TWI343918B - Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating infections and sequelae thereof - Google Patents
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Description
1343918 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療、控制、減輕或改善感染及其後 遺症之組合物及方法。詳言之,本發明係關於包含解離糖 皮質激素受體促效劑("DIGRA··)之組合物及使用該等組合 物用於治療、控制、減輕或改善感染及其後遺症之方法。 此外’本發明係關於使用該等DIGRA用於治療 '控制、減 輕或改善眼部感染及其所導致之發炎的組合物及方法。 【先前技術】 身體與其環境之間之界面較大,且因此為環境中之毒性 病原體侵襲提供許多潛在的機會。眼睛之外部組織構成此 界面之部分’且因此眼睛與其周圍組織亦易受毒性微生物 之侵害’毒性微生物之侵襲及不受控生長引起各種類型之 眼部感染’諸如瞼緣炎、結膜炎、角膜炎或沙眼,若不經 治療,其可導致對視力之嚴重損害。引起眼部感染之常見 微生物類型為病毒、細菌及真菌。該等微生物可直接侵襲 眼睛表面,或經由外傷或手術而滲入眼球,或由於全身性 疾病而經由血流或淋巴系統而傳遞至眼睛中。微生物可侵 害眼睛結構之任何部分,包括結膜、角膜、葡萄膜、玻璃 體、視網膜及視神經。眼部感染可引起眼睛内或周圍之嚴 重疼痛、腫脹及組織發紅,以及視力模糊及減退。 外來病原體開始侵襲後不久即活化身體之先天級聯。白 也球(嗜中性白A球、嗜伊紅性白血球、嗜鹼性白血球、 單核細胞及巨噬細胞)經吸引至感染位點以試圖經由吞噬 123063.doc 1343918 作用消除外來病原體。白血球及一些受影響組織細胞由病 原體活化以合成及釋放促發炎性細胞激素,諸如IL-1 β、 IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-(x(腫瘤壞死因子-ct)、GM- CSF(顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(單核細胞趨 化蛋白-1)。該等釋放之細胞激素隨後進一步吸引更多免疫 細胞至受感染位點,擴增免疫系統之反應以保護宿主以防 f外來病原體。例如,IL-8及MCP-1分別為嗜中性白血球 及單核細胞之有效化學引誘劑及活化劑,而GM-CSF延長 該等細胞之存活期且增加其對其他促發炎性促效劑之反 應。TNF-α可活化兩種類型之細胞且可刺激IL_8及MCP-1 自該兩種細胞之進一步釋放。IL_1&TNF-a為T及B淋巴細 胞之有效化學引誘劑,其經活化以產生對抗外來病原體之 抗體。 儘管自感染位點清除病原體必需發炎反應,但延長或過 度活化之發炎反應可對周圍組織造成傷害。例如,發炎導 致感染位點之血管膨脹而增加流向此位點之血液。因此, 該等膨脹血管出現滲漏。長期發炎之後,滲漏之血管可在 周圍組織中產生嚴重水腫,且損傷周圍組織之正常功能 (例如參見 V.W.M. van Hinsbergh,如⑺asc/w以, ami如⑶⑹历〇/〇以,第17卷,1018 (1997))。此外,在受傷 位點持續主要存在巨噬細胞將繼續由該等細胞產生毒素 (諸如反應性氧物質)及基質降解酶(諸如基質金屬蛋白 酶)’其對於病原體及宿主組織均為有害的。因此,應控 制長期或過度活化之發炎以限制對身體之無意損害及促進 123063.doc 1343918 身體之恢復過程
糖皮質激素(本文亦稱為,,皮質類固醇”)代表對於 炎病況(包括急性發炎)之最有效臨床治療之-。煞夕Λ 固醇藥物可具有威脅患者整體健康狀況之副作用:而,類 已知某些糖皮質激素比此類之其他化合物且有浐大 高眼内厂堅⑽Ρ")的潛能。例如,已知作為極有㈣睛= 劑之潑尼龍(prednisolone)比具有"眼睛消炎活性之氣米 龍,—。1叫具有較大之升高I〇p的趨勢 眼部局部使用糖皮質激素相關之j 〇 P升高的風險隨時間而 增加。換言之,慢性(亦即長期)使用該等藥劑使I0P顯著 升高之風險增加。不同於與眼睛前方部分外表面之物理性 外傷或感染相關之急性眼睛發炎(此需要數週之短期治 療),眼睛後方部分之感染及發炎可能需要延長時間之治 療’通常為若干月或更長時間。此慢性使用皮質類固醇顯 著增加IOP升高之風險。此外,亦已知使用皮質類固醇增 加以劑量及持續時間依賴性方式形成白内障之風險。一: 出現白内障,則即使停止皮質類固醇治療,其仍可能繼續 發展。 慢性投與糖皮質激素亦可藉由抑制腸道之鈣吸收且抑制 骨形成而導致藥物誘發性骨質疏鬆症。由於糖皮質激素對 身體代謝過程之影響,因此慢性投與該等藥物之其他不利 副作用包括高血壓、高血糖症、高脂質血症(甘油三酯含 量增加)及高膽固醇血症(膽固醇含量增加)。 因此,仍需要提供醫藥化合物及組合物以治療、控制、 123063.doc 減輕_或改善感染及1 yf * '木及其發κ後遺症,該等化合物及組合物導 η匕a至夕種用於治療、減輕或改善相同病況之先前 技術糖皮質激素的組合物相比降低程度之至少一種不利副 亦極為4要徒供該等化合物及組合物以治療、控 制、減輕或改善眼部感染及其發炎後遺症。 【發明内容】 般而5,本發明提供用於治療、控制、減輕或改善受 檢者體内之感染及其發炎後遺症之組合物,該等化合物及 組合物導致與包含至少—種用於治療、減輕或改善相同病 况(邊感染及其發炎後遺症)之先前技術糖皮質激素的組合 物相比降低程度之至少一種不利副作用。 在態樣中,该感染係由細菌、病毒、真菌或原生動物 引起。 在另一態樣中,該感染為眼部感染。 在另一態樣中,該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜炎、 角膜炎'沙眼及其組合組成之群。 在又一態樣中’組合物包含至少一種用於治療、控制、 減輕或改善該等病況之糖皮質激素模擬劑。 在又一態樣中,用於治療、控制、減輕、改善或緩解感 染及其發炎後遺症之醫藥組合物包含:(a)至少一種解離糖 皮質激素受體促效劑("DIGRA")、其前藥或醫藥學上可接 受之鹽;及(b)抗感染劑。 在又一態樣中,抗感牵劑係選自由抗菌劑、抗病毒劑、 抗真菌劑、抗原生動物劑及其組合組成之群。 123063.doc 在又一態樣中,本發明之醫藥組合物包含局部調配物; 可注射調配物或可植入調配物、系統或裝置。 在另態樣中’該調配物為眼部調配物。 在另一態樣中,該至少一種不利副作用係於活體外或活 體内證明。 在另一態樣中,本發明提供—種治療、控制、減輕、改 善或緩解感染及其發炎後遺症之方法。該方法包含向需要 • 該治療、控制、減輕、改善或緩解之受檢者體内投與包含 以下各物之組合物:(3)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥 學上可接受之鹽;(b)抗感染劑。 本發明之其他特徵及優勢將由以下實施方式及申請專利 範圍而變得顯而易見。 【實施方式】 本文所用之解離糖皮質激素受體促效劑(” DIGRA")為 能夠結合至糖皮質激素受體(其為一種多肽)且經結合能夠 • 對基因表現產生不同程度之轉錄抑制及轉錄活化之化合 物。結合至多肽之化合物在本文中有時稱為配位體。 如本文所用之術語"烷基"意謂可未經取代或經取代之直 鏈或支鏈飽和脂族烴單價基團。該基團可部分地或完全地 經i素原子(F、α、^或Ϊ)取代。烷基之非限制性實例包 括甲基、乙基、正丙基、卜曱基乙基(異丙基)、正丁基、 正戍基、1,1-二曱基乙基(第三丁基)及其類似基團。其可 縮寫為"Aik”。 如本文所用之術語"烯基"意謂含有至少一個碳碳雙鍵之 123063.doc •10- 1343918 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。該術語例示為諸如乙烯基、 丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3·甲基丁_2_烯基、正戊烯 基、庚烯基、辛烯基、癸烯基及其類似基團之基團。 如本文所用之術s吾"快基”意謂含有至少一個碳碳參鍵之 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。該術語例示為諸如乙炔基、 丙炔基、i 丁炔基、2-丁炔基、3·甲基丁炔基、正戊炔 基、庚炔基、辛炔基、癸块基及其類似基團之基團。 如本文所用之術語"伸燒基"意謂具有特定數目碳原子之 直鏈或支鏈飽和脂族烴二價基團。該術語例示為諸如亞甲 基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基及其類似基團之基團且 在本文中可替代地且等效地表示為"·(烷基)_"。 術語"伸烯基"意謂具有特定數目碳原子及至少一個碳碳 雙鍵之直鍵或支鍵脂族烴二價基團。該術語例示為諸如伸 乙稀基、伸丙稀基、正伸丁烯基及其類似基團之基團,且 在本文中可替代地且等效地表示為(烯基)_"。 術語"伸炔基••意謂含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或支鏈 脂族烴二價基團。該術語例示為諸如伸乙炔基、伸丙炔 基、正伸丁炔基、2·伸丁炔基、3·甲基伸丁炔基、正伸戊 ,二^|'伸辛伸癸快基及其類似基團之基 團,且在本文中可替代地且等效地表示為"· 如本文所用之術語”芳基"意謂5 = if ji ^ ^ ^ 芏14個衩原子之芳族碳 價基團,其具有單環(例如苯基或伸笨基)、多 ^糊如蔡基或蒽基)或多個橋聯環(例如聯苯)。除非 可…連接至產生穩定結構之任何合適碳 123063.doc 1343918 原子,且若經取代,則可於產生穩定結構之任何合適碳原 子處取代。芳基之非限制性實例包括笨基、蔡基、葱基、 ,菲基、二氫節基、郎基、聯苯及其類似基團。其可縮寫為
Ar ° 」衧語"雜芳基”意謂可包含一或多個狗環或橋聯環之穩定 方族5至14員單環或多環之單價或二價基團,較佳為⑴ 員單環或7至1〇員雙環基團,環中具有丨至4個獨立地選自 鲁[氧及硫之雜原子,其中任何硫雜原子均可視情況經氧 化且任何氮雜原子均可視情況經氧化或經季銨化。除非另 外規定,否則雜芳環可連接至產生穩定結構之任何合適雜 原子或碳原子,且若經取代,則可於產生穩定結構之任何 合適雜原子或碳原子處取代。雜芳基之非限制性實例包括 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡 唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑 基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 春基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜 吲β木基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜 異吲哚基、笨并呋喃基、呋喃并吼啶基、呋喃并嘧啶基、 咬喃并°比嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫咳 味并°比啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吧 咬基、噻吩并嘧啶基、噻吩并°比嗪基、噻吩并噠嗓基、二 氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧咬基、’ °引°坐基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、笨并咪唑基、味嗅 并0比咬基、笨并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并喊咬基、 123063.doc •12- 918 笨并噁唑基、笨并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并α比咬 基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、咬基、氮雜 吮基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹 嘴基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、咔喏啉基' 氮雜畔 喏啉基、呔嗪基、氮雜呔嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉 基、喹喏啉基、氮雜喹喏啉基、嗉啶基、二氫喑啶基、四 W咬基、⑼基、味哇基κ基、啡嗪基、啡嗟嘻基 及啡噁嗪基及其類似基團。 & p術語”雜環”或’,雜環基”意謂可包含—或多個稠環或橋聯 «穩定非芳族5至14員單環或多環之單價或二價環,較 :圭為5至7員單環或7至10員雙環,至少-個環中具有⑴ ^蜀立地選自氮、氧及硫之雜原子,纟中任何硫雜原子均 ^情況經氧化且任何氮雜原子均可視情況經氧化或經季 用之雜環基不包括雜環院基、雜環稀基及 讀基。除非另外規定,否則雜環基環可連接至產生移 疋結構之任何合適雜原子或碳原子,且若 〜 產生穩定結構之任何合適雜原# ’則可於 非限制性實例包括_琳基、心:子處二代。雜環之 疋基、底咬基、嗎琳基、硫嗎啉基、娘似 卜 基、四氫t南基、四氫t南基、六 二四U喃 及其類似基團。 土 /、氫噠嗪基 術語”環炫基”意謂可包含—或多 碳及氫原子組成之穩定脂族飽和3至15橋聯環之僅由 基團,較佳為5至7員單環或7至丨貝早環或多環單價 雙衣。除非另外規 I23063.doc 1343918 否則我基環可連接至產生穩定結構之任何碳原子, 取^取代,則可於產生穩定結構之任何合適碳原子處經 弋。例不性環烷基包括環丙基、環丁美 基、環庵其 -^ A 土 %戊基、環己 *庚基、壤辛基、環壬基'環癸基、" 基、四氫萘基(萘滿)、丨_十氩葶基、 1-甲其U雙環[2.2.2]辛院基、 甲基核丙I、2·甲基環戊基、2 團。 丞衣辛基及其類似基 術語"環烯基"意謂可包含一 $小, 飞夕個祠电或橋聯環之具有 V 固石反碳雙鍵且僅由碳及氣 、 15昌留π ^ * 風席子組成之穩定脂族5至 5員早%或多環單價基團,較佳為5 雙環。除非另冰招〜 員早%或7至1 0貝 構之任…=否則環稀基環可連接至產生穩定結 且若經取代,則可於產生穩定!士槿Μ 可合適碳原子處經取代。例示性環環^ 己稀基、環庚烤基、環辛稀…匕括“稀基、環 褚烯其〇 ^衣壬烯基、環癸烯基'降 伯烯基、2-子基環戊烯基、2_ 降 團。 土衣辛烯基及其類似基 術語"環炔基"意謂可包 至少-個破m… 稠環或橋聯環之具有 ^ 個反厌參鍵且僅由碳及Μ焐2 z 151 ^ ^ ^ . 〇 虱原子組成之穩定脂族8至 U員早%或多環單價基團,較佳 員雙環。除非另外規定L,· 貝單環或12至15 結構之任何石1早 、'%炔基環可連接至產生穩定 铒之饪何妷原子,且若經取 任何合適碳原子處經取代;生穩定結構之 環壬块基、環癸块基、二基包括環辛块基、 術語”碳環,,或"碳環基團"、:及其類似基團。 月可匕3 —或多個稠環或橋 I23063.doc -14· 1343918 聯環之僅由碳及氫原子組成之穩定脂族3至15員單環或多 環单價或二價基團,較佳為5至7員單環或7至1〇員雙環 除非另外規定,否則碳環可連接至產生穩定結構之任何碳 原子,且若經取代,則可於產生穩定結構之任何合適碳原 子處經取代。該術語包含環烷基(包括螺環烷基)、伸環烷 基、環烯基、伸環烯基、環炔基及伸環炔基及其類似美 團。 土 φ 術語"雜環烷基雜環稀基”及"雜環炔基”分別意謂在 至少一個環中分別具有至少一個雜原子之環烷基、環烯基 及環炔基。 糖皮質激素("GC")為用於治療過敏性及慢性發炎疾病或 由感染而導致之發炎的最有效藥物。然而,如上文所提 及,以GC長期治療通常伴有多種不利副作用,諸如糖尿 病、骨質疏鬆症、高血壓、青光眼或白内障。如同其他生 理學表現形式,δ玄等副作用為基因對該等疾病起反應而異 φ 常表現之結果。最近十年之研究已對於GC介導之對GC反 應性基因表現之作用的分子基礎提供重要見解。GC藉由 結合至細胞質GC受體("GR")而發揮其大部分基因組作用。 GC與GR之結合誘發GC-GR複合物移位至細胞核,其於此 藉由正性(轉錄活化)或負性(轉錄抑制)調控模式來調節基 因轉錄。已有愈來愈多之證據表明GC治療之有益及不良 作用均為該兩種機制之不同表現程度的結果;換言之,其 以類似之有效程度進行。儘管尚不可能確定GC對慢性發 炎疾病之作用的最關鍵態樣,但已有證據表明GC對細胞 123063.doc -15- 1343918 激素合成之抑制作用可能尤為重要。⑽由轉錄抑制機 制來抑制與發炎疾病相關之若干細胞激素的轉錄,該等細 胞激素包括 IL-Ιβ(介白素-1β)、IL_2、IL-3、IL6、iLu·、 TNF-α(腫瘤壞死因子_α)、GM_CSF(顆粒球·巨噬細胞群落 刺激因子)及將發炎細胞吸引至發炎位點的趨化因子,包 括IL-8、RANTES、MCIM(單核細胞趨化蛋白」)、 3、MCP-4、ΜΙΡ-1α(巨噬細胞-發炎蛋白_1〇〇及嗜酸性粒細 φ 胞趨化因子。RJ· Barnes, C//«. 6W.,第 94 卷,557·572 (1998)。另一方面存在有力證據,即ΙκΒ激酶之合成由 而增加,該等ΙκΒ激酶為對NF-kB促發炎性轉錄因子具有抑 制作用之蛋白。該等促發炎性轉錄因子調控編碼多種發炎 蛋白(諸如細胞激素、發炎酶、黏著分子及發炎受體)之基 因的表現。S. Wissink等人,杨厂,第12卷, 第 3期 ’ 354-363 (1998) ; P.J. Barnes及 M. Kadn,五叫/. 乂 Med.,第 336 卷,1066-1077 (1997)。因此,GC 針對不 φ 同基因之轉錄抑制及轉錄活化功能產生發炎抑制之有益作 用。另一方面’類固醇誘發之糖尿病及青光眼似乎由GC 對造成該等疾病之基因之轉錄活化作用而產生。H.
Sch^cke等人,以armorCO/, 77^r,,第 96卷,23-43 (2002)。 因此’儘管GC對某些基因之轉錄活化產生有益作用,但 相同GC對其他基因之轉錄活化可產生不利副作用。因 此,極為需要提供對GC反應性基因產生不同程度之轉錄 活化及轉錄抑制活性的醫藥化合物及組合物以治療、控 制、減輕、改善或緩解發炎病況,尤其為慢性發炎。 123063.doc 16 1343918 一般而言’本發明提供用於治療、控制、減輕 緩^檢者體内之感染及其發炎後遺症之組合物,該= 物V致與包含至少一種用於治療、控制、減輕或改善相 病況(該感染及其發炎後遺 二 ° I人傻遺症)之先則技術糖皮質 合物相比降低程度之至少一種不利副作用。 ’、〜 在一態樣中,該至少一種不利副作 私度係於活體内
或活體外測定。舉例而言,該至少—種不利副作用之程度 係於活體外糟由進行細胞培養且測定與該副作用相關之生 物標記的含量來測定。該等生物標記可包括參與導致不利 副作用之生化級聯或作為其產物之蛋白(例㈣)、脂質、 糖及其衍生物β代表性活體外測試方法進一步揭示^下文 中〇 在另-態樣中,該感染係由細菌、病毒、真菌生動 物或其組合導致。 Μ 在又一態樣中,該感染為眼部感染6 在又一態樣中,該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜炎、 角膜炎、沙眼及其組合組成之群。在一實施例中,該眼部 感染係選自由前瞼緣炎、後瞼緣炎、單純疱疹角膜炎帶 狀疱疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎(諸如鐮胞 菌性角膜炎)、阿米巴變形蟲角膜炎(acanthamoeba keratitis)、巨細胞病毒視網膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱 疹結膜炎、細菌性結膜炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感 染、眼内炎、全眼球炎、沙眼及其組合組成之群。 在又一態樣中,該至少一種不利副作用係選自由青光 •17· 123063.doc 眼、白内障、古丄I— 含量辦加)及糖症、高脂質血症(甘油三隨 曰力)“膽固醇血症(膽固醇含量 在另-實施例中,該至少一種不利副作用之二二 該組合物首次投與該受檢者 :糸於將 天時測定。實施例巾,該至少—f後約1 度係於將该組合物首次投與該受檢者且存在於該受檢者體 内後約14天時測定。在又—實施例中,該至少—種不利副 作用之程度係於將該組合物首次投與該受檢者且存在於該 受檢者體内後約30天時測定。或者,該至少一種不利副‘ 用之程度係於將該等化合物或組合物首次投與該受檢者且 存在於該受檢者體内後約2、3、4、5或6個月時測定。 在另一態樣中,該至少一種用於治療、控制、減輕或改 善相同病況之先前技術糖皮質激素係以足以對該病況產生 與本發明之組合物在約相同之實際時間後等效之有益作用 的劑量及頻率投與至該受檢者。 在又一態樣中,該至少一種先前技術糖皮質激素係選自 由以下各物組成之群:21-乙醯氧基柱烯醇酮(21-acetoxypregnenolone) ' 阿氣米松(alclometasone)、阿爾孕 酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氣米松 (beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德 (budesonide)、氡潑尼松(chl〇roPrednisone) ' 氣倍他索 (clobetasol)、氣倍他松(clobetasone)、氣可托龍 (clocortolone)、氯潑尼醇(cloPredn〇l)、皮質脂酮 (corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐 °坐(ccmivazol)、 123063.doc -18 - 地夫可特(deflazacort) '地奈德(desonide)、去經米松 (desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松 (diflorasone)、二氧可龍(diflucortolone)、二氟潑尼醋 (difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、 氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、 醋酸氤輕 鬆(fluocinonide)、丁基氟可丁(fluocortin butyl)、氧可龍 (fluocortolone)、氟米龍、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、 醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、 氟潑尼龍 (fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氱替 卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈 西奈德(halcinonide)、 丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、鹽酸鹵潑尼松 (halopredone acetate)、氫可塔酯(hydrocortarnate)、氬化 可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑诺(loteprednol etabonate)、馬潑尼 _ (mazipredone)、曱經松(medrysone)、 甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、 糠酸莫米他松(mometasone furoate)、 帕拉米松 (paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼龍 (prednisolone)、25-二乙胺基醋酸潑尼龍 '潑尼龍填酸 納、潑尼松(prednisone)、潑尼瓦爾(prednival)、潑尼立定 (prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松 (tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈 123063.doc 19 1343918 德(triamcinolone hexacetonide)、其生理學上可接受之越 其組合及其混合物。在一實施例中,該至少一種先前技術 糖皮質激素係選自由以下各物組成之群:地塞米松、潑尼 松、潑尼龍、曱潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、依碳酸氣^ 潑諾、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。在另 貫施例中,忒至少一種先前技術糖皮質激素可為眼部用 途所接受。 在一態樣中,組合物包含至少一種糖皮質激素模擬劑用 於治療、控制、減輕或改善該等病況。 在另一態樣中,組合物包含至少一種解離糖皮質激素受 體促效劑("DIGRA")。如本文所用之DIGRA可包含任何對 映異構體分子或對映異構體之外消旋混合物。 在又心樣中,組合物包含至少一種DIGRA之前藥或醫 藥學上可接受之鹽。 ' 在又一態樣中’組合物包含:(a)DIGRA、其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽;及⑻抗感染劑。抗感染劑之非限制 性實例揭示於下文中。 在又一態樣中,該至少一種DIGRA具有式工: R1 R2 R3 (I)
E > 其中A及Q係獨立& π 選自由以下各基組成之群:未經取代 及經取代之芳基及雜公# + 土久雜方基、未經取代及經取代之環烷基及 雜知炫!基、未經_取_从κ ^ 丄取代及經取代之環烯基及雜環烯基、未經 123063.doc -20· 1343918 取代及經取代之㈣基及雜環块基及未經取代及經取代之 雜環基;R1及R2係獨立地選自由 疋目由以下各基組成之群:氫、 =代Wl5(或者’ Cl_Cl。或。…或以)直鏈或支 鏈烧基、、㈣代之C1_c15(或者,C1_C1。或C1_MC心直
鏈或支鏈烷基、未經取代之C3_C|5環烷基及經取代之C3-c15(或者’ cvCaC3_C5)環院基;R3係選自由以下各基植 成之群:氫、未經取代之Cl_Ci5(或者,Μ,。或以或 ca)直鏈或支㈣基、經取代之Μ”(或者,c^。或 CrCdCA)直鏈或支鏈烧基、未經取代之c3_Ci5(或者, C3-C6或CyC5)環烷基及雜環烷基、經取代之c3_Ci5(或者, C3-C0或C3_C5)環烷基及雜環烷基、芳基、雜芳基及雜環 基;B包含羰&、胺基、二價烴基或雜烴基;E為羥基或胺 基;且D不存在或包含羰基、_NH_4_NR,·,其中R|包含未 經取代或經取代之CVC〗5(或者,C|_C|〇或Ci_C54Ci_Cj直
鍵或支鍵燒基;且其中R1及R2可一起形成未經取代或經取 代之C3-C15環坑基。 在一實施例中,B可包含一或多個不飽和碳碳鍵。 在另一實施例中,B可包含伸烷基羰基、伸烷氧幾基、 伸烷基羰氧基、伸烷氧羰基胺基、伸烷基胺基、伸稀基罗炭 基、伸烯氧基叛基、伸稀基幾氧基 '伸烯氧基羰胺基、伸 稀基胺基、伸炔基羰基、伸快氧基羰基、伸炔基幾氧基、 伸炔氧基羰胺基、伸炔基胺基、芳基羰氧基、芳氧基数基 或脈基。 在又一實施例中,八及Q係獨立地選自由以下各基組成 123063.doc -21 · 之群:經至少—函素原子、氰基、經基或C1_C10烧氧基(或 者,c〗-cs烷氧基*Cl_C3烷氧基)取代之芳基及雜芳基; R丨、R2及R3係獨立地選自由以下各基組成之群:未經取代 及!取代之CVCs烷基(較佳為C^C3烷基);8為CVC5伸烷 基(或者,C1-C3烷基);D為-NH-或-NR,-基團,其中R·為 C1-C5院基(較佳為匚丨-匸3烷基);且e為羥基。 在又一實施例中,A包含經鹵素原子取代之二氫苯并呋 喃基,Q包含經q-CM烷基取代之喹啉基或異喹啉基;Ri 及R2係獨立地選自由以下各基組成之群:未經取代及經取
代之CVCs烧基(較佳為CrC;烷基);8為CVC3伸烷基;D 為-NH-基團;E為羥基且R3包含經完全鹵化之Ci_Ci〇烷基 (較佳為經完全鹵化<Cl_c5烷基;更佳為經完全鹵化之 C3烧基)。 在又一實施例中,A包含經氟原子取代之二氳苯并呋喃 基;Q包含經甲基取代之喹啉基或異喹啉基;R1及R2係獨 立地選自由以下各基組成之群:未經取代及經取代之Cl_ cs烧基;B為Crc3伸烷基;D為-NH-基團;E為羥基;且 R3包含三氟曱基。 在另一實施例中,該至少一種DIGRA具有式II或III :
123063.doc •22- (III)1343918
其中R4及R5係獨立地選自由以下各基組成之群:氮、函 素、氰基、羥基、Cl-C1Q(或者,Ci_C54Ci C3)烷氧基、未 經取代之(:]-(:1()(或者,Ci-C5或Ci_c3)直鏈或支鏈烷基、經 取代之CVCiG(或者,C「C5或Cl_c3)直鏈或支鏈烷基、未經 取代之C3-C1G(或者,Cs-C6或c3_C5)環狀烷基及經取代之 c3-c1Q(或者,C3_C6SC3_C5)環狀烷基。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式IV :
F ^\/〇Η3 (IV) 例如’製備式I、II、III或IV化合物之方法揭示於美國 專利第 6,897,224 號、第 6,903,215 號、第 6,960,581 號中, 其均以全文引用的方式併入本文中。製備該等化合物之其 他方法亦可見於美國專利申請案公開案第2006/01 16396號 或PCT專利申請案w〇 2006/050998 A1中。 I23063.doc -23 - 1343918 具有式i之化合物之非限制性實例包括5_[4_(5氟_2 3、二 氮苯并咬。南-7-基)-2-經基-4_曱基_2_三氟曱基_戊胺基]_2_ 甲基4琳、5-[4-(5-氟-2,3·二氫苯并咬。南基)_2•經基_4_ 甲基-2-三氟曱基-戊胺基曱基異喹啉、5 [4·(5氟·2,3_ 二氫苯并咬喃-7-基)·2-經基.4_甲基_2_三氟甲基_戍胺基]異 喹淋-1(2Η)-酮、5-[4-(5-氟_2,3_二氫苯并呋喃_7基)_2_經 基-4-甲基-2-三氟曱基-戊胺基]_2,6_二甲基喹啉、5_[心(5_ 氟_2,3_二鼠木并。夫喃_7_基)·2-經基-4-甲基-2-三氟曱基-戊 胺基]-6-氣-2-曱基喹啉、5_[4_(5_氟_2,3_二氫苯并呋喃·7· 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]異喹啉、5[4_(5_ 氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基_戊 胺基]喹啉、5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7_苯并呋喃基)_2_羥基_4_ 甲基-2-二氟甲基-戊胺基]喧琳_2[1H]-酮、6-氟·5-[4-(5 -氟 2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基_戊胺 基]-2-曱基喹琳、8-氟-,5_[4_(5_氟·2,3_二氫苯并呋喃_7_ 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基·戊胺基]_2-甲基喹啉、5_[4_ (5 - ^ -2,3-.一氮本弁0夫°南-7 -基)-2 -經基-4-甲基-2-三氣甲茂 戊胺基]-2-甲基異啥淋-1 - [2h]-酮及其對映異構體。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳基, 該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群:C, 5院 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、(VC;烷醯基、c3-C8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、Crq烯氣 基、C2_CS炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰基、芳醯 123063.doc •24- 1343918 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基幾氧 基、C「C5烷胺基羰氧基、CrC5二烷胺基羰氧基、Cl_c5^ 酿基胺基、C「C5烷氧羰基胺基、Cl-C5烷基磺醯胺基、胺 基磺醯基、C「C5烧胺基磺醯基、Cl-C5二烷胺基磺醯基、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝 基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經crC:5烷基或芳基單 取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經 C1 - C5烧基取代)、C t - C5烧琉基(其中硫原子視情況經氡化 為亞$風或項(), (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl_c5烷基; (c) R3為三氟甲基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ C5院基、C2_C5稀基或C2_C5炔基,其中B之各取代基獨立 地為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為經基;且 (g) Q為視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜吲 0木基’其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、c2_C5烯 基、CVC5炔基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 CVC5烷氧基、K5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧基、醯 基、Cl-C5烷氧羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基 羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧基、d-G烷胺基羰氣 基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、CrCs烷醯基胺基、c「c5烷氧 羰基胺基、Cl'C5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、CrCs烷胺 123063.doc -25 - 基磺醯基、c,-cs二烷胺基磺醖基、 土囪素、羥基、羧基、 乱基、二氟甲基、三氟甲氧基、二 f # Φ . κ —鼠甲、·基、硝基或胺基 、中鼠原子視情況獨立地叫c5烧基單取代或二取代)、 土(其中每-氮原子均視情況獨立地經院基取代)、 i-c5烷硫基(其中硫原子視情况經氡化為亞碾或碾),其中 Q之各取代基視情況獨立地經—至三個選自由以下各基組 成之群之取代基取代:Ci_c成基、氧基4素、 經基、側氧基、氰基、胺基及三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括丨,M_三氟_4 (5·氟-2_甲 氧基笨基)-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2>3_C]D比啶_2基甲基)戊- 2- 醇,1,1,1-二氣-4-(5-氣-2-甲氧基笨基)·4_甲基_2(1h•口比 咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;i,M_三氟曱基_4· 苯基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)戊_2_醇;〖,込卜 二氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(ιΗ-。比洛并[2 3-c] 0比咬-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,丨-三氟-4-曱基_4·苯基_2-(ΙΗ· 吡咯并[3,2-c]吨啶-2-基甲基)戊-2-醇;i,i,l三氟_4(4_氟_ 2 -甲氧基苯基)-4-甲基比。各并[3,2-c]。比咬_2_基甲基) 戍-2 -醇;5 -氟-2-[4,4,4 -二氟-3-經基- ΐ,ι_二甲基 比 。各并[2,3-c]0比0定-2-基甲基)丁基I笨盼;4 -氟_2-[4,44-三氟· 3- 經基-1,1-二甲基-3-(1Η-°比洛并[2,3-c]att咬-2-基甲基)丁 基]苯盼;1,1,卜三氟-4-(5 -氟-2-曱氧基苯基)·4·曱基_2_ (1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;三說_4_ (5 -氟-2-甲戰基冬基)_4_甲基-2-(3 -甲基-1H-。比π各并[2 3- c] 吼咬-2-基甲基)戊-2 -醇及4-氟-2-[4,4,4 -三氟經基-丨,卜二 123063.doc -26- 1343918 甲基-3-(111-吡咯并[2,3<]吡啶_2_基甲基)丁基]苯酚。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式丨,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群.CVC5炫基、c2-c5稀基、c2_C5快基、Ci_Cj醯基、 cpC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烷氧基、 cs烯氡基、CyC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰 φ 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、G-C5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Ci-C5烷醯胺基、Ci_C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基、Ci_c5二烷胺基磺 酿基、自素、經基、緩基、氰基、三氟曱基、三氣甲氧 基硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經Ci-Cs烷基或 芳基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨 立地左Ci-C5烷基取代)、CrC5烷硫基(其中硫原子視情況 _ 經氧化為亞《風或硪); _ () 及R各自獨立地為氫或C^-Cs炫基,或R1及R2連 同其共同連接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環; (c) B為亞甲基或羰基; (d) R3為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之碳 衣雜%基、芳基 '雜芳基、碳環烷基、芳基_Ci· C8烷基、芳基_C丨-C8i烷基、雜環基a。烷基雜芳基_
Cl-Cs烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-eves烯基、雜環基_ C2-Cs烯基或雜芳基-c2-c8烯基; 123063.doc •27· 1343918 (e) D為-NH-基團; (f) E為羥基;且 (g) Q包含曱基化苯并《惡。秦_。 該等化合物之非限制性實例包括2_苄基_4_(5_氟_2•甲氧 基笨基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4_曱基_丨_側氧基_1H-笨并 [d][l,2]噁嗪-6-基)醯胺;2-苄基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥 基-4-甲基戊酸(4·曱基側氧基_ iH_苯并[^[丨,〗]噁嗪-6_ 基)醯胺;2-環己基曱基-4-(5_氟_2_甲氧基苯基)_2_羥基_心 曱基戊酸(4-甲基-1-側氧基_1H_苯并[d][1,2]噁嗪_6_基)醯 胺,2-環己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)_2_羥基_4-甲基戊 酸(4-甲基-1-側氧基·1H_笨并[dni,2p€u_基)醯胺;2_苄 基-2-羥基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-曱基_卜側氧基_1H_苯并 [d][l,2]噁嗪-6-基)醯胺及2-環己基甲基_2_羥基_4_甲基戊酸 (4-甲基-1-側氧基-1H-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)醯胺。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群· C,-C5炫•基、C2-C5稀基、匚2-〇5块基、Ci-C3烧醯基、 C3-cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、^&烷氧基、c2_ CS締氧基、CVCs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_c5烷氧羰 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基‘氧基、Ct-C:5烷胺基羰氧基、c「C5二烷胺基羰氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、CrC:5烷氧羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Ci-Cs烷胺基磺醯基、Cl-c5二烷胺基磺 123063.doc •28 · 1343918 酿基、ii素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、碼基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經C!_c5烷基或 方基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨 立地經CrC5烷基取代)、Cl_C5烷硫基(其中硫原子視情況 經氧化為亞ί風或碾); (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl-C5烷基,或R1及R2連 同其共同連接之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環; _ (c) R3為三氟甲基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ cs院基、CrC5烯基或CrC5炔基,其中B之各取代基獨立 地為Cl-C3烧基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為羥基;且 (g) Q為視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳基或 雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群: 鲁 1院基 ' C2-C5烯基、C2-C5炔基、Ci-C〕烧 SS 基、c3-C8 %烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、烯 氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C^C:5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、CrC:5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、C)-C5烷胺基磺醯基、Ci-Cs二烷胺基磺醯基、鹵 素羥基'羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、峭基、 胺基(其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基或芳基單取代 123063.doc •29- 1343918 或二取代)、腺基(其中每—氮原子均視情況獨立地經CA 縣取代)、c,-c5院硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞硬 或石風),其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代:Ci_c3烧基、㈣炫氧 基、醯基、Cl_C3石夕烧氧基、燒氧幾基、缓基、齒 素、羥基、側氧基、氰某、雜; 刊土虱丞雜方基、雜環基、胺基(其中 氮原子視情況獨立地經C_ Γ P «1 ·+、》 也d丨-C5烷基或芳基單取代或二取 代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_c5炫基取 代)及三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括2_(3,5_二敗节基P山卜 三氟-4-(5-氟-2·甲氧基苯基)_4_甲基戊_2_醇;2_聯笨冰基 甲基-U,l-三氟·4-(5·氟·2-甲氧基苯基)_4甲基戍士醇;2_ (3,5·二甲基节基卜1,1,1-三氟_4_(5-氟-2-甲氧基苯基)_4_甲 基戊-2-醇;2-(3·潰节基^山卜三氟_4·(5·氟_2·甲氧基苯 基甲基戊_2.醇;2_(3,5.二氣节基^山卜三氟邻_氣_ 甲氧基—苯基)-4-甲基戊-2-醇;2-(3,5-雙·三氟甲基节基 三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_4_甲基戊_2_醇;丨,^ 一氟4 (5氟~2·甲氧基苯基)_2_(3-氟-:5-三氟甲基苄基 甲基戊·2_醇;2-(3_氣I氟_5_三氟甲基节基三氟-4-(5氟-2-甲氧基笨基)_4_甲基戊心·醇;4_[4_。_氟_2甲氧基 苯基)·2,基_4·甲基·2·三氟甲基戊基]苯甲腈;2(3,5-二 /臭苄基二氟_4_(5_氟_2_甲氧基苯基卜心甲基戊胃2_ 2 ; ι,ι,ι-三氟-4_(5_氟_2·甲氧基苯基)2_(2_氟_3三氟甲基 节基)4 f基戊-2-醇;ι,ι,ι_三氟甲氧基苯基)· 123063.doc -30- 1343918 2-(2-氟-5-三氟甲基节基)-4 -曱基戊-2-醇。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基或Cs-C i5環烷基,該等取代基係獨立地選自由 以下各基組成之群:Ci-Cs烷基、(VC5烯基、〇VC5块基、 C「C3烷醯基、CrC8環烷基、雜環基 '芳基、雜芳基、c C5烧氡基、(:2·〇5浠氧基、C2_CS块氧基、芳氧基、酿基、
CrC5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基数基、二烧 胺基羰基、胺基羰氧基、C「C5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷 私基羰氧基、C1-C5院醢胺基、CVC5燒氡幾基胺基、 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基' Cid 二烧胺基續醯基、_素、羥基、羧基、氰基、三氟甲美、 三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地紅丨_ C5烷基或芳基單取代或二取代)、脲基(其中每—氮原子均
視情況獨立地經^七5烷基取代)、C1_C5烷硫基(其中硫原 子視情沉經氡化為亞職或硬); (b) R1及R2各自獨立地為氫、Ci_c5烷基、芳基烷 基’或R丨及R2連同其共同連接之碳原子—起形成心8螺 環烷基環; (c) R3為三氟甲基; (d) B為視情況獨立地經一或兩個 、目Li-C5烧基、羥基 及鹵素之取代基取代之羰基或亞甲基; (e) D不存在; (f) E為羥基或胺基 其中氮原子視情況獨立地經Cl-C5 123063.doc 31 燒基單取代或二取代;且 g) Q包含各自視情況獨立地@ t 吡咯喰、s 至二個取代基取代之 馬咐、硫嗎琳、娘嗪、旅咬 1Η 〇*· 突、1 Η- °比咬,4 -酮、 -比啶-2-g同、1Η_亞吡咬 哌喃、四^ 土 基胺、亞喹啉-4-基胺、 庚产/ 雜庚環、2,5·二氮雜雙環[2.2.1] ^、5,3,4,5-四氫笨并剛,4]二氪呼、二氫啥琳、四氮 ,’7’8·四氫·1Η^4·酮、四氣異料、十氮異 丨/少二氯I異十朵、2,3-二氣-1Η-十朵”克烧、 ,2,3,4-四氫啥。若琳、U2-二氫十坐·3,、3,4_二氫_2η苯 口开Π’他.苯并_料、3,4•:氫_2Η苯并冲塞 秦、1,2_二氫苯并[d][1,3]°惡唤心_、3,4-二氫笨并Π,4]β亞 嗓4’、3Η-啥嗤啉4·_、3,4-二氫_m•啥…酮:丨二 喹啉-4-酮、1Η_啥唑啉4-酮、1Η-Π,5]嗉啶_4·酮、5,m 四氫-1Η-[1,·5]嗜<_4,、2,3_二氫―叫⑶崎咬-心嗣、 1,2_二氫吡啶并[3,2_d][1,3]噁嗪_4•酮 '吡咯并[3,4<]吡啶_ 1,3-一酮、1,2_二氫吡咯并[3,4_c]吡啶_3_酮或四氫化][1,4] 二氮呼酮基,其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C” Cs烯基、CVC5炔基、q-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、匕-(:5烷氧基、(:2_〇;5烯氧基、κ5炔氧基、芳氧基、 醯基、CrC5烷氧羰基、Cl_C5烷醯氡基、胺基羰基、烷胺 基艘基、二烧胺基羰基、胺基羰氧基、Cl-C5烷胺基羰氧 基、CVC5二烷胺基羰氧基、crC5烷醯胺基、CVC5烷氧幾 基胺基、C「C5烷基磺醯胺基、Cl-C5烷胺基磺醯基、(^-(:5 二烷胺基磺醯基、鹵素'羥基、羧基、側氧基、氰基、三 123063.doc •32- ::基、…氧基、…硫 原子視情況獨立地經c广C5貌基單取代或二土叙土(其尹氛 中每一氮原子均視情況獨立地瘦c :代)、脲基(其 硫基(其中硫原子視 1 5坨基取代)或以5烷 視清/兄經氧化為亞 取代基視情況獨立地@ 5 次碾)其中Q之各 代:ClC广其 個選自以下各基之取代基取 A誓其 lC3坑乳基、Μ烷氧幾基、酿基、芳 雜芳基、雜環基、❹、經基、側氧基、: 土 (其中氮原子視情況獨立地經cvc5院基單取代或 ^ = 或腺基(其中每—氮原子均視情況獨立地經CA院 該等化合物之非限制性㈣包括2-(2,6-二甲基嗎琳_4_基 甲基)-1,1,1-三K(5-氟-2-甲氧基苯基)_4·甲基戊_2_醇; [(5氟2-甲氧基苯基)·2_羥基·4·甲基·2·三氟曱基戊 基]·1Η-喧琳·4, ; 甲氧基苯基)_2_經基|甲 基2-一氟甲基戊基]_3,5_二甲基哌啶-4·酮;ι·[4_(5·氟j· 甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜3_甲基_1Η_ 喹啉-4-酮;ΐ-[4·(5_氟·2_甲氧基笨基)_2羥基_4_甲基三 氟曱基戊基]-2,3-二氫-1Η-喹啉-4-酮;1-[4-(4-氟笨基)_2一 經基-4-甲基·2-三氟曱基戊基卜出_喹淋_4_酮; 苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮;κ [4-(4-氟-2·羥基苯基)_2_羥基_4_曱基-2-三氟曱基戊基]-1H_ 喹啉-4-酮;1·[4_苯基_2-羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ 1Η-啥啉-4-酮;1-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-經 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮;1-[4-(5-';臭_ 123063.doc •33· 丄 343918 2.3- —氫苯并呋喃_7_基)_2_羥基_4甲基_2三氟甲基戊基]_ 圭琳4酮,1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥 土 4甲基二氟甲基戊基]-出-喹淋_4_酮;i-[4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃_7基)2_羥基甲基_2_三氟甲基戊基卜 1Η-喹啉酮;^[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基)_2·羥基_4_甲 基2-二氟曱基戊基]·1Η·喹啉-4-_ ; 1-[4-(5-氟-2-經基苯 基)-2'羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-m-[l,5]嗉啶-4-酮; 1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基_2,4_二甲基戊基]_3,5_二 基1H tb疋-4-酮;1_[2_經基-4-(2-甲氧基-5-0塞吩-2-基苯 土)4甲基-2-二亂甲基戊基]-嗤琳-4 -酮;ι_[4·(6·演笨 并[1,3]間二氧雜環戊稀-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉_4_酮;•氟_2•羥基苯基)_2_羥基_4_甲 基-2-二氟曱基戊基]·3·甲基-1H_喹淋_4_酮;卜^-羥基_心 (4-羥基聯苯_3_基)_4_曱基_2_三氟甲基戊基]·lH_喹啉_扣 _ ; 1-{4-[5-(3,5-二甲基異噁唑_4·基)_2_羥基苯基]_2_羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}·1Η_喹啉_4·酮;ι_[2_經基·4· (2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_出_喹 琳·4-酮;l-{4-[5-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-2-甲氧基苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基}-1Η-喹啉_4_酮; 羥基-4-甲基-4-(3-吼啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]_1H•喹 啉'4·嗣;4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基二甲基_3·(4_ 側氧基-4Η-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛;ι·[2_羥基_4_(2_ 甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1Η_啥 啉-4-_ ; ΐ-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)_2_羥基_4_甲基· 123063.doc •34- ••二氟甲基戊基]-1H-啥琳-4-g同;l-[2-經基_4-(4-甲氧基聯 笨-3-基)-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉_4_酮;1-[4-(5-乙醯基-2·羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_1Η· 喹啉-4-酮;l-[3,3,3-三氟-2-(6-氟-4-甲基咬烷_4_基甲基 2-羥基丙基]-1Η-喹啉-4-酮;1-(4-{3-[1-(苄氧基亞胺基)乙 基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)_1Η_喹啉_4_酮; 1- [4-(5·乙酿基-2-甲氧基苯基)-2 -經基-4-曱基-2-三氟曱基 • 戊基]-1H-喹啉-4-酮;1-(2-羥基_4-{3-[1-(甲氧基亞胺基)乙 基]本基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1Η -啥琳-4-_ ; >臭-2-羥基笨基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ih_喹啉_ 4-酮;1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞胺基)乙基]苯基卜4_甲基_ 2- 三氟甲基戊基)-1Η-喹琳-4-酮;1-[4-(5-溴-2-甲氧基苯 基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮;l-[4-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-ΙΗ-喹啉-4-酮;1-[4-(3,5-二曱基笨基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊 _ 基]-1Η-喹啉-4-酮;1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-曱基-[1,3]二 氧戊環-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1Η-喹啉-4-酮;1-[4-(2’3 - 一·氮苯并°夫喃-7 -基)-2 -經基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基 1h_[1,5]4 啶-4-酮;1-[4-(3-[1,3]二噁烷-2-基苯基)_2_ 經 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮;1-{4-[3-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戍 喹啉-4-酮;1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5·二甲基-1H-0比咬-4-酮;i-[4-(5-氤-2-甲氧基笨基)-2-羥基-4·甲基-2-三氟曱基戊基]_2•羥 123063.doc • 35- 1343918
甲基-3,5-二甲基-m-。比啶领;“[4·(5氟孓羥基苯基)· 2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3_經甲基_1H-啥琳冰嗣; 1-[4-(3-漠苯基)·2-經基·4·曱基_2·三m戊基]·ιη•㈣_ 4-酮;1·[4-(5-氟-2-曱氧基苯基)_2_羥基_4•曱基三氟甲 基戊基]·6-甲基-m-喹啉_4_酮;6_氣小[4_(5_氟_2羥基笨 基)-2-經基-4-曱基-2-三氣曱基戊基]· i H•噎啉_4,; κι (2-二氟曱氧基-5-氟苯基)-2-經基-4-曱基_2-三氟甲某戍 基]·1Η-喹啉-4-酮·’ 1-(4-聯苯-3_基·2_羥基甲基_2_三氟 甲基戊基)-1Η-喹啉-4-酮;1-[2-羥基_4_(2_羥基_5_曱基笨 基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉_4_酮;^[2—羥基-4_ (3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基η H_喹啉·4_ 酮;1-[4-(3-乙氧基笨基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-喹啉-4-酮;1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_甲基苯基)_4_甲 基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮;ι·[4_(2,5_二甲美笨
基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1Η_喹啉_4酮;丨—^一 經基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_1Η_喹啉_ 4-酮;1-[4-(5-氟-2·羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1,2-二氫吲唑-3-酮;7-氟·1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)_2_ 經基-4-曱基-2-二氣甲基戍基]-1Η-啥淋-4-酮;ι_[4-(5 -氟_ 2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_3,5_二甲基_ 1H-吡啶-4-酮;氟_H4_(5_氟·2_甲氧基笨基)_2_羥基_4· 甲基-2-二氟曱基戊基]-1Η -喧琳-4-_ ; ι·(2_經基_4_甲基_ 4-苯基-2-三氟甲基己基)-lH-喹琳-4-酮;1_[4_(4-氟-2-甲基 本基)-2-經基-4-曱基-2-二氟甲基戊基]_Η-啥琳_4__ ; ι_[4_ 123063.doc •36- 1343918 (3,4·二甲基笨基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹 琳-4-酮;8-氟-N[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮;6-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-經基-4-甲基_2_三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮;7-氣-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2_羥基_4·甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹 琳·4_酿I ; 1-[4·(5_氟_2_異丙氧基苯基)_2_羥基-4-甲基-2-三 氟曱基戊基]·Η-喹啉-4-酮;1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥 基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1H_喹啉·4·酮;8_氟-卜[4_(5_ 氟-2-甲氧基苯基)_2•羥基_4_甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喹 你酮;6_氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)·2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮;1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯 基-2,3-二氫笨并呋喃-7_基)_4_甲基_2_三氟甲基戊基】_ih_ 喹啉_4·酮,1-[2·羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋 °南_7_基)-2·三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮;7-氣-l-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基)羥基_4_曱基·2_三氟曱基戊基]-喹 啉酮;3_氣氟-2-甲氧基苯基)-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·5·三氟甲基-1H-吡啶-2-酮;1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基·2,3·二氫苯并呋喃基)_4_曱基_2_三氟曱 基戊基]-3-曱基-1Η_喹啉_4•酮;丨_[2羥基_4(2甲氧基-5_ 。比咬-3-基苯基甲基_2_三氟甲基戊基]_ιη_喹啉·‘酮; 1-[2-羥基-4-(2-羥基_3,5•二曱基苯基)_4_甲基_2•三氟甲基 戊基]办啥琳_4,;丨朴…⑴”二噁烷_2_基_4氟笨基)· 毯土 4曱基·2-二氤曱基戊基]-1H-啥琳-4-酮;2-(1,1-二 側氧基2,3-一氫_1Η_1λ6苯并[μ]嘴嗓基甲基)-i山i _三 123063.doc •37· 1343918
氣4 (5-氣-2-曱氧基笨基)_4_甲基戍醇;2_(2,3_二氮苯 并[l,4h惡嗪4-基曱基)·Μ小三氟邻氟_2_甲氧基苯基)_ 曱基戊2醇’ 1-[4-(5-氟_2-經基笨基)_2_羥基·4_曱基_2_ 三氟甲基戊基經基苯基)_2_經 基4甲基-2-一氟甲基戊基]·h^’5]峰咬·4·;卜卜卜說· 2-甲基苯基)-2,經基,4·甲基_2_三氟f基戊基] Hn4_ 綱’ l-[4-(2,4-一甲基苯基)_2_經基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-1H-啥琳-4’ ; 1_[4-(4_氟_2甲氧基苯基)_2_經基·心甲 基-2-二氟甲基戊基]必喧琳_4_酮;曱氧基苯 基)-2-赵基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_喹啉_4_酮;ι_(4_ 苯并[1,3]間二氧雜環戊稀_4_基_2_羥基·4_甲基_2_三氣甲基 戊基)-1Η-喹啉-4__ ; ^[4-(5•氟_2_甲氧基苯基)2羥基-4_ 甲基-2·二氟曱基戊基]_丨,2_二氫吲唑_3_酮;三氟-4_ (5-氟-2-甲氧基苯基)_4_甲基_2_(1_側氧基_2,3_二氫_ιΗ_ιλ4_ 苯并[1,4]噻嗪-4·基甲基)戊_2_醇;氟·2•甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_2_羥甲基_3,5•二甲基_ 1H-吡啶-4-酮;ι_[4_(2,3·二氫苯并呋喃·7_基)_2羥基_4•甲 基-2-二氟甲基戊基]_3_曱基-1Η-喹啉-4-酮;1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-4_曱基_2_三氟甲基戊基]_1Η_ 啥琳-4-_ ; ι_[2·羥基_4_(2_羥基_5_吡啶_3>_基苯基)_4_甲基_ 2-二氟甲基戊基]·ιη-〇|;琳-4-酮及1-[2-經基-4-(2-經基- 5-。比 咬-5-基苯基)_4_甲基三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: A、R1、R2、b、d、E及Q具有上文直接揭示之含義,且R3 123063.doc -38· 1343918
=、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之CA 芳1、山稀基、C2_C8块基、碳環、雜環基、芳基、雜 土、奴裱-cvc8烷基、羧基、貌氧 ^ 其、^ 几虱斂基、方基-C丨-(:8烷 二/基院基、雜環基A⑽、雜芳基々C8 規基、碳環-C2-C8烯基、若美r r & w m 8那土方基_C2_C8烯基、雜環基-c2-C4
2雜芳基-c2_c8稀基,其中r3之各取代基獨立地為Ci C5 兀土 —、C2-C5稀基、C2_C5炔基、C3_C8環烧基、苯基、& …氧i苯氧基、CVCs烧酿基、芳酿基、C| C5烧氧羰 土、㈣氧基、胺基縣基、以成胺基幾氧基、 c「c5二烧胺基叛氧基、胺基縣、炫胺基織基、 c5二烷胺基羰基、(:丨-c5烷醯胺基、c]_Cj氧幾基胺基、 G-C5烷基磺醯胺基、Ci_Cs烷胺基磺醯基、Ci C5二烷胺基 石黃酿基、函素、經基、緩基、氰基、側氧基、三氣甲基、 硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地mc]_c5烷基單取代
或一取代)、脲基(其中每一齔原子均視情況獨立地經 烷基取代)、C^Cs烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞碾 或砜),其中R3不可為三氟曱基。 在又一實施例中,該至少—種DIGRA具有式丨,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基或Cs-C,5環烷基,該等取代基係獨立地選自由 以下各基組成之群:Ci-Cs烷基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、 c〗-C3烷醢基、eves環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci、 C5烷氧基、CrC5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氡基、醯基、 CrC:5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基 '二烷 I23063.doc •39- 1343918 胺基叛基、胺基叛氧基、C「Cs炫<扣基無·氧基、C1-C5 —炫 胺基羰氧基、Ci-Cs烷醯胺基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci-Cs 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、CrCs烷胺基磺醯基、CrCs 二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、 三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經Cr C5烧基或芳基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均 視情況獨立地gCrCs烷基取代)、CkCs烷硫基(其中硫原 子視情況經氧化為亞砜或砜); (b) R1及R2各自獨立地為氫或C丨-(:5烷基,或尺丨及尺2連同 其共同連接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環; (c) R3為三氟甲基; (d) B為羰基; (e) D為-NH-基團; (f) E為經基;且 (g) Q包含具有下式之視情況經取代之苯基:
、C2-C5炔基、c 3及X4各自獨立地選自由以下各基組成之 翹基、三氟甲基、三氟曱氧基、 其中 Χι、X2、X 群:氫、鹵素、 基、c2-c5烯基、 (其中硫原子H兄經氧化為 、Cj-Cs院 C「c5烷氧基、C|_C5烷硫基 亞硬或砜)、CVC5烷醯基、 123063.doc -40·
Ci-C5貌氧幾基、Cl_c5酿氧基、Ci_c5烧酿胺基、胺 曱醯基氧基、脲基、芳基及胺基(其中氮原子可獨立地經 C5坑基早取代或二取代’且其+該芳基視情況經一或 多個&基或C丨-c5烷氧基取代,i其中脲基之每一氮原子 均可獨立地經C】_C5燒基取代);或Q為環中具有一至四個 獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之芳族5至7員單環,其視 月獨立地...工至二個選自由以下各基組成之群之取代基 取代.氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 烷基、c2-c5稀基、c2_c5快基、Ci_c5烧氧基、Ci_c5烧硫 基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜或碾)、c丨·。5烷醯基、 c】-c:5烷氧羰基、Ci_C5醯氧基、Ci_C5烷醯胺基、Ci_C5胺 甲醯基氧基、視情況經一或多個羥基或C丨烷氧基取代 之脲基、芳基及胺基(其中氮原子可獨立地經Ci_C5烷基單 取代或二取代,且其中脲基之每一氮原子均可獨立地經 Ci_C5烧基取代)。 該等化合物之非限制性實例包括4_(5_氟_2_羥基-苯基 2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基-戊酸(3,5二氣-苯基)·醯胺;4_ (5-氟-2-沒基-苯基)·2_經基·4·甲基_2•三氟甲基_戊酸(3·氣· 苯基)-醯胺;4-(5-氟·2_羥基_苯基)_2_羥基·‘甲基_2_三氟 甲基-戊酸(2-氣-苯基)·醯胺;4-(5-氟·2·羥基-苯基)_2_羥 基-4-甲基-2-二氟甲基_戊酸(2,6_二氣咬_4·基^酿胺;^ (5-氟-2-經基-笨基)_2•經基_4•甲基_2_三氟甲基_戍酸(2,6_ 二氣-吡啶-4-基)-醞胺;4_(5_氟_2•羥基·苯基)_2_羥基-‘甲 基-2-三氟曱基-戊醆(2,3_二氣·苯基)_醯胺;4_(5-氟_2_羥 123063.doc -41 · 1343918 基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3,5-二曱基-笨 基)-酿胺;4-(5 -氣-2-經基-笨基)-2-經基-4-曱基·2-三氟甲 基-戊酸(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-醯胺;4-(5-氟-2-羥基-笨 基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸(2,5-二氣·苯基)_醯 胺;4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基-戊暖 臭-笨基)-酿胺,4-(5 -氣-2-經基-苯基)-2 -經基-4-甲基- 2、 一氧曱基-戍酸(3,5_二氣-苯基)-酿胺;4-(5 -乾-2-經基-笨 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3,5-二溴-苯基)_醯 胺。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群‘ CVC5院基、C2-C5稀基、C2-C5炔基、CVC3烧醯基' C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、(^-(^烷氧基、c2-Cs稀氡基、C2_C5炔氧基、芳氧基、酿基、烧氧幾 基、芳醯基、胺基羰基、烧胺基羰基、二烧胺基羰基、胺 基羰氧基、C1-C5烧胺基羰氧基、Ci-Cs二烧胺基幾氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、Ci-C5烷氧羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、C1-C5烷胺基磺醯基、Cl_c5二烷胺基續 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氡 基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經c 1 -c5烷基或 芳基單取代或二取代)、腺基(其中每一氮原子均視情況獨 立地經C「C5烧基取代)、CrC5烷硫基(其中硫原子視情況 經氧化為亞颯或砜); 123063.doc •42· 1343918 (b) R1及R2各自獨立地為氫或C〗_C5烷基.
⑷V為I自視情況獨立地經—至三個取代基取代之 Cl-C8烧基' CVC8稀基、CVC:8块基、碳環、雜環基芳 基、雜芳基、碳環-cvc8烧基、芳基戈夂院基、芳基_Ci_ W院基、雜環基_C1以基、”H領基、碳環_ CVCs烯基、芳基-CVC8稀基、雜環基·稀基或雜芳基_ CA稀基,其中R3之各取代基獨立地為Ci_c5院基、c^ 稀基、C2-C5炔基、C3_C8環炫基、苯基' C|_C成氧基、苯 氧基、c,-c5烷醯4、芳醯基、C|_c5烷氧羰基、Cl·。烷醯 氧基 '胺基羰氧基、Cl_C5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷胺基
羰氧基、胺基羰纟、Cl_C5烷胺基羰基、c〗_c5二烷胺基羰 基、G-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、Ci_c5烷基磺醯 胺基、CVCj胺基續醯基、Ci_C5J:l院胺基續酿基、齒 素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基、胺基 (其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基單取代或二取代)、 腺基(其中每—氮原子均視情況獨立地經c…院基取代)或 q-C5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜),其中 R3不可為三氟甲基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ C5伸烷基、(:2-(:5伸烯基或CyC5伸炔基,其中B之各取代 基獨立地為CrC:3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (Ο E為經基;且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜 I23063.doc •43- 0引哚基,其中Q之各 取代基獨立地為匕-(:5烷基、〇2_(:5烯 基、C2-C5 快基、C3-Ceiffi ΛΛ ^ 8%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、
Ci_C5院氧基、C2-C\株备且 η ^ 烯虱基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯 土 CrCs烧氧幾基、硫备《 **
Cs烷醯虱基、胺基羰基、烷胺基 幾基、二烧胺基幾基、胺基m氧基、㈣燒胺基幾氧 基、cvc5二烷胺基羰氧基、。丨夂烷醯胺基、Cl·。烷氧羰 二胺土 Cl Cs烷基嶒醯胺基、胺基磺醯基、CVC5烷胺基 S酿基C, C5 一燒胺基石黃酿基、齒素、經基、叛基、氛 基、二齓甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、胺基 (其中氮原子視情況獨立地gCi_c5烷基單取代或二取代)、 腺基(其中每—氮原子均視情況獨立地經CVC成基取代)或 Cj-C5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜广其中 Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自以下各基之取 代基取代:C!-C3烷基、Cl-C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧 基、氰基、胺基或三氟甲基。 S玄等化合物之非限制性實例包括丨,丨,丨_三氟_4_(5_氟_2_甲 氧基笨基)-4-甲基咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基)戊- 2- 醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氡基苯基)_4_甲基·2_(1Η-。比 咯并[2,3-b]吡啶-2-基曱基)戊醇;ι,ι,ι_三氟_4_(5_氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1Η-吼咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基) 戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)_4_曱基·2-(1Η-各并[3,2-b]°比咬-2-基甲基)戊-2-醇;4-氟-2-[4,4,4-三氟- 3- 羥基_1,1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)丁 基]苯酚;4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基_3-(1H-°比 123063.doc • 44 - 1343918 咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚;4-氟-2-[4,4,4-三氟- 3- 羥基-1,1-二曱基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基)丁 基]苯酚;4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-(1Η-吡 咯并[3,2-b]。比啶-2-基甲基)丁基]苯酚;1,1,1-三氟-4-(3-氟 苯基)-4-曱基-2-(1 H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-(1 Η-吡咯并[2,3-c]叱啶-2-基甲基)戊-2-醇; 4- (2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(1士吡咯 弁[3,2-c] 咬-2-基曱基)戍-2-酵,二氣-4-曱基-4 -本 基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基)戊-2-醇;1,1,1-三 氟-4-(4-氟-2-曱氧基苯基)-4-曱基-2-(1 Η-。比咯并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基)戊-2-醇;三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1 H-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基) 戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(4·氟苯基)-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [3,2<]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1 H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯 酚;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1Η-。比咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-4-甲基-2-(3 -甲基-1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基)戍-2 -醇,4 -^-2-[4,4,4-二氣-3-經基-1,1·二甲基- 3- (3 -曱 基-1H-"比咯并[2,3-cP比啶-2-基曱基)丁基]苯酚;5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(111-吡咯并[3,2-(:]吡啶- 123063.doc -45 - 1343918 基甲基)丁基]戊-2-醇;"山王氣-4_(5_氟_2,3_二氫笨并 夫。南-7-基)-4-甲基-2_(111_。比咯并[2,3寸比咬_2·基甲基)戊-2’ ; 4-氟-2-[4,4’4.三氟·3_經基-i山二甲基_3_(ih_。比略并 [2,3州3-曱基吼咳]_2_基曱基)丁基]笨盼;4氣_2_[4,4肛 三氟-3-經基-U_二甲基_3·(1Η_0比略并[2,3_cH2_氟〇比灯 2-基甲基)丁基]笨酚及4_氟_2_[4,4,4·三氟_3_羥基-丨,丨二曱 h-UH-叱略并[2,3_cH2•三氟甲基㈣]2•基甲基)丁基]
丰龄*。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式〗,其中:
(a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群:(:β5烧基、c2_C5烯基、C2_C5炔基、Ci_c^醯基、 c^C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、ία5 烯氧基、 CVC5 炔氧基 、芳氧基 、酿基 、 Ci_C5 烷氧 1 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氡基、CrC5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Ci-C5烷醯胺基、Cl-C5烷氧羰基胺基、C「C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Ci-C:5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經(:1_(:5烷基或 芳基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨 立地經Cl-C5烷基取代)、CrC:5烷硫基(其中硫原子視情況 經氧化為亞颯或砜); (b) R1及R2各自獨立地為氫或Ci_C5烷基,或尺丨及“連 123063.doc 46- 同其共同連接之碳原子一起形成<:3-(:8螺環烷基環; (C) R3為三氟曱基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之匸丨_ 5伸烧基、C2_C5伸稀基或C2_C5伸快基,其中B之各取代 基獨立地為C^-C:3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為羥基;且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群:Ci_ C5烷基、c2-c5烯基、c2_c5炔基、Ci_c3烷醯基、〇3 (:8環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_C5烯氧 基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、。丨心烷氧羰基、芳醯 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C「C5烷胺基羰氧基、Cl_C5二烷胺基羰氧基、〇「6烷 醖胺基、C^C:5烷氧羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、C「C5烷胺基磺醯基、C,_C5二烷胺基磺醯基、= 素、經基、叛基、氰基、三氟甲基、三氣f氧基、硝基、 胺基(其中氮原子視情況獨立地經(:1_05烷基或芳基單取代 或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經 烷基取代)、CrC5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜),其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代:Cl-c3坑基 基、醢基、CrC3矽烷氧基、Ci-C:5烷氧幾基 素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環義 、C〗-C3烷氧 、幾基、鹵 、胺基(其中 123063.doc •47· 1343918 氮原子視情況獨立地經Cl_C5烷基或芳基單取代或二取 代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經c,-c5垸基取 代)或三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括4•環己基三氟I 甲基-2-喹啉-4-基甲基戊_2_醇;4_嘧啶_5_基_2_[4,4,驭三氟_ 3- 羥基-1,1-二甲基吡咯并[2,3_c]〇比啶_2·基f基)丁 基]苯酚;4-嘧啶-5-基-2-[4,4,4-三氟_3·羥基—1,^二甲基 (1H-吡咯并[3,2_C]吡啶_2·基曱基)丁基]苯酚;1,1,1-三氟- 4- (5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基· 1Η_α比咯并[3, 吡啶-2-基曱基)戊-;2-醇;1,1,卜三氟_4_(5_氟_2,3_二氣笨并 呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2_c]吡啶·2·基曱基)戊· 2-醇,1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4_甲基_2_(3_甲烏 1H-吡咯并[2,3_c]吡啶-2-基甲基)戊·2_醇;2(46_二甲基_ 1Η-。比咯并[3,2_c]吡啶·2·基甲基三氟_4_(5•氟甲 氧基笨基)-4-甲基戊-2-醇;2-(5,7-二甲基-1H-吼咯并[23_ φ C]°比啶基甲基l·1,1,1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_4_甲 基戊-2-醇;2_[4_(5-氟_2_甲氧基苯基)_2_羥基甲基_2-三 氟曱基戊基]-1H-吡咯并[3,2-b]。比啶-5-甲腈;1,1,1_三氟 甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-。比咯并[3,2_c] 〇比咬基甲基)戊-2-醇;Μ,Ι-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基)·4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2·基甲基)戊_ 2-醇;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊基]·4-曱基-1H-吼咯并[3,2-c]吧啶-6-曱腈;2-[4-(5-氣_2_甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基 123063.doc •48· 咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-吼咯并[3,2-c]。比啶-4-曱 腈;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-曱基-2-(5H-吡咯 并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲 氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基戊-2-醇; 1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-4-甲基-2-(5Η·吡咯并 [3,2-c]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧 基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5Η-α比咯并[3,2-d]嘧啶-6-基曱 基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基)-4-曱基-2-(1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇;2-(4,6-二甲基-H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基 苯基)-4-甲基戍-2 -酵,4-(5 -氣-2,3 -二氮苯弁α夫喃-7 -基)-2_ (4,6-二甲基-1士吡咯并[3,2-(:]吡啶-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-曱基戊-2-醇;2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈;4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-2-(3-曱基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基笨基)-4-甲基-2-(5Η-α比咯并[3,2-c]-噠嗪-6-基曱基) 戊- 2- Sf·,4-(5 -氣-2,3-二風苯并°夫喃-7-基)-1,1,1-二氣-4-甲 基-2-(5H-»比咯并[3,2-c]噠嗪-6-基曱基)戊-2-醇;4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-2-(1-H-吡咯并 [2,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇;三氟-4-(5-氟-2-曱氧 基苯基)-2-(7-氟-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基)-4-甲基 戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4- 123063.doc • 49- 1343918 曱基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)戊-2-醇;2-(5,7-二 氯-1H-吼咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基 苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧 基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇; 1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-。比咯 并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲 基苯基)-2-(5-異丙氧基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基)-4-曱基戊-2-醇;1,1,1-三氤-4-(5-氟-2-曱基苯基)-2-(5-曱氧 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)-4-甲基戊-2-醇;4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-。比 咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲 基)-4-曱基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-三 氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基) 戍-2-酵,1,1,1-二氣-4-(5 -亂-2 -甲基苯基)-4-甲基- 2-(5 -三 氟甲基-1H-。比咯并[2,3-cp比啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(5-異丙氧基-1H-。比 咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)-4-曱基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二 氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基)-4-曱基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲胺基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基)-1,1,1-三氟-4-曱基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7- 123063.doc -50- 1343918 基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-1H-吡咯并[2,3<]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲 基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯 并[2,3-c]0比咬-2-基甲基)-1,1,1-二氣^-4 -甲基戍-2-Sf·,2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇;2-(5-苄氧基-1H-吼咯并 [2,3-c]吼啶-2-基甲基)-4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-曱基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基)-4-曱基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氡基苯基)-4-甲基-2-[5-(曱胺 基)-1Η-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基]戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-胺基-1H-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-曱基-2-(6-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(5-胺 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)-4-甲基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3 -二虱苯并0夫喃-7 -基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5 -曱胺 基-ΙΗ-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;7-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-。比哈并 [2,3-b]吡啶-7-鑌氣化物;6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶- 123063.doc -51 - 1343918 6-錄氣化物,4-(5 ->臭-2,3 -二鼠笨并°夫°南-7-基)-1,1,1-二氣-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-( 1H-吡 咯并[2,3-cp比啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫笨并 呋喃-7-基)-1,1,1 -三氟-4-甲基-2-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基-2-吼咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-曱基-2-(6-氧基-1H-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯 基)-4-曱基-2-吼咯并[2,3-c]吼啶-1-基甲基戊-2-醇;2-苯并 [b]噻吩-2-基甲基-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲 基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5 -氟-2-曱氧基苯基)-4 -曱基-2-0塞 吩并[2,3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇;1,1,1·三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-曱基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-"比唑并[1,5-&]。比啶-2-基甲 基戊-2-醇;4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基-1-噻吩并[2,3-c]吼啶-2-基戊-2-醇;4-(5-氟-2-曱基苯基)-2,4-二曱基-1-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基甲基-4-曱 基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇;4-(5-氟-2-曱基笨基)-1-呋 喃并[2,3-c]。比啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1 Η-»比咯并[3,2-c]吼啶-2-基 甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 123063.doc -52- 1343918 呋喃-7-基)-2-(1 Η-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇; 4-(5 -氣-2,3 -二氮苯并。夫0南-7-基)-1,1,1-三氣-4-甲基- 2- (1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-溴-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[3,2-〇]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;2-(3-二甲胺基甲基-1H-吡咯并[3,2-c] 啦啶-2-基曱基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-4-甲基 戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯 并[3,2-c]吡啶-卜基甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱 氧基苯基)-4-曱基-2-。比咯并[3,2-b]。比啶-1-基甲基戊-2-醇; 1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2-呋喃并[3,2-c]吼啶-2-基曱基-4-甲基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-。比咯并[3,2-b]。比啶-1-基甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]。比啶-2-基甲基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-曱基-2-吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-基曱基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基)-4-曱基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇;4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-M-二曱基-3-噻吩并 [3,2-c]。比啶-2-基甲基丁基)苯酚;4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-呋喃并[3,2-c]吼 啶-2-基甲基-3-羥基-1,1-二甲基丁基)苯酚;4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-吡咯并[3,2-b]。比啶-1-基曱基丁 基)本盼,2-[4-(5 -亂-2-輕基苯基)-2 -經基-4-甲基-2-三氣曱 基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸;2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基- -53 - 123063.doc
J 1343918 4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-吲哚-6-曱酸二曱基醯胺;{2-[4-(5-氟-2-羥基笨基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸二甲基醯胺; {2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基)_2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉·4_基曱酮;2-[4-(5-氟-2-羥基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-6-甲酸醯 胺;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基羥基-4-甲基_2_三氟曱基 戊基]-1H-吲哚-6-甲酸醯胺;4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_ 1,1 -二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚;2-[4-(5 -氟-2-甲氧基笨基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ΐΗ-吲哚-6-甲腈;2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2·三 氟曱基戊基]-1Η-吲哚-6-曱腈;Ν-{2-[4-(5·氟-2-甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-基}乙醯 胺;1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4·甲基-1H-吲哚-2-基曱基)-4-甲基戊·2-醇;5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(7--4-甲基-1 H- °引》>朵_2_基甲基)_3_經基_ι,ι_二甲基丁基]苯 酚;2-[4-(3-[1,3]二氧戊環_2-基苯基)-2-羥基·4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-1Η·吲哚-5-曱腈;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基 2-羥基-4-甲基-2-三氤甲基戊基]_1Η_吲哚_5•曱酸_2•三甲基 矽烷基乙酯;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4_曱基_2_ 三氟曱基戊基引哚-5-甲酸;2-[4-(4-氤-2-羥基苯基)_ 2 L基4曱基-2 -二氣甲基戊基]_4•曱基-1H-。弓丨1>朵_6_甲腈; {2 [4 (5 -氟-2-甲氧基苯基)_2_經基_4_甲基__2-三氟曱基戊 123063.doc
J •54· 1343918 基]_1H-吲哚·5·基丨哌啶-丨_基曱酮;2_[4·(5_氟·2_甲氧基笨 基)-2-經基曱基_2•三氟甲基戊基卜1Η_吲哚_5曱酸甲基 醒胺;{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-1H·吲哚-5-基}吡咯啶-1-基曱酮;1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基)-2·羥基-4-甲基·2_三氟甲基戊基]· 1H_吲哚-5_ 叛基}娘啶-4-酮;2-[4-(5-氟-2-曱氧基笨基)-2-羥基-4-甲 基二氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸(2-羥乙基)醯胺;{2-[4-(5-^-2-甲氧基苯基)_2_羥基·4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ 1Η·吲哚_5-基}(4_羥基哌啶_ι_基)甲酮;{2-[4-(5-氟-2-甲氧 基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-。引哚-5-基}(3-羥基吡咯啶_ι·基)曱酮;2_[4_(5_氟_2•甲氧基苯基)_ 2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。引哚-5-甲酸氰基甲基 醯胺;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲胺基乙基)醯胺;{2·[4_(5_ 氟-2-曱氧基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1Η•吲 哚_5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮;({2-[4-(5-氟-2·甲氧基笨 基)-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基哚-5_幾基}胺 基)乙酸曱酯;2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基_4_甲基·2_ 三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸胺曱醯基曱基醯胺;4•(丨2_ [4-(5 -氟-2 -甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基_2-三氟甲基戊某] 1H-叫丨哚-5-羰基}胺基)丁酸甲酯;({2_[4_(5•氟·孓甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_0引哚_5-羰基}胺 基)乙酸;4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_孓羥基_4•曱基_2_ 三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}胺基)丁酸;2_[4(3·二曱 123063.doc •55· 1343918 胺基曱基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-iH-吲哚-5-甲腈;4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1,1_二甲基_3_(5-三氟 甲基-1H-吲哚-2-基曱基)丁基]苯酚;2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基)-2-羥基-4-曱基·2-三氟甲基戊基]_4_曱基-1H_ °引°朵-6-曱腈;2-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-4·曱基-2-三氟甲基戊基]_4_曱基-1H_吲哚_6曱
腈,2-[4-(5->臭-2,3-一虱笨并吱喊_7·基)-2-經基_4_甲基_2_ 二氟曱基戊基]-ΙΗ-吲°朵-5-曱酸;2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1H_〇n5_甲 酸醯胺;2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基)_2_羥基-4_甲 基-2-三氟曱基戊基哚·5_曱酸二曱基醯胺;2·[4·(5_ 溴-2,3-二氫苯并呋喃-7_基)_2•羥基_4_甲基_2三氟甲基戊 基]-1Η-,哚_5_甲酸氰基甲基醯胺;{2_[4·(5_溴二氫 苯并。夫。南基)-2-經基_4·甲基-2-三氟甲基戊基]_出+朵_ 5-基卜比略^丨·基甲酮;{2_[4_(5备2,3•二氫苯并咳喃_7_ 基)-2-赵基-4-曱基-2_三氣甲基戊基]_】H_。引嗓_5-基)嗎琳_ 4:基甲_ ; 2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2•經基_4_甲基·2_三 I甲基戊基]-1ΗΚ5-甲酸醯胺;{2_[4_(5_氣_2_甲氧基 苯基)-2-經基_4-甲基_2•三氟甲基戊基]·iHH5·基^ K基甲_ ; 2.(4.苯并叫間:氧雜環戊烯_4·基冬經基_ 4一-甲基·2-三I甲基戊基)_4_甲基·1Hm6•甲腈 二氟-4-曱基_4_笨基-2-啥淋_4•基曱基己-2•醇;印-經基 4-甲基1(5-甲硫基·2,3·:氫苯并w ^基)·2三氣甲基土戊 基]_1Η令朵I甲腈;7-(4,4,4·三經基-1,1-二甲基 123063.doc -56-
啥琳'4-基甲基丁基)-2,3-二气公μ + I —虱本并。夫喃·5-甲腈;2-[2-經 基_4'(5-甲烷磺醯基-2,3--备甘、,+上 —虱本开呋喃-7-基)-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-ΐΗ-α引哚-3-甲萨.〇「, ¥ t ^ T猾,2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-曱 基笨基)-4-甲基-2-三氟甲A丄、w , Λ 亂f基戊基]-4-甲基-1Η-吲哚-6-曱 腈;M,l-三氟-4-(5-氟-2,3--气埜並 土 1 α 、 一虱本并呋喃-7-基)-4-甲基-2- (5_甲硫基-1H-吲哚-2-基甲其、士、,p , Γ 土 r暴)戊-2-醉;2-[2-羥基-4-(2-曱 氧基I甲硫基苯基甲基·2·三氣甲基戊基㈣·十朵士 甲腈」2-[2-經基-4-(5-甲貌續酿基-2_甲氧基苯基)_4_〒基_ 2-二氟曱基戊基]-1H-吲哚_3_甲眸.,r/l /c 一。 ^ 卞J甲腈,2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯 并0夫喃-7-基)-2-羥基-4-甲美_9二$田#丄、廿, 土 2 -一氣甲基戊基]-1Η-0引〇朵-5- 績酸二甲基醯胺",u_三氟邻-氣·2,3_二氫苯并…· 基)-4-曱基-2-(5-苯基-ΙΗ-η引哚_2•基甲基)戊-2醇;2_[4_(5_ 第三丁基·2-羥基苯基)·2_羥基_4_曱基_2三氟甲基戊基]· ΙΗ-叫卜朵-3-甲腈;2_[2-經基_4_(2·經基_5-異丙基苯基)4-甲 基2-二氟甲基戊基]-1Η-»引哚-3_甲腈;2-[2-羥基-4-(2-羥 基-3,5-二甲基苯基)_4-曱基_2•三氟甲基戊基]_ih-吲哚_3_ 曱腈;2-[2-羥基-4-(5-羥基-2,4-二曱基苯基)_4_曱基-2-三 氟甲基戊基]-1H-。引哚-3-甲腈;2_[4-(5-第三丁基-2-甲氧基 笨基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H•吲哚·3_甲腈; 2-[4-(5-第二丁基_2·甲氧基苯基)_2_羥基_4_甲基_2_三氟曱 基戊基]-1-甲基·1Η-吲哚-3-甲腈;2-[2-羥基-4-(5·異丙基-2 -曱氧基苯基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-3 -甲腈; 2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-曱氧基苯基)_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈;2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲 I23063.doc -57- 燒續醯基苯基)-4·甲基_2_三氟甲基戊基ΗΗ_吲哚·3甲 腈,2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基笨基)_4-曱基_2_三氟甲 基戊基]-4-甲基-1H-吲嘴-6·曱腈;m-三氟_心甲基_2·啥 啉-4-基甲基-4-鄰曱笨基戊-2-醇;1,1,丨_三氟_4_甲基喹 啉-4-基甲基-4_間甲苯基戊·2_醇;丨丄^三氟_4_(2•氟苯 基)-2-(lHH2-基甲基)·4·甲基戊·2_醇;•三氟·4· (2~氟苯基)·4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊·2_醇;丨,丨,丨·三氟_4_ (3·氟苯基)-2-(1Η-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇;丨山!· 二氟-4-(3-氟苯基)-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇;i,U_ 三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1Η-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2_醇; M,l-三氟-4-(4-氟苯基)-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇; 3-(4,4,4-三氟_3·羥基_1,1_二甲基-3-喹啉-4-基曱基丁基)苯 酚’丨,1’1·三氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯 )戍2醇’ ι,ι,ι_二氟弓丨〇朵-2-基曱基)-4 -曱基-4~ (‘二氟甲基苯基)戊_2_醇;1,ι,ΐ-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基 甲土 4 (4-二氟曱基苯基)戊-2·酵;4-(3 -氣苯基)-1,1,1·三 氣_2_(1H。引哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇;4-(3-氣苯基)_ M’l’-二氟·4-甲基_2·喹啉_4-基甲基戊-2-醇;4-(4_二甲胺 基苯基)-1,1,1-三氟_2_(1Η_吲哚_2·基甲基)_4·甲基戊_2· 醇’ 4_聯笨基-1,U-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2· 醇,4-(3'溴苯基)-1,1,1_三氟_2_(1Η_σ弓丨哚_2·基甲基)_4_甲 基戊·2_醇;4-(2_二氟曱氧基-5-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-(1Η-°引0木基甲基)-4-甲基戊-2-醇;4-聯苯-3-基-1,1,1-三氟-2-(1H弓丨°木-2_基甲基)-4-甲基戊-2-醇;4-(4-二甲胺基苯基)- 123063.doc -58- 1343918 1,1,1-三氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇;2-[4-(5-氟-2-甲基笨基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1,6-二氫。比咯 并[2,3-c]吡啶-5-酮;2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮;2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4-甲基-1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基)-2-(6-甲氧基-lH-η比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇;2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6 -嗣,2-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基)-2-¾基-4 -甲基-2-二氣甲基 戊基]-1,3 a -二氮。比洛弁[3,2 - c ] 口比咬-6-嗣,2-[4-(5 -氣-2 -曱 基苯基)-2-經基-4-曱基-2-二氣甲基戍基]-1,7-二氮0比。各弁 [3,2-c]DtL 变-4,6-二嗣,6-[4-(5 -氣-2-曱基苯基)-2 -經基-4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1,7-二氫吼咯并[2,3-d]嘧啶- 2.4- 二酮;2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲 基-2-二氣甲基戊基]-1,6-二氮〇比°各弁[2,3-〇]0比咬-5-嗣;2_ [4-(5 -鼠-2,3-二氮苯并0夫喃-7-基)-2·經基-4-曱基-2·二氣曱 基戊基]-6·曱基-1,6-二氫吡咯并[2,3-c]咕啶-5-酮;2-[4-(5-氣-2,3-二氮笨弁°夫喃-7 -基)-2-經基-4-甲基-2-二氣甲基戍 基]-1,4-二氫吼咯并[3,2-b]。比啶-5-酮;2-[4-(5-氯-2,3-二氫 苯并σ夫喃-7-基)-2 -經基-4-甲基-2-二氣甲基戊基]-4-甲基· 1.4- 二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮;2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并 σ夫喃-7 -基)-2-經基-4-曱基·2-三氣曱基戍基]-1,5 -二氮。比口各 并[3,2-c]啦啶-6-酮;2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)- 123063.doc -59- 1343918 2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并 [3,2-c]a比咬-6-酬,4-(5 -氣-2,3 -二氣苯并。夫喃-7 -基)-1,1,1-三氟-2-(6-曱氧基-5,6-二氫-1H-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱 基)-4-曱基戊-2-醇;2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1,7-二氫吡咯并[3,2<]。比啶-4,6-二酮;6-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-曱 基-2-三氟曱基戊基]-3-甲基-1,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮;2-[4-(3-二曱胺基曱基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三 氟曱基戊基]-1Η-吲哚-5-曱腈;1,1,1-三氟-2-( 1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基曱基苯基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-( 1H-。比咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯 基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基曱基)戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇;{2-[4-(5-氟-2-曱基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲 σ朵-5-基}本基甲嗣,{2-[4-(5 -氣-2-甲基苯基)-2 -經基-4-曱 基-2-三氟甲基戊基]-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-5-基}苯基曱 酮;{2-[4-(5-氟-2-曱基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊 基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮;{2-[4-(5-氟-2-曱基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-5-基}呋喃-2-基曱酮;1,1,1-三氟-2-(1 H-吲哚-2-基甲 基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇;1,1,1-三氟-4-甲基-4-吡 咬-4-基-2 -啥咐 -4 -基曱基戍-2 -酵,2-(2,6-二曱基°比咬-4-基 -60- 123063.doc i 1343918 曱基)-1,1,1-三氤-4-(5-氟-2-甲氧基笨基)-4-曱基戍-2-醇; 2-[3-(2,6-二甲基吡啶_4_基甲基)·4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二 甲基丁基]-4-氟苯酚;丨丄丨·三氟_4,4-二甲基-5-笨基-2-喹 啉-4-基甲基戊-2-醇;l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-
曱基-2-α比啶-4·基甲基戊_2-醇;4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟 吼啶-4-基甲基)-3-羥基-l,l-二甲基丁基]苯酚;2-[3-(2-溴 吼咬-4-基曱基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-4-氟 苯酚;2-(6,8-二甲基喹啉_4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2- 曱氧基苯基)-4-曱基戊-2-醇;4-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶_2-甲腈;2,6-二氣-4-[4-(5 -氣-2-甲乳基本基)-2-經基-4 -曱基-2-三氟曱基戊基]於驗 腈;4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2·羥基-4-曱基-2-三氟曱基 戊基]喹啉-2-酚;2,6-二氣·4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4_曱基-2-三氟甲基戊基]菸鹼腈;2-(2-氣-8-曱基喹啉-4-基
曱基)-1,1,1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基)_4·甲基戊_2_醇; 2-(2,6-二氣喹啉-4-基曱基三氟_4_(5_氟_2_曱氧基苯 基)-4-甲基戊-2-醇;2_[3_(2_氣_8•甲基喹啉_4_基曱基)_ 4,4,4·三氟-3-羥基•二甲基丁基]_4_氟苯酚;2_[3_(2,6_ 二氣喹啉_4·基甲基)_4,4,4_三氟_3_羥基-1,丨_二甲基丁基]_ 4·氣苯酚;4-(2,3-二氫笨并呋喃_7_基)_2_(2,6-二甲基吡啶_ 4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-甲基戎9萨.? η/: m « 您戍-2·醇,2-(2,6-二甲基〇比咬_ 4·基甲基)-1,1,1 -三氟·4·(3_氯笼A、 甘 、乳本基)-4-曱基戊-2-醇;2-(2,6- 二甲基吡啶-4-基甲基— ’,1-二氟-4-(4-氟苯基)_4-曱基戊· 2-醇;1,1,1-三氟- 4-(5 -氟_2_甲龙 甲基本基)-4 -曱基-2-啥琳-4-基 123063.doc 1343918 甲基戊-2-醇;2-(2’6_二甲基吡啶_4_基甲基-三氟-4-(5-氟m苯基)_4-甲基戊-2-醇;2-(2,6-二甲基吡啶-4_ 基甲基三氟_4_甲基_4_間甲笨基戊醇;ι ι ι三 氟+(5-氟-2-甲氧基笨基)·4_甲基_2普甲基㈣冬基甲 基)戊-2-醇;4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-經基-丨丄丨-工甲基冬喹 琳.4-基甲基丁基)苯κ氣冬[4,4,4-三氣小經基u二 甲基-3-(2-曱基喹啉·4·基曱基)丁基]苯酚;2_(2,6二曱基
°比啶基曱基Ρ,1,1·三氟-4-(4-氣-2-甲氧基苯基)_4_甲基 戊-2-醇;1,1,1-三氟_4·(5·氟_2_甲氧基苯基)-4_甲基·2·(7· 甲基喹啉-4_基甲基)戊醇;2-[3-(2,6·二甲基吡啶·4·基甲 基)-4,4,4-三氟-3-羥基-二甲基丁基]_5_氟苯酚及2_(5,7_ 一曱基喹啉-4-基甲基卜丨山卜三氟_4_(5_氟_2_曱氧基苯基广 4-甲基戊-2-醇。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式j,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 φ 基或雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群:(VCs烧基、C2-C5稀基、c2-C5炔基、Ci-Cs烧醯基、 Cs-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C&氧基、C2_ Cs稀氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、醯基、氧羰 基、芳醯基 '胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基幾氧基、CrCs烷胺基羰氧基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci-Cs烷基磺醯胺 基.、胺基磺醞基、CrCs烷胺基磺醯基、C^-Cs二烷胺基磺 酿基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 I23063.doc -62- 1343918 基、硝基、胺基(其中氮原子視 見凊况獨立地經Ci-C5烷基或 方基早取代或二取代)、脲基(其中每—氮原子均視情況獨 立地經以烧基取代)、W基(其 經氧化為亞砜或砜); 贯凡 (b) R1及R2各自獨立地為氫或C「C5烷基;
⑷R3為氫、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代 之^8烧基、cvc:8稀基、以8炔基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基1碳環-Cl-C8院基、幾基、Μ㈣H CVC8烷基、芳基_Ci_C8齒烷基、雜環基_C|_C8烷基、雜芳 基-CA烷基、碳環-C2_C8稀基、芳基_C2_C8稀基、雜環 基-CVC8烯基或雜芳基_C2_C8烯基,其中尺3之 立地為Cl-Ci基、CVC5稀基、C2_C5块基、C3_C= = 基、苯基、C丨弋5烷氧基、$氡基、c丨_C5烷醯基、芳醯 基、CVC:5烷氧羰基、Ci-C:5烷醯氧基、胺基羰氧基、 烷胺基羰氧基、CrC5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、 烷胺基羰基、CrC5二烷胺基羰基、Cl_c5烷醯胺基、Ci_c5 烷氧羰基胺基、C1_CS烷基磺醯胺基、C1_CS烷胺基磺醯 基、CVC:5二炫胺基項醯基、鹵素、經基、幾基、氰基、 側氧基、二氟甲基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立 地經CrC:5烷基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均 視情況獨立地經Cl_C5烷基取代)、Cl_C5烷硫基(其中硫原 子視情況經氧化為亞颯或颯),其中R3不可為三氟甲基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之 C5伸燒基、C2_C5伸烯基或CrC5伸炔基,其中B之各取代 123063.doc -63 - 1343918 基獨立地為c^-c:3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為羥基;且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群:c 1 · cs院基、C〆5稀基、c2-C5快基、C^-Cs烧醯基、(:3-(:8環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-(:5烷氧基、C2_C5烯氧 基、CrC5炔氧基、芳氡基、醯基、c「c5烷氧羰基、芳醯 基、胺基幾基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、Ci-Cs烷胺基羰氧基、Ci-C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、C「C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 石頁醯基、Ci-C:5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺醯基、鹵 素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、 胺基(其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基或芳基單取代 或一取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經^ ^ Φ烷基取代)、C1_C5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜),其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由
、C 1 -C3烧氧 代)或三氟甲基。 烧氧基、c〗-c5烷氧羰基、羧基、鹵 氛基、雜芳基、雜環基、胺基(其中 地經C^-C:5烷基或芳基單取代或二取 瓦原子均視情況獨立地經C,-C5烷基取 -%•丙基- 4- (5·氣-2-曱 該等化合物之非限制性實例包括2 123063.doc -64- 1343918 氧基苯基)-4-甲基吼咯并[3,2-c]。比啶-2-基)戊-2-醇;4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1 H-吡咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基)戊酸;4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4-曱基-2-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯; 2-環丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基吼咯并[2,3-c] 吡啶-2-基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二氮苯并呋喃-7-基)-2-環 丙基-4-曱基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇;2-環 丙基-4·(5-氟_2-甲基苯基)-4-甲基吼咯并[3,2-c]。比 咬-2-基)戍-2 -酵,4-(5 -乳-2,3-二鼠苯并D夫喃-7-基)-2-¾丙 基-4-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇;4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2,4-二曱基吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基)戊-2-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-(1Η-吼 咯并[2,3-c]。比啶·2-基曱基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2,2,5-三甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇;2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-( 1H-。比咯 并[2,3-cp比啶-2-基)戊-2-醇;2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基)_4_曱基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇;5-(5-氟-2-曱氧基苯基)-5-甲基-3-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基)己-3-醇;2-(5-氟-2-甲氧基笨基)-2,6-二甲基-4-(1Η-吡 咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇;2-(5-氟-2-甲氧基笨 基)-2,5,5-三曱基-4-(1Η-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基)庚-4-醇;1,卜二氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-4-曱基-2-(1Η-吼咯并 [2,3-c]。比啶-2-基甲基)戊-2-醇;1-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-4-甲基-2-(1Η-η比咯并[2,3-c]»比啶-2-基甲基)戊-2- 123063.doc -65- 1343918 醇;5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二曱基-3-(1Η-α比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2,5-三甲 基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二曱基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c] 。比啶-2-基甲基)己-3-醇;2-環丁基-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)- 4- 甲基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇;2-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2,6,6-三曱基-4-(1 H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)庚-4-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1Η-吡咯 并[2,3-c]吼啶-2-基曱基)己-1-烯-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-5 -曱基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇;1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基比咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基)戊-2-醇;2,2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基)-5-甲基-3-(1 H-吨咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基)己-3-醇;2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二曱基-3-(1Η-α比咯并 [2,3-c]吼啶-2-基曱基)己-3-醇;2-氟-5-(5-氟-2-曱氧基苯 基)-5 -曱基-3-(1Η-»比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基)己-3-醇; 5- (5-氟-2-曱氧基苯基)-2,5-二甲基-3-(1Η-°比咯并[2,3-c]吼 啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇;1,1,1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-5 -甲基-3-(1 H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)己-3-醇; 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吼咯并[2,3-c] °比咬-2-基)戍-2-醉,5-(5-鼠-2,3-二鼠苯并咬喃_7-基)-2,2,5-三曱基-3-(111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-基曱基)己-3-醇;5·(5-氤-2-曱基苯基)-2,2,5-三甲基-3-噻吩并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基己-3-醇;1,1-二氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-4- 123063.doc -66- 1343918 曱基-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基)戊-2-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-(1Η-吼咯并[3,2-c]吼啶-2-基曱基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,2,5-三曱基-3-(1H-吼咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇;2-(1-氟環丙 基)-4-(5-氟-2-曱氧基笨基)-4-甲基啦咯并[2,3-c]。比 啶-2-基)戊-2-醇;2-(1-氟環丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇;2-[4,4-二氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1Η-。比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚;5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(1 H-吡咯并[3,2-c]。比啶- 2- 基曱基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲基 苯基)-2,2,5-三甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己- 3- 醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氟-4-曱基-2-(1^1-吡咯并[3,2-(;]吼啶-2-基甲基)戊-2-醇;4-(5-氣-2,3-二 氫苯并呋喃-7-基)-1,1 -二氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇;5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,2,5-三 甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氟-2-曱基笨基)-2,2,5-三甲基-3-(3-甲基-1H-。比咯并[2,3-c] 吼啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二曱基-3-(3-曱基-lH-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)己-3-醇;5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二曱基-3-(5-苯 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氟-2-甲 基苯基)-2,2,5-三曱基-3-(5-苯基-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基)己-3-醇;5-(5-氟-2-曱基苯基)-2,5-二曱基-3-(5-苯 123063.doc -67- 基、1比咯并[2,3-c]他啶-2-基甲基)己·3-醇;5-(5-氟-2-甲 基〇 木基)-5-曱基- 3-(5 -苯基-1Η-°比咯并[2,3-c] °比啶-2-基甲 基、 土)已-3-醇;4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基-l_(5_苯基· 比各并[2,3-c]°比咬-2-基)戊-2-醇;4-(5 -氣-2,3-二氫苯 。夫。南-7-基)-1,1-二氟_4_甲基-2-(6-甲基-1H-。比咯并[3,2-cl
。比— J 疋'2-基甲基)戊_2_醇;5_(5_氟_2_甲基苯基)2,5_二曱基_ 3、( 5 π 啶_3-基·1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)己-3-醇; (5、氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基)_5_甲基_3_(5_苯基 并[2,3-c]吨啶-2-基甲基)己-3-醇;4-(5-氣-2,3-二氫苯并 南基甲基-1-(5 -苯基-1Η-°比各并[2,3-c]°比咬_2_ 戊-2-醇;1,1-二氟_4·(5_甲烷磺醯基_2,3_二氫苯并呋喃· 1基)-4-甲基-2-(lH-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊·2_
醇· C ~(5 -氣-2,3-二氫苯并吱喃_7·基)_2,5-二曱基_3·(5·〇比 、3基-1H_吡咯并[2,3c]吡啶_2基甲基)己醇;2_(5_ 笨1只-。引《朵-2-基甲基Η,】·二氟_4_(5_甲烷磺醯基_2,3·二氫 衣并呋喃-7-基)-4-甲基戊_2_醇及2-[2·二氟甲基_2_羥 、甲烷磺醢基·2,3-二氫笨并呋喃_7_基)_4_甲基戊基]_4_甲 土 吲哚-6-曱腈。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式!,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群.cvq炫基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、Ci_C3烧醯基、 C3-cs%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C|_C5烷氧基、C2_ C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c5烷氧羰 I23063.doc -68- 1343918 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、C^-Cs烷胺基羰氧基、CrCs二烷胺基羰氧基、 G-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、c「c:5烷胺基磺醯基、C|_C5二烷胺基磺 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 土硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經C〗-C5烧基或 方基單取代或二取代)、腺基(其中每_ I原子均視情況獨 地,屋C^-C5烷基取代)、Cl_C5烷硫基(其中硫原子視情況 經氧化為亞硬或硬); ()R及R各自獨立地為CrC:5烧基,其中一或兩者獨立 地經以下各基取代:羥基、Ci_Cs烷氧基、Ci_c5烷硫基(其 中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜)、胺基(其中氮原子視 情況獨立地經Ci-C:5烷基或芳基單取代或二取代); (c) R為氩、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代 之(Vc8烷基、C2_C8烯基、C2_C8炔基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基、碳環_Ci_C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基_ c! C8烷基、芳基_Ci_Cs鹵烷基、雜環基烷基、雜芳 基-CVC8烷基、碳環_C2_Cs烯基、芳基-CyC8烯基、雜環 基C2 C:8烯基或雜芳基_C2_C8烯基,其中之各取代基獨 立地為CVC5烷基、c2-c5烯基、c2_c5炔基、C3_C8環烷 基、苯基、C^C5烷氧基、苯氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯 基Cl Cs烷氧羰基、C!-C5烷醯氧基、胺基羰氧基、Ci_C5 烷胺基羰氧基、c〗-c5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、Ci_c: fee 基 基、C p OP,且 ¥ 山 y· /"in L5 一说胺基羰基、CrCs院醢胺基、 123063.doc 1 •69- 1343918 烷氧羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯胺基、Ci_C5烷胺基磺醯 基、CrC5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、 側氧基、三氟甲基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立 地經C1-C5烷基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均 視凊況獨立地經c,烷基取代)、c 1-C5烷硫基(其中硫原 子視情況經氧化為亞碾或颯); (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之Ci_ cs伸烷基、eye:5伸烯基或C2_Cs伸炔基,其中8之各取代 基獨立地為CrC3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為經基;且 至三個取代基取代之雜芳 (g) Q包含視情況獨立地經一
基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群:匸丨_ c5烧基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、Ci_C3^醯基、^心環 烧基、雜環基、芳基、料基、Ci_C5院氧基、c”C5稀氧 基、c2-c5块氧基、芳氧基、酿基、Ci_C5^氧幾基、芳醯 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C,-C5烷胺基羰氧基、C|_C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、q-c:5烷氧羰基胺基、Ci_Cs烷基磺醯胺基、1胺^ 磺醯基、CVC5烷胺基磺醯基、Ci_c5:烷胺基磺醯基、鹵 素、經基、叛基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、 胺基(其中氮原子視情況獨立地經C1_C5烷基或芳基單取代 或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地绫c c 炊基取代)、C1-C成硫基(其中硫原子視情況經氡化為亞職 123063.doc •70· J343918 或)v、中Q之各取代基視情泥獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代:烷基、Ci_C3烷氧 1-C3石夕烧氧基、c丨-C5烧氧幾基、缓基、鹵 素羥基、侧氧基、氰基、雜芳基、雜環基、胺基(其中 氮原子視情況獨立地經c 1-C5烷基或芳基單取代或二取 代)脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經CrC5烷基取 代)或三氟甲基。
在又—實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基雜芳基、雜環基或C3-C8環烷基,該等取代基係獨立 地選自由以下各基組成之群:Ci-C5烷基、c2_c5烯基、C2· Cs炔基C1-C3烷醯基、eyes環烷基、雜環基芳基、雜 芳基、CVCs烷氧基、(^ — (^烯氣基、c2_C5炔氧基、芳氧 基醯基C1-C5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基 羰基、一烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_C5烷胺基羰氧 基C1-C5一烷胺基羰氧基、Ci-C5烷醯胺基、烷氧羰 基胺基、C「C5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、烷胺基 碩醯基、C〗-C5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰 基、二氟曱基、三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視 情況獨立地經GVC5烧基或芳基單取代或二取代)、腺基(其 中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_C5烷基取代)、C^C5烷 硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞颯或颯); 、C1 - C 5炫·基、C 5 - C丨5芳基坑 之碳原子一起形成C3-C8螺 (b) R1及R2各自獨立地為氣 基’或R1及R2連同其共同連接 123063.doc •71· 1343918 環烷基環; (C) B為視情況獨立地經一或兩個選自由Ci_c3烷基、羥 基及ii素組成之群之取代基取代之羰基或亞甲基; (d) R3為三氟甲基; (e) D不存在; (f) E為經基或胺基,其中氮原子視情況獨立地經(:1_〇:5 烧基單取代或二取代;且 (g) Q包含各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之 與5至7員雜芳基或雜環基環稠合之5至7員雜環基環,其中 Q之各取代基獨立地為CVC5烧基、C2_C5稀基、。^炔 基、c3-c8環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烧氧 基、C2-CW氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c^ 氧幾基、cvca酿氧基、胺基幾基、貌胺基幾基、二院 胺基羰基、胺基羰氧基、。,-。烷胺基羰氧基、Cl.。二烷 胺基幾氧基、Cl-C5燒醯胺基、Ci_c5貌氧幾基胺基、Ci_C5 烧基續酿胺基、CVM胺基相基、Ci_C5二㈣基續醯 基、函素、經基、幾基、側氧基、氛基、三氣甲基、三氣 甲氧基、三氟甲硫基、硝基、胺基(其令氮原子視情況獨 立地經c,.c5貌基單取代或二取代)、脲基(其中每—氛原子 均視情況獨立地經Cl_C5烷基取代)或Ci_c5烷硫基(其中硫 原子視情況經氧化為亞硬或硬),其切之各取代基視情況 蜀也,至一個選自由以下各基組成之群之取代基取 代:c,-c3烧基、Cl_M氧基、以3貌氧幾基、酿基、芳 基、爷基、雜芳基、雜環基、齒素、經基、側氧基、氛 123063.doc •72· 1343918 基、胺基(其中氮原子視 仇障况獨立地經c丨-cs烷基單取补十 二取代)及脲基(其中备—㊁ 平取代或 氮原子均視情況獨立地經C C p 基取代)或三氟甲基,发 4 1 y烷 肀Q不可為1H-[1,5]嗉啶-4-鲷。 該等化合物之非限生丨丨卜必^ 臭AH f H生實例包括4-[4-(5-氟·2·曱氧基笨 土 工土 土 _2-二氟甲基戊基ΗΗ-噻吩并[3,2_b]吡 咬-7-明,4_[4-(5,翁 从 --經基本基)·2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-4Η-噻吩并丨3 2 Τ 什M,2-b]吡啶_7_酮;4_[4_(2,3·二氫苯并 口夫σ南_ 7 -基)·2·麵其a w #
暴_4·甲基-2-三氟甲基戊基]-4H·噻吩并 [3’2-b]<^-7__ ; .氟 _2 甲氧基苯基)_2·經基 _4·甲 基_2_一氟甲基戊基]峰咬-4-_ ; 1-[4-(5-氟-2-經 基苯基)·2·經基.4_甲基_2_三氟曱基戊基].[!,小条咬_二 酮;4-[4-(5-氟·2_甲基苯基)_2•羥基·4_甲基_2·三氟曱基戊 基]-4Η-雀吩并[3,2-b]。比咬_7.銅;4_[2_經基_4_(5_甲烷磺醯 基-2,3_二氫笨并呋喃_7·基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H_ 噻吩并[3,2-b]吡啶_7_酮;丨_[2_羥基_4(5_甲烷磺醯基_2,3_
二氫苯并呋喃-7-基)_4_甲基_2_三氟甲基戊基]·出七⑷喑 啶-4-酮;1-[4-(5-氟·2_曱基苯基)_2_羥基_4•曱基·2·三氟甲 基戊基]-1只-[1,6]嗉啶_4_酮;4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲 基苯基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]·4Η-噻吩并[3,2-b]吼啶-7- 明;4-[2-經基-4-(2-甲氧基苯基)_4_曱基-2-三氟曱基戊基]- 4H-嗔吩并[3,2-b]吡啶_7_酮;4-[4-(3-溴-2-甲氧基笨基)-2- 經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7· 酮;4-[2-經基-4-(2-羥基_3_曱基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-4Η-°塞吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;4-[4-(3-溴-2-羥基笨 123063.doc -73 - 1343918 基)-2 -經基-4-审·ο — & 啶_7_鲷 土 --二氣甲基戊基]-4H·噻吩并[3,2_b]。比 *甲基2 ”臭-1-[4-(5-氣-2’3·二氫苯并咬。南_7•基)_2•經基_ 土 /二風曱基戊基ΗΗ-Π剔咬·4, ; 6_氣_4_[4_ 二苯并。夫喃·7_基)_2,基·4_甲基_2三氟甲基 开[3,2处比咬_7__; 6_溴-4_[4_(2,3_二氫苯并吱 0 - - 土)-2-羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基卜4H_噻吩并[3,2_ b]吡啶-7, ; 3_氣+[4仆氟_2_經基苯基)·2經基_心甲基_
氟甲基戊基]_1Η_[1,6]喑啶 _4_ 酮;1-[4-(5·氣 _2,3_ 二氫 苯并咬。南基).2羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲基_ 1H-W]峰咬_4_酮;i例5_氣_2,3_二氫苯并咬择_7_基)_2_ 經基冰甲基_2-三氟甲基戊基]-3·甲基-叫1,7]唯咬_4_酮; 1-[2-羥基-4-(2-f氧基_3,5_二甲基苯基)·4曱基_2_三氟曱 基戊基]·3-甲基-1Η-[1,6]4啶_4-酮;1-[2-經基.4-(2-f氧 基_3,5·二甲基苯基)·4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3_甲基_1H_ [1,7]嗉啶-4-酮;H2•羥基_4_(2_羥基_3,5_二甲基苯基)_4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]_3•甲基,七別峰啶4酮;卜[心 (5-氟-2-甲基苯基)_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]ih_ [1,8]嗜咬-4-酮;1-[4-(5_氣_2_甲基苯基)_2_經基心甲基_2_ 二氟甲基戊基]-1Η-[1,7]嗉啶·4_酮;4-[4-(5-氟-2-羥基苯 基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·4Η_噻唑并[4,5b]Dtb 啶_7·酮’· 4-[4-(5·氟·2·羥基苯基)_2_羥基_4•甲基_2_三氟甲 基戊基]-4Η-β惡唑并[4,5-b]吡啶-7-酮;4-[4-(5-氟-2-曱基苯 基)-2·羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]·4H•呋喃并[3,2_b]0比 啶_7_酮;7_[4-(5-氟_2_甲基苯基)_2_羥基甲基_2三氟甲 123063.doc -74 - 1343918 基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吼啶-4-酮;4-[4-(5-氟_2-羥基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H_噁唑并[5,4吨]吡 啶-7-酮;4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)·2-羥基-4-曱基·2_三氟曱 基戊基]-4Η-噻唑并[5,4-b]吡啶-7-酮;7-[4-(5-氟_2_甲基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_7H_呋喃并[2,3_b]吡 啶-4-酮·’ 4-[4-(5-氟-2-曱基笨基)_2_羥基-4-曱基_2_三氟曱 基戊基]-1,4 - 一虱°比"各并[3,2-b]11比咬-7-晒;1-[4-(5 -氟-2-經 基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]喑啶-4-酮;1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基_4·甲基_2_ 二氣曱基戍基]-6-甲基- 5,6,7,8 -四氮-1Η-[1,6]σ奈咬_4 -酮; 1-[4-(2,3-二氫苯并0夫喃-7-基)-2-經基-4-甲基-2-三敗甲基 戊基]-1H-[1,8]嗉啶-4-酮;1-[2-羥基-4-(5-甲烷續醯基_2,3_ 二氫苯并°夫°南-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ιη_[ι,7]崎 啶·4-酮;4-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并咬。南_7_ 基)-4-甲基-2·三氟曱基戊基]-4- H-噻唑并[4,5-b]吧啶-7-酮;4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟 曱基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]。比啶-7-酮;4-[2-羥基_4-(5-曱 烧績酿基-2,3-二氫苯并°夫。南-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4H-吱喃并[3,2-b]°比咬-7-酮;7-[4-(2,3-二氫苯并咬喃_ 7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡 啶·4-酮;4-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_ 基)-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5,4-b]吡啶-7-酮; 4·[2-羥基-4-(5-甲烷磺酿基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]·4Η-噻嗤并[5,4_b] °比啶酿I ; 7-[4- 123063.doc -75- 1343918 氣苯并。夫喃-7-基)_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 夫南并[2,3-b]。比K酮;4_[4_(2,3_二氫苯并呋喃_7_ 土) &基4-甲基-2-三氟曱基戊基卜丨,4-二氫吼咯并[3,2-〇]疋7_酿* ’ 1_[2_經基-4-(5·甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋 南基甲基_2_三氟甲基戊基]_5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]嗉 咬-4-鲖;i_「4、门一扣〇 — 1, 一虱本并呋喃-7-基)-2-羥基-4-曱基-2-
一氣甲基戊基]-6_甲基-5,6’7,8-四氫-1H-[1,6]峰。定-4-酮; 卜[4-(2,3-二氫苯并0夫喃_7_基)_2·經基_4甲基2三氟甲基 戊基]广甲基'6,7,四氫·1Η_Π,5]嗉啶-4·酮;1[4(2,3· 一氫苯并呋喃·7·基)·2·羥基·4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5-甲 基5’6’7,8-四氫.嗉啶_4__ ; 4_[2_羥基_4㈠甲氧 基聯笨_3·基)-4-曱基-2_三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吼 啶_7·_ ; 4-[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-吼啶-3-基苯基)-4-曱基_ 2_二氟甲基戊基]·4Η-噻吩并[3,2_b]吼啶_7_酮;4-[2-羥基_ 4-(2·甲氧基·5_嘧啶_5_基笨基)_4_曱基_2_三氟曱基戊基]_
4Η-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-酮;4-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5-噻 吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]咣 啶-7-酮;4-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯·3·基)_4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;4-[2-羥基-4·(2-芦 基-5-吡啶-3-基苯基)-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]·4Η-噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-酮;4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基笨基)· 4-曱基-2-三氣曱基戊基]-4H-嗔吩并[3,2-b]。比咬-7-_ ; 4 [2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯 123063.doc -76- 1343918 笨-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1,6]喑啶-4-酮;l_ [2-羥基_4-(2-甲氧基-5-α比啶-3-基苯基)-4-甲基-2_三氟甲基 戊基]-1H-[1,6]嗉啶-4-酮;1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_嘧啶_ 5-基苯基)-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1,6]嗉啶-4_酮;w [2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基·2-三氟甲基 戊基]-lH-fl/]11奈咬-4 -酮’ 1-[2 -經基- 4- (2 -曱氧基_5-。塞吩_ 3- 基苯基)-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1,6]喑啶-4·酮;卜 鲁 [2-羥基-4·(2-羥基-5-。比啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-fl’6]11奈咬·4 -嗣,1-[2 -經基-4-(2 -經基-5-喷咬_5·美 笨基)-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1,6]崎咬_4_綱;ι_[2_ 經基-4-(2-^基- 5-°塞吩-3 -基苯基)-4-曱基_2_三I甲基戍 基]-1H-[1,6]喑啶-4-酮;5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基_ 4- 甲基-2-三氟曱基戊基]-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-酮;1-[4-(5 -氟-2-甲氧基苯基)-2 -經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_ 1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-4-酮;5·[4-(5-氟·2-甲氧基苯基)_2_ φ 羥基_4·曱基-2-三氟甲基戊基]-5Η-吡啶并[3,2_c]噠嗪-8_ 酮;4-[4-(2-三氟甲氧基-3-甲基苯基)-2_羥基_4_甲基_2_三 氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]n比啶-7-鲷;3·氣-1·[4·(23_ 二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基三氟曱基戊基]_1Η_ [1,6]嗉啶-4-酮;4-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯·4_基·2•羥 基-4-甲基-2-二氟甲基戊基)-6-溴-4H-嘍吩并[3,2_b]吡啶_7_ 酮;4_(4_苯并13]間二氧雜環戊烯基羥基_4_甲基_2_ 三氣甲基戊基)-6-氣-4H-噻吩并[3,2_b]。比啶_7_酮;6氣_4_ [2-經基-4-甲基-4-(5-D比咬·3_基_2,3_二氫苯并咬。南_7_基)_2_ 123063.doc • 77· 1343918
三氟甲基f基]·4Η“塞吩并[3,2-卟比咬-7-鲷;W4-苯并 [,3]間#一氧雜%戊稀_4_基_2_經基·心^基^·三說甲基戍 土)氣1H-[1,十奈咬_4_酮;6_氣_4_[2_經基_4甲基_4(5_ 哺咬5基-2,3-—氫笨并。夫„南_7_基)_2_三說曱基戊基]犯· 塞为并[3,2 b]吡啶_7-酮;夂氣羥基·4甲基_4_(5-嘧 疋5基2,3_ 一氫苯并。夫0南·7-基)-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1,㈣咬-4, ; 3H[2_羥基_心甲基_4_(5·吡咬_3_基_ 2,3-二氫苯并吱喃-7_基)_2_三氟甲基戊基卜叫丨別崎啶-4_ 闕;4-[2-經基-4-甲基-4·(5-嘴啶-5-基_2,3_二氫苯并呋喃_ 7-基)-2-二氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃·7·基)-2·三 氟甲基戊基]-1Η-[1,6]嗉啶-4-酮;6-氣·4-[2-羥基-4-(2-甲 氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H•噻吩 并[3,2-b]0比咬-7-酮;6-氣-4-[2-經基-4-(2-甲氧基-5-嘧咬_
5-基苯基)-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4H-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-酮;6-氣-4-[2-經基-4-(2-經基-5-°比咬-3-基笨基)-4-甲基- 2-三氟曱基戊基]-4Η-嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;6-氣-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基笨基)_4_甲基-2-三氟曱基戊 基]-4H-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-嗣;4-(4-聯苯-3-基_2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基)-6-氣-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮; 4-(4-聯苯-3-基-2-經基-4-曱基_2-三氟曱基戊基)_4H_噻吩 并[3,2-b]° 比咬-7·_ ·’ 3-氣-l-{4-[5-(5-氣》比咬-3-基)_2,3_ 二 氫苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氤曱基戊基}_1Η_ [1,6]嗉啶-4-酮;6-氣-4-{4_[5-(2,6-二甲基吡啶 _4-基)-2-曱 123063.doc -78- 氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并 [3,2-b]°比咬-7-_ ; 4-[2-經基-4-(2-經基-5-°比咬-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;6-氣· 4 - [ 2 -經基-4 -曱基-4 - (5 -。比0秦-2 -基· 2,3 -—氮本弁0夫0南-7 -基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮;3-氣-1-[2-羥基-4-曱基-4-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基)-2-三氟曱基戊基]-1Η-[1,6]喑啶-4-酮;5-{7-[3-(6-氣-7-側氧 基-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-基甲基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基丁基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基}菸鹼腈;4-{4-甲 氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-(7-側氧基-7H-噻 吩并[3,2-b]吡啶-4-基曱基)丁基]苯基}吡啶-2-甲腈;6-氣-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基。比啶-4-基)-2-曱氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-°i吩并[3,2-b]吼咬-7-酮;3-氯-1-{2-羥基-4-[5-(1^1-咪唑-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1只-[1,6]峰咬-4-_;6-氣-4-[2-經 基-4-甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基)_2_三氟 曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮及1-[2-羥基_4-曱基-4-(5-派咬-1-基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]_ 1H-[1,6]嗜咬-4-酮。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式!,其中: A 8、0、£、尺及尺2具有上文直接揭示之含義,及&3為 氫、各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之炫 基、CVC8烯基、CyC8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳 基、碳環-CVC8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基—Us烷 123063.doc •79· 1343918 1 C8南烷基、雜環基-C「c8烷基、雜芳基_Ci_c8 二 '碳環-c2-c8烯基、芳基_C2_Cs烯基、雜環基;。烯 土 雜方基-(:2-(:8稀基,#中尺3之各取代基獨立地為c「c5 烷基_ C2-C5烯基、c2_c5炔基、C3_C8環烷基、苯基、Ci_ C5炫氧基、笨氧基、C|-c成酿基、芳酿基、CrC5炫氧叛 基、Cl-C5烷醖氧基、胺基羰氧基、(VC5烷胺基m氧基、 Cl_C5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、G-C5烷胺基羰基、Cl_ C5二烷胺基羰基、Cl-C5烷醯胺基、1<5烷氧羰基胺基、 G-C5烷基磺醯胺基、C|_C5烷胺基磺醞基、Ci C5二烷胺基 磺醞基、i!素、羥基、羧基、氱基、側氧基、三氟甲基、 硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經(:1_(:5烷基單取代 或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_c5 烷基取代)、C「C5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜),其中R3不可為三氟曱基。 在又一實施例中,該至少一種D][GRA具有式1,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基、雜環基或q-C8環烷基,該等取代基係獨立 地選自由以下各基組成之群:CrC:5烷基、c2_c5烯基、c2_ Cs炔基、Ci-C:3烷醞基、cvq環烷基、雜環基芳基、雜 芳基、CVC5烷氣基、CVC5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧 基、醯基、CrC5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基 羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_c5烷胺基羰氧 基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、烷醯胺基、Ci_Cs烷氧羰 基胺基、c】-C5烷基磺醯胺基、胺基磺醞基、Ci_C5烷胺基 123063.doc •80· 1343918 石買醯基、C〖-C5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰 其 _ 土、二氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視 清'兄獨立地經Cl-C5烷基或芳基單取代或二取代)、脲基(其 中每一氮原子均視情況獨立地經基取代)、 硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜); (b) R1及R2各自獨立地為氫或烷基; (c) R3為三氟甲基; (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之C|_ Cs伸烷基、CrC5伸烯基或C2_C5伸炔基,其中B之各取代 基獨立地為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E為羥基;且 (g) Q包含視情況經一至三個取代基取代之吲哚基,其 中Q之各取代基獨立地為C「C5烷基、C2_Cs烯基、(:2_(:5炔 基、cvc:8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧 基、c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c5烷 氧羰基、CrC:5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰氧基、c^-c:5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷 胺基羰氧基、C,-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基、 二烷胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟甲某、 二氟甲氧基、三氟曱硫基、硝基、胺基(其中氮原子視情 況獨立地經C i-C5烷基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮 原子均視情況獨立地經(^-(:5烷基取代)或C1_CS燒硫基(其 I23063.doc •81 · 1^43918 令硫原子視情況經氧化為亞石風或 情況獨立地經一至二個、登ό Λ 中卩之各取代基視 取代:C crA —Γ 各基組成之群之取代基 氰:I: Α烧氧基、#素,、側氧基' 鼠基、胺基及三氟甲基。
該等化合物之非限制性實例包括4_(5冬2,3_二氫苯h 7基)-l,l,l-二氟-2-(】Η·吲哚-2-基甲基)_4_甲基戊_2 醇;U,l-三氟-2-(1Η·μ:基甲基)·4·甲基如比二' 戊_2·醇;4-(2,3-二氩_5_氰基笨并呋喃冬基)^丨三氟= 0Η-十朵·2-基-甲基)·4.甲基戊_2•醇;4似二氫笨并味 南-7-基)-1,1,1-三氟引哚_2·基甲基卜4·甲基戊q 醇;1,1,1-三氟-4-(5_氟_2,3·二氫苯并呋喃·7_基)_2(旧、 哚冬基甲基”-甲基戊-2-醇;1,UH(1H-吲哚·2_基 曱基)-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氩笨并咳喃-7_基)戊·2醇; 4-(2,3_二氫苯并呋喃_5•基)^,丨·三氟·2_(ιη_。引哚:基甲 基)-4-甲基戊_2_醇;2_[4_(2,3_二氣笨并呋响_7_基)2_經基、 4-曱基-2-二氟甲基戊基引哚_3_甲腈;2-[4_(5_氟3 二氫笨并呋喃-7_基)_2·羥基-心甲基-2-三氟甲基戊基H乐 吲哚-3-甲腈;2-[4-(5-溴·2,3-二氫笨并呋喃_7_基)_2_羥基、 4-甲基-2-三氟曱基戊基]·1Η_吲哚_3_甲腈;2_[4_(2,3•二氣 苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基、 1H-吲哚-6-曱腈;2-[4-(2,3-二氬苯并呋喃·7_基)_2·羥基 曱基-2-二氤曱基戊基]-1Η-吲哚-5-甲腈;4-(2,3-二氫苯并 呋喃-7-基)-1,1,丨_三氟_2-(7-氟- ΐΗ·吲哚_2-基曱基)4·甲基 戊-2-醇;ι_[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基羥基·4_曱基、 123063.doc -82· 1343918 三氟甲基戊基]-1Η-η引哚-3_曱腈;4_(2,3_二氫苯并呋喃_7· 基)-1,1,1-三1-4-甲基-2-(5-三氟甲基_1Η•吲哚_2基甲基) 戊-2-醇及m-三氟-2·(1Η-。弓丨哚_2_基甲基)_4•甲基_4•噻 吩-3-基戊-2-醇。 在另一實施例中,該至少一種DIGRA具有式ί,其中: (a) Α為各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以 群:基、W、d、Ci^=、 CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_ 稀氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、酿基、Ci_C5烧氧幾 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、CrC:5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氡基、
CrC5烷醞胺基' Cl-(:5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基 '胺基磺醯基、c^-c:5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺 酿基、自素、經基、跋基、氰基、三氣甲基、三氣甲^ 基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經(:1_€;5烷基或 芳基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨 立地經c^-c:5烷基取代)、Ci_C5烷硫基(其中硫原子視情况 經氧化為亞*風或爾_); (b) R1及R2各自獨立地為氫或C1_C5烷基,或R】及R2連同 其共同連接之碳原子一起形成c3-c8螺環烷基環; (C) R為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之0 衣雜%基、芳基 '雜芳基、碳環Cl·。烷基、羧基、浐 氧羰基、方基-CrC8烷基、芳基_Ci_c8齒烷基、雜環基<1、 123063.doc •83· 1343918 C8烷基、雜芳基-c,-c8烷基、碳環T2_C8烯基、芳基_C2_C8 烯基、雜環基-c^-c:8烯基或雜芳基_C2_C8烯基,其中尺3之 各取代基獨立地為C丨-C5烷基、c2_c5烯基、c2_C5炔基、 G-cp哀烷基、笨基、Cl_C5烷氡基、苯氧基、烷醯 基、芳醯基、CrC:5烷氡羰基、^5烷醯氡基、胺基羰氧 基、CrCs烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、胺基羰 基、C〗-C5烷胺基羰基、Cl_C5二烷胺基羰基、CrQ烷醯胺 基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci_c5烷基磺醯胺基、Ci_C5烷胺 基^醯基、Ci-C:5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、 氣基、側氧基、三氟曱基、硝基、胺基(其中氮原子視情 況獨立地經CrC:5烷基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮 原子均視情況獨立地經Cl_C5烷基取代)、Ci_C5烷硫基(其 中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜); (d) B為亞甲基或羰基; ⑷D為-NH-基團; (f) E為經基;且 (g) Q包含基團: 0
該等化合物之非限制性實例包括2-苄基_2•羥基甲基· 4-苯基戊酸(1-側氧基“,夂二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_ 羥基-4-甲基-2,4_二苯基戊酸(1_側氧基_丨,3_二氫異笨并呋 123063.doc •84- 1343918 喃-5-基)醯胺;2-羥基·4_甲基·2_苯乙基_4_苯基戊酸。·側 氧基-1,3-二氫異笨并呋喃_5_基)醯胺;2_羥基_2(3甲氧基 苄基)4-曱基-4-笨基戊酸(丨_側氧基_丨,3_二氫異苯并呋喃_5-基)醯胺;2-羥基-2-(4-p氧基节基)_4_甲基_4_苯基戊酸(1_ 側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_羥基·2_[2(4_甲 氧基笨基)乙基]4-曱基-4-笨基戊酸(丨_側氧基_丨,3_二氫異苯 并呋喃-5-基)醯胺;2-環已基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊 1(1'側乳基-1,3 - 一風異苯并。夫°南-5-基)酿胺;2-(4-第三丁 基苄基)-2-羥基-4-曱基-4-笨基戊酸(1_側氧基_丨,3_二氫異 苯并呋喃-5-基)醯胺;2-聯苯-4-基甲基-2-羥基-4-甲基_4-本基戊Sst (1-側氧基-1,3-·—鼠異苯并。夫°南-5-基)酿胺;2 -經 基-4-曱基-2-萘-2-基曱基-4-笨基戊酸(1_側氧基_ι,3_二氫異 苯并呋喃-5-基)醯胺;2-羥基-2·(3-羥基节基)-4-甲基-4-苯 基戊酸(1-側氧基-1,3-二氣異苯并°夫喃-5-基)酿胺;2-經基_ 4- 甲基-2-(2 -曱基-2-苯基丙基)-4 -苯基戊酸(1_側氧基Ί 二氫異苯并吱喃-5-基)Si胺;2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基戊酸(卜側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_ 基)醯胺;2-環己基曱基-4-(5-氟-2-甲氧基笨基)_2·羥基_4_ 甲基戊酸(1-側氧基-1,3 -二鼠異笨并。夫南-5 -基)醢胺;2 -节 基_4-(5 -氟-2 -經基苯基)-2 -經基-4-甲基戊酸(ι_側氧基_ι,3_ 二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;2-環己基曱基-4_(5_氟_2_羥基 苯基)-2-羥基-4-曱基戊酸(〗·側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_ 5- 基)酿胺;4-(5-氟-2-經基苯基)-2-經基-4-甲基-2-(2-曱基_ 2-苯基丙基)戊酸(1-側氧基-1,3 -二氫異笨并吱喃-5_基)酿 -85- 123063.doc 1343918 胺;2-(2-氣_6·氟苄基)_4_(5_氟_2_甲氧基笨基)_2_羥基-心甲 基戊酸(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃基)醯胺;2(3氟 卞基)-4-(5-氟-2-曱氡基苯基)_2_羥基曱基戊酸(1_側氧 基_1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;2-(2-氟苄基)_4_(5_氟_ 2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-側氧基-匕^二氫異苯 并呋喃-5-基)醯胺;2_(3,4_二氟苄基)_心(5_氟_2_甲氧基苯 基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1_侧氧基_丨,3_二氫異笨并呋喃_5_ • 基)醯胺;2-(2-氣-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥基笨基)_2·羥基_ 4-甲基戊酸(I-側氧基―丨义二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;二 (3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1_側 氧基-1,3-一風異苯并°夫°南-5-基)醯胺;2-(2-氟节基)_4_(5 氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1_側氧基_丨,3_二氫異 本并α夫喃-5-基)酿胺;2-(3,4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-經基笨 基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1_側氧基十%二氫異笨并呋喃·% 基)醯胺;2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基_4_ Φ 甲基戊酸(1_側氧基-丨,3_二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;4-(5_ 氟-2-甲氧基苯基)·2·羥基-4-F基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1_側 氧基-1,3-二氫異笨并呋喃_5·基)醯胺;2_(4_氤苄基)·‘(5· 氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4·甲基戊酸(ι_側氧基-13-二氫異 笨并。夫喃-5-基)酿胺;4-(5-氟·2-經基苯基)_2-經基_4_甲基_ 2-(3-甲基苄基)戊酸(1_側氧基-L3·二氫異苯并呋喃_5_基) 酿胺,2-(3,5-一氟笨基)-4-(5-氟-2-經基苯基)·2-經基_4_甲 基戊酸(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5_基)酿胺;4·(5_ 氟-2-曱氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1_側 I23063.doc •86- 1343918 氧基·1,3-二氫異苯并呋喃-5_基)醯胺;2_(3,5_二甲基节 基)4 (5-氟-2-曱氡基苯基)_2_經基_4_曱基戊酸(1_側氡基-二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_(2,5_二氟苄基)_4·(5_ 氟·2_甲氧基笨基)-2-羥基-4-甲基戊酸(ι_側氧基_丨,3_二氫 -、笨并夫喃_5-基)醯胺;2-(2,5-二氟苄基)-4-(5-氟_2-羥基 苯基)-2-羥基·4-甲基戊酸(1_側氧基―丨义二氫異苯并呋喃_ %基)醯胺·’ 4-(5-氟-2-羥基苯基)-2_羥基·4_曱基_2_(2_甲基 φ 节基)戊酸(1-側氧基-丨,3_二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_ (3,5_二甲基苄基)_4_(5_氟_2·羥基苯基)·2_羥基_4甲基戊酸 (1_側氧基_丨,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;2-(3-氣苄基 (氣2經基本基)-2 -經基-4-曱基戊酸(1-側氧基_丨,3_二 氫異苯并呋喃_5·基)醯胺;4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_ [2 (4甲氧基本基)乙基]_4_甲基戊酸(ι_側氧基-1 二氣 異苯并呋喃-5-基)醯胺;4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_2_ (2-甲氡基苄基;)4_曱基戊酸側氧基_丨,3_二氫異苯并呋喃_ • 5_基)酿胺;4-(5-氟-2-曱氧基苯基)_2-羥基-4-甲基-2-笨乙 基戊酸(丨-侧氧基-1,3·二氫異苯并呋喃-5-基)醢胺;2-(2-氯 ¥基)-4-(5-說-2-曱氧基苯基)-2_羥基_4_曱基戊酸〇_側氣 基_丨,3-二氫異笨并呋喃-5-基)醯胺;4-(5-氟-2-羥基苯基)· 2-羥基-4-曱基-2-笨乙基戊酸(1_側氧基-u —二氫異笨并。夫 喃-5-基)醯胺;4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-[2-(4·羥基笨 基)乙基]-4-曱基戊酸〇•側氧基-丨,3_二氫異苯并呋喃_5_基) 醯胺;2-(2·氣苄基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基戊 酸(1_側氧基-1,3·二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;4-(5-氣·2-輕 123063.doc •87- 1343918 基苯基)·2-羥基-2-(2-羥基苄基)_4_甲基戊酸(丨_側氧基_丨,3_ 二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;2_(2_溴苄基)_4_(5_氟_2·甲氧 基苯基)·2-經基-4-甲基戊酸(1_側氧基_丨,3_二氫異苯并呋 喃-5-基)醯胺;2-(2-溴苄基)_4_(5_氟_2_羥基苯基)_2_羥基-4-甲基戊酸(1-侧氧基_丨,3_二氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_ (5-氟-2-甲氧基苄基)_2-羥基-4-曱基_4-苯基戊酸(1-側氧基_ 1,3-一氫異苯并呋喃_5_基)醯胺;2_(5_氟_2_羥基苄基)_2-羥 基-4-甲基-4-苯基戊酸(1_側氧基-丨,3_二氫異苯并呋喃_5_ 基)醯胺;2-(5·氟-2-甲氧基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-經基-4-曱基戊酸(1·側氧基-丨,3·二氫異苯并呋喃-5_基)醯 胺·’ 2-(5-氟-2-羥基苄基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱 基戊酸(1-側氧基·1,3-二氫異苯并呋喃-5_基)醯胺;2-(3,5-二曱氧基苄基)-2-羥基-4-曱基-4-苯基戊酸(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;2-(3,5-二羥基苄基)-2-羥基-4-曱基·4-苯基戊酸(l-側氧基-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-醯胺;2-羥基-2-(2-甲氧基苄基)4·甲基-4-苯基戊酸(レ側氧 基-1,3·二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;12-羥基-2·(2-羥基苄 基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-側氧基-ΐ,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醢胺;2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊 酸(1-側氧基-1,3·二氫異笨并呋喃-5-基)酿胺;15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-曱基戊胺基]-3Η-異苯并 呋喃-1-酮;4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯 基乙烯基)戊酸(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺; 2-羥基-4-甲基-4-笨基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-側氧基-1,3- I23063.doc -88- 1343918 二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺;4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥 基-4-曱基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1_側氧基-丨,3_二氫異苯并 呋喃-5-基)醯胺;4-(5-氟-2-羥基苯基>2-羥基-4-甲基-2-(1- 苯基乙基)戊酸(1-側氧基·1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)醯胺; 2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基-4-甲基戊酸(1-側 氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5-基)醯胺;2-環戊基-4-(5-氟-2- 羥基笨基)-2-羥基-4-曱基戊酸(1_側氧基-丨,3_二氫異苯并呋 喃-5-基)醯胺;2-環戊基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基- 4-甲基戊酸(1-侧氧基-丨,^二氫異笨并呋喃_5_基)醯胺及孓 苄基-2-羥基-Ν·(1-側氧基―丨,;^二氫異笨并呋喃_5_基)4_笨 基-丁醯胺。 在又一實施例中,該至少一種DIGRA具有式I,其中: (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基,該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群· ^-(:5炫基、C2_C5烯基、C2_C5快基、Ci_C3^醯基、 C3-cs%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-q烷氧基、c2_ C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、CVCs烷氧羰 芳醯基、胺基羰基、院胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、Cl-C5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Cl-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、C〗-C5烷基磺醯胺 土 S醯基、C丨-Cs烷胺基磺醯基、c丨_c5二烷胺基磺 =基4素、經基、緩基、氰基、三氟甲基、三氣甲氧 :?基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經Ci_c5烷基或 單取代或—取代)、腺基(其中每—氮原子均視情況獨 123063.doc -89* 立地經<:1-(:5烷基取代)、 經氧化為亞物);心硫基(其中硫原子視情況 (b) R及11各自獨立地為氫或Ci-C5烷基,或R1及R2連同 Ί同連接之❹子_起形成^8螺環烧基環; (c) R3為三氟甲基; ⑷B為各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之匕 C5伸院基、C2-Cs伸,成Α 。 5伸烯基或C2_C5伸炔基’其中Β之各取 基獨立地為C丨-CN炫其、.
1 3坑基备基、函素、胺基或側氧基; (e) D不存在; (f) E 為-NR6r7,jSl φΡ^β γ>7α * 再中R及11各自獨立地為氫、各自視 情況獨立地經-至三個取代基取代之c「c成基、稀 “ C2-C8炔基、Cl_C8烷氧基、C2_C8烯氧基、C2_C8炔氧
基 基 基 基 基 羥基、碳環基、雜環基、芳基、芳氧基、醯基、雜芳 碳環-CVC8院基、芳基院基、芳基_Ci C8齒烷 雜環基-CVC8烷基、雜芳基弋厂。烷基、碳環<2_匕烯 芳基-CVC8烯基、雜環基_C2_Cs烯基、雜芳基_C2_C8烯 基或Ci-C5烷硫基(其中硫原子經氧化為亞颯或砜),其中γ 及R7之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C2_C5烯基、C2_C5炔 基、C3_C8環烷基、苯基、Ci_C5烷氧基、苯氧基、。-^烷 醯基、芳醯基、Ci-C:5烷氧羰基、Ci_C5烷醯氧基、胺基羰 基、CrC:5烷胺基羰基、Cl_C5二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、CrCs烷胺基羰氧基、Cl_Cs二烷胺基羰氧基、(:1_(:5烷 醯胺基、CrC:5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、Ci-C:5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺醯基、鹵 123063.doc -90- ⑼ 3918 I、羥基'羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經(:|_(:5烷基單 取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經 c^c:5烷基取代)或匸广匕烷硫基(其中硫原子視情況經氧化 為亞碾或砜);且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基,其中Q之各取代基獨立地為Cl_C5烷基、C2_C5烯基、 φ C2-C5炔基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c丨_C5 烷虱基、c2-c5.氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、。丨_ cs烷氧羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰基、(:1_〇;5烷胺基羰 基、c,-C5二烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_C5烷胺基羰氧 基、Ci-C5二烷胺基羰氧基、Ci_C5烷醯胺基、C|_C5烷氧羰 基胺基、CrC5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Ci_c5烷胺基 頁酿基、C1-C5二烧胺基續酿基、鹵素、經基、缓基、氰 基、三氟甲基'三氟甲氧基、三氟曱硫基、硝基或胺基 •(其中氮原子視情況獨立地經CrC:5烷基單取代或二取代), 或脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地經Cl_C5烷基取 代),或C,-C5烷硫基(其中硫原子視情況經氧化為亞颯或 風)其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自以下 各基之取代基取代:Ci_C3烷基、C|_C3烷氧基、齒素、羥 基、側氧基、氰基、胺基或三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括3-(5-氟-2·曱氧基-苯 基)3甲基吡啶基甲基广丨·三氟曱基-丁胺;3_(5_氟_ 2甲氧基-笨基引哚-2-基甲基)-3-甲基]_三氟甲基- 123063.doc -9卜 1343918 丁胺;1-(2,6-二氣-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-曱氧基-苯 基)-3-甲基-1-三氟曱基-丁胺;1-(4,6-二曱基-。比啶-2-基曱 基)-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基·丁胺;1-(2-氣-。比啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-3-曱基-1-三 氟曱基-丁胺;3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺;3-(5-氟-2-曱氧基-苯 基)-3-曱基-1-(3-曱基-1H-吲哚-2-基曱基)-1-三氟曱基-丁 胺;1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺;3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-曱 基-1Η-α3|π朵-2-基甲基)-1-二氣-甲基-丁胺;3 -苯弁咬。南- 7-基-1-(2,6-二氣-0比咬-4-基曱基)-3 -甲基-1-二氣甲基-丁胺, 3-(2,3 -二鼠-苯并咳。南-7-基)-1-(6 -氣-1Η-Π弓丨°朵-2-基曱基)-3-曱基-1-三氟甲基-丁胺;3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喧淋-4-基甲基-1-二氣甲基-丁胺;1-(2 -氣-喧琳-4 -基曱 基)-3-(5 -氣-2-曱基-苯基)-3 -曱基-1-二氣曱基-丁胺;3-(4_ 氟-苯基)-3 -甲基-1-喧琳-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺;7-[3_ 胺基-3-(111-苯并咪唑-2-基甲基)-4,4,4-三氟-1,1-二曱基-丁 基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-曱腈;1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基 甲基)-3-(5-氟-2-曱基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺;2-[3-胺基-3-(1Η-笨并咪唑-2-基甲基)-4,4,4-三氟-1,1-二甲基-丁基]4-氟-苯酚;苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯 基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺;吲哚-2-基甲基)-3-曱 基-3-。比咬-3 -基-1-三氟甲基-丁胺;-苯并0米。坐-2-基甲 基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺;3-甲基-1-(3-曱 -92- 123063.doc 1 1343918 基-1Η-σ3|σ朵-2-基甲基)_3-π比淀-3-基-1-二氣曱基-丁胺,Ια· 氟-1H-吲哚-2-基甲基 )-3-甲基-3-。比啶-3-基-1-三氟 曱基-丁胺;3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7·基)-1-(1Η-吲哚-2-基曱基)-3-曱基-1-三氟甲基-丁胺;[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-曱 基-1-喧琳-4-基甲基-1-二亂甲基-丁基]-甲基-胺;乙基-[3_ (5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-1-三氟曱 基-丁基]-胺,[3-(5 -氣_2_甲氧基-苯基)-3 -曱基-1-喧琳-4-基 曱基-1-三氟甲基-丁基]-丙基胺;[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3 -甲基-1-啥琳-4-基甲基-1-二氣曱基-丁基]-異丁胺,丁基_ [3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基)-3 -甲基-1-喧琳-4-基曱基-1-三氟 甲基-丁基]•胺,[3-(5 -氣-2-曱乳基-苯基)-3 -曱基-1-喧淋-4_ 基甲基-1-三氟甲基-丁基]-二甲胺;N-[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-3 -曱基-1·喧琳-4-基甲基-1-二氣甲基-丁基]-乙酿 胺;N-[3-(5-^-2 -曱氧基-苯基)-3 -甲基-1-啥琳-4-基甲基· 1-三氟曱基-丁基]-曱醯胺;N-[3-(5-氟·2-甲氧基-苯基)-3-曱基-1-喧淋-4-基甲基-1-二氣曱基-丁基]-甲烧石黃酿胺;1_ (2,6-二甲基比啶·4-基甲基)·3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲 基-1-三氟*甲基-丁胺;3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基)-3 -甲基-1_ (1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟曱基-丁胺;2-[2-胺基-4-(5 -氟-2-甲氧基-笨基)-4-甲基-2-三氟曱基-戍基]-4-曱基-1H-叫丨哚-6-甲腈;N-[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-3-甲基-1-啥琳-4-基甲基-1-二鼠曱基-丁基]•基1胺及2-(3-胺基_ 4,4,4-三氟-1,1-二曱基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟·苯 齡0 123063.doc •93 · 1343918 在又一實施例Φ ^ ^ ^ ,該至少一種diGRA具有式^ 1 ^"、^、^⑽具有上文直接描:中. 義,且R3為各自相κ 文直接揭不之含 ft況獨立地經一至三個取代基取
Ci-C8 炫基、C2-c8 烁糞 r n Vh ^ 烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基 基、雜芳基、碳環丞方 长-C丨-C8烷基、羧基、烷氧羰基、
Ci-C8院基、芳基、p 土 1-C8鹵烷基、雜環基-Ci-Cg烷基、雜芳 基-C丨-c8烷基、碳 — 雜方 长-C2-C8烯基、方基_c2_C8烯基、雜
基-C2-C8烯基或雜芳 、 方基-c2-c8烯基,其中r3之各取代_ 立地為C丨-C5燒基、 + c2-c5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷 1 Cs烷氧基、苯氧基、c丨-C5烷醯基、芳醯 基、C「C5烧氧碳基、c「c成醯氧基、胺基幾氧基' Ci_c5 烧胺基羰氧基、c丨-c -俨眩其浐i
h—烷胺基焱氧基、胺基羰基、C 烷胺基羰基、C丨-P吐兑細I 〇 " 5 —烷胺基羰基、c丨-c5烷醢胺基、c广c5 氧羰土胺& Cl-C5烷基磺醯胺基、Ci-C5烷胺基磺醯 基、Cl_C5_二燒胺基伽基n、經基、緩基、氰基、
側氧基、三氟曱基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立 地經Cl-C5炫基單取代或二取代)、脲基(其中每一氮原子均 視情況獨立地經Cl_Cw基取代)、Ci_c5烧硫基(其中硫原 子視ft况經氧化為亞硬或礙),其中R3不可為三氟曱基。 該等化合物之非限制性實例包括1-(2,6_二氣吡啶_4基 曱基)3 (5-氟_2~甲氧基-苯基)-1,3-二甲基_ 丁胺;卜乙基_ 3-(5-氟-2·曱氧基-苯基)_3·甲基_i_喹啉·4基曱基丁胺;^ 環己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基_笨基)_W1H•吲哚_2·基甲 基)3曱基-丁胺,1_(2_氣_啥淋_4_基甲基環戊基_3·(5· I23063.doc • 94· 1343918 氟-2-甲氧基-笨基)-3-甲基-丁胺;1-(2-氣-。比啶-4-基甲基)- 1- 環戊基甲基-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-3-甲基-丁胺;3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1,3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺;1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-丁胺;3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1,3-二甲基吼咯并 [2,3-〇]。比咬-2-基甲基)-丁胺,1-環丙基- 3- (5-^-2 -甲氧基_ 苯基)-3-曱基-1-(1 H-吼咯并[2,3-c]-。比啶-2-基甲基)·丁胺; 2- [3-胺基-1,1,3-三甲基-4-(111-吡咯并[2,3-(;]。比啶-2-基)-丁 基]-4-氣-苯盼,2-[2-胺基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2,4-二 曱基-戊基]-4-曱基-1H-吲哚-6-曱腈。 舉例而言,可充當DIGRA之其他化合物及其製造方法揭 示於美國專利申請案公開案2004/0029932、2004/0162321、 2004/0224992 、 2005/0059714 、 2005/0176706 、 2005/0203128 、 2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、 2006/0116396、2006/0189646及2006/0189647 中,其均以全文引 用的方式併入本文中。 在另一態樣中,本發明提供一種用於治療、控制、減 輕、改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症之眼部醫藥組合 物。在一實施例中,該發炎後遺症包含急性發炎。在另一 實施例中,該發炎後遺症包含慢性發炎。該眼部醫藥組合 物包含:(a)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽及(b)抗感染劑。在一態樣中,該醫藥組合物另外包含 醫藥學上可接受之載劑。 DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽於該目艮部組合 123063.doc -95 - 1343918 物中之濃度可在約〇·〇〇〇1至約1000 mg/ml(或者,約〇 〇〇1 至勺 mg/ml ’或約0.001至約300 mg/ml,或約〇 〇〇1至 約250 mg/m卜或約0_001至約100 mg/ml’或約0.001至約 50 mg/nU,或約 0·〇1 至約 300 mg/ml,或約 〇·〇1 至約 25〇 mg/ml,或約〇.〇1至約1〇〇 mg/m丨或約〇」至約⑽ mg/m丨’或約〇.1至約50 mg/ml)之範圍内。 在一實施例中,本發明之組合物為懸浮液或分散液之形 式。在另一實施例中,懸浮液或分散液係以水溶液為主。 例如,本發明之組合物可包含無菌生理食鹽水溶液。在又 一實施例中,DIGRA或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽及 抗感染劑之微米或奈米尺寸粒子可經生理學上可接受之界 面活性劑(非限制性實例揭示於下文中)塗佈,隨後將經塗 佈之粒子分散於液體介質中。塗料可使粒子保持於懸浮液 中。該液體介質可經選擇以產生持續釋放懸浮液。例如, 液體介質可為略溶於投與該懸浮液之眼睛環境中的介質。 適合於本發明組合物之抗感染劑係選自由以下各物組成 之群:抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑及其 組合。 生物衍生之抗菌劑之非限制性實例包括胺基糖苷(例如 阿米卡星(amikacin)、安普黴素(apramyCin)、阿貝卡星 (arbekacin)、班貝黴素(bambennydns)、布替羅星(butirosin)、 地貝卡星(dibekacin)、雙氩鏈黴素(dihydrostreptomycin)、 福k徽素(fortimicin)、慶大黴素(gentamicin)、異帕米星 (isepamicin)、卡那毒素(kanamyCin)、小諾米星 123063.doc •96· 1343918
(micronomicin)、新黴素(neomycin)、十一稀酸新徵素 (neomycin undecylenate)、奈替米至(netilmicin)、巴龍黴 素(paromomycin)、核糖黴素(ribostamycin)、西索米星 (sisomicin)、大觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素 (streptomycin)、妥布黴素(tobramyc丨η)、丙大觀徽素 (trospectomycin)) ' 醯胺醇(amphenicol)(例如疊氮氣黴素 (azidamfenicol)、氣黴素(chloramphenicol)、氟苯尼考 (florfenicol)、甲礙黴素(thiamphenicol))、安沙黴素 (ansamycin)(例如利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、 利福黴素(rifamycin sv)、利福嗔丁(rifapentine)、利福昔明 (rifaximin))、β-内酿胺(例如碳頭抱稀(carbacephem)(例如 氣石炭頭孢(loracarbef))、碳青黴烯(carbapenem)(例如比阿 培南(biapenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南 (meropenem)、帕尼培南(panipenem))、頭抱菌素 (cephalosporin)(例如頭抱克洛(cefaclor)、頭抱經胺苄 (cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢曲嗪 (cefatrizine)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢嗤林 (cefazolin)、頭抱卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭抱克定 (cefclidin)、頭抱地尼(cefdinir)、頭抱托余(cefditoren)、 頭孢°比肟(cefepime)、頭抱他美(cefetamet)、頭抱克肟 (cefixime)、頭孢甲肪(cefmenoxime)、頭孢地秦(cefodizime)、 頭抱尼西(cefonicid)、頭抱派8¾ (cefoperazone)、頭抱雷特 (ceforanide)、頭抱嗔將(cefotaxime)、頭抱替安(cefotiam)、 頭抱0圭蘭(cefozopran)、頭抱咪吐(cefpimizole)、頭抱匹胺 123063.doc -97- (cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢泊肟酯 (cefpodoxime proxetil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭抱沙定 (cefroxadine)、頭孢續啶(cefsulodin)、頭孢他啶 (ceftazidime)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢替唑(ceftezole)、 頭抱布烯(ceftibuten)、頭抱嗤柄·(ceftizoxime)、頭抱曲松 (ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefUr〇xime)、頭孢唑南(cefuzonam)、 頭抱乙腈納(cephacetrile sodium)、頭孢胺苄(cephalexin)、 頭抱來星(cephaloglycin)、頭孢 °塞咬(cephaloridine)、頭抱 菌素、頭孢°塞吩(cephalothin)、頭孢匹林納(cephapirin sodium) > 頭孢瑞丁(cephradine)、 頭孢胺苄酯 (pivcefalexin))、頭黴素(cephamycin)(例如頭抱拉宗 (cefbuperazone)、頭抱塔唑(cefinetazole)、頭孢諾斯 (cefininox)、頭抱替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin))、 單環内醯胺(monobactam)(例如胺曲南(aztreonam)、卡產莫 南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam))、氧頭孢烯 (oxacephem)、 氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭抱 (moxalactam))、青黴素(penicillin)(例如氮卓脒青徽素 (amdinocillin)、氮卓脒青黴素醋(amdinocillin pivoxil)、阿 莫西林(amoxicillin)、胺苄西林(ampicillin)、阿帕西林 (apalcillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、 阿洛西林(azlocillin)、巴胺西林(bacampicillin)、苄青黴素 酸、苄青黴素鈉、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林 (carindacillin)、氣甲西林(clometocillin)、氣。坐西林 (cloxacillin)、環己西林(cyclacillin)、雙氣西林(dicloxacillin)、 123063.doc -98 - 1343918 依匹西林(epicillin)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氣西林 (floxacillin)、海他西林(hetacillin)、命胺西林 (lenampicillin)、美坦西林(metampicillin)、甲氧西林納
(methicillin sodium)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林納 (nafcillin sodium)、苯 坐西林(oxacillin)、培那西林 (penamecillin)、氫蛾酸喷沙西林(penethamate hydriodide)、苯明青黴素(penicillin G benethamine)、苄星 青黴素(penicillin G benzathine)、二苯甲胺青徽素 (penicillin G benzhydrylamine)、青黴素約、哈胺青黴素 (penicillin G hydrabamine)、青黴素鉀、普魯卡因青黴素 (penicillin G procaine)、阿地西林(penicillin N)、阿美西 林(penicillin 0)、青黴素 V(penicillin V)、苄星青黴素 V(penicillin V benzathine)、哈胺青黴素V、青哌環素
(penimepicycline)、非奈西林钟(phenethicillin potassium) ' 0底 拉西林(piperacillin)、匹胺西林(pivampicillin)、丙匹西林 (propicillin) ' 啥那西林(quinacillin)、確苄西林 (sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、狀胺西林 (talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin))、 利替培南(ritipenem)、林可醯胺(lincosamide)(例如克林黴 素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin))、大環内酯 (macrolide)(例如阿奇黴素(azithromycin)、卡波黴素 (carbomycin)、克拉徽素(clarithromycin)、地紅黴素 (dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、醋硬脂紅黴素 (erythromycin acistrate)、依託紅黴素(erythromycin estolate)、 123063.doc -99- 1343918
葡庚糖酸紅黴素(erythromycin glucoheptonate)、乳糖醛酸 紅徽素(erythromycin lactobionate)、丙酸紅黴素 (erythromycin propionate)、硬脂酸紅黴素(erythromycin stearate)、交沙觀素(josamycin)、白黴素(leucomycins) ' 麥迪黴素(midecamycins)、米卡黴素(miokamycin)、竹桃 黴素(oleandomycin)、普利黴素(primycin)、羅他黴素 (rokitamycin)、羅沙米星(rosaramicin)、羅紅黴素 (roxithromycin)、螺旋黴素(spiramycin).、醋竹桃徵素 (troleandomycin))、多肽(例如安福徽素(amphomycin)、桿 菌狀(bacitracin)、卷麯黴素(capreomycin)、多黏菌素 E(colistin)、恩拉黴素(enduracidin)、恩維黴素 (enviomycin)、夫沙芬淨(fusafungine)、短桿菌肽 (gramicidin)、短桿菌肽(gramicidin)、米卡黴素(mikamycin)、 多黏菌素(polymyxin)、普那黴素(pristinamycin)、利托菌 素(ristocetin)、替考拉寧(teicoplanin)、硫鍵絲菌肽 (thiostrepton)、結核放線菌素(tuberactinomycin)、短桿菌 路肽(tyrocidine)、短桿菌素(tyrothricin)、萬古黴素 (vancomycin)、紫激素(viomycin)、維吉黴素(virginiamycin)、 桿菌肽鋅、四環素(tetracycline)(例如阿0底環素 (apicycline)、氣四環素(chlortetracycline)、氣莫環素 (clomocycline)、地美環素(demeclocycline)、去氧環素 (doxycycline)、胍甲環素(guamecycline)、賴甲環素 (lymecycline)、甲氣環素(meclocycline)、美他環素 (methacycline)、米諾環素(minocycline)、經四環素 -100- 123063.doc i 1343918 (oxytetracycline)、青哌環素(penimepicycline)、匹哌環素 (pipacycline) > 氫吡四環素(rolitetracycline)、山環素 (sancycline)、四環素 tetracycline))、環絲胺酸(cycloserine)、 莫匹羅星(mupirocin)及抗結核菌素(tuberin)。
合成抗菌劑之非限制性實例包括2,4-二胺基嘧啶(例如溴 莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、三曱氧节 啶(trimethoprim))、 硝基呋喃(例如呋喃他酮 (furaltadone)、咬 α坐氣錄(furazolium chloride)、石肖咳拉定 (nifuradene)、硝呋太爾(nifuratel)、硝呋複林 (nifurfoline)、硝吱。比酵(nifurpirinol)、硝 °夫拉嗪 (nifurprazine)、硝°夫妥因醇(nifurtoinol)、硝化呋喃妥因 (nitrofurantoin))、啥諾酮(quinolone)及類似物(例如西諾沙 星(cinoxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克林沙星 (clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依諾沙星
(enoxacin)、氣羅沙星(fleroxacin) ' 氟曱喧(flumequine)、 加替沙星(gatifloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、左氧氟 沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、米洛沙星 (miloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、 萘咬酸(nalidixic acid)、諾氣沙星(norfloxacin)、氧氟沙星 (ofloxacin)、奧索利酸(oxolinic acid)、帕珠沙星 (pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、°比。底酸(pipemidic acid)、°比 口各米酸(piromidic acid)、囉索沙星(rosoxacin)、 蘆氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星 (temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲伐沙星 -101 - 123063.doc i 1343918 (trovafloxacin)或具有化學名稱7-[(3R)-3-胺基六氫-1H-氮 呼-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-侧氧基-3·喹啉羧 酸單鹽酸鹽之氟啥諾酮(fluoroquinolone))、確醯胺類(例如 醋績胺甲氧0比0桊、苄基績胺(benzylsulfamide)、氣胺B、氣 胺T、二氣胺Τ、η2-甲醯磺胺異二甲嘧啶(n2-formylsulfisomidine)、n4-p-D-葡糖基對胺苯磺醯胺、磺胺 米隆(mafenide)、4'-(曱基胺磺醯基)對胺苯磺醯苯胺、諾 丙石黃胺(noprylsulfamide)、醜石黃醋胺(phthalylsulfacetamide)、 S大項胺嗔。坐(phthalylsulfathiazole)、 柳氮續嘴咬 (salazosulfadimidine)、琥 ϊ白續胺。塞 α坐(Succinylsulfathiazole)、 績胺苯醯(sulfabenzamide)、續胺醋酿(sulfacetamide)、石黃 胺氣喊嗓 (sulfachlorpyridazine)、 確胺柯定
(sulfachrysoidine)、績胺西 >、丁(sulfacytine)、績胺响咬 (sulfadiazine)、石夤胺戊稀(sulfadicramide)、績胺地索辛 (sulfadimethoxine)、續胺多辛(sulfadoxine)、續胺乙二0來 (sulfaethidole)、績胺脒(sulfaguanidine)、績胺胍諸 (sulfaguanol)、績胺林(sulfalene)、續胺洛西酸(sulfaloxic acid)、石黃胺甲。密咬(sulfamerazine)、石黃胺對甲氧嘴咬 (sulfameter)、石黃胺二曱嘲咬(sulfamethazine)、項胺曱二 °生 (sulfamethizole)、續胺托嘴咬(sulfamethomidine)、石黃胺甲 0惡口坐(sulfamethoxazole)、項胺甲氧0秦(sulfamethoxypyridazine)、 項胺美曲(sulfametrole)、績胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、 績胺 °惡哇(sulfamoxole)、對胺苯績醯胺(sulfanilamide)、4-對胺苯磺醯胺基水楊酸、η4-對胺苯磺醯基對胺苯磺醯胺、 123063.doc -102 - 1343918
對胺苯磺醯基脲、N-對胺笨磺醯基_3,4_二甲苯醯胺、磺胺 硝苯(sulfanitran)、磺胺培林(suifaperine)、磺胺苯吡唑 (sulfaphenazole)、磺胺普羅林(suifaproxyiine)、磺胺吡嗪 (sulfapyrazine)、磺胺吡啶(suifapyridine)、磺胺異噻唑 (sulfasomizole)、靖胺均三嗓(suifasymazine)、確胺 °塞♦ (sulfathiazole)、項胺硫腺(suifathiourea)、石黃胺托拉米 (sulfatolamide)、績胺索响咬(sulfisomidine)、績胺異。惡0坐 (sulfisoxazole))、礙類(例如醋胺苯礙(acedapsone)、醋地 石風(acediasulfone)、醋地碗鈉、胺苯礙(dapsone)、地百里 碗(diathymosulfone)' 葡胺苯礙鈉(glue〇sulfone sodium)、
苯丙硬(solasulfone)、琥珀胺苯硬(succisulfone)、對胺基 苯續酸、對胺苯績基苄基胺、阿地礙納(sulfoxone sodium)、》塞。坐礙(thiazolsulfone))、氣福克盼(clofoctol)、 海克西定(hexedine)、烏洛托品(methenamine)、無水亞曱 基檸檬酸烏洛托品(methenamine anhydromethylene citrate)、馬尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、孟德 立胺(methenamine mandelate)、讀基水楊酸烏洛托品 (methenamine sulfosalicylate)、硝經啥琳(nitrox〇line)、牛 石黃羅定(taurolidine)及西泊莫耳(xibomol)。在一實施例 中,本發明之組合物包含選自由以下各物組成之群之抗感 染劑··西諾沙星、環丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾 沙星、氟羅沙星、氟曱啥、加替沙星、格帕沙星、左氧氣 沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、蔡$ 酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氣沙 123063.doc • 103 ‘ 1343918 星、吡哌酸、吡咯米酸、囉索沙星、蘆氟沙星、司帕沙 星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化學名稱7_ [(3R)-3-胺基六氬-1H-氮呼·丨·基]_8_氣·卜環丙基_6-氟_14_ 二氫-4-側氧基-3-喹啉羧酸單鹽酸鹽之氟喹諾酮。 抗病毒劑之非限制性實例包括利福平(Rifampin)、利巴 早林(Ribavirin)、普利康瑞(plec〇naryl)、西多福韋(cid〇f〇vir)、 阿昔洛韋(Acyclovir)、噴昔洛韋(Pencyci〇vir)、更昔洛韋 (Gancyclovir)、伐昔洛韋 valacyci〇vir)、泛昔洛韋 (Famciclovir)、膦甲酸鹽(Foscarnet)、阿糖腺苷(vidarabine)、 金剛烷胺(Amantadine)、紮那米韋(Zanamivir)、奥司他韋 (Oseltamivir)、瑞斯莫德(Resquim〇d)、抗蛋白酶、聚乙二 醇化干擾素(Pegasys™)、抗HIV蛋白酶(例如洛匹尼韋 (lopinivir)、沙啥那韋(saquinivir)、安普那韋 (amprenavir))、HIV融合抑制劑、核苷酸出¥ RT抑制劑(例 如 AZT、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Abacavir))、 非核皆酸HIV RT抑制劑、多可謹索(Doconosol)、干擾 素、丁基化羥基甲苯(BHT)及金絲桃素(Hypericin)。 生物衍生之抗真菌劑之非限制性實例包括多烯類(例如 兩性黴素B(amphotericin B)、克念菌素(candicidin)、制皮 菌素(dermostatin)、非律平(filipin)、制黴色基素 (fungichromin)、曲古黴素(hachimycin)、哈黴素(hamycin)、 光明黴素(lucensomycin)、美帕曲星(mepartricin) '那他黴 素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、培西洛星(pecil〇dn)、 培裏黴素(perimycin))、偶氮絲胺酸(azaserine)、灰黃黴素 I23063.doc -104- 1343918 (griseofu丨vin)、寡黴素(〇Hg〇mycin)、十一烯酸新黴素吡 咯尼群(pyrrolnitrin)、西卡寧(siccanin)、殺結核菌素 (tubercidin)及綠毛菌素(Viridin)。 合成抗真菌劑之非限制性實例包括烯丙基胺類(例如布 替萘务(butenafine)、萘替芬(naftjfine)、特比萘芬 (terbinafine))、咪唑類(例如聯苯苄唑(bif〇naz〇ie)、布康唑 (butoconazole)、氣登妥因(chl〇rdant〇in)、氣米達唑
(chlormidazole)、亂康 <»坐(cloconazole)、克黴嗤(clotrimazole)、 益康°坐(econazole)、恩康峻(enjiconaz〇ie)、芬替康唾 (fenticonazole)、氣曲馬。坐(flutrimazole)、異康 〇坐(isoconazole)、酮
康唑(ketoconazole)、拉諾康唑(ianoconaz〇ie)、咪康唑 (miconazole)、奥莫康嗤(omoconazole)、石肖酸奥昔康哇 (oxiconazole nitrate)、舍他康。坐(Sertaconazole)、硫康。坐 (sulconazole)、噻康唑(tioconazole))、硫胺基甲酸酯類(例 如托西拉酯(tolciclate)、托林達酯(tolindate)、托萘酯 (tolnaftate))、三0坐類(例如氣康唾(fluconazole)、伊曲康。坐 (itraconazole)、沙康"坐(saperconazole)、特康嗤(terconazole))、 吖啶瑣辛(acrisorcin)、阿莫羅芬(amorolHne)、珍尼柳酯 (biphenamine)、漠柳氣苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁 氣柳胺(buclosamide)、丙酸 |弓、氣苯甘醚(chlorphenesin)、 環0比酮(ciclopirox)、氣經啥(cloxyquin)、科帕臘芬内特 (coparaffinate)、二鹽酸地馬嗤(diamthazole dihydrochloride)、依 沙醞胺(exalamide)、氟胞响咬(flucytosine)、哈利他口坐 (halethazole)、海克替咬(hexetidine)、氣氟卡班(loflucarban)、 123063.doc -105 - 硝呋太爾(nifuratel)、碘化鉀、丙酸、吡硫翁(pyrithi〇ne)、 水揚苯胺(salicylanilide)、丙酸鈉、舒苯汀(suibentine)、 替諾尼唑(tenonitrozole)、三醋汀(triacetin)、苄硫噻二嗓 乙酸(ujothion)、Η--稀酸及丙酸鋅。 抗原生動物劑之非限制性實例包括硫酸多黏菌素Β、桿 菌狀辞 '硫酸新徽素(例如新斯玻琳(Neosporin))、°米。坐類 (例如克黴唑、咪康唑、酮康唑)、芳族二脒類(例如羥乙磺 酸丙氧苯脒(propamidine isethionate,Brolene))、聚環己 雙胍("ΡΗΜΒ")、氣己定(chlorhexidine)、乙胺嘴咬 (pyrimethamine)(Daraprim®)、磺胺嘧啶、亞葉酸(f〇linic acid ’ leucovorin)、克林黴素及三曱氧苄啶-磺胺甲噁唑。 在一態樣中,抗感染劑係選自由以下各物組成之群:桿 菌肽鋅、氣黴素、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、 紅黴素、加替沙星、硫酸慶大黴素(gentamycin sulfate)、 左氧氟沙星、莫西沙星、氡氟沙星、項胺醋醯鈉 (sulfacetamide sodium)、多黏菌素 B(polymyxin B)、硫酸 妥布黴素、曲氟尿苷(trifluridine)、阿糖腺苷、阿昔洛 韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋(famcyclovir)、膦甲酸鹽、更昔洛 早(ganciclovir)、福米韋生(formivirsen)、西多福韋' 兩性徽 素B、那他黴素、氟康σ坐、伊曲康唾、鯛康唾、σ米康嗤、 硫酸多黏菌素B、硫酸新黴素、克黴唑、羥乙磺酸丙氡笨 肺、聚環己雙胍、氣己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亞葉 酸、克林黴素、三甲氧苄啶-磺胺曱噁唑及其組合。 該眼部組合物中之抗感染劑濃度可在約0.0001至約1000 123063.doc -106- 1343918 mg/ml(或者,約〇 〇〇1至約5〇〇 mg/ml,或約〇 〇〇ι至約3卯 mg/ml,或約 0.001 至約 250 mg/ml,或約 〇 〇(Π 至約 ι〇〇 mg/ml ’或約0 〇〇1至約5〇 mg/m丨,或約〇 〇1至約3〇〇 mg/ml ’ 或約 〇.〇1 至約 250 mg/ml,或約 〇_〇i 至約 1〇〇 mg/ml ’或約〇」至約1〇〇 mg/mi,或約〇丨至約5〇 mg/ml)之 範圍内。 在另一態樣中’本發明之組合物可另外包含非離子性界 面活性劑,諸如聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯8〇(聚氧乙稀 脫水山梨糖醇單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯脫水山 梨糖醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脫水山梨糖 醇單月桂酸酯),其通常稱為商標名稱Tween® 80、
Tween® 60、Tween® 20) ' 泊洛沙姆(p〇l〇xarner)(氧化乙稀 與乳化丙稀之合成嵌段聚合物,諸如通常稱為商標名稱 Pluronic®之合成叙段聚合物,例如piuroni^^ F127或 Pluronic® F108)或保麗視明(poloxamine)(連接至乙二胺之 氧化乙稀與氧化丙烤的合成嵌段聚合物,諸如通常稱為商 標名稱Tetronic®之合成嵌段聚合物,例如Tetronic® 1 508 或Tetronic® 908等)’其他非離子性界面活性劑,諸如 Brij®、Myrj®及具有約12個或1 2個以上碳原子(諸如約12 至約24個碳原子)之碳鏈的長鏈脂肪醇(亦即,油醇、硬脂 醇、十四醯醇、廿二己醯醇等)》該等化合物描述於 Martindale,第 34 版,第 1411-1416 頁(Martindale,"The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (編), Pharmaceutical Press, London, 2005)中及描述於 Remington, 123063.doc -107 - 1343918
The Science and Practice of Pharmacy,” 第 21版,第 291 頁 及第 22章之内容 ’ Lippincott williams & Wilkins,New York, 2006);該等部分之内容以引用的方式併入本文中。 本發明組合物中之非離子性界面活性劑(存在時)濃度可在 約0.001至約5重量%(或者,約〇〇1至約4或約〇〇丨至約2或 約0.01至約1或約0.01至約0.5重量%)之範圍内。 此外,本發明之組合物可包括添加劑,諸如緩衝劑、稀 釋劑、載劑、佐劑或其他賦形劑。可使用適合施用於眼睛 之任何藥理學上可接受之緩衝劑。組合物中可採用其他藥 劑用於各種目的。例如,可採用緩衝劑、防腐劑、共溶 劑、油、保濕劑、潤膚劑、穩定劑或抗氧化劑。可採用之 水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、 氣节烷銨、氣丁醇、硫柳汞、乙醇、對羥基苯甲酸曱酯、 聚乙稀醇、f醇及苯基乙基醇。料藥劑可以以重量計約 0.001至約5%(較佳為以重量計約〇 〇1%至約2%)之個別量存 在。如由美國食品與藥物管理局(United States FQQd狂以 Drug Administration ’ ”US FDA")所批准用於所需投藥途徑 之可採用的合適水溶性緩衝劑為碳_、㈣鈉、填酸 納、乙酸納、碳酸氫納等。料藥劑可以^以維持系統約 2與約11之間pH值之量存在。因此,以總組合物之重量 計,缓衝劑可多達約5%。調配物中亦可包括電解質,諸 如(但不限於)氣化鈉及氣化鉀。 在-態樣中,組合物之pH值在約4至約"之範圍内。或 者,組合物之PH值在約5至約9、、約6至約9或約W至約8之 123063.doc .108- 1343918 範圍内。在另—態樣中,組合物包含具有該等阳值範圍之 一者中之pH值的緩衝劑。 在另一態樣中,組合物具有約7之邱值。或纟,組合物 具有約7至約7.5之範圍内之PH值。 在又一態樣中,組合物具有約7.4之pH值。 在又一態樣中,組合物亦可包含經設計用以便於將組合 物投與至受檢者體内或促進在受檢者體内之生物可用性的 鲁黏度改質化合物。在又一態樣中,黏度改質化合物可經選 擇以使得組合物在投與至玻璃體中之後不會輕易分散。該 等化合物可増強組合物之黏度,其包括(但不限於):單體 夕疋醇,諸如甘油、丙二醇、乙二醇;聚合物多元醇,諸 如聚乙一醇,纖維素家族之各種聚合物,諸如羥丙基甲基 纖維素("HPMC”)、羧曱基纖維素(,,CMC")納、㈣基纖維 素("HPC”);多醣,諸如玻糖醛醆及其鹽、硫酸軟骨素及 其鹽;葡聚糖,諸如葡聚糖70 ;水溶性蛋白,諸如明膠; 鲁乙浠基聚&物,諸如聚乙稀醇、聚乙稀〇比U各咬酮、聚雉酮 (povidone),卡波姆,諸如卡波姆934p、卡波姆941、卡波 或卡波姆974P及丙烯酸聚合物。一般而言’所要黏 度可在約1至約4〇〇厘泊("cps")之範圍内。 在又態樣中’本發明提供一種用於治療、控制、減 鈥改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症之組合物。在一 貫施例中’組合物包含:(a)至少一種DIGRA、其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽;(b)抗感染劑及(c)不同於該DIGRA 之'肖犬劑、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽。DIGRA '抗 123063.doc -109- 1343918 感染劑及不同於該DIGRA之消炎劑、其前藥及其醫藥學上 可接受之鹽係以有效治療、控制、減輕、改善或緩解病況 之量存在。在一實施例中,該消炎劑係選自由以下各物組 成之群:非類固醇消炎藥(”NSAID");過氧化體增殖劑活 化受體("PPAR")配位體,諸如ppARa、ppARS或ρρΑΚγ配 位體;其組合及其混合物。
NSAID之非限制性實例為:胺基芳基羧酸衍生物(例如 依芬那酸(enfenamic acid) '依託芬那酯(et〇fenamate)、氟 芬那酸(flufenamic acid)、異尼辛(isonixin)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸 (niflumic acid)、他尼氟酿(tainifiumate)、特羅芬那酯 (terofenamate)、托芬那酸(tolfenamic acid))、芳基乙酸衍
生物(例如醋氣芬酸(aceclofenac)、阿西美辛 (acemetacin)、阿氣芬酸(aici〇fenac)、胺芬酸(amfenac)、 哌胺托美丁(amtolmetin guacil)、溴芬酸(bromfenac)、丁 苯羥酸(bufexamac)、桂美辛(cinmetacin)、氣吡酸(cl〇pirac)、 雙氣芬酸鈉(diclofenac sodium)、依託度酸(etodolac)、聯 苯乙酸(felbinac)、芬克洛酸(fenci〇zic acid)、芬替酸 (fentiazac)、葡美辛(glucametacin)、異 丁芬酸(ibufenac)、 吲哚美辛(indomethacin)、三苯唑酸(isofez〇lac)、伊索克 酸(isoxepac)、氣那唑酸(lonazolac)、曱嗪酸(metiazinic acid)、莫苯嗤酸(mofezolac)、奥沙美辛(oxametacine)、°比拉 唑酸(pirazolac)、丙穀美辛(pr0giunletacin)、舒林酸 (sulindac)、塞拉米特(tiaramide)、托美丁(tolmetin)、屈0底 123063.doc -110- 新(tropesin)、佐美酸(zomepirac》、芳基丁酸衍生物(例如 布馬地宗(bumadizon)、布提布芬(butibufen)、芬布芬 (fenbufen)、聯苯丁酸(xenbucin))、芳基羧酸(例如環氣茚 酸(clidanac)、酮咯酸(ketorolac)、替諾立定(tinoridine))、 芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯嗯洛芬 (benoxaprofen)、柏莫洛芬(bermoprofen)、布氣酸(bucl〇xic acid)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen) ' 氟諾洛 芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbipr0fen)、布洛芬(ibupr〇fen)、 異丁普生(ibuproxam)、°引。朵洛芬(ind〇profen) '酮洛芬 (ketoprofen)、洛索洛芬(l0X0pr0fen)、萘普生(napr〇xen)、 奥沙普秦(oxaprozin)、°比嗣洛芬(piketoprofen)、°比洛芬 (pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、丙替嗪酸(pr〇tizinic acid)、舒洛%^ (suprofen)、°塞洛芬酸(tiaprofenic acid)、希 莫洛务(ximoprofen)、紮托洛芬(zaltoprofen))、°比°坐(例如 一本米。坐(difenamizole)、依匹唾(epirizole))、二氫。比。坐 _ (例如阿紮丙宗(apazone)、节η底立隆(benzpiperylon)、非普 拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、嗎拉宗 (morazone)、經布宗(0Xyphenbutazone)、保泰松 (phenylbutazone)、派布宗(pipebuzone)、異丙安替比林 (propyphenazone)、雷米那酮(ramifenazone)、琥布宗 (suxibuzone)、嗔嗤 丁炎酮(thiazolinobutazone))、水楊酸 衍生物(例如醋胺沙洛(acetaminosalol)、阿司匹林(aspirin)、 貝諾S旨(benorylate)、漠水楊醇(bromosaligenin)、乙醯基水 杨酸的、一乳尼柳(diflunisal)、依特柳Sl(etersalate)、芬 123063.doc 1343918
度柳(fendosal)、龍膽酸(gentisic acid)、水楊酸乙二醇 酯、咪唑水楊酸酯、離胺酸乙醯基水楊酸酯、美塞拉明 (mesalamine)、嗎啉水楊酸酯、1-萘基水楊酸酯、奧沙拉 秦(olsalazine)、帕沙米特(parsalmide)、乙醯基水楊酸笨 酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺(salacetamide)、水楊醯胺鄰乙 酸、水楊硫酸、雙水揚δ旨(sal sal ate)、柳氮績β比〇定 (sulfasalazine))、噻嗪羧醯胺(例如安吡昔康(ampiroxicam)、 屈噁昔康(droxicam)、伊索昔康(isoxicam) '氣諾昔康 (lornoxicam)、。比羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam))、 ε-乙醯胺基己酸、S-(5'-腺皆)-L-蛋胺酸、3-胺基-4-經基丁 酸、阿米西群(amixetrine)、苄達酸(bendazac)、节達明 (benzydamine)、ct-沒藥醇(α-bisabolol)、布可隆(buc〇i〇me)、 聯苯°比胺(difenpiramide)、地他唑(ditazol)、依莫法宗 (emorfazone)、非普地醇(fepradinol)、愈創藍油烴 (guaiazulene)、萘 丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesu丨ide)、 奥沙西羅(oxaceprol)、瑞尼托林(paranyiine)、略立索唑 (perisoxal)、普羅喹宗(proquazone)、超氧化歧化酶、替尼 達普(tenidap)、齊留通(zileuton)、其生理學上可接受之 鹽、其組合及其混合物。 在本發明之另一態樣中,消炎劑為PPAR結合分子。在 一實施例中,該PPAR結合分子為PPARa結合分子、ppAR5 結合分子或ΡΡΑΙΙγ結合分子。在另一實施例中,該ppAR^ 合分子為PPARa、ΡΡΑΙΙδ或ΡΡΑΙΙγ促效劑。該ppAR配位體 結合至PPAR且活化PPAR以調節在其啟動子區域含有適當 123063.doc 112 1343918 過氧化體增殖劑反應元素之基因的表現。 ΡΡΑΙΙγ促效劑可抑制由人類巨噬細胞(C_Y. Jiang等人,
Nature,第 391 卷,82-86 (1998))及 T 淋巴細胞(A.E. Giorgini等人,Horm· Metab. Res,第 31 卷,1-4 (1999))產生 TNF-α及其他發炎細胞激素。最近,已顯示天然ρρΑΚγ促 效劑15-去氧基-Δ-12,14-前列腺素J2(或"15-去氧-Δ·]2,14-PG J2")抑制大鼠角臈内之新血管生成及血管生成(χ Xin 等人,J. Biol, Chem.第 274 卷:91 16-9121 (1999))。
Spiegelman等人於美國專利第6,242,196號揭示藉由使用 ΡΡΑΙΙγ促效劑抑制PPAR7反應性過度增殖細胞增殖之方 法;Spiegelman等人揭示多種合成ppARy促效劑以及用於 診斷ΡΡΑΙΙγ反應性過度增殖細胞之方法。本文涉及之所有 文獻均以引用的方式併入本文中。ppAR不同地表現於患 病與正常細胞中。ΡΡΑΙΙγ在眼睛之各種組織中表現至不同 程度,該等組織諸如視網膜及角膜之某些層、脈絡膜毛細 管、葡萄膜、結膜表皮及眼内肌(例如參見美國專利第 6,3 16,465號)。 在一態樣中,用於本發明之組合物或方法中之PPARy促 效劑為嗔"生院一綱、其衍生物或其類似物^嗟吐坑二飼基 PPARj促效劑之非限制性實例包括D比格列_ (pioglitazone)、曲格列 g同(tr〇g]itaz〇ne)、環格列酮 (ciglitazone)、恩格列酮(eng丨丨taz〇ne)、羅格列酮 (rosiglitazone)及其化學衍生物 其他ppAR<y促效劑包括氣 貝酸酯(Cl〇fibrate)(2-(4-氱笨氡基)·2_曱基丙酸乙酯)、氣 J23063.doc 113 1343918
貝酸(clofibric acid)(2-(4-氣笨氧基)_2_甲基丙酸)、GW 1929(Ν-(2_苄醒基苯基)-〇-(2_(甲基-2_D比啶基胺基)乙基卜 L-酪胺酸)、GW 7647(2-{{4-{2-{{(環己基胺基)羰基}(4-環 己基丁基)胺基}乙基}苯基}硫基卜2-甲基丙酸)及WY 14643({{4-氣-6-((2,3-二曱基笨基)胺基卜2_嘧啶基}硫基} 乙酸)。例如,GW 1929、GW 7647及WY 14643可購自 Koma Biotechnology,Inc. (Seoul,Korea)。在一實施例中, ΡΡΑΙΙγ促效劑為 1 5-去氧-△-12,14-PG J2。 PPAR-α促效劑之非限制性實例包括纖維酸酯,諸如非諾 貝特(fenofibrate)及吉非羅齊(gemfibrozii)。PPAR_§促效劑 之非限制性實例為GW501516(可購自Axxora LLC,San
Diego,California 或 EMD Bi〇sciences,Inc,San Dieg〇,
California) ° 在又一態樣中,製備本發明組合物之方法包含合併以下 各物:(i)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之 鹽;及(Π)抗感染劑;及(iii)醫藥學上可接受之载劑。在_ 實施例中’該載劑可為無菌生理食鹽水溶液或生理學上可 接受之緩衝劑。在另一實施例中,諸如載劑包含疏水性介 質,諸如醫藥學上可接受之油。在又一實施例中,諸如載 劑包含疏水性物質與水之乳液β 生理學上可接受之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽緩衝劑 或Tris-HCl緩衝劑(包含參(經甲基)胺基甲烷及Hci)。例 如,具有7.4之pH值之Tris-HCl緩衝劑包含3 g/1之參(羥甲 基)胺基曱烷及0.76 g/丨之HC丨。在又_態樣中,緩衝劑為 123063.doc 114 1343918 1 OX磷酸鹽緩衝劑生理食鹽水("PBS”)或5X PBS溶液。 亦可發現在某些情況下適合或需要其他緩衝劑,諸如基 於在251下具有7.5之pKa且pH值在約6.8-8.2範圍内之 HEPES(N-{2-羥己基}哌嗪_:^,_{2_乙烷磺酸丨)的緩衝劑;基 於在25 C下具有7.1之pKa且pH值在約6.4-7.8範圍内之 BES(N,N-雙{2-羥乙基}2-胺基乙烷磺酸)的緩衝劑;基於在 2 5°C下具有7.2之pKa且pH值在約6.5-7.9範圍内之MOPS(3-{N-嗎琳基}丙烷磺酸)的緩衝劑;基於在25t下具有74之 pKj pH值在約6.8-8.2範圍内之丁丑呂…-參{羥甲基卜曱基-2-胺基乙烷磺酸)的緩衝劑;基於在25亡下具有76之1?1<:3且 pH值在約6.9-8.3範圍内之MOBS(4-{N-嗎啉基} 丁烷磺酸) 的緩衝劑;基於在25。C下具有7·52之pKa且pH值在約7-8.2 範圍内之DIPSO(3-(N,N-雙{2-經乙基}胺基)-2-經基丙烧)的 緩衝劑;基於在25〇C下具有7.61之pKa且pH值在約7-8.2範 圍内之TAPSO(2-羥基-3{參(羥曱基)甲胺基卜1-丙烷磺酸) 的緩衝劑;基於在25。(:下具有8.4之pKa且pH值在約7.7-9.1 範圍内之TAPS({(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)胺基}_1_丙烷 磺酸)的緩衝劑;基於在25°C下具有8.9之pKa且pH值在約 8.2-9.6範圍内之TABS(N-參(羥甲基)甲基-4-胺基丁烷磺酸) 的緩衝劑;基於在25。(:下具有9.0之?1<:3且?^1值在約8.3-9.7 範圍内之AMPSO(N-(l,l-二甲基-2-羥乙基)-3-胺基-2-羥基 丙烷磺酸)的緩衝劑;基於在25°C下具有9.5之值 在約8.6-10.0範圍内之CHES(2-(環己基胺基)乙烷磺酸)的緩 衝劑;基於在25。(:下具有9.6之值在約8.9-10.3範 123063.doc 115 1343918 圍内之CAPSO(3-(環己基胺基)_2_羥基_丨_丙烷磺酸)的緩衝 劑;或基於在25°C下具有10.4之pKa且pH值在約9.7-11.1範 圍内之CAPS(3-(環己基胺基)_ι_丙烷磺酸)的緩衝劑。 在某些實施例中’於具有酸性pH(諸如約4至約6.8,或 者約5至約6.8)之緩衝劑中調配本發明之組合物。在該等實 施例中’組合物之緩衝劑容量有利地使得組合物在投與至 患者體内後可快速地達到生理pH值。 應瞭解’以下實例中各種組份或混合物之比例可經調整 用於適當情形中。 實例1 藉由混合表1中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 π。將5份(以重量計)混合物I與20份(以重量計)混合物π混 合1 5分鐘或1 5分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表1 成份 量 混合物I 鹽酸環丙沙星 0.2g 卡巴普爾(Carbopol)934P NF 0.25 g 純水 99.55 g 混合物II 丙二醇 5g EDTA 0.1 mg 式IV化合物 50 g 實例2 : 藉由混合表2中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 123063.doc -116- 1343918 【I。將5份(以重量計)混合物I與20份(以重量計)混合物11混 合1 5分鐘或1 5分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表2 成份 量 混合物I 莫西沙星 〇.2g 雙氣芬酸 〇.3g 卡巴普爾934PNF 0.25 g 純水 99.25 g 混合物II 丙二醇 5g EDTA 0.1 ms 式IV化合物 50 g 實例3 : 藉由混合表3中所列之成份獨立地製備兩種混合物Ϊ及 II。將5份(以重量計)混合物I與2〇份(以重量計)混合物Η混 合15分鐘或15分鐘以上。使用1 n NaOH將經合併混合物
之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表3 成份 量 混合物I 加替沙星 0.2 g 環格列酮 0.2 g _ 卡巴普爾934PNF 0.25 g _ 純水 99.35 g 混合物II 丙二醇 3g __ 三醋汀 7g __ 式II化合物 5〇 g _ EDTA 0.1 ms 123063.doc -117- 1343918 實例4 : 藉由混合表4中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 Π。將5份(以重量計)混合物I與20份(以重量計)混合物II混 合15分鐘或15分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表4 成份 量 混合物I 硫酸妥布黴素 0.3 g 吉非羅齊 0.3 g 卡巴普爾934PNF 0.25 g 橄欖油 99.15 g 混合物II 丙二醇 7g 甘油 3 g 式III化合物 50 g 環孢素A 5 g HAP (30%) 0.5 mg 二鹽酸阿來西定(Alexidine 2HC1) 1 -2 ppm 註:"HAP”表示羥烷基膦酸酯,諸如稱為商標名稱 Dequest®之經烧基膦酸S旨。 實例5 : 將表5中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合 物。 123063.doc -118- 1343918 表5 成份 量(重量%) 聚維酮 1 HAP(30°/〇) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.5 曲氟尿苦 0.1 泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.25 BAK 10-100 ppm 純水 足量至100 註:”BAK"表示氣苄烷銨。 實例6 : 將表6中所列之成份一起混合至少15分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表6 成份 量(重量%) 聚維酮 1.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 膦甲酸納(Foscavir) 0.1 泰洛沙泊 0.25 二鹽酸阿來西定 1-2 ppm 純水 足量至100 實例7 : 將表7中所列之成份一起混合至少15分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 123063.doc -119- 表7 成份 量(重量%) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 兩性黴素B 0.1 酮D各酸 0.3 泰洛沙泊(界面活性劑) 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 1343918 實例8 : 將表8中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表8 成份 量(重量%) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 咪康。坐 0.2 15-去氧-Δ-12,14-前列腺素J2 0.3 泰洛沙泊(界面活性劑) 0.25 二鹽酸阿來西定 1-2 ppm 純水 足量至100 實例9 : 將表9中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 I23063.doc -120 - 表9 成份 量(重量%) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 桿菌肽鋅 0.2 氟比洛芬 0.2 左氧氟沙星 0.3 泰洛沙泊(界面活性劑) 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 1343918 實例1 0 : 將表1 0中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表10 成份 量(重量%) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 莫西沙星 0.2 15-去氧-Δ-12,14-前列腺素J2 0.3 克黴吐 0.2 泰洛沙泊(界面活性劑) 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 在另一態樣中,將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽及抗感染劑併入用於局部投藥、全身投藥、眼周注射 或玻璃體内注射之調配物中。可注射之玻璃體内調配物可 123063.doc -121 - 1343918 有利地包含對活性成份提供持續釋放(諸如歷時長於約1週 (或長於約1、2、3、4、5或6個月)之時間)之載劑。在某些 貫知例中’持續釋放調配物有利地包含可溶解於玻璃體中 或僅略溶於玻璃體令之載劑。該載劑可為油基液體、乳 液、凝膠或半固體。油基液體之非限制性實例包括蓖麻 油、花生油(peanut oil)、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽 油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油(arachis。丨丨)及液 ^ 體石蝶。 在一實施例中,本發明之化合物或組合物可使用精細規 格針(諸如25-30規袼)經玻璃體内注射(例如經由睫狀體之 平坦部)以治療或預防青光眼或其發展。通常向患者體内 投與約25 μΐ至約1〇〇 μΐ之量之包含DIGra、其前藥或其醫 藥學上可接受之鹽的組合物。該DIGRA、其前藥或其醫藥 學上可接受之鹽之濃度係選自上文揭示之範圍。 在又一態樣中,將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 φ 之鹽併入包含生物可降解物質之眼部裝置中且將該裝置植 入受檢者體内以提供對感染及其發炎後遺症之長期(例如 長於約1週,或長於約1、2、3、4、5或6個月)治療。該裝 置可由熟練醫師植入受檢者之眼晴或眼周組織中。 在又-態樣中,用於治療、控制 '減輕、改善或緩解眼 部感染及其發炎後遺症之方法包含:(a)提供包含以下各物 之組合物:(i)D丨GRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽及 (Π)抗感染劑;及(b)以足以治療、控制、減輕、改善或緩 解爻檢者之感染及其發炎後遺症之頻率向該受檢者投與足 123063.doc •122· 1343918 夠量之該組合物。 在一實施例中’ DIGRA係選自上文揭示之彼等digra。 在另一實施例中,該發炎為慢性發炎。 在又一實施例中,該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜 炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群。在一實施例中,該 眼部感染係選自由前瞼緣炎、後瞼緣炎、單純疮跨角膜 炎、帶狀疱疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎(諸 如鐮胞菌性角膜炎)、阿米巴變形蟲角膜炎、巨細胞病毒 視網膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疮療結膜炎、細菌性結膜 炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球炎、 沙眼及其組合組成之群。 在另一實施例中’組合物另外包含不同於DIGRA、其前 藥及其醫藥學上可接受之鹽之消炎劑。該消炎劑係選自上 文揭示之彼等消炎劑。DIGRA、其前藥、其醫藥學上可接 交之鹽、消炎劑及抗感染劑之濃度係於上文揭示之範圍内 選擇。 在另一態樣中,本發明之組合物係經玻璃體内或眼周投 與。在又一態樣中,將本發明之組合物併入眼部植入系統 或裝置中,且將該植入系統或裝置經手術植入患者眼睛後 4以供持續釋放活性成份。適用於本發明方法中之典型植 入系統或裝置包含具有活性成份浸潰或分散於其中之生物 可降解基質。用於持續釋放活性成份之眼部植人系統或裝 置的非限制f生實例揭示於美國專利第Μ%仍號第 ,773,019 號第 5>9〇2,598 E、帛 6,〇〇1,386 號、第 123063.doc •123· 1343918 該等專利以引用的方式併 6,051,576號及第 6,726,9 18號中 入本文中。 在又一態樣中,本發明之組合物以—週 次、一年一次、一年兩次、一年四次或以經判定適合於治 療、控制、減輕、改善或緩解感染及其發炎後遺症 次 月 投與。 糖皮質激素與DIGRA之比較 之頻率 泰 糖皮質激素治療之最常見不利作用之—A魅阳γ ^ • 4〜马頬固醇糖尿 病。該不利病況之原因在於藉由誘發對在由蛋白降解產生 之游離胺基酸的葡糖新生及代謝(糖皮質激素之分解代謝 作用)中所涉及之肝酶的轉錄而刺激肝臟中之葡糖新生。 肝臟中之分解代謝的重要酶為酪胺酸胺基轉移酶 ΓΤΑΤ”)。該之活性可自經處理大鼠肝腫瘤細胞之細胞 培養液中經光度計測定。因此,可藉由量測該酶之活性之 比較糖皮質激素之葡糖新生與DIGRA之葡糖新生。例如’ φ 在一種程序中,將細胞以測試物質(DIGRA或糖皮質激素) 處理24小時,且隨後量測TAT活性。隨後比較所選擇之 DIGRA與糖皮質激素之TAT活性。可使用其他肝酶替代 TAT,諸如磷烯醇丙_酸鹽羧基激酶、葡萄糖磷酸酶或 果糖-2,6-雙磷酸酶。或者,可直接量測動物模型中之血糖 含量且針對所選擇之病況與經糖皮質激素治療之個別受檢 者比較及針對相同病況與經DIGRA治療之彼等受檢者比 較0 糖皮質激素治療之另—不利結果為GC誘發之白内障。 123063.doc •124- 1343918 可藉由/¾體外定里化合物或組合物對流經透鏡狀細胞(諸 2哺乳動物透鏡狀上皮細胞)膜之鉀離子流量的作用來判 定該化合物或組合物之致白内障潛能。例如,該離子流可 藉由電生理學技術或離子流影像技術(諸如使用螢光染料) 來測定。用於測定化合物或組合物之致白内障潛能之例示 性活體外方法係揭示於美國專利申請案公開案 2004/02195 12中,其以引用的方式併入本文中。 糖皮質激素治療之又一不利結果為高血壓。可直接量測 對於發炎病況而言經糖皮質激素及DIGRA治療之類似匹配 受檢者的企壓並比較。 糖皮質激素治療之又一不利結果為受檢者體内之IQ?增 加。可直接量測對於病況而言經糖皮質激素及DIGra治療 之類似匹配受檢者的IOP並比較。 測試:具有式IV之DIGRA與兩種皮質類固醇及一種 NSAID在治療發炎中之比較 1. 引言 發炎過程起源多樣,且特徵在於涉及多種組份(均尚未 識別)之複雜細胞及分子事件。前列腺素屬於該等介體且 在某些形式之眼睛發炎中具有重要作用。兔眼中前房之穿 刺術由於破壞血-房水障壁("BAB”)而誘發發炎反應,其至 少部分地由前列腺素E2介導[下文參考文獻1-3]。PGE2之眼 内或局部投藥破壞BAB[下文參考文獻4]。該研究中所採用 之治療時程類似於白内障手術之前外科醫師對患者所用之 臨床NSAID(歐可芬(Ocufen))治療時程。建議對兔穿刺 123063.doc -125- 1343918 術模型以不同劑量使用解離糖皮質激素受體促效劑("B〇L_ 303242-X”,具有上文式IV之化合物)’評估與媒劑、地塞 米松、氣替潑諾及氟比洛芬相比之含水生物標記含量及虹 膜·睫狀體MPO活性。 2. 方法 2.1 藥物及物質 2.1.1.測試物品
BOL-303242-X(0.1%、0,5% 及 1% 局部調配物),批號 2676-MLC-107 1 Bauch & Lomb Incorporated (" B & L") Rochester, USA 〇 媒劑(10% PEG 33 50 ; 1% Tween 80 ;磷酸鹽緩衝劑pH 7.00),批號 2676-MLC-107, B&L Rochester,USA。
Visumetazone®(0.1 %地塞米松局部調配物),批號 Visufarma,Rome, Italy °
Lotemax®(0.50/〇氯替潑諾局部調配物),批號078061, B&L IOM,Macherio,Italy。
Ocufen®(0.03%氟比洛芬局部調配物)’批號E45324, Allergan, Westport, Ireland。 2.2 動物 物種:兔 品種:New Zealand 來源:Morini(Reggio Emila, Italy) 性別:雄性 試驗開始時之年齡:1 0週 123063.doc -126- 1343918 試驗開始時之重量範圍:2 〇 2 4 Kg 動物總數:28 識別.4朵經字母數字編碼才票記(亦即A!意謂測試物品 A及動物1)。 證明:兔為用於藥效研究之標準非齧齒動物物種。經參 與之研究者判斷,該研究中所用之動物數目為適當進行該 類型研究必需之最小數目且與全球管理規則一致。 Λ φ 適應/檢疫:到達後’獸醫小組之-成員評估動物之整 體健康狀況。在接收動物與開始實驗之間歷時7天以使動 物適應實驗室環境且觀察其感染疾病之發展情況。 動物飼養.將所有動物圈養於具有恆定溫度(22± 1)、 濕度(相對,30%)且處於恆定明亮黑暗循環(在8 〇〇與 20.00之間開燈)下之經清潔且消毒之室中。可任意獲得市 售食物及自來水。剛好在實驗之前量測其體重(表丁心)。所 有動物均具有體重分布曲線中心部分(1〇%)中之體重。以 •來自相同供應商之具有類似年齡及體重之動物替代四隻 兔,因為其中二隻顯示眼睛發炎跡象且一隻在到達時死 亡。 動物福利條款.根據視覺及眼科研究協會(arv〇, Association for Research in Vision and Ophthalmology)^ 則對研究中使用之動物進行所有實驗。不存在經充分證實 允許在該研究中替代使用活動物之替代測試系統。已進行 各種努力來獲得最大量之資訊,同時將該研究所需之動物 數目降至最低。就吾所知,該研究並非不必要或重複的。 123063.doc •127- 1343918 研究方案由卡塔尼亞大學之實驗動物管理及使用委員會 (Institutional Animal Care and Use Committee,IACUC)評 審並批准,且與動物福利管理之可接受標準一致。 2.3 實驗準備 2 · 3.1研究設計及隨機化 將28隻兔隨機分配為如下表所示之7組(每組4隻動物)。 表8
組 兔之 數目 處理 觀察及量測 終止及檢定 I 4 CTR 在首次穿刺 術前之180、 120、90及30 min時及首次 穿刺術後之 15、30、90 min時,50 μΐ 之液滴 在首次穿刺術前之 180及5 min時及第二 次穿刺術前之5 min 時之臨床觀察及瞳 孔直徑。 0及2小時時之穿刺 術。 第二次穿刺術後 立即終止。 收集水狀液用於 PGE2、蛋白、白 血球及LTB4量 測。 收集虹膜-睫狀體 用於MP0活性量 測。 II 4 1%B0L III 4 0.5% BOL IV 4 0.1% B0L V 4 0.5% LE VI 4 0.1% Dex VII 4 0.03% F
CTR=媒劑;BOL=BOL-303242-X ; LE=依碳酸氣替潑諾; Dex =地塞米松;F=氟比洛芬 向每一測試物品隨機分配A至G之字母: A =媒劑(10% PEG3 3 5 0/1% Tween 80/PB pH 7.00) B =歐可芬(氟比洛芬0 · 0 3 %) C =韋美他宗(Visumetazone)(地塞米松0.1%) D=隆特明(Lotemax)(依碳酸氣替潑諾0.5%) E = BOL-303242-X 0.1%(1 mg/g) F = BOL-303242-X 0.5%(5 mg/g) 123063.doc -128- 1343918 G=BOL-303242-X 1%(10 mg/g) 2.3.2用於MPO檢定之試劑製備 2.3.2.1磷酸鹽緩衝劑(50 mM ; pH=6) 將3.9 g NaH2P04 2H20於容量瓶中以水溶解至500 ml。 以3 N NaOH將pH值調整至pH=6。 2_3.2.2溴化十六烷基三甲銨(〇,50/0) 將〇·5 g溴化十六烷基三曱銨溶解於1〇〇 ml磷酸鹽緩衝劑 中〇 2.3.2.3 二鹽酸鄰聯茴香胺(0-dianisidine 2HC1)(0_0167%)/ H2O2(0.0005%)溶液 新鮮製備溶液。將10微升H2〇2(30 wt·%)以水稀釋至i ml(溶液Ap將7.5 mg二鹽酸鄰聯茴香胺溶解於45 ml磷酸 鹽緩衝劑中且添加75 μΐ溶液A。 2-4 實驗方案 2.4.1動物處理及樣品收集 將每隻兔置於限制裝置中且以字母數字編碼標記。在首 次穿刺術前之180、120、90及30 min時,且隨後在首次穿 刺術後之丨5、30、90 min時將調配物滴注(50 μΐ)至兩隻 眼睛之結膜囊中《為進行首次穿刺術’藉由靜脈内注射 5 mg/kg Zoletil® (Virbac ; 2.5 mg/kg 鹽酸替來他明 (tiletamine HC1)及 2.5 mg/kg 鹽酸唑拉西泮(zolazepam HC1))將動物麻醉,且向眼睛投與一滴局部麻醉劑 (Novesina®,Novartis)。以連接至結核菌素注射器之% α 針進行前房穿刺術;將針經由角膜引入前房,小心不損傷 123063.doc •129- 1343918 組織。首:欠穿刺術後兩小時,以O·4 ml Tanax®(Intervet International Β·ν.)將動物處死且進行第二次穿刺術。在第 二次穿刺術時移除約⑽μ1水狀液。立即將水狀液分為四 份等分試樣’且儲存於孩下直至分析。隨後摘除兩隻 眼睛且小心切除虹骐_睫狀體,置於聚丙烯管中’且儲存 於-80°C下直至分析。 2.4.2瞳孔直徑量測 在百次穿刺術前之!80 min及5 min及第二次穿刺術前之5 min時以CaStroviej0測徑規量測兩隻眼睛之瞳孔直徑。 2.4.3臨床評估 在首次穿刺術前之1 80 min及5 min及第二次穿刺術前之5 min時,由狹縫燈(4179-T ; Sbisa,Italy)進行兩隻眼睛之 臨床評估。根據以下流程分配臨床分值: 0 =正常 1=虹膜及結膜血管之離散擴張 2 =虹膜及結膜血管之中等擴張 3 =前房具有炫光之劇烈虹膜充血 4 =前房具有炫光且存在纖維素樣滲出物之劇烈虹膜充血 2.4.4前列腺素E2(PGE2)量測 對於水狀液申PGE2之定量測定,使用PGE2免疫檢定套 組(R&D Systems ;目錄號KGE004 ;批號 240010)。將 ^微 升或16 μ]水狀液以該套組所提供之校準器稀釋溶液稀釋至 110 μΐ或160 μΐ。將1〇〇微升樣品及標準物負載至%孔板中 且記錄於板布局圖中。在套組中所述之檢定程序後,處理 123063.doc -130- 1343918 樣品。使用設定為450 nm(於540 nm下校正波長)之微定量 盤式讀取器(GDV,Italy;型號DV 990 B/V6)來進行校正並 分析樣品。 2.4·5蛋白量測 對於水狀液中之蛋白濃度測定,使用蛋白定量套組 (Fluka ;目錄號77371 ;批號1303129)。將5微升水狀液以 水稀釋至100 μΐ。將20微升樣品及標準物負載至96孔板中 且記錄於板布局圖中。在套組中所述之檢定程序後,處理 樣品。使用設定為670 nm之微定量盤式讀取器(GDV, Italy ;型號DV 990 B/V6)來進行校正並分析樣品。 2.4.6白血球(PMN)量測 對於白球數目之測定’使用血球計(Improved
Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific)及 Polyvar 2顯微鏡(Reichert-Jung)。 2.4.7 白三烯素B4(LTB4)量測 對於水狀液中LTB4濃度之定量測定,使用LTB4免疫檢定 套組(R&D Systems ;目錄號KGE006 ;批號 243623)。將 11 μΐ永狀液以該套組所提供之校準器稀釋溶液稀釋至1 j 〇 μΐ。將1 00 μΐ樣品及標準物負載至96孔板中且記錄於板布 局圖中。在套組中所述之檢定程序後,處理樣品。使用設 定為450 nm(於540 nm下校正波長)之微定量盤式讀取器 (GDV,Italy ;型號DV 990 B/V6)來進行校正並分析樣品。 2.4_8 骨趙過氧化酶(Myeloperoxidase,MPO)量測 如Wi 11 iams等人[5]先前所述量測MPO之活性。將虹膜- 123063.doc • 131 - 1343918 睫狀體小心乾燥、稱重且浸沒於i ml溴化十六烷基三甲銨 溶液中。隨後將樣品藉由超音均質器(HD 2〇7〇, Bandeiin electronic)於冰上超音波處理1〇 sec,凍融3次,超音波處 理10 sec且於14,000 g下離心1〇 min以移除細胞碎片。將上 清液之等分試樣(40-200 μΐ)以二鹽酸鄰聯茴香胺/h2〇2溶液 稀釋至3 m卜藉由分光光度計(uv/vis Spectr〇meter
Lambda EZ 201; Perkin Elmer)連續監控 460 rnn下吸光度之 變化。對每一樣品測定線之斜率(Δ/η^η)且將其用於如下計 算組織中ΜΡΟ單元之數目: ΜΡΟ 單元 / g = ε. μΐ · mg 其 _ : ε= 11 ·3 mM·1 〇 將值表示為ΜΡΟ單元/公克組織。 2.5 數據分析 將瞳孔直徑、PGE2、蛋白、PMN及MPO表示為平均土SEM。 φ 使用單因子變異數分析(one way ANOVA),繼而藉由紐 曼-柯爾氏事後測試(Newman-Keuls post hoc test)來進行統 計學分析。將臨床分值表示為眼睛之。/Q,且使用克·瓦二氏 法(Kruskal-Wallis),繼而藉由鄧恩氏事後測試(Dunn post hoc test)進行統計學分析。在兩種情況下,均認為P<0.05 具有統計顯著性。使用Prism 4軟體(GraphPad Software, Inc.)進行分析及圖示。 3. 結果 3-1 睹孔直徑量測 123063.doc •132- 1343918 原始數據呈現於表T-2及T-3中。在C RT與所有處理之間 未發現統計顯著性。 3.2 臨床評估 原始數據呈現於表Τ·4及T-5中。僅0.5% LE之組對於CTR 顯示顯著差異(ρ<0.05)。 3.3 前列腺素E2(PGE2)量測 原始數據呈現於表T-6及T-7中。處理0.03% F、0.5% LE、0.1°/。BOL及0_5。/。BOL對於CTR具有統計顯著性 擊(p<G.05)。 3.4蛋白量測 原始數據呈現於表T-8及T-9中《已發現處理0.03% F及 1% BOL對於CTR具有ρ<〇·〇〇1之統計顯著性,且0.5% b〇L 對於CTR具有ρ<〇·〇5之統計顯著性。 3.5 白血球(ΡΜΝ)量測 原始數據呈現於表Τ-10及Τ-11中。所有處理對於CTR均 ^ 具有統計顯著性(ρ<0.001)。 3,6白三烯素84(1^^4)量測 所有樣品均處於檢定定量(約〇.2 ng/ml)之限制下。 3.7 骨髓過氧化酶(MPO)量測 原始數據呈現於表T-12及T-13中。已發現所有處理對於 CTR均具有統計顯著性,對於〇 〇3% ρ而言p<0 〇1,且對於 〇·10/〇 Dex、0.5% LE、0.1% BOL、0.5〇/〇 BOL及 1% BOL 而 言 P<0.001。 4. 討論 I23063.doc 133- 1343918 來自所得數據之初步結論為: • BOL-303242-X在該模型中具有活性。 •在BOL-303242-X及NSAID與類固醆陪 胡U醇綸性對照物之該 等濃度之間不存在大的差異。 對於BOL-303242-X不存在劇烈劑量反應,或許因為處 於最大功效下或藥物最大暴露於該等劑量。然而,結果顯 示B〇L-303242-X為有效消炎藥,正如某些通常所接受之 先前技術之類固醇或NSAID。某些其他極為初步之2據 (未顯示)表明BOL-303242-X不具有皮質類固醇之某些副作 用。 5· 參考文獻 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood- aqueous barrier. Exp Eye Res, 25,483-498。 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of
prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448 « 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res,20, 255-270 0 4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides.
In: Sears, ML (編)Pharmacology of the Eye.
SpΓinger-Verlag,NewYork,第 3 1 1-365 頁° -134- 123063.doc i 1343918 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity。 Curr Eye Res 2:465-469 0 表T-l 剛好在實驗之前之兔體重
兔ID 性別 體重(g) A1 M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 B1 M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 D1 M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 FI M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 G1 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 平均±S.D. 2236.8±89.2 123063.doc -135 - 1343918 表τ-2 -⑽―基準)、_5min(首次穿刺術前及 •M15 mm(第二次穿刺術前之5 時瞳孔直徑之原 始數據,及所計算之+ 1丨5 min時之值與_丨8〇爪卜時 之值之間的差異 處理 兔ID 眼晴 直徑(mm) T1 :-180 min T2:-5 min T3 :+115 min △(T3-T1) CTR A1 -〇2L_ 6.0 5.5 4.0 -2.0 sx 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 -DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 sx 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 sx 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 ~~mr~ 6.0 6.5 5.0 •1.0 sx 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F B1 5.0 6.0 4.0 -1.0 sx 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 ~WT~ 7.0 6.5 5.5 -1.5 ~sx~~ 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 6.0 6.5 4.5 -1.5 sx 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 ~wT~ 5.5 6.0 5.5 0.0 6.0 5.5 5.0 -1.0 0.1% Dex Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 ~s5T~~ 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 ~D)T^ -^H 5.5 6.5 6.0 0.5 sx 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 -DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 sx 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 ~s5T~ 7.0 7.5 6.5 -0.5
123063.doc 136- 1343918
0.5% LE D1 DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 0.1% BOL El DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 -1.5 SX 6.5 7.0 6.0 -0.5 E3 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 -1.0 E4 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 0.5% BOL FI DX 8.0 8.0 6.5 -1.5 SX 8.0 8.0 6.5 -1.5 F2 DX 7.0 7.0 6.5 -0.5 SX 7.0 7.0 6.0 -1.0 F3 DX 7.5 7.5 7.0 -0.5 SX 8.0 8.0 7.0 -1.0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.0 6.5 -1.0 1%B0L G1 DX 6.0 6.0 5.5 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 G2 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 G3 DX 6.5 7.0 5.5 -1.0 SX 6.5 7.0 5.0 -1.5 G4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.0 6.0 -0.5 123063.doc 137· 1343918 表T-3 T3=+li5 min(第二次穿刺術前之5 min)時之瞳孔直 徑值與T1=_180 min(基準)時之瞳孔直徑值之間的 差異(平均±SEM)。 處理 兔組ID 平均(mm) Δ(Τ3-Τη SEM n CTR A -1.4 0.12 8 0.03% F B -0.9 0.22 8 0.1% Dex C "0.8 0.30 8 0.5% LE D -0.9 0.18 8 0.1% BOL E -1.1 ~ 0.16 8 0.5% BOL F -1.0 0.13 8 1%B0L G -0.9 0.15 8 表Τ·4 -180 min(基準)、-5 min(首次穿刺術前之5 min)及 + 115 min(第二次穿刺術前之5 min)時之臨床分值的 原始數據
處理 兔ID 眼睛 臨床分值 -180 min -5 min +115 min CTR A1 DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 123063.doc •138· 1343918
0.1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.5% LE D1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.5% BOL FI DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1%B0L G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 123063.doc 139- 1343918 表Τ-5 -180 min(基準)、-5 min(首次穿刺術前之5 min)及 +11 5 min(第二次穿刺術前之5 min)時表示為眼睛百 分比之臨床分值。
處理 兔組ID 數目 (眼睛) 分值(%) 0 1 2 3 4 CTR A 8 100 — — — — 0.03% F B 8 100 — — — -- 0.1% Dex C 8 100 — -- — — 0.5% LE D 8 100 — — — — 0.1% BOL E 8 100 — — — — 0.5% BOL F 8 100 一 — — — 1%B0L G 8 100 — — — — -5 min CTR A 8 75 25 -- — — 0.03% F B 8 100 — 一 — — 0.1% Dex C 8 75 25 — — -- 0.5% LE D 8 100 — 一 — — 0.1% BOL E 8 100 — — — — 0.5% BOL F 8 100 — — — — 1%B0L G 8 100 — — — — 十115 min CTR A 8 — — 25 75 — 0.03% F B 8 — 一 100 — — 0.1% Dex C δ — 75 — 25 — 0.5% LE D 8 ~ 75 25 — — 0.1% BOL E 8 — — 75 25 — 0.5% BOL F 8 — 37.5 62.5 — — 1%B0L G 8 ~ — 100 一 — 123063.doc 140- 1343918 表T-6 第二次穿刺術時所收集之水狀液樣品中PGE2含量 的原始數據
處理 樣品 pge2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3.81 2-A1-SX 2.91 2-A2-DX 4.77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1.46 2-A3-SX 3.00 2-A4-DX 1.87 2-A4-SX 1.88 0.03% F 2-B1-DX 1.04 2-B1-SX 0.75 2-B2-DX 0.85 2-B2-SX 1.11 2-B3-DX 2.11 2-B3-SX 0.93 2-B4-DX 0.61 2-B4-SX 2.11 0.1% Dex 2-C1-DX 2.51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2.32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2.10 2-C3-SX 3.03 2-C4-DX 2.32 2-C4-SX 1.30 0.5% LE 2-D1-DX 2n/d 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0.23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 123063.doc 141 · 1343918
0.1% BOL 2-E1-DX 1.62 2-E1-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0.5% BOL 2-F1-DX 2.31 2-F1-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 1%B0L 2-G1-DX 0.50 2-G1-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D 七/八=不可獲得 2n/d=於定量限制下不可偵測 ® 表T-7 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PGE2含量 (平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (ng/ml) SEM n CTR A 2.815 0.449 7 0.03% F B 1.189 0.209 8 0.1% Dex C 2.263 0.232 6 0.5% LE D 0.672 0.250 3 0.1% BOL E 1.452 0.221 6 0.5% BOL F 1.384 0.306 7 1%B0L G 2.168 0.586 6 123063.doc • 142 - 1343918 表T-8 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之蛋白含量 的原始數據
處理 樣品 蛋白 (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50.24 2-A1-SX 53.51 2-A2-DX 28.73 2-A2-SX *N/A 2-A3-DX 40.09 2-A3-SX 30.84 2-A4-DX 41.79 2-A4-SX 30.35 0.03% F 2-B1-DX 20.78 2-B1-SX 28.80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23.41 2-B3-DX 20.21 2-B3-SX 17.53 2-B4-DX 15.12 2-B4-SX 20.52 0.1% Dex 2-C1-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 123063.doc 143 - 1343918
0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 0.5% BOL 2-F1-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1%B0L 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 4/八=不可獲得 表T-9 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之蛋白含量 鲁 (平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (mg/ml) SEM n CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1%B0L G 21.435 1.529 8 123063.doc 144 - 1343918 表Τ-1 0第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PMN數目 的原始數據
處理 樣品 PMN (數目/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX *Ν/Α 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0.03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX Ν/Α 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0.1% Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX Ν/Α 2-C2-DX 20 2-C2-SX Ν/Α 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX Ν/Α 2-D1-SX Ν/Α 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 123063.doc 145 - 1343918 0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0.5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1%B0L 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
]N/A =不可獲得
表Τ-ll第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PMN數目 (平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (數目/μΐ) SEM η CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 l%BOL G 28.750 2.950 8 123063.doc 146- 1343918 表Τ-1 2第二次穿刺術時所收集虹膜-睫狀體樣品中之MPO 活性的原始數據。
處理 樣品 虹膜-睫狀 體重量(mg) 1體積(μΐ) 2 Δ/min ΜΡΟ單元/g CTR A1-DX 41.7 40 0.021 1.11 A1-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F B1-DX 39.5 100 0.049 1.10 B1-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 0.1% Dex C1-DX 36.4 100 0.029 0.71 C1-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 43.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 0.5% LE D1-DX 38.9 200 0.026 0.30 D1-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 D3-DX 46.3 200 0.076 0.73 D3-SX 41.9 200 0.096 1.01 D4-DX 46.7 3ν/α Ν/Α Ν/Α D4-SX 32.9 Ν/Α Ν/Α Ν/Α 123063.doc 147- 1343918
0.1% BOL E1-DX 43.6 100 0.051 1.04 E1-SX 37.2 100 0.042 1.00 E2-DX 32.6 100 0.042 1.14 E2-SX 37.4 100 0.045 1.06 E3-DX 36.2 100 0.050 1.22 E3-SX 45.1 100 0.031 0.61 E4-DX 30.4 100 0.036 1.05 E4-SX 42.3 100 0.031 0.65 0.5% BOL F1-DX 45.8 100 0.044 0.85 F1-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1%B0L G1-DX 32.4 100 0.024 0.66 G1-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 1體積=用於分析之稀釋至3 ml之上清液等分試樣(μΐ) 鲁 2A/min =每隔1 5 sec,歷時5 min記錄之線的平均斜率 3N/A=不可獲得 表T-13第二次穿刺術時所收集虹膜-睫狀體樣品中之MPO 活性(平均土SEM)。 處理 樣品組 平均MPO單元/g SEM n CTR A 1.703 0.297 8 0.03% F B 0.906 0.151 8 0.1% Dex C 0.618 0.106 8 0.5% LE D 0.661 0.102 6 0.1% BOL E 0.971 0.079 8 0.5% BOL F 0.775 0.058 8 l%BOL G 0.542 0.083 8 I23063.doc -148 - 1343918
儘管先前已描述本發明之特定實施例,但熟習此項技術 者應瞭解,在不偏離隨附申請專利範圍所定義之本發明之 精神及範疇下,可對其進行多種等效、修改、替代及變 化。 I23063.doc •149-
Claims (1)
1343918 第096128888號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(丨⑻年^) 十、申請專利範圍: -種組合物’其包含:(a)具式以之解離糖皮質激素受體 促效劑(DIGRA")或其醫藥學上可接受之鹽;(b)抗感染 劑,及(c)生理學上可接受之載劑:其中該DIGRA或其醫 藥學上可接受之鹽、以及該抗感染劑係以足以有效治 療、控制、減輕、改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症 之量存在於該組合物中;且其中該組合物所引起之眼内 壓增南較地塞米松(dexamethas〇ne)為低
(IV) 2. 如凊求項1之組合物’其中該眼部感染係選自由瞼緣 炎、結骐炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群β 3. 如請求項1之組合物,其中該眼部感染係選自由前瞼緣 炎、後驗緣炎、單純疱疹角膜炎、帶狀疱疹角膜炎、細 菌性角膜炎、真菌性角膜炎、鐮胞菌性角膜炎、阿米巴 變形蟲角膜炎(acanthamoeba keratitis)、巨細胞病毒視網 膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱疹結膜炎、細菌性結膜 炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球 炎、沙眼及其組合組成之群。 4. 如清求項1之組合物,其中該抗感染劑係選自由以下各 物組成之群:桿菌肽鋅(bacitracin zinc)、氣徽素 (chloramphenicol)、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、 123063-1000114.doc 1343918 紅黴素(erythromycin) '加替沙星(gatifloxacin)、硫酸慶 大黴素(gentamycin sulfate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫 西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、確胺醋醯 納(sulfacetamide sodium)、多黏菌素 B(polymyxin B)、硫 酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、曲氟尿苷(trifluridine)、阿 糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋 (valacyclovir)、泛昔洛韋(famcyclovir)、膦甲酸鹽 (foscarnet)、更昔洛韋(ganciclovir)、福米韋生(formivirsen)、 西多福韋(cidofovir)、兩性黴素B(amphotericin B)、那他 黴素(natamycin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑 (itraconazole) 、_ 康 α坐(ketoconazole)、咪康嗤 (miconazole)、硫酸多黏菌素B、硫酸新黴素(ne〇myein sulfate)、克徵。全(clotrimazole)、羥乙磺酸丙氧笨脒 (propamidine isethionate) ' 聚環己雙胍(polyhexamethylene biguanide)、氣己定(chl〇rhexidine)、乙胺 〇密咬 (pyrimethamine)、石黃胺。密 〇定(suifadiazine)、亞葉酸 (folinic acid,leucovorin)、克林黴素(enndamycin)、三 甲氧节0定-磺胺甲噁唑(trimethoprim_sulfarneth〇xaz〇le)及 其組合。 5. 如請求項3之組合物,其另外包含額外消炎劑,該額外 消炎劑係選自由以下各物組成之群:NSAm、ppAR配位 體、其組合及其混合物。 6. —種如請求項丨之組合物之用途,其係製造用於治療、 #制減t、改善或緩解眼部感染及其後遺症之藥劑。 123063-1000114.doc 1343918 7·如明求項6之用途,其中該組合物另外包含額外消炎 劑。 8. 4 °月求項7之用途,其中該額外消炎劑係選自由以下各 物▲成之群:NSAID、ppAR配位體、其組合及其混合 物。 9.如明求項6之用途,其中該眼部感染係選自由瞼緣炎、 結膜炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群。 1 0.如咕求項6之用途,其中該眼部感染係選自由前瞼緣 炎 '後瞼緣炎、單純疱疹角膜炎、帶狀疱疹角膜炎、細 菌f生角犋炎、真菌性角膜炎、鐮胞菌性角膜炎、阿米巴 又形触角膜炎(acantham〇eba keratiUs)、巨細胞病毒視網 膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱疹結膜炎、細菌性結膜 犬、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球 炎 '沙眼及其組合組成之群。 11. -種製造用於治療眼部感染及其發炎後遺症之組合物之 方法’ έ亥方法包含: (a)知_供具式IV之DIGRA或其醫藥學
上可接受之鹽 ch3 (IV) 該抗感染劑與醫藥學上可接受之載劑合併 123063-1000H4.doc
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