TWI354568B - Insoluble drug particle compositions with improved - Google Patents

Description

1354568 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係關於一種包含有填脂安定芬諾纖維酸醋小顆 粒之新穎藥學組成物，且當口服投予時，其提供芬諾纖維 酸醋活性物種生物有效率在進食與斷食病患間降低之變異 性。在一較佳之態樣中，本發明係關於一種包含有固態芬 諾纖維酸酯微顆粒之口服投予之藥學組成物，其係在磷脂 介面活性物質存在之狀態中製備並經由其安定，其中該組 成物之一治療上有效量提供一定量之芬諾纖維酸酯活性物 種予一需要經由芬諾纖維酸酯治療之斷食之人類病患，該 量大於80%之經由該相同含量提供予該同一病患之芬諾纖 維酸酯活性物種之量’而該病患進食1000卡中至少5〇0/〇來 自脂肪。 本發明也關於一種治療哺乳動物中失常脂血症與失常 脂蛋白血症之方法’其包含投予該哺乳動物一治療有效口 服劑型，其包含經由一種磷脂界面活性物質安定之固態水 難溶性纖維酸酯微顆粒，其中該劑型在斷食狀態中之哺乳 動物血液中提供纖維酸酯活性物種一治療上有效量其至 少為經由該劑型提供予進食狀態之該病患血液中之纖維酸 酯活性物種曲線下面積含量之90%。 本發明也關於一種治療人類病患中失常脂血症與失常 脂蛋白血症之方法，其包含投予該病患—治療有效口服劑 型，其包含經由一種磷脂界面活性物質安定之固態水難溶 性纖維酸酯微顆粒，其中該劑型在斷食狀態中之該哺乳動 物血液中提供一治療上有效量之纖維酸酯活性物種，其至 1354568

五、發明說明（2) 少為經由該劑型提供予進食狀態之該病患血液中之該纖維 酸酯活性物種曲線下面積含量之9〇〇/〇。 本發明也關於多種包含有磷脂安定之纖維酸酯小顆粒 之新穎藥學組成物，其在口服投予時，提供該藥物活性物 種生物有效率在進食與斷食病患間體内降低之變異性。本 發明特別地關於一種包含有固態纖維酸酯微顆粒之口服投 用之藥學組成物，特別是芬諾纖維酸酯，其係在磷脂界面 活性物質存在之狀態中製備且經其安定其中該組成物之 ~療上有效量對需要經由該纖維酸酯治療之人類病患提供 一定量之纖維酸酯活性物種，其與病患服用之食物含量無 關。 長久以來已知許多疏水性藥物之生物有效率可以增 進，如果該藥物與食物投予，即藥物之攝入血液中或身體 其他部分顯食物效應^病患料被㈣在㈣時間服 藥，或是與食物服用。食物效應之各式解釋更包含：延緩 之胃部淨空’使得更多藥物在到達小腸之前溶解因此在 丄腸之專-吸收位置中產生較長之停留時間；經由食物之 =物直接作用與溶解’特別是經由如脂肪與脂質之疏水性 艮物成刀’在肝臟血流中與食物相關之增加，形成第一通 路代謝之下降，以及可以改進藥物溶解度之胃腸分泌物之 增加。 曰含有-種如芬諾纖維酸酿之纖維酸醋組成物劑型與定 已在市場上銷售，且被開方為治療失常脂血症與失常脂 蛋白血症。失常脂血症與失常脂蛋白血症於此被定義為包 5 1354568 五、發明說明（3) 含選自於由高膽固醇血症、總膽固醇之不正常與升高之水 平、血漿膽固醇之不正常與升高之水平、三酸甘油酯之不 正常與升高之水平、高三酸甘油酯血症、脂蛋白之不正常 水平、低密度脂蛋白（LDL)之不正常與升高之水平、極低 密度脂蛋白之不正常與升高之水平、高密度脂蛋白之不正 常與升高之水平、高脂血症、高乳糜微粒血症、乳糜微粒 之不正常水平、相關之失常與相關之結合所構成之群組 中，如敎述於 The ILIB Lipid Hanndbook for Clinical Practice, Blood Lipids and Cornonary Heart Disease, Second Edition, A.M. Gotto et al, International Lipid Information Bureau，New York, NY, 2000，於此被併入本文以為參考文 獻。 血清膽固醇、三酸甘油酯或二者之升高為高脂血症之 特徵。專一異常性之區分通常需要病患血清中專一脂蛋白 部分之鑑定。脂蛋白轉運血清脂質，並經由其密度與電泳 移動率鑑定。乳糜微粒為脂蛋白之中最大且密度最低者。 依增加密度與減少體積之順序，其他脂蛋白包含極低密度 脂蛋白（VLDL或pre-beta)、中間低密度脂蛋白（ILdl或 broad-beta)、低密度脂蛋白（LDL或beta)以及高密度脂蛋白 (HDL·與alpha)。三酸甘油酯主要經由乳糜微粒與極低密度 脂蛋白傳送。膽固醇主要經由低密度脂蛋白轉運。高脂灰 症類型包含I型、Ha型、lib型、III型、IV型與V型。這此 型之特徵可以經由如相對於脂質（膽固醇與三酸甘油醋）以 及敘述於上之脂蛋白之正常水平鑑定。高脂血症型列於下 6 1354568 五、發明說明(4) 方表1，其中「+」表示輕微上升之水平，「++」表示上升 之水平，「-」表示輕微下降之水平表示下降之水平， 所有均相對於正常水平。表中之資料衍生自Drug Facts and Comparisons, 52nd Edition (1998)頁 1066。治療存在列於表 1中之多種症狀之一之病患，係經由本發明之劑型之治療方 法與組成物，其導致病患脂肪與脂蛋白升高之水平之下降。 表1.高脂血症型作為相對脂質與脂蛋白水平之功能 I Ila lib III IV V 高脂血症型 脂質 膽固醇 N+ + + + + N++ N+ N++ 三酸甘油S旨 +十 N + + N++ + + N++ 脂蛋白 乳糜微粒 + + N N N N + + 極低密度脂蛋白（VLDL、 pre-beta) N+ N- + + N+ + + + + 中間低密度脂蛋白 (ILDL、broad-beta) + + 低密度脂蛋白（LDL、beta) -- + + + + + + N- -- 高密度脂蛋白（HDL、 alpha) -- N N N N- -- 纖維酸酯在治療脂質失常中使用為脂質調控試劑，其 包含芬諾纖維酸酯（商標名稱TRICOR)、比薩纖維酸酯（商 標名稱BEZALIP)、克羅纖維酸酯（商標名稱ATROMID-S)、 健菲布旨（商標名稱LOPID)與西普纖維酸酯《本發明中較 佳之纖維酸酯為水不溶性或水難溶性化合物，而較佳之固 體，任一為非晶型或微晶型。 7 1354568 五、發明說明（5) -- 纖維酸輯可以做為藥物原，且在體内代謝以提供多種 種類，其在治療高脂血症中為活性物種。在金浆中發現之 芬諾纖維酸醋之主要代謝物為芬諾纖維酸’其為一種具有 4失半生期約20小時之纖維酸醋活性物種。芬諾纖維酸經 由有力地抑制三酸甘油酿合成降低血漿三酸甘油醋導致 釋放至循環系統中之極低密度脂蛋白之降低。芬諾纖維酸 也刺激富含三酸甘油酯脂蛋白（極低密度脂蛋白）之分解代 謝。病患血液中芬諾纖維酸之偵測含量之測量可以反映芬 諾纖維酸醋吸收之效率。 芬諾纖維酸酯也降低高尿血症與正常個體中之血清尿 酸水平，其係經由增加排泄含有尿酸之尿液。本發明之組 成物也可使用於降低尿酸水平。 芬諾纖維酸酯或1-甲基乙基2_[4_(4_氯苯曱醯）酚 氧]-2-甲基-丙酸醋為水難溶性化合物之實例。此為含有一 對-氯本基團與一對-異丙基氧幾酸異丙氧苯團之苯盼，二 者均為實質上之疏水性團。芬諾纖維酸酯報導之熔點範圍 為 79到 82°C (Physicaian’s Desk Reference，1999 Edition、頁 477)，其高於對稱地非取代之苯酚，其報導之熔點範圍為 48到51°C，但是低於對稱地取代的4,4’-二氣苯盼，其報導 之炫點範圍為 144到 146°C(Aldrich Chemical Co. catalog, 1999)〇 芬諾纖維酸酯作用如一種有力的脂質調節試劑，其提 供優於現存纖維酸酯類藥物之獨一的與重要的臨床優點。 芬諾纖維酸酯在高三酸甘油酯血症病患中形成血漿三酸甘 五、發明說明(6) Μ水平之實質的降低’並在高膽固醇也與混合之失常脂 企症病患中形成血裂膽@醇與低密度脂蛋白.膽固醇之降 低。 芬諾纖維酸酯為一種藥物原，其經由組織吸收並隨後 由血漿醋酶水解為芬料維酸’其係活性代謝物或活性物 種。芬諾纖維酸，負責藥學上之活性，具有約20小時之血 聚半生期。芬諾纖維酸醋為一種水難溶性藥物，特別地不 溶於水中。其在正常情況中吸收困難且易變，m目前開方 為與食物服用。 已有多種改進芬諾纖維酸酯劑型之方式，其致力於增 加該藥劑之生物有效率以及從此而得之有效度。然而，= 需要使用-種劑型’其可以實質上降低或克服斷食中病患 之藥劑生物有效率與進食中病患之藥劑生物有效率之間的 差異。 芬諾纖維酸酯是第一種可接受的藥學上的劑型 (Lipidil®)’其係由硬明膠膠囊所構成，其包含有芬諾纖維 酸酯、乳糖、預明膠化澱粉與硬脂酸鎂◊在口服投予後， 在一餐期間，約60%此傳統型式之該藥劑可有效地被吸收 並在血液中被發現為芬諾纖維酸（Weil et a丨，The metabolism and disposition of 14C-fenofibrate in human volunteers, Drug, Metabol. Dispos. Biol. Fate Chem 18(1990)115-120” 歷史上’為了增進腸部吸收’其他藥學上的劑型被引 用（Lipidil Micro®)。歐盟專利申請330,532與美國專利 1354568 五 、發明說明(7) M95J26縣-種㈣纖維酸醋组成物，其中芬諾纖維酸 酯粉末與-種固態濕化試劑共微粒化。硫酸月桂醇鋼經說 明做為選定之濕化試劑。如此方法獲得之共微粒化粉末混 於添充有驰劑之膠囊，如乳糖、澱粉、交聯之聚乙烯料 啶飼（pvp)與硬脂酸鎮。比較該形式（Lipidii ⑧)與傳 統型式（Lipidil®)之研究已顯示具有前者之生物有效率有 統計上顯著的增加。參考本專利之芬諾纖維酸醋形式目前 在美國可得之來源商標名稱為TRICOR MICRONIZED®。 ^歐盟專利申請724,877揭露與一種濕化試劑共微化之 芬諾纖維酸醋粉末，該試劑與維他命E成分（生育齡及/或其 有機酸醋）有關’其係使用於治療或防止與脂蛋白氧化有 關之失調。 % 美國專利4,800,079揭露一種具有芬諾纖維酸酿調控 釋放之粒狀型式藥物組成物。各粒包含内部核、以芬諾纖 維酸醋為基礎之層以及保護層。芬諾纖維酸醋係存在於區 域範圍不大於30微米之微晶微顆粒型式中 美國專利4,96^90揭露一種用於製備一種調控釋放 形式之方法，其在一中間層中含有芬諾纖維酸醋，其係在 多層層内部基質中之微晶微顆粒形式中（直徑小於扣微 米）。 歐盟專利申請757,91 1說明一種芬諾纖維酸酯藥學上 之劑型，其中芬諾纖維酸醋係在二乙稀甘油-乙邮娜⑺ 之溶液中，其為一種非離子性界面活性劑。 歐盟專利申請N。· Ep〇793958A2揭露—種應用芬諾纖 10 1354568

五、發明說明(s) 維酸酯以製造一種芬諾纖維酸酯固態劑型之方法，其包含 有一種界面活性試劑與聚乙稀°比洛咬酮，其中芬諾纖維酸 醋顆粒混於一種聚乙稀D比洛咬闕溶液中。由此獲得之該混 合物以一種或多種界面活性試劑之水性溶液粒化，且由此 產生之該粒經乾燥。 歐洲專利申請9 0 4,7 81說明一種在熔態芬諾纖維酸酯 散解劑中製造粒狀固態分散劑之方法，其係經由將一固態 分散試劑摻混於熔態芬諾纖維酸酯中，並在一£中冷卻並 固化該大量混合物，且隨後通過一篩網研磨該固體以產生 粒。散解劑包含有如澱粉之聚合物、可沙美素鈉、澱粉羥 乙酸鈉與可索維酮。該散解劑緩慢的膨脹並溶解於水性介 質中。當如本實例中之可索維_經交聯時，一聚合性散解 劑更不會均勻地溶於熔態藥物中，但是最佳係在熔態芬諾 纖維酸酯中形成微區域。此外，聚合性材料可顯示相分離 現象，其係在當其分散在其中具有不完全相容之物質中 時。此部份揭露於Sheu，Μ· T.等人之「Characterization and dissolutionoffenofibratesoliddispersionsystems」，Int.J·

Pharm，（1994)，103(2)，137-46,其係使用不同掃描型卡計 測量法發現芬諾纖維酸酯無法與聚（乙烯吡咯啶酮）相容。 因此，在該熔解物中製備大量混合物，接著固化與碾磨， 導致粒中有非均勻之分佈與組成物。其可以反向影響該活 性成分之生物有效率。 美國專利4,800,079揭露一種用於化合物微粒化之方 法，該化合物在水中具有低溶解度，該方法係經由短暫地 11 1354568 五、發明說明(9)

暴露該化合物於-高於其相對炫點之溫度，在一水性或有 機相中以擾動的方式分散該化合物，而且隨後冷卻該相以 形成-精製之顆粒分散劑。，然而，需強調的是（第2糊，第 1-9行）某些物質且特別是芬諾纖維酸醋在不含有機溶劑時 完全經不起加工，因為其水性分散劑會黏聚而且無法定尺 寸化。因此’在美國專利5,700,471之實例2中，芬諾纖維 酸酯並非直接分散在水中，而是首先溶解在一超過4倍之水 溶混有機溶劑（異丙醇）中，其在接續步驟中必須被移除。 有機溶劑可能具有可燃燒之颯險，對操作人員有暴露之危 險，潛在的環境問題，以及關於其儲存、最終自一形式中 移除與處置時增加之花費。因此，所欲的是在可能之處克 服有機溶劑之使用。

美國專利4,800,634揭露一種酿劑系統之製造方法，其 包含用於經口投予之一種藥學活性物質，其在一水性、膠 態懸浮液中由脂質納米小丸所構成。該方法包含形成一種 混合物之溶態物，其包含至少一種界面活性劑、一種藥學 活性物質 '與至少一種脂質，在高於該脂質熔點之溫度在 一水性溶液之中分散該熔態混合物，以形成脂質納米小 丸’並在低於該脂質熔點時冷卻該懸浮液◊動物與植物脂 質，如羊毛脂與其他氫化形式，均可在本方法中被採用， 但是氣仿之使用在引用phospholipon 100H之實例中被提 及。該藥學有效物質可以在熔態形式中添入熔解之脂質， 或溶解或分散在熔態脂質中》 美國專利4,895,726揭露一種芬諾纖維酸酯明膠膠囊 12 1354568 五、發明說明（ίο) 劑型’其包含有一種芬諾纖維酸酯顆粒與一種固態界面活 性劑構成之共微粒化混合物❶該劑型顯示其增進之溶解速 率，與芬諾纖維酸酯之生物有效率，其超過單獨之微粒化 芬諾纖維酸酯以及接續與固態界面活性劑混合之微粒化芬 諾纖維酸酯。然而，該界面活性劑必須是一種固體，如此 其才可被微粒化，而且在該顆粒型式中之該微粒化界面活 险劑並不會均勻地並置在芬諾纖維酸醋顆粒表面上或被覆 於該表面上。 美國專利6,180,138揭露一種用於製備一種固態形式 之脂質調控試劑之方法，其包含有具有強化之溶解與吸收 特徵之芬諾纖維酸酯，其中該脂質調控試劑之微粒化混合 物，與任擇地一種或多種酏劑，懸浮在一界面活性劑溶1 中，經由喷霧乾燥法乾燥，任擇地粒化，並且任擇地轉換 成已精製之勝囊或鍵劑劑型。 WO 97/13503揭露一種合成納米顆粒組成物之方法， 其係在一種有機溶劑或溶劑/水中結合一種試劑與一種基 質，以形成一種組成物混合物，且隨後喷霧乾燥以移除溶 劑。 WO 00/40220揭露一種用於製造微顆粒之方法，其經 由在一有機溶劑中溶解一種水不溶性藥物並在—有機溶劑 中溶解-種水溶性聚合物，混合該二種溶液，並喷霧乾燥 以獲得微顆粒。為了增加藥物之生物有效率，顆粒與油脂 相混合。 美國專利5,545,628揭露一種在硬明膠膠囊中之熔解 1354568

五、發明說明（11) 以及冷卻之藥學組成物，其係用於治療高脂血症及/或高膽 固醇血症。該組成物含有芬諾纖維酸酯，一種或多種聚乙 二醇甘油酯，以及任擇地其他聚烯乙二醇聚合物，其添入 係用以調整HLB值、熔點與安定度。該組成物提供芬諾纖 維酸酯増加之生物有效率，其係與芬諾纖维酸酯之前之市 面銷售之形式相比（即非共微粒化之Lypantyi 200 RTM，以 及共微粒化之Lypantyl 200 M.RTM)。芬諾纖維酸酯商業上 可知·之形式’如TRICOR Micronized ’顯示一食物效應， 例如芬諾纖維酸酯之服用含量，以及代謝為活性纖維酸酯 種，芬諾纖維酸，係取決於服用之食物含量與種類，其大 約在服用务諾纖維酸酯口服劑型（如囊或键）之時（約在+/_ 一或二小時前或後之期間中）。

Ben-Armor在具有一種溶混濕化試劑之非水性二甲基 異山梨糖醇f溶解芬諾纖維酸酯，以增進其生物有效率。 膠態一氧化矽添入以增加黏滯度，且如此獲得之該液體經 置於硬明膠膠囊中並密封。以此形式進行之體内研究指出 該液態形式在生物有效率中與該產物以及食物一起給予之 傳統形式之間並無統計上地顯著的差異。 美國專利5,645,856與6,096,33 8揭露增進疏水性藥物 在體内之生物有效率之一種組成物與方法，其源自於包含 有種在一可消化之油中分散或溶解之藥物之藥學組成 物，其包含有一種實質上抑制可消化之油體内脂解之親水 ϋ界面活副，其中有一種親脂性界面活性劑添加至該組 成物，其能減低親水性界面活性劑之抑制效果。此專利也 14 1354568 五、發明說明（12) 接露一種用於疏水性藥物之載劑系統，其包含一種可消化 之油與一種藥學上可接受之界面活性劑，其係用於投予該 載劑系統時在體内分散該油脂，該界面活性劑包含一種實 質上抑制可消化之油體内脂解之親水性界面活性劑成分， 以及一種能夠減低親水性界面活性劑成分抑制效果之親脂 性界面活性劑成分。 美國專利5,645,856與6,096,338揭露一種具有強化之 生物有效率之固態分散劑，其在親水性栽劑中包含有界面 活性試劑以及至少一種治療用試劑，其在水性媒介中具有 強化之溶解度。該分散劑係經由在一揮發性有機溶劑中溶 解該治療用試劑而製備，該溶劑含有一種非常親水性之聚 口物，而且不用強熱或真空蒸發該溶劑至乾燥態以形成一 種治療用試劍與親水性聚合物之共沉澱。 美國專利5,827,536揭露多種可溶解之芬諾纖維酸酯 藥學上之藥劑形式，其顯示在口服投予後有增進之生物有 效率。然而，該形式在包含有二曱基乙二醇一乙基醚之溶 解試劑中包含有做為溶液之芬諾纖維酸酯。 美國專利6,042,847揭露一種三相藥學型式，其顯示持 續性與調控性釋放之以聚合物安定之非晶型活性成分，其 係用於單獨每曰經口施用。該第一相包含有一核心，其含 有—無定形活性成分、聚乙烯吡咯啶酮以及纖維素醚以做 為載劑’以及其結晶化之抑制劑，以及一種增進活性成分 /谷解度之界面活性劑，以及加速自胃腸道中無定形活性成 分之吸收。該第二相包含有一纖維素醚，以及一種單、雙 15 1354568

五、發明說明（13) 與二酸甘油酯之混合物以做為持續釋放試劑。該第三相為 一種難溶或抗胃性之聚合型薄膜被覆。 美國專利6,068,854揭露一種持續釋出錠，其含有—種 明膠基質，其中一親脂性及或水難溶性藥學物質被分散為 乳劑' 分散劑或膠體，該物質具有顆粒大小範圍低於2〇〇 毫米。 W0 20000037057揭露一種溶液形式，其包含一種脂質 調控試劑，其溶在至少一種作為該試劑初級溶劑介質之丙 烯乙二醇脂肪酸酯中，任擇地與一種或多種包含磷脂之乳 化劑混在一起。 w〇 20000016749揭露一種形式，其包含一種脂質調控 試劑，其溶在至少一種作為該試劑初級溶劑介質之丙烯乙 二醇脂肪酸酯中。一種或多種乳化劑可能會添加至該形式 中。 WO 98/31361揭露一種具有高度生物有效率之芬諾纖 維酸酯藥學組成物，以及用於製備該物之方法。該發明申 請之專利範圍包含一種組成物，其具有立即釋出包含物之 芬諾纖維酸酯以及被覆至少一層薄膜之内部水溶性支持 劑，其包含有一種活性芬諾纖維酸酯要素，其在微粒化型 式中之顆粒大小範圍小於20微米’其也包含一種親水性聚 合物，任擇一種界面活性劑，以及任擇地一種或多種外相 或膜衣。 美國專利5,880,148揭露一種芬諾纖維酸酯與維他命E 物質之結合物，其中該芬諾纖維酸酯與一種固態界面活性 16 1354568

劑經微粒化》 美國專利6,074,670揭露一種立即釋出之芬諾織維酸 酯組成物，其包含之内部水溶性載劑覆蓋有一層含有微粒 化型式之芬諾纖維酸酯，其顆粒大小低於2〇微米，其也包 含一種親水性聚合物，與任擇地，一種界面活性劑。在一 引用之實例中，微粒化芬諾纖維酸酯與硫酸月桂醇鈉之懸 浮液懸浮在硫酸月桂醇鈉與聚乙烯呲咯啶酮之溶液中，喷 濃在1_400微求大小乳糖顆粒上，其懸浮在液化氣床成 粒機中，X該粒置於囊中或轉型成㉟，其係、經由混於交聯 之聚乙烯咄咯啶酮、微晶纖維素、膠態矽膠與硬脂酸鈉順 丁烯二酸鹽。該組成物顯示芬諾纖維酸酯之強化的生物有 效率。然而，增加之芬諾纖維酸酯形式溶解速率並不直接 地或線性地轉譯成藥物之吸收，且顯示試管中之實驗結果 不一定預期體内實驗之結果。 一般接受，水不溶性或水難溶性藥物以小顆粒型式存 在時可以製成更有生物有效率的。許多實例中，已知小顆 粒必須安定關抗顆粒大小增加或黏聚，其係經由一種或 多種界面活性試劑在顆粒製備過中之某_點添人，特別是 在採用機械能輸人以縮減大小之過程中，如㈣化，微液 態化、如介質磨之研磨、如源自液化氣體之沉澱、球磨或 類似方法。因為其為生物可相容的，且在體内可忍受的， 較佳之界面活性試劑或顆粒安定劑為磷脂，且較佳之芬諾 纖維酸醋小顆粒係經由也於此指_脂界面活性物質或種 之填脂顆粒安定駐定…種磷脂表面活㈣質可以是一

17 1354568 五、發明說明（1 5) 種單一填脂化合物或是磷脂化合物之混合物，一種天然填 脂，例如離析自如大豆之植物，或是如雞蛋之動物來源， 或疋一種合成之鱗脂。離析自植物或動物之填脂可以純化 成不同#級之填脂，包含使用於食物中之銷售級及使用於 藥物之銷售級。例如Lipoid E 8〇可能含有磷脂醯膽鹼、磷 脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、神經 磷脂與痕量之三酸甘油酯 '膽固醇、游離脂肪酸、以-α生 育齡與水。 水不溶性或難溶性物質之微顆粒為具有直徑範圍為納 米到微米之小顆粒，且係指不規則、非球體或球體形狀之 固態顆粒。當該不溶性或難溶性物質為治療上或診斷上有 用之物質時，包含有作為微顆粒或小顆粒狀之形式便提供 某些優於未形式化未微粒化之藥物顆粒之專一優點。這些 優點包含增進之藥物口服生物有效率，其在胃腸道難以吸 收；注射形式之研發，其目前只可用於口服藥劑形式；較 低毒性之可注射之形式，其目前以有機溶劑製備；肌肉内 可注射樂物之持續釋出，其目前透過日常注射或持續注入 投予；吸入用或眼部用之藥物之形式之製備，除此外不可 製成為鼻用或眼用之形S;以及其他優點。 目前用於傳送不溶性藥物之技術如美國專利第 機，與似所申請之專利範圍^ :,主於任一⑷以具有天然或合成磷脂之界面活性試 覆之小樂物顆粒’或（b)在一適當之親脂性載劑中溶解 物並形成以天_半合料脂之界面活性物質安定3 18 五、發明說明（U) 劑。 美國專利5，145,684揭露多種用於製備或分散顆粒之 方法，該顆粒包含具有一種表面修試劑或界面活性物質之 微晶藥物物質，其經吸收係用於維持有效平均顆粒大小範 圍小於約400 nm。然而，該方法需要一種形成於雜質中之 研磨步驟’其係、自破裂之研磨基質添人該形式。 "美國專利5,470,583與5,336,507揭露多種用於製備納 米顆粒之方法，其係使用帶電荷之磷脂做為濁點修試劑。 美國專利5,302,401揭露多種納米顆粒，其具有在顆粒 表面被吸收之表面修試劑，以及與之有關之冰晶保護劑。 該冰晶保護削係存在於一足以使納求顆粒進行低愿;東乾之 含量中。 國際專射請WO 99/397()()說明製備次微米納米顆粒 ^方法，該顆粒係源自一種藥學活性要素與一種組成材 料’其含有至少一種脂肪性物質與至少一種兩性親和物 f ’其使用高壓勻漿化以形成組成材料之微乳劑，其溫度 门於至v種形成組合物材料之熔點，且在做為界面活性 物質之-種或多種水性界面活性劑存在之狀態中，並隨後 冷卻該微乳劑以形成固態顆粒之分散劑。 美國專利5,785,976揭露一種加熱之水性乳化與冷卻 方法’其係用於製備固態脂質顆粒。在該方法中一固態 脂質或生物活性試劑或固態脂質或生物活性試劑之混合物 經熔解，且安定劑，即界面活性物質，可任一添入該脂質 或生物活性試劑以及至該水性相中，或是只添入水性相 1354568 五 、發明說明（17) 中。該水性相在混合前加熱至熔解溫度，且該相可能包含 有安定劑、等滲試劑、緩衝物質、結晶保護劑及/或保存劑。 該熔態脂質化合物及該生物活性試劑可以在水性相中經由 向壓勻漿化乳化。勻漿化之分散劑隨後可使其冷卻直到固 態顆粒經由分散試劑再結晶化而成型。被併入該顆粒中之 藥物或其他生物活性物質可能與脂質一起熔解，或可能經 由勻漿化步驟而溶解、溶化或分散在乳化前熔解之脂質中。 美國專利5,922,355揭露一種製備次微米大小微顆粒 之方法，其係經由顆粒大小縮減之方法，其中固態材料在 持續低於材料熔點期間縮減大小，或是經由沉澱，其時該 顆粒經由做為界面活性物質之磷脂安定，而且與其他表面 修飾劑結合以調控顆粒大小之增加並增強儲存安定度。使 用-種或多種表面修飾劑以及一種碌脂提供體積比重平均 顆粒大小值遠低於單獨使用碌脂而未使用額外界面活性物 質（界面活性劑）之值，其具有相同能量輸入同時提供组 成物抵抗儲存時顆粒大小之增加。該填脂與該界面活性劑 在顆粒大小縮減之時均同時存在。 WO 00/30616揭露-種快速分散之固態乾燥劑型，其 包含存在時做為納米或㈣顆粒化㈣之水不溶性化合 物其由至^ -種鱗脂之存在而表面安定化該顆粒化 之固態透過一大量基質分散。當該劑型被引入水性環境中 時’該大量基質實質上在2分鐘内完全溶解，因而釋出在未 *聚A未黏聚化狀態中之該水不溶性顆粒化固體。該基 質係由種水不溶性物質或治療上有用之水不溶性或水難 20 1354568

溶性化合物、一種磷脂及任擇地也至少一種非離子性、陰 離子性、陽子離性或二性離子性界面活性劑所構成，其^ 一種基質或膨脹劑摻混，且若有需要，與一種釋出試劑摻 混。該水不溶性顆粒之體積比重平均顆粒大小為5微米或小 於5微米。 在一態樣中，因為使用特別藥學形式在許多實例中為 優勢的，其中顆粒大小係經由磷脂與如美國專利5,922,3M 表面修飾劑之結合物安定，有時所欲的為產生藥學上之形 式或預形式，其係經由生物可相容之磷脂安定，而未使用 額外之界面活性物質。舉例而言，所欲的為當有一接續之 需要以在一步驟中修飾包含有顆粒形式之組成物，接著該 顆粒成型，諸如經由添加一種或多種與添加之表面修飾劑 不相容之添加成分，其在美國專利5,922,355中被顯示為有 益的，該專利揭露之内容於此併入本文以為參考。在一態 樣中，因此所欲的為在不含添加之表面修飾劑之狀態中產 生經由一種或多種磷脂安定之藥物顆粒，但是該磷脂對顆 粒增大顯示強化之安定度，且其在後續保存為懸浮態或固 態劑型上保持次微米與微米大小顆粒。 在另一態樣中，顆粒大小縮減之方法如揭露於美國專 利5,922,355 +之内谷，其中材料之顆粒大小在碳脂與其他 界面活性物質存在之狀態中縮減，同時該材料在需要處理 之某段時間_維持在該固態相以達到所欲之顆粒大小。該 時間係直接地關係到勻漿化體積傳遞或轉換之次數，其係 在一大小縮減方法中之顆粒懸浮液體積上進行。所欲的是

21 1354568 五、發明說明（19) 更縮短該時間長度，其係經由提供一種減少轉換總次數之 改進方法以達到所欲之顆粒大小。 這些揭露之内容提供多種源自各式藥劑形式之強化如 芬諾纖維酸酯之纖維酸酯生物有效率之組成物與方法，因 而無任一者充份地提及需要實質上地縮減或消除該藥物含 量之差異，其係來自斷食中之病患所服用之該藥物之含 量，與除此之外之該藥物加強服用之藥量所比較，其中該 病患在進食或在服用纖維酸酯劑型或大約服用其型式時進 食。 D. Fleischer, Chang Li, Yuji Zhou, Li-Heng Pao與 Aziz Kazim 在 ’’Drug, Meal and Formulation Interactions Inflencing Drug Absorption After Oral Administration” Clin. Pharmacokinet. (1999), Mar:36 (3), 223-264 中評論此考量 口服藥物/飲食交互效應在胃腸藥物吸收之資料。 因此本發明之一目的在對一哺乳動物，如人類病患， 提供一種治療病患中失常脂血症與失常脂蛋白血症以及相 關失調之方法，其包含投予如芬諾纖維酸酯之一種纖維酸 酯口服藥學劑型，其實質上地減低或實質上地消除之差 異，係來自比較在斷食狀態時該病患所服用之藥物或活性 纖維酸酯物種含量與在進食狀態之該相同病患使用該相同 藥物水平所服用之含量。 在本發明之另一態樣中，其係在提供一種如芬諾纖維 酸酯之纖維酸酯藥學劑型之組成物，其可以實質上地減低 的差異，係來自斷食中之病患攝取之藥物含量與在進食中 22 五、發明說明(20) 之該相同病患攝取之該藥物含量之間的差異。 —本發明之另目的在提供如芬諾纖維酸酯之纖維酸酯 藥子劑型，其在-膠囊或錠劑之型式中，其經投予可以提 供攝入病患體内纖維酸6旨之食物效應之實f的減低或消 除。 本發明之另目的在提供如芬諾纖維酸酯之纖維酸酯 每曰一次藥學有效劑型，其投予至需要經由該藥物治療之 病患。 發明之簡單摘要 本發明提供一種治療哺乳動物失常脂血症與失常脂蛋 白血症之方法，該方法包含投予㈣乳動物—治療有效口 齊J 5L其包3經由一種磷脂界面活性物質安定之固態纖 料醋微顆粒，其中該劑型在斷食狀態中該病患之血液中 提供-治療上有效量之纖維_純物種，其至少為經由 X W 31提供予進&狀態中該病患血液中之纖維酸醋活性物 種曲線下面積含量之90〇/〇。 在-較佳之態樣中，本發明也提供一種治療人類病患 中失常脂血症與失常脂蛋白血症之方法，該方法包含投予 該病患—治療有效°服劑型，其包含經由-Μ脂界面活 ί生物質女疋之固態芬諾纖維酸酯微顆粒，其中該劑型在斷 食狀態中該病患之血液中提供—治療上有效量之該芬諾纖 維H舌I1生物種’其至少為經由該劑型提供予進食狀態中 該病患血液中之芬諾纖維酸醋活性物種曲線下面積含量之 90%。 1354568 五、發明說明(21) 在另一感樣中，本發明也提供一種口服投予之藥學組 成物，其包含有經由一種磷脂界面活性物質安定之固態纖 維酸醋微顆粒，其中該微顆粒係在該翁界面活性物質存 在之狀態令製備，且其中該組成物之治療上有效量提供一 定量之纖維酸酯活性物種至一需要經由該纖維酸酯治療之 斷食人類病患，其大於經由該含量提供予進食高脂肪餐該 病患之該纖維酸g旨活性物種含量之。

在一較佳之態樣中，本發明也提供一種口服投予之藥 干,、且成物，其包含有經由一種罐脂界面活性物質安定之固 態芬諾纖維酸酯微顆粒，其中該微顆粒係在該磷脂界面活 性物質存在之狀態中製備，且其中該組成物之治療上有效 量提供一定量之芬諾纖維酸酯活性物種至一需要經由該芬 諾纖維酸酯治療之斷食人類病患，其大於經由該含量提供 予進食尚脂肪餐該病患之該芬諾纖維酸酯活性物種含量之 90% 〇

在另一態樣中，本發明提供一藥學有效組成物，其包 含有經由磷脂安定試劑安定之纖維酸酯小顆粒，其在糖類 存在之狀態令以及任擇地也在烴衍生之醇類存在之狀態中 經乾燥以形成為膠囊或敍;劑或粉末或粒狀劑型，其用於口 服投予需要經由該纖維酸酯治療之病患。該劑型提供藥物 或纖維酸醋活性物種之藥劑水平予斷食或進食狀態中之病 患血液中，其中該病患在斷食狀態接受之藥物或活性物種 之含量不同於在進食狀態病患接受之藥物或活性物種之含 量，前者含量少於後者25%，較佳為少於2〇%，更佳為少 24 1354568 五、發明說明(22) 於15%，甚而更加為少於10〇/〇，且最佳為少於5〇/〇 β 在一較佳之態樣中，本發明提供一藥學有效組成物， 其包含有經由填脂安定試劑安定之芬諾纖維酸醋小顆粒， 其在糖類存在之狀態中以及任擇地也在烴衍生之醇類存在 之狀態中經乾燥以形成為穋囊或疑劑或粉末或粒狀劑型， 其用於口服投予需要經由該芬諾纖維酸醋治療之病患。該 劑型提供芬話纖維酸醋活性物種之藥劑水平予斷食或進食 狀態中之病患血液中，其中該病患在斷食狀態接受之藥物 或活性物種之含量不同於在進食狀態病患接受之藥物或活 性物種之含量’前者含量少於後者25%，較佳為少於20%， 更佳為少於15%，甚而更加為少於1 〇%，且最佳為少於5%。 在一臨床研究中’使用膠囊劑型並記錄本發明填脂安 定芬諾纖維酸酯形式單一藥劑之藥物動力學與微粒化芬諾 纖維酸酯（Lipanthyl 67Μ)在健康志願者在進食與斷食情況 下做比較’可以看到不同之優點。舉例而言，在斷食情況 下，未預期到發現本發明之該形式提供一統計上顯著增加 之相對生物有效率，其約為該微粒化形式之1.5倍，其證據 為該藥物平均最大濃度（Cmax)高出84%，且平均曲線下面 積（AUC)高出大約50%。該二種型式之顯著差異在進食狀 態下會消失。 微粒化型式之生物有效率在進食狀態下與在斷食狀態 下比較時’該最大濃度（Cmax)顯著地增加211%，平均曲線 下面積（AUC)顯著地增加超過70%。此外，平均最終半生 期似乎也比较短。 25 1354568 、發明說明(23) 相反地且未預期到地，本發明形式之生物有效率在進 食It况下與在斷食情況下比較時，該最大濃度顯著地只增 加61% ’且平均曲線下面積只_加〗3%。比較在斷食情況 下與在進食情況下使用本發明形式時，該相對的生物有效 率大約為1.14。在平均最终半生期中觀察不到顯著的變異。

本發明之磷脂安定纖維酸酯顆粒形式提供一藥物動力 學曲線，其令攝取食物之效應在該藥物吸收上實質地降低 (甚而高至該食物攝取效應消失點），超過在商業上可購得 之微粒化形式中可觀察到的。在一較佳之態樣中，本發明 之該磷脂安定芬諾纖維酸酯顆粒形式提供一藥物動力學曲 線，其中攝取食物之效應在該藥物吸收上實質地降低低 於在商業上可靖得之微粒化形式中所觀察到的。

本發明之固態纖維酸酯小顆粒或微顆粒係在作為顆粒 安定劑之磷脂界面活性試劑存在之狀態中製備。較佳之製 備方法包含Haynes於美國專利5,091 187與5〇91188中所 揭露之方法，其内容於此被併入本文以為參考，且與us

Serial No. 60/198,579與US Serial No_ 60/209,366中之方法 於此說明以為改進之方法。其他可使用之製備方法包含 Parikh等人在美國專利5,922,355中所揭露之方法，其内容 於此被併入本文以為參考，PCT/US99/13755於此被併入本 文以為參考’以及諸如揭露於如US 4,727,077、4,006,025 與4,294,9165之其他可能的研磨方法，如球磨、介質磨與 類似方法，這些方法係使用一磷脂或作為顆粒安定劑之磷 脂之混合物以施用。 26 五、發明說明(24) 本發明之芬諾纖維酸酯小顆粒或微顆粒可以經由一能 量輸入方式方便地製備，且特別地經由一種微液態化方法 以在一水性懸浮液之型式中提供該小顆粒。該微液態化方 法為一濕的或水性的、一階段或二階段之大小缩減方法， 其在一液態化或微泡化界面活性試劑存在之狀態中完成 (例五如一種或多種藥學上可接受之磷脂，該一種單一峨脂 或多種碟脂混合物，諸如大衍生之填脂、卵碟脂以及特別 疋Lipoid E80--種純化之卵磷脂、天然的磷脂、合成的 磷脂 '純化的天然磷脂、天然磷脂之部份、帶有陰離子電 荷或陽離子電荷之磷脂以及相關之混合物），並任擇地在藥 學上可接受之添加劑或酏劑存在之狀態中，如蔗糖、山梨 醇、甘露醇與類似物，其他的界面活性試劑，以及較佳地 在—如水性磷酸鈉緩衝液之水性載劑中。當該微液態化在 二階段或處理步驟中完成，而其中該第一階段在高於該藥 物熔點之溫度進行且第二階段在低於該藥物熔點之溫度進 行時，我們所指之方法係為—熱熔態微液態化方法。水隨 後接著自該懸浮液移除，例如經由低壓凍乾法（及—低壓凍 乾步驟），以形成一種乾燥之低壓凍乾的且實質上乾燥的粉 末，其包含有芬諾纖維酸酯固態顆粒。該水也可以經由其 他方法移除，諸如經由喷霧乾燥。 本發明之經由磷脂安定之芬諾纖維酸酯小顆粒可以製 備為懸浮液，其係經由一包含以下步騾之方法0)在有機溶 劑不存在之水性載劑中以高剪速混合由水難溶性藥物與一 種或多於一種之界面活性物質構成之攙和物，在該水 丄乃4568

性藥物熔點或高於該熔點之第一溫度範圍内形成一包含有 該藥物之熱懸浮液，隨後⑻在第一壓力範圍中與該第一溫 度範圍m化該㈣浮液以形成包含有該藥物之熱= 漿物，隨後（C)冷卻該熱勻漿物到低於該水難溶性藥物熔點 之第二溫度範圍内以形成包含有該藥物之瞬間安定冷勻漿 物，隨後⑷在低於該藥物炫點之第二溫度職内與第二壓 力範圍中施用-顆粒安定化需能量的方法予該冷勻裝物以 形成-包含有該藥物之安定化小顆粒之冷分散劑，並隨後 ⑷任擇地乾燥該冷分散劑以形成包含有該水難溶性藥物 之乾無小顆粒。 在典型之製程中，在pH 8之1〇毫莫耳水性磷酸緩衝液 中混有芬諾纖維酸醋、破脂Upoid E80(在處理溫度時解除 冷凍但是液化或微泡化）、山梨醇與蔗糖所構成之預混合 物’在高於芬諾纖維酸酯熔點之溫度以約3到1〇次體積傳遞 而微液態化’冷卻，並以㈣次體積傳遞更進—步微液態 化以在水性山梨醇/蔗糖/磷酸緩衝液甲形成經由磷脂安^ 之芬諾纖維酸酯微顆粒之懸浮液。 對製備本發明該組成物特別重要的部分為使用經由一 冷卻步驟隔開之二步勻漿化步驟。該第一次勻漿化步驟在 一具有熔態狀態水難溶性藥物之熱懸浮液上達成，其係在 一種或多於一種介面活性物質存在之狀態中進行，以提供 包含有該藥物之熱勻漿物。該熱勻漿物通常在包含有藥物 小熔態顆粒或小滴之微乳劑型式中，其經由一種或多於_ 種之界面活性物質安定。包含有該藥物之㈣勻漿物隨後 28 五、發明說明(26) 經冷卻以提供-包含有該藥物之瞬間安定冷句裝物。該瞬 間安定冷勻漿物包含有藥物小顆粒，其中該藥物係在可能 為非B3型、微晶型或二者同時結合之固態相中。該冷勻漿 物之該小顆粒經由一種該界面活性物質或多種物質安定， 但是該顆粒相關於顆粒大小增加為瞬間安定，且固態藥物 最終自該水性載劑沉澱。 該第二勻漿化步驟係在一冷卻步驟後在冷勻漿物上達 成，以形成包含有該藥物小顆粒之冷分散劑，且在顆粒增 大與沉澱方面比該冷勻漿物具有更大的安定度。該第二勻 漿化步驟為一女定化需能的方法。其提供之小顆粒比在第 一勻漿化步驟中製備之該冷勻漿物之該瞬間安定顆粒更安 疋且防止相對地大結晶及/或在成型時該水難溶性藥物之 黏聚。该第二勻漿化步驟因而有利於該水難溶性藥物安定 化小顆粒之成型。其也提供包含有該水難溶性藥物之所欲 小顆粒全面的快速成型。任擇地，該小顆粒可以經由一乾 燥方法離析，例如經由低壓凍乾或經由喷霧乾燥。因此， 該方法可以提供數種包含有一種水難溶性藥物之乾燥小顆 粒。在第二步驟不存在之情形下，非常大量之該水難溶性 藥物會在瞬間安定水性冷勻漿物中沉澱，或在水性載劑中 經由沉澱形成沉積。 乾燥的」於本文係指所含有之水分或澄度含量為大 於〇%或低於5重量。/。，較佳為低於4重量％，更加為低於3 重量。/。，且甚至更佳為低於2重量％，最佳為低於丨重量 在較佳之具體型式中，水含量範圍為〇 i到3重量％，更佳 1354568 五、發明說明(27) 為0.1到2重量％，最佳為0 1%到1重量％。「無水」係指包含 之水含量為〇%。 在本發明之一態樣中，我們為預期地發現到包含有該 水難溶性藥物芬諾纖維酸酯之小顆粒可以經由包含以下步 驟之方法製備（a)在有機溶劑不存在之水性載劑中以高剪 速混合由芬諾纖維酸酯與一種或多於一種之界面活性物質 構成之攙和物，在高於芬諾纖維酸酯熔點之第一溫度範圍 内形成一包含有芬諾纖維酸酯之熱懸浮液，隨後（b)在第一 壓力範圍中與該第-溫度範圍之間勻襞化該熱懸浮液以形 成包含有芬諾纖維酸酯之熱勻漿物，隨後冷卻該熱勻漿 物到低於芬諾纖維酸酯熔點之第二溫度範圍内以形成一包 含有芬諾纖維酸酯之瞬間安定冷勻漿物，隨後（d)在第二溫 度I巳圍内與第二壓力範圍中施用一顆粒安定化需能量的方 法於該冷勻漿物以形成一包含有芬諾纖維酸醋之安定化小 顆粒之冷分散劑，並隨後（6)任擇地乾燥該冷分散劑以形成 包含有芬諾纖維酸酿之乾燥小顆粒。對本發明本態樣特別 重要的部分為使用、經由一冷卻步驟隔開之二步勻激化步 驟，以及使用構脂以為界面活性物質。該第一次勻毁化步 驟在熱懸汗液上達成’其係在作為界面活性物質之磷脂存 在而有機溶劑不存在之狀態中，且其中芬話纖維酸醋為炫 態以提供包含有芬諾纖維酸醋之勻装化微乳劑。該第二勻 漿化㈣在該㈣存在狀態中之瞬間妓冷勾㈣上完 成’且其中該芬諾纖維酸酉旨為一固體以提供一包含有芬諾 纖維㈣小顆粒之句m化分散劑。第二勾裂化步驟不存在 30 1354568 五、發明說明(28) 時，芬話纖維酸醋之相對地大結晶很快地在瞬間安定冷勾 聚物中成型。該炫態藥物不在加熱之第一勾聚化步驟中 時，提供芬諾纖維酸醋小顆粒懸浮液之固態芬諾纖維酸醋 勻榮化，在實質上相同句漿化壓力與溫度條件下之相同勾 漿化設備中之需時，相對於本發明第二句漿化步驟之需時 為更延長或更久。 在一較佳之態樣中，該冷分散劑之平均顆粒大小—般 在第二勾漿化步驟中會增加而非降低，因而此步驟一般並 非一大小縮減步驟。 本發明之-優點為包含有以一種或多於—種界面活性 物質安定之水難溶性藥物小顆粒可以在水性載劑中製備為 分散劑或製備為乾燥小顆粒。 本發明之-優點為含有芬諾纖維酸醋之小顆粒可以在 不含有機溶劑之狀態中製備。 本發明之另-優點為包含有水難溶性藥物 酸醋，之小顆粒可以使用藥學上可接受之酿劑製借： 脂、如糖類之烴及其他多元醇。 本發明更有—優點為包含有水難溶性藥物小顆粒之縣 !液經”’在一段長時間後，該懸浮液對機械搜拌與： 藥物大結晶之增大為相對地安定。 、 本發明之另—優點為包含有芬諾纖維酸顆 以不使用有機溶劑製備。 優點為包含有芬諾纖維酸…、顆粒之懸 序製備，在—段長時間後，該懸浮液對機械授拌與該 31 1354568

五、發明說明(29) 藥物大結晶之增大為相對地安定。 本發明更有另一優點為所提供芬諾纖維酸酯藥學劑型 之組成物實質上地減低斷食中病患所攝取之該藥物含量與 進食中病患所攝取之該藥物含量之差異。 本發明仍有之其他優點為所提供之芬諾纖維酸酯藥學 劑型可以在膠囊或疑劑或粉末型式中以口服地投予。 本發明仍有之另一優點為所提供之芬諾纖維酸酯每日 一次藥學有效劑型可以口服地投予需要經由藥物治療之病 患’而不需考量一病患在投予該劑型之前或之後已攝取之 食物含量。這些與其他優點自本發明之說明令顯而易見。 圖示之簡要說明 第1圖為比較光學顯微鏡中微液態化芬諾纖維酸酯與 微粒化芬諾纖維酸酯與在澱粉存在狀態中之芬諾纖維酸酯 組成物。 第2圖為比較在磷脂安定物質存在之狀態中經由液態 化製備之芬諾纖維酸酯微顆粒之口服生物有效率與在斷 食、低脂進食、高脂進食情況下微粒化芬諾纖維酸酯之口 服生物有效率。 第3 A圖為芬諾纖維酸平均血漿濃度（毫微克/毫升）對 時間（小時）之圖示，其為口服投予如本方法製備之包含有 芬諾纖維酸醋錠劑160毫克後與投予商業上可得之Tric〇r⑧ 膠囊200毫克後之比較，各藥物均在大約攝食一低脂餐之同 時服用（n=24)。 第3B圖為芬諾纖維酸平均血漿濃度取自然對數（Ln)後 32 1354568

(毫微克/毫升）對時間（小時）之圖示，其為口服投予如本方 法製備之包含有芬諾纖維酸酯錠劑160毫克後與投予商業 上可得之Τι·—®膝囊·毫克後之比較，各藥物均在大約 攝食一低脂餐之同時服用（η=24)。 發明之詳細說明 本發明提供一種治療哺乳動物失常脂血症與失常脂蛋 白血症之方法，該方法包含投予該哺乳動物一治療有效口 服劑型，其包含經由一種磷脂界面活性物質安定之固態纖 維酸酯微顆粒，其中該劑型在斷食狀態中該病患之血液中 提供一治療上有效量之該纖維酸酯，其至少為經由該劑型 提供予進食狀態中該病患血液中之纖維酸酯曲線下面積含 量之90%。AUC係指曲線下面積。 在較佳之態樣中，本發明也提供一種治療人類病患失 吊脂血症與失常脂蛋白血症之方法，該方法包含投予該病 患一治療有效口服劑型，其包含經由一種磷脂界面活性物 質女定之固態芬諾纖維酸酯微顆粒，其中該劑型在斷食狀 態中該病患之血液中提供一治療上有效量之芬諾纖維酸酯 活性物種，其至少為經由該劑型提供予進食狀態中該病患 血液中之芬諾纖維酸酯活性物種曲線下面積含量之9〇%。 在另一態樣中，本發明也提供一種口服投予之藥學組 成物，其包含有經由一種磷脂界面活性物質安定之固態纖 維酸酯微顆粒，其中該微顆粒係在該磷脂界面活性物質存 在之狀態中製備，且其中該組成物之治療上有效量提供一 定量之纖維酸酯活性物種至一需要經由該纖維酸酯治療之 33 1354568 五、發明說明（31) 斷食人類病患，其大於經由該含量提供予進食高脂肪餐該 病患之該纖維酸酯活性物種含量之9〇%。 在較佳之態樣中，本發明也提供一種口服投予之藥 學組成物，其包含有經由一種磷脂界面活性物質安定之固 態芬諾纖維酸酯微顆粒，其中該微顆粒係在該磷脂界面活 性物質存在之狀態中製備，且其中該組成物之治療上有效 量提供一定量之芬諾纖維酸酯活性物種至一需要經由該芬 諾纖維酸酯治療之斷食人類病患，其大於經由該含量提供 予進食咼脂肪餐該病患之該芬諾纖維酸酯活性物種含量之 90%。 在另一態樣中，本發明提供一藥學有效組成物，其包 含有經由磷脂安定試劑安定之纖維酸酯小顆粒，其在糖類 存在之狀態中以及任擇地也在烴衍生之醇類存在之狀態中 經乾燥以形成為膠囊或旋劑或粉末或粒狀劑型，其用於口 服投予需要經由該纖維酸酯治療之病患。該劑型提供藥物 或纖維酸酯活性物種之藥劑水平予斷食或進食狀態中之病 患血液中，其中該病患在斷食狀態接受之藥物或活性物種 之含量不同於在進食狀態病患接受之藥物或活性物種之含 畺，刖者含量少於後者25〇/〇，較佳為少於20¾，更佳為少 於15%，甚而更加為少於10%，且最佳為少於5%。 在一較佳之態樣中，本發明提供一藥學有效組成物， 其包含有經由填脂安定試劑安定之芬諾纖維酸醋小顆粒， 其在糖類存在之狀態中以及任擇地也在烴衍生之醇類存在 之狀態中經乾燥以形成為膠囊或鍵劑或粉末或粒狀劑型， 1354568 五、發明說明(32) 其用於口服投予需要經由該芬諾纖維酸醋治療之病患。該 劑型提供芬諾纖維酸醋活性物種之藥劑水平予斷食或進食 狀態中之病患丘液中，其中該病患在斷食狀態接受之藥物 或/舌性物種之含量不同於在進食狀態病患接受之藥物或活 性物種之含量，前者含量少於後者25%，較佳為少於2〇% , 更佳為少於15% ’甚而更加為少於丨〇%，且最佳為少於5%。 本發明也說明一種口服投予之藥學組成物，其包含經 由磷脂界面活性物質安定之固態芬諾纖維酸酯微顆粒，其 中該微顆粒係在該磷脂界面活性物質存在之狀態中製備， 且其中該組成物之治療上有效量提供一定量之芬諾纖維酸 酯活性物種予一需要經由芬諾纖維酸酯治療之斷食之人類 病患，其大於80%之經由該含量提供予進食高脂肪餐該病 患之芬諾纖維酸酯活性物種之量，該餐中包含有至少1〇〇〇 卡’ 50%來自脂肪。 本發明也說明一種口服投予之藥學組成物，其包含經 由磷脂界面活性物質安定之固態芬諾纖維酸酯微顆粒，其 中該微顆粒係在該磷脂界面活性物質以及一種或多種酏劑 存在之狀態中製備，且其中該組成物之治療上有效量提供 一定量之芬諾纖維酸酯活性物種予一需要經由芬諾纖維酸 酯治療之斷食之人類病患，其大於80%之經由該含量提供 予進食高脂肪餐該病患之芬諾纖維酸酯活性物種之量，該 餐中包含有至少1000卡，50%來自脂肪。 如使用於本文’一斷食之病患定義為一不食用任何食 物之病患’即在如芬諾纖維酸酯之藥物之劑型投用前已斷 35 五、發明說明(33) 食至夕1 〇小時，且該病患在該劑型投用後不食用任何食物 且連續斷食至少4小時。該劑型係在斷食期間與180毫升水 才又用’而水在2小時後可以任意補充。 如使用於本文，一進食之病患定義為一病患斷食至少 隔仪10小時，且隨後在第一次攝食之3〇分鐘内已用畢全部 之測試餐。該劑型係在該餐完全用畢後5分鐘内與18〇毫升 水投用。在服用該藥劑後至少4小時内不再進食。水在2小 時後可以任意補充。一餐高脂肪測試餐提供約1〇〇〇卡路里 予該病患，其中大約5〇%卡路里含量係衍生自該餐之脂肪 含量。一代表性之高脂肪高卡路里測試餐包含2個奶油煎 蛋，2條培根，2片塗奶油的吐司，4盎司馬鈴薯泥，以及8 盎司全脂牛奶以提供150蛋白質卡路里、25〇烴卡路里以及 500到600脂肪卡路里。高脂肪餐可以使用在芬諾纖維酸酯 之臨床生物相等量或生物有效率之研究中。高脂肪餐加速 芬諾纖維酸醋之增加吸收與攝入。 基於進食與斷食處理臨床研究中之對數_轉換數據，當 幾何平均比例之90%信心區間落在auC(濃度時間曲線下 方之面積）之80%與125%之間且落在Cmax(鋒值濃度）70% 到143%時，可獲得食物效應不存在或消除之結論。基於進 食與斷食處理臨床研究中之對數-轉換數據，當幾何平均比 例之90%信心區間落在Auc之80〇/。到125%之外且落在

Cmax之70%到143%之外時，可以獲得食物效應存在之結 〇 WIT1J 如使用於本文，「小顆粒」係指一顆粒或顆粒之分布係 36 五、發明說明(34) 在單一直徑或平均直徑，個別 之間。如地大小範圍為納米到微米 、X ’小肋即微肋，且也指不規則、 非球體或球體形狀之固態顆粒。 瞬間文疋」之意義為該冷勾榮物小顆粒在水性載劑 ^分散劑中維持為小顆粒，其大小最後在第化步驟 形成’且維持在一相對地短期時間内而該時間並非不明 破的。冷勻漿物維持瞬間安定的期間範圍為至高約Η分鐘 到至高约24小時，且最佳為至高約6小時龍高約24 小時，但是該期間可因許多因素而有變異。舉例而言如 最常見的微晶物質在-有機溶劑中再結晶，結晶之增大與 /儿澱可經由種晶的存在而被引出或強化，經由攪動藥物之 冷超飽和溶液，以及經由磨刮包含有超飽和溶解藥物容器 内低於該液體水平之内表面，因而產生結晶化成核過程之 位置。該結晶增大並非本發明所欲的。該瞬間安定顆粒可 以在一相對地短期時間中輕微地增加大小（即平均直徑） 至其原本大小之1000〇/〇，或是比在該熱勻漿化步驟中形成 該尺寸更大，但是較佳地係維持在第一勻漿化步驟中形成 之該大小，該直徑至大為大於約100%，較佳地該直徑至大 為大於約50°/(^在該相對地短期時間後，該顆粒可以經由 奥瓦成熟或結晶化持續的變成較大。在該相對地短期時間 後’該熱勻漿物之顆粒也可能不可逆地黏聚。此外，在該 相對地短期時間後，該形式之該成分可能自該水性載劑中 相分離，且任擇地沉澱與分離成包含有大量藥物或大量表 面活性物質之成分。此並非所欲的。 五、 發明說明(35) 水不/谷性或水難溶性化合物為在正常或低於生理溫度 時在水中具有低溶解度之化合物，其在生理ρΗ(6·5-7.4)時 <5毫克/毫升。較佳之水溶解度為〈丨毫克/毫升更佳為 <〇·1毫克/毫升。除此外或除了一種所欲之型式，如低壓 凍乾或喷霧乾燥固態型式可能為所欲的，例如可使用於藥 物傳遞組成物之型式中，包含膠囊、錠劑、粉末、粒以及 具有添加之酏劑與藥物之形式。

某些較佳之水不溶性藥物實例也適用於製備成如本發 明之小顆粒與劑型，其包含有免疫抑制性與免疫活性試 劑、抗病毒與抗黴菌試劑、抗腫瘤試劑、止痛劑與抗發炎 試劑、抗生素、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠藥、鎮靜劑、抗 精神病試劑、抑制精神試劑、抗鎮靜劑、抗焦慮劑、抗痙 攣試劑 '拮抗劑、神經阻斷試劑、抗膽鹼能試劑與類膽鹼 試劑、抗毒菌鹼與毒菌鹼試劑、抗腎上腺素與抗關節炎試 劑、抗高血壓試劑、抗腫瘤試劑、激素與滋養物。這些與 其他適當藥物之詳細說明可以參閱Remin抑A

Pharmaceutical Sciences、18th edition、1990、Mack

Publishing Co. Philadelphia、Pennsylvania ’ 其内容於此併 入本文以為參考》 在水中為難溶性之藥物可以在數種治療與診斷顯像領 域中具有藥學上有效性》非限定類別之化合物與試劑可以 選自熔解時不分解且可在本發明中使用之水難溶性藥物， 其可選自於包含麻醉試劑'腎上腺皮質提取物抑制試劑、 抗血栓試劑、抗過敏試劑 '抗菌試劑、抗生試劑、抗凝血 五 '發明說明(36) 試幻抗癌試劑、抗糖尿病試劑、尸供 試劑'抗高金麼試劑、抗發炎7血壓試劑、抗衡菌 頭痛試劑、抗巴金森症試二微生物試劑、抗偏 病，成劑、β阻斷試劑、支氣管痙擎試劑、聽子括 :“管試劑、強心答、類胡蘿葡素、頭抱菌素、避孕試劑 =制試劑、利尿試劑、腦啡、纖維蛋白溶二 =、免疫抑制劑、姨島素、干擾素、泌乳抑制試劑、 腺素、_藥學試劑、蛋白«、前列 蛋白酶抑制劑、核磁共振診斷影 像式劑、生產調控激素、鎮靜試劑、性贺爾蒙、生長抑素、 類固醇激素試劑、疫苗、血管舒張試劑與維生素。 適用於如本發明方法處理成小顆粒之較佳藥物在授和 物、懸浮液、分散劑與勾襞物中溶解而不分解，較佳地係 在溫度範圍為約生理溫度37t到約275t，更佳地係在溫度 範圍恰高於生理溫度約4(rc到約23(rc。在—態樣中，較佳 的適用藥物熔解而不分解溫度範圍為生理溫度約37t到在 大氣壓力下之水沸點，即至高約10(rc但不包含1001，除 非一回流濃縮機存在以調控液體的流失。在該實例中該 水性載劑可以維持在第一溫度範圍，通常不需要加壓以使 該水性載劑在熱勻漿化處理期間維持為液態。在本發明另 一態樣中，較佳的適用藥物熔解而不分解溫度範圍為該水 性載劑在周圍大氣壓力下之沸點，即約l〇(rc到至高275 °C。在本實例中，該水性載劑可以維持在該第一溫度範圍， 通常經由使用一種加壓設備以使該水性載劑在熱勻漿化過 39 1354568 五、發明說明(η) 程中維持為液態。當然，若為所欲的’一加壓設備可以適 用在低於該水性載劑沸點之溫度範圍中，如在溫度範圍為 50°c到約loot ’且該水性載劑也維持為液態。 適合使用於此所說明熱熔態處理之非限定實例之代表 性水難溶性藥物，係用於製備一種或多種（即一混合物）磷 脂安定試劑安定之芬諾纖維酸酯微顆粒，且其在溫度為275 C或低於該溫度時在本發明之攙和物、懸浮液、分散劑與 勻漿物中熔解而不分解，該藥物可以選自於由以下所構成 之群組中’其包含阿苯噠胙（熔點2〇8= _21(rc )、阿苯噠胙 亞颯、阿法沙龍（熔點172_174。〇、乙醯洋地黃毒苷 '在275 C或低於275°C熔解之阿席洛韋類似物、wpr〇sta(m、胺氟 斯>丁、anipamd、抗凝血酶in、阿替洛爾（溶點146_148。〇）、 疊氮胸苷、节氯貝特（熔點2〇〇_2〇4〇c)、倍氣米松（熔點 117-120°C)、belomycin、苯左卡因（熔點 88_9〇»c)與衍生 物、β胡蘿蔔素（熔點l83°c)、β腦内啡、β干擾素、笨札貝 特（熔點186°C)、binovum、比哌立奎（熔點112-116。〇、溴 咄二氮革（熔點237-238X：)、嗅隱亭、布西引洛爾、丁咯地 爾（熔點192-193°C )、布比卡因（熔點1〇7_1〇8。^、白消安（熔 點114-118Ϊ)、卡屈嗉（熔點16〇-162〇c)、喜樹鹼（熔點 264-267與275°C) '雞油菌素（熔點217。〇、卡托普利（熔點 103-104°C)、卡馬西平（熔點19(M93〇C)、卡前列素、頭孢 氨苄、頭孢噻吩鈉鹽、頭孢孟多（熔點19(rc)、頭孢西酮、 cefluoroxime、頭孢曱肟 '頭孢哌銅（炫點16917rc )、頭 孢噻肟、頭孢西丁（熔點149_15〇。〇、頭孢磺啶（熔點175 40 1354568 五、發明說明（38) °C)、頭孢唑肟、笨丁酸氮芥（熔點64-66°C)、色甘胺酸、環 於酯（溶點 127-128°C )、ciglitazone、可柔定（炼點 i3〇°C )、 11-脫氧17-羥皮質酮、皮質酮（熔點18〇-182。〇、考的索（炫 點212-220°〇、考的松（熔點220-224。(：）、環磷醯胺（熔點 41-45°C)、環孢素A(熔點148-151°C)與其他環孢素、阿糖胞 苷（溶點212-213°C)'去氧隱亭、去氧孕烯（炫點109-110 °C)、如該乙酸酯之地噻米松酯，（熔點238-240。〇、地佐 辛、地西泮（熔點125-126。〇、雙氣芬酸、二脫氧腺苷（熔點 160-163°〇、二脫氧肌核苷、洋地黃毒苷（熔點256_257t)、 地高辛、雙氫麥角胺（熔點239。〇、雙氫麥角隱亭、地爾硫 革（熔點207-212。〇、多巴胺拮抗劑、阿黴素（熔點229_231 °C )、益康°坐（炫點87°C )、屈蔥（溶點185-188。(：）、腦啡、伊 那普利拉（炼點143-145 °C )、前列環素、雌二醇（炫點173-179 C )、雌莫司丁（熔點1〇4-1〇5。(：）、依托纖維酸酯（熔點1〇〇 °C)、依托泊苷（熔點236-25TC)、因子ix、因子viii、非氨 酯（熔點151-152。〇、芬笨噠唑（熔點233°c)、芬諾纖維酸 酯（熔點79-82。〇、氟桂利嗪（熔點252。(：）、氟比洛芬（熔點 110-111 C )、5-氟尿嘧啶（熔點282_283。(：）'氟西泮（熔點 77 82 C ) Μί放素（炫點〜94 C )、fosmidomycin、吱0^ 来（炫 點2〇6C)、加洛帕米、γ干擾素、艮他黴素（熔點1〇2-1〇8。〇、 吉培福林（熔點155-158。〇、甲磺比脲（熔點18〇_182。〇、 格利吡嗉（熔點2〇8-209。〇、灰黃黴素（熔點22〇。〇、 haptoglobulin、B型肝炎疫苗、胼屈嗉（熔點i72 i73t)、氫 氯嘆嗉（溶點273-275。〇、氫化考的松（熔點212_22〇。〇、布

41 1354568

洛芬（熔點75-77。〇、異丁普生（熔點ΐΐ9-12Γ〇、英地那 維、吲嘌美辛（熔點155。〇、低於275t熔解之碘化芳基乂 射線對比試劑，如碘達酸（熔點255-257。〇、異丙托嗅銨（熔 點230-232。〇、酮康唑（熔點146°C )、酮洛芬（熔點94〇c)、 酮替芬（熔點152-153。〇、酮替芬反丁烯二酸鹽（炫點192 C )、K-毒花旋花子苷（溶點〜175 °C )、拉貝洛爾、乳桿菌 疫苗、利多卡因（熔點68-69。〇、利多氟嗉（熔點ι59_161 C )、麥角乙脲（熔點186°C )、麥角乙脲氫化順丁烯二酸鹽（溶 點200 C )、勞拉西泮（溶點166-168°C )、洛伐他>•丁、甲芬那 酸（熔點230-23 1°C)、美法侖（熔點1 82-183。〇、美金剛、 mesulergin、曱麥角林（熔點146-149°C)、曱氨蝶吟（熔點 185-204°C)'曱基地高辛（溶點227-231。〇、甲發尼龍（炫點 228-237 C )、甲硝0坐（熔點 158-160°C )、metisoprenol、 metipranolol(熔點 105-107°C)、metkephamide、美札拉宗（溶 點253-259°C )、美托洛爾、美托洛爾酒石酸鹽、咪康唾（炼 點135°C)、咪康唑硝酸鹽（熔點170與185。〇、米諾地爾（溶 點248°C )、misonidazo卜嗎多明、納多洛爾（熔點124_136 C )、备維林（溶點220-221 °C )' nafazatrom、茶普生（溶點155 °C)、天然胰島素、nesapidil、尼卡地平（熔點i68_170〇c)、 尼卡地爾（熔點92-93 °C )、硝笨地平（炫點172-174°C )、尼魯 地平、尼莫地平、硝西泮（熔點224-226°C )、尼群地平、 nitrocamptothesin、9-nitrocamptothesin、奥沙西泮（溶點 205-206 °C )、氧稀洛爾（溶點78-80 °C )、土黴素（溶點 181-182°C)、如苄胺青黴素G之青黴素（熔點147-147。〇、青 42 1354568 五、發明說明(40) 黴素〇(熔點79-81°C)、保泰松（熔點105。〇、吡可他米、, 嘌洛爾（熔點171-173°C)、哌泊舒凡（熔點175-177。〇、吡嘻 他尼（熔點225-2271)、吡貝地爾（熔點98。〇、吡羅昔康（溶 點198-200°C)、°比嘻芬（溶點98-100。〇、纖溶酶原活化劑、 潑尼松龍（炫點240-241 °C )、潑尼松（炫點233-235°C )、孕稀 醇酮（炼點193 °C )、procarbacin、丙卡特羅、孕酮（炫點121 °C)、胰島素原、普羅帕酮、丙洛爾、丙戊茶鹼、丙普弗、 普萘洛爾（熔點96°C )、利福喷汀、辛伐他汀、半合成胰島 素、索布瑞醇（熔點130°C)、生長抑素及其衍生物、人生長 素、乙酸生長抑素、硫氧洛爾，其鹽酸鹽溶解於丨75。〇、 磺吡酮（熔點136-137。〇、舒洛地爾（熔點62-63。〇、舒洛芬 (炫點124 °C )、硫前列酮、合成胰島素、他林洛爾（溶點 142-144 C )、紫杉醇、紫杉他昔、睪嗣（熔點155°C )、丙酸 睪酮Sa (溶點11 8-122 )、-)--酸睪網醋、丁卡因埃酸鹽（炼 點〜150°C)、嘍拉米特（鹽酸鹽熔點159_161。〇、托美丁（炼 點 155-157°〇、曲尼司特（熔點211-213。(：）、如(11^131*、曲金 剛細（鹽酸鹽溶點1 57-1 58°C )、尿激酶、valium(熔點125 -126 °C)'維拉帕米（熔點243-246。〇、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸 鈉鹽、長春花鹼（熔點211_216。〇、乂丨11131^11、長春胺（溶點 232-233°C )、長春新鹼（熔點218_22〇〇c )、長春地辛（熔點 230_232°C )、長春西汀（熔點147-153。(：）、維生素A(熔點 02-64°C)、維生素£琥珀酸鹽（炫點76_78乞）、與又_射線對比 試劑。藥物可為天然種或鹼性或酸性與如存在於一水性緩 衝液存在狀態中之鹽。

五、發明說明(41) 當碌脂界面活性物質安定之微液態化芬諾纖維酸醋組 成物係如本發明製備，且如本發明成型，其提供在其他芬 諾纖維酸®旨形式中發現之食物效應實質的降低㈣除時， 形成該微顆粒之熱熔態方法可施用予其他藥物，特別是水 不/谷性或水難溶性藥物以及其他界面活性物質。 某些使用於本發明熱熔態微液態化方法中之適當的界 面活性物質實例包含：（a)天然的界面活性劑，如酪素明 膠R耆膠、壌、腸溶性樹脂、石躐、阿拉伯膠、明膠、 膽固醇酯以及三酸甘油酯，（b)非離子性界面活性劑，如聚 氧乙烯脂肪醇酯，脂肪酸山梨糖酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、 山梨糖酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙烯乙二醇、十六醇、鯨 脂蠟醇、硬脂醇、泊洛沙姆、泊洛沙胺、曱基纖維素、羥 基纖維素、羥基丙基纖維素' 羥基丙基甲基纖維素、非微 晶纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮以及合成之磷脂， (c)陰離子性界面活性劑，如月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸 鹽、硫酸月桂醇鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、海藻酸鈉、二 辛烷鈉磺酸琥珀酸鹽、帶負電之磷脂（磷脂醯甘油、磷脂醯 肌醇、填脂醯絲胺酸、填脂醯酸及其鹽類），以及帶負電之 甘油酯、羧甲基纖維素鈉與羧甲基纖維素鈣，（(〇陽離子界 面活性劑，如季胺化合物、苯札氣銨、溴化三曱基胺鯨蠟 烷、殼糖與氣化二曱基笨胺月桂烷，（e)膠態黏土，如膨土 與維膠。這些界面活性劑之詳細說明可以參閱Reniington，s Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986 ° 1354568 五、發明說明（42) 更專一地，適當界面活性物質之實例包含一種或以下 之結合物：泊洛沙姆，如PluronicTM F68、F108與F127， 其為可購自BASF之氧化乙烯與氧化丙烯之阻斷共聚合 物，以及泊洛沙胺，如TetronicTM 908(T908)，其為衍生自 依序添加氧化乙烯及氧化丙烯至可購自BASF之乙烯-二胺 之四官能基阻斷共聚合物、TritonTM X-200，其為一種烷 基芳基聚謎續酸S旨，可購自Rohm and Hass.、Tween 20、 40、60與80，其為聚乙烯脂肪酸山梨糖酯，可購自ICI Speciality Chemicals、CarbowaxTM 3550與934，其為聚乙 烯乙二醇，可購自Union Carbide、經丙基甲基纖維素、二 肉菫蔻磷脂醯甘油鈉鹽、十二硫酸鈉、去氧膽酸鈉以及溴 化三曱基胺鯨蠟烷。這些均為藥學上可接受之界面活性物 質。 較佳之界面活性物質為填脂界面活性物質。填脂界面 活性物質或磷脂界面活性試劑係指一種單一磷脂或由二種 或多種磷脂構成之混合物，例如二種或三種或四種或自六 種至約十種磷脂構成之混合物。適當之磷脂包含動物性與 植物性磷脂；卵磷脂；大豆磷脂；玉米磷脂；小麥種子' 亞麻、棉花以及向日葵種子磷脂；牛奶脂肪磷脂；甘油磷 脂；神經磷脂；磷脂；含有脂肪酸酯之磷脂，其包含棕櫚 酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亞麻油酸酯與二十碳四烯酸酯， 其酯類可為混合物或磷脂異構物之混合物；由包含一個或 多於一個雙鍵之脂肪酸所構成之磷脂，如二油酸磷脂醯膽 鹼與卵磷脂醯膽鹼，其成為粉末時不安定但是為濕性的且 45 1354568 五、發明說明（43) 可以吸收濕氣且成為膠狀的；由飽和脂肪酸構成之磷脂製 成粉末時安定且較經不起吸收濕氣；磷脂醯絲胺酸；磷脂 醯膽鹼；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯肌醇；如二肉笪蔻磷脂醯 甘油之填脂臨甘油，L-α-二肉苴蔻填脂酿甘油也稱為1,2-二肉莖寇-sn-甘油-3 -填酸（消旋-1-甘油）’且也被稱為 DMPG ;磷脂酸；氫化天然磷脂；以及商業上可購得之磷 月旨，如可賭自 Avanti Polar Lipids, Inc. of Alavaster, Alabama, USA。在填脂中在沒有内部相對電荷離子存在之 狀態下，較佳之相對電荷離子為一種如鈉離子之一價陽離 子。該磷脂可以鹽化或去鹽化、氫化、部分氫化，或非飽 和的、天然的、合成的或半合成的。 較佳之磷脂包含 Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H —種氫化大豆磷脂醯膽 鹼、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3及該等之結合物。目 前較佳之磷脂為Lipoid E80。 添加至如本發明製備形式之界面活性物質之存在濃度 範圍為0· 1到50%，較佳為0.2到20%，更佳為0.5到10%。 Lipoid E80目前較佳之水平範圍為約0.5%到15%，更佳為約 0.5%到約10%，最佳為0.5到5%。 在一較佳之態樣中，一種方法係提供用於製備包含有 芬諾纖維酸酯以及磷脂界面安定物質之小顆粒，其包含之 步驟有（a)在不含有機溶劑之水性載劑中以高剪速混合由 該水難溶性藥物（芬諾纖維酸酯）與一種磷脂物質構成之攙 和物，且任擇地在一種或多於一種界面活性物質存在之狀 46 1354568

47

丄J

、匕^有該藥物之熱勻漿物，隨後⑷冷卻該熱勻漿物到低 “二藥物熔點之第二溫度範圍以形成一包含有該藥物之瞬 間女疋冷勻漿物，隨後⑷在第二溫度範圍内與第二壓力範 圍中施用—顆粒安定化需能量的方法予該瞬間安定冷勻漿 物以形成一包含有該藥物之安定化小顆粒之冷分散劑，並 隨後（e)任擇地乾燥該冷分散劑以形成包含有該藥物之乾 燥小顆粒。 由水難溶性藥物與一種如鱗脂物質之界面活性物質所 構成之攙和物，纟製備係'經由添加一界面活性物質與該水 難溶性藥物至一水性載劑，並隨後在高剪速甲混合，例如 以剪速至高10,000 rpm持續至高30分鐘。舉一實例而言， 由芬諾纖維酸酯與一種磷脂物質所構成之攙和物，其製備 係經由添加一磷脂物質與芬諾纖維酸酯至一水性載劑並 隨後在尚剪速中混合至高30分鐘，其剪速至高1〇 〇〇〇rpm。 較佳地’使用於形成該攙和物之該藥物係在一粉末或小結 晶或小塊之型式令，其直徑小於5毫米以有利於混合。較大 尺寸結晶或藥物質量可以在形成使用於本發明之攙和物前 經研磨至約5微米或更小以有利於混合。 適當之水性載劑包含水、無菌水、注射用水以及如磷 酸緩衝水之緩衝水。該緩衝液之pH範圍為4到10，較佳為7 到9 ’而更佳為7.5到8.5。較佳之水性載劑為〇.〇1到10 mM 磷酸鈉緩衝液。載劑之pH較佳地在磷脂物質及該水難溶性 藥物混合之前在室溫下調製，並在加熱至第一溫度之前進 行。該pH可以經由添加一如氪化氫或氫氧化納之酸或驗至 48 1354568

五、發明說明(μ) 磷酸鹽溶液中調整。水性載劑較佳地不含溶氧。目前較佳 之水性載劑為10 mM之填酸緩衝液。 在一態樣中，水性載劑起初可以在溫度範圍t。匚到j 〇〇 °c之間，較佳在20°c到9(rc之間，更佳在2〇t^,j5〇t：之間β 此特別地可為芬諾纖維酸酯使用。該水性載劑可以在該攙 和物添入之前或之後加熱至所需之第一溫度範圍。

在另一態樣中，該水性載劑可以加熱至溫度高於1〇〇 °C，例如超熱至高275t。在本實例中，該水性載劑可在一 高於周圍壓力之壓力中包含在一封閉容器或設備中。該超 熱水性載劑與該攙和物可以包含在一加壓封閉系統中如 不鏽鋼容器或筒形高壓氣體容器中，其中可施用高剪速。 該容器較佳地透過適當之管道系統與閥連結至熱勻漿化設 備，其進一步包含有一儲槽與任擇地一回收管道系統，若 其使用於一連續的或批次方式之模式中時，可以自一勻衆 機運載勻漿物回至該容器。該水蒸氣壓在1〇(rc約為14.7 磅/平方英吋(psi)，且其隨溫度增加而上升。舉例而言在 120C時，s玄水蒸氣壓約28.8碎/平方英叶；在,其約 52.4磅/平方英吋；在丨的·^，其約89 6磅/平方英吋；在 °C，其約145.4磅/平方英吋；在20(rc，其約225 5磅/平方 英吋；在220°C，其約337磅/平方英吋；在24〇t，其約486 磅/平方英吋；在260°C，其約680磅/平方英吋；在275<)(：， 其約863磅/平方英吋。使用於本發明之一封閉系統至少在 該壓力或溫度以及高於其壓力與溫度時可以安全地包含有 本發明之該熱組成物，且其使用於提供如本發明之水難溶 49 五、發明說明(47) 性藥物之小顆粒β 該水難溶性藥物與界面活性物質， 一種磷脂物質，在添入該水性载劑後，

大氣之下’直職溫度升高至該藥物絲或高於該炫點之 第-溫度範圍。在芬諾纖維酸醋之實例中在水性載劑中 之該攙和物加熱至79t(報導之芬諾㈣㈣最低 如芬諾纖維酸酯與 若尚未加熱，該攙 態中’如在氮或氬 9C之間，較佳在79C到95C之間，更佳在8〇。〇到9〇。匸之 間。較佳的是該溫度係在該藥物熔點或高於該熔點至高約 2〇°C。因此，該較佳之第一溫度範圍一般係在該藥物熔點 到約兩於該藥物熔點20。〇。該水性載劑可以在該藥物與該 界面活性物質添入之前或之後加熱至第一溫度範圍。該攙 和物係維持在第一溫度範圍，同時使用高剪速混合◊此時 如此製備之該攙和物在該加熱之水性載劑中包含有熔解之 藥物以及界面活性物質之粗製乳劑。 在加熱該攙和物之過程中，施用高剪速混合。適當之 剪速係衍生自如含螺槳之混合機、勻漿機' 摻混機、超音 波震盪機或能形成熱懸浮液之其他設備。適當之剪速範圍 為500到10,000 rpm之間，較佳為2,000到5,000 rpm。若有 需要，高剪速混合可以歷時至高30分鐘或更久，以形成包 含有該藥物之熱懸浮液。高剪速混合該攙和物係在當溫度 低於該藥物熔點時在水性載劑中提供該攙和物之懸浮液， 且該懸浮液可使用為該熱懸浮液之前驅物，其係在當溫度 增加到該藥物熔點或高於該熔點時形成。當該溫度高於該 1354568 五、發明說明(48)

藥物熔點時，持續施用高剪速混合或施用更激烈或超高剪 速混合會在該水性載劑中形成該攙和物之熱勻漿物。當該 溫度高於該藥物之熔點時，該熱懸浮液在水性載劑中為溶 解之藥物與界面活性物質構成之懸浮液。在一態樣中，該 熱懸浮液在水性載劑中為熔解之藥物與界面活性物質構成 之乳劑。高剪速混合與超高剪速混合可以經由機械能之輸 入形成，例如使用一機械的混合機與攪拌機或具有一混合 葉片或螺槳組態之研磨機，其可以導致足夠之混合以及顆 粒大小之縮減，其係透過高剪速擾動、擾動渦流、高液態 動能轉換、高能散逸、壓力引發之氣穴作用與類似已知之 勻漿化機構。

在一態樣中’如果足夠之能量經傳送至該熱懸浮液該 顆粒以形成熱勻漿物，使用於本發明熱懸浮液製備中之裝 置可以在本發明該熱勻漿物之製備中採用。在本案例中， 加熱該攙和物可以形成熱懸浮液且隨後勻漿化該熱懸浮液 以形成一熱勻漿物，其可以在結合步驟（a)與步驟（b)成單一 步驟之連續步驟十完成，其中一熱懸浮液成型且隨後轉換 成一熱勻漿物，其設備無實質上之變化且在施用至該熱攙 和物型式中之能量無實質上之增加。 如使用於本文，勻漿化係指一勻漿物之產生或包含有 藥物之小顆粒在水性載劑中均勻分布，其係為一需能量的 方法施用至-前驅物組成物之結果，諸如混合物 '攙和物、 摻混物、乳劑、懸浮液、分散劑或固體或固態顆粒或液體 或液態顆粒或小滴之其他組成物，其在一水性載劑中包含

51 1354568

五、發明說明(49) 有藥物以及一種或多於一種之界面活性物質，其中形成之 該句裂物及該小顆粒在朝向相分離成大顆粒或小滴或非均 勻固態或液態區時至少為瞬間地安定β句裂化，特別地是 具有一熱懸孚液與一熱勻漿物相關形式之勻聚化，可以經 由機械能之輸入達成，如經由高剪速混合、超高剪速混合、 岗速摻混、微液態化，以及研磨，諸如分散磨、球磨、經 磨、振磨與介質磨，或經由施用超音波震盪型式中之超音 波能。較佳地在使用於本方法之研磨實例中，其中該研磨 包含有介質或碾磨介質，該介質在過濾或其他適用之分離 方法中移除，以提供本發明之勻漿化組成物。勻漿化較佳 地係在高壓下經由傳遞一前驅物組成物達成，例如在高於 1000磅/平方英寸（psi)下，通過一微小孔口，其可以造成 該前驅物組成物中平均直徑之減小以及顆粒或小滴數目與 表面積之增加並形成小顆粒。一較佳之勻漿化方法包含在 局壓下傳遞一前驅物組成物通過一微小孔口，且其包含微 液態化，特別是相關於勻漿化以製備本發明之冷分散劑。 該芬諾纖維酸酯可以固體狀添入水性載劑中。舉例而 舌，諸如芬諾纖維酸酯之藥物較佳地在該型式之顆粒大小 範圍大至約10毫米添入，如研磨之或微粒化之顆粒或粉 末。研磨之顆粒可以經由例如大量粉末化或微晶化芬諾纖 維酸Ss之空氣喷射磨獲得。該藥物也可以添入該水性載劑 中成為炼態材料，即加熱到其熔點或高於其熔點，較佳地 在該藥物溶點到高於該藥物嫁點20°c，但是低於其分解點 之度。對芬諾纖維酸酯而言，該較佳之溫度範圍為80°C ,

52 1354568

五、發明說明(5〇) 該藥物熔點，到約loot，但是溫度到至高該藥物分解點亦 為適當的* 在該水性載劑中之該界面活性物質之濃度含量範圍為 0·1 到 90% w/w，較佳為 o.uwo% w/w，更佳為 〇 2到2〇% W/W ’最佳為0.5到10% W/W。在該水性載劑中之如芬諾纖 維酸酯之該藥物濃度含量範圍為〇·丨到90% w/w，較佳為〇 5 到50% w/w，更佳為例而言，在—態樣中， 目前較佳之組成物係在做為水性載劑之pH 8之1〇 mM磷酸 緩衝液令包含有含量範圍為3 %到丨〇 %之做為界面活性物 質之磷脂，以及1 〇%之芬諾纖維酸酯。另一目前較佳之組 成物係在做為水性載劑之PH 8之10 mM磷酸緩衝液中包含 有0.5%之做為界面活性物質之磷脂，以及1〇%之該水難溶 性藥物务諾纖維酸酯。另一目前較佳之態樣係在做為水性 載劑之pH 8之10 mM磷酸緩衝液中包含有15%之做為界面 活性物質之磷脂，以及丨〇%之該水難溶性藥物芬諾纖維酸 酯。 該界面活性物質可以在低於其分解點之任何溫度添入 水性載劑_。當使用為界面活性物質之混合物時，該個別 組成物可以分別地添入該水性載劑中，或在添加前結合為 混合物。該界面活性物質可以與該藥物，如芬諾纖維酸酯， 一起添入水性載劑中，或是分開地添入。 在水性載劑中由該藥物，如芬諾 纖維酸酯，與如構脂 物質之界面活性物質所構成之攙和物在施用高剪速混合期 間加熱至第一溫度範圍，以形成包含有該藥物之熱懸浮液。 53 1354568 五、發明說明（51) 包含有該藥物之該熱懸浮液隨後在第一溫度範圍間勻 漿化以形成一熱勻漿物❶該第一溫度範圍在此勻漿化期間 維持恆定以確保該藥物維持在熔解狀態。對芬諾纖維酸酯 而言’若要芬諾纖維酸酯維持熔態，第一溫度較佳之範圍 為79°C到l〇〇°c，且較佳為80。(：到l〇〇°C。 勻漿化包含有該藥物之該熱懸浮液可以在適用於該方 法之設備中完成。可使用之設備包含商業上可購得之高壓 勻聚化設備，如 APV Gaulin M15，Avestin Emulsiflex C5 或C50，以及MFIC Microfluidized Ml 10EH及其他商業上可 購得之微液態化機’以及經修飾以適合熱交換機以及溫度 監控裝置與管路系統與閥之商業上可購得之微液態化機， 以運送熱懸浮液或乳劑。該微液態化機可以加熱至第一溫 度範圍，例如經由使用電阻、熱氣浴、或如水之熱液態浴 或加熱至第一溫度範圍之矽膠油浴，該溫度範圍係在該藥 物之熔點或高於該熔點。 勻漿化包含有該藥物之該熱懸浮液在加熱之勻漿化設 備之勻漿槽中在第一壓力範圍中完成，其時該藥物維持在 其熔解態。該第一壓力範圍為2,〇〇〇到3〇,〇〇〇磅/平方英寸 (psi) ’較佳為5,〇〇〇到2〇,〇〇〇碎/平方英寸，且更佳為約3 〇〇〇 到約10,000磅/平方英寸。 包含有該藥物之熱懸浮液可以在進入勻漿化設備之勻 漿槽中處理，其係源自一加熱的且任擇地攪拌儲槽以重力 補給，或是源自加熱至第一溫度範圍之儲槽藉泵之幫助， 例如一蠕動泵，使該懸浮液通過該加熱之勻漿機之熱勻漿 1354568

五、發明說明(52) 槽並自該處起進入以該方式加熱至第一溫度範圍之熱接受 容器’以確保該熱懸浮液之整體液鱧體積均投予分離勻聚 化’以形成由熱次微米或微米熔態顆粒構成之均質懸浮 液。在本發明之一態樣中，在各勻漿化傳遞該處理之熱懸 浮液之間，以諸如經由泵或經由傾倒之方法以批次方式返 回自熱接受容器回到熱儲槽，且該熱勻漿化步驟重複進 行。在另一態樣中，該處理之熱懸浮液直接反饋回連續製 程中之熱儲槽。如果該水性載劑加熱至高k100〇c，該系統 在壓力下维持為一封閉系統，期間該攙和物補充於該勻漿 化没備，且期間該勻漿化的或部分地或不完全地勻漿化的 熱懸浮液回流至該熱儲槽。如果該熱懸浮液在勻漿化前之 起始體積定義為體積傳遞，而隨後以此方法使之通過該勻 漿機之體積傳遞次數範圍可到約20，較佳為丨到1〇，更 佳為2到8，最佳為3到7，以形成一起初溫度在該藥物熔點 或高於該熔點之第一溫度範圍間之熱勻漿物。本方法之較 佳藥物為芬諾纖維酸酯，其具有一較佳之第一溫度範圍為 80°C 到約 95°C。 目前已確定尚未知的部分，經鑑別為在壓力與溫度升 高之情況下迫使-藥物與-㈣脂之―界面活性物質通過 -微液態化槽會引起溫度之瞬間梯度，該微液態化方法為 放熱反應，且在顆粒大小縮減期間引起該處理懸浮液之顆 粒或乳劑之溫度上升。當瞬間升高之溫度通常經由一如熱 交換機之溫度裝置馳時，水難溶性藥物與安定劑之 瞬間濃度梯度可能會形成’且持續存在於微液態化機之快

55 1354568

五、發明說明(53) 速移動非平衡態中。該形式之水不溶性或水難溶性化合物 (如芬謹纖維酸酯及磷脂）可能暫時地被強壓入—溶液中， 可能在分子層次，因而產生一過飽和或分子被扭曲之環 境’如果靜置不擾動，其隨後將會再度達到平衡態。現在 假設瞬間濃度梯度可能在微液態化方法中形成，其中藥物 與安定劑之分子被強壓入一液態環境中以形成一睛間安定 但新穎之組成物以及非平衡環境。 我們已發現該熱勻漿物可以冷卻為一瞬間安定或亞安 定冷勻漿物。亞安定係指在攪拌中或長時期處於瞬間安定 態之冷勻漿物之顆粒將會轉換為大顆粒之結晶化或沉澱化 藥物，且能在該水性載劑中顯示該勻漿物組成物之相分 離。舉例而言’在這些情況下，芬諾纖維酸酯形成一瞬間 安定或亞安定之冷勻漿物，其在靜置或施用如搖動或攪動 之人工搜拌時形成大結晶。然而，我們意外的發現到該冷 勻聚物之瞬間安定顆粒之生命期可以經由調控冷卻情況以 適度地延長。該小顆粒額外延長之安定性可以經由在第二 溫度範圍中之接續勻漿化而獲得，該溫度範圍低於該藥物 之熔點。我們也發現到使用在本發明中該熱勻漿化或冷勻 襞化方法之勻漿化傳遞體積總次數實質上小於需要形成一 可比較藥物顆粒大小懸浮液之傳遞體積次數，該懸浮液起 源自使用於製備本發明該攙和物之該粉末化或微粒化藥 物’但是該藥物在如前文技術方法中整體上維持在固體態 時經勻漿化。 在一態樣中’該熱勻漿物之顆粒大小可以使用一雷射 56 1354568 五、發明說明(54) 光衍射為基礎之儀器測量，如MaWern 如

Microplus，且經顯示其小於丨微米。 在自一未預熱到第-溫度之接受容器中收集該熱句裝 物之-企圖中’芬諾纖維_立即自該熱钱物沉殺為固 態結晶。此可能與該瞬間安定分散劑之攪拌非常極為有關。 在芬諾纖維酸酯之實例中，顯微鏡檢查熱勻漿物顯示 其在懸浮液t係由小且非微晶化顆粒所構成，但是芬諾纖 維酸酯在顯微鏡玻片上有結晶出來之趨勢。若該熱勻漿物 在處於周圍溫度之接收槽中收集，也可以看到此快速之結 晶化。 瞬間安定或亞安定之冷勻漿物可以自一熱勻漿物中獲 得，其係衍生自在液態載劑中由藥物與如磷脂物質之界面 活性物質構成之攙和物，其在非攪拌情況下自溫度在該藥 物熔點或高於該熔點之第一溫度範圍快速地冷卻該熱勻漿 物到該藥物熔點或低於該熔點之第二溫度範圍，較佳地冷 卻至溫度範圍1°C到20。(：。在某些實例中，取決於該藥物結 晶化有多快速，在非攪動之情況下，該冷勻漿物保持類似 於起初在熱勻漿物中偵測得之小而非微晶顆粒。任擇地， 該熱勻漿物可以在一段保持時間中保持在高於該藥物炫點 之第一溫度範圍中，其係在冷卻至第二溫度範圍開始之 則。在保持期間之授掉並不影響該芬諾纖維酸g旨之結晶 化。然而’如經由攪動該冷勻漿物之攪拌可以導致顆粒大 小之增加，以及結晶化，以及藥物之沉殿。 特別地在芬諾纖維酸酯之實例中，一瞬間安定或亞安 57 五、發明說明⑴) 定之冷勻漿物可以自一熱勻漿物獲得，其係衍生自在一水 性載劑中由芬諾纖維酸酯與一磷脂物質構成之攙和物，其 在非授拌情況下自溫度在該藥物溶點或高於該溶點之第一 溫度範圍快速地冷卻該熱勻漿物到該藥物熔點或低於該熔 點之第二溫度範圍，較佳地冷卻至溫度範圍It到20。(：。在 非攪動之情況下，該冷勻漿物保持類似於起初在熱勻漿物 中偵測得之小而非微晶顆粒。任擇地，該熱勻漿物可以在 一段保持時間中保持在第一溫度範圍中，例如在8〇它到卯 〃係在冷卻至第一溫度範圍開始之前。在保持期間之 授拌並不影響該芬諾纖維酸酯之結晶化。 為了決定在誘導冷卻包含有芬諾纖維酸酯熱勻漿物前 在80到90 C間之最小保持時間，該保持時間之範圍為〇到6〇 分鐘，以15分鐘為區間，且在開始冷卻後，維持於5。〇浴中 之冷卻期_㈣;U0分鐘4這些實射，我們發現該 冷勻漿物之顆粒平均直徑類似於所有研究過之條件下之直 徑大小。因此，新鮮製備之熱勻漿物樣品可以在第一溫度 範圍中保持一段持續期間’或在該第一勻漿化步驟完成後 其可以立即冷卻至第二溫度範圍。 許多冷卻方法可以施用纟包含有一水難溶性藥物之該 熱勻漿物’以自該藥物熔點或高於該熔點之第一溫度範圍 冷部該物至低於該藥物熔點之溫度以形成一冷勻漿物。許 多相關於芬諾纖維酸酯方法之實例條列並說明於下。 方法1.在環境空氣中任擇地在已排除氧氣 閉容器中緩慢冷卻，其係經由使該熱勻漿物處於未授掉之 1354568 五、發明說明(56) 狀態，並自高於該藥物熔點之溫度冷卻至周圍室溫； 方法2:自高於該藥物熔點緩慢的未攪拌的冷卻，對芬 諾纖維酸酯而言，其在水浴中約為85〇c，在周圍溫度時約 為 15°C 到 20°C ; 方法3 :緩慢逐步地冷卻，其在攪動之油浴中以每分鐘 攝氏1度自高於該藥物熔點降至周圍溫度； 方法4:緩慢逐步地自高於該藥物熔點冷卻至低於該藥 物熔點約20°C，對芬諾纖維酸酯而言，其範圍為約“I降 至65 C ’接著在等溫冷卻之4。〇水浴中冷卻至4。〇； 方法5 :在等溫冷卻之4〇c水浴中快速冷卻； 方法6:緩慢逐步地自高於該藥物熔點冷卻至低於該藥 物熔點約40°C，對芬諾纖維酸酯而言，其係以每分鐘攝氏夏 度之速率自約85。(：降至4〇t。 為了自起初高於1 〇〇 t之溫度冷卻，該熱勻漿物保持在 一加壓容器中。在冷卻後’該壓力隨後在容器内容物未攪 拌之情形下任擇地調整至周圍環境壓力，典型地使用之方 法為經由允許壓力與周圍壓力情況平衡之閥。較佳地一如 氮氣或氣氣之内部氣體維持在與本發明之型式接觸之狀 態0 在該冷卻相期間之攪拌效應係以檢驗芬諾纖維酸酯做 為實例。在某些研究中’樣品靜置不攪動，同時其他樣品 在該冷卻方法期間以鐵氟龍被覆之磁攪拌石在25〇 rpm磁 式地攪動。此外’在某些實驗中，熱勻漿物以另外已加熱 至第一溫度之水性載劑稀釋十倍，該稀釋之熱勻漿物隨後 59 五、發明說明(57) 依渴流旋轉到平均地分布在該熱水性載劑中，隨後冷卻該 稀釋之熱勻漿物。 顆粒大小之決定係使用Malvern Microplus Mastefsieei· 疋成。樣品在冷卻開始後之2到3小時檢驗》結果顯示為體 積重量之平均或D(4,3)。樣品也在同時使用同相與非同相 模式之亮偏極光以顯微鏡檢驗《同相光可以決定初始顆粒 大小並偵測凝集物。非同相檢驗則指出在該組成物中形成 之結晶含量。芬諾纖維酸酯之型態上小微晶顆粒可以輕易 地與大芬諾纖維酸酯結晶區別。 在包含有10%芬諾纖維酸酯之熱勻漿物單獨傳遞勻漿 化製備物中，當3% Lipoid E80(於本文以下有時也稱為E8〇) 使用為磷脂物質時，無論經由任一方法丨或2冷卻，顆粒大 小之特性觀察不出有所差異（其在3小時平均顆粒大小分別 地為2_42與2.96微米）。該顆粒起初為非微晶、球體狀且次 微米大小，但是在3小時内出現結晶。相反地，在包含有1〇% 芬諾纖維酸酯之熱勻漿物二次傳遞勻漿化製備物中，當3% Lipoid E80(於本文以下有時也稱為E8〇)使用為磷脂物質 時，經由方法1冷卻之樣品卻未預期地觀察到其顆粒大小比 方法2冷卻之樣品較小（在分別地冷卻3小時後，各為〇 %與 1.64微米）。當以二次傳遞處理時，以飽含如ph〇sph〇丨ip〇n 100H(於本文以下有時也稱為1〇〇H)之脂質製備之熱勻漿 物與以phospholipon 90H(於本文以下有時也稱為9〇H)製備 之差異有所不同。在這些形式中，冷卻開始後2到3小時之 顆粒大小顯著地大於其使用Lipoid E80時所觀察到的《對 1354568 五、發明說明（58) 在一次傳遞令使用3% phospholipon 100H製備並如方法1與 2冷卻3小時之熱漿物而言，其平均顆粒大小分別為ι472 與10.31微米。對在二次傳遞中使用3%卩[1〇5卩11〇1丨卩〇119011 製備並如方法1與2冷卻2小時之熱勻漿物而言，其平均顆粒 大小分別為6.07與5.23微米。顯微鏡觀察時，由結晶與顆 粒凝聚所構成之包含有phospholipon 100H與phospholipon 90H之該冷勻漿物在長時間後出現。凝聚物並不是在Lip〇id E80形式中可典型地觀察到的結晶，但是結晶之增加卻隨 時間發生。 未預期地發現到在不攪拌之狀態下增加冷卻速率形成 之冷勻漿物，其維持包含有該水難溶性藥物芬諾纖維酸酯 小顆粒之程度遠大於經由緩慢冷卻方法形成之勻漿物。當 Lipoid E80使用為磷脂物質時特別地正是如此。舉例而 言，在兩次勻漿化傳遞中以作為界面活性物質之3〇/〇 Lip〇id E80與之10%芬諾纖維酸酯製備之熱勻漿物之樣品經由方 法5冷卻（快速冷卻），其與如方法1或2冷卻（緩慢冷卻）之由 相同組成物製備之熱勻漿物之冷樣品相比時，快速冷卻3 小時之該顆粒大小為0.63微米，而慢速冷卻者為〇 76微米。 對非攪拌之樣品而言，可以在所有冷卻方法中觀察到 最微量之顆粒大小增加，但在攪拌的情況下，可以觀察到 水難溶性藥物之實質的結晶或沉澱或黏聚。舉例而言，對 含有芬諾纖維酸酯之非搜拌樣之品而言，可以在所有冷卻 方法中觀察到最微量之顆粒大小增加。相反地，在授拌之 情況下，所有冷卻方法均可以觀察到芬諾纖維酸酯之實質 61 1354568 五、發明說明(59) 的結晶。對在一緩慢步驟方法中冷卻之樣品而言，結晶增 大係發生在比低於該藥物熔點溫度20°C更低之溫度，即對 芬諾纖維酸酯而言，其係在低於約601。 可以看到能量經由機械的攪拌傳遞於該冷勻漿物，例 如經由一攪拌石或抹刀，並不足以傳遞安定度於冷勻漿物 之該顆粒。為求有效’ 一顆粒安定需能量的方法必須傳遞 足夠能量於該冷勻漿物之該顆粒，以將該顆粒自一瞬間安 定勻漿物轉換為壽命較長之顆粒分散劑。否則，非所欲之 大顆粒會自該瞬間安定冷勻狀中形成。一最佳之顆粒安定 化需能量的方法為勻漿化。相信足夠之能量可以施用於該 顆粒以修飾該顆粒組成物之某態樣，其目前雖然未知’但 可能關係到在界面活性物質存在之狀態中之顆粒大小之進 一步縮減，以及在該顆粒表面或在其上之藥物及/或界面活 性物質分子的再重組，或是其他現象。 以額外之熱水性載劑稀釋該熱勻激物十倍時發現到其 在冷卻時在顆粒大小上有未預期到地有益效果。以芬諾纖 維酸醋做為實例之结果顯示於表2。需注意的是表2之底部 二列’其顯示芬諾纖維酸s旨之稀釋懸浮液之顆粒大小小於 未稀釋之懸浮液。 ' 1354568 五、發明說明（60) 表2.含有10%芬諾纖維酸酯與3%磷脂之熱勻漿物在冷卻之 微米顆粒大小中以水性載劑稀釋之效果 磷脂 (1次#遞） E80 E80 100H 100H 90H 90H 冷卻方法 (冷卻畴間） 1 (3小時） 2 (3小時） 1 (3小時） 2 (3小時） 1 (3小時） 2 (3小時） 未稀釋之平 均顆粒大小 3.42 2.96 11.46 9.71 4.83 4.12 稀釋之平均 顆粒大小 1.84 1.69 3.29 3.77 2.17 2.73 具有顆粒大小小於1微米之冷勻漿物通常可經由將含 有炫解藥物之該熱勻漿物在快速冷卻前投以多重勻聚傳遞 達成。多重勻漿化之效果係在形成小顆粒，但是該大小減 低效果為非線性的且顯不降低之回復速率，即平均顆粒大 小之減低與傳遞次數之增加為非線性的。 在芬諾纖維酸酯之實例中，也發現熱勻漿化傳遞次數 從一次增加到兩次並接著冷卻時，具有Lipoid E80者形成 具有較小顆粒之冷勻漿物，而不是具有phospholiponl00H 或Ph〇Sph〇lip〇n90H者。舉例而言，在冷卻後3小時，如方 法1製備之含有芬諾纖維酸酯冷卻之勻漿物樣品，在前驅物 加熱之勻漿物投以勾漿化之二次傳遞時，具有之顆粒大小 為0.56毫米，在前驅物加熱之勻漿物投以勻漿化之一次傳 遞時’其相比之顆粒大小為2‘42毫米。當一加熱之勻漿物 以投以ίο次勻漿化傳遞時，該冷勻漿物有一〇 29微米之顆 粒大小。一般發現具有約0.3毫米之顆粒大小之冷勻漿物可 以自投以至少5次勻漿化傳遞之加熱之勻漿物達成。額外之 勻漿化產生小顆粒，但是隨著每次體積傳遞，其速率下降。 1354568 五、發明說明(61) 舉例而言，小至〇.〇5微米之顆粒可以在勻漿化條件下達 成。對一次或二次勻漿化體積傳遞做為磷脂之功能之結果 列於表3。 表3.含有10%芬諾3 二次加熱句费化召 酿維酸酯與3%磷脂之熱勻漿物之一次與 卜遞在冷卻之顆粒大小在微米中之差異 嶙脂（傳遞 之次數） E80 E80 100H 100H 90H 90H 冷卻方法 (冷卻時間） 1 (3小時） 2 (3小時） 1 (3小時） 2 (3小時） 1 (3小時） 2 (3小時） 未稀釋之平 均顆粒大小 2.42 2.96 11.46 9.71 4.83 4.12 稀釋之平均 顆私大小 0.56 1.64 14.72 10.31 6.07 5.23 我們也發現冷勻漿物由傳遞決定之顆粒大小也是界面 活性物質對藥物濃度之比例函數。舉例而言，使用3〇/〇 Lipoid E80作為該界面活性物質以及1〇%芬諾纖維酸酯作 為該藥物所製備之熱勻漿物投以1〇次勻漿化傳遞，並經由 方法6所形成之冷勻漿物具有顆粒大小〇 35微米，但是使用 3% Lipoid E80作為該界面活性物質以及丨〇%芬諾纖維酸酯 作為該藥物所製備之熱勻漿物投以1〇次勻漿化傳遞，其經 由方法6所形成之冷勻漿物具有顆粒大小13微米。 更進一步地，當使用”^抑仍忡丨丨^以⑼^^^為該界面 活性物質以及10%芬諾纖維酸酯作為該藥物所製備之熱勻 t物投以10次勻漿化傳遞時，其經由方法5形成之冷勻聚物 具有顆粒大小1.45微米。相較之下，當使用3% Lip〇id E8〇 作為該界面活性物質以及1G%芬麵維酸醋作為該藥物所 製備之熱勻漿物投以10次勻漿化傳遞並冷卻時，所形成之 冷勻漿物具有顆粒大小1.3微米。 64 五、發明說明(62) 熱勻漿物在非攪動條件下在4t浴中快速冷卻之型態 與顆粒大小，與在冷卻前在該熱勻漿物中觀察到者相比， 剛者具有最微小之變化。舉例而言，我們已發現快速冷卻 包含有做為該界面活性物質之磷脂與做為該藥物之芬諾纖 維酸酯之熱勻漿物’其可以在非攪動條件下在浴中形成 非微晶化之冷勻漿物，其與在冷卻前之熱勻漿物中觀察到 的型態與顆粒大小相比，具有最微小的變化。當熱勻漿物 之樣品保持在8〇。(：至長1小時，隨後冷卻以形成冷勻漿物， 其並在5°C保持30分鐘時’並未偵測到顆粒大小之差異可做 為該熱勻漿物在冷卻前保持在肋它之時間函數。對最適之 處理速度而言，新鮮製備之熱勻漿物樣品可以在適當次數 之句漿化傳遞後立即地自第一溫度範圍冷卻至第二溫度範 圍，例如熱勻漿化5次傳遞以提供冷勻漿物。然而由此製 備之冷勻聚物其似乎為瞬間安定的或亞安定的直至藥物結 B曰形成’若允許其靜置’其可以增大且自該冷勻漿物之懸 浮液沉殿。在該冷勻漿物如經由攪動或搖動之擾動時，大 顆粒與結晶之形成會增強。 較佳地’以磷脂安定之芬諾纖維酸酯之微顆粒平均顆 粒大小為小於10微米，更佳地為小於5微米，甚至更佳地為 小於4微米’然而更佳地為小於3微米，然而更佳地為小於2 微米’最佳地為小於丨微米。特別佳地是該微顆粒小於〇 5 微米。 在本發明之另一態樣中，膨脹劑或膨脹劑酏劑可以固 體或是在水性載劑之溶液中添入由藥物與界面活性物質所 1354568 五 、發明說明(63) 構成之攙和物中，其係在本發明方法中之水性載劑中。 膨脹劑於此定義為使用於幫助乾燥小顆粒再分散回如 水性懸浮液之懸浮液中之化合物。適當之膨脹劑包含有含 羥基、親水性、相對低分子量（小於5〇〇〇〇)之化合物如 早糖又糖、庶糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇'繭 蜜糖、甘油、葡萄糖、麥芽糖、果糖、糖、五碳糖、六碳 糖、木糖醇與該等之混合物。 任擇地，膨脹劑可以包含一種或多種胺基酸，較佳為 天然發生或必須胺基酸、蛋白質、牲鈦 '維生素如維生 素A維生素C(抗壞血酸）、檸檬酸、纖維素與用於藥學上 或食物用之可接受之修飾之纖維素，如羧甲基纖維素以 及該等之鹽，白蛋白、天安冬、普維酮、可索維酮、可沙 美素鈉（Ac-Di-Soi)與相關之鹽、如蛋卵磷脂之額外磷脂、 鎂鹽，如硬脂酸鎂、碳酸鎂、鋁化矽酸鎂、三矽酸鎂、麥 芽糊精、聚乙稀乙二醇、普羅尼克界面活性劑、用於藥學 上使用之可接受之聚乙烯乙二醇酯、用於藥學上使用之可 接受之聚乙烯乙二醇醚、用於藥學上可使用之可接受之聚 甲丙烯酸酯、用於藥學上使用之可接受之聚乙烯醇、用於 藥學上使用之可接受之聚乙烯醋酸酯與部分氫化之聚乙烯 醋酸酯、糖精、糖精鈉、山梨酸鉀、二氧化矽、硫酸月桂 醇鈉、山梨醇、澱粉與修飾之澱粉、藥學上可接受之有機 酸，如硬脂酸、棕櫊酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、 海蒸酸、乳酸、伊地酸、與藥學上可接受之該等之鹽，藥 學上可接受之香味劑、藥學上可接受之色钱劑^藥學 66 1354568

五、發明說明(64) 上可接受之酏劑，如藥學上可接受之二酸甘油酯與三酸甘 油Ss藥學上可接受之脂肪酸，如油酸、硬脂酸、棕摘酸 與肉k惹酸、脂肪酸山梨糖酯、Tween界面活性劑、聚乙 二醇-篦麻油界面活性劑、ω-3脂肪酸及其鹽，與該等之混 合物。這些膨脹劑添入一乾燥粉末之含量範圍為約〇5到⑹ 重量％，且隨後形成錠劑或膠囊或粉末或粒之劑型。 在另一態樣中，如列於本文中之膨脹劑均可以作為酏 齊J添入本發明之該女疋顆粒中，其任一在懸浮液狀態或做 為噴霧乾燥之粉末，且隨後摻混入劑型並形成如錠劑、膠 囊、粉末或顆粒懸浮液之型式。 在一態樣中，膨脹劑可在一種乾燥方法t使用為保護 劑’如在低壓凍乾方法中作為結晶保護劑，或在一喷霧乾 燥方法或一蒸發方法中作為添加劑，以防止或質質上降低 顆粒融合、結合 '懸浮降解與乾燥期間之黏聚，且幫助該 顆粒自一乾燥態中再懸浮。乾燥包含有一水難溶性藥物之 小顆粒可以形成如一乾燥之低壓凍乾物，其為在顆粒冷卻 分散劑中形成之一種固體，其係為經由將該水性載劑冷凍 至在冰中包含有分散劑之固體之方法，且隨後在減壓下經 由昇華該冰以移除該水分。膨脹劑也可以降低或壓低水性 組成物之凍點，其中該組成物為溶解或部分溶解的。膨脹 劑也可以經由溶解或水合或冷凍該顆粒加速該磷脂安定顆 粒之再分散，特別地係在一吞服本發明芬諾纖維酸酯藥劑 形式之個人胃腸道中。 膨脹劑依意圖用途所添入含量範圍在〇丨到約5〇%

67 1354568 五、發明說明(65) 或更高。膨脹劑之添加含量在磷脂安定微顆粒製備為懸浮 液後添入，例如在喷霧乾燥步驟或是低壓凍乾步驟之乾燥 步驟之前，或是在其經乾燥且實質上為乾燥態之後。膨脹 劑混於乾燥的或實質上乾燥的微顆粒中，可以經由混合該 成分達成，或是經由添加一種或多種膨脹劑至微顆粒中， 或反之進行，且接續地摻混該成分。任擇地，該微顆粒以 再懸浮於如水性流體之液體或流體中，且摻混於膨脹劑 中，以為溶液、懸浮液，或以為乾燥物質，且該液體或流 體可以接續地被移除。取決於意圖用途以及最終形式與劑 型之膨脹劑，如單糖、雙糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、 甘露糖、山梨醇、繭蜜糖、甘油、葡萄糖、麥芽糖、果糖、 糖 '五碳糖、六碳糖 '木糖醇與該等之結合物，添入之含 量範圍為約0.1%至高到本態樣中其溶解度極限。這些成分 之較佳之範圍係如鍵劑或膠囊劑型提供之含量範圍，其 為約1%到約90%。用於該活性成分之較佳範圍，為如芬諾 纖維酸酯之纖維酸酯在錠劑中含量範圍為錠劑之1〇至約9〇 重量％ ’一更佳之範圍為約15%到約60%。 本發明之其他另一態樣中，該磷脂安定之微顆粒可以 在膨脹劑之表面上喷霧，例如若該膨脹劑在一顆粒或小珠 之型式中，任擇地包含有溶解的或懸浮的膨脹劑之磷脂安 定微顆粒H液可以錢被覆在膨脹劑顆粒或小珠表面 上，以形成一層或任擇地衍生自重複喷灑被覆之多層。 較佳之膨脹劑包含甘露醇、_蜜糖、蔗糖、山梨醇與 該等之混合物。在攙和物中之該膨脹劑較佳水平含量範圍

68 1354568 五、發明說明(66) 係在1到30% w/w，且更佳之範圍為2到25% w/w。 如於本發明中說明之食物效應之實質降低顯示該磷脂 安定之微顆粒可以在多種劑型中採用。揭露於WO 00/30616中之該劑型特別有用，其内容於此併入本文以為 參考。 膨脹劑可以添入該攙和物、該熱懸浮液、該熱勻裝物、 該冷勻漿物、該冷分散劑以及該乾燥顆粒中。該膨脹劑可 以固體、以液體或以溶液型式添入水性載劑中。 與膨脹劑或膨脹劑結合物添入效應相關之冷勻毁物形 式之安定度可以檢驗》當膨脹劑在水性載劑中以固體或液 體添入由芬諾纖維酸酯與以為界面活性物質之磷之所構成 之熱攙和物中，且隨後在8〇t如使用10次熱勻漿化傳遞之 處理，並接著在一4。(：水浴中冷卻時，顆粒大小估量推測除 了膨脹劑蔗糖（10°/❶)之外，顆粒平均直徑測量在長達2小時 期間幾乎沒有增加。然而，顯微鏡觀察顯示在該冷卻步驟 後有顯著數量之大結晶存在。添加2倍任一不包含膨脹劑或 包含膨脹劑之熱緩衝液溶液於該處理之形式造成該平均顆 粒直徑之大幅增加。此在顯微鏡檢查下大結晶與顆粒黏聚 之特徵也出現。 當繭蜜糖添入在一水性載劑中由芬諾纖維酸酯與磷脂 構成之攙和物中，在授拌時結晶可被測得，顯示該阐蜜糖 並不安定化具有關於結晶形成與沉澱之該亞安定形式。 PVP 17與甘油添人熱句毁物，且在此二案例中均可以在授 拌之條件下在顯微鏡中觀察到結晶增加。當僅有甘油或= 1354568 五、發明說明(π) 油與萌蜜糖加入該攙和物中且隨後勾浆化，自再度搜掉實 驗中獲仔之結果顯示該形式不安定，且隨時間可觀察到增 加之結晶》因此’添加膨脹劑或pvp到任_攙和物或到該 …、勻襞物中均無法在擾拌之條件下形成該亞安定形式之安 定化。 鑑於冷勻漿物之不安定與如授動或人工搖盈之搜掉有 關’我們意外地發現冷勻漿物可以轉型成一較安定冷分散 劑丄其係在該第二溫度範圍内與一第二壓力範圍中施予顆 粒安定化需能量方法之施用。舉例而言，雖然發現該上述 芬話纖維酸醋冷勻浆物不安定與導致芬諾纖維酸醋結晶成 型之攪拌有關，如授動或人工搖堡，我們以發現該冷勾毁 物可以轉型成-較安定冷分散劑，其係在該第二溫度範圍 内與一第二壓力範圍中施予顆粒安定化需能量方法之施 用。 /適用之顆粒安定化需能量的方法之實例包含勻漿化、 微液態化與超音波震盡。在一種碌脂安定化試劑與-種膨 脹劑存在之狀態中，芬諾纖維酸酯之微液態化產生—種新 穎、卫成物，當其形成為一乾燥固體之適當劑型，並任擇地 在-種或多種酏劑存在之狀態中，如蔗糖、山梨醇、_蜜 糖、Tween 80、甘露醇、其他糖類與澱粉、以及類似物， 該組成物提供-新賴之該藥物口服劑型，當該藥經由一斷 食中或進食病患服用時，其顯示經由該斷食病患吸收之藥 物，至少為經由進食一高脂肪餐之病患服用之藥物曲線下 面積含量之80%。在經由斷食與進食病患吸收之藥物造成 70 五、發明說明(68) 之食物效應之減低，可在開方中使用該藥物對一病患進行 治療，其中該病患將接受可相容且該藥物治療上有效水平 之該藥物，而不考慮該病患在任一進食或斷食態中。 在服用本發明纖維酸酯劑型病患體内之食物效應減緩 機制並不完全了解，但是推測係該_脂特別地涉及導致此 新穎發現之多種態樣。舉例而言，該磷脂在其形成之過程 中涉及纖維酸酯顆粒之安定化，以及在該劑型形成過程中 之操作；該磷脂涉及重组以及該口服劑型在體内分解過程 中之顆粒的持續安定化；而且該磷脂可能涉及在體内導致 該顆粒去溶液化及/或該藥物攝入血液之機制，例如在某種 轉送機制中磷脂與該藥物與其他體内物質之間之分子關聯 性。 在一態樣中，包含有一水難溶性藥物之熱勻漿物顆粒 可為非微晶型，同時施用顆粒安定需能方法結果產生之該 冷为散劑顆粒可為微晶型。當攪動可在冷勻漿物中誘導顯 著的顆粒增大，攪動在自該冷勻漿物成型之冷分散劑中並 不誘導顯著的難增大。由此產生之該冷分散㈣顆粒增 大比該冷Μ物更強力。該冷分散劑顆粒較佳地大小範圍 在微米到次微米。取決於在該冷分散劑製備中所採用之安 定化處理步驟數，即體積傳遞數，該冷分散劑也可以包含 經由攪動該分散劑而㈣地打破或分散或去黏聚之微弱地 聯繫的黏聚物。較佳地，處理步驟次數字丨次增加至範圍為 5到2〇次’較佳地㈣次到2〇次，可以產生較少且較輕易分 散之黏聚物。在_下不安定之形式可以因為該顆粒安定 71 1354568

72 1354568 五、發明說明（70) 中’該冷分散劑為微晶芬諾纖維酸酯顆粒之懸浮液。直接 取決於安定化處理步驟之次數，或是在製備該冷分散劑中 所採用之體積傳遞次數，該冷分散劑也可以包含經由攪動

該懸浮液而輕易地打破或分散或去黏聚之微弱地聯繫的黏 聚物。

第1圖為比較光學顯微鏡中在澱粉存在狀態中製備之 微液態化芬諾纖維酸酯與具有芬諾纖維酸酯組成物之微粒 化芬諾纖維酸酯。在第1(A)圖中’芬諾纖維酸酯2〇之結晶 與澱粉10之區域均大規模的與100微米大小規模有關。在第 1(B)圖中，包圍著微粒化之芬諾纖維酸酯4〇可發現其並非 均勻地等大小且分散，且顆粒隨澱粉區3〇出現。在第1(c) 圖中，包圍著微液態化之經由磷脂安定之芬諾纖維酸酯顆 粒40為均勻地分布在平均大小小於第1(B)圖之微粒化芬諾 纖維酸酯中。

冷分散劑顆粒平均直徑之縮減可以經由增加該冷句浆 化步驟期間體積傳遞次數而達成。舉例而言，如表4中所顯 不，用予衍生自於由做為界面活性物質之3%Lip〇idE8〇與 做為水難溶性藥物之10%芬諾纖維酸酯所構成之攙和物之 形式，第一次處理次體積傳遞以形成包含有該藥物之熱 勻漿物，如方法5冷卻以形成包含有該藥物之瞬間安定冷勻 浆物’其隨後並以2次體積到10次體積傳遞微液態化㈣成 包含有該藥物之小顆粒冷分散劑，該觀察到之平均直徑為 0.26到〇.54«，以為進行顆粒安定化提供能量方法:行 之前之冷勻㈣，直徑壯45微米，以為當經2次體積傳遞 73 1354568 五、發明說明(η) 時之冷分散劑，以及0.9微米，以為當以10次體積傳遞處理 時。不使用額外之顆粒安定化提供能量之方法時，該冷勻 漿物之該平均顆粒大小在攪拌之30分鐘内增加約2個等級 規模。然而’施用該顆粒安定化提供能量之方法後，該平 均顆粒大小在攪動至高24小時未實質地增加。此外，該冷 分散劑以10次體積傳遞處理時，該形式之該平均顆粒大小 較小且在至高5天中都維持較小之狀態。 ............. 表4·冷勻漿物與分散劑之顆粒大小變化 猱Λ竞緩％液中由10%芬諾纖維酸醋、3% Lipoid ES0 活性物質所構成之攙和物。保持之溫度為4°c v --— 時間 (分鐘） 未攪動時平均大小 (微米） 攪動時平均大小 (微米） 勻漿物 (W次體積傳遞） ---- 0 0.26 0.26 30 0.26 14.22 60 0.54 9.44 '____________ 遞) -— 0 1.45 1.45 30 1.45 1.29 60 1.37 1.37 1440 未測量 1.12 遞) 0 0.87 未測量 1140 0.93 未測量 5700 0.97 未測量 f 今卩 0 月旨Lipoid E8〇J^phospholipon H ， 1¾ 冷勻漿物在10次傳遞後之顆粒大小比Lipoid E80等量進行

74 13^4568

五、發明說明(72) 時尚（個别為2.3微米與0 3微米）。此外’經處理以形成包含 有該藥物之小懸冷分散劑後，可制到冷分散劑顆粒大 J之進步地相對增加。此可歸因於初級顆粒之黏聚。對 該Llp〇ld E80形式與該phospholipon Η 100形式二者而言， 黏聚大小可以隨著攪動時間延長而降低。 掃描式電子顯微鏡（SEM)分析在該攙和物中且經1〇次 體積傳遞之原本製備自芬諾纖維酸g旨與—種作為界面活性 物質之磷脂之冷分散劑，揭露該分散劑以每顆直徑約〗微米 之單獨微晶顆粒存在。冷分散劑可與磷脂及經由微液態化 在低於务諾纖維酸酯熔點溫度製備之芬諾纖維酸酯微液態 化形式相比，其方法如在美國專利5 〇9丨，丨87中說明之由 RTP Pharm lnc.研發出之IDD_pTM技術，該專利於此併入 本文以為參考β然而，為達成類似顆粒大小縮減约一平均 尺寸而不需首先熔解該藥物，該方法需要實質上地更多微 液態化體積傳遞，例如在ca· 18,000碎/平方英忖時多達2〇〇 次傳遞《此外，當使用該熱熔方法時，該顆粒大小分布範 圍較窄。 在本發明之另一態樣中，多於一種之界面活性劑可使 用於製備如本發明之形式。至少一種界面活性物質需要用 於製備本發明之起始挽和物，且在一態樣中可滿足於製備 接續之熱懸浮液、熱勻漿物、冷勻漿物、冷分散劑以及如 本發明製備之乾燥顆粒。再另一態樣中，添加多於一種之 界面活性物質可以加入本發明之該攙和物、該熱懸浮液、 該熱勻漿物、該冷勻漿物以及該冷分散劑中。該添加係在 75 '發明說明(73) 該方法之-單獨步驟或該方法之多於—步雜中完成。舉例 。’ 一種界面活性試劑可以添入該攙和物或該熱懸浮 液且該第—種界面活性物試劑或該第三種界面活性試劑 之添佳含里可以添人該冷句漿物或該冷懸浮液甚或如本發 明製備之乾燥小顆粒中。 添加如本發明製備之該形式於一種或多於一種界面活 14物質巾之總激度範圍在〇_ 1到50%，較佳範圍為0.2到 20%，更佳為〇 5到1〇0/。。 在本發明之另一態樣中，膨脹劑可以添入該攙和物、 該熱勻漿物、該冷勻漿物以及該冷分散劑中。膨脹劑以固 體混合物、在水性載劑中之液體、以及由固體與液體結 合之形式添入。膨脹劑在該步驟一開始或結束時添入，其 導致_熱勻漿物、冷勻漿物以及冷分散劑之形成，且該膨 脹劑可以在該方法之多於一階段中添入。可添入之膨脹劑 全部含量範圍為約〇· 1到約50%，較佳為1到25%，更佳為約 2 %到約2 0 %。膨脹劑以單獨試劑之水平或在結合形式中添 入’其時膨脹劑之總含量不在該水平之範圍中。 各式膨脹劑在本發明方法不同步驟中之添加在如超過 24小時之一段長時期中並不會形成冷分散劑該平均顆粒直 径之實質增加。舉例而言，當膨脹劑山梨醇（5%)與蔗糖 (10%)添入由3% Lipoid E80與10%芬諾纖維酸酯構成之攙 和物中’且該形式以10次傳遞處理以形成—冷勻聚物以及 以10次傳遞處理以形成包含該藥物之小顆粒冷分散劑，該 冷分散劑之顆粒大小（0.97微米）在大小上非常類似於類似 1354568 五、發明說明（74) 形式組成物之大小（即0.91微米），其中該相同膨脹劑係在 該冷分散劑成型後添入。 包含有該藥物之該冷勻漿物勻漿化可以在適用於該方 法之設備中完成。可使用之設備包括但未限定於商業上可 得之高壓勻漿化設備，例如APV Gaulin M15，Avestin Emulsflex C5 或 C50，MFIC Microfludizer M110EH，以及其 他微液態化機與勻漿機。勻漿化也可以使用高剪速或超高 剪速機構混合機與研磨機與包含有螺榮之混合機進行，其 可以分配足夠之擾動或能量轉換於該顆粒以形成安定小顆 粒。該設備可經冷卻以維持該冷勻漿物與冷分散劑在該第 二溫度範圍t。冷卻可以經由冷空氣浴、冷液體浴，如水 或冰/水浴、或一適當之熱交換機之使用而達成，其經冷卻 以維持在低於該藥物熔點之該第二溫度範圍中或低於該範 圍。 在製備微顆粒化芬諾纖維酸酯方法之最後一步驟中， 該冷分散劑可以經乾燥以提供包含該難溶性藥物之乾燥小 顆粒。乾燥可以使用許多一般已知之方法達成，例如經由 喷霧乾燥、低壓凍乾以及蒸發。較佳第—種或多於一種膨 脹劑存在於進行乾燥之形式中。 當乾燥經由噴霧乾燥達成時，該冷卻分散劑以液體形 式補給入該喷霧乾燥機中，較佳地在該第二溫度範圍中， 且較佳地以包含有-種或多於一種膨脹劑之分散劑形式。 在一態樣中，較佳之膨脹劑可以選自於由甘露醇、蔗糖、 繭蜜糖、山梨醇與該等之混合物所構成之群組中。額外之 五、發明說明（75) 藥學上可接受之酏劑，如Ac_Di_s〇i與cab-〇-Sil可以在嘴霧 乾燥前加入。 該熱勻漿物之喷霧乾躁可以使用一商業上可得之噴霧 乾燥裝置完成，如LabPlant SD05 Spray Dryer，或使用—大 規模喷霧乾燥裝置。較佳地，乾燥空氣或乾燥無氧空氣或 氮氣或其他非氧化非反應性的乾燥空氣可使用於喷霧乾燥 之中。在喷霧乾燥方法中獲得為起始產物之該離析之噴霧 乾燥粉末中之濕潤水平，較佳地低於3%，更佳地低於2%， 最佳地為低於1%。濕潤水平可以經由一KaH Fisher方法測 量。 當乾燥經由蒸發達成時，該冷分散劑之該水性載劑可 以維持為液體，且水在減壓下被移除，且施用足夠之熱以 在該冷分散劑中保持至少部分水性載劑且較佳為全部水性 載劑，該分散劑在該液體中經乾燥直到其被乾燥為止。 當乾燥經由低壓凍乾達成時，該冷分散劑之該水性載 劑旌節動並在減壓下低壓凍乾，並施用熱於該冷凍懸浮液 以提供一由包含有難溶性藥物小顆粒構成之乾燥低壓凍乾 物，舉例而言，在一 Virtis Corporation Unitop冷凍乾燥機 使用傳統技術。低壓凍乾可以在添加於盤之冷分散劑上完 成，或是添加於小玻璃瓶之冷分散劑上完成，例如在2毫升 或10毫升之小玻璃瓶中。膨脹劑可以添入該形式中以加速 該低壓凍乾物再重組。在一較佳之具體形式中，膨脹劑可 以選自於由甘露醇、蔗糖、山梨醇、繭蜜糖與該等之結合 物所構成之群組中。膨脹劑在該形式中之含量範圍為約1% 1354568 1354568 五 、發明說明(76) 到50%或更高。在一較佳之具體形式中，膨脹劑含量範圍 為約2%到约20%，在一更佳之具體形式中，膨脹劑含量範 圍為約3%到約15%。 在一態樣中，該乾燥之材料可以在實質上為非晶型之 膨脹劑中包含有填脂安定之顯。舉例而纟，該乾燥之材 料可以在實質上非晶型之嚴糖中包含芬諾纖維酸醋顆粒， 或在實質上非晶型之甘露醇中，或在實質上非晶型之乳糖 中，或在實質上非晶型之簾糖與棉子糖之混合物巾，或在 實質上非晶型之蔗糖與棉子糖與山梨醇之混合物中。在一 較佳之具體形式中’該乾燥材料在如之前所列之實質上非 aa 31之私脹劑中包含有芬諾纖維酸g旨之峨脂安定之顆粒， 其中該乾燥材料含有含量範圍為約Q」％到約3%之吸收 水，更佳為約〇· 1 %到約2%之吸收水，最佳為約〇」％到約i % 之吸收水。這些值均低於非晶型糖之吸收等溫，其包含有 磷脂安定之芬諾纖維酸自旨微顆粒。在—態樣中，包含㈣ 脂安定之㈣纖維酸S旨顆粒之乾燥形式，在實質上非晶型 之膨脹财維持其非㈣⑽，若存纽㈣乾燥形式中 之^含量未增加，例如經由暴露於水汽導致乾燥材料座度 含量增加並加速結晶增長。非晶型膨脹㈣換成微晶膨服 劑之速率強化係經由該乾燥之非晶型材料暴露於該增加之 溫度與渔度。非晶型膨服劑轉換為微晶膨服劑之速率可以 經由該乾燥之非晶型材料暴露於降低之該溫度與渔度而減 緩。 在理响中’非晶型膨脹劑轉換為微晶膨服劑之速率 79 五、發明說明(77) 係關係到該乾燥系統之水分吸收等溫，該系統在該形式存 在之狀態中包含有非晶型膨脹劑 '該麟脂與其他酿劑。若 該乾燥形式暴露之水含量或渥度水平低於給予溫度時之吸 收等溫，膨張劑會維持實質地非晶型，而且微晶材料之轉 換會相對地緩慢，較佳地係超過6個月維持實質地無變化， 更佳為超過12個月，甚而更佳為超過18個月，最佳為超過 24個月；若該乾燥形式暴露之該水含量（澄度）高於一給予 溫度之吸收等溫，該非晶型材料有傾向相對地快速地轉換 為微晶材料。澄度水平愈高，轉換速率愈快。溫度愈高， 轉換速率愈快。-較佳之用於本發明之非晶型材料之維持 條件因而在約4。(：到贼，其係在低於該非晶型材料吸收等 溫之相對溼度水平，較佳為在範圍約4。〇到3〇它，其係在低 於該非Ba型材料吸收等溫之相對溼度水平，甚至較佳為在 範圍約4 C到2 51 ’其係在低於該非晶型材料吸收等溫之相 對溼度水平，更佳為在範圍約斗^到⑽^，其係在低於該非 晶型材料吸收等溫之相對溼度水平。 在一具體型式中，該乾燥之非晶型材料可以經由低壓 凍乾製備。在該具體形式中，該非晶型材料可以包含有一 膨脹劑，其尹該顆粒懸浮在其_膨脹劑存在為玻璃狀態 中。該玻璃包含有微晶膨脹劑區域與磷脂安定微顆粒之顆 粒。微晶材料之含量範圍為實質上〇到約95%之膨脹劑，但 疋較佳為低於50%，更佳為低於2〇%。 在另一具體型式中，該乾燥非晶型材料可以經由喷霧 乾燥製備。在該具髅型式中，該非晶型材料可以包含有一 1354568 五、發明說明(78) 膨脹劑，其令該顆粒懸浮在其中該膨脹劑存在為小珠之狀 、'該小珠可以包含有微晶膨脹劑區域與填脂安定微顆 粒m日日材料之含量範圍為實質上㈣約95%之膨服 劑但是較佳為低於5〇%，更佳為低於2〇〇/〇。 在另-態樣中，該乾燥材料可以在實質上為微晶之膨 脹劑中包含有鱗脂安定之顆粒。舉例而言，該乾燥材料可 以在實質上為微晶甘露醇或實質上為微晶碟酸飼中包含有 磷脂安定之芬諾纖維酸酯顆粒。 在以芬諾纖維酸酯微實例之實例中，在本方法之最後 一步中，料分散劑可以經由冷;東在該分散劑中之該水性 載劑乾燥，並在減壓下低壓凍乾該冷凍之分散劑，並經由 施用熱以提供由包含有芬諾纖維酸酯之小顆粒構成之乾燥 低壓凍乾物。 包含有水難溶性藥物之小顆粒係指包含有水難溶性藥 物之顆粒平均直徑範圍為0J微米到10微米，較佳為包含有 水難溶性藥物之範圍為〇·1到5微米，更佳為包含有水難溶 性藥物之範圍為0.1到2微米。 包含有芬諾纖維酸酯之小顆粒係指包含有芬諾纖維酸 酯之顆粒平均直徑範圍為0.1微米到1〇微米，較佳為包含有 芬諾纖維酸酯之範圍為0·1到5微米，更佳為包含有芬諾纖 維酸酯之範圍為0· 1到2微米。 膨脹劑之添入，如蔗糖、甘露醇、阐蜜糖 '山梨醇或 類似物，任一在處理前添於該攙和物或恰在乾燥前添入該 冷分散劑’以提供懸浮液在重組時之顆粒大小類似於該前 81 1354568 五、發明說明（79) 驅物冷卻分散時之顆粒大小。乾燥較佳地經由喷霧乾燥或 經由低壓;東乾達成。在顆粒大小分布測量中，可以測得在 添加之水不溶性酏劑存在之狀態中，其顆粒大小大於磷脂 安定芬諾纖維酸酯微顆粒存在時之顆粒，但是在含有酏劑 之該乾燥材料中之芬諾纖維酸酯微顆粒之顆粒大小分布， 實質上類似於乾燥前之微顆粒懸浮液中顆粒大小之分布。 如繭蜜糖之膨脹劑添入任一於處理前之該攙和物、該 熱勻漿物、該冷勻漿物或恰在乾燥前之該冷分散劑中，以 提供具有水性液體之懸浮液在重組時之顆粒大小類似於該 前驅物冷卻分散時之顆粒大小。 冷勻漿物之樣品之乾燥，例如經由具有膨脹劑之低壓 凍乾，以及在緩和刺激性之胃液（SGF)中重組，其在低壓凍 乾後立即具有溫和轉晶相。重組分散劑之顆粒大小類似 於，即，等同於或輕微地大於，該前趨物冷勻漿物之顆粒 大小》以顯微鏡觀察時，該重組之懸浮液主要地存在為單 獨微晶顆粒，且偶爾地為黏聚物。舉例而言，冷分散劑若 製備自於由作為該界面活性物質之3% Lipoid E80、10%芬 諾纖維酸酯、10%蔗糖與作為前趨冷卻分散劑之5%山梨醇 所構成之攙和物，其具有一平均顆粒大小〇96微米。相對 應之低壓凍乾物重組時，該重組懸浮液之平均顆粒大小微 1.57微米。對於其中該膨脹劑添於該冷分散劑之組成物等 量之形式而言，平均顆粒直徑在低壓凍乾之前與之後個別 地為0.91與1.38微米。 其他膨脹劑，如甘油2%、蔗糖5%，也產生容易重組 82 五、發明說明(8〇) 之乾燥顆粒，並提供單獨微晶顆粒之懸浮液。 。在冷77散劑中包含有該藥物小顆粒之微顆粒安定時期 可以自該冷勾漿物瞬間安定顆粒之安定時期延長為至高數 個月。長於一年之安定度也是可考量的。 ·-呈由本發明製備之形式可以乾燥成粉末，其經重新懸 浮或填充入膠囊或轉換成具有添加之結合劑或其他酏劑之 粒或錠劑，例如以做為流體助益之矽膠及硬脂酸鎂製作錠 劑之技巧已為所知。用於磷脂安定芬諾纖維酸酯微顆粒之 口服技用之較佳之膠囊形式包含有做為微顆粒之芬諾纖維 酸酯（10 % w / W) ’其係在丨0 m M磷酸緩衝液中經由微液態化 製備’該緩衝液具有破脂Lipoid 80(3 % w/w)、廉糖（1 〇% w/w)與山梨醇（5%w/w)。其他較佳之形式包含有經由磷脂 (如在範圍為0.5到約3%之Lipoid 80)安定做為微顆粒之芬 諾纖維酸酯（10% w/w)，以及甘露醇或蔗糖（5%到15%)。 一種如經由該成分微液態化製備之微顆粒懸浮液，經 由低壓凍乾法或經由噴霧乾燥法乾燥，任擇地在與如 Ac-Di-Sol' Cab-0-Sil或其他藥學上可接受之醜劑之額外的 酏劑混合後，移除水分，並與在該技巧中已知之額外酏劑 及錠劑化試劑摻混以形成固體，該試劑如膠態二氧化矽（約 1°/〇 w/w)與硬脂酸鎂（約5% w/w)。此攙和物隨後填充入膠 囊或壓縮入用於口服傳遞之錠劑中。如每膠囊或每錠劑之 每單位口服劑型之芬諾纖維酸酯含量範圍為約50毫克到約 300毫克，但是較佳為50毫克、67毫克、100毫克、134毫克、 150毫克、160毫克、200毫克、213毫克、250毫克及300毫 1354568 五、發明說明(81) 克。用於錠劑與膠囊之可用藥劑水平包含之範圍最高端為 毫克水平，其可以經由三種水平分開，如15〇毫克（給予之 相對較低藥劑水平為100毫克與50毫克），159毫克（給予之 相對較低水平為104毫克與52毫克），153毫克（給予之相對 較低水平為102毫克與51毫克）。多種該型具有幫助醫師定 量一病患至一治療上有效水平之優勢，其起始於低劑量之 纖維酸酯並在妥適定義之增加中改變該藥量，直至達到所 欲之結果為止，如膽固醇與低密度脂蛋白水平之降低。添 加之較佳之藥劑水平包含50毫克、67毫克、1〇〇毫克、134 毫克、150毫克、160毫克、200毫克、213毫克之成為磷脂 安定微顆粒之芬諾纖維酸酯。 包含有本發明芬諾纖維酸酯微顆粒之錠劑與膠囊與粉 末可以包裝在瓶中或透明塑料包裝中或其他需要經由芬諾 纖維酸酯治療之人可使用之包裝中。較佳地，該包裝經密 封以實質上地防止該錠劑或膠囊或粉末暴露於水汽。一包 含有密封之銘羯以排除含有水汽空氣之透明塑料包裝為較 佳之包裝。一包含有蓋或頂或栓以做為封閉方法之可再關 閉之瓶或罐或其他容器為較佳地適用的，若該封閉方法與 該容器之其餘部分形成一密封態，其實質上地禁止含有水 汽之空氣進入含有本發明乾燥粉末或錠劑或膠囊劑型之容 器中。在一較佳之容器中，在水汽可穿透一如封閉囊或袋 之包裝中所含之如矽膠之乾燥劑在該容器中存在於接近該 劑型之處，以優先地吸收水汽。 本發明用於口服投用之膠囊及錠劑及粉末及粒提供芬 84 1354568 五、發明說明(82) 諾纖維酸酯予一需要經由芬諾纖維酸酯治療之人類病患， 其相對地與食物效應無關。因此，一在斷食狀態中之病患 接受該藥活性物種之藥劑量，為至少80%之進食狀態中病 患經由服用相同膠囊或錠劑或粉末或粒劑型接受之藥劑量 (係在每單位劑型之相同藥劑水平，即在斷食時與進食時給 予該相同病患每錠劑或膠囊相同毫克數藥物）。更佳地，在 斷食態中之病患接受該藥活性物種之藥劑量，為至少85〇/〇 之進食狀態中病患經由服用相同膠囊或錠劑或粉末或粒劑 型接受之藥劑量。甚至更佳地，在斷食態中之病患接受該 藥活性物種之藥劑量，為至少87%之進食狀態中病患經由 服用相同穋囊或疑劑或粉末或粒劑型接受之藥劑量。甚至 更佳地，在斷食態中之病患接受該藥活性物種之藥劑量， 為至少90%之進食狀態中病患經由服用相同膠囊或錠劑或 粉末或粒劑型接受之藥劑量。甚至更佳地，在斷食態中之 病患接受該藥活性物種之藥劑量，為至少95%之進食狀態 中病患經由服用相同膠囊或錠劑或粉末或粒劑型接受之藥 劑量。 包含有本發明纖維酸酯劑型之錠劑可以經由壓縮在膨 脹劑中之固態顆粒製備，該試劑係如本文說明之糖。任擇 地，該錠劑可以被覆一藥學上可接受之被覆材料，如藥學 上可接受之聚合物，如羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 普維鲷、聚乙烯吡咯啶_、聚乙烯、聚乙二醇、蟲膠、醋 酸纖維素酯、CAP '聚乙烯磷苯二甲酸酯酸酯、pvAp、羥 丙基甲基纖維素磷苯二甲酸酯、HPMCP ,甲基丙烯酸之聚 85 1354568 五、發明說明（83) 合物及其酯類，Eudragit聚合物，甲基纖維素，MC，乙基 纖維素，羥乙基纖維素，HEC ’羥丙基甲基纖維素，HPMC， 及相關結合物，且錠劑覆塗之知識已在熟知之水平。該被 覆可以施用在已熟知該技巧之藥學上可接受之型式中，如 懸浮液被覆’液態床被覆’喷霧被覆，用於個別錠劑被覆 方法之Escaravage被覆’其係使用以刷子施用之被覆材料 所構成之溶液，薄膜被覆，較佳地係自一以水為基礎之溶 液，且任擇地自一水-溶劑，如水-乙醇為基礎之溶液，並 乾燥以形成一乾燥之薄膜被覆。增加予錠劑之重量範圍為 約0_ 1 %到約20%，較佳為約1 %到約5 %。使用於被覆該錠劑 劑型之溶液當然任擇地可包含有成分混合物，如糖，藥學 上可接受之塑化劑、抗氧化劑、如碳酸或碳酸鹽之pH調整 劑、維生素E、乙種胡蘿蔔素與類似物。該被覆可以施用 在一單層中，或任擇地應用在各層具有成分相同或不同之 組成物多層中。 如本發明提供之藥物顆粒具有之生物有效率可與經由 任擇一種方法製備之相同大小顆粒相等，或更佳。此以圖 示說明於第2圖，其比較在磷脂安定試劑存在狀態中經由微 液態化製備之芬諾纖維酸酯微顆粒之口服生物有效率與在 斷食、低脂肪進食與向脂肪進食情況下之微顆粒化芬諾纖 維酸醋之口服生物有效率。在第2A圖中，在微液態化鱗脂 安定微顆粒（第2條）之該芬諾纖維酸酯之生物有效率幾乎 為在斷食狀態t微粒化形式（第丨條）生物有效率之2倍。在 第2B圖中，在微液態化鱗脂安定微顆粒（第4條）之該芬諾纖 1354568

五、發明說明(84) 維酸醋之生物有效率比在低脂肪進食狀態中微粒化形式 (第3條）之生物有效率為高。在第2C圖中在微液態化磷脂 安定微顆粒（第6條）之該芬諾纖維酸酯之生物有效率與微 粒化形式中（第5條）之生物有效率幾乎沒有顯著的差異。芬 諾纖維酸酯之生物有效率在比較第丨^與”条時增加多達二 分之一因數，這幾條係指微粒化芬諾纖維酸酯形式。然而， 芬諾纖維酸酯之生物有效率在比較第2、4與6條時幾乎恆 定，這幾條係指在微液態化磷脂安定微顆粒形式中之芬諾 纖維酸酯。在微液態化磷脂安定微顆粒形式中之芬諾纖維 酸酯生物有效率在與斷食及高脂肪進食狀態（如第2與6條） 比較時’增加幅度低於25%，較佳地增加低於20% ,更佳 地增加低於15%。使用於形成第2與6條之臨床數據顯示在 斷食與高脂肪進食狀況間之芬諾纖維酸酯生物有效率增加 14% ’即在經由第2條（斷食態）對第6條（高脂肪進食態）表示 之生物有效率之間差異1.14因數。芬諾纖維酸之血液水平 經測量以獲得產生第2圖之該數據。 包含有芬諾纖維酸酯磷脂安定微顆粒之本發明之型 式，在一膨脹劑之存在下在一芬諾纖維酸酯劑型中成型（錠 劑、膠囊、粉末、在液體中分散之顆粒、在如低脂限制食 物之滋養物中分散之顆粒’或投予該顆粒之其他方法），該 型式可與食物或不與食物服用，特別是當該食物包含有脂 肪時，以提供芬諾纖維酸酯活性試劑（如芬諾纖維酸）之血 液水平，該試劑實質上與食物含量或食物中脂肪之含量無 關（包含斷食或零脂肪或低脂肪或高脂肪餐），該食物大約

87 1354568 五 '發明說明(85) 在投予該芬諾纖維酸酯劑型時服用。從與芬諾纖維酸酯其 他劑型有關之已知之食物效應之觀點來看，此為一令人許 異之結果，該型式如微粒化芬諾纖維酸酯與在如硫酸月桂 醇鈉之固態界面活性劑存在時之微粒化芬諾纖維酸酯。 本發明也解釋與以下實例之關聯，其被考慮為本發明 之解釋。然而’應該可以了解本發明並未限於該實例之該 特殊細節。 實例1 由60份作為界面活性物質之Lip〇id E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之1〇 mM pH 8 〇 +/_ 〇 2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2 〇〇〇到 3,60〇卬111混合30分鐘，且隨後加熱至95。(：，其高於該藥物 熔點15C，其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化1〇批次體積循環 或體積傳遞，同時溫度維持在85艺到9(rc以形成一包含有 該藥物之熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流 動通過一經由5t到i〇r冰水冷卻之熱交換機以冷卻，且該 瞬間安定冷勻漿物以在18,000 psig(峰值）操作之 Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化10到2〇批次體積循 環或體積傳遞，同時溫度維持在4。(：到13^。由包含有直徑 大小小於2 · 0微米芬諾纖維酸酯之小顆粒所構成之該形成 之冷分散劑隨後經乾燥，其係經由冷凍該分散劑到約_4〇 88 1354568 五、發明說明(86) C ’並在真空下低壓凍乾以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾 燥小顆粒。實例2 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之1〇 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,000到 3,600卬111混合30分鐘，且隨後加熱至95°(：，其高於該藥物 熔點15°C，其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化10批次體積循環 或體積傳遞，同時溫度維持在80°C以形成一包含有該藥物 之熱句漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流動通過 一以冰水冷卻之熱交換機，其在4°C保持30分鐘，且該瞬間 安定冷勻衆物以在18,000 psig(峰值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化10到20批次體積循環或體積傳遞， 同時溫度維持在4°C到15°C。由包含有直徑大小小於1.0微 米該藥物之小顆粒所構成之該形成之冷分散劑隨後經乾 燥，其係經由冷凍並在真空下低壓凍乾以形成包含有芬諾 纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例3 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯’構成之混合物勻漿化地分散在 包含有240份繭蜜糖之1440份之10 mM pH 8_0 +/- 0.2之水 89 1354568 五、發明說明（87) 性填酸緩衝液中，在周圍溫度中使用ProScientific 400高剪 速混合器以2,000到3,600 rpm混合30分鐘，且隨後加熱至95 °C，其高於該藥物熔點15 °C，其間持續地在2,500到 4,000rpm高剪速中混合。該熱懸浮液隨後使用在3,400到 3,600 psig中操作之Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿 化10批次體積循環或體積傳遞，同時溫度維持在85。(：到95 °C以形成一包含有該藥物之熱勻漿物。在10次傳遞之後， 該熱勻漿物經由流動通過一以冰水冷卻之熱交換機，其保 持在4°C冰/水浴中30分鐘，且該瞬間安定冷勻漿物以在 18,000 psig(峰值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻 漿化10到20批次體積循環或體積傳遞，同時溫度維持在4 °C到15°C。由包含有直徑大小小於1,0微米該藥物之小顆粒 所構成之該形成之冷分散劑隨後經乾燥，其係在液態氮中 冷凍並在真空下低壓凍乾以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾 燥小顆粒。 實例4 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,000到 3,600卬111混合30分鐘，且隨後加熱至95°(：，其高於該藥物 熔點15°C，其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer Ml 10Y重複循環地勻漿化1〇批次體積循環 90 1354568 五、發明說明(88) 或體積傳遞，同時溫度維持在85°C以形成一包含有藥物之 熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流動通過一 以冰水冷卻之熱交換機，其保持在4t中30分鐘，且該瞬間 女定冷勻漿物以在18,000 psig(蜂·值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化10到20批次體積循環或體積傳遞， 同時溫度維持在4°C到15。(：。由包含有直徑大小小於1.0微 米該藥物之小顆粒所構成之該形成之冷分散劑以具有200 份蔗糖加上100份山梨醇以作為膨脹劑以及水性載劑之溶 液處理，隨後經乾燥，其係在液態氮中冷凍並在真空下低 壓凍乾以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例5 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物’芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,000到 3,600卬111混合30分鐘’且隨後加熱至95°(：，其高於該藥物 熔點15°C，其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化1〇批次體積循環 或體積傳遞，同時溫度維持在85°C以形成一包含有藥物之 熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流動通過一 以冰水冷卻之熱交換機，其保持在4°C中30分鐘，且該瞬間 安定冷勻漿物以在18,000 psig(蜂值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化1〇到2〇批次體積循環或體積傳遞， 91 1354568 五、發明說明(S9) 同時溫度維持在4°C到15°C。由包含有直徑大小小於1.〇微 米該藥物之小顆粒所構成之該形成之冷分散劑以具有相當 於200份蔗糖加上1 〇〇份山梨醇之膨脹劑之溶液以及水性載 劑處理’隨後經乾燥，其係在液態氮中冷凍並在真空下低 壓凍乾以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例6 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯’構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,000到 3,600 rPm混合30分鐘，且隨後加熱至95»c，其高於該藥物 熔點15C ’其間持續地在2,500到4,000rpm高贫速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化1〇批次體積循環 或體積傳遞’同時溫度維持在85°C以形成一包含有藥物之 熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流動通過一 以冰水冷卻之熱交換機’其保持在4。〇中3〇分鐘，且該瞬間 t疋冷勻聚物以在18,000 psig(峰值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化1〇到2〇批次體積循環或體積傳遞， 同時溫度維持在4°C到15°C。由包含有直徑大小小於1 .〇微 米該藥物之小顆粒所構成之該形成之冷分散劑以具有作為 膨脹劑之1〇〇份蔗糖加上20份甘油處理，隨後乾燥以形成包 含有芬諸纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例7 92 1354568 五、發明說明（90) 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 1440份之10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周 圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,000到 3,600i*pm混合30分鐘，且隨後加熱至95°C，其高於該藥物 熔點15°C，其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。 該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化10批次體積循環 或體積傳遞，同時溫度維持在85°C以形成一包含有藥物之 熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流動通過一 以冰水冷卻之熱交換機，其保持在4°C中30分鐘，且該瞬間 安定冷勻裂物以在18,000 psig(峰值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步勻漿化10到20批次體積循環或體積傳遞， 同時溫度維持在4°C到1 5°C。由包含有直徑大小小於1.0微 米該藥物之小顆粒所構成之該形成之冷分散劑以具有作為 膨脹劑以及水性載劑之200份繭蜜糖加上100份PVP17之冷 溶液處理，隨後經乾燥，其係經由冷凍以及低壓凍乾或經 由噴霧乾燥以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例8 由60份作為界面活性物質之Lipoid E80與200份水難 溶性藥物，芬諾纖維酸酯，構成之混合物勻漿化地分散在 包含有200份蔗糖與100份山梨醇之1440份10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周圍溫度中使用 ProScientific 400 高剪速混合器以 2,000到 3,600 rpm混合 30 93 1354568 五、發明說明（91) 分鐘，且隨後加熱至95°C，其高於該藥物熔點15°C，其間 持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。該熱懸浮液隨後 使用在 3,400到 3,600 psig 中操作之Microfluidizer Ml 10Y重 複循環地勻漿化10批次體積循環或體積傳遞，同時溫度維 持在80°c以形成一包含有藥物之熱勻漿物。在10次傳遞之 後，該熱勻漿物經由流動通過一以冰水冷卻之熱交換機， 其保持在4°C中30分鐘，且該瞬間安定冷勻漿物以在18,000 psig(译值）操作之Microfluidizer Mil0Y更進一步勻漿化1〇 到20批次體積循環或體積傳遞，同時溫度維持在4°C到15 °C。由包含有直徑大小小於1 .〇微米小顆粒之該形成之冷分 散劑隨後經乾燥以形成包含有芬諾纖維酸酯之乾燥小顆 粒。 實例9 由包含有60份作為界面活性物質之氫化大豆填脂酿膽 鹼（即phospholipon 100H)與200份水難溶性藥物，芬諾纖維 酸酯，之形式構成之攙和物，在1440份之水性載劑（pH 8.0 之10 mM磷酸緩衝液）中加熱到85°C，並以10次體積傳遞勻 漿化以形成包含該藥物之包含藥物之熱勻漿物，如方法1 冷卻製式溫以形成一包含該藥物之瞬間安定冷勻漿物，隨 後使用自 Fisher Scentific賭得之 550 Sonic Dismembrator Probe Sonicator超音波震盪1分鐘以形成冷分散劑。該超音 波震盪材料（冷分散劑）之平均顆粒直徑僅輕微地大於該熱 勻漿物材料’二者均在範圍為2-4微米之間。以顯微鏡觀 察，該熱勻漿物顆粒微非微晶型，但是該冷分散劑顆粒為 94 1354568 五、發明說明(92) 微晶型。重要地是當攪動在該冷勻漿物中誘導顯著的顆粒 增大時’攪動在該冷分散劑中並不會誘導顯著的顆粒增 大。因此形成之該冷分散劑比該冷勻漿物對顆粒增大更有 力。 實例10 由60份作為界面活性物質之磷脂與2〇〇份水難溶性藥 物構成之混合物勻漿化地分散在1440份1〇 mM pH 8.0 +/-0.2之水性磷酸緩衝液中，在周圍溫度中使用pr〇Scientific 400尚剪速混合器以2,〇〇〇到3,600 rpm混合30分鐘，且隨後 加熱至高於該藥物熔點，其間在25〇〇到4〇〇〇rpni持續的高 剪速昆合。該熱懸浮液隨後使用在34〇〇到3,6〇〇 psig中操 作之Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化1〇批次體積 循環或體積傳遞，同時溫度維持高於該藥物熔點以形成一 包含有藥物之熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經 由流動通過一以冰水冷卻之熱交換機，其保持在4β(：中3〇 分鐘，且該瞬間安定冷勻漿物以在18 〇〇〇 psig(峰值）操作 之Microfluidizer M110Y更進一步勻漿化1〇到2〇批次體積 循環或體積傳遞，同時溫度維持在4艺到15t：。由包含有該 水難溶性藥物小顆粒構成之該形成之冷分散劑隨後經由冷 凍與低壓凍乾而乾燥，以形成包含有水難溶性藥物之乾燥 小顆粒。 實例11 如實例1到9製備之冷分散劑置於i 〇毫升小玻璃瓶中並 單獨地冷凍及低壓凍乾以提供包含芬諾纖維酸酯之乾燥小

1354568 五、發明說明(93) 顆粒° 實例12 如實例1到9製備之冷分散劑單獨地喷霧乾燥以提供包 含芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例13 使用芬諾纖維酸酯如實例10製備之冷分散劑置於10毫 升小玻璃瓶中，冷凍並低壓冰乾以提供包含芬諾纖維酸酯 之乾燥小顆粒。 實例14 使用芬諾纖維酸酯如實例10製備之冷分散劑經喷霧乾 燥以提供包含芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例15 由225份作為界面活性物質之Lipoid E80、750份芬諾 纖維酸酯、375份山梨醇與750份蔗糖構成之混合物勻漿化 地分散在6000份10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液 中，在周圍溫度中使用ProScientific 400高剪速混合器以 2,000到3,600 rpm混合30分鐘，且隨後加熱至95°C，其高於 該藥物熔點15°C，其間持續地在2,500到4,000卬〇1高剪速中 混合》該熱懸浮液隨後使用在3,400到3,600 ?5丨8中操作之 Microfluidizer M110Y重複循環地勻漿化10批次體積循環 或體積傳遞，同時溫度維持在85°C到99°C以形成一包含有 該藥物之熱勻漿物。在10次傳遞之後，該熱勻漿物經由流 動通過經由5°C到10°C冰水冷卻之熱交換機，且該瞬間安定 冷勻漿物以在18,000 psig(峰值）操作之Microfluidizer 96 1354568 、發明說明(94) ⑽更進—步勻裝化_職次體積猶環或趙積傳遞 同時溫度維持在代到听。由包含有直徑大小小於⑽ 广諾纖維㈣小顆粒所構成之該形成之冷分散劑隨後經 乾無’其係㈣冷“約·贼並在真空下低㈣乾以提供 包含有芬諾纖維酸酯之乾燥小顆粒。 實例16 在實例15中製備之包含有芬諾纖維酸酯乾燥小顆粒摻 混於2% Cabosil、5%蔗糖與0.25%硬脂酸鎂中。在完整的 摻混後，該混合物經壓縮，任擇地與經研磨之該組成物壓 縮結塊之中間產物形式，任擇地篩過成為一均勻顆粒大小 範圍，且隨後再壓縮成用於口服投藥之錠劑。該錠劑在以 下芬諾纖維酸酯藥劑水平中製備，且如所遭遇之體積改變 50毫克 51毫克 52毫克 53毫克 54毫克 67毫克 100毫克 102毫克 104毫克 106毫克 134毫克 97 1354568 五、發明說明（95) 150毫克 153毫克 156毫克 159毫克 160毫克 200毫克 213毫克 250毫克 300毫克 實例17 明膠囊以該乾燥之小顆粒添充，其包含有在實例15中 製備之芬諾纖維酸酯，且經密封以提供膠囊用於口服投 藥。該膠囊在以下芬諾纖維酸酯藥劑水平時填充，且如所 遭遇之體積改變大小。 50毫克 51毫克 52毫克 53毫克 54毫克 67毫克 100毫克 102毫克 104毫克 106毫克

98 1354568 五、發明說明(96) 134毫克 150毫克 153毫克 156毫克 159毫克 160毫克 200毫克 213毫克 250毫克 300毫克 實例18 芬諾纖維酸酯之微液態化磷脂安定微顆粒形式在人類 個體中之口服生物有效率。 以Tween 80與甘露醇製備之微液態化Phospholipon 100H安定之芬諾纖維酸酯微顆粒（67毫克劑量之芬諾纖維 Sa )形式之口服膠囊藥劑形式投予人類志願者，該研究包 含在父又没計之單獨藥劑中口服投予包含微液態化 Phospholipon 100H安定之芬諾纖維酸酯微顆粒形式之膠 囊於8名人類志願者，其使用商業上可購得之微粒化芬諾纖 維酸酯形式為參考值。該投予之藥劑為67毫克。血液樣品 在長達120小時中不同時間點之各次投予前與投予後收 集。在血液樣品中之該藥物濃度之決定係經由高壓液態層 析監控該代謝物水平，芬諾纖維酸β該藥學動力學之結果 呈現於表5中。該最小平方均值(轉換為自然對數之數值)

99 1354568 五、發明說明(97) 之比例為1.49± 0.24,並顯示在該微液態化磷脂安定芬諾織 維酸酯微顆粒形式中芬諾纖維酸酯之生物有效率優於商業 上可得之產品。 表5.芬諾纖維酸之Cmax與AUC〇_無》 Cmax . (毫微克•毫升“） AUC〇.〇〇 (毫微克·毫升“ •小時） 微液態化磷脂安定芬 諾纖維酸酯微顆粒形 式(67毫克） 2528 57236 商業上可得之微粒化 芬諾纖維酸酯（67毫 克)產品 1372 38629 Dunnett’s t-檢定（轉換 為對數log之數據） p<0.05 p<0.05 實例19 消除與市場上購得之芬諾纖維酸酯形式有關之食物效 應係在人類個體中使用芬諾纖維酸酯之微液態化磷脂安定 微顆粒形式。 經由微液態化、Tween 80與甘露醇製備之包含有 Phospholipon 100H安定微顆粒之芬諾纖維酸酯微液態化 磷脂安定微頼粒形式之膠囊劑型之口服生物有效率經測 試，並在單獨藥物藥學動力學之研究中與市場上可得之芬 諾纖維酸酯微粒化形式做在斷食與進食態時之比較。該研 究包含口服投於該測試形式之膠囊於8名人類個體，其在單 獨藥劑且具有四種處理時期之交叉設計中。二種藥劑形式 均以67毫克膠囊投予。血液樣品在長達120小時中不同時間 點之各次投予前與投予後收集。在血液樣品中之該藥物濃 度之決定係經由高壓液態層析監控該代謝物水平，芬諾纖 100 1354568 五、發明說明（98) 維酸。該藥學動力學之結果呈現於表6中。該食物效應經由 在進食與斷食情況下之AUC〇_~&例表示。該結果顯示具有 市場上可得之微粒化芬諾纖維酸酯產物（+73%)有顯著之 食物效應（p<〇.05)，而具有微液態化磷脂安定微顆粒芬諾 纖維酸酯之食物效應僅為13 % (不顯著），顯示其真正消除取 瘸於該食物之最佳生物有效率。 表6.芬諾纖維酸在斷食與進食狀況下之AUC〇-~ AUC〇.〇〇 (毫微克·毫升“ •小時） 微液態化磷脂安 定微顆粒芬諾纖 維酸酯（67毫克） 市場上可得之微 粒化芬諾纖維酸 酯產物（67毫克） 斷食狀態 57236 38629 進食狀態 64585 66969 因數相對值 (進食狀態/斷食狀態） 1.13 1.73 Dunnett’s t-檢定（轉換為 自然對數(In)之數據） 不顯著 p<0_05 實例20 顯示在人類個體中具有芬諾纖維酸酯（IDD-PTM芬諾 纖維酸酯）微液態化磷脂安定微顆粒形式之食物效應之不 存在。 經由熱熔態微液態化方法製備之IDD-PTM芬諾纖維 酸酯形式，其係如於本文中之說明在標準製藥程序（GMP) 情況下如實例1 5之方法製備，該形式經由低壓凍乾而乾燥 並成型為包含有160毫克芬諾纖維酸酯之定劑。在該形式 中，該IDD-PTM芬諾纖維酸酯係在經由磷脂Lipoid E80安 定之微液態化微顆粒型式中，且在蔗糖與山梨醇存在之狀 101 1354568 五、發明說明(99) 態中經微液態化製備。該錠劑化IDD-PTM芬諾纖維酸酯形 式之口服生物有效率在單獨藥劑藥學動力學研究中之斷食 與進食狀態_檢測。該研究包含投予包含有160毫克芬諾纖 維酸酯之一單獨IDD-PTM芬諾纖維酸酯錠劑於8名人類個 體，該測試係使用隨機序列之交叉設計。該進食情況獲自 於具有包含1000大卡與50克脂肪之高脂肪餐。該血液樣品 在長達96小時中不同時間點之各次投予前與投予後收集。 在血液樣品令之該藥物濃度之決定係經由高壓液態層析監 控該代謝物水平，芬謹纖維酸❶原自如該藥物口服投予組 成物之藥劑形式之該藥物生物有效率經由該藥物累積量對 在一病患中偵測之時間而得’且計算在血液中測得之芬諾 纖維酸濃度對時間做圖所得之曲線之下方面積。獲自於在 該進食與斷食情況下之該生物有效率（AUCo·»)數據呈現於 表7中。該食物效應以在進食與斷食情況下之AuCo-oo比例 表示。比例95%(斷食狀態/進食狀態）顯示在〗dd-PTM芬諾 纖維酸酯生物有效率上不存在實質的食物效應。斷食狀態/ 進食狀態情況下之AUC〇_~比例為1.07。因此芬諾纖維酸酯 微液態化填脂安定微顆粒之生物有效率增加幅度低於 8%，其在本實例中為在斷食與進食情況之間。 表7.在斷食興進食情況下芬諾纖維酸之auC() oo A U C〇.〇〇 (毫微克•毫井-1 ·小時） 斷赏狀態 126282 進食狀態 135201 因數相對值 (進食狀態/斷食妝餌、(1) 0.95 102 1354568 五、發明說明（100) 實例21 以下形式係如實例10之方法製備，其在乾燥前導致之 懸浮液包含有： 21-1) 10%芬諾纖維酸酯，3% Lipoid E80，10%蔗糖； 21-2) 10%芬諾纖維酸酯，3% Lipoid E80，10%蔗糖， 5%山梨醇； 21-3) 10%芬諾纖維酸酯，3%LipoidE80，1〇〇/0薦糖， 1 %山梨醇； 21-4) 9%芬諾纖維酸酯，2.7% Lipoid E80，19%嚴糖， 4.5%山梨醇。 該形式以商業上可得之喷霧乾燥機喷霧乾燥，其包含 有一内直徑1.22公尺之槽’高1.44公尺圓筒，與60。錐形 底。製備自形式21-2之喷霧乾燥粉末樣品在喷霧乾燥前之 懸浮液中具有初始體積重量比平均顆粒大小1 ·7微米，其在 每升t包含有2克氣化鈉與7毫升之刺激性胃液中以輕微超 音波震盪重組，且發現其平均顆粒大小微1.9微米。 實例22 由Lipoid E80與芬諾纖維酸酯構成之混合物勻漿化地 分散在10 mM pH 8.0 +/- 0.2之水性磷酸緩衝液中，在周圍 ’/孤度中使用ProScientific 400高剪速混合器以2,〇〇〇到3,6〇〇 rpm混合30分鐘，且隨後加熱至95充，其高於該藥物熔點 15°C ’其間持續地在2,500到4,000rpm高剪速中混合。該熱 懸浮液隨後使用在3,400到3,600 psig中操作之 Microfluidizer Μ110 Y批次式地在3到i 〇次批次體積循環中 103 1354568

五、發明說明（101) 勻漿化，同時溫度維持在85〇C到9〇〇c以形成一包含有該藥 物之熱勻漿物。該熱勻漿物經由流動通過一經由5<>(：到1〇 C冰水冷卻之熱交換機以冷卻，且該瞬間安定冷勻漿物以 在 18,000 Ps丨g(峰值）操作之Microfluidizer Ml 10Y更進一步 勻漿化10到20批次體積循環，同時溫度維持在低於13t。 由包含有芬諾纖維酸酯之小顆粒所構成之該形成之冷分散 劑隨後以膨脹劑與酏劑處理，在周圍溫度中混合，並隨後 經由喷霧乾燥法乾燥。以下組成物（單位為重量％)均經由此 方法製備為粉末，其以輕微超音波震盪而重組後具有體積 重量比直徑為1到2微米，未經超音波震盪時之最小模式（體 積重量比）為1.5微米。所形成知該粉末輕易地流動，經由 傾倒而輕易地轉移，且顯示不聚黏性。在這些粉末中之水 含量發現為低於2.5%，且在某些實例中，如22-e，低於約 1%。 懸浮液 編號 22-a 务諾纖 維酸酯 Lipoid E80 蔗糖 甘露醇 Ac-Di-Sol Cab-O-Sil (膠態矽） 10.0 0.5 17.5 22-b 10.0 0.5 17.5 1.8 22-c 10.0 0.5 17.5 0.5 22-d 10.0 0.5 7 3 0.5 22-e 10.0 0.5 7 3 0.5 22-f 10.0 0.5 17.5 1.8 0.5 喷霧乾燥之粉末（100份）摻混於酏劑Avicel-PH102 (18.5份）、AC-Di-Sol (3.95份）、Cab-0-Sil (0.62份）及硬脂 酸錢（0.25份）構成之混合物中，經由該攙和物初始地壓縮 104 1354568

五、發明說明（102) 處理為1毫米之粒或結塊，隨後再經由碾壓與篩濾（usp標 準14號篩網），與額外的硬脂酸鎂摻混，且隨後壓縮為錠劑 劑型。該錠劑之硬度在不同批次中產生之範圍為2到9千 帕’在任一之自動製錠機器中或經由使用CMS-15錠劑壓 (Cadmach Machinaries)人工壓縮。這些錠劑之崩解時間範 圍為約3到1 〇分鐘。 實例23 一種二次處理、二段時間、二種序列之交又臨床研究 經進行以評估芬諾纖維酸在24名健康志願者血液中之相對 生物有效率，其係在口服投予單獨藥劑之本發明中包含有 峨脂安定芬諾纖維酸酯微顆粒之錠劑形式後進行。該芬諾 纖維酸醋錠劑藥劑形式包含有160毫克芬諾纖維酸酯，且衍 生自包含有範圍為〇. 1%到3%水汽之本發明之乾燥低壓床 乾粉末’且其獲自於由10%芬諾纖維酸酯、3% Lipoid E80、 1 〇%蔗糖與5%山梨醇構成之微顆粒懸浮液，且其進一步摻 混於粉末5重量％之蔗糖加上〇 2%硬脂酸鎂加上0 2%膠態 矽膠。源自本發明形式之芬諾纖維酸生物有效率可與商業 上可得之微粒化芬諾纖維酸酯（Tic〇r⑧)2〇〇毫克膠囊相比 較。各劑型在一低脂測試餐後5分鐘内口服服用。該研究分 為2段研究期間，研究期間丨與研究期間2。在各研究期間 中’單獨芬諸纖維酸酯藥劑投於該個體。在2次投予間有一 段10天之沖出期間。血漿樣品在各次投予前與接著各次投 予之96小時期間收集。芬諾纖維酸酯之定量測試以證實有 效的分析方法（HPLC-UV)在血漿樣品上進行。相關之藥學

105 1354568 五、發明說明（l〇3) 動力學參數經測量芬諾纖維酸在各型式投予後之生物有效 率而決定，且該測試形式與參考形式相比較。以下結果顯 示本發明之形式與商業上可得之芬諾纖維酸酯（Ticor®)在 低脂肪進食情況下二者之間的生物當量。

106 1354568 五、發明說明（104) 參數(N=24) 與一低脂; 160毫克芬1 K餐進食之本發明之與一低脂肪餐進食之 若缴維酸酯形式 200毫克Ticor® 平均值 +/-標準差 變異係 數(％) 平均值 +/-標準差 變異係 數(％) AUC〇-t=如線 性梯形規則 計算之曲線 下實驗面積 (毫微克•小時 /毫升） 137587.71 48203.28 35.03 149272.07 58621.21 39.27 AUC〇-一外差 至無限大時 曲線下之面 積(毫微克•小 時/毫升） 140067.57 49380.22 35.25 152599.13 60529.39 39.67 cmax=最大血 漿濃度（毫微 免/¾升） 11204.05 2507.73 22.38 10401.84 3039.54 29.22 外差％ 1.76 1.13 63.91 2.12 1.22 57.83 tmaic=到達該 最大血漿濃 度之時間（小 時，時） 3.21 1.10 34.36 4.75 0.90 18.88 Ke|=消失)速率 常數(時、 0.0507 0.0220 43.51 0.0449 0.0177 39.37 Ti/2 el=消失半 生期（時） 15.72 5.47 34.76 17.77 6.51 36.63 Fre丨=相對生物 有效率(％) 94.05 12.36 13.14 100.00 0.00 一 AUC0-t A.UC〇.〇〇 Cmax 使用最小平 方均計算之 LS 4 之比 例（轉換為自 然對數（In)之 數據） 94.09% 93.69% 110.73% 使用算數平 均數計算之 算數平均數 之比例（耒轉 換之數據） 82.17% 91.79% 107.71% 使用轉‘為 自然對數(In) 數據之90%幾 何信心區間 89.15% 到 99.310/〇 89.09% 到 98.53% 101.84% 到 120.39% 個體間變異 係數 10.27 9.58 15.98

107 1354568 五、發明說明（l〇5) 第3A圖為芬諾纖維酸平均血漿濃度（單位毫微克/毫升） 對時間（單位小時）做圖’其係口服投予一顆如本發明製備 之160毫克包含有芬諾纖維酸酯錠劑後與投予商業上可得 之200毫克Ticor®膠囊後相比較，各藥劑均在大約攝入一低 脂肪餐之時服用（N=24)。數據衍生自在本實例中說明之本 研究，且其顯示在低脂肪進食情況下二種劑型之間之統計 上的生物相當量。 第3B圖為芬諾纖維酸取自然對數（Ln)之平均血漿濃度 (單位毫微克/毫升）對時間（單位小時）做圖，其係口服投予 一顆如本發明製備之16〇毫克包含有芬諾纖維酸酯錠劑後 與投予商業上可得之2〇〇毫克Tic〇r⑧膠囊後相比較各藥劑 均在大約攝入—低脂肪餐之時服用（N=24)。數據衍生自在 本實例中說明之本研究，且其顯示在低脂肪進食情泥下二 種劑型之間之統計上的生物相當量。

108

Claims (1)

1. 109