，3-噻唑-4—基）乙酸 V jfV-SH 將實施例1合成之（2-巯基-l，3-噻唑-4-基）乙酸乙酯 22. 6g溶解於曱醇2〇〇mL，加入lm〇1/L氫氧化鈉水溶液 222mL ’於室溫攪拌一晚。反應液用im〇1/L鹽酸使成弱酸 性後顧除甲醇’殘渣用乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶 液洗淨後顧除溶媒，將獲得之結晶懸濁於乙醚中加以洗 净，獲得標題化合物丨丨.9g。 571 317566 1359810 'H —NMR (DMS〇-d6，3 0 OMHz) a : 3. 5 5 (2H s) 6 72 (1H, s) , 13. 0 8 (1 Η, brs).
[實施例747] (2-{[1-(甲氧基碳基）環己基]硫基} — 1，3-噻11坐_4-基）乙酸
將參考例51合成之（2-疏基-1，3-噻唑—4-基）乙酸 3. 50g及2-溴環己烧叛酸甲酯4. 42g溶解於甲醇8〇mL，加 入曱氧化納2. 38g’進行加熱回流22小時。餾除溶媒，殘 潰中加入乙謎50mL及水50mL ’在攪拌後於經分液操作獲 得之水層中加入lm〇l/L鹽酸’將pH值調整為約4。用乙 酸乙酯100mL萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨後用無水硫 酸鈉乾燥。餾除溶媒後經由矽膠管柱層析（溶出溶媒；己 烷：乙酸乙酯=3 : 2至0 : 1)精製，將獲得之固體懸濁於己 烷-乙酸乙酯洗淨之，獲得標題化合物663mg。 JH-NMR (CDC1 3, 300MHz) δ : l. 41-1. 50 (4Η, m) ,1. 78-1. 86 (4H, m), 2. 15-2. 22 (2H,m), 3. 73 (3H, s), 3. 88 (2H, s), 7. 26 (1H, s).
[實施例748] 1-[(4-{2-[(4’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3_噻唑_2_基） 硫基]-環己烧緩酸
572 317566 1359810 ☆使用實施例747合成之氧基羰基）環己基] 硫基}。-1，3-噻。坐-4-基）乙酸，依序進行與實施例斗及^ 相同操作，獲得標題化合物之曱酯體892mg，將之溶解於 甲醇3〇mL及四氫咲喃5mL，加入lm〇1/L氫氧化納水溶液2 mL’進订加熱回济L 8小時3〇分鐘。將反應液放冷後館除溶 媒，殘渣中加入水10mL及乙醚，授拌後進行分液操作。水 層t加入lmol/L鹽酸，將pH值調整為約2。濾取析出之 固體，用己烧及乙酸乙㈣行再結晶，獲得標題化合物 591mg。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHZ) δ：1. 36-!. 66 (6H>m ).I- 8 2 - 1. 8 8 (2H, m) , 2. 08-2. l8 (2H, m) , 3 2 8(2H, t, J=6. 0HZ), 4. 33(2H, t, J = 6. 〇Hz), 6. 94 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 7. 07-7. 13 (3H, m) , 7. 43_ .5 1 (4H, m). MS : 4 5 8 (M++ 1).
[實施例749] 2-甲基-2-{[4-(2-Κ5‘甲基H2-基）[4_(三敦甲基）笨 甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基丨丙酸
CF3 使用2-胺基-5-甲基吡啶，進行與實施例242_丨及每 施例242-2相同操作，獲得2 —[(4_{2一[(5—甲基吡啶 胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]_2一甲基丙酸第三丁土 酯，與1-(溴甲基）-4-(三氟曱基）苯作為起始原料，進行 3】7566 573 1359810 與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) <5:1. 50 (6H, s) , 2 • 12 (3H, s) , 2. 9 9 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 8 0 (2H, t，J = 7. 2Hz) , 4. 6 7 (2H, s) , 6. 5 3 (1H, d, J = 8. 7 Hz) , 7. 27 (4H, S) , 7. 32 (1 H, dd, 3 = 2. 4Hz, 8. 7 Hz) , 7. 44 (1H, S) , 7. 91 (1H, d, J=2. 4Hz) , 12. 8 9 (1 H, b r s ). MS : 4 9 6 (M++ 1).
[實施例750] 2-甲基_2-{[4-(2-{(5-甲基吡啶-2-基）[4-(三氟甲氧基） 笨曱基]胺基}乙基）-1,3-噻唑-2-基]硫基}丙酸
使用2-胺基-5-甲基吡啶，進行與實施例242—丨及實 施例242-2相同操作，獲得2-[(4-{2-[(5-曱基吡啶-2-基） •胺基]乙基卜丨，3_噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁 酯，與1-(溴甲基）-4-(三氟曱氧基）苯作為起始原料，進 行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 iH_NMR (DMSO-d6，3 Ο ΟΜΗζ) δ : 1. 5 〇 (6H, s) 2 • 13 (3Η, s), 3. 〇l (2Η, t，J = 7. 1Hz)，3. 84(2Η t> J = 7. 1Hz), 4. 74(2 H, s), 6. 59 (iH, brs), 7 3 5 - 7. 3 9 (3H，m)，7. 47 (1H，s) , 7. 65 (2H, d J = 8. 1Hz)’ 7. 91 (1H，d, J = l. 8Hz), 12. 9i (1H br MS : 5 1 2 (M++l). 317566 574 1359810 [實施例751] 2-甲基-2-{ [4-(2-{(5-甲基|]比交 - 2-烯-卜基]胺基}乙基3—嚷 土 （2E)-3_苯基丙 ’3噻唑—2-基]硫基}丙酸 X1n_XVs/〇h 使用2-録-5-甲基H進行 施例242-2相同操作，獲得2一「。f 、以歹丄及貝 ^ ] 6 4} -1 > 3-« ^ ^ ^ 酯，以其與肉桂醯溴作為起如 "1 一 同操作，獲得標題化合物。#’進行與實施例326相 ^H-NMR (DMSO-d6, 3〇〇Μη 12 (3Η, S) , 2. 9 9 (2H, t, .J = 7. 1Hz)，4. 1 7 (2H, d 8 (1H, m) , 6. 4 7 (1H, d, j: z ) <5 : 1. 4 9 (6 H, s) , 2. ^7· 1Hz) ,3.80 (2H, t J==5. 4Hz) , 6. 2 0-6. 2
。n 1 6Hz) , 6. 5 8 (1H, d, J =8. 6Hz)，7. 1 8- 7. 3 9 (7 M 、 _ 、 H，m)，7. 9 3 (1H，d，J = 1 .9 H Z ), MS : 4 5 4 (M++ 1) [實施例752] 2-f ^-2-{[4-(2-{(5-f ^-2-^ -4-基）甲基]胺基}乙基H，3__嚷唾_2_基]硫基丨丙酸
使用2-胺基-5-曱基吡啶，進行與實施例2424及實 575 317566 1359810 施例242-2相同操作，獲得2-[(4-{2-[(5-曱基吡啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第三丁 酯，與參考例18合成之4-(氣甲基）-1-苯基-1H-吡唑作為 起始原料’進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d 6, 3 0 0MHz) <5:1. 46 (6H, s) , 2 • 2 7 (3H, s) , 2. 9 8 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 8 Ο (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 5 3 (2H, s) , 6. 6 3 (1H, d, J = 9. 0 Hz)，7. 2 4- 7. 3 4 (3H, m) , 7. 46 (2H，t, J = 7. 8Hz )，7. 61 (1H, s)，7. 77 (2H，d，J = 8. 4Hz) , 7. 95 ( 1H, s) , 8. 3 6 (1H, s). MS : 4 9 4 (M + + 1) [實施例7 5 3 ] 2-曱基-2-[(4-{2-[[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基](吡啶-2- 基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸
使用2-胺基吡啶，進行與實施例242-1及實施例242-2 相同操作’獲得2一[(4-{2-[(吡啶-2-基）胺基]乙基卜13- 噻唑-2-基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酯，以其與肉桂醯溴 乍為起始原料，進行與實施例3 2 6相同操作，獲得標題化 合物。 576 317566 1359810 XH-NMR (DMS〇-d6, 3 0 0MHz) 6:1. 49 (6H, s) , 3. 01 (2H, t , J = 7. 1Hz), 3. 8 3 (2H, t , J = 7. 1 Hz) , 4 .2 0 (2 H, d, J = 5. 4Hz) , 6. 2 0-6. 2 8 (1 H, m) , 6. 4 6 (1H, s),6. 51-6. 58 (lH,m), 6. 65 (1H, d, J = 8 • 7Hz)，7. 18-7. 23 (1H, m) , 7. 30 (2 H, t, J = 7. 8 Hz), 7. 37-7. 40 (3H,m), 7. 44-7. 51 (1H, m), 8 .0 8-8. 11 (lH，m). MS : 44 0 (M++1). (參考例52) 5-乙基Q比咬-2-胺 將5-漠吡啶-2-胺2. 51g溶解於甲苯i5〇mL，加入三丁 基苯基錫lO.Og及氯化鋰LMg、2,6_二_第三丁基_4_甲 基酚160mg，進行加熱回流2小時3〇分鐘。過濾除去生成 之固體後餾除溶媒，將殘渣溶解於乙酸乙酯，再過濾除去 不溶物。用0.2mol/L鹽酸（l〇〇mL、50roL)從濾液萃取，獲 侍之鹽酸溶液以lmol/L氫氧化鈉使成鹼性12)後用乙 酸乙醋200mL萃取’以飽和氯化鈉水溶液洗淨後用無水硫 酸鈉乾燥。鶴除溶媒，獲得5—乙烯基D比咬_2_胺h 〇〇g，將 其溶解於乙酸乙§旨8GmL，在氮氣雾圍下加人咖巴_碳 _mg，變更為氮氣雾圍並攪拌8小時。將反應容器進行氮 亂置f ’追加Γ_—碳300呵，再使成為氮氣雾圍並攪拌 。將反應容器進行氮氣置換，過渡 顧 溶媒，將殘逢溶解於u一酸2。獲得之鹽= 317566 577 1359810 液用乙酸乙酯洗淨，用1 mo 1 /L氫氧化鈉水溶液作成鹼性 (pH 12)後用乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨，再 用無水硫酸鈉乾燥後餾除溶媒，獲得標題化合物773mg。 W-NMR (DMS〇-d6，3 0 OMHz) (5 : 1. 1 〇 (3H，t，J = 7 .6Hz) , 2. 40 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 5. 62 (2H, brs) .6. 38 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 2 3 (1 H, d d, J = 2. 3 H z, 8. 4Hz) , 7. 7 4 (1H, d, J = 2. 3Hz).
[實施例754] 2-{[4-(2-{(5-乙基 D比咬-2-基）[(1-苯基-1H-D 比唾-4-基） 甲基]胺基}乙基）-1，3-噻°坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸
使用參考例52合成之5 -乙基π比啶-2-胺，進行與實施 例242-1及實施例242-2相同操作，獲得2-[(4-{2-[(5- •乙基吡啶-2 —基）胺基]乙基}_1，3-噻唑-2-基）硫基]~2-甲 基丙酸第三丁酯’以其與參考例18合成之4-(氣甲基 苯基-1H-吡唑作為起始原料，進行與實施例326相同操 作，獲得標題化合物。 317566 578 1359810 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) 6:1. 13 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 49 (6H, s) , 2. 4 5 (2H, q, J = 7. 5Hz), 2.9 9 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 8 1 (2H, t, J = 7. 1Hz) ,4. 5 3 (2 H, s)，6. 6 5 (1 H, d, J = 8 . 7 H z ) 7 27 (1 H, t, J = 7. 4Hz) , 7. 36 (1H, dd, J = 2. 4Hz, 8. 7Hz
)，7. 41 —7. 49 (3H, m)，7. 63 (lH，m), 7. 78 (2H， d、J = 8. 9Hz)，7. 9 8 (1H，d, J = 2. 1Hz)，8. 3 7 (1H ，S). MS : 5 0 8 (M++ 1). •[實施例755] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（{l-[4-(三氟曱基）苯基] -1H-吡唑-4-基}曱基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基] _2_曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基） 胺基]乙基卜1，3噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁醋 及進彳亍與參考例15至18相同操作，由[4_(三氟甲基）苯某] )肼合成之4_(氣曱基卜（4-三氟甲基）苯基—1H_吡唑作為 起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 317566 579 1359810 iH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) 6 :1. 22 (3H, t, j = 7. 5Hz)，1. 63 (6H，s)，2· 5 0 (2H, q, J = 7. 5HZ) , 3.
1 0 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 92 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4 .70 (2H, s), 6. 97 (1H, s), 7. 69 (2H, d, J = 8. 7H z)，7. 70 (1H, s) , 7. 84 (2H, d, J = 8. 7Hz)，8. 〇7 (1H, s) , 8. 2 3 (2H, s). MS : 5 7 7 (M++ 1).
[實施例756] 2-[(4-{2-[(5-乙基密咬-2-基）（{l-[3-(三氟甲基）苯基] 肇 -1H-批β坐-4-基}曱基）胺基]乙基}_1, 3-嚷哇-2-基）硫基] -2-曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{2-[(5-乙基嘧咬-2-基） 胺基]乙基}-1，3噻唾-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁醋 籲及進行與參考例15至18相同操作，由[3-(三氟甲基）苯基] 肼合成之4-(氣曱基）-卜（3-三氟甲基）笨基-1Η_吡唑作為 起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDClg, 300MHz) <5:1< 22 (3H t j = 7 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2. 50 (2H, q, J = 7. 5Hz) 3. 10 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 6. 9Hzi 4 .70 (2H，s)，6· 96 (1H，s) , 7. 48 一 7 5 9 (3H，m)， 7· 70 (1H，m) 7. 88 (2H，d，J==8. 1Hz)，7 9 8 (iH， s)，8. 0 1 (1 H, s)，8. 2 3 (2H, s) MS : 5 7 7 (M++ 1). 317566 580 1359810 [實施例757] 2-[(4-{2_[{[1-(3-氣笨基）-11^吡 #、> * e 坐4一基]甲基}(5_乙基 癌咬-2-基）知基乙基]-1,3-噻唾~2~萁17·* ·»、 蛋王z基丨硫基）-2-曱基丙酸
以實施例265-1合成之2-[(4-{?「rc；，w
La W-L(5-乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基卜1，3噻唾-2-基）硫基]—2_甲基丙酸第三丁西旨 #及進行與參考例15至18相同操作，由（3—氯苯基通合成 之4-(氯甲基）-1-(3-氣笨基）-1H_吡唑作為起始原料，進 行與實施例326相同操作’獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) a : 1. 22 (3H, t, J = 7. 5HZ)，1· 64 (6H，S)，2· 50 (2H，Q，J = 7. 5Hz)，3. 09 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4 .69 (2H, s) , 6. 96 (1H，s) , 7. 22 (1H, d，J = 9. 3H z)，7. 35 (1H，t，J = 8. 1Hz)，7. 57 (1H, d，.J = 8_ 7 # Hz), 7. 67 (1H, s), 7. 72 (1H, s), 7. 94 (1H, s), 8. 2 3 (2H, s). MS : 5 4 3 (M++ 1).
[實施例758] 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（{1-[4-(三氟甲氧基）苯基] -1Η-吡唑-4-基}曱基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基] -2-甲基丙酸 581 317566 1359810
以實㈣^合成之2_[(4鲁[(5—乙基終2_基） 胺基]乙基卜1，3噻唾-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及進行與參考例15至18相同操作，由叫三敦甲氧基） 苯基]肼合成之4-（氯甲基）+ (4一三氣甲氧基）苯基鲁 吡唑作為起始原料，進行與實施例326相同操作，獲得標 題化合物。 τ H —NMR (CDC 13, 300 ΜΗ ζ)δ:1. 22(3H,t 3 = 7 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2. 50 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 1Hz), 3. 92 (2H, t, J = 7. 1Hz), 4 .69 (2H，s)，6. 9 6 (1H, s)，7 · 2 8 (2 H，d，J = 9 〇H z)，7. 67 (1H，s)，7. 73 (2H, d, J = 9· 〇Hz)，7 97 (1H，s) , 8. 2 2 (2H，s). MS : 5 9 3 (M++ 1). φ [實施例759] 2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基）{[ 1-(3-氟苯基D比嗤 -4-基]甲基}胺基）乙基]-1，3-噻°坐_2-基丨硫基）_2 -曱基丙 酸
以實施例265-1合成之2-[ (4-{2-[ (5-乙基嘧。定_2_基） 胺基]乙基}-1，3噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁醋 317566 582 1359810 例二至18相同操作’由(3'氟笨細合成 !41乳甲基）—卜（3一氟苯基）-H坐作為起始原料，進 仃與貫施例326相同操作，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 3〇〇MHz) 6:1. 22 (3H t 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2. 50 (2H, q, j = 7 5H 〇9(2H, BHz),3. 93(2H, t>J==? 8Hz； 34 .69 (2H，s)，6. 91-6. 97 (2H，m) , 7 2 6 —7 H, m), 7. 67 (1H, s), 7. 95 (1H, s), 8. 23 (2 H, s) MS : 5 2 7 (M + + 1).
[實施例760 ] 2-{[4-(2-{(5-氰基嘧啶-2-基）[(卜苯基_1H-吡唑_4_基） 甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-甲基丙酸
• 將實施例I62-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） 胺基]乙基}-1，3噇°坐-2-基）硫基]-2 -曱基丙酸第三丁酉旨 及參考例18合成之4-(氯甲基）-1-苯基-1H_吡唑作為起始 原料’進行與實施例4 4 2 -1相同操作，將獲得之化合物 500mg溶解於DMF 2. 5mL’加入氰化鋅i〇〇mg及四（三苯麟） 鈀282mg，於l〇(Tc加熱6小時。將反應液冷卻，加入水， 用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾 燥’減壓下餾除溶媒。將殘渣以矽膠層析（溶出溶媒；己燒. 乙酸乙酯=4 : 1至1 : 1)精製，獲得之化合物（3〇〇mg)進行 583 〜® 1359810 與實施例442-3相同操作，獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC 1 3, 3〇〇MHz) (2H, t , J — 7 . 5Hz) , 3. 98 (2H, 6 1. 6 3 (6 Η, s ) , 3. 0 8 7 (2H, s), 6. 97 (ih, 42 — 7. 4 7 (2 H, m) , 7. ,s ) , 8 . 5 7 (2 H, b d, j MS : 5 0 6 (M++ 1). t, J = 7. 5Hz) , 4. 7 S； * 7 · 26-7. 3 0 (1 H, m) , 7. 67~7. 70 (3H, m) , 8. 02 (1H =1 5. 3Hz).
[實施例761]
2-{[4-(2-{[5-(二甲胺基）嘧啶_2_基][(1一苯基_1H一吡唑 -4-基）甲基]胺基}乙基h，3_噻唾_2_基]硫基}_2_甲基丙 酸
將實施例162-1合成之2-[(4-{2-[(5-漠射-2-基） 胺基]乙基}-1，3噻唾一2_基）硫基]一2_甲基两酸第三丁酉旨 及參考例18合成之4~(氣曱基苯基-1H-D比唾作為起始 原料進仃與實施例442]相同操作，將獲得之化合物及 -甲胺鹽g欠鹽作為起始原料，進行與實施例— 2相同操 作G谷媒變更為第三丁醇）。所得之化合物進行與實施例 442-3相同操作，獲得標題化合物。 317566 ⑧ 584 1359810 JH-NMR (CDC13, 3 0 0MHz) <5:1. 62 (6H, s) , 2. 84 (6 H, s ) , 3. 0 9 (2 H, t, J = 7 . 2 H z) , 3. 9 0 (2 H, t, J =7. 2Hz) , 4. 6 7 (2H, s) , 6. 9 4 (1H, s)，7. 2 2-7.
28 (lH，m)，7. 40-7. 45 (2H，m), 7. 65-7. 68 (3H ,m) , 7. 93(1H, s), 8. 09 (2H, s). MS : 5 2 4 (M++ 1).
[實施例762] 2-{[ 4-(2-{(5-乙基嘧咬-2-基）[(3-曱基-5-苯基-異嗜峻 -4-基）曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙
將實施例265-1合成之2-[(4_{2_[(5—乙基嘧啶_2—基） 胺基]乙基}-1，3噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸第三丁酯 鲁及4-(氯曱基）-3-曱基-5-苯基-異曙唑作為起始原料，進 行與實施例326相同操作，獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC13> 300MHz) <5:1. 22 (3H, t, J = 7 5
Hz), 1. 59 (6H, s)> 2. 21 (3H, s), 2. 50 (2H, j =7. 5Hz) , 2. 85 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 3· 66 (2H, t J = 7. 4Hz) , 4. 92 (2H, s) , 6. 64 (1H, s) , 7. 44-7 .4 6 (3H, m) , 7. 6 3 - 7. 6 7 (2H, m) , 8. 2 1 (2H, s). MS : 5 2 4 (M++ 1). ’ ' [實施例763] 2_{ [4-(2-{(5-乙基嘧啶_2 —基）[(5_苯基_；[，3__噚唑_4_基） 317566 585 1359810 曱基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基卜2_曱基丙酸
將實施.例265-1合成之2_[(4_{2_[(5—乙基嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3噻唑-2 —基）硫基]曱基丙酸第三丁酯
及4-(氯曱基）-5-苯基-1，3—卩琴唑作為起始原料，進行與實 施例326相同操作’獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) δ：1. ΐ9 (3Η, t, ,
Hz) , 1. 65 (6Η, S) , 2. 46 (2Η, q, j =： 7. 5Hz) , 3. 0 7 (2H, t, J = 6 . 9 H z ) q q 〇 / 〇 tj , _ ^ » 0. 93 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 94 (2H, s), 6. 86 7 〇 〇 n , 、 00s)，7. 3 2- 7. 3 8 (3H，m)，7 .6 5 — 7 . 6 8 (2 H，7 n c 1 u 、 ，m)’7.95(lH，s)，8.13(2H,s). MS : 5 1 0 (M++ l).
[實施例764] 丨2~[(5~嗎啉-4-基嘧啶-2-基）（戊基）胺基] 乙基}-1，3-嚷唾-2-基）硫基]丙酸
將實施例⑽-1合成之2-[(4-{2-[(5-漠鳴咬-2-基） 胺基]乙基卜1，3噻唑〜2—基）硫基]_2_曱基丙酸第三丁酉旨 及戊基蛾作為起始原料，進行與實施例⑽相同操作，獲 得標題化合物。 586 31756丨 1359810 INMR (CDC 13，3 0 0MHz) δ : 8 9 (3H，t，J = 6.
6Hz)，1. 2 6 - 1. 3 2 (4H，m)，i. 55 (2H，brs)，1. 6 5 (6H，s)，2. 9 8 - 3. 0 0 (4H，m)，3. 0 9 (2H，t, J = 7 • 2Hz)，3· 45 (2H，t，J = 7. 2Hz) , 3. 8 4- 3. 8 8 (6H ,m) , 6. 9 5 (1H, s)，8. 0 9 (2 H, s) MS : 4 8 0 (M++ 1).
[實施例765] 2-[(4-{2-[己基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸
〇 將貫細•例162-1合成之2-[(4-{2-[(5~漠ί密π定-2-基） fee基]乙基}-1，3嚷°坐-2 -基）硫基]-2 -甲基丙酸第三丁酉旨 及己基碘作為起始原料’進行與實施例442相同操作，獲 得標題化合物。 JH-NMR (CDC 1 3, 300MHz) δ : 0. 85-〇. 8g (3H m )，1. 28 (6H，brs), i. 54 (2H，brs)，；[· 65 (6H，s )，2. 98-3. 01 (4H, m)，3. 09 (2H，t, j = 7 2Hz)， 3. 45 (2H，t，J = 7，2Hz〉，3. 84-3. 87 (6h m) 6 9 6 (1 H，s)，8. 0 9 (2H，s). ’ MS : 4 9 4 (M++ 1).
[實施例766] 2-曱基-2-[(4-{2-[(5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）（辛基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸 317566 587 1359810
.將實施例162-1合成之2_[(4_{2_[(卜溴嘧啶_2_基） 胺基]乙基}-1，3噻唑-2-基）硫基]_2_甲基丙酸第三丁酯 及辛基碘作為起始原料，進行與實施例442相同操作，獲 得標題化合物。 2H-NMR (CDC 1 Ο η n \xrr 、
^ 1 a, 3 0 0MHz) 6:0. 8 7 (3H, t, J = 6. 6 H z ) , 1. 26 — 1 o 7 r -I r\ u 、 • 27 (l〇H, m) , 1. 5 3 - 1. 5 8 (2H, m) ，1. 65 (6H, s)，2. 97-3. 〇〇 (4H, m)，3. 09 (2H，t , J 7. 5Hz), 3. 45 (2H，t，J = 7. 5Hz), 3. 83-3. 8 8 (6H, m) , 6. 94 (1H, s) , 8. 09 (2H, s). MS : 5 2 2 (M++ l) [實施例767] 2甲基-2-[(4-{2-[(5-嗎啉_4一基嘧啶_2_基）（壬基）胺基] 乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]丙酸 將實施例162-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶基） 胺基]乙基}-1，3噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸第三丁酯 及壬基碘作為起始原料，進行與實施例442相同操作，獲 得標題化合物。 317566 588 1359810 iH-NMR (CDC 1 3，3 0 ΟΜΗζ) (5:0. 87 (3H，t, J=6 6Hz) , 1. 26 (12H, brs) , i. 54 (2H, brs) , 1. 65 ( 6H, s) , 2. 98-3. 01 (4H, m) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 2 Hz) , 3. 45 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 8 4-3. 8 8 (6H, m )，6. 95 (1H, s), 8. 09 (2H, s) MS : 5 3 6 (M++ 1).
[實施例768] 2-[(4-{2-[[5-(二甲胺基）嘧啶_2_基](庚基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸三氟乙酸鹽 將以實施例442-1合成之2_[(4—{2—[(5_漠嘴〇定—2_基） (庚基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2_基）硫基]_2一甲基丙酸第 三丁醋及二甲胺鹽酸鹽作為起始原料，進行與實施例 442-2相同操作（溶媒變更為第三丁醇），將獲得之化合物 加於二氯甲烧及三氟乙酸中。將反應溶液減壓濃縮後殘洁 以石夕膠層析（溶出溶媒；氣仿：甲醇，：1)精製，獲得標 題化合物。 1H'NMR(CDC1- 30^Η2) δ：〇. 88 (3H t J = 6 6HZ)，^ 26 —L 29 (8H，如，57 (2H, b/s) 2 (6H, s) , 2. 9 2 (6H, S) 3 1 n /9lr ’ 0 Γ , (2H, t, J = 6. 9Hz) .3.51 (2H, t, J = 7. 5Hz) 3 q9 r〇u 、，Λ r , 5 92 (2H, t, J = 6. 9Hz ),7. 05 (1H, s) , 8. 21 (2H, s) MS : 4 6 6 (M++ 1) [實施例769 ] 3丨7566⑧ 589 1359810 2 - [(4_{2_[庚基（5 -脈吩―1 I + 取疋卜基嘧啶-2-基）胺基]乙基}
_ 1，3 _嚷0坐_ 2 _基）硫基]一2~甲且工A 基丙酸三氟乙酸鹽
以實施例4 4 2 -1合成之9「^ 風之2—[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） (庚基）胺基]乙基}-1，3-噻_ _9 f、 , 嗤坐2-'基）硫基]-2-曱基丙酸第 三丁酯及哌啶作為起始原料，淮〜 了叶進仃與貫施例442-2相同操 作’將獲得之化合物加於二氯甲燒及三氣乙酸中。將反應 溶液減壓濃縮後殘渣以石夕膠層析（溶出溶媒；氣仿：甲醇 =10 : 1)精製，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC1 3, 300MHz) d：〇. 88 (3H, t, J = 6. 6Hz)，1. 27-1. 29 (8H，m)，1. 56-1. 59 (4H，m), 1. 63. (6H, s)，1. 8 5- 1. 8 8 (4H，m) , 3. 10 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 19 (4H, t, J = 5. 4Hz), 3. 50 (2H, t ,3 = 7. 7Hz) , 3. 91 (2H, t, 3 = 7. 2Hz) , 7. 03 (1H, s) , 8. 3 6 (2H, s). MS : 5 0 6 (M++ 1).
[實施例770] 2 - {[4-(2-{庚基[5-(3-甲氧基卩比洛17定-1-基）,咬-2-基]胺 基}乙基）_1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸三氟乙酸
590 317566 1359810 以實施例442-1合成之2-[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基） (庚基）胺基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸第 三丁酯及3-甲氧基吡咯啶作為起始原料，進行與實施例 442-2相同操作’將獲得之化合物加於二氯甲烧及三氣乙 酸中。將反應溶液減壓濃縮後殘渣以矽膠層析（溶出溶媒； 氣仿：甲醇=10 : 1)精製，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MHz) <5 : 〇. 88 (3 H, t, J=6 6Hz), 2 (6H, .9Hz)， Hz) , 4. H, s).
1. 2 6 - 1. 2 9 (8H, m) , l. 56 (2H, brs) , 1. 6 s)，2. 05-2. 17 (2H, m)，3. 09 (2H，t，J = 6 3. 2 8-3. 5 3 (9H, m) , 3. 91 (2H, t, J = 6. 9 10-4. 1 1 (ih, m) , 7. 06 (1H, s) , 8. 0 2 (2 MS : 5 2 2 (M++ 1).
[實施例771] 2-[(4-{2-[[5-(環戊胺基）哺咬_2_基](庚基）胺基]乙基} -U-㈣-2-基）硫基]_2_甲基丙酸i氟乙酸鹽 將以實施例4 4 2 -1合忐夕9 r / _ ^ ^ Ί 成之 2~[(4-{2-[(5-溴嘧啶-2-基 (庚基）胺基]乙基}-1，3_嚷唾、9—M# — ' 2~基）硫基]-2 -曱基丙酸第 二丁自a及壤戊胺作為起始斥粗 4〇从收從_ 原抖’進行與實施例442-2相同 插作’將獲付之化合物加於〜 * 一杰決兩* 、一乳曱院及三氟乙酸中。將反 ιη.·η杜制泣—夕膠層析（溶出溶媒；氣仿：甲醇 =10 . 1)精製，獲得標題化合物。 317566 591 1359810 1H-NMR (CD C 1 3，300 MHz) <5:0. 85-0. 87 (3 H, m ),1. 28 (8 H, brs), 1. 55-1. 7 8 (1 4H, m) , 1, 9 8-2. 04(2H, m), 3. 08 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 48 (2H ,t, J = 7. 5Hz), 3. 65-3. 67 (lH，m), 3· 88 (2H, t ,J = 7. 2Hz) , 7. 01 (1H, s) , 8. 11 (2H, s). MS : 5 0 6 (M++ 1).
[藥理實驗例1] 對於人類過氧化物酶體增殖藥活化受體（PPAR) α之轉錄活 化試驗 * 使用將於含有10%牛胎兒血清（FBS)之達貝可改良易 格培養基[(Dulbecco’s Modified Eagle，s Medium)(DMEM)] 培養之CV-1細胞（CCL-70 ’大日本製藥公司製造），使用親 脂胺（lipofectamine)2000(Invitrogen 公司製造）以由酵 母轉錄因子（GAL4)之DNA結合領域及人類ppARa之配位體 結合領域之融合蛋白質（根據GAL4-hPPARa LBD，Diabetes 47: 1841-1847，1998製作）及内部標準用之表現水母螢光 鲁酶（Renilla luciferase)之 pBIND 媒介物（vect〇r) (Promega公司製造）及成為報導子之表現螢火蟲螢光酶之 GAL4應答性TK媒介物（Promega公司製造）進行轉染。24 小時後以添加被檢化合物之無血清培養基交換，測定24 小時後之螢光酶活性。 結果表示於表28。由該等結果顯示本發明之化合物對 於人類PPARa具有強力之轉錄活性作用。 由上可知，本發明之化合物具有人類ppAR α抑制作 用0 317566 592 1359810 [表 28] 實施例 -----^ _ 轉寫活性化作用（EC50，nmol /1) 34 10. 4 100 11.2 162 21 226 Γ 16. 5 224 29.7 265 7. 0 442 5. 5 326 38. 8 346 13. 6 [藥理實驗例2 ]體内之降脂質作用 1)降低正常老鼠血中三酸甘油酯（TG)之作用 使用7至9週齡之SD系雄性老鼠（夏克吉富公司製造） 進行試驗。將試驗化合物及對照化合物（GW_9578: j. .d.
Chem. 1 999, 42’3785-3788)以 1%乙醇、〇 〇5% tween8〇(最 辰度）命解或懸濁後，加A 〇. 5%經丙基甲基纖維素（觀c) 調製成規定濃度之溶液’以i日i次經口投予4日。投予 4日後在非絶食下從頸靜脈採血，用酵素法測定血中％。 降低率係由賦形劑投予群之平均血中^量扣除藥物投予 群之平均血巾TG量之值，輯形#1投科之平均血中TG 量之比例而算出。 結果表示於表29。由該等結果顯示本發明之化合物具 有優異之降低血中TG之作用。 317566 593 1359810 2)對高膽固醇食物處置老鼠之血清脂質之影響 對8週齡之S D系雄性老鼠（夏克吉富公司製造）從試驗 化合物投予1週前至投予完成日為止，實施投予添加1%膽 固醇、2%撖欖油及〇.2%胆酸之飼料之處置。將試驗化合物 及對…、化合物（GW-9578)以1%乙醇、0.05% tween80(最終 浪度）溶解或懸濁後，加入〇. 5%羥丙基甲基纖維素（HpMC )°周I成規疋濃度之溶液’以1日1次經口投予5日。投 予5日後在非絶食下從頸靜脈採血，用酵素法測定血中脂 貝。降低率係由賦形劑投予群之平均血中TG量（或平均血 中tc量）扣除藥物投予群之平均血中代量（或平均血中tc 里）之值，對賦形劑投予群之平均血中三酸甘油酯（TG)量 (或平均血中總膽固醇（TC)量）之比例而算出。 果表示於表3 〇。由該等結果顯示本發明之化合物具 有優異之降低血中脂質（TG、TC)之作用。 根據以上之結果而明瞭本發明之化合物具有優異之降 • 低血中脂質之作用。 '、 317566 594 1359810 [表 29] 實施例 TG 降低率（％，0. 3mg/kg，ρ· 〇·) GW-9578 50 至 60 34 62 100 61 162 65 226 64 224 63 265 69 442 65 326 59 346 63 [表 30] 實施例 降低率（％，0. 3mg/kg，p. 〇.) TG TC GW-9578 30 至 50 30 至 50 34 45 43 100 38 35 162 48 31 226 56 38 224 57 31 265 63 31 442 39 38 326 43 31 346 47 31 595 317566 1359810 [產業上利用之可能性] 根據本發明提供可作為高脂血症之預防及/或治療藥 使用之化合物及其中間體。
596 317566

Claims (1)

  1. 第094138521號專利中請索 年10月6日修正替換^ 十、申請專利範圍： h種下式Π 3表示之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑 上容許之鹽： [3式中^ R及R2為相同或互異，表示氫原子或烷基； R3表示氫原子或烷基； R4表示氫原子或烷基； η表示1至3之整數； γ表示氧原子、硫原子、_nr5_、-c〇nr5_、-nr5c〇或 - NHC0NR5-(式中’ R5表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷 基、方基烯基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳基烷基）； Z表不芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基或雜芳基烷 基； 再者，上述基中，烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳基烷基、芳基烯基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳基烷 基可分別具有取代基]。 2.如申請專利範圍第丨項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（I，）中，η為1至3之整數； Υ為氧原子、硫原子、-NR6-、-c〇NR6-、-NR6C0-或 -NHC0NR6-(式中，R6表示氫原子、烷基、芳基烷基、芳 基烯基、芳氧基烷基或雜芳基烷基；再者，上述基中， 烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳氧基烷基或雜芳基烷基 可分別具有取代基）；Z為可具有取代基之芳基、可具 597 (修正本)317566 1359810 第〇94138521號專利申請案 100年10月6曰修正替換頁 有取代基之芳基炫基或可具有取代基之雜芳基。 3.如申請專利範圍第1項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（1，）中， γ為氧原子、硫原子或_NR7_[式中，R7表示氫原子、烷 基或-CH2-W(式中，w表示芳基或雜芳基），再者，上述 基中，烷基、芳基或雜芳基亦可具有取代基]; Z表示從下述式（II)中選出之取代基：
    [式中， R8、R9及R1Q為相同或互显，
    1显，表示氫原子、烷基、芳基、 3烧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、 、-C0NR17R18(式中，R13、R14、R15、 :互異，分別獨立地表示氫原子、 暴烷基、雜芳基或雜芳基烷基）、 21 (式中，R19、R2。及R21分別獨立 598 (修正本)317566 第〇94138521號專利申請案 100年10月6日修正替換頁 地表示氫原子、烧基、環烧基、芳基、芳基烧基、雜芳 基或雜芳基烷基）； R11表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、鹵素 原子、鹵烷基、氰基或硝基； R12表示氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基或雜芳基烷基； E1表示氧原子或硫原子）； 再者，上述基中，烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環基可分別具有取 代基]。 4·如申請專利範圍第丨項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（I，）中， ^ Y為氧原子、硫原子或_nr23_{式中，r23表示氫原子、 可”有取代基之貌基或從下述式（⑴）選出之取代基：
    R24 (R23b) N
    N-R24(R23c) R24 (R23a)
    [式中，R24及R25 為相同或互異
    K ' K 、κ及R31可相同或 I、芳基或雜芳基）； 烷基、 表示氫原子、燒基、 、鹵素原子、鹵烷基、鹵烷氧基、 _ΓΑΜη3〇τ^.·ίι ..
    (式中’ R32表示氫原子、 (修正本)317566 599 第〇叫138521號專利申請案 100年10月6日修正替換頁 烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基）； 再者，上述基中，烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烧基或雜環基可分別具有取代基]}; Z表示從下述式（IV)中選出之取代基：
    [式中，R8、R9及R1。與申請專利範圍第3項同義]。 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之含噻σ坐環之竣酸 衍生物或其藥劑上容許之鹽’其中，該羧酸衍生物為選 自下列化合物者： 2-[(4-{2-[ (4’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 2-[(4-{2-[(4’-氯聯苯-4-基）氧基]乙基}-ΐ, 3-噻唑 -2-基）硫基]-2 -甲基丙睃 2-[(4-{2-[ (3’-氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻唑 _2_基）硫基]-2-甲基丙酸 2-[(4-{2-[ (4’-氟聯苯-4-基）硫基]乙基}-1，3-噻唑 基）硫基]-2-曱基丙酸 2-[(4-{2-[(3, 4’-二氟聯苯-4-基）氧基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 2-{ [4-(2-{ [5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]氧基}乙基）- 600 (修正本)317566 第094138521號專利f請案 100年10月6曰修正替換頁 1，3-嚷吐_2-基]硫基}·-2_曱基丙酸 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱基）苯基]吼啶-2-基} 氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟曱基）苯基]卩比啶-2-基} 氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2- 基}氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）吡啶-2-基]氧基}乙基）- 1，3 -嘻*»坐_2_基]硫基}'-2_甲基丙酸 2-{[4-(2_{ [5-(3-氯苯基）卩比唆-2-基]氧基}.乙基）- 1，3 -嚷。坐_2_基]硫基}'-2 -曱基丙酸 2-{[4-(2-{[5-(3, 4-二氯苯基）吡啶-2-基]氧基}乙基） _1，3 -嚷嗤_2_基]硫基}-2 -曱基丙酸 2-{[4-(2-{ [5-(3-氣-4-氟苯基）吡啶-2-基]氧基}乙 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 2-曱基_2-{ [4-({[4’-（三氟曱基）聯苯-4-基]曱氧基} 曱基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}丙酸 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基]嘧啶_2- 基丨胺基）^>基]_1，蔭唾-2-基}硫基）丙酸 2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟苯基）嗒哄-3-基]胺基}乙基） -1, 3_嚷。圭-基]硫基}-2 -曱基丙酸 2_({4-[2-({6-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]嗒哄一3一基} 胺基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸 2 -{[4-(2-{[5-(4_氯笨基）d比哄-2-基]胺基丨乙基）一 (修正本)317566 601 •1359810 第094138521號專利申請案 100年10月6日修正替換頁 1，3 -噻唾-2-基]硫基卜2-甲基丙酸 2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基）吼哄-2-基](甲基）胺基]乙 基}-1，3-噻°坐_2-基）硫基]_2_曱基丙酸 2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟甲基）苯基]吡畊 -2-基}胺基）乙基]_丨，嚷°坐_2_基}硫基）丙酸 2-甲基-2-({4-[2-(曱基{5-[4-(三氟甲氧基）笨基]D比 畊-2-基}胺基）乙基卜1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 2_( {4-[2-( {5-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]π比哄-2-基} 胺基）乙基]-1，3_噻唑-2-基}硫基）-2-甲基丙酸 2-曱基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶一2-基} 胺基）乙基]-1，3-噻嗤-2-基}硫基）丙酸 2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基）D比咬-3-基]胺基}乙基）一 1，3 -嚷吐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟曱基）苯基]〇比啶—3-基} 胺基）乙基]_1，3 -嚷嗤-2-基}硫基）丙酸 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基}_ 1, 3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-[ (4-{2-[庚基（5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3- 嚷β坐一2-基）硫基]_2_甲基丙酸 2-[(4-{2-[3-(2,4-二氟苯基）-卜庚基脲基]乙基}_ 1，3-噻°坐-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-({4-[2-(3-環己基-1-庚基脲基）乙基]一1，3—噻唑一2_ 基}硫基）-2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶—2-基）[(卜苯基-111-吡唑-4- 602 (修正本)317566 第094138521號專利申琦索 100年10月6曰修正替換頁 基）甲基]胺基丨乙基）-1，3-嚷β坐-基]硫基}-2-甲基丙 酸 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（己基）胺基]乙基卜 1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{(5_ 乙基喷咬-2-基）[(2Ε)-3 -苯基丙-2-烯 -1-基]胺基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 2-[(4-{2-[(3-丁氧基丙基）（5-乙基嘧啶-2-基）胺基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 2 -曱基- 2-[(4-{2-[[(1-苯基-111-11比〇坐-4-基）曱基](5- 丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]丙 酸 2-[ (4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙基}一 1，3-曝唾-2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基）（庚基）胺基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 2~[(4-{2-[庚基（3-丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]乙基卜 1，3-噻唑-2-基）硫基]—2-甲基丙酸。 .如申言月專利叙圍第1項之含嚷σ坐環之缓酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（1，）中，γ為氧原子，ζ表 示芳基或雜芳基。 .如申請專利範圍第6項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（1，）中，γ為氧原子，ζ表 示芳基。 •如申請專利範圍第1、6或7項中任一項之含噻唑環之 (修正本)317566 603 1359810 ' 第094138521號專利申請案 100年10月6日修正替換頁 羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽，其中’該羧酸衍生物 . 為選自下列化合物者·· 2-[(4-{2-[(4’-氟聯苯_4_基）氧基]乙基卜1>3—噻唑 -2-基）硫基]-2 -甲基丙酸 2-[ (4-{2-[ (4 -氯聯苯_4—基）氧基]乙基卜13_噻唑 -2-基）硫基]-2-子基丙酸 2-[ (4-{2-[ (3 -氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜ι，3-噻唑 -2-基）硫基]-2-甲基丙酸 • 氟聯苯-4-基）硫基]乙基}_；[，3—噻唑 -2-基）硫基]-2·甲基丙酸 2-[(4-{2-[ (3’ 4’-二氟聯苯-4-基）氧基]乙基卜1，3-噻 唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]氧基}乙基）_ 1，3 -噻坐-2-基]硫基}-2 -曱基丙酸 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶_2-基} • 氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫基）丙酸 2_甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟曱基）苯基]吡啶_2一基} 氧基）乙基]_1，3-噻唾_2-基}硫基）丙酸 2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟曱氧基）笨基]卩比啶_2 — 基}氧基）乙基]_1，3_噻°坐-2-基}硫基）丙酸 2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基）吡啶-2-基]氧基}乙基）_ 1，3-嚷0坐-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{[5-(3-氯笨基）吡啶-2-基]氧基}乙基）_ 1，3-噻唑-2-基]硫基}-2-曱基丙酸 604 (修正本)317566 第094138521號專利申請案 1〇〇年10月6日修正替換頁 2-{[4-(2-{[5-(3, 4-二氯苯基）D比啶-2-基]氧基}乙基） -1, 3-噻唑-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 2-{[4-(2-{[5-(3-氣-4-氟苯基）11比啶-2-基]氧基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]硫基卜2-曱基丙酸 2-曱基-2-{[4-({[4’-(三氟甲基）聯苯-4-基]曱氧基} 曱基）-1,3-嚷吐-2-基]硫基}丙酸 2-曱基-2-({4_[2-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶-2- 基}胺基）乙基]-1，3_噻唑-2-基}硫基）丙酸 2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟苯基）°荅哄-3-基]胺基}乙基） -1，3 -嚷唾-2-基]硫基}-2-甲基丙酸 2-({4-[2-({6-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]嗒畊-3-基} 胺基）乙基]-1，3-嚷嗤-2-基}硫基）-2-甲基丙酸。 9. 如申請專利範圍第1項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（I，）中，γ為-NR5a-(式中， 尺53表示碳數4至10之烷基）；Z表示雜芳基。 10. 如申請專利範圍第1項或第9項之含噻唑環之羧酸衍生 物或其藥劑上容許之鹽，其中，式（丨，）中，γ為_NR5b—(式 中，R5b表示碳數6至9之烷基）；Z表示雜芳基。 11 ·如申請專利範圍第1或9項中任一項之含噻唑環之羧酸 衍生物或其藥劑上容許之鹽，其中，該羧酸衍生物為選 自下列化合物者： 2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（庚基）胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-[(4-{2-[庚基（5-丙基嘧啶-2-基）胺基]乙基}-1, 3- 605 (修正本)317566 第094138521號專利t請案 100年10月6日修正替換頁 嘆唾-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2~[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基）（己基）胺基]乙基}- 1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2~[(4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶-2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸 2-[(4-{2-[(3-乙基-111-吡唑-5-基）（庚基）胺基]乙基} ~1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸 2~·[(4-{2-[庚基（3-丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-曱基丙酸。 12.如申請專利範圍第1項之含噻唑環之羧酸衍生物或其 藥劑上容許之鹽，其中，式（厂）中，γ為-NR5C_(式中， R5e表示芳基烷基或雜芳基烷基）；Z表示雜芳基。 13·如申請專利範圍第1項或第π項之含噻唑環之羧酸衍 生物或其藥劑上容許之鹽，其中，式（I，）中，γ為_NR5d 一 (式中’ 1^表示雜芳基烷基）；Z表示雜芳基。 14 ·如申請專利範圍第1或12項中任一項之含噻唾環之竣 酸衍生物或其藥劑上容許之鹽，其中，該羧酸衍生物為 選自下列化合物者： 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基-1H-吡唑-4- 基）曱基]胺基}乙基）-1，3 -噻嗤-2 -基]硫基}-2-曱基丙 酸 2_ 甲基-2-[(4-{2-[[(l-苯基-1H-吡唑-4-基）曱基](5- 丙基哈咬-2-基）胺基]乙基}-丨，3-噻嗤-2-基）硫基]丙 酸0 606 (修正本)317566 1359810 一____ • 第094138521號專利申請案 100年10月6 a修正替換頁 15. —種含嚷嗤壤之缓酸衍生物或其藥劑上容許之鹽，其 . 中，該羧酸衍生物為： 2_[(4-{2_[(4’ —氟聯苯_4-基）氧基]乙基卜u—噻唑 -2-基）硫基]-2 -曱基丙酸。 16. —種含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽，其 中，該羧酸衍生物為： 2-[(4-{2-[庚基（5-嗎啉-4-基嘧啶_2-基）胺基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）硫基]-2-甲基丙酸。 # 17· —種含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容許之鹽，其 中，該羧酸衍生物為： 2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基）[(1-苯基-1H_ 吡唑 _4_ 基）甲基]胺基}乙基）-1，3-噻唾-2-基]硫基卜2 -甲基丙 酸0 18. —種下式（V)表示之化合物： • Q^(CH2)n^N^~S>C^〇2R (V) [式中，R1及R2相同或互異地表示烷基，R3、R4及η與 申請專利範圍第1項同義； Q表示-c〇2R33(式中，R33表示氫原子或烷基）、羥基、齒 素原子、-〇S〇2R34(式_，R34表示烷基、芳基或鹵烷基）、 ^式中，R35及R36為相同或互異，表示氫原 子、烷基、芳基烷基或雜芳基烷基）、_NHC〇2〇R37(式中， R37表示烷基、芳基烷基或雜芳基烷基）或下式（VI)表示 (修正本)317566 607 1359810 之化合物：
    (VI) 第〇94138521號專利申請案 100年10月6曰修正替換頁 再者，上述基中，烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基 可分別具有取代基]。 19· 一種高脂血症之治療藥，其含有申請專利範圍第丨至 17項中任一項之含噻唑環之羧酸衍生物或其藥劑上容 許之鹽，以做為有效成分。 20. —種動脈硬化症之治療藥，其含有申請專利範圍第^ 直17項中任一項之含噻唑環之羧酸衍生物或1 容許之鹽，以做為有效成分。 …、4上 21. —種缺血性心臟病之治療藥，其含有申請專利範圍第1 直Π項中任-項之含噻。坐環之純衍生物或其藥劑上 容許之鹽’以做為有效成分。 β
    (修正本)317566 608
TW094138521A 2004-11-04 2005-11-03 Carboxylic acid derivative containing thiazole rin TWI359810B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004321347 2004-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200626564A TW200626564A (en) 2006-08-01
TWI359810B true TWI359810B (en) 2012-03-11

Family

ID=36319233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094138521A TWI359810B (en) 2004-11-04 2005-11-03 Carboxylic acid derivative containing thiazole rin

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8026370B2 (zh)
EP (1) EP1816128A4 (zh)
JP (1) JP4939226B2 (zh)
KR (1) KR100918523B1 (zh)
CN (1) CN101068797A (zh)
AU (1) AU2005301626B2 (zh)
BR (1) BRPI0517065A (zh)
CA (1) CA2587023C (zh)
TW (1) TWI359810B (zh)
WO (1) WO2006049232A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2011037223A1 (ja) 2009-09-28 2011-03-31 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
EP2804605A4 (en) 2012-01-20 2015-07-08 Acucela Inc SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
AU2013321918B2 (en) 2012-09-27 2018-05-10 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
WO2015030033A1 (ja) 2013-08-28 2015-03-05 興和株式会社 脂質異常症治療剤
US11799737B1 (en) * 2021-06-30 2023-10-24 Juniper Networks, Inc. Topology-based graphical user interface for network management systems

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
JPS62212590A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 路面凍結警告装置
CA2044755A1 (en) * 1990-06-18 1991-12-19 Bunji Natsume Pyrazolecarboxamide, insecticidal and miticidal composition, and fungicidal composition for use in agriculture and horticulture
ZA9610046B (en) 1995-12-01 1997-07-10 Ciba Geigy Process for preparing 2-chlorothiazole compounds
CZ296558B6 (cs) 1996-12-19 2006-04-12 Syngenta Participations Ag Zpusob prípravy derivátu thiazolu a meziprodukt tohoto zpusobu
ES2246985T3 (es) * 1996-12-19 2006-03-01 Syngenta Participations Ag Preparacion de tiazoles.
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
PL367676A1 (en) * 2001-05-29 2005-03-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
CZ20033450A3 (cs) * 2001-05-29 2004-05-12 Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití
US20070166227A1 (en) 2004-02-10 2007-07-19 Shuang Liu Crowned dithiocarbamate metal complexes and methods for their use
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPWO2007020829A1 (ja) * 2005-08-12 2009-02-26 株式会社島精機製作所 パイピング部を有する編地の編成方法およびその編地

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006049232A1 (ja) 2008-05-29
WO2006049232A1 (ja) 2006-05-11
AU2005301626A1 (en) 2006-05-11
EP1816128A4 (en) 2009-11-18
CN101068797A (zh) 2007-11-07
TW200626564A (en) 2006-08-01
AU2005301626B2 (en) 2011-11-17
CA2587023A1 (en) 2006-05-11
KR100918523B1 (ko) 2009-09-21
CA2587023C (en) 2011-11-01
EP1816128A1 (en) 2007-08-08
JP4939226B2 (ja) 2012-05-23
US8026370B2 (en) 2011-09-27
BRPI0517065A (pt) 2008-09-30
KR20070085687A (ko) 2007-08-27
US20080167307A1 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI359810B (en) Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
JP5225076B2 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
TWI284639B (en) A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
JP6569792B2 (ja) ハロゲン置換へテロ環化合物
JP5243696B2 (ja) ベンゼン誘導体
US7265246B2 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
TW200922564A (en) CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
TW201210597A (en) Inhibitors of hepatitis C virus
TW200831513A (en) Anti-viral compounds
SG175331A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW200806661A (en) Glucokinase activators
WO2010113848A1 (ja) Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体
US11325908B2 (en) CaMKII inhibitors and uses thereof
TWI592407B (zh) 飢餓素ｏ－醯基轉移酶抑制劑
WO2014119617A1 (ja) アミジン化合物またはその塩
CA2901155A1 (en) Camkii inhibitors and uses thereof
CN110885318A (zh) 苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用
TW200920362A (en) Alkylsulfone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees