TWI353245B - Novel aminoidazole derivatives as medicaments and - Google Patents

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TWI353245B
TWI353245B TW096144479A TW96144479A TWI353245B TW I353245 B TWI353245 B TW I353245B TW 096144479 A TW096144479 A TW 096144479A TW 96144479 A TW96144479 A TW 96144479A TW I353245 B TWI353245 B TW I353245B
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Gilles Dutruc-Rosset
Franck Halley
Didier Babin
Thomas Rooney
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Aventis Pharma Sa
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關具有通式(I)之衍生物··
10 15
或其醫藥上可接受之鹽類作為激酶抑制劑之應用。 Γ之目⑽麵灿之絲啊魅滅料社可接~ ； se巾風、麵脊渺卜傷及耗m肥胖、代謝疾 病、第II型糖尿病、原發性高血壓、動脈硬化性心血管疾病性 即巢徵候群、x徵候群、免妨全及紐之_，該醫藥組合物係包 含新穎之絲·衍生物及其fi上可接受之鹽，且本發财關該新 穎之胺基吲唑衍生物及其醫藥上可接受之鹽。 本發明有關一種具有通式①之衍生物，其中： R3係為(1-6C成基、芳基、芳基(ye成基、雜芳基、雜芳基…⑹ 20烷基、稠合於(M0C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛炫基、多環烷基、烯基、炔基' C0NR1R2、CSNR1R2、c〇〇R1、 S02IU' C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團係視情況經1或多 個選自下列取代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OIU、COOH、 C(0)0R1、-0-C(0)Rl、NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SRI、 1353245 S(0)R1、S02R 卜 NHS02IU、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、 • -〇-so2ri、-S02-〇-in、芳基、雜芳基、雜環、甲醯基、三氟甲基、 • 三氟甲基硫烷基、三氟曱氧基或(1-6C)烷基； % • R5及R6個別選自下列基團：鹵素、CN、N〇2、NH2、〇H、COOH、 5 C(0)OR8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC(0)R8、C(0)NR8R9、NHC⑸R8、 C(S)NR8R9、SR8、S(0)R8、S02R8、NHS02R8、S02NR8R9、-0-S02R8、 -S〇2_0-R8、三氟甲基、三氟曱氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、芳 鲁鲁基、芳基(1-6C)烧基、雜芳基、雜芳基(1-6C)烷基、雜環、環烷基、烯 基、炔基、金剛烷基或多環烷基；此等基團可視情況經1或多個選自 ίο下列取代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OR10、COOH、 -C(O)OR10、-〇-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10Rll、 NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、 S〇2NR1〇R11、-〇-S〇2R10、-S02-0-R1〇、芳基、雜芳基、甲醯基、三 氟曱基、三氟曱氧基或(1—6C)烧基； 15 R1、112、R8、R9、R10及R11個別係為氫、（1-6C)烷基、芳基、 烯基、快基、雜芳基’其自身係視情況經1或多個選自下列取代基所 取代：鹵素、（1-6C)烧基、（1-6C)烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、 COO烷基、CONH2、曱醯基、三氟曱基、三氟曱氧基； R1與R2或R8與R9或R10與R11可形成一 5-或6-員環，其可 20具有或不具有雜原子，諸如Ο、S或N ; 且當R3係為6-員含氮雜芳基或噻唑基或咪唑基或噚唑基時，則 R5及R6中至少一基團係為芳基，視情況經1或多個選自下列取代基 所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OR1〇、COOH、CX〇)OR10、 -O-C(O)R10 > NR10R11 ^ NHC(O)R10 ' C(O)NR10Rll - NHC(S)R10 ' 1353245 C(S)NR10Rn、SR10、S(O)R10、S〇2R1〇、NHSO2R10、S02NR1〇R1 卜 ._〇-S〇2R1〇、-s〇2_〇-R10、芳基、雜芳基、曱醯基、三氟甲基、三氟 / 曱氧基或(1-6C)烷基； . 有關其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、有關其 5互變異構物且有關其醫藥上可接受之鹽。 本發明尤其有關一種具有通式(I)之衍生物，其中： R3係為(1_6C)烧基、^•基、芳基(1_6〇)炫>基、雜芳基、雜芳基(i_6C) /烷基、稠合於(1-10C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛烷基、多環烷基、烯基、炔基、匚〇]^1112、€3>^1112、(：00111、 10 SC^Rl或C(=NH)NR1基團；此等基團視情況經i或多個選自下列取 -代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OIU、COOH、、 -〇-C(〇)IU、NR1R2、NHC(0)IU、C(0)NR1R2、SiU、S(0)R1、S〇2IU、 NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、_〇_S〇2Rl、 -S〇2_0-Rl、芳基、雜芳基、曱酿基、合氧基、三氟曱基、三氟甲基硫 15烷基' 三氟曱氧基或(1-6C)烷基；
R5係為方基，視情況經1或多個選自下列取代基所取代：函素、 CN、N〇2、NH2、OH、〇R1〇、COOH、C(O)OR10、-〇-C(0)R1〇、 NR10R1 卜 NHC(0)R1〇、C(O)NR10RU、NHC(S)R10、C(S)NRl〇Rl 卜 SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10Rn、-〇_s〇2Rl〇、 20 -S〇2_〇-R1〇、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟甲基、三氟曱氧基或(i_6〇 烧基； R6係為鹵素、曱基、環丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙 烯基、乙炔基、三氟甲氧基、N02、NH2或NMe2基團；
Rl、R2個別係為氫、（1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或雜芳基， 1353245 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：齒素、（i_6c说基、 (1-6C)烧氧基、CN、N02、NH2、〇H、c〇OH、Cq◦烧基 ' c_2、 甲酿基、合氧基、三氟甲基或三氟曱氧基； R1及R2可形成- 5-或6-員環，其可具有或不具有雜原子，諸如 5 Ο、S 或N ; 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異構 物及其醫藥上可接受之鹽。
10 15
本發明較佳層面係有關一種具有通式(I)之衍生物，其中： R3係為(1-6C)烷基、芳基、芳基(kq烧基、雜芳基、雜芳基(16C) 院基、稍合於(1-10C)環炫基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烧基、環烧 基、金剛烧基、多環烧基、烯基、快基、CONR1R2、CSNR1R2、COORl、 SC^Rl或C(=NH)NR1基團；此等基團視情況經1或多個選自下列取 代基所取代.鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)ORl、 -0-C(0)Rl > NR1R2 ^ NHC(0)R1 ^ C(0)NR1R2 ^ SRI > S(0)R1 > S02R1 > NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-〇-S02Rl、 -S〇2-0-Rl、芳基、雜芳基、甲醯基、合氧基、三氟甲基、三氟甲基硫 烷基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基； R5係為苯基，視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、 CN、N02、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-〇-C(O)R10、 NR10RU、NHC(O)R10、C(O)NR10RU、NHC(S)R10、C(S)NR10RU、 SR10、S(0)R1〇、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10RU、-〇-S〇2R1〇、 -S02-0-R1〇、芳基、雜芳基、曱醯基、三氟曱基、三氟曱氧基或(1-6C) 院基； R6係為鹵素、曱基、環丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙 1353245 稀基、乙炔基、三氟甲氧基^〇2、腿2或_62基團；
5
R卜R2個別係為氫、（1_6C)絲、芳基、婦基、块基或雜芳基， 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：齒素、（16C)烷基、 (1-6C)烧氧基、CN、N〇2、_、〇H、c〇〇H、c〇〇 烷基 c〇N^ 甲醯基、合氧基、三氟甲基或三氟f氧基； R1及R2可形成-5-或6-員環，其可具有或不具有雜原子，諸如 〇、S 或 N ; 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異構 物及其醫藥上可接受之鹽。 〃 〃 10 本發明較佳層面係有關一種具有通式①之衍生物，其中： • R3係為(1_6C)烷基、芳基、芳基(KC)烷基、雜芳基、雜芳基(kc) •烷基、稠合於(1400)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛烧基、多環烧基、稀基、块基、C〇NR1R2、c〇〇Rl、s〇2lu、 C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團視情況經丨或多個選自下列 15 取代基所取代：_ 素、CN、N02、NH2、〇H、ORi、coqh、c⑼opj、 • -〇-C(0)Rb NR1R2、NHC(0)IU、C(0)NR1R2、SR1、s(〇)IU、s〇2lu、 NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2RI、 -so2-〇-R卜芳基、雜芳基、甲酿基、三氟甲基、三敦甲基硫烷基、三 氟甲氧基或(1-6C)烷基； 2〇 R5係為苯基； R6係為氯；
Rl、R2個別係為氩、（1-6C)烧基、芳基、稀基、快基或雜芳基， 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：函素、（1_6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、CN、N〇2、NH2、〇H、COOH、COO 烷基、CONH2、 1353245 約多土、二氣甲基或二氣甲氧基；其異構物、其混合物、其消旋物、 兄像^構物^非鏡像異構物或互變異構物、及其醫藥上可接受之鹽。 5 10 15 前文及後文之定射，該(1_6Q絲係於直鏈或分支鏈中包; 至6個碳原子，·該婦基係於直鏈或分支鏈中包含2至6個碳原子及一 幻個共滅料贿鍵；舰基·錢或分规 =原子及-至3個共域非共綠鍵；該芳基係選自苯基 ΐ雜=基=r°個環員，視情況包含-或多個選自氧:硫及氮 ^雜原子，尤其疋伽基、€吩基、鱗基、錢基、料基、味唾 基”亏唾基、餅基、四唾基、0?二唾基"塞二唾基、巧二唾美、 =二嗤基、異嗔°坐基、異十坐基、三絲、♦坐基或啊基；i素 土團係，鼠、蛾、氟或漠；該多環絲係選自金剛絲、贼基、孩 基、正錄、雜基或正雜基；齡於(1_1()c)環絲之雜芳基係選 自氫择基、異色滿基'色滿基、似木四氫異。奎咐基或•四氫.林 基；該雜環基係包含1至2觸自氧、硫錢之雜原子，尤A是表示 呢咬基、嗎料基、齡錄、咪錢基、♦域基、異射烧基、 嗔姚基、異錢基、十坐咬基吻井基、氮雜環丁二稀基、Μ 唆嗣、3-喻啶酮、4·哌啶酮、2-吼咯烷酮或3·吡咯烷_。 20 物亦然 通式(I)化合物具有-或多個不對稱碳，因此存有異構物、消旋物、 鏡像異構物及非鏡像異構物形式；後者亦為本發明之一部分，其混合
Ain r^tT AJ> _ 在本發明之通式(I)化合物應用中，可提及下列化合物： N (—%[2.2.1]庚-5-婦-2-基曱基)-6-氣-5-苯基-iH-p引唾-3-胺 6_氯-Ν·(3,3-二曱基丁基)·5·苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-Ν-(3-苯基丙基)-5-苯基-1Η，唑-3-胺 • 11 - 6-氯丙基曱基)-5-苯基坐-3-胺 6-氯-Ν-(環戊基甲基)-5-苯基-1Η-吲唑-3-胺 6-氯-N-P-(甲硫基)丙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-(笨基乙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-(環己基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺水合物 6-氣-N-(4,4,4-三氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3 -胺 6-氣-N-[(4-甲氧苯基)曱基]-5-苯基-1H-吲峻-3-胺 6-氯-N-(苯基曱基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[(4-氰基苯基)曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 N-[(4-氣苯基）甲基]-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氣-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[[4-(三氟曱氧)苯基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 N-[4-[[[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]胺基]甲基]苯基]乙醯胺 6-氯-N-[(3,5-二氣笨基)曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-[[4-(三氟曱基)苯基]甲基]-1Η-吲唑-3-胺 6-氯-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[3-(4-甲基苯氧基)苯基甲基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 ]^-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-6-氯-5-苯基-111-吲唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-[[3,5-雙(三氟曱基)苯基]甲基]-1Η』引唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-[[3-(三氟曱基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[(6-甲氧-2-萘基)曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[(五氟苯基)曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 1353245 6-氯-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 N-[(4-氯-3-氟苯基)曱基]-6-氣-5-笨基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1Η-吲唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-(3-噻吩基曱基)-1Η-吲唑-3-胺 N-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 N-( 1, Γ -聯苯-4-基曱基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-N-[[4-(二曱基胺基)苯基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺
N-(2,2’-聯σ基吩-5-基曱基)-6-氣-5-苯基-1Η-ρ引0坐-3-胺 6-氯-5-苯基-N-[[l-(苯基曱基)-1Η-咪唑-2-基]甲基]-1H-蚓唑-3-胺 6-氯-N-[[l-甲基-1H-咪唑-2-基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氣-N-[(l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-5-笨基-1H-吲唑-3-胺 6-氣-N-[(5-甲基-2-呋喃基)曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氣-5-苯基-N-(1H-吡咯-2_基曱基)-1Η-吲唑-3-胺 6-氣-5_苯基-N-[(1H-咪唑-2-基)曱基]-1H-吲唑-3-胺 15 6-氣-5-苯基-N-[(1H-咪唑-4-基)曱基]-1H-吲唑-3-胺 6-氣-5-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-1Η-吲唑-3-胺 6-氣-N-[[2-曱基-1H-咪唑-4-基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氣-N-[(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）曱基]-5-苯基-1H-吲唑 •3-胺 6-氣-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]曱基]-1H-吲唑-3-胺 6-氣-N-[[5-(4-氣苯基)-2-呋喃基]曱基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 6-氯-5-苯基-N-[(l-曱基-1H-吡咯-2-基)曱基]-1H-吲唑-3-胺 4-[5-[[[6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-基]胺基]曱基]-2-呋喃基]苯磺醯胺 6-氣-5-苯基-Ν-(3-α塞吩曱基卜^-弓卜坐^-胺 -13 - 20 1353245 6·氯-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]曱基]-1H-吲唑-3-胺 2-[[[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]胺基]曱基]-5-(甲硫基)-1Η-咪唑-4- ' 羧酸乙酯 . 6-氯-5-苯基-Ν-[[5-[4·(三氟曱基)苯基]-2-呋喃基]曱基]-1H-吲唑-3- 5 胺 6-氯-5-苯基-N-[2-(l-哌啶基)乙基]-1Η-吲唑-3-胺 6-氣~Ν-[2-(4-嗎福琳基)乙基]-5-本基-111-1卜坐-3-胺 j|i Ν-(6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(3,5-二氯苯基)脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(2-丙烯基)脲 ίο Ν-(6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(苯基曱基)脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(4-笨氧苯基)脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(4-甲氧苯基)曱基]脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-[4-(三氟曱基)苯基]脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3_基)-Ν’-(4-曱氧苯基)脲 is Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-環己基脲 Ν-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-丙基脲 ® Ν-(6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(4-氣苯基)脲 Ν-(6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)-Ν’-(4-氟苯基)脲 Ν-[6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基]-Ν’-(三環[3.3.1.13,7]癸)-1-基脲 2〇 N-(6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N’-(4-曱基笨基)脲 N-[6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基-苯磺醯胺 Ν·[6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3_基]-甲磺醯胺 Ν-[6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基]-2-丙磺醯胺 Ν-[6-氯-5-苯基-ΙΗ-ρ引ϋ坐-3-基]-2,2,2-二氣乙橫酿胺 -14- 1353245 1353245 5
10 15 Ν-[6·氯-5-苯基·ιη斗坐基]-2-¾吩續醯胺 N-[6-氯-5-苯基-丨H_吲唑·3_基]-苯磺醒胺 Ν-[6-氯-5·苯基·ιη-吲唾_3_基]-4-(三氟甲基)苯續醯胺 N-[6-氯-5-笨基]H-吲坐-3-基]-5-(3-異β等唑基)-2-噻吩績酿胺 N-[6-氯-5-苯基_1ίΜ1〇坐_3_基]_4_氟苯續醯胺 Ν-[6-氯-5-苯基_1Η令坐·3·基]-4_甲氧苯磺醯胺 Ν-[6-氯-5-苯基-in-吲嗤-3-基]笨甲磺醯胺 Ν-[6-氯-5-苯基_ιΗ·吲唑_3_基]·丨甲基_丨Η味唑·4磺醯胺 Ν·[6-氯-5-苯基_ιΗ·♦坐-3_基]_4_(11•二甲基乙基)苯續醯胺 Ν-[4_[[(6-氣-5-苯基_ΐΗ·+坐-3-基)胺基]續醯基]苯基]乙醯胺 Ν-[6-氯-5-苯H引吐_3·基]_4甲基苯甲續醯胺 6·氣-Ν-(五氟笨基)-5-苯基-1Η-吲唑-3-胺 6_氣况(3,4_二氟苯基)-5_苯基-1H-吲唑-3-胺 6_氣笨基-队(2,3,5,6-四氟笨基)·1Η_吲唾_3胺 6-氣_5·苯基-队(2,4,6_三氟苯基丨H_吲唑_3 •胺 6-氯-N-(4-氟苯基)_5·苯基_ 1 η-吲唑_3_胺 6·氣况[3-(三氟曱基)苯基]冬苯基_! H_p引唑_3胺 6-氣-N-[4-G氟甲基)苯基]_5_苯基_1H吲唑_3_胺 6-氣-N-[3-氟-5-(二氣甲基)苯基]_5_苯基-iH-p引《»坐-3-胺 6-氣-N-(4_硝基笨基)-5·苯基-1 Η- Θ丨唑-3 -胺 6-氣-Ν-(3·硝基苯基)-5-笨基-1 H-Sl。坐-3·胺 6-氣-N-(3-曱氧苯基)_5_苯基·ιη-吲唑-3-胺 6-氣-Ν-(4-曱氧苯基)-5-笨基-1Η-吲唑-3-胺 6-氣-N，5-二笨基-1H-吲唑-3-胺 -15- 20 1353245 6-氣-Ν-(1·吼啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3、胺 6-氯-Ν·(2-咐啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3、胺 其異構物 '其混合物、其義物、鏡像異構物、非鏡像異構物或 互邊異構物、及其醫藥上可接受之鹽， 尤其是下列化合物： 丁基_6·風-5_本基-1 jj-ν»引π圭-3-胺 3-(6-氣-5-苯基-1Η-ϋ3_基胺基)嗔吩_2•精 (6-氣-5-苯基-1Η-口引水3_基)(口比咬·2•基)胺月 10 15 (6-氣_5_苯基_則卜坐·34)(5-确基如定補胺 (6-氯-5-苯基·則⑷3_基)(6甲氧批^ N-(6-氯·5·苯基-1H-口引哇j基)界笨基脲土 —苯基，二 t ㈣秦3_異丙基脉 -6-”，出，坐场3_環己基脲 1仰-苯并間：氧侧吩_2·基)乙基)膽 基)脲 雜衣戍烯·5_基)-3-(6-氯-5-苯基·丨H_吲唑·3· 1-(6-氣-5-苯基-1Η-气卜坐_3_ 1-苄基-3-(6-氣-5-苯基_1H_ 基)-3-(3,5-二甲基異十坐斗基)脲 t：i-3-基)脲 基)·3·(苯乙基)硫脲 20 1_(6-氯-5-苯基-111~弓丨*1坐-3-基)-3-[3-(4-甲基1；底11井-1-基)丙基]腺 1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-(咪唑-1-基)丙基)脲 1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-羥基乙基)脲 1-(6-氣-5-本基-1ΗΊ|^-3-基)-3-[3-(4-曱基σ底σ井-1-基)丙基]脈 σ比洛烧-1-竣酸(6-氣-5-苯基-1Η-ρ引β坐-3-基)酿胺 (6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)胺基曱酸甲酯 (6-氣-5-本基-1Η-ρ引β坐-3-基)脉 (6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)胺基甲酸苄酯 (6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)胺基曱酸烯丙酯 (6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)胺基甲酸異丁酯 哌啶-1-羧酸(6-氣-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)醯胺 1-(3-(氮雜環丁二烯-1-基)丙基)-3-(6-氯-5-苯基-1Η-吲唑-3-基)脲 1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-氣丙基)脲 1-(6,7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-(咪唑-1-基)丙基)脲 1-(3-胺基丙基)-3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲 1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[4-(4-(吡啶-3-基）咪唑-1-基)-丁 基]脲 1 -(6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-(吡咯烷-1 -基)乙基)脲 2,5-二甲基吡咯烷-1-羧酸(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-醯胺 N-(6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-基）乙醯胺 N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-6-曱氧吡畊-1-羧月米 N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)苄月米 N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)咕啶-2-羧月米 Ν-(6·氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-曱氧苯磺醯胺 1353245 其異構物、其混合物、其消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或 互變異構物、及其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦有關一種醫藥組合物，其包含通式(I)衍生物以作為活性 . 主成份，其中 5 113係為(1 _6C)燒基、芳基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(1-6C) 烷基、稠合於(1-10C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛烷基、多環烷基、烯基、炔基、C0NR1R2、CSNR1R2、C00R1、 SCbRl、C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團係視情況經1或多 個選自下列取代基所取代：CN、N02、NH2、OH、0R1、COOH、 i〇 C(〇)〇Rl、-0_C(0)R1、NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SRI ' S(0)R1、S02IU、NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、 -〇-S〇2IU、-SOrO-IU、芳基、雜芳基、雜環、曱醯基、三氟甲基、 三氟曱基硫基、三氟甲氧烷基或(1-6C)烷基； R5及R6個別選自下列基團：鹵素、cN、N02、NH2、0H、C00H、 15 C(0)0R8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC(0)R8、C(0)NR8R9、NHC(S)R8、 g C(S)NR8R9、SR8、S(0)R8、S02R8、NHS02R8、S02NR8R9、-0-S02R8、 -S〇2_0-R8、三氟曱基、三氟曱氧基、（i_6C)烧基、（1-6C)烧氧基、芳 基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(1-6C)烷基、雜環、環烷基、烯 基、炔基、金剛烷基或多環烷基；此等基團可視情況經1或多個選自 20下列取代基所取代：鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、〇R1〇、COOH、 C(O)OR10、-〇-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10Rll、 ' NHC(S)R10 ' C(S)NR10Rn、SR10、S(〇)R1〇、S〇2R1〇、NHS〇2R1〇、 SO2NRIORII、-O-SO2RIO、-S〇2-O-R10、芳基、雜芳基、甲酿基、三 氟曱基、三氟曱氧基或(1-6C)烷基； 1353245 R1、R2、R8、R9、R10及R11個別係為氫、（ι_6〇烷基、芳基、 烯基、炔基、雜芳基，其自身係視情況經1或多個選自下列取代基所 •取代：鹵素、〇60)烧基、（1-6(：)烧氧基、〇^、1^02、：^112、011、(：0011、 • COO烷基、CONH2、曱醯基、三氟曱基、三氟曱氧基； 5 R1與贮或R8與R9或R10與R11可形成一 5_或6-員環，其可 具有或不具有雜原子，諸如〇、S或N ; 且當R3係為6-員含氮雜芳基或噻唑基或咪唑基或呤唑基時，則 R5及R6中至少一基團係為芳基，視情況經j或多個選自下列取代基 所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、〇R1〇、COOH、C(O)OR10、 i〇 -0-C(0)R1〇、NRiORU、nhc(O)R10、C(0)NR1〇R11、NHC(S)R10、 C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10Rll、 _o_s〇2R10、-SCVO-RIO、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟曱基、三氟 曱氧基或(1-6C)烷基； 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異構 】5物及其醫藥上可接受之鹽。 ^ 本發明尤其有關一種包含通式⑴之衍生物以作為活性主成份的醫 藥組合物，其中： R3係為(1-6C)烧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(i _6C) 烷基、稠合於(1-10C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 2〇基、金剛烷基、多環烷基、稀基、炔基、c〇NR1R2、CSNR1R2、c〇〇R1、 S〇2Rl或C(=nh)NR1基團；此等基團視情況經1或多個選自下列取 代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OIU、coon、C⑼OIU、 -〇-C(0)Rb NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SR 卜 S(〇)IU、S02IU、 NHS02R1、s〇2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-〇s〇2ri、 1353245 -soro-iu、芳基、雜芳基、甲醯基、合氧基、三氟甲基、三氟甲基硫 . 烷基、三氟曱氧基或(1-6C)烷基； * R5係為芳基’視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、 .CN、N02、NH2、OH、〇R1〇、COOH、C(O)OR10、-〇_C(0)R1〇、 5 NR10R1 卜 NHC(0)R1 〇、C(〇)NRl ORU、NHC(S)R10、C(S)NR1 〇Rn、 SRIO、S(O)R10、S02R1〇、NHS02R1〇、so2nrioru、-〇_S〇2R10、 -SCVO-RIO、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟甲基、三氟甲氧基或(i_ 烧基； R6係為鹵素、甲基、環丙基、CN、〇H、甲氧基、三氟甲基、乙 ⑺稀基、乙快基、三氟甲氧基、N〇2、NH24_e2基團； - R1、幻個別係為氫、（1_6C)烧基、芳基、烯基、炔基或雜芳基， - 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：齒素、（i_6c)烷基、 (1-6C)烷氧基、CN、N〇2、Nh2、〇H、c〇〇H、c〇〇 烷基、c〇Ni^ 曱醯基、合氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； 2 15 R1及幻可形成一 5_或&員環，其可具有或不具有雜原子，諸如 〇、S或N ; 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異 物及其醫藥上可接受之鹽。 ' 、本發明較錢面係有關-種包含具有通式(1)之衍生物以作為活性 20主成份的醫藥組合物，其中： 幻係為(ι·6〇烧基、芳基、芳基(1_6C)烷基、雜芳基、雜芳基(16c) 烷基、稠合於(M〇C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛燒基、多環烧基、稀基、块基、C〇NR1R2、c〇〇IU、s〇2Ri^ C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團視情況經丨或多個選自2下列 1353245 取代基所取代：鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、OIU、COOH、C(0)0R1、 -〇-C(0)Rl > NR1R2 ' NHC(0)R1' C(0)NR1R2 ' SRI' S(0)R1' S02R1 ^ ’ NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-0-S02Rl、 ，-so2-o-ri、芳基、雜芳基' 曱醯基、三氟曱基、三氟曱基硫烧基、三 5 氟甲氧基或(1-6C)烷基； R5係為苯基； R6係為氣；
10 ίϋ、R2個別係為氫、（1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或雜芳基， 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、（1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、CN、Ν02、NH2、OH、COOH、COO 烷基、CONH2、 甲醯基、三氟曱基或三氟甲氧基；其異構物、其混合物、其消旋物、 鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物、及其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦有關一種通式(I)之胺基吲唑衍生物作為醫藥之應用，其 中 15 113係為(1 _6C)烧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(1 炫基、稍合於(1-10C)環烧基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烧基、環燒 基、金剛烧基、多環烧基、稀基、快基、0：〇]^111^2、〇3]^1^2、€〇〇尺1、 S〇2IU、C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團係視情況經！或多 個選自下列取代基所取代：CN、N02、NH2、OH、OR1、COOH、 2〇 C(〇)〇Rl、_〇_c(〇)Rl、NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SRI、 S(0)R1 > S02R1 ^ NHS02R1 > S02NR1R2 > C(S)NR1R2 ' NHC(S)R1 > -〇-S〇2Rl、-SOrO-IU、芳基、雜芳基、雜環、甲醯基、三氟甲基、 三氟曱基硫烷基、三氟曱氧基或(1_6〇烷基； R5及R6個別選自下列基團：鹵素、cn、N〇2、NH2、〇H、COOH、 21 1353245 C(0)OR8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC(〇)R8、C(0)NR8R9、NHC(S)R8、 C(S)NR8R9、SR8、S(0)R8、S02R8、NHS02R8、S02NR8R9、-0-S02R8、 • -S02-0-R8、三氟甲基、三氟曱氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、芳 基、芳基(1-6C)烧基、雜芳基、雜芳基(1-6C)烧基、雜環、環烷基、烯 5基、炔基、金剛烷基或多環烷基；此等基團可視情況經1或多個選自 下列取代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、〇R1〇、COOH、 C(O)OR10、-〇-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10Rll、 鲁籲 NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SRIO、S(〇)R1〇、SO2R10、NHSO2R10、 S〇2NR1〇R11、-〇-S〇2R1〇、-SOr〇-Rl〇、芳基、雜芳基、曱醯基、三 10氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烧基； IU、R2、R8、R9、R10及R11個別係為氫、（kc)烷基、芳基、 烯基、炔基、雜芳基’其自身係視情況經1或多個選自下列取代基所 取代：-素、（1-6C)烧基、（1-6C)烧氧基、CN、N02、NH2、OH、COOH、 COO烷基、CONH2、曱醯基、三氟曱基、三氟曱氧基； 15 R1與112或R8與R9或R10與R11可形成一 5-或6-員環，其可 具有或不具有雜原子，諸如〇、S或N; 且當R3係為6-員含氮雜芳基或噻唑基或咪唑基或嘮唑基時，則 R5及R6中至少一基團係為芳基，視情況經丨或多個選自下列取代基 所取代.自素、CN、N〇2、NH2、OH、〇R1〇、COOH、C(O；)OR_10、 20 -0-C(0)R1〇 ^ NR10R11 . NHC(O)R10 - C(O)NR10Rll ' NHC(S)R10 ' C(S)NR10R11 > SR10 ' S(〇)Rl〇 > SO2R10 > NHSO2R10 ' S02NR1〇R11 - -as〇2Rio、-scvo-rio、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟甲基、三氟 甲氧基或(1-6C)烷基； 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異構 -22- 1353245 物及其醫藥上可接受之鹽。 . 本發明尤其有關一種通式(I)之胺基弓卜坐衍生物作為醫藥之應用， '其中： ’、〜 • 幻係為(1-6C)烧基、芳基、芳基(1-6C)烧基、雜芳基、雜芳基(1_6C) 5烧基、稠合於(1-10C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛烷基、多環烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOIU、 SO2RI或C(—NHJNR1基團，此等基團視情況經1或多個選自下列取 •籲代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OIU、COOH、C(0)0IU、 -0-C(0)Rl > NR1R2 > NHC(0)R1' C(0)NR1R2 ' SRI' S(0)R1 > S02R1 ' 10 NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-〇-S02Rl、 -S〇2_〇-Rl、芳基、雜芳基、曱酸基、合氧基、三氟甲基、三氟曱基硫 . 烷基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基； R5係為芳基，視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、 CN、N02、NH2、OH、ORIO、COOH、C(O)OR10、-〇-C(O)R10、 15 NR10RU、NHC(0)R1〇、C(O)NR10RU、NHC(S)R10、C(S)NRl〇RH、 • SRIO、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10RU、-〇-SO2R10、 -so2-o-rio、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟曱基、三氟曱氧基或(1_6C) 烧基； R6係為鹵素、甲基、環丙基、CN、OH、曱氧基、三氟甲基、乙 20 烯基、乙炔基、三氟甲氧基、N〇2、NH2或NMe2基團；
Rl、R2個別係為氩、（1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或雜芳基， ' 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、（1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、CN、N02、NH2、OH、COOH、COO 烷基、CONH2、 曱醯基、合氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； -23- 1353245 R1及R2可形成- 5-或6-員環，其可具有或不具有雜原子 . 0、S 或N ; . 其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物、其互變異構 物及其醫藥上可接受之鹽。 ' 5 本發明較佳層面係有關一種具有通式(I)之胺基吲唑衍生物作為醫
藥之應用，其中： W R3係為(1-6C)烷基、芳基、芳基(丨_6C)烷基、雜芳基、雜芳基(丨_6c) •隹烷基、稠合於(1-10C)環烷基之芳基或雜芳基、雜環、雜環烷基、環烷 基、金剛烧基、多環烧基、稀基 '炔基、c〇NR1R2、c〇〇IU、s〇2Rl、 i〇 C(=NH)R1或C(=NH)NR1基團；此等基團視情況經！或多個選自下列 取代基所取代：幽素、CN、N02、NH2、〇H、OiU、COOH、C(0)〇Ri、 -0-C(0)IU、NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SIU、S(0)Rb S02IU、 NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-0-S02Rl、 -S〇2_0-IU、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三 15氟甲氧基或(1-6C)烷基； _ R5係為苯基； R6係為氣；
Rl、R2個別係為氫、（1_6C)烷基、芳基、烯基、炔基或雜芳基， 其本身視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、（1_6C)烷基、 2〇 (1-6C)烷氧基、CN、N02、NH2、OH、COOH、COO 烷基、CONH2、 甲醯基、三氟甲基或三氟甲氧基；其異構物、其混合物、其消旋物、 ' 鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物、及其醫藥上可接受之鹽。 該通式(I)衍生物可得自對應之3-胺基衍生物(V)，其中位於1·位 置中之氮係視情況使用基團ρΓ保護。pr係為三甲基甲矽烷基乙氧甲 -24- 1353245 基、甲苯續醯基、曱磺醯基或苄基，或已知可用於保護芳族雜環之Njj 基團的基團，如 T.W. Greene, Protecive Groups in Organic Synthesis，J.
Wiley-Interscience Publication (1999)所示
具有通式(Π)之3-胺基1H-吲唑可藉由2-氟苄腈與水合胼或鹽酸胼 10於乙醇或正丁醇型之醇中，於回流下反應2至18小時，而根據R.F.
Kaltenbach，Bioorg. Med_ Chem. Lett· 2 (15)，2259-62 (1999)製得：
iO及K6個別選自下列基團之化合物：氫、鹵素、CN、N02、NH2、 OH、COOH、C(0)〇R8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC(0)R8、C(0)NR8R9、 NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(0)R8、S02R8、NHS02R8、S02NR8R9、 20 -〇-S〇2R8、-SOr〇-R8、三氟曱基、三氟曱氧基、（1-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基、芳基 '芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(1-6C)烷基、環烷基、 烯基、炔基或金剛烷基；此等基團可視情況經1或多個選自下列取代 基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、 _0-C(0)R10、NR10R1 卜 NHC(O)R10、C(O)NR10RU、NHC(S)R10、 1353245 C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHS02R1〇、SO2NR10RU、 -o-so2rio、-so2-o-rio、芳基、雜芳基、甲醯基、三氟曱基、三氟 甲氧基或(1-6C)烷基；可藉由涉及鈀化學之反應自對應之鹵化衍生物 製得：Suzuki (A. Suzuki，Pure Appl. Chem.，63, 419-22 (1991)，Stille (J. 5 Stille, Angew. Chem., Int. Ed., 25, 508-24 (1986)), Heck (R. F. Heck, Org. React., 27, 345-90 (1982)), Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. Buckwald, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998)),
10
此情況下，需保護該反應性官能基。因此，該OH、SH、COOH 及NH2官能基於進行偶聯之前需進行保護。保護基係根據任何熟習此 項技術者已知之方法導入，尤其是T.W. Greene於Protecive Groups in . Organic Synthesis，J. Wiley-Interscience Publication (1999)所述者。較佳 係使用諸如第三丁氧幾基或石夕衍生物保護位於1_位置之氮。以選擇第 二丁基一甲基甲石夕烧基或三異丙基甲石夕烧基甲石夕院基為佳(其可使用 氟陰離子或使用乙酸移除），尤其是使用三甲基甲矽烷基乙氧甲基(其 15可於溶劑諸如四氫呋喃或二°号烷中回流而藉氟化四丁基銨切除(JR ^ Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. Lipshutz, Tetrahedron Lett. 4095 (1986)或於甲醇或乙醇中於回流下藉2N鹽酸切除）。 1-位置以三甲基曱矽烷基乙氧曱基保護之衍生物係藉由該起始化 合物與二甲基曱矽烷基乙氧甲基氯，於氳化鈉存在下於溶劑(諸如二甲 基甲醯胺)中，於環境溫度下進行反應而製得(J p難啊；〇巧 51，1891 (1986); M.P. Edwards, Tetrahedron，42, 3723 (1986))。 相同地’該，坐之LNH氮官能基可藉由諸如曱石夕烷基衍生物、 苄基、胺基甲酸酯或甲苯磺醯基等基團進行保護。例如，當期望以鈀 針對6-位置_化之触物進行偶聯時，•下保護位於^位置中之 -26- 1353245 氮(X=Q、Br 或 I):
ίο 脫保護係根據熟習此項技術者已知之方法進行，由T.W. Greene 描述於 Protecive Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)。例如，若位於丨·位置之保護基係為三甲基甲矽烷基 乙氧甲基，則可如下藉由與氟化四丁基銨進行反應而脫保護： 15
StMes
Bu4NF, THF, reflux ^ —--ί 脫保護 R6~ Η 當涉及使用鈀本身之化學的偶聯的R5或R6中之一包含反應性官 20能基(諸如羥基、胺、硫醇或酸)或通常包括雜原子時，在與鈀進行偶 聯之前亦需保護後者。因此，例如，酚官能基會於經保護形式(例如 〇-爷基)下自氯化衍生物導入，位於中之氮係如前文說明般地經 保護： -27· 1353245
10 15
料基隨後可例如於乙腈中於回流下以三曱基甲石夕烧基峨處理而 除亦可藉由一甲基甲石夕院基乙氧甲基進行保護，其可於溶劑(諸如 四氫吱喃或二姐)中於回流下藉氟化四丁鐘切除财觀岭】 〇rg. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. Lipshutz, Tetrahedron Lett. 4095 (1986))或於甲醇或乙醇中於回流下藉2]^鹽酸切除。 虽R5及R6個別係為芳基及鹵素時，該芳基官能基係使用鈀自偶 聯導入至經溴化位置，位於丨·及3·位置中之氮係適當地經保護。朽以 表不三甲基曱矽院基乙氧甲基且Pr，表示正丁基羰基(其與氮形成正丁 基醯胺)為佳。該醯胺之脫保護階段係於乙醇胺存在下，於回流下於 DMF中進行一週時間。此切除亦可於乙醇中使用氯化亞錫進行(R J.Griffm，J. Chem. Soc，Perkin I，1992, 1811-1819)或於甲醇中使用曱醇 鈉進行(Y Fumkawa，Chem. Pharm. Bull·，1968, 16, 1076)或使用任何其 他醇鹽於對應之醇中進行。
Pr
ArS(0H)2 偶聯
脫保護
-28- (IV) 20 1353245 通式(II)化合物係為所有該官能基習用反應中，藉由3_胺基吲唑之 一級胺官能基的反應製備各種產物的始點，諸如：烧基化、酿化、與 • 羰基衍生物反應之後還原、磺化、轉化成脲或胺基曱酸酯、芳基化 -(Castro反應或Buchwald反應）、及其類者。 5 通式(I)衍生物(其中R3係為H)在Pr係為三甲基甲矽烷基乙氧曱 基時之還原胺化可使用硼衍生物(諸如三乙醯氧基蝴氫化鈉），於二氯 甲烧中於 R1CH0 型齡存在下，於 〇rganic Reacti〇ns，ν〇ι 59, 1-714 (E / Baxter，A. Reitz)所述條件下進行，或藉其他一般用以還原亞胺之還原 劑進行’形成產物’其中R3係為(1_6〇烷基、芳基(1-6C)烷基、雜芳 ίο基(1-6C)烷基、雜環烷基、環烷基或多環烷基，此等基團係視情況經1 或多個選自下列取代基所取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、0R1、 COOH ' C(0)ORl ' -0-C(0)Rl > NR1R2 ' NHC(0)R1 ^ C(0)NR1R2 > SRI ^ S(0)R1' S02R1 'NHS02R1 'S02NR1R2'C(S)NR1R2>NHC(S)R1 > -0-S〇2Rl、-SOr〇-Rl、芳基、雜芳基、曱酿基、三氟甲基、三氟甲 15 基硫烷基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基。
通式(I)衍生物(其中R3係為H)與OCNR1型異氰酸酯之縮合尤其 可於四氫吱 °南中根據 Comprehensive Organic Functional Grout Transformations, Vol. 6 (Katritzky，Meth-Cohn，Rees 1995)進行，形成產 物(其中R3係為CONR1R2，且R1、R2個別係為氩、（1-6C)燒基、芳 基、烯基、炔基或雜芳基’其本身視情況經1或多個選自下列取代基 所取代··鹵素、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、CN、N02、NH2、〇H、 COOH、COO烷基、CONH2、甲醯基、三氟曱基或三氟甲氧基。 通式(I)化合物(其中R3係為H)之磺化可於習用溶劑(諸如例如二 氯甲烷)中’於鹼(尤其是三級胺’諸如三乙胺，或芳族胺，諸如吼咬) -29· 20 1353245 存在下，自RlS〇2Cl型磺醯氣進行，形成產物，其中幻传 .且係為氫' ㈣)烷基、絲、、炔基梅基，^1情 •況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、（1_6C)烧基、（1·6〇烧氧 基、CN、N02、NH2、OH、COOH、COO 烷基、C0Nh2、甲醯基、 5三氟曱基或三氟甲氧基。 土 —化合物IV(其中pr係為三甲基甲矽烷基乙氧曱基)係為3•胺基_5_ 苯基-6-氣-l-[(2-三甲基甲矽烷基乙氧)甲基]吲唑且係依下述方式製得· 钃^ 3-胺基_5_笨基-6-氣小[(2_三甲基甲石夕烧基乙氧)甲基]吲唾 1.63厘米3之乙醇胺及後續2 24克之碳酸鉀係添加於在乃厘米3 ⑺二甲基甲醯胺中之2.4克N-[5-苯基_6_氯-Η(2·三甲基甲石夕絲乙氧) 甲基]吲唑基]丁醯胺(下文所述）中，混合物於回流下加熱1星期。反 應介質於減壓下濃縮至乾，溶於25〇厘米3乙酸乙酯及1〇〇厘米3水中。 藉沉降分離有機相，連續以2倍1〇〇厘米3之水及75厘米3之氣化鈉 溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥、過濾、且隨之於減壓下濃縮口， 15 50C)至乾。所得之粗製油於50 kPa氬壓下，於矽膠管柱(粒徑40至 麵60微米；直徑4厘米)上層析純化，以環己烧/乙酸乙师〇/2〇體積比） 混合物溶離，收集每份35厘米3之提份。結合包含預期產物之提份， 於減壓下蒸發(2 kPa ;贼）。乾燥(9〇 pa ;机)之後，得到〇 Μ克黃 色油形式之3-胺基-5-苯基_6_氯_ι_[(2-三甲基甲矽烷基乙氧）甲基]吲 20 嗤° lH N M R.光譜（300 MHz，（CD3)2SO, δ 以 ppm 表示)： -0.05 化 9H)，〇·83 (t，J = 8 Hz，2H)，3.52 (t，J = 8 Hz，2H)，5.49 (s，2H)， 5.75 (寬幅峰 s，2H)，自 7.3〇 至 7.55 (mt, 5H)，7.77 (s，1H), 7.81 (s，1H). -30- 1353245 N [5-苯基-6-氣-1·[(2_三甲基甲石夕烧基乙氧)甲基]♦坐·3基]丁酿 胺係依下列方式製得： 5
10 15 ,821>耄克苯基鯽酸、於30厘米3蒸餾水中之1.14克碳酸鈉、及最 後347毫克四(二苯膦)把係添加於在18〇厘米^二嘮烷中之2克Ν_[5_ /臭6氣1 [(2·二甲基甲石夕烧基乙氧)甲基]弓卜坐·3基]了酿胺(下文所述) 中。，合物於回流下加熱9〇分鐘，之後使之回復至2〇。〇，以添加1〇〇 厘米乙酸乙酿及100厘米3蒸條水。有機相以1〇〇厘米3飽和氣化納 水溶液洗條，敎降分離，以顧鎂麟。經燒結玻璃漏斗過滤之後， 遽液於減壓下濃縮乾燥(2奶；50。〇。殘留物於50kPa氬壓下，於矽 膠管柱(½ 4G至60微米；直彳i 4厘米)上層滅化，崎己烧/乙酸 乙酯(80/20體積比)混合物溶離，收集每份35厘米3之提份。結合包含 預期產物之提份，於減壓下蒸發(2 kPa ; 50。〇。乾燥(90 pa ; 45t：)之 後’知到2克苯基_6_氣_ι_[(2_三甲基曱矽烷基乙氧)甲基]吲嗤！ 基]丁酿胺之黃色油。 lH N M R.光譜（300 MHz，（CD3)2SO, δ 以 ppm 表示)： 0.05 (s, 9H), 0.85 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (mt, 2H), 2.38 (t，J = 7.5 HZ，2H)，3.56 (t, J = 8 Hz, 2H)，5.70 (s，2H)，自 7.30 至 20 7 55 (mt，5H)，7.91 (s，1H)，T99 (s, 1H)，10.59 (寬幅峰 s, 1H). N-[5-漠-6-氯三甲基曱矽烷基乙氧）曱基]p引唑·3_基]丁醯胺 係依下述方式製得： 0.22厘米3之π比咬添加於在15厘米3氣仿中之Ν-[6-氣-l-[(2-三甲 -31- 1353245 基甲矽烷基乙氧)曱基]弓丨唑-3-基]丁醯胺(下文所述)中，之後添加0.14 厘米3之溴。混合物於20°C下攪拌24小時，之後添加50厘米3之二 . ' 氯甲烷及50厘米3之飽和硫酸納水溶液。攪拌1〇分鐘之後’經燒結 ' 玻璃漏斗濾除不可溶之物質，有機相以50厘米3之飽和氣化鈉水溶液 5洗滌。沉降分離有機相’以硫酸鎂乾燥，過濾且於減壓下濃縮乾燥(2 kPa; 45°〇。殘留物於50 kPa氬壓下，於矽膠管柱(粒徑40至60微米； 直徑3.5厘米)上層析純化，以乙酸乙酯/環己烷(20/80體積比)混合物溶 孀P離，收集每份35厘米3之提份❶結合包含預期產物之提份，於減壓下 瘵發(2 kPa ; 50。〇。乾燥(90 Pa ; 45。〇之後，得到 0.94 克 N-[5-演-6- 10氯_1-[(2-三甲基甲矽烷基乙氧）曱基]0引唑-3-基]丁醯胺之白色固體，熔 - 點 130°C。 lHN M R·光譜（3〇〇MHz，（CD3)2SO,5 以 ppm 表示)： -0.08 (s, 9H), 0.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 (s5 2H), 8.13 (s, 1H), 1^ 8·34 (s，1H)，10.67(寬幅峰 s，1H) N[6氣1 [(2-二曱基曱石夕烧基乙氧）曱基]p引嗅-3·基]丁酿胺係依 20下列方式製得： 3克N-(6-氯-1H_吲唑·3·基)丁醯胺於4〇厘米3二曱基曱醯胺中之 溶，添加於在20厘米3二曱基帽胺中_毫克㈣氫化納中 。冷卻 =5C之後添加2 68厘米3之在1〇厘米3二甲基甲酿胺中的2_(三 土甲石夕烧基)乙氧甲基氯。溫度回復至約21。(：，屍合物授拌2小時。 •32- 1353245 隨之於減壓下蒸發反應介質(2 kPa ; 45t)。殘留物溶於200厘米3乙 酸乙酯及100厘米3蒸餾水中。再次使用2份100厘米3蒸鶴水且使用 100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，經燒結玻璃 •漏斗過濾，之後於減壓下(2kPa ; 50。〇蒸發。殘留物於50kPa氬壓下 5於矽膠管柱(粒徑40至60微米；直徑4.5厘米)上層析純化，以環己烧 /乙酸乙酯(80/20體積比)混合物溶離，收集每份励厘米3之提份。結 合包含預期產物之提份，於減壓下蒸發(2 kPa; 5(TC)。乾燥(9〇 pa; 45°C) 备參之後’得到3克N-[6-氣小[(2-三曱基甲矽烷基乙氧)甲基]吲嗤·3·基] 丁酿胺之黃色油。 10 N.M.R.光譜（300 MHz, (CD3)2SO, δ 以 ppm 表示)： -0.08 (s，9H)，0.83 (寬幅峰 t，J = 8 Hz，2H)，0.96 (t，J = 7.5 Hz，3H)，1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.66 ( s, 2H),7.16 (dd，J = 9 至 2 Hz, 1H)，7‘86(d，J = 2 Hz, 1H)，7.88(d,卜 9 Hz，1H), 10.53 15 (未離析之波峰，1H). ’ N-(6_氣-1 Η』引唑-3-基)丁醯胺 0.1厘米3 丁醯氣在反應介質冷卻至約3它之後添加於75〇毫克在 10厘米3吡啶中之3-胺基-6-氣_1H-吲唑中。該介質隨之使用14小時回 復，19t。反應介質於減壓下蒸乾(2必；4〇。〇。殘留物溶於5〇厘 米=乙醋、50厘米3四氫0夫喃及50厘米3蒸顧水中。有機相再以 =厘米3蒸傲水及50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，之後以硫酸鎮乾 燥經燒結玻璃漏斗過濾，於減壓下蒸發。所得殘留物於5〇 氬壓 下於石夕膠管柱(粒徑40至60微米；直徑2.5厘米)上層析純化 ，以環己 -33· 1353245 獻乙酸乙醋(7_體積比)進行溶離，收集每份25厘米3 合包含預期產物之提份，於減壓下蒸發⑽a;4叫乾燥(9〇ρ/机: 之後，得到200毫克叫氯-1Η·㈣3_基)丁_之白色’) ANiR.光譜（30〇MHz,(CD3)2S〇，s 以卯爪表示)
15 0.98 (t,J = 7 Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (U = 7 Ηζ? 2Ηχ ? 〇g and 2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), l〇 39 析之波峰，1H)，自丨2.50至13.00(寬幅峰未離析之波峰1H) 3-胺基-6-氣-5-苯基-1H4坐係得自3·胺基_5_苯基·6氯 基甲矽烷基乙氧)甲基]α引唑。 、、一Τ 3〇〇微升2N HC1添加於在47毫升甲醇中之1〇8 3毫克化人物3 胺基-5-苯基-6-氯-Η(2_三曱基甲石夕垸基己氧)曱基]假中。反； 140°C下置於微波下歷經15〇秒。 μ ； 該混合物倒於飽和ΚΗ2Ρ04溶液上，使用Ac〇Et進行萃取 相以無水MgS〇4進行乾燥、過遽且濃縮。所得之粗產物經 化，得到63.5毫克化合物3_胺基氯-5-苯基-1H-吲唑。 單離通式(I)化合物，其可藉—般已知方法(例如結0日日、層析或萃取） 純化。 通式(I)化合物可於有機溶劑(諸如醇、酮、醚或氯化溶劑）中， 情況使用無滅有機酸，藉驗之侧轉域域鹽。 子 成本發明之-部分。 • 34· 20 1353245 可提及之醫藥上可接受之鹽的實例係下列鹽類：苯績酸鹽、氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙確酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡糖酸鹽、填 酸鹽、順丁烯二酸鹽、經乙續酸鹽、甲續酸鹽、亞曱基雙_β_羥基萘酸 -鹽、顧鹽、草酸鹽、雙絲酸鹽、雜鹽、水揚酸鹽、_酸鹽、 5硫酸鹽、酒石酸鹽、茶葉鹼乙酸鹽及對_甲苯磺酸鹽。 通式(I)化合物係為激酶抑制劑，因此可用於預防及治療神經變性 疾病、阿爾兹海默氏症(Alzheimer，s disease)、帕金森氏症(Parkins〇n，s 鲁· dlsease)、綱骨癡呆、基底皮f變性、比克氏症(馳，s此·)、中風、 頭顱脊渺卜傷及城神經病、肥胖、原發性高血塵、動脈硬化性心血 1〇管疾病、多囊性印巢徵候群、X徵候群、免疫不全及癌症。 其活性係藉由測量其於成鼠皮質切片中抑制τ-蛋白質之磷酸化的 能力而決定。 自藉由斷頭術處死之8至1〇週大〇FA雄鼠(Iffa_Cred〇)製備厚度 300微米之皮質切>}。其於37°c下在包含45克/公升丙酮酸鹽及葡萄 μ糖之5毫升DMEM介質中培育40分鐘。切片隨之以該介質洗務兩次， _分紐微量試管令(5〇微升於5〇〇微升介質中，含或不含試驗化合物）， 且於37 C下於攪拌培育。兩小時之後，藉離心終止實驗。將該切片溶 解，以超音波處理，且於4。〇下於18300 g下離心15分鐘。上清液中 之蛋白質漠度藉由基於羅利(Lowry)方法之市售檢定(BCA Pr〇tein 20 Assay, Pierce)測定。 該試樣預先於70°C下變性l〇分鐘，於M〇ps_SDS緩衝劑存在下 .至12%Bis-TriS垂直凝膠上分離’電轉移至硝基纖維素膜上。使用 單株抗體AD2(專-性地辨認τ蛋白質之Ser396/4(M經鱗酸化抗原決 定部位)進行免疫標記。該免疫活性蛋白質係藉由添加第二種針對老鼠 •35· 1353245
IgGs且偶聯於過氧化酶之第二種抗體及化學發光受質而顯現。所得之 放射自顯影照片最後使用Syngene之「GeneTools」軟體(GeneGnome, Ozyme)定量，以決定ic50值。 通式(I)之化合物具有極高優勢之活性，尤其是部分化合物具有低 5 於 ΙΟΟμΜ 之 IC5Q 值。 藉LC/MS分析產物之條件在LC部分係於Waters Alliance 2695裝 置上產生’而質量部分係於Waters-Micromass Platform II上產生。
10 15
以下實施例係說明本發明，而不構成限制。 宜施例A1 : Ν·丁基-6-氣-5-苯基-1H-吲唑-3-胺 f /継：24毫克正丁縣113毫克三乙酿氧基喊化納添加於1〇〇 毫f 3-胺基-5_苯基-6-氯小[(2_三甲基甲石夕炫基乙氧)曱基沖坐於5厘 米3二氯曱射之溶液t。於環境溫度下3小時之後，使反應介質水 解’之後以二好鮮取。有機相以硫酸鎂乾燥，過紅蒸發。粗產 物於二氧化矽上層析純化(溶離物：乙酸乙酯/己烷(8〇/2〇，，可得 到21毫克丁基[6-氣-5-苯基_1_(2_(三甲基石夕燒基)乙氧甲基❿引唾-3_ 基)胺(黃色固體)。 質譜：432 [M+H]+ ’滯留時間：5 26分鐘。 !H NMR [d6-DMSO]： 7.83 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 6.25 2〇 (1H, t, J = 6 Hz), 5.49 (2H, s), 3.52 (2H, t,J = 8 Hz), 3.24 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (2H, t, J = 8 Hz), -〇 〇7 (9H, s). •36- 丄 #一”^ : 〇·7 毫升 2N ΗΓΊ、兵 曱某矽浐美V气田1 C1添加於21毫克丁基[6-氯-5-笨基-1·(2-(三 及二入二二、土…㈣3·基)胺於G.3厘米3甲醇中之溶液中。 因：二，境溫度下攪拌48小時’回流Η、時’之後蒸發。所得之 洛π辦、、工下乾燥’產生16宅克Ν_丁基_6_氯_5_苯基·1Η-，坐_3_胺(黃 色固體）。 質譜：300 [Μ+Η]+，滞留時間：4 25分鐘。 ^ H NMR [d6-DMSO]： 7.52 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 3.30 (2H, t, J - 7 Hz), 1.61 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz). 10
實魅!1.A2 · M6-氣-5-苯基-1Η·吲吐J-基胺基)噻吩_2•腈 38毫克2-二環己基膦基_2’-(n，N-二甲胺基）聯苯、20毫克 Pd2dba3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(〇))、52毫克2_氰基_3_溴噻吩及23毫 克第三丁醇鈉添加於在〇·5毫升nmp (1 _甲基_2_吡咯烷酮)中之S2毫克 化合物3-胺基_5·苯基-6·氣-l-[(2-三甲基甲矽烷基乙氧)甲基Μ唑中。 該反應於140°C下置於微波下3分鐘。經一般處理之後’粗產物 以2N HC1甲醇溶液處理，純化後產生8.4毫克3-(6-氯-5-苯基-1H-吲 唑-3-基胺基)噻吩-2-腈。 質譜：351 [M+H]+，滯留時間：4.19分鐘。 JH NMR [dg-DMSO]: 7.40 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (2H, s)v -37- 20 1353245 實施例A3至A5
以下實施例係依與A2相同之方式得到。 N° 名稱 起始物質 滯留時間 /[Μ+Η]+ NMR d6-DMSO,除非另有 陳述 A3 (6-氣-5-苯 基-1H-吲 〇坐 -3-基）(吡啶 -2-基)胺 2-溴吡啶 2.89/ 321 7.07 ppm (b，1H)，自 7.36 ppm 至 7_50 ppm (m, 5H)， 7.55 ppm (b, 1H), 7.67 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (s, 1H), 7.95 ppm (1, 1H), 8.21 ppm (b, 1H) 於 MeOD A4 (6-氯-5-苯 基-1H-吲 〇坐 -3-基)(5-硝基 吡啶-2-基) 胺 2-漠-5-确基 σΛσ定 4.58/ 366 自 7_42 至 7.52 ppm (m, 5H), 7.63 ppm (s, 1H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.94 ppm (d, J = 9 Hz, 1H), 8.43 ppm (dd, J = 2.5 and 9 Hz, 1H), 9.13 ppm (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 ppm (bs, 1H), 9.55 ppm (bs, 1H) A5 (6-氣-5-苯 基-1H-吲 哇 -3-基)(6-甲氧 0比。定-2-基) 胺 2-溴-6-甲氧 吡啶 3.87 ppm (s, 3H), 6.31 ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 ppm (bd，J = 7.5 Hz, 1H)，自 7.35 至 7.50 ppm (m，5H)， 7.36 ppm (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (bs，1H)於 CDC13 -38- 135.3245 實梅祖 1:N介氣‘5m引唾士基)·Ν，-笨脲 1〇2·2 ^ 中反雁入:於/土乙乳)甲基H°坐於2·5厘米3四氫吱0南中之溶液 中。反應η練境溫度下_ 24小時之後蒸發。粗錢於二氧化 石夕層析純化(溶離物：：氣甲__/2_)，可得到122.5毫克Η6·
10 =5-苯基·Η2_三甲基魏基乙氧f基阳雜 苯脲(無色固 體）。 質譜：493 [M+H]+，滞留時間：6〇2分鐘。 11!^[〇16彻30]:9.89(出，寬幅峰5)，986(111，寬幅峰认82〇瓶 s), 8.07 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 5.81 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 8 Hz) 0.92 (2H, t, J = 8 Hz), -0.12 (9H, s)v ’ B篇2麟：i毫升2NHC1添加於i〇6毫克l [6氯$•苯基小(2_三甲基 每魏基乙氧曱基)·1Η斗坐_3_基]_3苯躲12厘米3甲醇中之溶液中。 反應介質於環境溫度下攪拌48小時，回流下餅5小時，之後蒸發。 所得之_於真空下賴，產生82毫克Ν·(6|5·笨基 基)-Ν’-苯脲(無色固體）。 20質譜：363 [Μ+Η]+ ’滯留時間：5 15分鐘。 H NMR [dpDMSO]: 12.64 (1Η，寬幅峰 s), 9.70 (1Η,寬幅峰 s)， 9 59 (1H, ttl# s), 8.07 (in, S), 7.64 (1H, s), 7.50 (7H m), 7.30 (2H m)，7.0 (1H, m). ’ ’ -39- 1353245 肩化例Bg . 1-(6-氯-5-苯基-1H-令坐-3-基)-3-(4-乙氧笨基)服 • 36.4毫克異氰酸4-乙氧笨酯添加於在1毫升THF中之8〇毫克3_ 5胺基-5-笨基·6·氯小[(2-三曱基曱矽烷基乙氧)曱基]吲唑中。該混合物 於50°C下加熱1小時，之後於飽和ΚΗ2Ρ04溶液中水解，以二氣甲烷 萃取。乾燥且蒸發之後’粗產物於二氧化石夕上使用Ac〇Et/己烧混合物 ^層析純化。所得產物於2毫升1/1 MeOH/2N HC1混合物中於回流下脫 保護3小時。得到62.5毫克1-(6-氯-5-苯基-1H，唑-3-基)-3-(4-乙氧苯 10 基)月尿。 質譜：407 [M+H]+，滯留時間：4.36分鐘。 *H NMR [d6-DMSO]: 1.3 (3H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87 and 7.36 (AA’-BB’，4H)，7.36·7.50 (5H, m), 7.63 (1H, s)，8.08 (1H, s)， 15 9.53 (2H, s), 12.53 (1H, s).
實施例B3至B12 ： 產物B3至B12係依與產物B2相同之方式製得 N° 名稱 起始物質 滞留時間 /[Μ+ΗΓ NMR d6-DMSO B3 1-(6-氣-5-本 基-1H·吲唑 異氣酸 3,4-二氯 4.75/ 407[M-H] 自 7.38 至 7.48 ppm (m， 6H), 7.53 ppm (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.90 1353245
-3-基)-3-(3,4· 苯酯 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 ppm (s, 1H), 9.70 ppm (s, 二氣苯基)脲 1H), 9.84 ppm (s, 1H), 12.72 ppm (bs, 1H) B4 3-[3-(6-氯-5- 異氰酸苯 3.71/ 373 2.56 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 ppm (m, 2H), 3.61 (s, 苯基-1Η-吲 乙酯 3H),自 7.36 至 7.50 ppm °坐-3-基）-脱 (m, 5H), 7.58 ppm (s, 1H), 7.81 (b, 1H), 8.08 ppm (s, 基]-丙酸甲酯 1H), 9.48 ppm (s, 1H), 12.52 ppm (bs, 1H) B5 1-(6-氣-5,本 異氰酸 3.26/ 406 3.10 ppm (s, 6H),自 7.38 至 基-1H-吲唑 4-(二甲胺 7.50 ppm (m, 5H), 7.64 (b, 4H), 7.66 ppm (s, 1H), 8.03 -3-基）-3-(4- 基)苯酯 ppm (s, 1H), 9.70 ppm (s, 1H), 9.95 ppm (s, 1H), 12.72 二甲胺基苯 ppm (bs, 1H) 基)脲 B6 1-(6-氣-5-苯 異氱酸異 3.95 329 1.16 ppm (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.85 ppm (m, 1H),自 7.38 基-1H-吲唑 丙酯 至 7_50 ppm (m, 5H)，7.58 -3-基)-3-異丙 Dpm (b, 1H), 7.60 ppm (s, 基脉 1H), 8.10 ppm (s, 1H), 9.36 3pm (s, 1H), 12.48 ppm (bs, 1H) B7 1-(6-乳-5-苯 異氰酸環 4.37/ 369 自 1.3 至 1.9 ppm (m， 基-1H-吲唑 己醋 10H)，3.58 ppm (m，1H)，自 -3-基)-3-環己 7.38 至 7.49 ppm (m，5H), 基脲 7.57 ppm (s, 1H), 7.68 3pm (bd, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 ppm (s, 1H), 9.38 ppm (s, 1H), 12.48 ppm (bs, 1H) •41 - 1353245
B8 1-(6-氣-5-苯 基·1Η-吲座 異氰酸 3-(三氟甲 4.61/ 431 7.34 ppm (bd, J = 8 Hz, 1H), 自 7.38 至 7.49 ppm (m， 5H), 7.53 ppm (t, J = 8 Hz, -3- 基笨酯 1H), 7.66 ppm (s, 1H), 7.69 基）-3-(3-(三 ppm (bd, J = 8 Hz, 1H), 7.98 ppm (bs，1H)，8.03 ppm (s， 氟甲基）苯 1H), 9.71 ppm (s, 1H), 9.96 ppm (s, 1H), 12.76 ppm (bs, 基)脲 1H) B9 1-(6-氣-5-苯 異氰酸 4.2/ 397 3.02 ppm (t, J = 7 Hz, 2H), 3.46 ppm (m, 2H), 6.92 ppm 基-1H-吲唑 2-(嚷吩-2- (dd, J = 1.5 and 3.5 Hz, 1H), 6.95 ppm (dd, J = 3.5 and 5 -3- 基)乙酯 Hz, 1H), 7.32 ppm (dd, J = 基）-3-(2-(°¾ 1.5 and 5 Hz，1H),自 7.37 吩-2-基）乙 至 7_49 ppm (m, 5H), 7.58 基)脲 ppm (s, 1H), 7.80 ppm (bt, J = 6 Hz, 1H), 8.08 ppm (s, 1H), 9.50 ppm (s, 1H), 12.48 ppm (bs, 1H) BIO (1，3-苯并間 異氰酸 4.19/ 5.97 ppm (s, 2H), 6.81 ppm 407 (dd, J = 2.5 and 8.5Hz, 1H), 二氧雜戊烯 1，3-苯并 6.84 ppm (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), -5-基）-3-(6- 間二氧雜 自 7.35 至 7.50 ppm 氣-5-苯基 戊稀-5-酉旨 m, 5H), 7.65 ppm (s, 1H), 8.05 ppm (s, 1H), 9.56 ppm -1H-弓丨唾-3- [s, 1H), 9.6 ppm (s, 1H), 12.65 ppm (bs, 1H) 基)脲 Bll 1·(6-氣-5-苯 基-1Η-吲唑 異氰酸 3,5-二甲 3.76/ 382 2.13 ppm (s, 3H), 2.29 ppm (s，3H)，自 7.36 至 7.50 ppm (m, 5H), 7.64 ppm (s, 1H), 8.03 ppm (s, 1H), 8.75 -42- 1353245 -3-基)-3-(3,5-二甲基異呤 唑-4-基)脲 基異崎唑 -4-酯 PPm (s, 1H), 9.74 ppm (s, 出)，12.68 ppm (bs，1H) B12 1-苄基-3-(6-氣—5-苯基 -111-吲唑_3-基)脲 異氱酸苄 酷 4.2/ 377 4.43 ppm (d，J = 6 Hz, 2H)， 自 7·2〇 至 7.50 ppm (m， 1〇Η), 7.58 ppm(s, 1H), 8.10 ^ 2s，邱，9.57 ppm (s， 1H)，12.50 ppin (s, 1H) B13 1-(6-氯-5-苯 基-1H-0引《坐 異硫代亂 酸苯乙酯 PPm (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3-86 ppm (dt, J = 5.5 and 7.0 Hz，2H)，自 715 至 7 35 -3-基)-3-(苯 PPm (m，5H)，自 7.35 至 乙基)硫脲 J-5〇 PPm (m, 5H), 7.64 ppm ☆ 1H)，837 PPm (s，1H), ^-14 ppm (t, J = 5.5Hz, 10 97 PPm (s, 1H), (s, 1H)
*關C1-:卜(6-氯·5_苯基-1Η·吲峻·3_基)-3-[H4-曱基哌+1-基)-丙 基]脲 茗7 : 62微升吡啶及125微升氯曱酸乙酯連續添加於在2毫升二 氯甲烷中之387.8毫克3-胺基-5-苯基-6-氣-1-[(2-三甲基甲矽烷基乙氧) 甲基]P引咬中。反應於75分鐘之後完成。水解之後，萃取且蒸發，得 到571毫克粗製胺基甲酸酯，（6-氣-5-苯基]H-吲唑-3-基)胺基甲酸乙 酯。 篇廢段：377毫克4-(3-胺基丙基)-1-甲基哌畊添加於在2.5毫升三氣 •43 - 1353245 甲苯中之106毫克前述胺基甲酸酯中，反應於200°C下微波輻射下進 行20分鐘。藉製備LC/MS(乙腈/pH=9緩衝劑)純化之後，得到60毫 克1-[6-氣-5-笨基-1-(2-三曱基石夕炫基)-乙氧甲基]-1H-b引唾_3_ 基)_3-[3-(4·甲基°底0井小基)丙基]脉。 5 篇^潛段··前述化合物溶解於2毫升1/1 MeOH/2N HC1混合物中，調 至回流歷經3小時。
lU NMR [d6-DMSO]: 1.63 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.33 (10H, m), 3.21 (2H, m), 7.36-7.48 (5H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, s), i〇 9.37 (lH,s), 12.70(lH,s). 實施例C2 $ riQ 辛產物Cl相同之方式製得 起始物質
-(咪唑-1. 基)丙基胺 滞留時間 /[Μ+ΗΓ 3/ 395 3.36/ 331
NMR d6-DMSO 2.05 ppm (m, 2H), 3.24 ppm (m, 2H), 4.25 ppm (t, J = 6
Hz，2H)，自 7.38 至 7.49 ppm (m, 5H), 7.61 ppm (s, 1H), 7.69 ppm (bs, 1H), 7.76 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.83 ppm (bs, 1H), 8.08 ppm (s, 1H), 9.19 ppm (s, 1H), 9.53 ppm (s, 1H), 12.53 ppm (bs, m__ 3.27 ppm (m, 2H), 3.49 ppm (t, J = 6.5Hz, 2H), M 7.38 至 7.50 ppm (m，5H), 7.59 -44 - 1353245
-3-基）-3-(2-羥乙基)脲 ppm (s, 1H), 7.83 ppm (b, 1H), 8.10 ppm (s, 1H), 9.49 ppm (s, 1H), 12.50 ppm (bs, 1H) C5 1-(6-氣-5-苯 基-1H-吲唑 -3- 基）-3-[3-(4-甲基σ底11井_ι_ 基)丙基]脲 3-(4-甲基 -口辰口井-1- 基)丙基胺 2.52/ 427 C6 0比σ各烧-1-幾 酸(6-氮-5-苯 基-1Η-吲唑 -3-基)醯胺 0比0各烧 4/ 340 1.84 ppm (m, 4H), 3.37 ppm (m，4H),自 7.37 至 7.49 ppm (m, 5H), 7.61 ppm (s, 1H), 7.72 ppm (s, 1H), 8.80 ppm (s, 1H), 12.62 ppm (s, 1H) C7 氣-5-苯基 -111-吲唑-3-基)胺基曱酸 曱酯 氣甲酸甲 酯 4.1/ 302 3·66 ppm (s, 3H),自 7.33 ppm 至 7.49 ppm (m, 5H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.78 ppm (s, 1H), 10.1 ppm (s, 1H), 12.80 ppm (s, 1H) C8 (6-氯-5-苯基 -1H-H °坐-3- 基)脲 氨水溶液 3.39/ 287 6.89 ppm (bs，2H),自 7.37 ppm 至 7_49 ppm (m, 5H)， 7.59 ppm (s, 1H), 8.09 ppm [s, 1H), 9.37 ppm (s, 1H), 12.51 ppm (bs, 1H) C9 (6-氯-5-苯基 氣甲酸苄 4.5/ 378 5.14 ppm (s，2H)，自 7·29 至 7.49 ppm (m, 10H), 7.65 •45- 1353245
-1H-吲唑-3- 酯 ppm (s, 1H), 7.76 ppm (s, 1H), 10.08 ppm (bs? 1H), 基)胺基曱酸 10.77 ppm (bs, 1H) τ'SI CIO (6-氯-5-苯基 氣甲酸稀 4.4/ 328 4.61 ppm (dl,J = 5 Hz, 2H), 5.21 ppm (dl,H= 11Hz, 1H), -1 Η-口引0坐-3- 丙酯 5.34 ppm (dl,J = 17.5 Hz, 1H), 5.96 ppm (m, 1H),自 基)胺基甲酸 7.39 至 7.49 ppm (m, 5H), 烯丙醋 7.65 ppm (s, 1H), 7.78 ppm (s, 1H), 10.06 ppm (bs, 1H), 12.76 ppm (bs, 1H) Cll (6-氣-5-苯基 氣甲酸異 4.55/ 344 0.90 ppm (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.90 ppm (m, 1H), 3.86 ppm -1Η-11 引。坐-3- 丁酯 (d, J = 6.5Hz，2H)，自 7.38 基)胺基甲酸 ppm 至 7.49 ppm (m，5H)， 異丁酯 7.66 ppm (s, 1H)，7.79 ppm (s, 1H), 9.93 ppm (bs, 1H), 12.93 ppm (bs, 1H) C12 唆咬-1-叛酸 °底°定 3.92/ 1.40 ppm (m, 4H), 1.60 ppm 355 (m, 2H), 3.43 ppm (m, 4H), (6-氯-5-苯基 自 7·37 至 7.50 ppm (m, -1Η-吲唑-3- 5H), 7.61 ppm (s, 1H), 7.62 ppm (s, 1H), 9.07 ppm (s, 基)醯胺 1H), 12.62 ppm (s, 1H) C13 1-(3-(氮雜環 氮雜環丁 1.50 ppm (m, 2H), 2.02 3pm (m, 1H), 3.20 ppm (m, 丁二稀-1-基) 二烯(二次 2H), 2.54 ppm (masked, 2H), 3.27 ppm (masked, 4H)，自 丙基)-3-(6-氣 -5- 苯基 添加） 7.35 ppm 3L 7.50 ppm (m, 5H), 7.59 ppm (s, 1H), 7.72 -46- 1353245
-3- 基)脲 ppm (bt, J = 6 Hz, 1H), 8.09 ppm (s, 1H), 9.44 ppm (s, 1H), 12.50 ppm (s, 1H) C14 1-(6-氣-5-本 基-1H-吲唑 -3-基）-3-(3-氯-丙基)躲· 氮雜環丁 二烯(HCL 開環） 4.26/ 363 1.94 ppm (m, 2H), 3.30 ppm (masked, 2H), 3.60 ppm (t，J = 6.5 Hz，2H)，自 7.38 ppm 至 7.50 ppm (m，5H)， 7.58 ppm (s, 1H), 7.60 ppm (bt,J = 6 Hz, 1H), 8.07 ppm (s, 1H), 9.40 ppm (s, 1H), 12.41 ppm (s, 1H) C15 1-(6,7-二氟 -5- 苯基 -3- 基）-3-(3-(咪 哇-1-基）丙 基)脲 3-(咪唑-1- 基)丙基胺 1.94 ppm (m, 2H), 3.18 ppm (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.02 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.89 ppm (s, 1H), 7.21 ppm (s, 1H), 7.42 ppm (bt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 ppm (bt, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 ppm (bd, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 ppm (s, 1H), 7.73 ppm (bt, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 ppm (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.58 ppm (s, 1H) C16 1-(3-胺基丙 基）-3-(6-氯 -5- 苯基 -111-弓丨。坐-3-基)脲 3-胺基丙 基胺 2.74/ 344 1.77 ppm (m, 2H), 2.81 3pm (m, 2H), 3.28 ppm (m, 2H),自 7.38 ppm 至 7_50 Dpm (m, 5H), 7.60 ppm (s, 1H), 7.81 ppm (m, 3H), 8.08 ppm (s, 1H), 9.54 ppm (s, 1H), 12.54 ppm (s, 1H), C17 1-(6-氯-5-苯 基-1H-吲唑 -3- 4-(4-(吡啶 -3-基)咪唑 2.95/ 486 1.51 ppm (m, 2H), 1.90 )pm (m, 2H), 3.26 ppm (m, 2H), 4.23 ppm (t,J = 7 Hz, 2H),自 7.37 ppm 至 7.49 -47- 1353245
基）-3-[4-(4-( 吡啶-3-基)咪 -1-基)丁基 胺 ppm (m, 5H), 7.58 ppm (s, 1 Η), 7.75 ppm (m, 2H), 8.08 ppm (s, 1H), 8.37 ppm (d, J =2 Hz, 1H), 8.47 ppm (m, 唑-1-基）丁 1H), 8.69 ppm (dd,J = 1.5 and 5Hz, 1H), 9.00 ppm (bs, 基]脲 1H), 9.12 ppm (d, J = 2 Hz, 1H), 9.48 ppm (s, 1H), 12.40 ppm (bs, 1H) C18 1-(6-氣-5-苯 2-(吡洛烧 2.8/ 384 1.83 ppm (m, 2H), 1.99 ppm (m, 2H), 3.03 ppm (m, 基-1H-吲唑 -3- -1-基）乙 2H), 3.28 ppm (m, 2H), 3.56 ppm (masked, 4H),自 7.36 基)胺 基)-3-(2-。比咯 ppm 至 7.49 ppm (m, 5H), 烧-1-基）乙 基)脲 7.61 ppm (s, 1H), 7.80 ppm (bt,J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 ppm (s, 1H), 9.65 ppm (s, 1H), 10.02 ppm (bs, 1H), 12.62 ppm (bs, 1H) C19 2,5-二甲基 2,5-二甲 4.08/ 1.10 and 1.21 ppm (d,J = 369 7 Hz, 6H), 1.50 and 1.61 ppm (m, 2H), 1.99 and 2.12 3pm (m, 2H), 4.03 and 4.15 -吡咯烷-1-羧 基-吡哈烧 酸(6-氣_5·苯 ppm (m，2H),自 7.36 至 基-1Η-吲唑 7.49 ppm (m, 5H), 7.60 ppm s, 1H), 7.67 and 7.69 ppm s,lH), 8.52 and 8.66 ppm (s, 1H), 12.60 ppm (bs, 1H) -3-基)醯胺 實施例D1 : N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)乙脎 33毫克乙醯亞胺甲酯添加於在3毫升乙腈及12毫克乙酸中之50 毫克3-胺基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑中。反應於180°C微波輻射下放置5 5 分鐘。一般處理且經二氧化矽純化之後，得到35毫克N-(6-氯-5-苯基 -1H-吲唑-3-基）乙月米。 -48- 1353245 實施例D2至D4 依與D1相同之方式得到下列產物。 N。 名稱 起始物質 滯留時間 /fM+Hf NMR D2 N-(6-氯-5-苯 甲 氧 3.61/ 379 4.08 ppm (s，3H)，自 7·40 基-1H-吲唑 比。井-2-缓 至 7.50 ppm (m, 5Η)，7.68 -3-基)·6·甲氧 0比Β井-2-叛基 月米 醯亞胺乙 酯 ppm (s, 1H), 7.93 ppm (s, 1H), 8.24 ppm (bs, 1H), 8.43 ppm (s, 1H), 8.69 ppm (bs, 1H), 9.27 ppm (s, 1H), 12.80 ppm (bs, 1H) D3 Ν-(6-氯-5-苯 苄醯亞胺 3.42/ 347/ 自 7.36 ppm 至 7·50 ppm 基-1Η-吲唑 -3-基)-午月米 乙酯 (m, 8H), 7.64 ppm (s, 1H), 7.80 ppm (s, 1H), 8.12 ppm (m, 2H), 8.24 ppm (bs, 1H), 8.76 ppm (bs, 1H), 12.60 ppm (bs, 1H) D4 Ν-(6-氯-5-苯 吡啶-2-缓 自 7.35 至 7.50 ppm (m, 基-1Η-吲唑 -3-基）-。比11 定 -2-羧月米 醯亞胺乙 酯 5H), 7.54 ppm (dd, J = 5,0 and 7.5 Hz, 1H), 7.67 ppm (s, 1H), 7.87 ppm (s, 1H), 7.94 ppm (dt, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.30 ppm (bs, 1H), 8.58 ppm (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.64 ppm (bs, 1H), 8.58 ppm (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H), 12.70 ppm (bs, 1H)
5 實施例El : N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-曱氧苯磺醯胺 裘/ 沒：0.236厘米3吡啶及26.5毫克3-曱氧苯基磺醯氯添加於54.1 -49- l353245 毫克3_胺基_5·苯基_6·氯小仏甲基甲魏基乙氧)甲基㈣坐於2爲 升二乳甲炫中之溶液中’反應介f於環境溫度下授拌Μ ^ 蒸發。粗^於二氧化較層析純化(溶離物：二氯找/丙剛嫩後 v/v))，可付到:0宅克^N-[6-氣-5-笨基·吩(三甲基石夕燒基)乙氧甲 基)-1Η-吲嗤-3-基]-3-甲氧苯續g盘胺(無色發泡物）。 質謹：546[M+H]+ ’滯留時間·· 4 24分鐘。
嗞 NMR [d6-DMSO]: 10_96 (1H，s)，7 37 〇H，s)，7 % (ih (8H, m), ,17 (1H, dd), 5.63 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (2H, ； J=8 hz) 10 0.74 (2H, t, J=8 Hz), -0.12 (9H, s). )’ 15 % P継:1厘米3之2N HC1添加於1〇 8毫克1N [6氯5苯基 甲基=烧基)乙氧甲基HH_♦坐_3·基]·3·甲氧苯俩胺於！厘米& 中之溶液巾。反齡質於魏溫度τ·48㈣，且於财下 小時，之後蒸發。所得_於真空τ乾燥，得到8毫克峰氯 基-m·吲唑-3-基)-3-甲氧苯磺醯胺(無色固體）。 質譜：414[M+H]+，滯留時間：4 〇4分鐘。 H NMR [d6_DMSO]: 12.9〇 (1H，寬幅峰办 1〇 H， 〇 (1H-^7-31-7-56^H,s),7.20(lH,dd)53.77(3H,s, 本發明醫餘合物係包含通式(1)化合物或該化合物之鹽， =質狀態或為與任何其他醫藥上相容之產物(可為惰性或生理活性） 。之組合物喊。本發明醫藥可經σ、非經腸、直腸或局部使用。 •50- 囊、豆狀固體組合物可使用鍵劑、丸劑、粉末(硬質明膠膠 L合物中，本伽活性域㈣於氬氣流 遇合。此ί組:物亦：：：:纖^ ·乳糖或二_ 劑酸_石）' 著種耐
、”工口技藥用之液體組合物可使用醫藥上 =糖㈣劑’其包含惰性稀釋劑，諸如水、乙:甘=物 甜来ίΓΐ电。此等組合物可包含除稀釋劑以外之物質，例如潤渴劑、 甜味劑、增稠劑、調味劑或安定化產物。 咖仏』 液使狀無随合物时水衫含水形式之溶液、懸浮 液或礼液為佳。;谷劑或佐藥可使用水、丙二醇、聚乙 ΐ 是 散劑及安定二可、乳化劑、分 15 、照光或加熱。亦可製備成可在使用時溶解於無菌水或 可/、他可注射之無菌介質中的無菌固體組合物。 、’”' / ^腸投藥用之組合物係為栓劑或直腸膠囊，其除了活性產 包含賦形劑，諸如可可脂、半合成甘油喊聚乙二醇。 20 鼻滴==娜物可為_、洗—口劑、 本發明標的係為具有通式⑴胺基啊及其醫藥上可接受之越的化 a物及其應:用，其侧於製備供預防及治療因激酶之異常活性所致之 疾病的醫藥組合物’諸如例如與神經變性疾病、阿_海 (AlzheimerJsdisease) ^ (Parkinson^disease) ^ ' -51- 1353245 基底皮質變性、比克氏症(Pick，Sdisease)、中風、頭顱脊趙外傷及末稍 神經病、肥胖、代謝疾病、第Π型糖尿病、原發性高金壓、動脈硬化 .性心血管疾病、多囊性印巢徵候群、X徵候群、免疫不全及癌症之激 . 酶。 5 異常激酶活性可提及例如P13K、AkT或GSK30、CDK及其類者。 在人類治療應用中，本發明化合物特別用於治療及/或預防神經變 性疾病、阿爾茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(parkins〇n，s 一 disease)、額頂骨癡呆、基底皮質變性、比克氏症(pick，s此_)、中風、 頭顱脊髓外傷及末稍神經病、肥胖、代謝疾病、第π型糖尿病、原發 ίο性高血壓、動脈硬化性心血管疾病、多囊性卵巢徵候群、χ徵候群、 免疫不全及癌症。 劑量係視所需之效果、治療持續時間及所用之投藥路徑而定；通 常成人經口劑量係介於每日5毫克及1〇〇〇毫克之間，而單元劑量係工 毫克至250毫克活性物質。 15 通常，醫師可視欲治療患者之年齡、體重、及所有其他因素決定 適當之劑量。 以下貫知例係說明本發明組合物：
實施例A 根據一般技術製備具有以下組成之硬質明膠膠囊，劑量為5〇毫克 2〇 活性產物： ’ -通式(I)化合物...50毫克 -纖維素…18毫克 •乳糖…％毫克 -勝態一氧化石夕...1毫克 -52- 1353245 -繞甲基澱粉鈉...10亳克 -滑石...10毫克 -硬脂酸鎂…1毫克 實施例Jg 依一般技術製備具有以下組成之錠劑，劑量為50毫克活性產物·· -通式(I)之化合物..·5〇毫克
10 -乳糖...104毫克 -纖維素...40毫克 -波利唯酮(P〇lyvid〇ne)...10毫克 -羧曱基澱粉鈉...22毫克 -滑石·..10毫克 -硬脂酸鎂...2毫克 -膠態二氧化矽...2毫克 15 -經曱基纖維素、甘油與二氧化鈦之混合物(72/3.5/24.5)適量，使 _^經塗覆之錠劑為…245毫克 實施你丨Γ 製備具有下列組成而包含10毫克活性產物之可注射溶液： -通式(I)化合物...10毫克 -苄酸...80毫克 -辛醇…0·06毫升 -苄酸鈉...80毫克 -95%乙醇…0.4毫升 -53- 135*3245 -氫氧化鈉...24毫克 -丙二醇...1.6毫升 -水...適量至達4毫升 本發明亦有關一種預防及治療涉及τ蛋白質之磷酸化的疾 5 病之方法，其係投予通式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽。
-54-

Claims (1)

1353245 專利申請案第96144479號 Patent Application. No. 96144479 匕申請專利範圍替換本-附件(三) ided Claims in Chinese - Encl.fllh
(民國100年08月05日送呈) (Submitted on August 5,2011) 十、申請專利範圍： 1. 一種通式(I)化合物之製備方法
φ R5及R6個別選自下列基團：鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、 C(0)0R8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC(0)R8、C(0)NR8R9、 i〇 NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(0)R8、S02R8、NHS02R8、 S02NR8R9、-0-S02R8、-S02-0-R8、三氟甲基、三氟曱氧基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烧氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基(1-6C) 烧基、雜環、環烧基、烯基、炔基、金剛烧基或多環烧基；此等基 團可視情況經1或多個選自下列取代基所取代：鹵素、CN、N02、 15 NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、 NHC(O)R10、C(O)NR10RU、NHC(S)R10、C(S)NR10RU、SR10、 • S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10Rll、-〇-SO2R10、 -SOrO-R10、芳基、雜芳基、曱醯基、三氟曱基、三氟曱氧基或(1-6C) 烧基； 20 當R3係為(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、雜芳基(1-6C)烷基、雜環 • 烷基、環烷基或多環烷基；此等基團係視情況經1或多個選自下列 取代基所取代：鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、OiU、COOH、C(0)0R1、 -0-C(0)Rl、NR1R2、NHC(0)R1、C(0)NR1R2、SRI、S(0)R1、 S02R1、NHS02R1、S02NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-0-S02Rl、 -55- 1353245 / -S02-0-Rl、芳基、雜芳基、曱醯基、三氟曱基、三氟甲基硫烧基、 三氟甲氧基或(1-6C)烷基；該通式(I)化合物係自一第一路徑，亦即 … 於二氣甲烷中自通式(I)衍生物一其中R3係為H、自R1CH0之衍生 ' 物及自三乙醯氧硼氫化鈉獲得； 5 當R3係為C0NR1R2，該通式(I)化合物係於四氫呋喃中自0CNR1 及自通式(I)衍生物一其中R3係為Η—獲得，或根據該第一路徑獲 得，以及 Φ 當尺3係為s〇2R1，該通式(I)化合物係於鹼存在下自磺醯氣RlS〇2Cl 以及自通式(I)之衍生物一其中R3係為Η·—以及二氯曱烷獲得，或 10 根據該第一路徑獲得，且所得之化合物係視情況轉化成醫藥上可接 受之鹽； 其中R卜R2、R8、R9、R10及R11個別係為氫、（1_6Q烷基、芳 基、烯基、炔基或雜芳基，其自身係視情況經丨或多個選自下列取 代基所取代^素、（1_6C)烧基、（1_6C)烧氧基、CN、n〇2、NH2、 15 〇H、C〇〇H、C〇0絲、C〇NH2、曱酿基、三氟甲基或三氟甲氧 基；以及 _ R1與R2或R8與R9或励與R11可形成一 有或不具有雜原子。 20 •56-
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