TWI343918B - Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating infections and sequelae thereof - Google Patents

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TWI343918B TW096128888A TW96128888A TWI343918B TW I343918 B TWI343918 B TW I343918B TW 096128888 A TW096128888 A TW 096128888A TW 96128888 A TW96128888 A TW 96128888A TW I343918 B TWI343918 B TW I343918B
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Description

1343918 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療、控制、減輕或改善感染及其後 遺症之組合物及方法。詳言之，本發明係關於包含解離糖 皮質激素受體促效劑（"DIGRA··)之組合物及使用該等組合 物用於治療、控制、減輕或改善感染及其後遺症之方法。 此外’本發明係關於使用該等DIGRA用於治療 '控制、減 輕或改善眼部感染及其所導致之發炎的組合物及方法。 【先前技術】 身體與其環境之間之界面較大，且因此為環境中之毒性 病原體侵襲提供許多潛在的機會。眼睛之外部組織構成此 界面之部分’且因此眼睛與其周圍組織亦易受毒性微生物 之侵害’毒性微生物之侵襲及不受控生長引起各種類型之 眼部感染’諸如瞼緣炎、結膜炎、角膜炎或沙眼，若不經 治療，其可導致對視力之嚴重損害。引起眼部感染之常見 微生物類型為病毒、細菌及真菌。該等微生物可直接侵襲 眼睛表面，或經由外傷或手術而滲入眼球，或由於全身性 疾病而經由血流或淋巴系統而傳遞至眼睛中。微生物可侵 害眼睛結構之任何部分，包括結膜、角膜、葡萄膜、玻璃 體、視網膜及視神經。眼部感染可引起眼睛内或周圍之嚴 重疼痛、腫脹及組織發紅，以及視力模糊及減退。 外來病原體開始侵襲後不久即活化身體之先天級聯。白 也球（嗜中性白A球、嗜伊紅性白血球、嗜鹼性白血球、 單核細胞及巨噬細胞）經吸引至感染位點以試圖經由吞噬 123063.doc 1343918 作用消除外來病原體。白血球及一些受影響組織細胞由病 原體活化以合成及釋放促發炎性細胞激素，諸如IL-1 β、 IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-(x(腫瘤壞死因子-ct)、GM- CSF(顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子（單核細胞趨 化蛋白-1)。該等釋放之細胞激素隨後進一步吸引更多免疫 細胞至受感染位點，擴增免疫系統之反應以保護宿主以防 f外來病原體。例如，IL-8及MCP-1分別為嗜中性白血球 及單核細胞之有效化學引誘劑及活化劑，而GM-CSF延長 該等細胞之存活期且增加其對其他促發炎性促效劑之反 應。TNF-α可活化兩種類型之細胞且可刺激IL_8及MCP-1 自該兩種細胞之進一步釋放。IL_1&TNF-a為T及B淋巴細 胞之有效化學引誘劑，其經活化以產生對抗外來病原體之 抗體。 儘管自感染位點清除病原體必需發炎反應，但延長或過 度活化之發炎反應可對周圍組織造成傷害。例如，發炎導 致感染位點之血管膨脹而增加流向此位點之血液。因此， 該等膨脹血管出現滲漏。長期發炎之後，滲漏之血管可在 周圍組織中產生嚴重水腫，且損傷周圍組織之正常功能 (例如參見 V.W.M. van Hinsbergh，如⑺asc/w以， ami如⑶⑹历〇/〇以，第17卷，1018 (1997))。此外，在受傷 位點持續主要存在巨噬細胞將繼續由該等細胞產生毒素 (諸如反應性氧物質）及基質降解酶（諸如基質金屬蛋白 酶）’其對於病原體及宿主組織均為有害的。因此，應控 制長期或過度活化之發炎以限制對身體之無意損害及促進 123063.doc 1343918 身體之恢復過程
糖皮質激素(本文亦稱為,，皮質類固醇”)代表對於 炎病況（包括急性發炎）之最有效臨床治療之-。煞夕Λ 固醇藥物可具有威脅患者整體健康狀況之副作用:而，類 已知某些糖皮質激素比此類之其他化合物且有浐大 高眼内厂堅⑽Ρ")的潛能。例如，已知作為極有㈣睛= 劑之潑尼龍（prednisolone)比具有"眼睛消炎活性之氣米 龍，—。1叫具有較大之升高I〇p的趨勢 眼部局部使用糖皮質激素相關之j 〇 P升高的風險隨時間而 增加。換言之，慢性（亦即長期）使用該等藥劑使I0P顯著 升高之風險增加。不同於與眼睛前方部分外表面之物理性 外傷或感染相關之急性眼睛發炎（此需要數週之短期治 療），眼睛後方部分之感染及發炎可能需要延長時間之治 療’通常為若干月或更長時間。此慢性使用皮質類固醇顯 著增加IOP升高之風險。此外，亦已知使用皮質類固醇增 加以劑量及持續時間依賴性方式形成白内障之風險。一: 出現白内障，則即使停止皮質類固醇治療，其仍可能繼續 發展。 慢性投與糖皮質激素亦可藉由抑制腸道之鈣吸收且抑制 骨形成而導致藥物誘發性骨質疏鬆症。由於糖皮質激素對 身體代謝過程之影響，因此慢性投與該等藥物之其他不利 副作用包括高血壓、高血糖症、高脂質血症（甘油三酯含 量增加）及高膽固醇血症（膽固醇含量增加）。 因此，仍需要提供醫藥化合物及組合物以治療、控制、 123063.doc 減輕_或改善感染及1 yf * '木及其發κ後遺症，該等化合物及組合物導 η匕a至夕種用於治療、減輕或改善相同病況之先前 技術糖皮質激素的組合物相比降低程度之至少一種不利副 亦極為4要徒供該等化合物及組合物以治療、控 制、減輕或改善眼部感染及其發炎後遺症。 【發明内容】 般而5，本發明提供用於治療、控制、減輕或改善受 檢者體内之感染及其發炎後遺症之組合物，該等化合物及 組合物導致與包含至少—種用於治療、減輕或改善相同病 况（邊感染及其發炎後遺症）之先前技術糖皮質激素的組合 物相比降低程度之至少一種不利副作用。 在態樣中，该感染係由細菌、病毒、真菌或原生動物 引起。 在另一態樣中，該感染為眼部感染。 在另一態樣中，該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜炎、 角膜炎'沙眼及其組合組成之群。 在又一態樣中’組合物包含至少一種用於治療、控制、 減輕或改善該等病況之糖皮質激素模擬劑。 在又一態樣中，用於治療、控制、減輕、改善或緩解感 染及其發炎後遺症之醫藥組合物包含：（a)至少一種解離糖 皮質激素受體促效劑（"DIGRA")、其前藥或醫藥學上可接 受之鹽；及（b)抗感染劑。 在又一態樣中，抗感牵劑係選自由抗菌劑、抗病毒劑、 抗真菌劑、抗原生動物劑及其組合組成之群。 123063.doc 在又一態樣中，本發明之醫藥組合物包含局部調配物； 可注射調配物或可植入調配物、系統或裝置。 在另態樣中’該調配物為眼部調配物。 在另一態樣中，該至少一種不利副作用係於活體外或活 體内證明。 在另一態樣中，本發明提供—種治療、控制、減輕、改 善或緩解感染及其發炎後遺症之方法。該方法包含向需要 • 該治療、控制、減輕、改善或緩解之受檢者體内投與包含 以下各物之組合物：（3)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥 學上可接受之鹽；（b)抗感染劑。 本發明之其他特徵及優勢將由以下實施方式及申請專利 範圍而變得顯而易見。 【實施方式】 本文所用之解離糖皮質激素受體促效劑（” DIGRA")為 能夠結合至糖皮質激素受體（其為一種多肽）且經結合能夠 • 對基因表現產生不同程度之轉錄抑制及轉錄活化之化合 物。結合至多肽之化合物在本文中有時稱為配位體。 如本文所用之術語"烷基"意謂可未經取代或經取代之直 鏈或支鏈飽和脂族烴單價基團。該基團可部分地或完全地 經i素原子（F、α、^或Ϊ)取代。烷基之非限制性實例包 括甲基、乙基、正丙基、卜曱基乙基（異丙基）、正丁基、 正戍基、1,1-二曱基乙基（第三丁基）及其類似基團。其可 縮寫為"Aik”。 如本文所用之術語"烯基"意謂含有至少一個碳碳雙鍵之 123063.doc •10- 1343918 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。該術語例示為諸如乙烯基、 丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3·甲基丁_2_烯基、正戊烯 基、庚烯基、辛烯基、癸烯基及其類似基團之基團。 如本文所用之術s吾"快基”意謂含有至少一個碳碳參鍵之 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。該術語例示為諸如乙炔基、 丙炔基、i 丁炔基、2-丁炔基、3·甲基丁炔基、正戊炔 基、庚炔基、辛炔基、癸块基及其類似基團之基團。 如本文所用之術語"伸燒基"意謂具有特定數目碳原子之 直鏈或支鏈飽和脂族烴二價基團。該術語例示為諸如亞甲 基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基及其類似基團之基團且 在本文中可替代地且等效地表示為"·（烷基）_"。 術語"伸烯基"意謂具有特定數目碳原子及至少一個碳碳 雙鍵之直鍵或支鍵脂族烴二價基團。該術語例示為諸如伸 乙稀基、伸丙稀基、正伸丁烯基及其類似基團之基團，且 在本文中可替代地且等效地表示為(烯基）_"。 術語"伸炔基••意謂含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或支鏈 脂族烴二價基團。該術語例示為諸如伸乙炔基、伸丙炔 基、正伸丁炔基、2·伸丁炔基、3·甲基伸丁炔基、正伸戊 ，二^|'伸辛伸癸快基及其類似基團之基 團，且在本文中可替代地且等效地表示為"· 如本文所用之術語”芳基"意謂5 = if ji ^ ^ ^ 芏14個衩原子之芳族碳 價基團，其具有單環(例如苯基或伸笨基)、多 ^糊如蔡基或蒽基）或多個橋聯環（例如聯苯）。除非 可…連接至產生穩定結構之任何合適碳 123063.doc 1343918 原子，且若經取代，則可於產生穩定結構之任何合適碳原 子處取代。芳基之非限制性實例包括笨基、蔡基、葱基、 ，菲基、二氫節基、郎基、聯苯及其類似基團。其可縮寫為
Ar ° 」衧語"雜芳基”意謂可包含一或多個狗環或橋聯環之穩定 方族5至14員單環或多環之單價或二價基團，較佳為⑴ 員單環或7至1〇員雙環基團，環中具有丨至4個獨立地選自 鲁[氧及硫之雜原子，其中任何硫雜原子均可視情況經氧 化且任何氮雜原子均可視情況經氧化或經季銨化。除非另 外規定，否則雜芳環可連接至產生穩定結構之任何合適雜 原子或碳原子，且若經取代，則可於產生穩定結構之任何 合適雜原子或碳原子處取代。雜芳基之非限制性實例包括 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡 唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑 基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 春基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜 吲β木基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜 異吲哚基、笨并呋喃基、呋喃并吼啶基、呋喃并嘧啶基、 咬喃并°比嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫咳 味并°比啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吧 咬基、噻吩并嘧啶基、噻吩并°比嗪基、噻吩并噠嗓基、二 氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧咬基、’ °引°坐基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、笨并咪唑基、味嗅 并0比咬基、笨并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并喊咬基、 123063.doc •12- 918 笨并噁唑基、笨并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并α比咬 基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、咬基、氮雜 吮基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹 嘴基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、咔喏啉基' 氮雜畔 喏啉基、呔嗪基、氮雜呔嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉 基、喹喏啉基、氮雜喹喏啉基、嗉啶基、二氫喑啶基、四 W咬基、⑼基、味哇基κ基、啡嗪基、啡嗟嘻基 及啡噁嗪基及其類似基團。 & p術語”雜環”或’，雜環基”意謂可包含—或多個稠環或橋聯 «穩定非芳族5至14員單環或多環之單價或二價環，較 :圭為5至7員單環或7至10員雙環，至少-個環中具有⑴ ^蜀立地選自氮、氧及硫之雜原子，纟中任何硫雜原子均 ^情況經氧化且任何氮雜原子均可視情況經氧化或經季 用之雜環基不包括雜環院基、雜環稀基及 讀基。除非另外規定，否則雜環基環可連接至產生移 疋結構之任何合適雜原子或碳原子，且若 〜 產生穩定結構之任何合適雜原# ’則可於 非限制性實例包括_琳基、心：子處二代。雜環之 疋基、底咬基、嗎琳基、硫嗎啉基、娘似 卜 基、四氫t南基、四氫t南基、六 二四U喃 及其類似基團。 土 /、氫噠嗪基 術語”環炫基”意謂可包含—或多 碳及氫原子組成之穩定脂族飽和3至15橋聯環之僅由 基團，較佳為5至7員單環或7至丨貝早環或多環單價 雙衣。除非另外規 I23063.doc 1343918 否則我基環可連接至產生穩定結構之任何碳原子， 取^取代，則可於產生穩定結構之任何合適碳原子處經 弋。例不性環烷基包括環丙基、環丁美 基、環庵其 -^ A 土 ％戊基、環己 *庚基、壤辛基、環壬基'環癸基、" 基、四氫萘基（萘滿）、丨_十氩葶基、 1-甲其U雙環[2.2.2]辛院基、 甲基核丙I、2·甲基環戊基、2 團。 丞衣辛基及其類似基 術語"環烯基"意謂可包含一 $小， 飞夕個祠电或橋聯環之具有 V 固石反碳雙鍵且僅由碳及氣 、 15昌留π ^ * 風席子組成之穩定脂族5至 5員早％或多環單價基團，較佳為5 雙環。除非另冰招〜 員早％或7至1 0貝 構之任…=否則環稀基環可連接至產生穩定結 且若經取代，則可於產生穩定！士槿Μ 可合適碳原子處經取代。例示性環環^ 己稀基、環庚烤基、環辛稀…匕括“稀基、環 褚烯其〇 ^衣壬烯基、環癸烯基'降 伯烯基、2-子基環戊烯基、2_ 降 團。 土衣辛烯基及其類似基 術語"環炔基"意謂可包 至少-個破m… 稠環或橋聯環之具有 ^ 個反厌參鍵且僅由碳及Μ焐2 z 151 ^ ^ ^ . 〇 虱原子組成之穩定脂族8至 U員早％或多環單價基團，較佳 員雙環。除非另外規定L，· 貝單環或12至15 結構之任何石1早 、'％炔基環可連接至產生穩定 铒之饪何妷原子，且若經取 任何合適碳原子處經取代；生穩定結構之 環壬块基、環癸块基、二基包括環辛块基、 術語”碳環，，或"碳環基團"、：及其類似基團。 月可匕3 —或多個稠環或橋 I23063.doc -14· 1343918 聯環之僅由碳及氫原子組成之穩定脂族3至15員單環或多 環单價或二價基團，較佳為5至7員單環或7至1〇員雙環 除非另外規定，否則碳環可連接至產生穩定結構之任何碳 原子，且若經取代，則可於產生穩定結構之任何合適碳原 子處經取代。該術語包含環烷基（包括螺環烷基）、伸環烷 基、環烯基、伸環烯基、環炔基及伸環炔基及其類似美 團。 土 φ 術語"雜環烷基雜環稀基”及"雜環炔基”分別意謂在 至少一個環中分別具有至少一個雜原子之環烷基、環烯基 及環炔基。 糖皮質激素（"GC")為用於治療過敏性及慢性發炎疾病或 由感染而導致之發炎的最有效藥物。然而，如上文所提 及，以GC長期治療通常伴有多種不利副作用，諸如糖尿 病、骨質疏鬆症、高血壓、青光眼或白内障。如同其他生 理學表現形式，δ玄等副作用為基因對該等疾病起反應而異 φ 常表現之結果。最近十年之研究已對於GC介導之對GC反 應性基因表現之作用的分子基礎提供重要見解。GC藉由 結合至細胞質GC受體（"GR")而發揮其大部分基因組作用。 GC與GR之結合誘發GC-GR複合物移位至細胞核，其於此 藉由正性（轉錄活化）或負性（轉錄抑制）調控模式來調節基 因轉錄。已有愈來愈多之證據表明GC治療之有益及不良 作用均為該兩種機制之不同表現程度的結果；換言之，其 以類似之有效程度進行。儘管尚不可能確定GC對慢性發 炎疾病之作用的最關鍵態樣，但已有證據表明GC對細胞 123063.doc -15- 1343918 激素合成之抑制作用可能尤為重要。⑽由轉錄抑制機 制來抑制與發炎疾病相關之若干細胞激素的轉錄，該等細 胞激素包括 IL-Ιβ(介白素-1β)、IL_2、IL-3、IL6、iLu·、 TNF-α(腫瘤壞死因子_α)、GM_CSF(顆粒球·巨噬細胞群落 刺激因子）及將發炎細胞吸引至發炎位點的趨化因子，包 括IL-8、RANTES、MCIM(單核細胞趨化蛋白」）、 3、MCP-4、ΜΙΡ-1α(巨噬細胞-發炎蛋白_1〇〇及嗜酸性粒細 φ 胞趨化因子。RJ· Barnes, C//«. 6W.,第 94 卷，557·572 (1998)。另一方面存在有力證據，即ΙκΒ激酶之合成由 而增加，該等ΙκΒ激酶為對NF-kB促發炎性轉錄因子具有抑 制作用之蛋白。該等促發炎性轉錄因子調控編碼多種發炎 蛋白（諸如細胞激素、發炎酶、黏著分子及發炎受體）之基 因的表現。S. Wissink等人，杨厂，第12卷， 第 3期 ’ 354-363 (1998) ; P.J. Barnes及 M. Kadn，五叫/. 乂 Med.，第 336 卷，1066-1077 (1997)。因此，GC 針對不 φ 同基因之轉錄抑制及轉錄活化功能產生發炎抑制之有益作 用。另一方面’類固醇誘發之糖尿病及青光眼似乎由GC 對造成該等疾病之基因之轉錄活化作用而產生。H.
Sch^cke等人，以armorCO/, 77^r,，第 96卷，23-43 (2002)。 因此’儘管GC對某些基因之轉錄活化產生有益作用，但 相同GC對其他基因之轉錄活化可產生不利副作用。因 此，極為需要提供對GC反應性基因產生不同程度之轉錄 活化及轉錄抑制活性的醫藥化合物及組合物以治療、控 制、減輕、改善或緩解發炎病況，尤其為慢性發炎。 123063.doc 16 1343918 一般而言’本發明提供用於治療、控制、減輕 緩^檢者體内之感染及其發炎後遺症之組合物，該= 物V致與包含至少一種用於治療、控制、減輕或改善相 病況（該感染及其發炎後遺 二 ° I人傻遺症）之先則技術糖皮質 合物相比降低程度之至少一種不利副作用。 ’、〜 在一態樣中，該至少一種不利副作 私度係於活體内
或活體外測定。舉例而言，該至少—種不利副作用之程度 係於活體外糟由進行細胞培養且測定與該副作用相關之生 物標記的含量來測定。該等生物標記可包括參與導致不利 副作用之生化級聯或作為其產物之蛋白（例㈣）、脂質、 糖及其衍生物β代表性活體外測試方法進一步揭示^下文 中〇 在另-態樣中，該感染係由細菌、病毒、真菌生動 物或其組合導致。 Μ 在又一態樣中，該感染為眼部感染6 在又一態樣中，該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜炎、 角膜炎、沙眼及其組合組成之群。在一實施例中，該眼部 感染係選自由前瞼緣炎、後瞼緣炎、單純疱疹角膜炎帶 狀疱疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎（諸如鐮胞 菌性角膜炎）、阿米巴變形蟲角膜炎（acanthamoeba keratitis)、巨細胞病毒視網膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱 疹結膜炎、細菌性結膜炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感 染、眼内炎、全眼球炎、沙眼及其組合組成之群。 在又一態樣中，該至少一種不利副作用係選自由青光 •17· 123063.doc 眼、白内障、古丄I— 含量辦加)及糖症、高脂質血症(甘油三隨 曰力)“膽固醇血症(膽固醇含量 在另-實施例中，該至少一種不利副作用之二二 該組合物首次投與該受檢者 ：糸於將 天時測定。實施例巾，該至少—f後約1 度係於將该組合物首次投與該受檢者且存在於該受檢者體 内後約14天時測定。在又—實施例中，該至少—種不利副 作用之程度係於將該組合物首次投與該受檢者且存在於該 受檢者體内後約30天時測定。或者，該至少一種不利副‘ 用之程度係於將該等化合物或組合物首次投與該受檢者且 存在於該受檢者體内後約2、3、4、5或6個月時測定。 在另一態樣中，該至少一種用於治療、控制、減輕或改 善相同病況之先前技術糖皮質激素係以足以對該病況產生 與本發明之組合物在約相同之實際時間後等效之有益作用 的劑量及頻率投與至該受檢者。 在又一態樣中，該至少一種先前技術糖皮質激素係選自 由以下各物組成之群：21-乙醯氧基柱烯醇酮（21-acetoxypregnenolone) ' 阿氣米松（alclometasone)、阿爾孕 酮（algestone)、安西奈德（amcinonide)、倍氣米松 (beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、布地奈德 (budesonide)、氡潑尼松（chl〇roPrednisone) ' 氣倍他索 (clobetasol)、氣倍他松（clobetasone)、氣可托龍 (clocortolone)、氯潑尼醇（cloPredn〇l)、皮質脂酮 (corticosterone)、可的松（cortisone)、可的伐 °坐（ccmivazol)、 123063.doc -18 - 地夫可特（deflazacort) '地奈德（desonide)、去經米松 (desoximetasone)、地塞米松（dexamethasone)、二氟拉松 (diflorasone)、二氧可龍（diflucortolone)、二氟潑尼醋 (difluprednate)、甘草次酸（enoxolone)、氟紮可特（fluazacort)、 氟氯奈德（flucloronide)、氟米松（flumethasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、 醋酸氤輕 鬆（fluocinonide)、丁基氟可丁（fluocortin butyl)、氧可龍 (fluocortolone)、氟米龍、醋酸氟培龍（fluperolone acetate)、 醋酸氟潑尼定（fluprednidene acetate)、 氟潑尼龍 (fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、丙酸氱替 卡松（fluticasone propionate)、福莫可他（formocortal)、哈 西奈德（halcinonide)、 丙酸鹵倍他索（halobetasol propionate)、鹵米松（halometasone)、鹽酸鹵潑尼松 (halopredone acetate)、氫可塔酯（hydrocortarnate)、氬化 可的松（hydrocortisone)、依碳酸氯替潑诺（loteprednol etabonate)、馬潑尼 _ (mazipredone)、曱經松（medrysone)、 甲潑尼松（meprednisone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、 糠酸莫米他松（mometasone furoate)、 帕拉米松 (paramethasone)、潑尼卡酯（prednicarbate)、潑尼龍 (prednisolone)、25-二乙胺基醋酸潑尼龍 '潑尼龍填酸 納、潑尼松（prednisone)、潑尼瓦爾（prednival)、潑尼立定 (prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、替可的松 (tixocortol)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德（triamcinolone benetonide)、己曲安奈 123063.doc 19 1343918 德（triamcinolone hexacetonide)、其生理學上可接受之越 其組合及其混合物。在一實施例中，該至少一種先前技術 糖皮質激素係選自由以下各物組成之群：地塞米松、潑尼 松、潑尼龍、曱潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、依碳酸氣^ 潑諾、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。在另 貫施例中，忒至少一種先前技術糖皮質激素可為眼部用 途所接受。 在一態樣中，組合物包含至少一種糖皮質激素模擬劑用 於治療、控制、減輕或改善該等病況。 在另一態樣中，組合物包含至少一種解離糖皮質激素受 體促效劑（"DIGRA")。如本文所用之DIGRA可包含任何對 映異構體分子或對映異構體之外消旋混合物。 在又心樣中，組合物包含至少一種DIGRA之前藥或醫 藥學上可接受之鹽。 ' 在又一態樣中’組合物包含：（a)DIGRA、其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽；及⑻抗感染劑。抗感染劑之非限制 性實例揭示於下文中。 在又一態樣中，該至少一種DIGRA具有式工： R1 R2 R3 （I)
E > 其中A及Q係獨立& π 選自由以下各基組成之群：未經取代 及經取代之芳基及雜公# + 土久雜方基、未經取代及經取代之環烷基及 雜知炫!基、未經_取_从κ ^ 丄取代及經取代之環烯基及雜環烯基、未經 123063.doc -20· 1343918 取代及經取代之㈣基及雜環块基及未經取代及經取代之 雜環基；R1及R2係獨立地選自由 疋目由以下各基組成之群：氫、 =代Wl5(或者’ Cl_Cl。或。…或以)直鏈或支 鏈烧基、、㈣代之C1_c15(或者，C1_C1。或C1_MC心直
鏈或支鏈烷基、未經取代之C3_C|5環烷基及經取代之C3-c15(或者’ cvCaC3_C5)環院基；R3係選自由以下各基植 成之群：氫、未經取代之Cl_Ci5(或者，Μ,。或以或 ca)直鏈或支㈣基、經取代之Μ”（或者，c^。或 CrCdCA)直鏈或支鏈烧基、未經取代之c3_Ci5(或者， C3-C6或CyC5)環烷基及雜環烷基、經取代之c3_Ci5(或者， C3-C0或C3_C5)環烷基及雜環烷基、芳基、雜芳基及雜環 基；B包含羰&、胺基、二價烴基或雜烴基；E為羥基或胺 基；且D不存在或包含羰基、_NH_4_NR，·，其中R|包含未 經取代或經取代之CVC〗5(或者，C|_C|〇或Ci_C54Ci_Cj直
鍵或支鍵燒基；且其中R1及R2可一起形成未經取代或經取 代之C3-C15環坑基。 在一實施例中，B可包含一或多個不飽和碳碳鍵。 在另一實施例中，B可包含伸烷基羰基、伸烷氧幾基、 伸烷基羰氧基、伸烷氧羰基胺基、伸烷基胺基、伸稀基罗炭 基、伸烯氧基叛基、伸稀基幾氧基 '伸烯氧基羰胺基、伸 稀基胺基、伸炔基羰基、伸快氧基羰基、伸炔基幾氧基、 伸炔氧基羰胺基、伸炔基胺基、芳基羰氧基、芳氧基数基 或脈基。 在又一實施例中，八及Q係獨立地選自由以下各基組成 123063.doc -21 · 之群：經至少—函素原子、氰基、經基或C1_C10烧氧基（或 者，c〗-cs烷氧基*Cl_C3烷氧基）取代之芳基及雜芳基； R丨、R2及R3係獨立地選自由以下各基組成之群：未經取代 及！取代之CVCs烷基（較佳為C^C3烷基）；8為CVC5伸烷 基（或者，C1-C3烷基）；D為-NH-或-NR，-基團，其中R·為 C1-C5院基（較佳為匚丨-匸3烷基）；且e為羥基。 在又一實施例中，A包含經鹵素原子取代之二氫苯并呋 喃基，Q包含經q-CM烷基取代之喹啉基或異喹啉基；Ri 及R2係獨立地選自由以下各基組成之群：未經取代及經取
代之CVCs烧基（較佳為CrC;烷基）；8為CVC3伸烷基；D 為-NH-基團；E為羥基且R3包含經完全鹵化之Ci_Ci〇烷基 (較佳為經完全鹵化<Cl_c5烷基；更佳為經完全鹵化之 C3烧基）。 在又一實施例中，A包含經氟原子取代之二氳苯并呋喃 基；Q包含經甲基取代之喹啉基或異喹啉基；R1及R2係獨 立地選自由以下各基組成之群：未經取代及經取代之Cl_ cs烧基；B為Crc3伸烷基；D為-NH-基團；E為羥基；且 R3包含三氟曱基。 在另一實施例中，該至少一種DIGRA具有式II或III :
123063.doc •22- (III)1343918
其中R4及R5係獨立地選自由以下各基組成之群：氮、函 素、氰基、羥基、Cl-C1Q(或者，Ci_C54Ci C3)烷氧基、未 經取代之（：]-(：1()(或者，Ci-C5或Ci_c3)直鏈或支鏈烷基、經 取代之CVCiG(或者，C「C5或Cl_c3)直鏈或支鏈烷基、未經 取代之C3-C1G(或者，Cs-C6或c3_C5)環狀烷基及經取代之 c3-c1Q(或者，C3_C6SC3_C5)環狀烷基。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式IV :
F ^\/〇Η3 (IV) 例如’製備式I、II、III或IV化合物之方法揭示於美國 專利第 6,897,224 號、第 6,903,215 號、第 6,960,581 號中， 其均以全文引用的方式併入本文中。製備該等化合物之其 他方法亦可見於美國專利申請案公開案第2006/01 16396號 或PCT專利申請案w〇 2006/050998 A1中。 I23063.doc -23 - 1343918 具有式i之化合物之非限制性實例包括5_[4_(5氟_2 3、二 氮苯并咬。南-7-基）-2-經基-4_曱基_2_三氟曱基_戊胺基]_2_ 甲基4琳、5-[4-(5-氟-2,3·二氫苯并咬。南基）_2•經基_4_ 甲基-2-三氟曱基-戊胺基曱基異喹啉、5 [4·(5氟·2,3_ 二氫苯并咬喃-7-基）·2-經基.4_甲基_2_三氟甲基_戍胺基]異 喹淋-1(2Η)-酮、5-[4-(5-氟_2,3_二氫苯并呋喃_7基）_2_經 基-4-甲基-2-三氟曱基-戊胺基]_2,6_二甲基喹啉、5_[心（5_ 氟_2,3_二鼠木并。夫喃_7_基）·2-經基-4-甲基-2-三氟曱基-戊 胺基]-6-氣-2-曱基喹啉、5_[4_(5_氟_2,3_二氫苯并呋喃·7· 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]異喹啉、5[4_(5_ 氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基_戊 胺基]喹啉、5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7_苯并呋喃基）_2_羥基_4_ 甲基-2-二氟甲基-戊胺基]喧琳_2[1H]-酮、6-氟·5-[4-(5 -氟 2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基_戊胺 基]-2-曱基喹琳、8-氟-，5_[4_(5_氟·2,3_二氫苯并呋喃_7_ 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基·戊胺基]_2-甲基喹啉、5_[4_ (5 - ^ -2,3-.一氮本弁0夫°南-7 -基）-2 -經基-4-甲基-2-三氣甲茂 戊胺基]-2-甲基異啥淋-1 - [2h]-酮及其對映異構體。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳基， 該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群：C, 5院 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、（VC;烷醯基、c3-C8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、Crq烯氣 基、C2_CS炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰基、芳醯 123063.doc •24- 1343918 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基幾氧 基、C「C5烷胺基羰氧基、CrC5二烷胺基羰氧基、Cl_c5^ 酿基胺基、C「C5烷氧羰基胺基、Cl-C5烷基磺醯胺基、胺 基磺醯基、C「C5烧胺基磺醯基、Cl-C5二烷胺基磺醯基、 鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝 基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經crC：5烷基或芳基單 取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經 C1 - C5烧基取代）、C t - C5烧琉基（其中硫原子視情況經氡化 為亞$風或項(）， (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl_c5烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ C5院基、C2_C5稀基或C2_C5炔基，其中B之各取代基獨立 地為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g) Q為視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜吲 0木基’其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、c2_C5烯 基、CVC5炔基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 CVC5烷氧基、K5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧基、醯 基、Cl-C5烷氧羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基 羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧基、d-G烷胺基羰氣 基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、CrCs烷醯基胺基、c「c5烷氧 羰基胺基、Cl'C5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、CrCs烷胺 123063.doc -25 - 基磺醯基、c,-cs二烷胺基磺醖基、 土囪素、羥基、羧基、 乱基、二氟甲基、三氟甲氧基、二 f # Φ . κ —鼠甲、·基、硝基或胺基 、中鼠原子視情況獨立地叫c5烧基單取代或二取代)、 土（其中每-氮原子均視情況獨立地經院基取代）、 i-c5烷硫基(其中硫原子視情况經氡化為亞碾或碾)，其中 Q之各取代基視情況獨立地經—至三個選自由以下各基組 成之群之取代基取代：Ci_c成基、氧基4素、 經基、側氧基、氰基、胺基及三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括丨，M_三氟_4 (5·氟-2_甲 氧基笨基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2>3_C]D比啶_2基甲基）戊- 2- 醇，1，1，1-二氣-4-(5-氣-2-甲氧基笨基）·4_甲基_2(1h•口比 咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；i，M_三氟曱基_4· 苯基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊_2_醇；〖，込卜 二氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(ιΗ-。比洛并[2 3-c] 0比咬-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，丨-三氟-4-曱基_4·苯基_2-(ΙΗ· 吡咯并[3,2-c]吨啶-2-基甲基）戊-2-醇；i，i，l三氟_4(4_氟_ 2 -甲氧基苯基）-4-甲基比。各并[3,2-c]。比咬_2_基甲基） 戍-2 -醇；5 -氟-2-[4,4,4 -二氟-3-經基- ΐ，ι_二甲基 比 。各并[2,3-c]0比0定-2-基甲基）丁基I笨盼；4 -氟_2-[4,44-三氟· 3- 經基-1,1-二甲基-3-(1Η-°比洛并[2,3-c]att咬-2-基甲基）丁 基]苯盼；1，1，卜三氟-4-(5 -氟-2-曱氧基苯基）·4·曱基_2_ (1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；三說_4_ (5 -氟-2-甲戰基冬基）_4_甲基-2-(3 -甲基-1H-。比π各并[2 3- c] 吼咬-2-基甲基）戊-2 -醇及4-氟-2-[4,4,4 -三氟經基-丨，卜二 123063.doc -26- 1343918 甲基-3-(111-吡咯并[2,3<]吡啶_2_基甲基）丁基]苯酚。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式丨，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群.CVC5炫基、c2-c5稀基、c2_C5快基、Ci_Cj醯基、 cpC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烷氧基、 cs烯氡基、CyC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰 φ 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、G-C5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Ci-C5烷醯胺基、Ci_C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基、Ci_c5二烷胺基磺 酿基、自素、經基、緩基、氰基、三氟曱基、三氣甲氧 基硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經Ci-Cs烷基或 芳基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨 立地左Ci-C5烷基取代）、CrC5烷硫基（其中硫原子視情況 _ 經氧化為亞《風或硪）； _ () 及R各自獨立地為氫或C^-Cs炫基，或R1及R2連 同其共同連接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (c) B為亞甲基或羰基； (d) R3為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之碳 衣雜％基、芳基 '雜芳基、碳環烷基、芳基_Ci· C8烷基、芳基_C丨-C8i烷基、雜環基a。烷基雜芳基_
Cl-Cs烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-eves烯基、雜環基_ C2-Cs烯基或雜芳基-c2-c8烯基； 123063.doc •27· 1343918 (e) D為-NH-基團； (f) E為羥基；且 (g) Q包含曱基化苯并《惡。秦_。 該等化合物之非限制性實例包括2_苄基_4_(5_氟_2•甲氧 基笨基）-2-羥基-4-甲基戊酸（4_曱基_丨_側氧基_1H-笨并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2-苄基-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 基-4-甲基戊酸（4·曱基側氧基_ iH_苯并[^[丨，〗]噁嗪-6_ 基）醯胺；2-環己基曱基-4-(5_氟_2_甲氧基苯基）_2_羥基_心 曱基戊酸（4-甲基-1-側氧基_1H_苯并[d][1，2]噁嗪_6_基）醯 胺，2-環己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基_4-甲基戊 酸（4-甲基-1-側氧基·1H_笨并[dni，2p€u_基）醯胺；2_苄 基-2-羥基-4-甲基-4-甲基戊酸（4-曱基_卜側氧基_1H_苯并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺及2-環己基甲基_2_羥基_4_甲基戊酸 (4-甲基-1-側氧基-1H-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群· C,-C5炫•基、C2-C5稀基、匚2-〇5块基、Ci-C3烧醯基、 C3-cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、^&烷氧基、c2_ CS締氧基、CVCs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_c5烷氧羰 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基‘氧基、Ct-C：5烷胺基羰氧基、c「C5二烷胺基羰氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、CrC：5烷氧羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Ci-Cs烷胺基磺醯基、Cl-c5二烷胺基磺 123063.doc •28 · 1343918 酿基、ii素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、碼基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經C!_c5烷基或 方基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨 立地經CrC5烷基取代）、Cl_C5烷硫基（其中硫原子視情況 經氧化為亞ί風或碾）； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Cl-C5烷基，或R1及R2連 同其共同連接之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； _ (c) R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ cs院基、CrC5烯基或CrC5炔基，其中B之各取代基獨立 地為Cl-C3烧基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q為視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳基或 雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群： 鲁 1院基 ' C2-C5烯基、C2-C5炔基、Ci-C〕烧 SS 基、c3-C8 %烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、烯 氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C^C：5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、CrC：5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、C)-C5烷胺基磺醯基、Ci-Cs二烷胺基磺醯基、鹵 素羥基'羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、峭基、 胺基（其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基或芳基單取代 123063.doc •29- 1343918 或二取代）、腺基（其中每—氮原子均視情況獨立地經CA 縣取代）、c,-c5院硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞硬 或石風），其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代：Ci_c3烧基、㈣炫氧 基、醯基、Cl_C3石夕烧氧基、燒氧幾基、缓基、齒 素、羥基、側氧基、氰某、雜； 刊土虱丞雜方基、雜環基、胺基（其中 氮原子視情況獨立地經C_ Γ P «1 ·+、》 也d丨-C5烷基或芳基單取代或二取 代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_c5炫基取 代）及三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括2_(3,5_二敗节基P山卜 三氟-4-(5-氟-2·甲氧基苯基）_4_甲基戊_2_醇；2_聯笨冰基 甲基-U，l-三氟·4-(5·氟·2-甲氧基苯基）_4甲基戍士醇；2_ (3,5·二甲基节基卜1，1，1-三氟_4_(5-氟-2-甲氧基苯基)_4_甲 基戊-2-醇；2-(3·潰节基^山卜三氟_4·(5·氟_2·甲氧基苯 基甲基戊_2.醇；2_(3,5.二氣节基^山卜三氟邻_氣_ 甲氧基—苯基）-4-甲基戊-2-醇；2-(3,5-雙·三氟甲基节基 三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基戊_2_醇；丨，^ 一氟4 (5氟~2·甲氧基苯基）_2_(3-氟-:5-三氟甲基苄基 甲基戊·2_醇；2-(3_氣I氟_5_三氟甲基节基三氟-4-(5氟-2-甲氧基笨基)_4_甲基戊心·醇；4_[4_。_氟_2甲氧基 苯基）·2,基_4·甲基·2·三氟甲基戊基]苯甲腈；2(3,5-二 /臭苄基二氟_4_(5_氟_2_甲氧基苯基卜心甲基戊胃2_ 2 ; ι，ι，ι-三氟-4_(5_氟_2·甲氧基苯基）2_(2_氟_3三氟甲基 节基）4 f基戊-2-醇；ι，ι，ι_三氟甲氧基苯基）· 123063.doc -30- 1343918 2-(2-氟-5-三氟甲基节基）-4 -曱基戊-2-醇。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基或Cs-C i5環烷基，該等取代基係獨立地選自由 以下各基組成之群：Ci-Cs烷基、（VC5烯基、〇VC5块基、 C「C3烷醯基、CrC8環烷基、雜環基 '芳基、雜芳基、c C5烧氡基、（：2·〇5浠氧基、C2_CS块氧基、芳氧基、酿基、
CrC5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基数基、二烧 胺基羰基、胺基羰氧基、C「C5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷 私基羰氧基、C1-C5院醢胺基、CVC5燒氡幾基胺基、 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基' Cid 二烧胺基續醯基、_素、羥基、羧基、氰基、三氟甲美、 三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立地紅丨_ C5烷基或芳基單取代或二取代）、脲基（其中每—氮原子均
視情況獨立地經^七5烷基取代）、C1_C5烷硫基（其中硫原 子視情沉經氡化為亞職或硬）； (b) R1及R2各自獨立地為氫、Ci_c5烷基、芳基烷 基’或R丨及R2連同其共同連接之碳原子—起形成心8螺 環烷基環； (c) R3為三氟甲基； (d) B為視情況獨立地經一或兩個 、目Li-C5烧基、羥基 及鹵素之取代基取代之羰基或亞甲基； (e) D不存在； (f) E為羥基或胺基 其中氮原子視情況獨立地經Cl-C5 123063.doc 31 燒基單取代或二取代；且 g) Q包含各自視情況獨立地@ t 吡咯喰、s 至二個取代基取代之 馬咐、硫嗎琳、娘嗪、旅咬 1Η 〇*· 突、1 Η- °比咬，4 -酮、 -比啶-2-g同、1Η_亞吡咬 哌喃、四^ 土 基胺、亞喹啉-4-基胺、 庚产/ 雜庚環、2,5·二氮雜雙環[2.2.1] ^、5,3,4,5-四氫笨并剛，4]二氪呼、二氫啥琳、四氮 ，’7’8·四氫·1Η^4·酮、四氣異料、十氮異 丨/少二氯I異十朵、2,3-二氣-1Η-十朵”克烧、 ，2,3,4-四氫啥。若琳、U2-二氫十坐·3,、3,4_二氫_2η苯 口开Π’他.苯并_料、3,4•:氫_2Η苯并冲塞 秦、1,2_二氫苯并[d][1，3]°惡唤心_、3,4-二氫笨并Π，4]β亞 嗓4’、3Η-啥嗤啉4·_、3,4-二氫_m•啥…酮：丨二 喹啉-4-酮、1Η_啥唑啉4-酮、1Η-Π，5]嗉啶_4·酮、5，m 四氫-1Η-[1，·5]嗜<_4,、2,3_二氫―叫⑶崎咬-心嗣、 1，2_二氫吡啶并[3,2_d][1，3]噁嗪_4•酮 '吡咯并[3,4<]吡啶_ 1，3-一酮、1，2_二氫吡咯并[3,4_c]吡啶_3_酮或四氫化][1，4] 二氮呼酮基，其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C” Cs烯基、CVC5炔基、q-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、匕-(：5烷氧基、（：2_〇;5烯氧基、κ5炔氧基、芳氧基、 醯基、CrC5烷氧羰基、Cl_C5烷醯氡基、胺基羰基、烷胺 基艘基、二烧胺基羰基、胺基羰氧基、Cl-C5烷胺基羰氧 基、CVC5二烷胺基羰氧基、crC5烷醯胺基、CVC5烷氧幾 基胺基、C「C5烷基磺醯胺基、Cl-C5烷胺基磺醯基、（^-(：5 二烷胺基磺醯基、鹵素'羥基、羧基、側氧基、氰基、三 123063.doc •32- ::基、…氧基、…硫 原子視情況獨立地經c广C5貌基單取代或二土叙土（其尹氛 中每一氮原子均視情況獨立地瘦c :代)、脲基(其 硫基（其中硫原子視 1 5坨基取代）或以5烷 視清/兄經氧化為亞 取代基視情況獨立地@ 5 次碾）其中Q之各 代：ClC广其 個選自以下各基之取代基取 A誓其 lC3坑乳基、Μ烷氧幾基、酿基、芳 雜芳基、雜環基、❹、經基、側氧基、： 土 （其中氮原子視情況獨立地經cvc5院基單取代或 ^ = 或腺基（其中每—氮原子均視情況獨立地經CA院 該等化合物之非限制性㈣包括2-(2,6-二甲基嗎琳_4_基 甲基）-1，1，1-三K(5-氟-2-甲氧基苯基）_4·甲基戊_2_醇； [(5氟2-甲氧基苯基）·2_羥基·4·甲基·2·三氟曱基戊 基]·1Η-喧琳·4, ； 甲氧基苯基）_2_經基|甲 基2-一氟甲基戊基]_3,5_二甲基哌啶-4·酮；ι·[4_(5·氟j· 甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜3_甲基_1Η_ 喹啉-4-酮；ΐ-[4·(5_氟·2_甲氧基笨基）_2羥基_4_甲基三 氟曱基戊基]-2,3-二氫-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟笨基）_2一 經基-4-甲基·2-三氟曱基戊基卜出_喹淋_4_酮； 苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；κ [4-(4-氟-2·羥基苯基）_2_羥基_4_曱基-2-三氟曱基戊基]-1H_ 喹啉-4-酮；1·[4_苯基_2-羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ 1Η-啥啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-經 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-';臭_ 123063.doc •33· 丄 343918 2.3- —氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4甲基_2三氟甲基戊基]_ 圭琳4酮，1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥 土 4甲基二氟甲基戊基]-出-喹淋_4_酮；i-[4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃_7基）2_羥基甲基_2_三氟甲基戊基卜 1Η-喹啉酮；^[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2·羥基_4_甲 基2-二氟曱基戊基]·1Η·喹啉-4-_ ; 1-[4-(5-氟-2-經基苯 基）-2'羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-m-[l，5]嗉啶-4-酮； 1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_2,4_二甲基戊基]_3,5_二 基1H tb疋-4-酮；1_[2_經基-4-(2-甲氧基-5-0塞吩-2-基苯 土）4甲基-2-二亂甲基戊基]-嗤琳-4 -酮；ι_[4·(6·演笨 并[1,3]間二氧雜環戊稀-4-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉_4_酮；•氟_2•羥基苯基）_2_羥基_4_甲 基-2-二氟曱基戊基]·3·甲基-1H_喹淋_4_酮；卜^-羥基_心 (4-羥基聯苯_3_基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]·lH_喹啉_扣 _ ; 1-{4-[5-(3,5-二甲基異噁唑_4·基）_2_羥基苯基]_2_羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}·1Η_喹啉_4·酮；ι_[2_經基·4· (2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_出_喹 琳·4-酮；l-{4-[5-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）-2-甲氧基苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基}-1Η-喹啉_4_酮； 羥基-4-甲基-4-(3-吼啶-3-基苯基）-2-三氟甲基戊基]_1H•喹 啉'4·嗣；4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基二甲基_3·(4_ 側氧基-4Η-喹啉-1-基甲基）丁基]苯甲醛；ι·[2_羥基_4_(2_ 甲氧基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1Η_啥 啉-4-_ ; ΐ-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基· 123063.doc •34- ••二氟甲基戊基]-1H-啥琳-4-g同；l-[2-經基_4-(4-甲氧基聯 笨-3-基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉_4_酮；1-[4-(5-乙醯基-2·羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_1Η· 喹啉-4-酮；l-[3,3,3-三氟-2-(6-氟-4-甲基咬烷_4_基甲基 2-羥基丙基]-1Η-喹啉-4-酮；1-(4-{3-[1-(苄氧基亞胺基）乙 基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基）_1Η_喹啉_4_酮； 1- [4-(5·乙酿基-2-甲氧基苯基）-2 -經基-4-曱基-2-三氟曱基 • 戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羥基_4-{3-[1-(甲氧基亞胺基）乙 基]本基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基）-1Η -啥琳-4-_ ; >臭-2-羥基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ih_喹啉_ 4-酮；1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞胺基）乙基]苯基卜4_甲基_ 2- 三氟甲基戊基）-1Η-喹琳-4-酮；1-[4-(5-溴-2-甲氧基苯 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；l-[4-(3,5-二氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-ΙΗ-喹啉-4-酮；1-[4-(3,5-二曱基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊 _ 基]-1Η-喹啉-4-酮；1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-曱基-[1,3]二 氧戊環-2-基）苯基]-2-三氟甲基戊基}-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(2’3 - 一·氮苯并°夫喃-7 -基）-2 -經基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基 1h_[1，5]4 啶-4-酮；1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基）_2_ 經 基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{4-[3-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戍 喹啉-4-酮；1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5·二甲基-1H-0比咬-4-酮；i-[4-(5-氤-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟曱基戊基]_2•羥 123063.doc • 35- 1343918
甲基-3,5-二甲基-m-。比啶领；“[4·(5氟孓羥基苯基)· 2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3_經甲基_1H-啥琳冰嗣； 1-[4-(3-漠苯基）·2-經基·4·曱基_2·三m戊基]·ιη•㈣_ 4-酮；1·[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基_4•曱基三氟甲 基戊基]·6-甲基-m-喹啉_4_酮；6_氣小[4_(5_氟_2羥基笨 基）-2-經基-4-曱基-2-三氣曱基戊基]· i H•噎啉_4,; κι (2-二氟曱氧基-5-氟苯基）-2-經基-4-曱基_2-三氟甲某戍 基]·1Η-喹啉-4-酮·’ 1-(4-聯苯-3_基·2_羥基甲基_2_三氟 甲基戊基）-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基_4_(2_羥基_5_曱基笨 基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉_4_酮；^[2—羥基-4_ (3-異丙氧基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基η H_喹啉·4_ 酮；1-[4-(3-乙氧基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_甲基苯基）_4_甲 基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；ι·[4_(2,5_二甲美笨
基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1Η_喹啉_4酮；丨—^一 經基-4-(3-甲氧基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_1Η_喹啉_ 4-酮；1-[4-(5-氟-2·羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1,2-二氫吲唑-3-酮；7-氟·1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_ 經基-4-曱基-2-二氣甲基戍基]-1Η-啥淋-4-酮；ι_[4-(5 -氟_ 2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_3,5_二甲基_ 1H-吡啶-4-酮；氟_H4_(5_氟·2_甲氧基笨基）_2_羥基_4· 甲基-2-二氟曱基戊基]-1Η -喧琳-4-_ ; ι·(2_經基_4_甲基_ 4-苯基-2-三氟甲基己基）-lH-喹琳-4-酮；1_[4_(4-氟-2-甲基 本基）-2-經基-4-曱基-2-二氟甲基戊基]_Η-啥琳_4__ ; ι_[4_ 123063.doc •36- 1343918 (3,4·二甲基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹 琳-4-酮；8-氟-N[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；6-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-經基-4-甲基_2_三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；7-氣-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2_羥基_4·甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹 琳·4_酿I ; 1-[4·(5_氟_2_異丙氧基苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三 氟曱基戊基]·Η-喹啉-4-酮；1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1H_喹啉·4·酮；8_氟-卜[4_(5_ 氟-2-甲氧基苯基）_2•羥基_4_甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喹 你酮；6_氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯 基-2,3-二氫笨并呋喃-7_基）_4_甲基_2_三氟甲基戊基】_ih_ 喹啉_4·酮，1-[2·羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋 °南_7_基）-2·三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；7-氣-l-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）羥基_4_曱基·2_三氟曱基戊基]-喹 啉酮；3_氣氟-2-甲氧基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·5·三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基·2,3·二氫苯并呋喃基）_4_曱基_2_三氟曱 基戊基]-3-曱基-1Η_喹啉_4•酮；丨_[2羥基_4(2甲氧基-5_ 。比咬-3-基苯基甲基_2_三氟甲基戊基]_ιη_喹啉·‘酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基_3,5•二曱基苯基）_4_甲基_2•三氟甲基 戊基]办啥琳_4,；丨朴…⑴”二噁烷_2_基_4氟笨基）· 毯土 4曱基·2-二氤曱基戊基]-1H-啥琳-4-酮；2-(1,1-二 側氧基2,3-一氫_1Η_1λ6苯并[μ]嘴嗓基甲基）-i山i _三 123063.doc •37· 1343918
氣4 (5-氣-2-曱氧基笨基）_4_甲基戍醇；2_(2,3_二氮苯 并[l，4h惡嗪4-基曱基)·Μ小三氟邻氟_2_甲氧基苯基)_ 曱基戊2醇’ 1-[4-(5-氟_2-經基笨基）_2_羥基·4_曱基_2_ 三氟甲基戊基經基苯基）_2_經 基4甲基-2-一氟甲基戊基]·h^’5]峰咬·4·;卜卜卜說· 2-甲基苯基）-2,經基，4·甲基_2_三氟f基戊基] Hn4_ 綱’ l-[4-(2,4-一甲基苯基）_2_經基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-1H-啥琳-4’ ； 1_[4-(4_氟_2甲氧基苯基）_2_經基·心甲 基-2-二氟甲基戊基]必喧琳_4_酮；曱氧基苯 基）-2-赵基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_喹啉_4_酮；ι_(4_ 苯并[1，3]間二氧雜環戊稀_4_基_2_羥基·4_甲基_2_三氣甲基 戊基）-1Η-喹啉-4__ ; ^[4-(5•氟_2_甲氧基苯基）2羥基-4_ 甲基-2·二氟曱基戊基]_丨，2_二氫吲唑_3_酮；三氟-4_ (5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基_2_(1_側氧基_2,3_二氫_ιΗ_ιλ4_ 苯并[1，4]噻嗪-4·基甲基）戊_2_醇；氟·2•甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_2_羥甲基_3,5•二甲基_ 1H-吡啶-4-酮；ι_[4_(2,3·二氫苯并呋喃·7_基）_2羥基_4•甲 基-2-二氟甲基戊基]_3_曱基-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基）-4_曱基_2_三氟甲基戊基]_1Η_ 啥琳-4-_ ; ι_[2·羥基_4_(2_羥基_5_吡啶_3>_基苯基）_4_甲基_ 2-二氟甲基戊基]·ιη-〇|；琳-4-酮及1-[2-經基-4-(2-經基- 5-。比 咬-5-基苯基）_4_甲基三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： A、R1、R2、b、d、E及Q具有上文直接揭示之含義，且R3 123063.doc -38· 1343918
=、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之CA 芳1、山稀基、C2_C8块基、碳環、雜環基、芳基、雜 土、奴裱-cvc8烷基、羧基、貌氧 ^ 其、^ 几虱斂基、方基-C丨-(：8烷 二/基院基、雜環基A⑽、雜芳基々C8 規基、碳環-C2-C8烯基、若美r r & w m 8那土方基_C2_C8烯基、雜環基-c2-C4
2雜芳基-c2_c8稀基，其中r3之各取代基獨立地為Ci C5 兀土 —、C2-C5稀基、C2_C5炔基、C3_C8環烧基、苯基、& …氧i苯氧基、CVCs烧酿基、芳酿基、C| C5烧氧羰 土、㈣氧基、胺基縣基、以成胺基幾氧基、 c「c5二烧胺基叛氧基、胺基縣、炫胺基織基、 c5二烷胺基羰基、(:丨-c5烷醯胺基、c]_Cj氧幾基胺基、 G-C5烷基磺醯胺基、Ci_Cs烷胺基磺醯基、Ci C5二烷胺基 石黃酿基、函素、經基、緩基、氰基、側氧基、三氣甲基、 硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地mc]_c5烷基單取代
或一取代）、脲基（其中每一齔原子均視情況獨立地經 烷基取代）、C^Cs烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞碾 或砜），其中R3不可為三氟曱基。 在又一實施例中，該至少—種DIGRA具有式丨，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基或Cs-C,5環烷基，該等取代基係獨立地選自由 以下各基組成之群：Ci-Cs烷基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、 c〗-C3烷醢基、eves環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci、 C5烷氧基、CrC5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氡基、醯基、 CrC：5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基 '二烷 I23063.doc •39- 1343918 胺基叛基、胺基叛氧基、C「Cs炫<扣基無·氧基、C1-C5 —炫 胺基羰氧基、Ci-Cs烷醯胺基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci-Cs 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、CrCs烷胺基磺醯基、CrCs 二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、 三氟甲氧基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經Cr C5烧基或芳基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均 視情況獨立地gCrCs烷基取代）、CkCs烷硫基（其中硫原 子視情況經氧化為亞砜或砜）； (b) R1及R2各自獨立地為氫或C丨-(：5烷基，或尺丨及尺2連同 其共同連接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (c) R3為三氟甲基； (d) B為羰基； (e) D為-NH-基團； (f) E為經基；且 (g) Q包含具有下式之視情況經取代之苯基：
、C2-C5炔基、c 3及X4各自獨立地選自由以下各基組成之 翹基、三氟甲基、三氟曱氧基、 其中 Χι、X2、X 群：氫、鹵素、 基、c2-c5烯基、 (其中硫原子H兄經氧化為 、Cj-Cs院 C「c5烷氧基、C|_C5烷硫基 亞硬或砜）、CVC5烷醯基、 123063.doc -40·
Ci-C5貌氧幾基、Cl_c5酿氧基、Ci_c5烧酿胺基、胺 曱醯基氧基、脲基、芳基及胺基(其中氮原子可獨立地經 C5坑基早取代或二取代’且其+該芳基視情況經一或 多個&基或C丨-c5烷氧基取代，i其中脲基之每一氮原子 均可獨立地經C】_C5燒基取代）；或Q為環中具有一至四個 獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之芳族5至7員單環，其視 月獨立地...工至二個選自由以下各基組成之群之取代基 取代.氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 烷基、c2-c5稀基、c2_c5快基、Ci_c5烧氧基、Ci_c5烧硫 基(其中硫原子視情況經氧化為亞砜或碾)、c丨·。5烷醯基、 c】-c：5烷氧羰基、Ci_C5醯氧基、Ci_C5烷醯胺基、Ci_C5胺 甲醯基氧基、視情況經一或多個羥基或C丨烷氧基取代 之脲基、芳基及胺基（其中氮原子可獨立地經Ci_C5烷基單 取代或二取代，且其中脲基之每一氮原子均可獨立地經 Ci_C5烧基取代）。 該等化合物之非限制性實例包括4_(5_氟_2_羥基-苯基 2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基-戊酸(3,5二氣-苯基)·醯胺；4_ (5-氟-2-沒基-苯基）·2_經基·4·甲基_2•三氟甲基_戊酸（3·氣· 苯基）-醯胺；4-(5-氟·2_羥基_苯基）_2_羥基·‘甲基_2_三氟 甲基-戊酸（2-氣-苯基）·醯胺；4-(5-氟·2·羥基-苯基）_2_羥 基-4-甲基-2-二氟甲基_戊酸（2,6_二氣咬_4·基^酿胺；^ (5-氟-2-經基-笨基）_2•經基_4•甲基_2_三氟甲基_戍酸（2,6_ 二氣-吡啶-4-基）-醞胺；4_(5_氟_2•羥基·苯基）_2_羥基-‘甲 基-2-三氟曱基-戊醆（2,3_二氣·苯基）_醯胺；4_(5-氟_2_羥 123063.doc -41 · 1343918 基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（3,5-二曱基-笨 基）-酿胺；4-(5 -氣-2-經基-笨基）-2-經基-4-曱基·2-三氟甲 基-戊酸（3,5-雙-三氟甲基-苯基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-笨 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（2,5-二氣·苯基）_醯 胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基-戊暖 臭-笨基）-酿胺，4-(5 -氣-2-經基-苯基）-2 -經基-4-甲基- 2、 一氧曱基-戍酸（3,5_二氣-苯基）-酿胺；4-(5 -乾-2-經基-笨 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（3,5-二溴-苯基）_醯 胺。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群‘ CVC5院基、C2-C5稀基、C2-C5炔基、CVC3烧醯基' C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、（^-(^烷氧基、c2-Cs稀氡基、C2_C5炔氧基、芳氧基、酿基、烧氧幾 基、芳醯基、胺基羰基、烧胺基羰基、二烧胺基羰基、胺 基羰氧基、C1-C5烧胺基羰氧基、Ci-Cs二烧胺基幾氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、Ci-C5烷氧羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、C1-C5烷胺基磺醯基、Cl_c5二烷胺基續 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氡 基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經c 1 -c5烷基或 芳基單取代或二取代）、腺基（其中每一氮原子均視情況獨 立地經C「C5烧基取代）、CrC5烷硫基（其中硫原子視情況 經氧化為亞颯或砜）； 123063.doc •42· 1343918 (b) R1及R2各自獨立地為氫或C〗_C5烷基.
⑷V為I自視情況獨立地經—至三個取代基取代之 Cl-C8烧基' CVC8稀基、CVC：8块基、碳環、雜環基芳 基、雜芳基、碳環-cvc8烧基、芳基戈夂院基、芳基_Ci_ W院基、雜環基_C1以基、”H領基、碳環_ CVCs烯基、芳基-CVC8稀基、雜環基·稀基或雜芳基_ CA稀基，其中R3之各取代基獨立地為Ci_c5院基、c^ 稀基、C2-C5炔基、C3_C8環炫基、苯基' C|_C成氧基、苯 氧基、c,-c5烷醯4、芳醯基、C|_c5烷氧羰基、Cl·。烷醯 氧基 '胺基羰氧基、Cl_C5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷胺基
羰氧基、胺基羰纟、Cl_C5烷胺基羰基、c〗_c5二烷胺基羰 基、G-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、Ci_c5烷基磺醯 胺基、CVCj胺基續醯基、Ci_C5J：l院胺基續酿基、齒 素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基、胺基 (其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基單取代或二取代）、 腺基（其中每—氮原子均視情況獨立地經c…院基取代）或 q-C5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜），其中 R3不可為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c 1 _ C5伸烷基、（：2-(：5伸烯基或CyC5伸炔基，其中B之各取代 基獨立地為CrC：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (Ο E為經基；且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜 I23063.doc •43- 0引哚基，其中Q之各 取代基獨立地為匕-(：5烷基、〇2_(：5烯 基、C2-C5 快基、C3-Ceiffi ΛΛ ^ 8%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、
Ci_C5院氧基、C2-C\株备且 η ^ 烯虱基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯 土 CrCs烧氧幾基、硫备《 **
Cs烷醯虱基、胺基羰基、烷胺基 幾基、二烧胺基幾基、胺基m氧基、㈣燒胺基幾氧 基、cvc5二烷胺基羰氧基、。丨夂烷醯胺基、Cl·。烷氧羰 二胺土 Cl Cs烷基嶒醯胺基、胺基磺醯基、CVC5烷胺基 S酿基C, C5 一燒胺基石黃酿基、齒素、經基、叛基、氛 基、二齓甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、胺基 (其中氮原子視情況獨立地gCi_c5烷基單取代或二取代)、 腺基（其中每—氮原子均視情況獨立地經CVC成基取代）或 Cj-C5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜广其中 Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自以下各基之取 代基取代：C!-C3烷基、Cl-C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧 基、氰基、胺基或三氟甲基。 S玄等化合物之非限制性實例包括丨，丨，丨_三氟_4_(5_氟_2_甲 氧基笨基）-4-甲基咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）戊- 2- 醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氡基苯基）_4_甲基·2_(1Η-。比 咯并[2,3-b]吡啶-2-基曱基）戊醇；ι，ι,ι_三氟_4_(5_氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1Η-吼咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基） 戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_4_曱基·2-(1Η-各并[3,2-b]°比咬-2-基甲基）戊-2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟- 3- 羥基_1，1-二甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）丁 基]苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基_3-(1H-°比 123063.doc • 44 - 1343918 咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基）丁基]苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟- 3- 羥基-1,1-二曱基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）丁 基]苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-(1Η-吡 咯并[3,2-b]。比啶-2-基甲基）丁基]苯酚；1,1,1-三氟-4-(3-氟 苯基）-4-曱基-2-(1 H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(1 Η-吡咯并[2,3-c]叱啶-2-基甲基）戊-2-醇； 4- (2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1士吡咯 弁[3，2-c] 咬-2-基曱基）戍-2-酵，二氣-4-曱基-4 -本 基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；1,1，1-三 氟-4-(4-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-(1 Η-。比咯并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基）戊-2-醇；三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1 H-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基） 戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(4·氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并 [3,2<]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1 H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]苯 酚；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(1Η-。比咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 基苯基）-4-甲基-2-(3 -甲基-1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戍-2 -醇，4 -^-2-[4,4,4-二氣-3-經基-1,1·二甲基- 3- (3 -曱 基-1H-"比咯并[2,3-cP比啶-2-基曱基）丁基]苯酚；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(111-吡咯并[3,2-(：]吡啶- 123063.doc -45 - 1343918 基甲基）丁基]戊-2-醇；"山王氣-4_(5_氟_2,3_二氫笨并 夫。南-7-基)-4-甲基-2_(111_。比咯并[2,3寸比咬_2·基甲基)戊-2’ ； 4-氟-2-[4,4’4.三氟·3_經基-i山二甲基_3_(ih_。比略并 [2,3州3-曱基吼咳]_2_基曱基）丁基]笨盼；4氣_2_[4,4肛 三氟-3-經基-U_二甲基_3·(1Η_0比略并[2,3_cH2_氟〇比灯 2-基甲基)丁基]笨酚及4_氟_2_[4,4,4·三氟_3_羥基-丨，丨二曱 h-UH-叱略并[2,3_cH2•三氟甲基㈣]2•基甲基）丁基]
丰龄*。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式〗，其中：
(a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群：（：β5烧基、c2_C5烯基、C2_C5炔基、Ci_c^醯基、 c^C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、ία5 烯氧基、 CVC5 炔氧基 、芳氧基 、酿基 、 Ci_C5 烷氧 1 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氡基、CrC5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Ci-C5烷醯胺基、Cl-C5烷氧羰基胺基、C「C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、Ci-C：5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經(：1_(:5烷基或 芳基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨 立地經Cl-C5烷基取代）、CrC：5烷硫基（其中硫原子視情況 經氧化為亞颯或砜）； (b) R1及R2各自獨立地為氫或Ci_C5烷基，或尺丨及“連 123063.doc 46- 同其共同連接之碳原子一起形成<:3-(:8螺環烷基環； (C) R3為三氟曱基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之匸丨_ 5伸烧基、C2_C5伸稀基或C2_C5伸快基，其中B之各取代 基獨立地為C^-C：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群：Ci_ C5烷基、c2-c5烯基、c2_c5炔基、Ci_c3烷醯基、〇3 (：8環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_C5烯氧 基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、。丨心烷氧羰基、芳醯 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C「C5烷胺基羰氧基、Cl_C5二烷胺基羰氧基、〇「6烷 醖胺基、C^C：5烷氧羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、C「C5烷胺基磺醯基、C,_C5二烷胺基磺醯基、= 素、經基、叛基、氰基、三氟甲基、三氣f氧基、硝基、 胺基（其中氮原子視情況獨立地經（:1_05烷基或芳基單取代 或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經 烷基取代）、CrC5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜），其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代：Cl-c3坑基 基、醢基、CrC3矽烷氧基、Ci-C：5烷氧幾基 素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環義 、C〗-C3烷氧 、幾基、鹵 、胺基（其中 123063.doc •47· 1343918 氮原子視情況獨立地經Cl_C5烷基或芳基單取代或二取 代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經c,-c5垸基取 代）或三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括4•環己基三氟I 甲基-2-喹啉-4-基甲基戊_2_醇；4_嘧啶_5_基_2_[4,4,驭三氟_ 3- 羥基-1,1-二甲基吡咯并[2,3_c]〇比啶_2·基f基）丁 基]苯酚；4-嘧啶-5-基-2-[4,4,4-三氟_3·羥基—1，^二甲基 (1H-吡咯并[3,2_C]吡啶_2·基曱基）丁基]苯酚；1,1,1-三氟- 4- (5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(3-甲基· 1Η_α比咯并[3, 吡啶-2-基曱基）戊-；2-醇；1，1，卜三氟_4_(5_氟_2,3_二氣笨并 呋喃-7-基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2_c]吡啶·2·基曱基）戊· 2-醇，1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4_甲基_2_(3_甲烏 1H-吡咯并[2,3_c]吡啶-2-基甲基）戊·2_醇；2(46_二甲基_ 1Η-。比咯并[3,2_c]吡啶·2·基甲基三氟_4_(5•氟甲 氧基笨基）-4-甲基戊-2-醇；2-(5,7-二甲基-1H-吼咯并[23_ φ C]°比啶基甲基l·1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲 基戊-2-醇；2_[4_(5-氟_2_甲氧基苯基）_2_羥基甲基_2-三 氟曱基戊基]-1H-吡咯并[3,2-b]。比啶-5-甲腈；1，1，1_三氟 甲氧基苯基）-4-甲基-2-(6-甲基-1H-。比咯并[3,2_c] 〇比咬基甲基）戊-2-醇；Μ,Ι-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基）·4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2·基甲基）戊_ 2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊基]·4-曱基-1H-吼咯并[3,2-c]吧啶-6-曱腈；2-[4-(5-氣_2_甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基 123063.doc •48· 咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-吼咯并[3,2-c]。比啶-4-曱 腈；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基-2-(5H-吡咯 并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲 氧基苯基）-4-甲基-2-噻吩并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基戊-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-(5Η·吡咯并 [3,2-c]噠嗪-6-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧 基苯基）-4-甲基-2-(2-甲基-5Η-α比咯并[3,2-d]嘧啶-6-基曱 基）戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基-2-(1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基）戊-2-醇；2-(4,6-二甲基-H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基 苯基）-4-甲基戍-2 -酵，4-(5 -氣-2,3 -二氮苯弁α夫喃-7 -基）-2_ (4,6-二甲基-1士吡咯并[3,2-(：]吡啶-2-基甲基）-1,1，1-三氟-4-曱基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈；4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-曱基-2-(3-曱基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基笨基）-4-甲基-2-(5Η-α比咯并[3,2-c]-噠嗪-6-基曱基） 戊- 2- Sf·，4-(5 -氣-2,3-二風苯并°夫喃-7-基）-1，1，1-二氣-4-甲 基-2-(5H-»比咯并[3,2-c]噠嗪-6-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氯- 2.3- 二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-曱基-2-(1-H-吡咯并 [2,3-d]噠嗪-2-基甲基）戊-2-醇；三氟-4-(5-氟-2-曱氧 基苯基）-2-(7-氟-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-4-甲基 戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(4- 123063.doc • 49- 1343918 曱基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；2-(5,7-二 氯-1H-吼咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基 苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-(5-甲氧 基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇； 1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4-甲基-1H-。比咯 并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲 基苯基）-2-(5-異丙氧基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氤-4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-(5-曱氧 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-。比 咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-(7-氟-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲 基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-三 氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基） 戍-2-酵，1，1，1-二氣-4-(5 -亂-2 -甲基苯基）-4-甲基- 2-(5 -三 氟甲基-1H-。比咯并[2,3-cp比啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(5-異丙氧基-1H-。比 咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二 氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(5-二甲胺基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-1，1,1-三氟-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7- 123063.doc -50- 1343918 基）-1,1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-1H-吡咯并[2,3<]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲 基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(5-乙氧基-1H-吡咯 并[2,3-c]0比咬-2-基甲基）-1,1,1-二氣^-4 -甲基戍-2-Sf·，2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基戊-2-醇；2-(5-苄氧基-1H-吼咯并 [2,3-c]吼啶-2-基甲基）-4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1,1-三氟-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-2-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氡基苯基）-4-甲基-2-[5-(曱胺 基）-1Η-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基]戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(5-胺基-1H-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基-2-(6-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(5-胺 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3 -二虱苯并0夫喃-7 -基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5 -曱胺 基-ΙΗ-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；7-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-。比哈并 [2,3-b]吡啶-7-鑌氣化物；6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶- 123063.doc -51 - 1343918 6-錄氣化物，4-(5 ->臭-2,3 -二鼠笨并°夫°南-7-基）-1,1,1-二氣-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-( 1H-吡 咯并[2,3-cp比啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫笨并 呋喃-7-基）-1,1,1 -三氟-4-甲基-2-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲 基-2-吼咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基-2-(6-氧基-1H-。比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯 基）-4-曱基-2-吼咯并[2,3-c]吼啶-1-基甲基戊-2-醇；2-苯并 [b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲 基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5 -氟-2-曱氧基苯基）-4 -曱基-2-0塞 吩并[2,3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-吲唑-1-基甲基-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-"比唑并[1,5-&]。比啶-2-基甲 基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,4-二甲基-1-噻吩并[2,3-c]吼啶-2-基戊-2-醇；4-(5-氟-2-曱基苯基）-2,4-二曱基-1-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基甲基-4-曱 基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇；4-(5-氟-2-曱基笨基）-1-呋 喃并[2,3-c]。比啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(1 Η-»比咯并[3，2-c]吼啶-2-基 甲基）戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 123063.doc -52- 1343918 呋喃-7-基）-2-(1 Η-。比咯并[3，2-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇； 4-(5 -氣-2,3 -二氮苯并。夫0南-7-基）-1,1,1-三氣-4-甲基- 2- (1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-溴-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[3，2-〇]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；2-(3-二甲胺基甲基-1H-吡咯并[3,2-c] 啦啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基 戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-吡咯 并[3,2-c]吡啶-卜基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱 氧基苯基）-4-曱基-2-。比咯并[3，2-b]。比啶-1-基甲基戊-2-醇； 1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-呋喃并[3，2-c]吼啶-2-基曱基-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-。比咯并[3,2-b]。比啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-基曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]。比啶-2-基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基-2-吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-基曱基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基）-4-曱基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-M-二曱基-3-噻吩并 [3,2-c]。比啶-2-基甲基丁基）苯酚；4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-呋喃并[3,2-c]吼 啶-2-基甲基-3-羥基-1,1-二甲基丁基）苯酚；4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3,2-b]。比啶-1-基曱基丁 基）本盼，2-[4-(5 -亂-2-輕基苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氣曱 基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸；2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基- -53 - 123063.doc
J 1343918 4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-吲哚-6-曱酸二曱基醯胺；{2-[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥 基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸二甲基醯胺； {2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉·4_基曱酮；2-[4-(5-氟-2-羥基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-6-甲酸醯 胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基羥基-4-甲基_2_三氟曱基 戊基]-1H-吲哚-6-甲酸醯胺；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_ 1,1 -二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基）丁基]苯酚；2-[4-(5 -氟-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ΐΗ-吲哚-6-甲腈；2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2·三 氟曱基戊基]-1Η-吲哚-6-曱腈；Ν-{2-[4-(5·氟-2-甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-基}乙醯 胺；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-2-(7-氟-4·甲基-1H-吲哚-2-基曱基）-4-甲基戊·2-醇；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(7--4-甲基-1 H- °引》>朵_2_基甲基）_3_經基_ι，ι_二甲基丁基]苯 酚；2-[4-(3-[1，3]二氧戊環_2-基苯基）-2-羥基·4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-1Η·吲哚-5-曱腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基 2-羥基-4-甲基-2-三氤甲基戊基]_1Η_吲哚_5•曱酸_2•三甲基 矽烷基乙酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基_4_曱基_2_ 三氟曱基戊基引哚-5-甲酸；2-[4-(4-氤-2-羥基苯基）_ 2 L基4曱基-2 -二氣甲基戊基]_4•曱基-1H-。弓丨1>朵_6_甲腈； {2 [4 (5 -氟-2-甲氧基苯基）_2_經基_4_甲基__2-三氟曱基戊 123063.doc
J •54· 1343918 基]_1H-吲哚·5·基丨哌啶-丨_基曱酮；2_[4·(5_氟·2_甲氧基笨 基）-2-經基曱基_2•三氟甲基戊基卜1Η_吲哚_5曱酸甲基 醒胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-1H·吲哚-5-基}吡咯啶-1-基曱酮；1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2·羥基-4-甲基·2_三氟甲基戊基]· 1H_吲哚-5_ 叛基}娘啶-4-酮；2-[4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-2-羥基-4-甲 基二氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸（2-羥乙基）醯胺；{2-[4-(5-^-2-甲氧基苯基）_2_羥基·4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ 1Η·吲哚_5-基}(4_羥基哌啶_ι_基）甲酮；{2-[4-(5-氟-2-甲氧 基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-。引哚-5-基}(3-羥基吡咯啶_ι·基）曱酮；2_[4_(5_氟_2•甲氧基苯基）_ 2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。引哚-5-甲酸氰基甲基 醯胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸（2-二甲胺基乙基）醯胺；{2·[4_(5_ 氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1Η•吲 哚_5-基}(4-甲基哌嗪-1-基）甲酮；（{2-[4-(5-氟-2·甲氧基笨 基）-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基哚-5_幾基}胺 基）乙酸曱酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基·2_ 三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸胺曱醯基曱基醯胺；4•(丨2_ [4-(5 -氟-2 -甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基_2-三氟甲基戊某] 1H-叫丨哚-5-羰基}胺基）丁酸甲酯；（{2_[4_(5•氟·孓甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_0引哚_5-羰基}胺 基）乙酸；4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_孓羥基_4•曱基_2_ 三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}胺基）丁酸；2_[4(3·二曱 123063.doc •55· 1343918 胺基曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-iH-吲哚-5-甲腈；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，1_二甲基_3_(5-三氟 甲基-1H-吲哚-2-基曱基）丁基]苯酚；2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基·2-三氟甲基戊基]_4_曱基-1H_ °引°朵-6-曱腈；2-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基）-4·曱基-2-三氟甲基戊基]_4_曱基-1H_吲哚_6曱
腈，2-[4-(5->臭-2,3-一虱笨并吱喊_7·基）-2-經基_4_甲基_2_ 二氟曱基戊基]-ΙΗ-吲°朵-5-曱酸；2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1H_〇n5_甲 酸醯胺；2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基-4_甲 基-2-三氟曱基戊基哚·5_曱酸二曱基醯胺；2·[4·(5_ 溴-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）_2•羥基_4_甲基_2三氟甲基戊 基]-1Η-，哚_5_甲酸氰基甲基醯胺；{2_[4·(5_溴二氫 苯并。夫。南基）-2-經基_4·甲基-2-三氟甲基戊基]_出+朵_ 5-基卜比略^丨·基甲酮；{2_[4_(5备2,3•二氫苯并咳喃_7_ 基）-2-赵基-4-曱基-2_三氣甲基戊基]_】H_。引嗓_5-基）嗎琳_ 4:基甲_ ; 2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2•經基_4_甲基·2_三 I甲基戊基]-1ΗΚ5-甲酸醯胺；{2_[4_(5_氣_2_甲氧基 苯基）-2-經基_4-甲基_2•三氟甲基戊基]·iHH5·基^ K基甲_ ; 2.(4.苯并叫間：氧雜環戊烯_4·基冬經基_ 4一-甲基·2-三I甲基戊基）_4_甲基·1Hm6•甲腈 二氟-4-曱基_4_笨基-2-啥淋_4•基曱基己-2•醇；印-經基 4-甲基1(5-甲硫基·2,3·:氫苯并w ^基）·2三氣甲基土戊 基]_1Η令朵I甲腈；7-(4,4,4·三經基-1,1-二甲基 123063.doc -56-
啥琳'4-基甲基丁基）-2,3-二气公μ + I —虱本并。夫喃·5-甲腈；2-[2-經 基_4'(5-甲烷磺醯基-2,3--备甘、，+上 —虱本开呋喃-7-基）-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-ΐΗ-α引哚-3-甲萨.〇「, ¥ t ^ T猾，2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-曱 基笨基）-4-甲基-2-三氟甲A丄、w , Λ 亂f基戊基]-4-甲基-1Η-吲哚-6-曱 腈；M，l-三氟-4-(5-氟-2,3--气埜並 土 1 α 、 一虱本并呋喃-7-基）-4-甲基-2- (5_甲硫基-1H-吲哚-2-基甲其、士、，p , Γ 土 r暴）戊-2-醉；2-[2-羥基-4-(2-曱 氧基I甲硫基苯基甲基·2·三氣甲基戊基㈣·十朵士 甲腈」2-[2-經基-4-(5-甲貌續酿基-2_甲氧基苯基）_4_〒基_ 2-二氟曱基戊基]-1H-吲哚_3_甲眸.，r/l /c 一。 ^ 卞J甲腈，2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯 并0夫喃-7-基）-2-羥基-4-甲美_9二$田#丄、廿， 土 2 -一氣甲基戊基]-1Η-0引〇朵-5- 績酸二甲基醯胺"，u_三氟邻-氣·2,3_二氫苯并…· 基）-4-曱基-2-(5-苯基-ΙΗ-η引哚_2•基甲基）戊-2醇；2_[4_(5_ 第三丁基·2-羥基苯基）·2_羥基_4_曱基_2三氟甲基戊基]· ΙΗ-叫卜朵-3-甲腈；2_[2-經基_4_(2·經基_5-異丙基苯基）4-甲 基2-二氟甲基戊基]-1Η-»引哚-3_甲腈；2-[2-羥基-4-(2-羥 基-3,5-二甲基苯基）_4-曱基_2•三氟甲基戊基]_ih-吲哚_3_ 曱腈；2-[2-羥基-4-(5-羥基-2,4-二曱基苯基）_4_曱基-2-三 氟甲基戊基]-1H-。引哚-3-甲腈；2_[4-(5-第三丁基-2-甲氧基 笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H•吲哚·3_甲腈； 2-[4-(5-第二丁基_2·甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟曱 基戊基]-1-甲基·1Η-吲哚-3-甲腈；2-[2-羥基-4-(5·異丙基-2 -曱氧基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-3 -甲腈； 2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-曱氧基苯基）_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲 I23063.doc -57- 燒續醯基苯基）-4·甲基_2_三氟甲基戊基ΗΗ_吲哚·3甲 腈，2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基笨基）_4-曱基_2_三氟甲 基戊基]-4-甲基-1H-吲嘴-6·曱腈；m-三氟_心甲基_2·啥 啉-4-基甲基-4-鄰曱笨基戊-2-醇；1，1，丨_三氟_4_甲基喹 啉-4-基甲基-4_間甲苯基戊·2_醇；丨丄^三氟_4_(2•氟苯 基）-2-(lHH2-基甲基）·4·甲基戊·2_醇；•三氟·4· (2~氟苯基）·4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊·2_醇；丨，丨，丨·三氟_4_ (3·氟苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；丨山！· 二氟-4-(3-氟苯基）-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；i，U_ 三氟-4-(4-氟苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊-2_醇； M，l-三氟-4-(4-氟苯基）-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇； 3-(4,4,4-三氟_3·羥基_1，1_二甲基-3-喹啉-4-基曱基丁基）苯 酚’丨，1’1·三氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯 )戍2醇’ ι，ι，ι_二氟弓丨〇朵-2-基曱基）-4 -曱基-4~ (‘二氟甲基苯基）戊_2_醇；1，ι，ΐ-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基 甲土 4 (4-二氟曱基苯基）戊-2·酵；4-(3 -氣苯基）-1，1，1·三 氣_2_(1H。引哚-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(3-氣苯基）_ M’l’-二氟·4-甲基_2·喹啉_4-基甲基戊-2-醇；4-(4_二甲胺 基苯基）-1，1，1-三氟_2_(1Η_吲哚_2·基甲基）_4·甲基戊_2· 醇’ 4_聯笨基-1，U-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2· 醇，4-(3'溴苯基）-1，1，1_三氟_2_(1Η_σ弓丨哚_2·基甲基）_4_甲 基戊·2_醇；4-(2_二氟曱氧基-5-氟苯基）-1,1，1-三氟-2-(1Η-°引0木基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-聯苯-3-基-1,1,1-三氟-2-(1H弓丨°木-2_基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(4-二甲胺基苯基）- 123063.doc -58- 1343918 1，1,1-三氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1,6-二氫。比咯 并[2,3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4-甲基-1，4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-(6-甲氧基-lH-η比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6 -嗣，2-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-2-¾基-4 -甲基-2-二氣甲基 戊基]-1，3 a -二氮。比洛弁[3，2 - c ] 口比咬-6-嗣，2-[4-(5 -氣-2 -曱 基苯基）-2-經基-4-曱基-2-二氣甲基戍基]-1，7-二氮0比。各弁 [3,2-c]DtL 变-4,6-二嗣，6-[4-(5 -氣-2-曱基苯基）-2 -經基-4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吼咯并[2,3-d]嘧啶- 2.4- 二酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 基-2-二氣甲基戊基]-1，6-二氮〇比°各弁[2,3-〇]0比咬-5-嗣；2_ [4-(5 -鼠-2,3-二氮苯并0夫喃-7-基）-2·經基-4-曱基-2·二氣曱 基戊基]-6·曱基-1，6-二氫吡咯并[2,3-c]咕啶-5-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氮笨弁°夫喃-7 -基）-2-經基-4-甲基-2-二氣甲基戍 基]-1，4-二氫吼咯并[3,2-b]。比啶-5-酮；2-[4-(5-氯-2,3-二氫 苯并σ夫喃-7-基）-2 -經基-4-甲基-2-二氣甲基戊基]-4-甲基· 1.4- 二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并 σ夫喃-7 -基）-2-經基-4-曱基·2-三氣曱基戍基]-1，5 -二氮。比口各 并[3,2-c]啦啶-6-酮；2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）- 123063.doc -59- 1343918 2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并 [3，2-c]a比咬-6-酬，4-(5 -氣-2,3 -二氣苯并。夫喃-7 -基）-1,1,1-三氟-2-(6-曱氧基-5,6-二氫-1H-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱 基）-4-曱基戊-2-醇；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1,7-二氫吡咯并[3，2<]。比啶-4,6-二酮；6-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱 基-2-三氟曱基戊基]-3-甲基-1,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮；2-[4-(3-二曱胺基曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三 氟曱基戊基]-1Η-吲哚-5-曱腈；1,1,1-三氟-2-( 1H-吲哚-2-基甲基）-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基曱基苯基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基）-2-( 1H-。比咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯 基）-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基曱基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；{2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲 σ朵-5-基}本基甲嗣，{2-[4-(5 -氣-2-甲基苯基）-2 -經基-4-曱 基-2-三氟甲基戊基]-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-5-基}苯基曱 酮；{2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊 基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮；{2-[4-(5-氟-2-曱基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-5-基}呋喃-2-基曱酮；1,1,1-三氟-2-(1 H-吲哚-2-基甲 基）-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡 咬-4-基-2 -啥咐 -4 -基曱基戍-2 -酵，2-(2,6-二曱基°比咬-4-基 -60- 123063.doc i 1343918 曱基）-1，1，1-三氤-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-4-曱基戍-2-醇； 2-[3-(2,6-二甲基吡啶_4_基甲基）·4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二 甲基丁基]-4-氟苯酚；丨丄丨·三氟_4,4-二甲基-5-笨基-2-喹 啉-4-基甲基戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-
曱基-2-α比啶-4·基甲基戊_2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟 吼啶-4-基甲基）-3-羥基-l，l-二甲基丁基]苯酚；2-[3-(2-溴 吼咬-4-基曱基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-4-氟 苯酚；2-(6,8-二甲基喹啉_4-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2- 曱氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；4-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶_2-甲腈；2,6-二氣-4-[4-(5 -氣-2-甲乳基本基）-2-經基-4 -曱基-2-三氟曱基戊基]於驗 腈；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2·羥基-4-曱基-2-三氟曱基 戊基]喹啉-2-酚；2,6-二氣·4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4_曱基-2-三氟甲基戊基]菸鹼腈；2-(2-氣-8-曱基喹啉-4-基
曱基）-1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_4·甲基戊_2_醇； 2-(2,6-二氣喹啉-4-基曱基三氟_4_(5_氟_2_曱氧基苯 基）-4-甲基戊-2-醇；2_[3_(2_氣_8•甲基喹啉_4_基曱基）_ 4,4,4·三氟-3-羥基•二甲基丁基]_4_氟苯酚；2_[3_(2,6_ 二氣喹啉_4·基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基-1，丨_二甲基丁基]_ 4·氣苯酚；4-(2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_2_(2,6-二甲基吡啶_ 4-基甲基）-1，1，1-三氟-4-甲基戎9萨.？ η/： m « 您戍-2·醇，2-(2,6-二甲基〇比咬_ 4·基甲基）-1，1，1 -三氟·4·(3_氯笼A、 甘 、乳本基）-4-曱基戊-2-醇；2-(2,6- 二甲基吡啶-4-基甲基— ’，1-二氟-4-(4-氟苯基）_4-曱基戊· 2-醇；1，1，1-三氟- 4-(5 -氟_2_甲龙 甲基本基）-4 -曱基-2-啥琳-4-基 123063.doc 1343918 甲基戊-2-醇；2-(2’6_二甲基吡啶_4_基甲基-三氟-4-(5-氟m苯基)_4-甲基戊-2-醇；2-(2,6-二甲基吡啶-4_ 基甲基三氟_4_甲基_4_間甲笨基戊醇；ι ι ι三 氟+(5-氟-2-甲氧基笨基）·4_甲基_2普甲基㈣冬基甲 基）戊-2-醇；4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-經基-丨丄丨-工甲基冬喹 琳.4-基甲基丁基）苯κ氣冬[4,4,4-三氣小經基u二 甲基-3-(2-曱基喹啉·4·基曱基）丁基]苯酚；2_(2,6二曱基
°比啶基曱基Ρ，1，1·三氟-4-(4-氣-2-甲氧基苯基）_4_甲基 戊-2-醇；1，1，1-三氟_4·(5·氟_2_甲氧基苯基）-4_甲基·2·(7· 甲基喹啉-4_基甲基）戊醇；2-[3-(2,6·二甲基吡啶·4·基甲 基）-4,4,4-三氟-3-羥基-二甲基丁基]_5_氟苯酚及2_(5,7_ 一曱基喹啉-4-基甲基卜丨山卜三氟_4_(5_氟_2_曱氧基苯基广 4-甲基戊-2-醇。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式j，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 φ 基或雜芳基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群：（VCs烧基、C2-C5稀基、c2-C5炔基、Ci-Cs烧醯基、 Cs-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C&氧基、C2_ Cs稀氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、醯基、氧羰 基、芳醯基 '胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基幾氧基、CrCs烷胺基羰氧基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、 Ci-Cs烷醯胺基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci-Cs烷基磺醯胺 基.、胺基磺醞基、CrCs烷胺基磺醯基、C^-Cs二烷胺基磺 酿基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 I23063.doc -62- 1343918 基、硝基、胺基（其中氮原子視 見凊况獨立地經Ci-C5烷基或 方基早取代或二取代）、脲基（其中每—氮原子均視情況獨 立地經以烧基取代)、W基(其 經氧化為亞砜或砜）； 贯凡 (b) R1及R2各自獨立地為氫或C「C5烷基；
⑷R3為氫、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代 之^8烧基、cvc：8稀基、以8炔基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基1碳環-Cl-C8院基、幾基、Μ㈣H CVC8烷基、芳基_Ci_C8齒烷基、雜環基_C|_C8烷基、雜芳 基-CA烷基、碳環-C2_C8稀基、芳基_C2_C8稀基、雜環 基-CVC8烯基或雜芳基_C2_C8烯基，其中尺3之 立地為Cl-Ci基、CVC5稀基、C2_C5块基、C3_C= = 基、苯基、C丨弋5烷氧基、$氡基、c丨_C5烷醯基、芳醯 基、CVC：5烷氧羰基、Ci-C：5烷醯氧基、胺基羰氧基、 烷胺基羰氧基、CrC5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、 烷胺基羰基、CrC5二烷胺基羰基、Cl_c5烷醯胺基、Ci_c5 烷氧羰基胺基、C1_CS烷基磺醯胺基、C1_CS烷胺基磺醯 基、CVC：5二炫胺基項醯基、鹵素、經基、幾基、氰基、 側氧基、二氟甲基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立 地經CrC：5烷基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均 視情況獨立地經Cl_C5烷基取代）、Cl_C5烷硫基（其中硫原 子視情況經氧化為亞颯或颯），其中R3不可為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之 C5伸燒基、C2_C5伸烯基或CrC5伸炔基，其中B之各取代 123063.doc -63 - 1343918 基獨立地為c^-c：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基’該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群：c 1 · cs院基、C〆5稀基、c2-C5快基、C^-Cs烧醯基、（：3-(：8環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-(：5烷氧基、C2_C5烯氧 基、CrC5炔氧基、芳氡基、醯基、c「c5烷氧羰基、芳醯 基、胺基幾基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、Ci-Cs烷胺基羰氧基、Ci-C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、C「C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 石頁醯基、Ci-C：5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺醯基、鹵 素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、 胺基（其中氮原子視情況獨立地經Ci_C5烷基或芳基單取代 或一取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經^ ^ Φ烷基取代）、C1_C5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜），其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自由
、C 1 -C3烧氧 代）或三氟甲基。 烧氧基、c〗-c5烷氧羰基、羧基、鹵 氛基、雜芳基、雜環基、胺基（其中 地經C^-C：5烷基或芳基單取代或二取 瓦原子均視情況獨立地經C,-C5烷基取 -%•丙基- 4- (5·氣-2-曱 該等化合物之非限制性實例包括2 123063.doc -64- 1343918 氧基苯基）-4-甲基吼咯并[3,2-c]。比啶-2-基）戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(1 H-吡咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊酸；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊酸甲酯； 2-環丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基吼咯并[2,3-c] 吡啶-2-基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氮苯并呋喃-7-基）-2-環 丙基-4-曱基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；2-環 丙基-4·(5-氟_2-甲基苯基）-4-甲基吼咯并[3,2-c]。比 咬-2-基）戍-2 -酵，4-(5 -乳-2,3-二鼠苯并D夫喃-7-基）-2-¾丙 基-4-甲基吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2,4-二曱基吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-吼 咯并[2,3-c]。比啶·2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-2,2,5-三甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己-3-醇；2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-1-( 1H-。比咯 并[2,3-cp比啶-2-基）戊-2-醇；2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基）_4_曱基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-曱氧基苯基）-5-甲基-3-(1 H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）己-3-醇；2-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2,6-二甲基-4-(1Η-吡 咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）庚-4-醇；2-(5-氟-2-甲氧基笨 基）-2,5,5-三曱基-4-(1Η-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）庚-4-醇；1，卜二氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-(1Η-吼咯并 [2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基 苯基）-4-甲基-2-(1Η-η比咯并[2,3-c]»比啶-2-基甲基）戊-2- 123063.doc -65- 1343918 醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,5-二曱基-3-(1Η-α比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,2,5-三甲 基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,5-二曱基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c] 。比啶-2-基甲基）己-3-醇；2-環丁基-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）- 4- 甲基比咯并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；2-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2,6,6-三曱基-4-(1 H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基）庚-4-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-5-甲基-3-(1Η-吡咯 并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）己-1-烯-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-5 -曱基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己-1-炔-3-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基比咯并 [2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；2,2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基 苯基）-5-甲基-3-(1 H-吨咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二曱基-3-(1Η-α比咯并 [2,3-c]吼啶-2-基曱基）己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-曱氧基苯 基）-5 -曱基-3-(1Η-»比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）己-3-醇； 5- (5-氟-2-曱氧基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-°比咯并[2,3-c]吼 啶-2-基甲基）己-1-烯-3-醇；1,1,1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-5 -甲基-3-(1 H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇； 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-苯基吼咯并[2,3-c] °比咬-2-基）戍-2-醉，5-(5-鼠-2,3-二鼠苯并咬喃_7-基）-2,2,5-三曱基-3-(111-吡咯并[2,3-(：]吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5·(5-氤-2-曱基苯基）-2,2,5-三甲基-3-噻吩并[2,3-c]。比 啶-2-基甲基己-3-醇；1,1-二氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4- 123063.doc -66- 1343918 曱基-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-吼咯并[3,2-c]吼啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,2,5-三曱基-3-(1H-吼咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）己-3-醇；2-(1-氟環丙 基）-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-4-甲基啦咯并[2,3-c]。比 啶-2-基）戊-2-醇；2-(1-氟環丙基）-4-(4-氟苯基）-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；2-[4,4-二氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1Η-。比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）丁基]-4-氟苯酚；5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,5-二甲基-3-(1 H-吡咯并[3,2-c]。比啶- 2- 基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基 苯基）-2,2,5-三甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）己- 3- 醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1-二氟-4-曱基-2-(1^1-吡咯并[3,2-(；]吼啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二 氫苯并呋喃-7-基）-1,1 -二氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,2,5-三 甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱基笨基）-2,2,5-三甲基-3-(3-甲基-1H-。比咯并[2,3-c] 吼啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,5-二曱基-3-(3-曱基-lH-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,5-二曱基-3-(5-苯 基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲 基苯基）-2,2,5-三曱基-3-(5-苯基-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱基苯基）-2,5-二曱基-3-(5-苯 123063.doc -67- 基、1比咯并[2,3-c]他啶-2-基甲基）己·3-醇；5-(5-氟-2-甲 基〇 木基）-5-曱基- 3-(5 -苯基-1Η-°比咯并[2,3-c] °比啶-2-基甲 基、 土）已-3-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基）-2,4-二甲基-l_(5_苯基· 比各并[2,3-c]°比咬-2-基）戊-2-醇；4-(5 -氣-2,3-二氫苯 。夫。南-7-基）-1，1-二氟_4_甲基-2-(6-甲基-1H-。比咯并[3,2-cl
。比— J 疋'2-基甲基）戊_2_醇；5_(5_氟_2_甲基苯基）2,5_二曱基_ 3、（ 5 π 啶_3-基·1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇； (5、氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_5_甲基_3_(5_苯基 并[2,3-c]吨啶-2-基甲基）己-3-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并 南基甲基-1-(5 -苯基-1Η-°比各并[2,3-c]°比咬_2_ 戊-2-醇；1，1-二氟_4·(5_甲烷磺醯基_2,3_二氫苯并呋喃· 1基）-4-甲基-2-(lH-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊·2_
醇· C ~(5 -氣-2,3-二氫苯并吱喃_7·基）_2,5-二曱基_3·(5·〇比 、3基-1H_吡咯并[2,3c]吡啶_2基甲基）己醇；2_(5_ 笨1只-。引《朵-2-基甲基Η，】·二氟_4_(5_甲烷磺醯基_2,3·二氫 衣并呋喃-7-基）-4-甲基戊_2_醇及2-[2·二氟甲基_2_羥 、甲烷磺醢基·2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_4_甲基戊基]_4_甲 土 吲哚-6-曱腈。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式！，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群.cvq炫基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、Ci_C3烧醯基、 C3-cs%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C|_C5烷氧基、C2_ C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c5烷氧羰 I23063.doc -68- 1343918 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、C^-Cs烷胺基羰氧基、CrCs二烷胺基羰氧基、 G-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基、胺基磺醯基、c「c：5烷胺基磺醯基、C|_C5二烷胺基磺 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 土硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經C〗-C5烧基或 方基單取代或二取代）、腺基（其中每_ I原子均視情況獨 地，屋C^-C5烷基取代）、Cl_C5烷硫基（其中硫原子視情況 經氧化為亞硬或硬）； ()R及R各自獨立地為CrC：5烧基，其中一或兩者獨立 地經以下各基取代：羥基、Ci_Cs烷氧基、Ci_c5烷硫基（其 中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜）、胺基（其中氮原子視 情況獨立地經Ci-C：5烷基或芳基單取代或二取代）； (c) R為氩、各自視情況獨立地經—至三個取代基取代 之（Vc8烷基、C2_C8烯基、C2_C8炔基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基、碳環_Ci_C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基_ c! C8烷基、芳基_Ci_Cs鹵烷基、雜環基烷基、雜芳 基-CVC8烷基、碳環_C2_Cs烯基、芳基-CyC8烯基、雜環 基C2 C：8烯基或雜芳基_C2_C8烯基，其中之各取代基獨 立地為CVC5烷基、c2-c5烯基、c2_c5炔基、C3_C8環烷 基、苯基、C^C5烷氧基、苯氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯 基Cl Cs烷氧羰基、C!-C5烷醯氧基、胺基羰氧基、Ci_C5 烷胺基羰氧基、c〗-c5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、Ci_c: fee 基 基、C p OP,且 ¥ 山 y· /"in L5 一说胺基羰基、CrCs院醢胺基、 123063.doc 1 •69- 1343918 烷氧羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯胺基、Ci_C5烷胺基磺醯 基、CrC5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、 側氧基、三氟甲基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立 地經C1-C5烷基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均 視凊況獨立地經c,烷基取代）、c 1-C5烷硫基（其中硫原 子視情況經氧化為亞碾或颯）； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之Ci_ cs伸烷基、eye：5伸烯基或C2_Cs伸炔基，其中8之各取代 基獨立地為CrC3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 至三個取代基取代之雜芳 (g) Q包含視情況獨立地經一
基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之群：匸丨_ c5烧基、c2-c5烯基、C2_C5炔基、Ci_C3^醯基、^心環 烧基、雜環基、芳基、料基、Ci_C5院氧基、c”C5稀氧 基、c2-c5块氧基、芳氧基、酿基、Ci_C5^氧幾基、芳醯 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、C,-C5烷胺基羰氧基、C|_C5二烷胺基羰氧基、烷 醯胺基、q-c：5烷氧羰基胺基、Ci_Cs烷基磺醯胺基、1胺^ 磺醯基、CVC5烷胺基磺醯基、Ci_c5:烷胺基磺醯基、鹵 素、經基、叛基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、 胺基（其中氮原子視情況獨立地經C1_C5烷基或芳基單取代 或二取代）、脲基(其中每一氮原子均視情況獨立地绫c c 炊基取代)、C1-C成硫基(其中硫原子視情況經氡化為亞職 123063.doc •70· J343918 或)v、中Q之各取代基視情泥獨立地經一至三個選自由 以下各基組成之群之取代基取代：烷基、Ci_C3烷氧 1-C3石夕烧氧基、c丨-C5烧氧幾基、缓基、鹵 素羥基、侧氧基、氰基、雜芳基、雜環基、胺基（其中 氮原子視情況獨立地經c 1-C5烷基或芳基單取代或二取 代）脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經CrC5烷基取 代）或三氟甲基。
在又—實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基雜芳基、雜環基或C3-C8環烷基，該等取代基係獨立 地選自由以下各基組成之群：Ci-C5烷基、c2_c5烯基、C2· Cs炔基C1-C3烷醯基、eyes環烷基、雜環基芳基、雜 芳基、CVCs烷氧基、（^ — (^烯氣基、c2_C5炔氧基、芳氧 基醯基C1-C5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基 羰基、一烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_C5烷胺基羰氧 基C1-C5一烷胺基羰氧基、Ci-C5烷醯胺基、烷氧羰 基胺基、C「C5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、烷胺基 碩醯基、C〗-C5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰 基、二氟曱基、三氟甲氧基、硝基、胺基(其中氮原子視 情況獨立地經GVC5烧基或芳基單取代或二取代）、腺基（其 中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_C5烷基取代）、C^C5烷 硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞颯或颯）； 、C1 - C 5炫·基、C 5 - C丨5芳基坑 之碳原子一起形成C3-C8螺 (b) R1及R2各自獨立地為氣 基’或R1及R2連同其共同連接 123063.doc •71· 1343918 環烷基環； (C) B為視情況獨立地經一或兩個選自由Ci_c3烷基、羥 基及ii素組成之群之取代基取代之羰基或亞甲基； (d) R3為三氟甲基； (e) D不存在； (f) E為經基或胺基，其中氮原子視情況獨立地經（：1_〇：5 烧基單取代或二取代；且 (g) Q包含各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之 與5至7員雜芳基或雜環基環稠合之5至7員雜環基環，其中 Q之各取代基獨立地為CVC5烧基、C2_C5稀基、。^炔 基、c3-c8環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烧氧 基、C2-CW氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c^ 氧幾基、cvca酿氧基、胺基幾基、貌胺基幾基、二院 胺基羰基、胺基羰氧基、。，-。烷胺基羰氧基、Cl.。二烷 胺基幾氧基、Cl-C5燒醯胺基、Ci_c5貌氧幾基胺基、Ci_C5 烧基續酿胺基、CVM胺基相基、Ci_C5二㈣基續醯 基、函素、經基、幾基、側氧基、氛基、三氣甲基、三氣 甲氧基、三氟甲硫基、硝基、胺基(其令氮原子視情況獨 立地經c,.c5貌基單取代或二取代）、脲基（其中每—氛原子 均視情況獨立地經Cl_C5烷基取代)或Ci_c5烷硫基(其中硫 原子視情況經氧化為亞硬或硬），其切之各取代基視情況 蜀也，至一個選自由以下各基組成之群之取代基取 代：c,-c3烧基、Cl_M氧基、以3貌氧幾基、酿基、芳 基、爷基、雜芳基、雜環基、齒素、經基、側氧基、氛 123063.doc •72· 1343918 基、胺基（其中氮原子視 仇障况獨立地經c丨-cs烷基單取补十 二取代）及脲基（其中备—㊁ 平取代或 氮原子均視情況獨立地經C C p 基取代）或三氟甲基，发 4 1 y烷 肀Q不可為1H-[1，5]嗉啶-4-鲷。 該等化合物之非限生丨丨卜必^ 臭AH f H生實例包括4-[4-(5-氟·2·曱氧基笨 土 工土 土 _2-二氟甲基戊基ΗΗ-噻吩并[3,2_b]吡 咬-7-明，4_[4-(5,翁 从 --經基本基）·2-羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-4Η-噻吩并丨3 2 Τ 什M，2-b]吡啶_7_酮；4_[4_(2,3·二氫苯并 口夫σ南_ 7 -基）·2·麵其a w #
暴_4·甲基-2-三氟甲基戊基]-4H·噻吩并 [3’2-b]<^-7__ ; .氟 _2 甲氧基苯基）_2·經基 _4·甲 基_2_一氟甲基戊基]峰咬-4-_ ; 1-[4-(5-氟-2-經 基苯基）·2·經基.4_甲基_2_三氟曱基戊基].[!，小条咬_二 酮；4-[4-(5-氟·2_甲基苯基）_2•羥基·4_甲基_2·三氟曱基戊 基]-4Η-雀吩并[3,2-b]。比咬_7.銅；4_[2_經基_4_(5_甲烷磺醯 基-2,3_二氫笨并呋喃_7·基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H_ 噻吩并[3,2-b]吡啶_7_酮；丨_[2_羥基_4(5_甲烷磺醯基_2,3_
二氫苯并呋喃-7-基）_4_甲基_2_三氟甲基戊基]·出七⑷喑 啶-4-酮；1-[4-(5-氟·2_曱基苯基）_2_羥基_4•曱基·2·三氟甲 基戊基]-1只-[1，6]嗉啶_4_酮；4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲 基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]·4Η-噻吩并[3，2-b]吼啶-7- 明；4-[2-經基-4-(2-甲氧基苯基）_4_曱基-2-三氟曱基戊基]- 4H-嗔吩并[3,2-b]吡啶_7_酮；4-[4-(3-溴-2-甲氧基笨基）-2- 經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7· 酮；4-[2-經基-4-(2-羥基_3_曱基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-4Η-°塞吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[4-(3-溴-2-羥基笨 123063.doc -73 - 1343918 基）-2 -經基-4-审·ο — & 啶_7_鲷 土 --二氣甲基戊基]-4H·噻吩并[3,2_b]。比 *甲基2 ”臭-1-[4-(5-氣-2’3·二氫苯并咬。南_7•基）_2•經基_ 土 /二風曱基戊基ΗΗ-Π剔咬·4, ; 6_氣_4_[4_ 二苯并。夫喃·7_基)_2，基·4_甲基_2三氟甲基 开[3,2处比咬_7__; 6_溴-4_[4_(2,3_二氫苯并吱 0 - - 土）-2-羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基卜4H_噻吩并[3,2_ b]吡啶-7, ； 3_氣+[4仆氟_2_經基苯基）·2經基_心甲基_
氟甲基戊基]_1Η_[1，6]喑啶 _4_ 酮；1-[4-(5·氣 _2,3_ 二氫 苯并咬。南基）.2羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲基_ 1H-W]峰咬_4_酮；i例5_氣_2,3_二氫苯并咬择_7_基）_2_ 經基冰甲基_2-三氟甲基戊基]-3·甲基-叫1，7]唯咬_4_酮； 1-[2-羥基-4-(2-f氧基_3,5_二甲基苯基）·4曱基_2_三氟曱 基戊基]·3-甲基-1Η-[1，6]4啶_4-酮；1-[2-經基.4-(2-f氧 基_3,5·二甲基苯基）·4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3_甲基_1H_ [1，7]嗉啶-4-酮；H2•羥基_4_(2_羥基_3,5_二甲基苯基）_4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]_3•甲基，七別峰啶4酮；卜[心 (5-氟-2-甲基苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]ih_ [1，8]嗜咬-4-酮；1-[4-(5_氣_2_甲基苯基）_2_經基心甲基_2_ 二氟甲基戊基]-1Η-[1，7]嗉啶·4_酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·4Η_噻唑并[4,5b]Dtb 啶_7·酮’· 4-[4-(5·氟·2·羥基苯基）_2_羥基_4•甲基_2_三氟甲 基戊基]-4Η-β惡唑并[4,5-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-曱基苯 基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]·4H•呋喃并[3,2_b]0比 啶_7_酮；7_[4-(5-氟_2_甲基苯基）_2_羥基甲基_2三氟甲 123063.doc -74 - 1343918 基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吼啶-4-酮；4-[4-(5-氟_2-羥基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H_噁唑并[5,4吨]吡 啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）·2-羥基-4-曱基·2_三氟曱 基戊基]-4Η-噻唑并[5,4-b]吡啶-7-酮；7-[4-(5-氟_2_甲基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_7H_呋喃并[2,3_b]吡 啶-4-酮·’ 4-[4-(5-氟-2-曱基笨基）_2_羥基-4-曱基_2_三氟曱 基戊基]-1,4 - 一虱°比"各并[3,2-b]11比咬-7-晒；1-[4-(5 -氟-2-經 基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-1H-[1，6]喑啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基_4·甲基_2_ 二氣曱基戍基]-6-甲基- 5,6,7,8 -四氮-1Η-[1，6]σ奈咬_4 -酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并0夫喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三敗甲基 戊基]-1H-[1，8]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷續醯基_2,3_ 二氫苯并°夫°南-7-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ιη_[ι，7]崎 啶·4-酮；4-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并咬。南_7_ 基）-4-甲基-2·三氟曱基戊基]-4- H-噻唑并[4,5-b]吧啶-7-酮；4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟 曱基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]。比啶-7-酮；4-[2-羥基_4-(5-曱 烧績酿基-2,3-二氫苯并°夫。南-7-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4H-吱喃并[3,2-b]°比咬-7-酮；7-[4-(2,3-二氫苯并咬喃_ 7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡 啶·4-酮；4-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_ 基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮； 4·[2-羥基-4-(5-甲烷磺酿基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]·4Η-噻嗤并[5,4_b] °比啶酿I ; 7-[4- 123063.doc -75- 1343918 氣苯并。夫喃-7-基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 夫南并[2,3-b]。比K酮；4_[4_(2,3_二氫苯并呋喃_7_ 土） &基4-甲基-2-三氟曱基戊基卜丨，4-二氫吼咯并[3,2-〇]疋7_酿* ’ 1_[2_經基-4-(5·甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋 南基甲基_2_三氟甲基戊基]_5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]嗉 咬-4-鲖；i_「4、门一扣〇 — 1， 一虱本并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-
一氣甲基戊基]-6_甲基-5,6’7,8-四氫-1H-[1，6]峰。定-4-酮； 卜[4-(2,3-二氫苯并0夫喃_7_基）_2·經基_4甲基2三氟甲基 戊基]广甲基'6,7,四氫·1Η_Π，5]嗉啶-4·酮；1[4(2,3· 一氫苯并呋喃·7·基）·2·羥基·4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5-甲 基5’6’7,8-四氫.嗉啶_4__ ; 4_[2_羥基_4㈠甲氧 基聯笨_3·基）-4-曱基-2_三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吼 啶_7·_ ; 4-[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-吼啶-3-基苯基）-4-曱基_ 2_二氟甲基戊基]·4Η-噻吩并[3,2_b]吼啶_7_酮；4-[2-羥基_ 4-(2·甲氧基·5_嘧啶_5_基笨基）_4_曱基_2_三氟曱基戊基]_
4Η-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5-噻 吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]咣 啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯·3·基）_4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4·(2-芦 基-5-吡啶-3-基苯基）-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]·4Η-噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基笨基）· 4-曱基-2-三氣曱基戊基]-4H-嗔吩并[3,2-b]。比咬-7-_ ; 4 [2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯 123063.doc -76- 1343918 笨-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]喑啶-4-酮；l_ [2-羥基_4-(2-甲氧基-5-α比啶-3-基苯基）-4-甲基-2_三氟甲基 戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_嘧啶_ 5-基苯基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4_酮；w [2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基）-4-甲基·2-三氟甲基 戊基]-lH-fl/]11奈咬-4 -酮’ 1-[2 -經基- 4- (2 -曱氧基_5-。塞吩_ 3- 基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1，6]喑啶-4·酮；卜 鲁 [2-羥基-4·(2-羥基-5-。比啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-fl’6]11奈咬·4 -嗣，1-[2 -經基-4-(2 -經基-5-喷咬_5·美 笨基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]崎咬_4_綱；ι_[2_ 經基-4-(2-^基- 5-°塞吩-3 -基苯基）-4-曱基_2_三I甲基戍 基]-1H-[1，6]喑啶-4-酮；5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_ 4- 甲基-2-三氟曱基戊基]-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-酮；1-[4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）-2 -經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_ 1H-吡啶并[2,3-d]噠嗪-4-酮；5·[4-(5-氟·2-甲氧基苯基）_2_ φ 羥基_4·曱基-2-三氟甲基戊基]-5Η-吡啶并[3,2_c]噠嗪-8_ 酮；4-[4-(2-三氟甲氧基-3-甲基苯基）-2_羥基_4_甲基_2_三 氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]n比啶-7-鲷；3·氣-1·[4·(23_ 二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基三氟曱基戊基]_1Η_ [1，6]嗉啶-4-酮；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯·4_基·2•羥 基-4-甲基-2-二氟甲基戊基）-6-溴-4H-嘍吩并[3,2_b]吡啶_7_ 酮；4_(4_苯并13]間二氧雜環戊烯基羥基_4_甲基_2_ 三氣甲基戊基）-6-氣-4H-噻吩并[3,2_b]。比啶_7_酮；6氣_4_ [2-經基-4-甲基-4-(5-D比咬·3_基_2,3_二氫苯并咬。南_7_基）_2_ 123063.doc • 77· 1343918
三氟甲基f基]·4Η“塞吩并[3,2-卟比咬-7-鲷；W4-苯并 [，3]間#一氧雜％戊稀_4_基_2_經基·心^基^·三說甲基戍 土）氣1H-[1，十奈咬_4_酮；6_氣_4_[2_經基_4甲基_4(5_ 哺咬5基-2,3-—氫笨并。夫„南_7_基）_2_三說曱基戊基]犯· 塞为并[3,2 b]吡啶_7-酮；夂氣羥基·4甲基_4_(5-嘧 疋5基2,3_ 一氫苯并。夫0南·7-基）-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1，㈣咬-4, ； 3H[2_羥基_心甲基_4_(5·吡咬_3_基_ 2,3-二氫苯并吱喃-7_基）_2_三氟甲基戊基卜叫丨別崎啶-4_ 闕；4-[2-經基-4-甲基-4·(5-嘴啶-5-基_2,3_二氫苯并呋喃_ 7-基）-2-二氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃·7·基）-2·三 氟甲基戊基]-1Η-[1，6]嗉啶-4-酮；6-氣·4-[2-羥基-4-(2-甲 氧基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4H•噻吩 并[3,2-b]0比咬-7-酮；6-氣-4-[2-經基-4-(2-甲氧基-5-嘧咬_
5-基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4H-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-酮；6-氣-4-[2-經基-4-(2-經基-5-°比咬-3-基笨基）-4-甲基- 2-三氟曱基戊基]-4Η-嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；6-氣-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基笨基）_4_甲基-2-三氟曱基戊 基]-4H-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-嗣；4-(4-聯苯-3-基_2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基）-6-氣-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮； 4-(4-聯苯-3-基-2-經基-4-曱基_2-三氟曱基戊基）_4H_噻吩 并[3,2-b]° 比咬-7·_ ·’ 3-氣-l-{4-[5-(5-氣》比咬-3-基）_2,3_ 二 氫苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氤曱基戊基}_1Η_ [1,6]嗉啶-4-酮；6-氣-4-{4_[5-(2,6-二甲基吡啶 _4-基）-2-曱 123063.doc -78- 氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并 [3,2-b]°比咬-7-_ ; 4-[2-經基-4-(2-經基-5-°比咬-2-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；6-氣· 4 - [ 2 -經基-4 -曱基-4 - (5 -。比0秦-2 -基· 2，3 -—氮本弁0夫0南-7 -基）-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；3-氣-1-[2-羥基-4-曱基-4-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-三氟曱基戊基]-1Η-[1，6]喑啶-4-酮；5-{7-[3-(6-氣-7-側氧 基-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基丁基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基}菸鹼腈；4-{4-甲 氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-(7-側氧基-7H-噻 吩并[3,2-b]吡啶-4-基曱基）丁基]苯基}吡啶-2-甲腈；6-氣-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基。比啶-4-基）-2-曱氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-°i吩并[3,2-b]吼咬-7-酮；3-氯-1-{2-羥基-4-[5-(1^1-咪唑-4-基）-2,3-二氫苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1只-[1，6]峰咬-4-_;6-氣-4-[2-經 基-4-甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）_2_三氟 曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮及1-[2-羥基_4-曱基-4-(5-派咬-1-基-2，3-二氫苯并咬喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]_ 1H-[1，6]嗜咬-4-酮。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式！，其中： A 8、0、£、尺及尺2具有上文直接揭示之含義，及&3為 氫、各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之炫 基、CVC8烯基、CyC8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳 基、碳環-CVC8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基—Us烷 123063.doc •79· 1343918 1 C8南烷基、雜環基-C「c8烷基、雜芳基_Ci_c8 二 '碳環-c2-c8烯基、芳基_C2_Cs烯基、雜環基；。烯 土 雜方基-(：2-(：8稀基，#中尺3之各取代基獨立地為c「c5 烷基_ C2-C5烯基、c2_c5炔基、C3_C8環烷基、苯基、Ci_ C5炫氧基、笨氧基、C|-c成酿基、芳酿基、CrC5炫氧叛 基、Cl-C5烷醖氧基、胺基羰氧基、（VC5烷胺基m氧基、 Cl_C5二烷胺基羰氧基、胺基羰基、G-C5烷胺基羰基、Cl_ C5二烷胺基羰基、Cl-C5烷醯胺基、1<5烷氧羰基胺基、 G-C5烷基磺醯胺基、C|_C5烷胺基磺醞基、Ci C5二烷胺基 磺醞基、i!素、羥基、羧基、氱基、側氧基、三氟甲基、 硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經(：1_(:5烷基單取代 或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經Ci_c5 烷基取代）、C「C5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜 或砜），其中R3不可為三氟曱基。 在又一實施例中，該至少一種D][GRA具有式1，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基、雜芳基、雜環基或q-C8環烷基，該等取代基係獨立 地選自由以下各基組成之群：CrC：5烷基、c2_c5烯基、c2_ Cs炔基、Ci-C：3烷醞基、cvq環烷基、雜環基芳基、雜 芳基、CVC5烷氣基、CVC5烯氧基、C2_C5炔氧基、芳氧 基、醯基、CrC5烷氧羰基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基 羰基、二烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_c5烷胺基羰氧 基、Cl-C5二烷胺基羰氧基、烷醯胺基、Ci_Cs烷氧羰 基胺基、c】-C5烷基磺醯胺基、胺基磺醞基、Ci_C5烷胺基 123063.doc •80· 1343918 石買醯基、C〖-C5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰 其 _ 土、二氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基（其中氮原子視 清'兄獨立地經Cl-C5烷基或芳基單取代或二取代）、脲基（其 中每一氮原子均視情況獨立地經基取代）、 硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜）； (b) R1及R2各自獨立地為氫或烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之C|_ Cs伸烷基、CrC5伸烯基或C2_C5伸炔基，其中B之各取代 基獨立地為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包含視情況經一至三個取代基取代之吲哚基，其 中Q之各取代基獨立地為C「C5烷基、C2_Cs烯基、（：2_(：5炔 基、cvc：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧 基、c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c5烷 氧羰基、CrC：5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰氧基、c^-c：5烷胺基羰氧基、Ci_c5二烷 胺基羰氧基、C,-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、 烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷胺基磺醯基、 二烷胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟甲某、 二氟甲氧基、三氟曱硫基、硝基、胺基（其中氮原子視情 況獨立地經C i-C5烷基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮 原子均視情況獨立地經(^-(:5烷基取代）或C1_CS燒硫基（其 I23063.doc •81 · 1^43918 令硫原子視情況經氧化為亞石風或 情況獨立地經一至二個、登ό Λ 中卩之各取代基視 取代：C crA —Γ 各基組成之群之取代基 氰：I: Α烧氧基、#素，、側氧基' 鼠基、胺基及三氟甲基。
該等化合物之非限制性實例包括4_(5冬2,3_二氫苯h 7基）-l，l，l-二氟-2-(】Η·吲哚-2-基甲基）_4_甲基戊_2 醇；U，l-三氟-2-(1Η·μ:基甲基）·4·甲基如比二' 戊_2·醇；4-(2,3-二氩_5_氰基笨并呋喃冬基）^丨三氟= 0Η-十朵·2-基-甲基）·4.甲基戊_2•醇；4似二氫笨并味 南-7-基）-1，1，1-三氟引哚_2·基甲基卜4·甲基戊q 醇；1，1，1-三氟-4-(5_氟_2,3·二氫苯并呋喃·7_基）_2(旧、 哚冬基甲基”-甲基戊-2-醇；1，UH(1H-吲哚·2_基 曱基）-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氩笨并咳喃-7_基）戊·2醇； 4-(2,3_二氫苯并呋喃_5•基）^，丨·三氟·2_(ιη_。引哚：基甲 基）-4-甲基戊_2_醇；2_[4_(2,3_二氣笨并呋响_7_基）2_經基、 4-曱基-2-二氟甲基戊基引哚_3_甲腈；2-[4_(5_氟3 二氫笨并呋喃-7_基）_2·羥基-心甲基-2-三氟甲基戊基H乐 吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-溴·2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_2_羥基、 4-甲基-2-三氟曱基戊基]·1Η_吲哚_3_甲腈；2_[4_(2,3•二氣 苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基、 1H-吲哚-6-曱腈；2-[4-(2,3-二氬苯并呋喃·7_基）_2·羥基 曱基-2-二氤曱基戊基]-1Η-吲哚-5-甲腈；4-(2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）-1，1，丨_三氟_2-(7-氟- ΐΗ·吲哚_2-基曱基）4·甲基 戊-2-醇；ι_[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基羥基·4_曱基、 123063.doc -82· 1343918 三氟甲基戊基]-1Η-η引哚-3_曱腈；4_(2,3_二氫苯并呋喃_7· 基）-1，1，1-三1-4-甲基-2-(5-三氟甲基_1Η•吲哚_2基甲基） 戊-2-醇及m-三氟-2·(1Η-。弓丨哚_2_基甲基）_4•甲基_4•噻 吩-3-基戊-2-醇。 在另一實施例中，該至少一種DIGRA具有式ί，其中： (a) Α為各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以 群：基、W、d、Ci^=、 CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_ 稀氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、酿基、Ci_C5烧氧幾 基、芳醯基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、CrC：5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氡基、
CrC5烷醞胺基' Cl-(：5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺 基 '胺基磺醯基、c^-c：5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺 酿基、自素、經基、跋基、氰基、三氣甲基、三氣甲^ 基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經（:1_€;5烷基或 芳基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨 立地經c^-c：5烷基取代）、Ci_C5烷硫基（其中硫原子視情况 經氧化為亞*風或爾_); (b) R1及R2各自獨立地為氫或C1_C5烷基，或R】及R2連同 其共同連接之碳原子一起形成c3-c8螺環烷基環； (C) R為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之0 衣雜％基、芳基 '雜芳基、碳環Cl·。烷基、羧基、浐 氧羰基、方基-CrC8烷基、芳基_Ci_c8齒烷基、雜環基<1、 123063.doc •83· 1343918 C8烷基、雜芳基-c,-c8烷基、碳環T2_C8烯基、芳基_C2_C8 烯基、雜環基-c^-c：8烯基或雜芳基_C2_C8烯基，其中尺3之 各取代基獨立地為C丨-C5烷基、c2_c5烯基、c2_C5炔基、 G-cp哀烷基、笨基、Cl_C5烷氡基、苯氧基、烷醯 基、芳醯基、CrC：5烷氡羰基、^5烷醯氡基、胺基羰氧 基、CrCs烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、胺基羰 基、C〗-C5烷胺基羰基、Cl_C5二烷胺基羰基、CrQ烷醯胺 基、CrCs烷氧羰基胺基、Ci_c5烷基磺醯胺基、Ci_C5烷胺 基^醯基、Ci-C：5二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、 氣基、側氧基、三氟曱基、硝基、胺基（其中氮原子視情 況獨立地經CrC：5烷基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮 原子均視情況獨立地經Cl_C5烷基取代）、Ci_C5烷硫基（其 中硫原子視情況經氧化為亞砜或砜）； (d) B為亞甲基或羰基； ⑷D為-NH-基團； (f) E為經基；且 (g) Q包含基團： 0
該等化合物之非限制性實例包括2-苄基_2•羥基甲基· 4-苯基戊酸（1-側氧基“，夂二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_ 羥基-4-甲基-2,4_二苯基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異笨并呋 123063.doc •84- 1343918 喃-5-基）醯胺；2-羥基·4_甲基·2_苯乙基_4_苯基戊酸。·側 氧基-1，3-二氫異笨并呋喃_5_基）醯胺；2_羥基_2(3甲氧基 苄基）4-曱基-4-笨基戊酸（丨_側氧基_丨，3_二氫異苯并呋喃_5-基）醯胺；2-羥基-2-(4-p氧基节基）_4_甲基_4_苯基戊酸（1_ 側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_羥基·2_[2(4_甲 氧基笨基）乙基]4-曱基-4-笨基戊酸（丨_側氧基_丨，3_二氫異苯 并呋喃-5-基）醯胺；2-環已基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊 1(1'側乳基-1,3 - 一風異苯并。夫°南-5-基）酿胺；2-(4-第三丁 基苄基）-2-羥基-4-曱基-4-笨基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異 苯并呋喃-5-基）醯胺；2-聯苯-4-基甲基-2-羥基-4-甲基_4-本基戊Sst (1-側氧基-1,3-·—鼠異苯并。夫°南-5-基）酿胺；2 -經 基-4-曱基-2-萘-2-基曱基-4-笨基戊酸（1_側氧基_ι，3_二氫異 苯并呋喃-5-基）醯胺；2-羥基-2·(3-羥基节基）-4-甲基-4-苯 基戊酸（1-側氧基-1,3-二氣異苯并°夫喃-5-基）酿胺；2-經基_ 4- 甲基-2-(2 -曱基-2-苯基丙基）-4 -苯基戊酸（1_側氧基Ί 二氫異苯并吱喃-5-基）Si胺；2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基戊酸（卜側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺；2-環己基曱基-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2·羥基_4_ 甲基戊酸（1-側氧基-1，3 -二鼠異笨并。夫南-5 -基）醢胺；2 -节 基_4-(5 -氟-2 -經基苯基）-2 -經基-4-甲基戊酸（ι_側氧基_ι，3_ 二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-環己基曱基-4_(5_氟_2_羥基 苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（〗·側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃_ 5- 基）酿胺；4-(5-氟-2-經基苯基）-2-經基-4-甲基-2-(2-曱基_ 2-苯基丙基）戊酸（1-側氧基-1,3 -二氫異笨并吱喃-5_基）酿 -85- 123063.doc 1343918 胺；2-(2-氣_6·氟苄基）_4_(5_氟_2_甲氧基笨基）_2_羥基-心甲 基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃基）醯胺；2(3氟 卞基）-4-(5-氟-2-曱氡基苯基）_2_羥基曱基戊酸（1_側氧 基_1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-氟苄基）_4_(5_氟_ 2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基-匕^二氫異苯 并呋喃-5-基）醯胺；2_(3,4_二氟苄基）_心（5_氟_2_甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1_侧氧基_丨，3_二氫異笨并呋喃_5_ • 基）醯胺；2-(2-氣-6-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基笨基）_2·羥基_ 4-甲基戊酸（I-側氧基―丨义二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；二 (3-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1_側 氧基-1,3-一風異苯并°夫°南-5-基）醯胺；2-(2-氟节基）_4_(5 氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異 本并α夫喃-5-基）酿胺；2-(3,4-二氟苄基）-4-(5-氟-2-經基笨 基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1_側氧基十％二氫異笨并呋喃·％ 基）醯胺；2-(4-氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_ Φ 甲基戊酸（1_側氧基-丨，3_二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5_ 氟-2-甲氧基苯基）·2·羥基-4-F基-2-(3-甲基苄基）戊酸（1_側 氧基-1，3-二氫異笨并呋喃_5·基）醯胺；2_(4_氤苄基）·‘（5· 氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4·甲基戊酸（ι_側氧基-13-二氫異 笨并。夫喃-5-基）酿胺；4-(5-氟·2-經基苯基）_2-經基_4_甲基_ 2-(3-甲基苄基）戊酸（1_側氧基-L3·二氫異苯并呋喃_5_基） 酿胺，2-(3,5-一氟笨基）-4-(5-氟-2-經基苯基）·2-經基_4_甲 基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5_基）酿胺；4·(5_ 氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基苄基）戊酸（1_側 I23063.doc •86- 1343918 氧基·1，3-二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2_(3,5_二甲基节 基）4 (5-氟-2-曱氡基苯基）_2_經基_4_曱基戊酸（1_側氡基-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_(2,5_二氟苄基）_4·(5_ 氟·2_甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基戊酸（ι_側氧基_丨，3_二氫 -、笨并夫喃_5-基）醯胺；2-(2,5-二氟苄基）-4-(5-氟_2-羥基 苯基）-2-羥基·4-甲基戊酸（1_側氧基―丨义二氫異苯并呋喃_ %基）醯胺·’ 4-(5-氟-2-羥基苯基）-2_羥基·4_曱基_2_(2_甲基 φ 节基）戊酸（1-側氧基-丨，3_二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_ (3,5_二甲基苄基）_4_(5_氟_2·羥基苯基）·2_羥基_4甲基戊酸 (1_側氧基_丨，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3-氣苄基 (氣2經基本基）-2 -經基-4-曱基戊酸（1-側氧基_丨，3_二 氫異苯并呋喃_5·基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基_ [2 (4甲氧基本基）乙基]_4_甲基戊酸（ι_側氧基-1 二氣 異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基_2_ (2-甲氡基苄基;)4_曱基戊酸側氧基_丨，3_二氫異苯并呋喃_ • 5_基）酿胺；4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2-羥基-4-甲基-2-笨乙 基戊酸（丨-侧氧基-1，3·二氫異苯并呋喃-5-基）醢胺；2-(2-氯 ¥基）-4-(5-說-2-曱氧基苯基）-2_羥基_4_曱基戊酸〇_側氣 基_丨，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基）· 2-羥基-4-曱基-2-笨乙基戊酸（1_側氧基-u —二氫異笨并。夫 喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-2-[2-(4·羥基笨 基）乙基]-4-曱基戊酸〇•側氧基-丨，3_二氫異苯并呋喃_5_基） 醯胺；2-(2·氣苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基戊 酸（1_側氧基-1，3·二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氣·2-輕 123063.doc •87- 1343918 基苯基）·2-羥基-2-(2-羥基苄基）_4_甲基戊酸（丨_側氧基_丨，3_ 二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2_(2_溴苄基）_4_(5_氟_2·甲氧 基苯基）·2-經基-4-甲基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異苯并呋 喃-5-基）醯胺；2-(2-溴苄基）_4_(5_氟_2_羥基苯基）_2_羥基-4-甲基戊酸（1-侧氧基_丨，3_二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_ (5-氟-2-甲氧基苄基）_2-羥基-4-曱基_4-苯基戊酸（1-側氧基_ 1,3-一氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_(5_氟_2_羥基苄基）_2-羥 基-4-甲基-4-苯基戊酸（1_側氧基-丨，3_二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺；2-(5·氟-2-甲氧基苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-經基-4-曱基戊酸（1·側氧基-丨，3·二氫異苯并呋喃-5_基）醯 胺·’ 2-(5-氟-2-羥基苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱 基戊酸（1-側氧基·1，3-二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2-(3,5-二曱氧基苄基）-2-羥基-4-曱基-4-苯基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,5-二羥基苄基）-2-羥基-4-曱基·4-苯基戊酸（l-側氧基-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基）-醯胺；2-羥基-2-(2-甲氧基苄基）4·甲基-4-苯基戊酸（レ側氧 基-1,3·二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；12-羥基-2·(2-羥基苄 基）-4-甲基-4-苯基戊酸（1-側氧基-ΐ，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醢胺；2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基）乙基]-4-甲基-4-苯基戊 酸（1-側氧基-1，3·二氫異笨并呋喃-5-基）酿胺；15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊胺基]-3Η-異苯并 呋喃-1-酮；4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯 基乙烯基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺； 2-羥基-4-甲基-4-笨基-2-吡啶-2-基甲基戊酸（1-側氧基-1，3- I23063.doc -88- 1343918 二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-(1-苯基乙基）戊酸（1_側氧基-丨，3_二氫異苯并 呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基>2-羥基-4-甲基-2-(1- 苯基乙基）戊酸（1-側氧基·1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺； 2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基-4-甲基戊酸（1-側 氧基-1，3-二氫異苯并呋喃_5-基）醯胺；2-環戊基-4-(5-氟-2- 羥基笨基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1_側氧基-丨，3_二氫異苯并呋 喃-5-基）醯胺；2-環戊基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基- 4-甲基戊酸（1-侧氧基-丨，^二氫異笨并呋喃_5_基）醯胺及孓 苄基-2-羥基-Ν·(1-側氧基―丨，；^二氫異笨并呋喃_5_基）4_笨 基-丁醯胺。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之芳 基或雜芳基，該等取代基係獨立地選自由以下各基組成之 群· ^-(：5炫基、C2_C5烯基、C2_C5快基、Ci_C3^醯基、 C3-cs%烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-q烷氧基、c2_ C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、CVCs烷氧羰 芳醯基、胺基羰基、院胺基羰基、二烷胺基羰基、胺 基羰氧基、Cl-C5烷胺基羰氧基、Ci_C5二烷胺基羰氧基、 Cl-C5烷醯胺基、Cl_C5烷氧羰基胺基、C〗-C5烷基磺醯胺 土 S醯基、C丨-Cs烷胺基磺醯基、c丨_c5二烷胺基磺 =基4素、經基、緩基、氰基、三氟甲基、三氣甲氧 :?基、胺基(其中氮原子視情況獨立地經Ci_c5烷基或 單取代或—取代）、腺基（其中每—氮原子均視情況獨 123063.doc -89* 立地經<：1-(：5烷基取代）、 經氧化為亞物)；心硫基(其中硫原子視情況 (b) R及11各自獨立地為氫或Ci-C5烷基，或R1及R2連同 Ί同連接之❹子_起形成^8螺環烧基環； (c) R3為三氟甲基； ⑷B為各自視情況獨立地經—至三個取代基取代之匕 C5伸院基、C2-Cs伸，成Α 。 5伸烯基或C2_C5伸炔基’其中Β之各取 基獨立地為C丨-CN炫其、.
1 3坑基备基、函素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E 為-NR6r7，jSl φΡ^β γ>7α * 再中R及11各自獨立地為氫、各自視 情況獨立地經-至三個取代基取代之c「c成基、稀 “ C2-C8炔基、Cl_C8烷氧基、C2_C8烯氧基、C2_C8炔氧
基 基 基 基 基 羥基、碳環基、雜環基、芳基、芳氧基、醯基、雜芳 碳環-CVC8院基、芳基院基、芳基_Ci C8齒烷 雜環基-CVC8烷基、雜芳基弋厂。烷基、碳環<2_匕烯 芳基-CVC8烯基、雜環基_C2_Cs烯基、雜芳基_C2_C8烯 基或Ci-C5烷硫基（其中硫原子經氧化為亞颯或砜），其中γ 及R7之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C2_C5烯基、C2_C5炔 基、C3_C8環烷基、苯基、Ci_C5烷氧基、苯氧基、。-^烷 醯基、芳醯基、Ci-C：5烷氧羰基、Ci_C5烷醯氧基、胺基羰 基、CrC：5烷胺基羰基、Cl_C5二烷胺基羰基、胺基羰氧 基、CrCs烷胺基羰氧基、Cl_Cs二烷胺基羰氧基、（：1_(：5烷 醯胺基、CrC：5烷氧羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯胺基、胺基 磺醯基、Ci-C：5烷胺基磺醯基、Ci_C5二烷胺基磺醯基、鹵 123063.doc -90- ⑼ 3918 I、羥基'羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、胺基（其中氮原子視情況獨立地經（：|_(：5烷基單 取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經 c^c：5烷基取代）或匸广匕烷硫基（其中硫原子視情況經氧化 為亞碾或砜）；且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基，其中Q之各取代基獨立地為Cl_C5烷基、C2_C5烯基、 φ C2-C5炔基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c丨_C5 烷虱基、c2-c5.氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、。丨_ cs烷氧羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰基、（：1_〇；5烷胺基羰 基、c,-C5二烷胺基羰基、胺基羰氧基、Ci_C5烷胺基羰氧 基、Ci-C5二烷胺基羰氧基、Ci_C5烷醯胺基、C|_C5烷氧羰 基胺基、CrC5烷基磺醯胺基、胺基磺醯基、Ci_c5烷胺基 頁酿基、C1-C5二烧胺基續酿基、鹵素、經基、缓基、氰 基、三氟甲基'三氟甲氧基、三氟曱硫基、硝基或胺基 •(其中氮原子視情況獨立地經CrC：5烷基單取代或二取代）， 或脲基（其中每一氮原子均視情況獨立地經Cl_C5烷基取 代），或C,-C5烷硫基（其中硫原子視情況經氧化為亞颯或 風）其中Q之各取代基視情況獨立地經一至三個選自以下 各基之取代基取代：Ci_C3烷基、C|_C3烷氧基、齒素、羥 基、側氧基、氰基、胺基或三氟甲基。 該等化合物之非限制性實例包括3-(5-氟-2·曱氧基-苯 基）3甲基吡啶基甲基广丨·三氟曱基-丁胺；3_(5_氟_ 2甲氧基-笨基引哚-2-基甲基）-3-甲基]_三氟甲基- 123063.doc -9卜 1343918 丁胺；1-(2,6-二氣-吡啶-4-基甲基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯 基）-3-甲基-1-三氟曱基-丁胺；1-(4,6-二曱基-。比啶-2-基曱 基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基·丁胺；1-(2-氣-。比啶-4-基甲基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-曱基-1-三 氟曱基-丁胺；3-(5-氟-2-甲基-苯基）-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基）-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-曱氧基-苯 基）-3-曱基-1-(3-曱基-1H-吲哚-2-基曱基）-1-三氟曱基-丁 胺；1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基）-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(4-氟-苯基）-3-甲基-1-(3-曱 基-1Η-α3|π朵-2-基甲基）-1-二氣-甲基-丁胺；3 -苯弁咬。南- 7-基-1-(2,6-二氣-0比咬-4-基曱基）-3 -甲基-1-二氣甲基-丁胺， 3-(2,3 -二鼠-苯并咳。南-7-基）-1-(6 -氣-1Η-Π弓丨°朵-2-基曱基）-3-曱基-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-喧淋-4-基甲基-1-二氣甲基-丁胺；1-(2 -氣-喧琳-4 -基曱 基）-3-(5 -氣-2-曱基-苯基）-3 -曱基-1-二氣曱基-丁胺；3-(4_ 氟-苯基）-3 -甲基-1-喧琳-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺；7-[3_ 胺基-3-(111-苯并咪唑-2-基甲基）-4,4,4-三氟-1，1-二曱基-丁 基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-曱腈；1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基 甲基）-3-(5-氟-2-曱基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；2-[3-胺基-3-(1Η-笨并咪唑-2-基甲基）-4,4,4-三氟-1,1-二甲基-丁基]4-氟-苯酚；苯并咪唑-2-基甲基）-3-(4-氟-苯 基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；吲哚-2-基甲基）-3-曱 基-3-。比咬-3 -基-1-三氟甲基-丁胺；-苯并0米。坐-2-基甲 基）-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺；3-甲基-1-(3-曱 -92- 123063.doc 1 1343918 基-1Η-σ3|σ朵-2-基甲基）_3-π比淀-3-基-1-二氣曱基-丁胺，Ια· 氟-1H-吲哚-2-基甲基 ）-3-甲基-3-。比啶-3-基-1-三氟 曱基-丁胺；3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7·基）-1-(1Η-吲哚-2-基曱基）-3-曱基-1-三氟甲基-丁胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-曱 基-1-喧琳-4-基甲基-1-二亂甲基-丁基]-甲基-胺；乙基-[3_ (5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-1-三氟曱 基-丁基]-胺，[3-(5 -氣_2_甲氧基-苯基）-3 -曱基-1-喧琳-4-基 曱基-1-三氟甲基-丁基]-丙基胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3 -甲基-1-啥琳-4-基甲基-1-二氣曱基-丁基]-異丁胺，丁基_ [3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3 -甲基-1-喧琳-4-基曱基-1-三氟 甲基-丁基]•胺，[3-(5 -氣-2-曱乳基-苯基）-3 -曱基-1-喧淋-4_ 基甲基-1-三氟甲基-丁基]-二甲胺；N-[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3 -曱基-1·喧琳-4-基甲基-1-二氣甲基-丁基]-乙酿 胺；N-[3-(5-^-2 -曱氧基-苯基）-3 -甲基-1-啥琳-4-基甲基· 1-三氟曱基-丁基]-曱醯胺；N-[3-(5-氟·2-甲氧基-苯基）-3-曱基-1-喧淋-4-基甲基-1-二氣曱基-丁基]-甲烧石黃酿胺；1_ (2,6-二甲基比啶·4-基甲基）·3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲 基-1-三氟*甲基-丁胺；3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3 -甲基-1_ (1H-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）-1-三氟曱基-丁胺；2-[2-胺基-4-(5 -氟-2-甲氧基-笨基）-4-甲基-2-三氟曱基-戍基]-4-曱基-1H-叫丨哚-6-甲腈；N-[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基-1-啥琳-4-基甲基-1-二鼠曱基-丁基]•基1胺及2-(3-胺基_ 4,4,4-三氟-1,1-二曱基-3-喹啉-4-基甲基-丁基）-4-氟·苯 齡0 123063.doc •93 · 1343918 在又一實施例Φ ^ ^ ^ ，該至少一種diGRA具有式^ 1 ^"、^、^⑽具有上文直接描：中. 義，且R3為各自相κ 文直接揭不之含 ft況獨立地經一至三個取代基取
Ci-C8 炫基、C2-c8 烁糞 r n Vh ^ 烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基 基、雜芳基、碳環丞方 长-C丨-C8烷基、羧基、烷氧羰基、
Ci-C8院基、芳基、p 土 1-C8鹵烷基、雜環基-Ci-Cg烷基、雜芳 基-C丨-c8烷基、碳 — 雜方 长-C2-C8烯基、方基_c2_C8烯基、雜
基-C2-C8烯基或雜芳 、 方基-c2-c8烯基，其中r3之各取代_ 立地為C丨-C5燒基、 + c2-c5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷 1 Cs烷氧基、苯氧基、c丨-C5烷醯基、芳醯 基、C「C5烧氧碳基、c「c成醯氧基、胺基幾氧基' Ci_c5 烧胺基羰氧基、c丨-c -俨眩其浐i
h—烷胺基焱氧基、胺基羰基、C 烷胺基羰基、C丨-P吐兑細I 〇 " 5 —烷胺基羰基、c丨-c5烷醢胺基、c广c5 氧羰土胺& Cl-C5烷基磺醯胺基、Ci-C5烷胺基磺醯 基、Cl_C5_二燒胺基伽基n、經基、緩基、氰基、
側氧基、三氟曱基、硝基、胺基(其中氮原子視情況獨立 地經Cl-C5炫基單取代或二取代）、脲基（其中每一氮原子均 視情況獨立地經Cl_Cw基取代）、Ci_c5烧硫基（其中硫原 子視ft况經氧化為亞硬或礙），其中R3不可為三氟曱基。 該等化合物之非限制性實例包括1-(2,6_二氣吡啶_4基 曱基）3 (5-氟_2~甲氧基-苯基）-1，3-二甲基_ 丁胺；卜乙基_ 3-(5-氟-2·曱氧基-苯基）_3·甲基_i_喹啉·4基曱基丁胺；^ 環己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基_笨基）_W1H•吲哚_2·基甲 基）3曱基-丁胺，1_(2_氣_啥淋_4_基甲基環戊基_3·(5· I23063.doc • 94· 1343918 氟-2-甲氧基-笨基）-3-甲基-丁胺；1-(2-氣-。比啶-4-基甲基）- 1- 環戊基甲基-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-1,3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺；1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-1，3-二甲基吼咯并 [2，3-〇]。比咬-2-基甲基）-丁胺，1-環丙基- 3- (5-^-2 -甲氧基_ 苯基）-3-曱基-1-(1 H-吼咯并[2,3-c]-。比啶-2-基甲基）·丁胺； 2- [3-胺基-1,1，3-三甲基-4-(111-吡咯并[2,3-(；]。比啶-2-基）-丁 基]-4-氣-苯盼，2-[2-胺基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-2,4-二 曱基-戊基]-4-曱基-1H-吲哚-6-曱腈。 舉例而言，可充當DIGRA之其他化合物及其製造方法揭 示於美國專利申請案公開案2004/0029932、2004/0162321、 2004/0224992 、 2005/0059714 、 2005/0176706 、 2005/0203128 、 2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、 2006/0116396、2006/0189646及2006/0189647 中，其均以全文引 用的方式併入本文中。 在另一態樣中，本發明提供一種用於治療、控制、減 輕、改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症之眼部醫藥組合 物。在一實施例中，該發炎後遺症包含急性發炎。在另一 實施例中，該發炎後遺症包含慢性發炎。該眼部醫藥組合 物包含：（a)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽及（b)抗感染劑。在一態樣中，該醫藥組合物另外包含 醫藥學上可接受之載劑。 DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽於該目艮部組合 123063.doc -95 - 1343918 物中之濃度可在約〇·〇〇〇1至約1000 mg/ml(或者，約〇 〇〇1 至勺 mg/ml ’或約0.001至約300 mg/ml，或約〇 〇〇1至 約250 mg/m卜或約0_001至約100 mg/ml’或約0.001至約 50 mg/nU，或約 0·〇1 至約 300 mg/ml，或約 〇·〇1 至約 25〇 mg/ml，或約〇.〇1至約1〇〇 mg/m丨或約〇」至約⑽ mg/m丨’或約〇.1至約50 mg/ml)之範圍内。 在一實施例中，本發明之組合物為懸浮液或分散液之形 式。在另一實施例中，懸浮液或分散液係以水溶液為主。 例如，本發明之組合物可包含無菌生理食鹽水溶液。在又 一實施例中，DIGRA或其前藥或其醫藥學上可接受之鹽及 抗感染劑之微米或奈米尺寸粒子可經生理學上可接受之界 面活性劑（非限制性實例揭示於下文中）塗佈，隨後將經塗 佈之粒子分散於液體介質中。塗料可使粒子保持於懸浮液 中。該液體介質可經選擇以產生持續釋放懸浮液。例如， 液體介質可為略溶於投與該懸浮液之眼睛環境中的介質。 適合於本發明組合物之抗感染劑係選自由以下各物組成 之群：抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑及其 組合。 生物衍生之抗菌劑之非限制性實例包括胺基糖苷（例如 阿米卡星（amikacin)、安普黴素（apramyCin)、阿貝卡星 (arbekacin)、班貝黴素（bambennydns)、布替羅星（butirosin)、 地貝卡星（dibekacin)、雙氩鏈黴素（dihydrostreptomycin)、 福k徽素（fortimicin)、慶大黴素（gentamicin)、異帕米星 (isepamicin)、卡那毒素（kanamyCin)、小諾米星 123063.doc •96· 1343918
(micronomicin)、新黴素（neomycin)、十一稀酸新徵素 (neomycin undecylenate)、奈替米至（netilmicin)、巴龍黴 素（paromomycin)、核糖黴素（ribostamycin)、西索米星 (sisomicin)、大觀黴素（spectinomycin)、鏈黴素 (streptomycin)、妥布黴素（tobramyc丨η)、丙大觀徽素 (trospectomycin)) ' 醯胺醇（amphenicol)(例如疊氮氣黴素 (azidamfenicol)、氣黴素（chloramphenicol)、氟苯尼考 (florfenicol)、甲礙黴素（thiamphenicol))、安沙黴素 (ansamycin)(例如利福米特（rifamide)、利福平（rifampin)、 利福黴素（rifamycin sv)、利福嗔丁（rifapentine)、利福昔明 (rifaximin))、β-内酿胺（例如碳頭抱稀（carbacephem)(例如 氣石炭頭孢（loracarbef))、碳青黴烯（carbapenem)(例如比阿 培南（biapenem)、亞胺培南（imipenem)、美羅培南 (meropenem)、帕尼培南（panipenem))、頭抱菌素 (cephalosporin)(例如頭抱克洛（cefaclor)、頭抱經胺苄 (cefadroxil)、頭孢孟多（cefamandole)、頭孢曲嗪 (cefatrizine)、頭孢西酮（cefazedone)、頭孢嗤林 (cefazolin)、頭抱卡品酯（cefcapene pivoxil)、頭抱克定 (cefclidin)、頭抱地尼（cefdinir)、頭抱托余（cefditoren)、 頭孢°比肟（cefepime)、頭抱他美（cefetamet)、頭抱克肟 (cefixime)、頭孢甲肪（cefmenoxime)、頭孢地秦（cefodizime)、 頭抱尼西（cefonicid)、頭抱派8¾ (cefoperazone)、頭抱雷特 (ceforanide)、頭抱嗔將（cefotaxime)、頭抱替安（cefotiam)、 頭抱0圭蘭（cefozopran)、頭抱咪吐（cefpimizole)、頭抱匹胺 123063.doc -97- (cefpiramide)、頭孢匹羅（cefpirome)、頭孢泊肟酯 (cefpodoxime proxetil)、頭孢丙烯（cefprozil)、頭抱沙定 (cefroxadine)、頭孢續啶（cefsulodin)、頭孢他啶 (ceftazidime)、頭孢特侖（cefteram)、頭孢替唑（ceftezole)、 頭抱布烯（ceftibuten)、頭抱嗤柄·（ceftizoxime)、頭抱曲松 (ceftriaxone)、頭孢呋辛（cefUr〇xime)、頭孢唑南（cefuzonam)、 頭抱乙腈納（cephacetrile sodium)、頭孢胺苄（cephalexin)、 頭抱來星（cephaloglycin)、頭孢 °塞咬（cephaloridine)、頭抱 菌素、頭孢°塞吩（cephalothin)、頭孢匹林納（cephapirin sodium) > 頭孢瑞丁（cephradine)、 頭孢胺苄酯 (pivcefalexin))、頭黴素（cephamycin)(例如頭抱拉宗 (cefbuperazone)、頭抱塔唑（cefinetazole)、頭孢諾斯 (cefininox)、頭抱替坦（cefotetan)、頭孢西丁（cefoxitin))、 單環内醯胺（monobactam)(例如胺曲南（aztreonam)、卡產莫 南（carumonam)、替吉莫南（tigemonam))、氧頭孢烯 (oxacephem)、 氟氧頭孢（flomoxef)、拉氧頭抱 (moxalactam))、青黴素（penicillin)(例如氮卓脒青徽素 (amdinocillin)、氮卓脒青黴素醋（amdinocillin pivoxil)、阿 莫西林（amoxicillin)、胺苄西林（ampicillin)、阿帕西林 (apalcillin)、阿撲西林（aspoxicillin)、阿度西林（azidocillin)、 阿洛西林（azlocillin)、巴胺西林（bacampicillin)、苄青黴素 酸、苄青黴素鈉、羧苄西林（carbenicillin)、卡茚西林 (carindacillin)、氣甲西林（clometocillin)、氣。坐西林 (cloxacillin)、環己西林（cyclacillin)、雙氣西林（dicloxacillin)、 123063.doc -98 - 1343918 依匹西林（epicillin)、芬貝西林（fenbenicillin)、氟氣西林 (floxacillin)、海他西林（hetacillin)、命胺西林 (lenampicillin)、美坦西林（metampicillin)、甲氧西林納
(methicillin sodium)、美洛西林（mezlocillin)、萘夫西林納 (nafcillin sodium)、苯 坐西林（oxacillin)、培那西林 (penamecillin)、氫蛾酸喷沙西林（penethamate hydriodide)、苯明青黴素（penicillin G benethamine)、苄星 青黴素（penicillin G benzathine)、二苯甲胺青徽素 (penicillin G benzhydrylamine)、青黴素約、哈胺青黴素 (penicillin G hydrabamine)、青黴素鉀、普魯卡因青黴素 (penicillin G procaine)、阿地西林（penicillin N)、阿美西 林（penicillin 0)、青黴素 V(penicillin V)、苄星青黴素 V(penicillin V benzathine)、哈胺青黴素V、青哌環素
(penimepicycline)、非奈西林钟（phenethicillin potassium) ' 0底 拉西林（piperacillin)、匹胺西林（pivampicillin)、丙匹西林 (propicillin) ' 啥那西林（quinacillin)、確苄西林 (sulbenicillin)、舒他西林（sultamicillin)、狀胺西林 (talampicillin)、替莫西林（temocillin)、替卡西林（ticarcillin))、 利替培南（ritipenem)、林可醯胺（lincosamide)(例如克林黴 素（clindamycin)、林可黴素（lincomycin))、大環内酯 (macrolide)(例如阿奇黴素（azithromycin)、卡波黴素 (carbomycin)、克拉徽素（clarithromycin)、地紅黴素 (dirithromycin)、紅黴素（erythromycin)、醋硬脂紅黴素 (erythromycin acistrate)、依託紅黴素（erythromycin estolate)、 123063.doc -99- 1343918
葡庚糖酸紅黴素（erythromycin glucoheptonate)、乳糖醛酸 紅徽素（erythromycin lactobionate)、丙酸紅黴素 (erythromycin propionate)、硬脂酸紅黴素（erythromycin stearate)、交沙觀素（josamycin)、白黴素（leucomycins) ' 麥迪黴素（midecamycins)、米卡黴素（miokamycin)、竹桃 黴素（oleandomycin)、普利黴素（primycin)、羅他黴素 (rokitamycin)、羅沙米星（rosaramicin)、羅紅黴素 (roxithromycin)、螺旋黴素（spiramycin).、醋竹桃徵素 (troleandomycin))、多肽（例如安福徽素（amphomycin)、桿 菌狀（bacitracin)、卷麯黴素（capreomycin)、多黏菌素 E(colistin)、恩拉黴素（enduracidin)、恩維黴素 (enviomycin)、夫沙芬淨（fusafungine)、短桿菌肽 (gramicidin)、短桿菌肽（gramicidin)、米卡黴素（mikamycin)、 多黏菌素（polymyxin)、普那黴素（pristinamycin)、利托菌 素（ristocetin)、替考拉寧（teicoplanin)、硫鍵絲菌肽 (thiostrepton)、結核放線菌素（tuberactinomycin)、短桿菌 路肽（tyrocidine)、短桿菌素（tyrothricin)、萬古黴素 (vancomycin)、紫激素（viomycin)、維吉黴素（virginiamycin)、 桿菌肽鋅、四環素（tetracycline)(例如阿0底環素 (apicycline)、氣四環素（chlortetracycline)、氣莫環素 (clomocycline)、地美環素（demeclocycline)、去氧環素 (doxycycline)、胍甲環素（guamecycline)、賴甲環素 (lymecycline)、甲氣環素（meclocycline)、美他環素 (methacycline)、米諾環素（minocycline)、經四環素 -100- 123063.doc i 1343918 (oxytetracycline)、青哌環素（penimepicycline)、匹哌環素 (pipacycline) > 氫吡四環素（rolitetracycline)、山環素 (sancycline)、四環素 tetracycline))、環絲胺酸（cycloserine)、 莫匹羅星（mupirocin)及抗結核菌素（tuberin)。
合成抗菌劑之非限制性實例包括2,4-二胺基嘧啶（例如溴 莫普林（brodimoprim)、四氧普林（tetroxoprim)、三曱氧节 啶（trimethoprim))、 硝基呋喃（例如呋喃他酮 (furaltadone)、咬 α坐氣錄（furazolium chloride)、石肖咳拉定 (nifuradene)、硝呋太爾（nifuratel)、硝呋複林 (nifurfoline)、硝吱。比酵（nifurpirinol)、硝 °夫拉嗪 (nifurprazine)、硝°夫妥因醇（nifurtoinol)、硝化呋喃妥因 (nitrofurantoin))、啥諾酮（quinolone)及類似物（例如西諾沙 星（cinoxacin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、克林沙星 (clinafloxacin)、二氟沙星（difloxacin)、依諾沙星
(enoxacin)、氣羅沙星（fleroxacin) ' 氟曱喧（flumequine)、 加替沙星（gatifloxacin)、格帕沙星（grepafloxacin)、左氧氟 沙星（levofloxacin)、洛美沙星（lomefloxacin)、米洛沙星 (miloxacin)、莫西沙星（moxifloxacin)、那氟沙星（nadifloxacin)、 萘咬酸（nalidixic acid)、諾氣沙星（norfloxacin)、氧氟沙星 (ofloxacin)、奧索利酸（oxolinic acid)、帕珠沙星 (pazufloxacin)、培氟沙星（pefloxacin)、°比。底酸（pipemidic acid)、°比 口各米酸（piromidic acid)、囉索沙星（rosoxacin)、 蘆氟沙星（rufloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、替馬沙星 (temafloxacin)、托氟沙星（tosufloxacin)、曲伐沙星 -101 - 123063.doc i 1343918 (trovafloxacin)或具有化學名稱7-[(3R)-3-胺基六氫-1H-氮 呼-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-侧氧基-3·喹啉羧 酸單鹽酸鹽之氟啥諾酮（fluoroquinolone))、確醯胺類（例如 醋績胺甲氧0比0桊、苄基績胺（benzylsulfamide)、氣胺B、氣 胺T、二氣胺Τ、η2-甲醯磺胺異二甲嘧啶（n2-formylsulfisomidine)、n4-p-D-葡糖基對胺苯磺醯胺、磺胺 米隆（mafenide)、4'-(曱基胺磺醯基）對胺苯磺醯苯胺、諾 丙石黃胺（noprylsulfamide)、醜石黃醋胺（phthalylsulfacetamide)、 S大項胺嗔。坐（phthalylsulfathiazole)、 柳氮續嘴咬 (salazosulfadimidine)、琥 ϊ白續胺。塞 α坐（Succinylsulfathiazole)、 績胺苯醯（sulfabenzamide)、續胺醋酿（sulfacetamide)、石黃 胺氣喊嗓 (sulfachlorpyridazine)、 確胺柯定
(sulfachrysoidine)、績胺西 >、丁（sulfacytine)、績胺响咬 (sulfadiazine)、石夤胺戊稀（sulfadicramide)、績胺地索辛 (sulfadimethoxine)、續胺多辛（sulfadoxine)、續胺乙二0來 (sulfaethidole)、績胺脒（sulfaguanidine)、績胺胍諸 (sulfaguanol)、績胺林（sulfalene)、續胺洛西酸（sulfaloxic acid)、石黃胺甲。密咬（sulfamerazine)、石黃胺對甲氧嘴咬 (sulfameter)、石黃胺二曱嘲咬（sulfamethazine)、項胺曱二 °生 (sulfamethizole)、續胺托嘴咬（sulfamethomidine)、石黃胺甲 0惡口坐（sulfamethoxazole)、項胺甲氧0秦（sulfamethoxypyridazine)、 項胺美曲（sulfametrole)、績胺米柯定（sulfamidochrysoidine)、 績胺 °惡哇（sulfamoxole)、對胺苯績醯胺（sulfanilamide)、4-對胺苯磺醯胺基水楊酸、η4-對胺苯磺醯基對胺苯磺醯胺、 123063.doc -102 - 1343918
對胺苯磺醯基脲、N-對胺笨磺醯基_3,4_二甲苯醯胺、磺胺 硝苯（sulfanitran)、磺胺培林（suifaperine)、磺胺苯吡唑 (sulfaphenazole)、磺胺普羅林（suifaproxyiine)、磺胺吡嗪 (sulfapyrazine)、磺胺吡啶（suifapyridine)、磺胺異噻唑 (sulfasomizole)、靖胺均三嗓（suifasymazine)、確胺 °塞♦ (sulfathiazole)、項胺硫腺（suifathiourea)、石黃胺托拉米 (sulfatolamide)、績胺索响咬（sulfisomidine)、績胺異。惡0坐 (sulfisoxazole))、礙類（例如醋胺苯礙（acedapsone)、醋地 石風（acediasulfone)、醋地碗鈉、胺苯礙（dapsone)、地百里 碗（diathymosulfone)' 葡胺苯礙鈉（glue〇sulfone sodium)、
苯丙硬（solasulfone)、琥珀胺苯硬（succisulfone)、對胺基 苯續酸、對胺苯績基苄基胺、阿地礙納（sulfoxone sodium)、》塞。坐礙（thiazolsulfone))、氣福克盼（clofoctol)、 海克西定（hexedine)、烏洛托品（methenamine)、無水亞曱 基檸檬酸烏洛托品（methenamine anhydromethylene citrate)、馬尿酸烏洛托品（methenamine hippurate)、孟德 立胺（methenamine mandelate)、讀基水楊酸烏洛托品 (methenamine sulfosalicylate)、硝經啥琳（nitrox〇line)、牛 石黃羅定（taurolidine)及西泊莫耳（xibomol)。在一實施例 中，本發明之組合物包含選自由以下各物組成之群之抗感 染劑··西諾沙星、環丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾 沙星、氟羅沙星、氟曱啥、加替沙星、格帕沙星、左氧氣 沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、蔡$ 酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氣沙 123063.doc • 103 ‘ 1343918 星、吡哌酸、吡咯米酸、囉索沙星、蘆氟沙星、司帕沙 星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化學名稱7_ [(3R)-3-胺基六氬-1H-氮呼·丨·基]_8_氣·卜環丙基_6-氟_14_ 二氫-4-側氧基-3-喹啉羧酸單鹽酸鹽之氟喹諾酮。 抗病毒劑之非限制性實例包括利福平（Rifampin)、利巴 早林（Ribavirin)、普利康瑞（plec〇naryl)、西多福韋(cid〇f〇vir)、 阿昔洛韋（Acyclovir)、噴昔洛韋（Pencyci〇vir)、更昔洛韋 (Gancyclovir)、伐昔洛韋 valacyci〇vir)、泛昔洛韋 (Famciclovir)、膦甲酸鹽(Foscarnet)、阿糖腺苷（vidarabine)、 金剛烷胺（Amantadine)、紮那米韋（Zanamivir)、奥司他韋 (Oseltamivir)、瑞斯莫德（Resquim〇d)、抗蛋白酶、聚乙二 醇化干擾素（Pegasys™)、抗HIV蛋白酶（例如洛匹尼韋 (lopinivir)、沙啥那韋（saquinivir)、安普那韋 (amprenavir))、HIV融合抑制劑、核苷酸出¥ RT抑制劑（例 如 AZT、拉米夫定（Lamivudine)、阿巴卡韋（Abacavir))、 非核皆酸HIV RT抑制劑、多可謹索（Doconosol)、干擾 素、丁基化羥基甲苯（BHT)及金絲桃素（Hypericin)。 生物衍生之抗真菌劑之非限制性實例包括多烯類（例如 兩性黴素B(amphotericin B)、克念菌素（candicidin)、制皮 菌素（dermostatin)、非律平（filipin)、制黴色基素 (fungichromin)、曲古黴素（hachimycin)、哈黴素（hamycin)、 光明黴素（lucensomycin)、美帕曲星（mepartricin) '那他黴 素（natamycin)、制黴菌素（nystatin)、培西洛星（pecil〇dn)、 培裏黴素（perimycin))、偶氮絲胺酸（azaserine)、灰黃黴素 I23063.doc -104- 1343918 (griseofu丨vin)、寡黴素（〇Hg〇mycin)、十一烯酸新黴素吡 咯尼群（pyrrolnitrin)、西卡寧（siccanin)、殺結核菌素 (tubercidin)及綠毛菌素（Viridin)。 合成抗真菌劑之非限制性實例包括烯丙基胺類（例如布 替萘务（butenafine)、萘替芬（naftjfine)、特比萘芬 (terbinafine))、咪唑類（例如聯苯苄唑（bif〇naz〇ie)、布康唑 (butoconazole)、氣登妥因（chl〇rdant〇in)、氣米達唑
(chlormidazole)、亂康 <»坐（cloconazole)、克黴嗤（clotrimazole)、 益康°坐（econazole)、恩康峻（enjiconaz〇ie)、芬替康唾 (fenticonazole)、氣曲馬。坐（flutrimazole)、異康 〇坐（isoconazole)、酮
康唑（ketoconazole)、拉諾康唑（ianoconaz〇ie)、咪康唑 (miconazole)、奥莫康嗤（omoconazole)、石肖酸奥昔康哇 (oxiconazole nitrate)、舍他康。坐（Sertaconazole)、硫康。坐 (sulconazole)、噻康唑（tioconazole))、硫胺基甲酸酯類（例 如托西拉酯（tolciclate)、托林達酯（tolindate)、托萘酯 (tolnaftate))、三0坐類（例如氣康唾（fluconazole)、伊曲康。坐 (itraconazole)、沙康"坐（saperconazole)、特康嗤（terconazole))、 吖啶瑣辛（acrisorcin)、阿莫羅芬（amorolHne)、珍尼柳酯 (biphenamine)、漠柳氣苯胺（bromosalicylchloranilide)、丁 氣柳胺（buclosamide)、丙酸 |弓、氣苯甘醚（chlorphenesin)、 環0比酮（ciclopirox)、氣經啥（cloxyquin)、科帕臘芬内特 (coparaffinate)、二鹽酸地馬嗤（diamthazole dihydrochloride)、依 沙醞胺（exalamide)、氟胞响咬（flucytosine)、哈利他口坐 (halethazole)、海克替咬(hexetidine)、氣氟卡班（loflucarban)、 123063.doc -105 - 硝呋太爾（nifuratel)、碘化鉀、丙酸、吡硫翁（pyrithi〇ne)、 水揚苯胺（salicylanilide)、丙酸鈉、舒苯汀（suibentine)、 替諾尼唑（tenonitrozole)、三醋汀（triacetin)、苄硫噻二嗓 乙酸（ujothion)、Η--稀酸及丙酸鋅。 抗原生動物劑之非限制性實例包括硫酸多黏菌素Β、桿 菌狀辞 '硫酸新徽素（例如新斯玻琳（Neosporin))、°米。坐類 (例如克黴唑、咪康唑、酮康唑）、芳族二脒類（例如羥乙磺 酸丙氧苯脒（propamidine isethionate，Brolene))、聚環己 雙胍（"ΡΗΜΒ")、氣己定（chlorhexidine)、乙胺嘴咬 (pyrimethamine)(Daraprim®)、磺胺嘧啶、亞葉酸（f〇linic acid ’ leucovorin)、克林黴素及三曱氧苄啶-磺胺甲噁唑。 在一態樣中，抗感染劑係選自由以下各物組成之群：桿 菌肽鋅、氣黴素、鹽酸環丙沙星（ciprofloxacin hydrochloride)、 紅黴素、加替沙星、硫酸慶大黴素（gentamycin sulfate)、 左氧氟沙星、莫西沙星、氡氟沙星、項胺醋醯鈉 (sulfacetamide sodium)、多黏菌素 B(polymyxin B)、硫酸 妥布黴素、曲氟尿苷（trifluridine)、阿糖腺苷、阿昔洛 韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋（famcyclovir)、膦甲酸鹽、更昔洛 早（ganciclovir)、福米韋生（formivirsen)、西多福韋' 兩性徽 素B、那他黴素、氟康σ坐、伊曲康唾、鯛康唾、σ米康嗤、 硫酸多黏菌素B、硫酸新黴素、克黴唑、羥乙磺酸丙氡笨 肺、聚環己雙胍、氣己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亞葉 酸、克林黴素、三甲氧苄啶-磺胺曱噁唑及其組合。 該眼部組合物中之抗感染劑濃度可在約0.0001至約1000 123063.doc -106- 1343918 mg/ml(或者，約〇 〇〇1至約5〇〇 mg/ml，或約〇 〇〇ι至約3卯 mg/ml，或約 0.001 至約 250 mg/ml，或約 〇 〇(Π 至約 ι〇〇 mg/ml ’或約0 〇〇1至約5〇 mg/m丨，或約〇 〇1至約3〇〇 mg/ml ’ 或約 〇.〇1 至約 250 mg/ml，或約 〇_〇i 至約 1〇〇 mg/ml ’或約〇」至約1〇〇 mg/mi，或約〇丨至約5〇 mg/ml)之 範圍内。 在另一態樣中’本發明之組合物可另外包含非離子性界 面活性劑，諸如聚山梨醇酯（諸如聚山梨醇酯8〇(聚氧乙稀 脫水山梨糖醇單油酸酯）、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯脫水山 梨糖醇單硬脂酸酯）、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脫水山梨糖 醇單月桂酸酯），其通常稱為商標名稱Tween® 80、
Tween® 60、Tween® 20) ' 泊洛沙姆（p〇l〇xarner)(氧化乙稀 與乳化丙稀之合成嵌段聚合物，諸如通常稱為商標名稱 Pluronic®之合成叙段聚合物，例如piuroni^^ F127或 Pluronic® F108)或保麗視明（poloxamine)(連接至乙二胺之 氧化乙稀與氧化丙烤的合成嵌段聚合物，諸如通常稱為商 標名稱Tetronic®之合成嵌段聚合物，例如Tetronic® 1 508 或Tetronic® 908等）’其他非離子性界面活性劑，諸如 Brij®、Myrj®及具有約12個或1 2個以上碳原子（諸如約12 至約24個碳原子）之碳鏈的長鏈脂肪醇（亦即，油醇、硬脂 醇、十四醯醇、廿二己醯醇等）》該等化合物描述於 Martindale，第 34 版，第 1411-1416 頁（Martindale，"The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (編）， Pharmaceutical Press, London, 2005)中及描述於 Remington, 123063.doc -107 - 1343918
The Science and Practice of Pharmacy,” 第 21版，第 291 頁 及第 22章之内容 ’ Lippincott williams & Wilkins，New York, 2006);該等部分之内容以引用的方式併入本文中。 本發明組合物中之非離子性界面活性劑（存在時）濃度可在 約0.001至約5重量％(或者，約〇〇1至約4或約〇〇丨至約2或 約0.01至約1或約0.01至約0.5重量％)之範圍内。 此外，本發明之組合物可包括添加劑，諸如緩衝劑、稀 釋劑、載劑、佐劑或其他賦形劑。可使用適合施用於眼睛 之任何藥理學上可接受之緩衝劑。組合物中可採用其他藥 劑用於各種目的。例如，可採用緩衝劑、防腐劑、共溶 劑、油、保濕劑、潤膚劑、穩定劑或抗氧化劑。可採用之 水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、 氣节烷銨、氣丁醇、硫柳汞、乙醇、對羥基苯甲酸曱酯、 聚乙稀醇、f醇及苯基乙基醇。料藥劑可以以重量計約 0.001至約5%(較佳為以重量計約〇 〇1%至約2%)之個別量存 在。如由美國食品與藥物管理局（United States FQQd狂以 Drug Administration ’ ”US FDA")所批准用於所需投藥途徑 之可採用的合適水溶性緩衝劑為碳_、㈣鈉、填酸 納、乙酸納、碳酸氫納等。料藥劑可以^以維持系統約 2與約11之間pH值之量存在。因此，以總組合物之重量 計，缓衝劑可多達約5%。調配物中亦可包括電解質，諸 如（但不限於）氣化鈉及氣化鉀。 在-態樣中，組合物之pH值在約4至約"之範圍内。或 者，組合物之PH值在約5至約9、、約6至約9或約W至約8之 123063.doc .108- 1343918 範圍内。在另—態樣中，組合物包含具有該等阳值範圍之 一者中之pH值的緩衝劑。 在另一態樣中，組合物具有約7之邱值。或纟，組合物 具有約7至約7.5之範圍内之PH值。 在又一態樣中，組合物具有約7.4之pH值。 在又一態樣中，組合物亦可包含經設計用以便於將組合 物投與至受檢者體内或促進在受檢者體内之生物可用性的 鲁黏度改質化合物。在又一態樣中，黏度改質化合物可經選 擇以使得組合物在投與至玻璃體中之後不會輕易分散。該 等化合物可増強組合物之黏度，其包括（但不限於）：單體 夕疋醇，諸如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合物多元醇，諸 如聚乙一醇，纖維素家族之各種聚合物，諸如羥丙基甲基 纖維素（"HPMC”）、羧曱基纖維素（，，CMC")納、㈣基纖維 素（"HPC”）；多醣，諸如玻糖醛醆及其鹽、硫酸軟骨素及 其鹽；葡聚糖，諸如葡聚糖70 ;水溶性蛋白，諸如明膠； 鲁乙浠基聚&物，諸如聚乙稀醇、聚乙稀〇比U各咬酮、聚雉酮 (povidone),卡波姆，諸如卡波姆934p、卡波姆941、卡波 或卡波姆974P及丙烯酸聚合物。一般而言’所要黏 度可在約1至約4〇〇厘泊（"cps")之範圍内。 在又態樣中’本發明提供一種用於治療、控制、減 鈥改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症之組合物。在一 貫施例中’組合物包含：（a)至少一種DIGRA、其前藥或其 醫藥學上可接受之鹽；（b)抗感染劑及（c)不同於該DIGRA 之'肖犬劑、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽。DIGRA '抗 123063.doc -109- 1343918 感染劑及不同於該DIGRA之消炎劑、其前藥及其醫藥學上 可接受之鹽係以有效治療、控制、減輕、改善或緩解病況 之量存在。在一實施例中，該消炎劑係選自由以下各物組 成之群：非類固醇消炎藥（”NSAID");過氧化體增殖劑活 化受體（"PPAR")配位體，諸如ppARa、ppARS或ρρΑΚγ配 位體；其組合及其混合物。
NSAID之非限制性實例為：胺基芳基羧酸衍生物（例如 依芬那酸（enfenamic acid) '依託芬那酯（et〇fenamate)、氟 芬那酸（flufenamic acid)、異尼辛（isonixin)、甲氣芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氟酸 (niflumic acid)、他尼氟酿（tainifiumate)、特羅芬那酯 (terofenamate)、托芬那酸（tolfenamic acid))、芳基乙酸衍
生物（例如醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛 (acemetacin)、阿氣芬酸（aici〇fenac)、胺芬酸（amfenac)、 哌胺托美丁（amtolmetin guacil)、溴芬酸（bromfenac)、丁 苯羥酸（bufexamac)、桂美辛（cinmetacin)、氣吡酸（cl〇pirac)、 雙氣芬酸鈉（diclofenac sodium)、依託度酸（etodolac)、聯 苯乙酸（felbinac)、芬克洛酸（fenci〇zic acid)、芬替酸 (fentiazac)、葡美辛（glucametacin)、異 丁芬酸（ibufenac)、 吲哚美辛（indomethacin)、三苯唑酸（isofez〇lac)、伊索克 酸（isoxepac)、氣那唑酸（lonazolac)、曱嗪酸（metiazinic acid)、莫苯嗤酸（mofezolac)、奥沙美辛（oxametacine)、°比拉 唑酸（pirazolac)、丙穀美辛（pr0giunletacin)、舒林酸 (sulindac)、塞拉米特（tiaramide)、托美丁（tolmetin)、屈0底 123063.doc -110- 新（tropesin)、佐美酸（zomepirac》、芳基丁酸衍生物（例如 布馬地宗（bumadizon)、布提布芬（butibufen)、芬布芬 (fenbufen)、聯苯丁酸（xenbucin))、芳基羧酸（例如環氣茚 酸（clidanac)、酮咯酸（ketorolac)、替諾立定（tinoridine))、 芳基丙酸衍生物（例如阿明洛芬（alminoprofen)、苯嗯洛芬 (benoxaprofen)、柏莫洛芬（bermoprofen)、布氣酸（bucl〇xic acid)、卡洛芬（carprofen)、非諾洛芬（fenoprofen) ' 氟諾洛 芬（flunoxaprofen)、氟比洛芬（flurbipr0fen)、布洛芬（ibupr〇fen)、 異丁普生（ibuproxam)、°引。朵洛芬（ind〇profen) '酮洛芬 (ketoprofen)、洛索洛芬（l0X0pr0fen)、萘普生（napr〇xen)、 奥沙普秦（oxaprozin)、°比嗣洛芬（piketoprofen)、°比洛芬 (pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、丙替嗪酸（pr〇tizinic acid)、舒洛％^ (suprofen)、°塞洛芬酸（tiaprofenic acid)、希 莫洛务（ximoprofen)、紮托洛芬（zaltoprofen))、°比°坐（例如 一本米。坐（difenamizole)、依匹唾（epirizole))、二氫。比。坐 _ (例如阿紮丙宗（apazone)、节η底立隆（benzpiperylon)、非普 拉宗（feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、嗎拉宗 (morazone)、經布宗（0Xyphenbutazone)、保泰松 (phenylbutazone)、派布宗（pipebuzone)、異丙安替比林 (propyphenazone)、雷米那酮（ramifenazone)、琥布宗 (suxibuzone)、嗔嗤 丁炎酮（thiazolinobutazone))、水楊酸 衍生物（例如醋胺沙洛（acetaminosalol)、阿司匹林（aspirin)、 貝諾S旨（benorylate)、漠水楊醇（bromosaligenin)、乙醯基水 杨酸的、一乳尼柳（diflunisal)、依特柳Sl(etersalate)、芬 123063.doc 1343918
度柳（fendosal)、龍膽酸（gentisic acid)、水楊酸乙二醇 酯、咪唑水楊酸酯、離胺酸乙醯基水楊酸酯、美塞拉明 (mesalamine)、嗎啉水楊酸酯、1-萘基水楊酸酯、奧沙拉 秦（olsalazine)、帕沙米特（parsalmide)、乙醯基水楊酸笨 酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺（salacetamide)、水楊醯胺鄰乙 酸、水楊硫酸、雙水揚δ旨（sal sal ate)、柳氮績β比〇定 (sulfasalazine))、噻嗪羧醯胺（例如安吡昔康（ampiroxicam)、 屈噁昔康（droxicam)、伊索昔康（isoxicam) '氣諾昔康 (lornoxicam)、。比羅昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam))、 ε-乙醯胺基己酸、S-(5'-腺皆）-L-蛋胺酸、3-胺基-4-經基丁 酸、阿米西群（amixetrine)、苄達酸（bendazac)、节達明 (benzydamine)、ct-沒藥醇（α-bisabolol)、布可隆（buc〇i〇me)、 聯苯°比胺（difenpiramide)、地他唑（ditazol)、依莫法宗 (emorfazone)、非普地醇（fepradinol)、愈創藍油烴 (guaiazulene)、萘 丁美酮（nabumetone)、尼美舒利（nimesu丨ide)、 奥沙西羅（oxaceprol)、瑞尼托林（paranyiine)、略立索唑 (perisoxal)、普羅喹宗（proquazone)、超氧化歧化酶、替尼 達普（tenidap)、齊留通（zileuton)、其生理學上可接受之 鹽、其組合及其混合物。 在本發明之另一態樣中，消炎劑為PPAR結合分子。在 一實施例中，該PPAR結合分子為PPARa結合分子、ppAR5 結合分子或ΡΡΑΙΙγ結合分子。在另一實施例中，該ppAR^ 合分子為PPARa、ΡΡΑΙΙδ或ΡΡΑΙΙγ促效劑。該ppAR配位體 結合至PPAR且活化PPAR以調節在其啟動子區域含有適當 123063.doc 112 1343918 過氧化體增殖劑反應元素之基因的表現。 ΡΡΑΙΙγ促效劑可抑制由人類巨噬細胞（C_Y. Jiang等人，
Nature，第 391 卷，82-86 (1998))及 T 淋巴細胞（A.E. Giorgini等人，Horm· Metab. Res，第 31 卷，1-4 (1999))產生 TNF-α及其他發炎細胞激素。最近，已顯示天然ρρΑΚγ促 效劑15-去氧基-Δ-12，14-前列腺素J2(或"15-去氧-Δ·]2，14-PG J2")抑制大鼠角臈内之新血管生成及血管生成（χ Xin 等人，J. Biol, Chem.第 274 卷：91 16-9121 (1999))。
Spiegelman等人於美國專利第6,242，196號揭示藉由使用 ΡΡΑΙΙγ促效劑抑制PPAR7反應性過度增殖細胞增殖之方 法；Spiegelman等人揭示多種合成ppARy促效劑以及用於 診斷ΡΡΑΙΙγ反應性過度增殖細胞之方法。本文涉及之所有 文獻均以引用的方式併入本文中。ppAR不同地表現於患 病與正常細胞中。ΡΡΑΙΙγ在眼睛之各種組織中表現至不同 程度，該等組織諸如視網膜及角膜之某些層、脈絡膜毛細 管、葡萄膜、結膜表皮及眼内肌（例如參見美國專利第 6,3 16,465號）。 在一態樣中，用於本發明之組合物或方法中之PPARy促 效劑為嗔"生院一綱、其衍生物或其類似物^嗟吐坑二飼基 PPARj促效劑之非限制性實例包括D比格列_ (pioglitazone)、曲格列 g同（tr〇g]itaz〇ne)、環格列酮 (ciglitazone)、恩格列酮（eng丨丨taz〇ne)、羅格列酮 (rosiglitazone)及其化學衍生物 其他ppAR<y促效劑包括氣 貝酸酯（Cl〇fibrate)(2-(4-氱笨氡基）·2_曱基丙酸乙酯）、氣 J23063.doc 113 1343918
貝酸（clofibric acid)(2-(4-氣笨氧基）_2_甲基丙酸）、GW 1929(Ν-(2_苄醒基苯基）-〇-(2_(甲基-2_D比啶基胺基）乙基卜 L-酪胺酸）、GW 7647(2-{{4-{2-{{(環己基胺基）羰基}(4-環 己基丁基）胺基}乙基}苯基}硫基卜2-甲基丙酸）及WY 14643({{4-氣-6-((2,3-二曱基笨基）胺基卜2_嘧啶基}硫基} 乙酸）。例如，GW 1929、GW 7647及WY 14643可購自 Koma Biotechnology，Inc. (Seoul，Korea)。在一實施例中， ΡΡΑΙΙγ促效劑為 1 5-去氧-△-12，14-PG J2。 PPAR-α促效劑之非限制性實例包括纖維酸酯，諸如非諾 貝特（fenofibrate)及吉非羅齊（gemfibrozii)。PPAR_§促效劑 之非限制性實例為GW501516(可購自Axxora LLC，San
Diego，California 或 EMD Bi〇sciences，Inc，San Dieg〇,
California) ° 在又一態樣中，製備本發明組合物之方法包含合併以下 各物：（i)至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之 鹽；及（Π)抗感染劑；及（iii)醫藥學上可接受之载劑。在_ 實施例中’該載劑可為無菌生理食鹽水溶液或生理學上可 接受之緩衝劑。在另一實施例中，諸如載劑包含疏水性介 質，諸如醫藥學上可接受之油。在又一實施例中，諸如載 劑包含疏水性物質與水之乳液β 生理學上可接受之緩衝劑包括（但不限於）磷酸鹽緩衝劑 或Tris-HCl緩衝劑（包含參（經甲基）胺基甲烷及Hci)。例 如，具有7.4之pH值之Tris-HCl緩衝劑包含3 g/1之參（羥甲 基）胺基曱烷及0.76 g/丨之HC丨。在又_態樣中，緩衝劑為 123063.doc 114 1343918 1 OX磷酸鹽緩衝劑生理食鹽水（"PBS”）或5X PBS溶液。 亦可發現在某些情況下適合或需要其他緩衝劑，諸如基 於在251下具有7.5之pKa且pH值在約6.8-8.2範圍内之 HEPES(N-{2-羥己基}哌嗪_：^，_{2_乙烷磺酸丨）的緩衝劑；基 於在25 C下具有7.1之pKa且pH值在約6.4-7.8範圍内之 BES(N，N-雙{2-羥乙基}2-胺基乙烷磺酸）的緩衝劑；基於在 2 5°C下具有7.2之pKa且pH值在約6.5-7.9範圍内之MOPS(3-{N-嗎琳基}丙烷磺酸）的緩衝劑；基於在25t下具有74之 pKj pH值在約6.8-8.2範圍内之丁丑呂…-參{羥甲基卜曱基-2-胺基乙烷磺酸）的緩衝劑；基於在25亡下具有76之1?1<：3且 pH值在約6.9-8.3範圍内之MOBS(4-{N-嗎啉基} 丁烷磺酸） 的緩衝劑；基於在25。C下具有7·52之pKa且pH值在約7-8.2 範圍内之DIPSO(3-(N，N-雙{2-經乙基}胺基）-2-經基丙烧）的 緩衝劑；基於在25〇C下具有7.61之pKa且pH值在約7-8.2範 圍内之TAPSO(2-羥基-3{參（羥曱基）甲胺基卜1-丙烷磺酸） 的緩衝劑；基於在25。(：下具有8.4之pKa且pH值在約7.7-9.1 範圍内之TAPS({(2-羥基-1，1-雙（羥甲基）乙基）胺基}_1_丙烷 磺酸）的緩衝劑；基於在25°C下具有8.9之pKa且pH值在約 8.2-9.6範圍内之TABS(N-參（羥甲基）甲基-4-胺基丁烷磺酸） 的緩衝劑；基於在25。(：下具有9.0之？1<：3且？^1值在約8.3-9.7 範圍内之AMPSO(N-(l,l-二甲基-2-羥乙基）-3-胺基-2-羥基 丙烷磺酸）的緩衝劑；基於在25°C下具有9.5之值 在約8.6-10.0範圍内之CHES(2-(環己基胺基）乙烷磺酸）的緩 衝劑；基於在25。(：下具有9.6之值在約8.9-10.3範 123063.doc 115 1343918 圍内之CAPSO(3-(環己基胺基）_2_羥基_丨_丙烷磺酸）的緩衝 劑；或基於在25°C下具有10.4之pKa且pH值在約9.7-11.1範 圍内之CAPS(3-(環己基胺基）_ι_丙烷磺酸）的緩衝劑。 在某些實施例中’於具有酸性pH(諸如約4至約6.8，或 者約5至約6.8)之緩衝劑中調配本發明之組合物。在該等實 施例中’組合物之緩衝劑容量有利地使得組合物在投與至 患者體内後可快速地達到生理pH值。 應瞭解’以下實例中各種組份或混合物之比例可經調整 用於適當情形中。 實例1 藉由混合表1中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 π。將5份（以重量計）混合物I與20份（以重量計）混合物π混 合1 5分鐘或1 5分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表1 成份 量 混合物I 鹽酸環丙沙星 0.2g 卡巴普爾(Carbopol)934P NF 0.25 g 純水 99.55 g 混合物II 丙二醇 5g EDTA 0.1 mg 式IV化合物 50 g 實例2 : 藉由混合表2中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 123063.doc -116- 1343918 【I。將5份（以重量計）混合物I與20份（以重量計）混合物11混 合1 5分鐘或1 5分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表2 成份 量 混合物I 莫西沙星 〇.2g 雙氣芬酸 〇.3g 卡巴普爾934PNF 0.25 g 純水 99.25 g 混合物II 丙二醇 5g EDTA 0.1 ms 式IV化合物 50 g 實例3 : 藉由混合表3中所列之成份獨立地製備兩種混合物Ϊ及 II。將5份（以重量計）混合物I與2〇份（以重量計）混合物Η混 合15分鐘或15分鐘以上。使用1 n NaOH將經合併混合物
之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表3 成份 量 混合物I 加替沙星 0.2 g 環格列酮 0.2 g _ 卡巴普爾934PNF 0.25 g _ 純水 99.35 g 混合物II 丙二醇 3g __ 三醋汀 7g __ 式II化合物 5〇 g _ EDTA 0.1 ms 123063.doc -117- 1343918 實例4 : 藉由混合表4中所列之成份獨立地製備兩種混合物I及 Π。將5份（以重量計）混合物I與20份（以重量計）混合物II混 合15分鐘或15分鐘以上。使用1 N NaOH將經合併混合物 之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表4 成份 量 混合物I 硫酸妥布黴素 0.3 g 吉非羅齊 0.3 g 卡巴普爾934PNF 0.25 g 橄欖油 99.15 g 混合物II 丙二醇 7g 甘油 3 g 式III化合物 50 g 環孢素A 5 g HAP (30%) 0.5 mg 二鹽酸阿來西定(Alexidine 2HC1) 1 -2 ppm 註："HAP”表示羥烷基膦酸酯，諸如稱為商標名稱 Dequest®之經烧基膦酸S旨。 實例5 : 將表5中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合 物。 123063.doc -118- 1343918 表5 成份 量(重量％) 聚維酮 1 HAP(30°/〇) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.5 曲氟尿苦 0.1 泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.25 BAK 10-100 ppm 純水 足量至100 註：”BAK"表示氣苄烷銨。 實例6 : 將表6中所列之成份一起混合至少15分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表6 成份 量(重量％) 聚維酮 1.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 膦甲酸納(Foscavir) 0.1 泰洛沙泊 0.25 二鹽酸阿來西定 1-2 ppm 純水 足量至100 實例7 : 將表7中所列之成份一起混合至少15分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 123063.doc -119- 表7 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 兩性黴素B 0.1 酮D各酸 0.3 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 1343918 實例8 : 將表8中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表8 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 咪康。坐 0.2 15-去氧-Δ-12,14-前列腺素J2 0.3 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 二鹽酸阿來西定 1-2 ppm 純水 足量至100 實例9 : 將表9中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 I23063.doc -120 - 表9 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 桿菌肽鋅 0.2 氟比洛芬 0.2 左氧氟沙星 0.3 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 1343918 實例1 0 : 將表1 0中所列之成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH值調整至6.2-6.4以產生本發明之組合物。 表10 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP (30%) 0.05 甘油 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 莫西沙星 0.2 15-去氧-Δ-12,14-前列腺素J2 0.3 克黴吐 0.2 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 二鹽酸阿來西定 1 -2 ppm 純水 足量至100 在另一態樣中，將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽及抗感染劑併入用於局部投藥、全身投藥、眼周注射 或玻璃體内注射之調配物中。可注射之玻璃體内調配物可 123063.doc -121 - 1343918 有利地包含對活性成份提供持續釋放（諸如歷時長於約1週 (或長於約1、2、3、4、5或6個月）之時間）之載劑。在某些 貫知例中’持續釋放調配物有利地包含可溶解於玻璃體中 或僅略溶於玻璃體令之載劑。該載劑可為油基液體、乳 液、凝膠或半固體。油基液體之非限制性實例包括蓖麻 油、花生油（peanut oil)、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽 油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油（arachis。丨丨）及液 ^ 體石蝶。 在一實施例中，本發明之化合物或組合物可使用精細規 格針（諸如25-30規袼）經玻璃體内注射（例如經由睫狀體之 平坦部）以治療或預防青光眼或其發展。通常向患者體内 投與約25 μΐ至約1〇〇 μΐ之量之包含DIGra、其前藥或其醫 藥學上可接受之鹽的組合物。該DIGRA、其前藥或其醫藥 學上可接受之鹽之濃度係選自上文揭示之範圍。 在又一態樣中，將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 φ 之鹽併入包含生物可降解物質之眼部裝置中且將該裝置植 入受檢者體内以提供對感染及其發炎後遺症之長期（例如 長於約1週，或長於約1、2、3、4、5或6個月）治療。該裝 置可由熟練醫師植入受檢者之眼晴或眼周組織中。 在又-態樣中，用於治療、控制 '減輕、改善或緩解眼 部感染及其發炎後遺症之方法包含：（a)提供包含以下各物 之組合物：（i)D丨GRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽及 (Π)抗感染劑；及（b)以足以治療、控制、減輕、改善或緩 解爻檢者之感染及其發炎後遺症之頻率向該受檢者投與足 123063.doc •122· 1343918 夠量之該組合物。 在一實施例中’ DIGRA係選自上文揭示之彼等digra。 在另一實施例中，該發炎為慢性發炎。 在又一實施例中，該眼部感染係選自由瞼緣炎、結膜 炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群。在一實施例中，該 眼部感染係選自由前瞼緣炎、後瞼緣炎、單純疮跨角膜 炎、帶狀疱疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎（諸 如鐮胞菌性角膜炎）、阿米巴變形蟲角膜炎、巨細胞病毒 視網膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疮療結膜炎、細菌性結膜 炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球炎、 沙眼及其組合組成之群。 在另一實施例中’組合物另外包含不同於DIGRA、其前 藥及其醫藥學上可接受之鹽之消炎劑。該消炎劑係選自上 文揭示之彼等消炎劑。DIGRA、其前藥、其醫藥學上可接 交之鹽、消炎劑及抗感染劑之濃度係於上文揭示之範圍内 選擇。 在另一態樣中，本發明之組合物係經玻璃體内或眼周投 與。在又一態樣中，將本發明之組合物併入眼部植入系統 或裝置中，且將該植入系統或裝置經手術植入患者眼睛後 4以供持續釋放活性成份。適用於本發明方法中之典型植 入系統或裝置包含具有活性成份浸潰或分散於其中之生物 可降解基質。用於持續釋放活性成份之眼部植人系統或裝 置的非限制f生實例揭示於美國專利第Μ%仍號第 ，773,019 號第 5>9〇2,598 E、帛 6,〇〇1，386 號、第 123063.doc •123· 1343918 該等專利以引用的方式併 6,051,576號及第 6,726,9 18號中 入本文中。 在又一態樣中，本發明之組合物以—週 次、一年一次、一年兩次、一年四次或以經判定適合於治 療、控制、減輕、改善或緩解感染及其發炎後遺症 次 月 投與。 糖皮質激素與DIGRA之比較 之頻率 泰 糖皮質激素治療之最常見不利作用之—A魅阳γ ^ • 4〜马頬固醇糖尿 病。該不利病況之原因在於藉由誘發對在由蛋白降解產生 之游離胺基酸的葡糖新生及代謝（糖皮質激素之分解代謝 作用）中所涉及之肝酶的轉錄而刺激肝臟中之葡糖新生。 肝臟中之分解代謝的重要酶為酪胺酸胺基轉移酶 ΓΤΑΤ”）。該之活性可自經處理大鼠肝腫瘤細胞之細胞 培養液中經光度計測定。因此，可藉由量測該酶之活性之 比較糖皮質激素之葡糖新生與DIGRA之葡糖新生。例如’ φ 在一種程序中，將細胞以測試物質（DIGRA或糖皮質激素） 處理24小時，且隨後量測TAT活性。隨後比較所選擇之 DIGRA與糖皮質激素之TAT活性。可使用其他肝酶替代 TAT，諸如磷烯醇丙_酸鹽羧基激酶、葡萄糖磷酸酶或 果糖-2,6-雙磷酸酶。或者，可直接量測動物模型中之血糖 含量且針對所選擇之病況與經糖皮質激素治療之個別受檢 者比較及針對相同病況與經DIGRA治療之彼等受檢者比 較0 糖皮質激素治療之另—不利結果為GC誘發之白内障。 123063.doc •124- 1343918 可藉由/¾體外定里化合物或組合物對流經透鏡狀細胞（諸 2哺乳動物透鏡狀上皮細胞）膜之鉀離子流量的作用來判 定該化合物或組合物之致白内障潛能。例如，該離子流可 藉由電生理學技術或離子流影像技術（諸如使用螢光染料） 來測定。用於測定化合物或組合物之致白内障潛能之例示 性活體外方法係揭示於美國專利申請案公開案 2004/02195 12中，其以引用的方式併入本文中。 糖皮質激素治療之又一不利結果為高血壓。可直接量測 對於發炎病況而言經糖皮質激素及DIGRA治療之類似匹配 受檢者的企壓並比較。 糖皮質激素治療之又一不利結果為受檢者體内之IQ?增 加。可直接量測對於病況而言經糖皮質激素及DIGra治療 之類似匹配受檢者的IOP並比較。 測試：具有式IV之DIGRA與兩種皮質類固醇及一種 NSAID在治療發炎中之比較 1. 引言 發炎過程起源多樣，且特徵在於涉及多種組份（均尚未 識別）之複雜細胞及分子事件。前列腺素屬於該等介體且 在某些形式之眼睛發炎中具有重要作用。兔眼中前房之穿 刺術由於破壞血-房水障壁（"BAB”）而誘發發炎反應，其至 少部分地由前列腺素E2介導[下文參考文獻1-3]。PGE2之眼 内或局部投藥破壞BAB[下文參考文獻4]。該研究中所採用 之治療時程類似於白内障手術之前外科醫師對患者所用之 臨床NSAID(歐可芬（Ocufen))治療時程。建議對兔穿刺 123063.doc -125- 1343918 術模型以不同劑量使用解離糖皮質激素受體促效劑（"B〇L_ 303242-X”，具有上文式IV之化合物）’評估與媒劑、地塞 米松、氣替潑諾及氟比洛芬相比之含水生物標記含量及虹 膜·睫狀體MPO活性。 2. 方法 2.1 藥物及物質 2.1.1.測試物品
BOL-303242-X(0.1%、0,5% 及 1% 局部調配物），批號 2676-MLC-107 1 Bauch & Lomb Incorporated (" B & L") Rochester, USA 〇 媒劑（10% PEG 33 50 ; 1% Tween 80 ;磷酸鹽緩衝劑pH 7.00)，批號 2676-MLC-107, B&L Rochester，USA。
Visumetazone®(0.1 %地塞米松局部調配物），批號 Visufarma，Rome, Italy °
Lotemax®(0.50/〇氯替潑諾局部調配物），批號078061， B&L IOM，Macherio，Italy。
Ocufen®(0.03%氟比洛芬局部調配物）’批號E45324, Allergan, Westport, Ireland。 2.2 動物 物種：兔 品種：New Zealand 來源：Morini(Reggio Emila, Italy) 性別：雄性 試驗開始時之年齡：1 0週 123063.doc -126- 1343918 試驗開始時之重量範圍：2 〇 2 4 Kg 動物總數：28 識別.4朵經字母數字編碼才票記(亦即A!意謂測試物品 A及動物1)。 證明：兔為用於藥效研究之標準非齧齒動物物種。經參 與之研究者判斷，該研究中所用之動物數目為適當進行該 類型研究必需之最小數目且與全球管理規則一致。 Λ φ 適應/檢疫：到達後’獸醫小組之-成員評估動物之整 體健康狀況。在接收動物與開始實驗之間歷時7天以使動 物適應實驗室環境且觀察其感染疾病之發展情況。 動物飼養.將所有動物圈養於具有恆定溫度（22± 1)、 濕度（相對，30%)且處於恆定明亮黑暗循環（在8 〇〇與 20.00之間開燈）下之經清潔且消毒之室中。可任意獲得市 售食物及自來水。剛好在實驗之前量測其體重（表丁心）。所 有動物均具有體重分布曲線中心部分（1〇%)中之體重。以 •來自相同供應商之具有類似年齡及體重之動物替代四隻 兔，因為其中二隻顯示眼睛發炎跡象且一隻在到達時死 亡。 動物福利條款.根據視覺及眼科研究協會（arv〇， Association for Research in Vision and Ophthalmology)^ 則對研究中使用之動物進行所有實驗。不存在經充分證實 允許在該研究中替代使用活動物之替代測試系統。已進行 各種努力來獲得最大量之資訊，同時將該研究所需之動物 數目降至最低。就吾所知，該研究並非不必要或重複的。 123063.doc •127- 1343918 研究方案由卡塔尼亞大學之實驗動物管理及使用委員會 (Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)評 審並批准，且與動物福利管理之可接受標準一致。 2.3 實驗準備 2 · 3.1研究設計及隨機化 將28隻兔隨機分配為如下表所示之7組（每組4隻動物）。 表8
組 兔之 數目 處理 觀察及量測 終止及檢定 I 4 CTR 在首次穿刺 術前之180、 120、90及30 min時及首次 穿刺術後之 15、30、90 min時，50 μΐ 之液滴 在首次穿刺術前之 180及5 min時及第二 次穿刺術前之5 min 時之臨床觀察及瞳 孔直徑。 0及2小時時之穿刺 術。 第二次穿刺術後 立即終止。 收集水狀液用於 PGE2、蛋白、白 血球及LTB4量 測。 收集虹膜-睫狀體 用於MP0活性量 測。 II 4 1%B0L III 4 0.5% BOL IV 4 0.1% B0L V 4 0.5% LE VI 4 0.1% Dex VII 4 0.03% F
CTR=媒劑；BOL=BOL-303242-X ; LE=依碳酸氣替潑諾； Dex =地塞米松；F=氟比洛芬 向每一測試物品隨機分配A至G之字母： A =媒劑（10% PEG3 3 5 0/1% Tween 80/PB pH 7.00) B =歐可芬（氟比洛芬0 · 0 3 %) C =韋美他宗（Visumetazone)(地塞米松0.1%) D=隆特明（Lotemax)(依碳酸氣替潑諾0.5%) E = BOL-303242-X 0.1%(1 mg/g) F = BOL-303242-X 0.5%(5 mg/g) 123063.doc -128- 1343918 G=BOL-303242-X 1%(10 mg/g) 2.3.2用於MPO檢定之試劑製備 2.3.2.1磷酸鹽緩衝劑（50 mM ; pH=6) 將3.9 g NaH2P04 2H20於容量瓶中以水溶解至500 ml。 以3 N NaOH將pH值調整至pH=6。 2_3.2.2溴化十六烷基三甲銨（〇,50/0) 將〇·5 g溴化十六烷基三曱銨溶解於1〇〇 ml磷酸鹽緩衝劑 中〇 2.3.2.3 二鹽酸鄰聯茴香胺（0-dianisidine 2HC1)(0_0167%)/ H2O2(0.0005%)溶液 新鮮製備溶液。將10微升H2〇2(30 wt·%)以水稀釋至i ml(溶液Ap將7.5 mg二鹽酸鄰聯茴香胺溶解於45 ml磷酸 鹽緩衝劑中且添加75 μΐ溶液A。 2-4 實驗方案 2.4.1動物處理及樣品收集 將每隻兔置於限制裝置中且以字母數字編碼標記。在首 次穿刺術前之180、120、90及30 min時，且隨後在首次穿 刺術後之丨5、30、90 min時將調配物滴注（50 μΐ)至兩隻 眼睛之結膜囊中《為進行首次穿刺術’藉由靜脈内注射 5 mg/kg Zoletil® (Virbac ; 2.5 mg/kg 鹽酸替來他明 (tiletamine HC1)及 2.5 mg/kg 鹽酸唑拉西泮（zolazepam HC1))將動物麻醉，且向眼睛投與一滴局部麻醉劑 (Novesina®，Novartis)。以連接至結核菌素注射器之％ α 針進行前房穿刺術；將針經由角膜引入前房，小心不損傷 123063.doc •129- 1343918 組織。首:欠穿刺術後兩小時，以O·4 ml Tanax®(Intervet International Β·ν.)將動物處死且進行第二次穿刺術。在第 二次穿刺術時移除約⑽μ1水狀液。立即將水狀液分為四 份等分試樣’且儲存於孩下直至分析。隨後摘除兩隻 眼睛且小心切除虹骐_睫狀體，置於聚丙烯管中’且儲存 於-80°C下直至分析。 2.4.2瞳孔直徑量測 在百次穿刺術前之！80 min及5 min及第二次穿刺術前之5 min時以CaStroviej0測徑規量測兩隻眼睛之瞳孔直徑。 2.4.3臨床評估 在首次穿刺術前之1 80 min及5 min及第二次穿刺術前之5 min時，由狹縫燈（4179-T ; Sbisa，Italy)進行兩隻眼睛之 臨床評估。根據以下流程分配臨床分值： 0 =正常 1=虹膜及結膜血管之離散擴張 2 =虹膜及結膜血管之中等擴張 3 =前房具有炫光之劇烈虹膜充血 4 =前房具有炫光且存在纖維素樣滲出物之劇烈虹膜充血 2.4.4前列腺素E2(PGE2)量測 對於水狀液申PGE2之定量測定，使用PGE2免疫檢定套 組（R&D Systems ;目錄號KGE004 ;批號 240010)。將 ^微 升或16 μ]水狀液以該套組所提供之校準器稀釋溶液稀釋至 110 μΐ或160 μΐ。將1〇〇微升樣品及標準物負載至％孔板中 且記錄於板布局圖中。在套組中所述之檢定程序後，處理 123063.doc -130- 1343918 樣品。使用設定為450 nm(於540 nm下校正波長）之微定量 盤式讀取器（GDV，Italy;型號DV 990 B/V6)來進行校正並 分析樣品。 2.4·5蛋白量測 對於水狀液中之蛋白濃度測定，使用蛋白定量套組 (Fluka ;目錄號77371 ;批號1303129)。將5微升水狀液以 水稀釋至100 μΐ。將20微升樣品及標準物負載至96孔板中 且記錄於板布局圖中。在套組中所述之檢定程序後，處理 樣品。使用設定為670 nm之微定量盤式讀取器（GDV, Italy ;型號DV 990 B/V6)來進行校正並分析樣品。 2.4.6白血球（PMN)量測 對於白球數目之測定’使用血球計（Improved
Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific)及 Polyvar 2顯微鏡（Reichert-Jung)。 2.4.7 白三烯素B4(LTB4)量測 對於水狀液中LTB4濃度之定量測定，使用LTB4免疫檢定 套組（R&D Systems ;目錄號KGE006 ;批號 243623)。將 11 μΐ永狀液以該套組所提供之校準器稀釋溶液稀釋至1 j 〇 μΐ。將1 00 μΐ樣品及標準物負載至96孔板中且記錄於板布 局圖中。在套組中所述之檢定程序後，處理樣品。使用設 定為450 nm(於540 nm下校正波長）之微定量盤式讀取器 (GDV，Italy ;型號DV 990 B/V6)來進行校正並分析樣品。 2.4_8 骨趙過氧化酶（Myeloperoxidase，MPO)量測 如Wi 11 iams等人[5]先前所述量測MPO之活性。將虹膜- 123063.doc • 131 - 1343918 睫狀體小心乾燥、稱重且浸沒於i ml溴化十六烷基三甲銨 溶液中。隨後將樣品藉由超音均質器（HD 2〇7〇, Bandeiin electronic)於冰上超音波處理1〇 sec，凍融3次，超音波處 理10 sec且於14,000 g下離心1〇 min以移除細胞碎片。將上 清液之等分試樣（40-200 μΐ)以二鹽酸鄰聯茴香胺/h2〇2溶液 稀釋至3 m卜藉由分光光度計（uv/vis Spectr〇meter
Lambda EZ 201; Perkin Elmer)連續監控 460 rnn下吸光度之 變化。對每一樣品測定線之斜率（Δ/η^η)且將其用於如下計 算組織中ΜΡΟ單元之數目： ΜΡΟ 單元 / g = ε. μΐ · mg 其 _ : ε= 11 ·3 mM·1 〇 將值表示為ΜΡΟ單元/公克組織。 2.5 數據分析 將瞳孔直徑、PGE2、蛋白、PMN及MPO表示為平均土SEM。 φ 使用單因子變異數分析（one way ANOVA)，繼而藉由紐 曼-柯爾氏事後測試（Newman-Keuls post hoc test)來進行統 計學分析。將臨床分值表示為眼睛之。/Q，且使用克·瓦二氏 法（Kruskal-Wallis)，繼而藉由鄧恩氏事後測試（Dunn post hoc test)進行統計學分析。在兩種情況下，均認為P<0.05 具有統計顯著性。使用Prism 4軟體（GraphPad Software， Inc.)進行分析及圖示。 3. 結果 3-1 睹孔直徑量測 123063.doc •132- 1343918 原始數據呈現於表T-2及T-3中。在C RT與所有處理之間 未發現統計顯著性。 3.2 臨床評估 原始數據呈現於表Τ·4及T-5中。僅0.5% LE之組對於CTR 顯示顯著差異（ρ<0.05)。 3.3 前列腺素E2(PGE2)量測 原始數據呈現於表T-6及T-7中。處理0.03% F、0.5% LE、0.1°/。BOL及0_5。/。BOL對於CTR具有統計顯著性 擊（p<G.05)。 3.4蛋白量測 原始數據呈現於表T-8及T-9中《已發現處理0.03% F及 1% BOL對於CTR具有ρ<〇·〇〇1之統計顯著性，且0.5% b〇L 對於CTR具有ρ<〇·〇5之統計顯著性。 3.5 白血球（ΡΜΝ)量測 原始數據呈現於表Τ-10及Τ-11中。所有處理對於CTR均 ^ 具有統計顯著性（ρ<0.001)。 3,6白三烯素84(1^^4)量測 所有樣品均處於檢定定量（約〇.2 ng/ml)之限制下。 3.7 骨髓過氧化酶（MPO)量測 原始數據呈現於表T-12及T-13中。已發現所有處理對於 CTR均具有統計顯著性，對於〇 〇3% ρ而言p<0 〇1，且對於 〇·10/〇 Dex、0.5% LE、0.1% BOL、0.5〇/〇 BOL及 1% BOL 而 言 P<0.001。 4. 討論 I23063.doc 133- 1343918 來自所得數據之初步結論為： • BOL-303242-X在該模型中具有活性。 •在BOL-303242-X及NSAID與類固醆陪 胡U醇綸性對照物之該 等濃度之間不存在大的差異。 對於BOL-303242-X不存在劇烈劑量反應，或許因為處 於最大功效下或藥物最大暴露於該等劑量。然而，結果顯 示B〇L-303242-X為有效消炎藥，正如某些通常所接受之 先前技術之類固醇或NSAID。某些其他極為初步之2據 (未顯示）表明BOL-303242-X不具有皮質類固醇之某些副作 用。 5· 參考文獻 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood- aqueous barrier. Exp Eye Res, 25，483-498。 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of
prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448 « 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res，20, 255-270 0 4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides.
In: Sears, ML (編)Pharmacology of the Eye.
SpΓinger-Verlag，NewYork，第 3 1 1-365 頁° -134- 123063.doc i 1343918 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity。 Curr Eye Res 2:465-469 0 表T-l 剛好在實驗之前之兔體重
兔ID 性別 體重(g) A1 M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 B1 M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 D1 M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 FI M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 G1 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 平均±S.D. 2236.8±89.2 123063.doc -135 - 1343918 表τ-2 -⑽―基準)、_5min(首次穿刺術前及 •M15 mm(第二次穿刺術前之5 時瞳孔直徑之原 始數據，及所計算之+ 1丨5 min時之值與_丨8〇爪卜時 之值之間的差異 處理 兔ID 眼晴 直徑(mm) T1 :-180 min T2:-5 min T3 :+115 min △(T3-T1) CTR A1 -〇2L_ 6.0 5.5 4.0 -2.0 sx 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 -DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 sx 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 sx 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 ~~mr~ 6.0 6.5 5.0 •1.0 sx 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F B1 5.0 6.0 4.0 -1.0 sx 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 ~WT~ 7.0 6.5 5.5 -1.5 ~sx~~ 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 6.0 6.5 4.5 -1.5 sx 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 ~wT~ 5.5 6.0 5.5 0.0 6.0 5.5 5.0 -1.0 0.1% Dex Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 ~s5T~~ 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 ~D)T^ -^H 5.5 6.5 6.0 0.5 sx 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 -DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 sx 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 ~s5T~ 7.0 7.5 6.5 -0.5
123063.doc 136- 1343918
0.5% LE D1 DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 0.1% BOL El DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 -1.5 SX 6.5 7.0 6.0 -0.5 E3 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 -1.0 E4 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 0.5% BOL FI DX 8.0 8.0 6.5 -1.5 SX 8.0 8.0 6.5 -1.5 F2 DX 7.0 7.0 6.5 -0.5 SX 7.0 7.0 6.0 -1.0 F3 DX 7.5 7.5 7.0 -0.5 SX 8.0 8.0 7.0 -1.0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.0 6.5 -1.0 1%B0L G1 DX 6.0 6.0 5.5 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 G2 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 G3 DX 6.5 7.0 5.5 -1.0 SX 6.5 7.0 5.0 -1.5 G4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.0 6.0 -0.5 123063.doc 137· 1343918 表T-3 T3=+li5 min(第二次穿刺術前之5 min)時之瞳孔直 徑值與T1=_180 min(基準）時之瞳孔直徑值之間的 差異（平均±SEM)。 處理 兔組ID 平均(mm) Δ(Τ3-Τη SEM n CTR A -1.4 0.12 8 0.03% F B -0.9 0.22 8 0.1% Dex C "0.8 0.30 8 0.5% LE D -0.9 0.18 8 0.1% BOL E -1.1 ~ 0.16 8 0.5% BOL F -1.0 0.13 8 1%B0L G -0.9 0.15 8 表Τ·4 -180 min(基準）、-5 min(首次穿刺術前之5 min)及 + 115 min(第二次穿刺術前之5 min)時之臨床分值的 原始數據
處理 兔ID 眼睛 臨床分值 -180 min -5 min +115 min CTR A1 DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 123063.doc •138· 1343918
0.1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.5% LE D1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.5% BOL FI DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1%B0L G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 123063.doc 139- 1343918 表Τ-5 -180 min(基準）、-5 min(首次穿刺術前之5 min)及 +11 5 min(第二次穿刺術前之5 min)時表示為眼睛百 分比之臨床分值。
處理 兔組ID 數目 (眼睛） 分值(％) 0 1 2 3 4 CTR A 8 100 — — — — 0.03% F B 8 100 — — — -- 0.1% Dex C 8 100 — -- — — 0.5% LE D 8 100 — — — — 0.1% BOL E 8 100 — — — — 0.5% BOL F 8 100 一 — — — 1%B0L G 8 100 — — — — -5 min CTR A 8 75 25 -- — — 0.03% F B 8 100 — 一 — — 0.1% Dex C 8 75 25 — — -- 0.5% LE D 8 100 — 一 — — 0.1% BOL E 8 100 — — — — 0.5% BOL F 8 100 — — — — 1%B0L G 8 100 — — — — 十115 min CTR A 8 — — 25 75 — 0.03% F B 8 — 一 100 — — 0.1% Dex C δ — 75 — 25 — 0.5% LE D 8 ~ 75 25 — — 0.1% BOL E 8 — — 75 25 — 0.5% BOL F 8 — 37.5 62.5 — — 1%B0L G 8 ~ — 100 一 — 123063.doc 140- 1343918 表T-6 第二次穿刺術時所收集之水狀液樣品中PGE2含量 的原始數據
處理 樣品 pge2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3.81 2-A1-SX 2.91 2-A2-DX 4.77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1.46 2-A3-SX 3.00 2-A4-DX 1.87 2-A4-SX 1.88 0.03% F 2-B1-DX 1.04 2-B1-SX 0.75 2-B2-DX 0.85 2-B2-SX 1.11 2-B3-DX 2.11 2-B3-SX 0.93 2-B4-DX 0.61 2-B4-SX 2.11 0.1% Dex 2-C1-DX 2.51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2.32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2.10 2-C3-SX 3.03 2-C4-DX 2.32 2-C4-SX 1.30 0.5% LE 2-D1-DX 2n/d 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0.23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 123063.doc 141 · 1343918
0.1% BOL 2-E1-DX 1.62 2-E1-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0.5% BOL 2-F1-DX 2.31 2-F1-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 1%B0L 2-G1-DX 0.50 2-G1-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D 七/八=不可獲得 2n/d=於定量限制下不可偵測 ® 表T-7 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PGE2含量 (平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (ng/ml) SEM n CTR A 2.815 0.449 7 0.03% F B 1.189 0.209 8 0.1% Dex C 2.263 0.232 6 0.5% LE D 0.672 0.250 3 0.1% BOL E 1.452 0.221 6 0.5% BOL F 1.384 0.306 7 1%B0L G 2.168 0.586 6 123063.doc • 142 - 1343918 表T-8 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之蛋白含量 的原始數據
處理 樣品 蛋白 (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50.24 2-A1-SX 53.51 2-A2-DX 28.73 2-A2-SX *N/A 2-A3-DX 40.09 2-A3-SX 30.84 2-A4-DX 41.79 2-A4-SX 30.35 0.03% F 2-B1-DX 20.78 2-B1-SX 28.80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23.41 2-B3-DX 20.21 2-B3-SX 17.53 2-B4-DX 15.12 2-B4-SX 20.52 0.1% Dex 2-C1-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 123063.doc 143 - 1343918
0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 0.5% BOL 2-F1-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1%B0L 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 4/八=不可獲得 表T-9 第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之蛋白含量 鲁 （平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (mg/ml) SEM n CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1%B0L G 21.435 1.529 8 123063.doc 144 - 1343918 表Τ-1 0第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PMN數目 的原始數據
處理 樣品 PMN (數目/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX *Ν/Α 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0.03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX Ν/Α 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0.1% Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX Ν/Α 2-C2-DX 20 2-C2-SX Ν/Α 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX Ν/Α 2-D1-SX Ν/Α 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 123063.doc 145 - 1343918 0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0.5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1%B0L 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
]N/A =不可獲得
表Τ-ll第二次穿刺術時所收集水狀液樣品中之PMN數目 (平均土SEM)。 處理 樣品組 平均 (數目/μΐ) SEM η CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 l%BOL G 28.750 2.950 8 123063.doc 146- 1343918 表Τ-1 2第二次穿刺術時所收集虹膜-睫狀體樣品中之MPO 活性的原始數據。
處理 樣品 虹膜-睫狀 體重量(mg) 1體積(μΐ) 2 Δ/min ΜΡΟ單元/g CTR A1-DX 41.7 40 0.021 1.11 A1-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F B1-DX 39.5 100 0.049 1.10 B1-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 0.1% Dex C1-DX 36.4 100 0.029 0.71 C1-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 43.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 0.5% LE D1-DX 38.9 200 0.026 0.30 D1-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 D3-DX 46.3 200 0.076 0.73 D3-SX 41.9 200 0.096 1.01 D4-DX 46.7 3ν/α Ν/Α Ν/Α D4-SX 32.9 Ν/Α Ν/Α Ν/Α 123063.doc 147- 1343918
0.1% BOL E1-DX 43.6 100 0.051 1.04 E1-SX 37.2 100 0.042 1.00 E2-DX 32.6 100 0.042 1.14 E2-SX 37.4 100 0.045 1.06 E3-DX 36.2 100 0.050 1.22 E3-SX 45.1 100 0.031 0.61 E4-DX 30.4 100 0.036 1.05 E4-SX 42.3 100 0.031 0.65 0.5% BOL F1-DX 45.8 100 0.044 0.85 F1-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1%B0L G1-DX 32.4 100 0.024 0.66 G1-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 1體積=用於分析之稀釋至3 ml之上清液等分試樣（μΐ) 鲁 2A/min =每隔1 5 sec，歷時5 min記錄之線的平均斜率 3N/A=不可獲得 表T-13第二次穿刺術時所收集虹膜-睫狀體樣品中之MPO 活性（平均土SEM)。 處理 樣品組 平均MPO單元/g SEM n CTR A 1.703 0.297 8 0.03% F B 0.906 0.151 8 0.1% Dex C 0.618 0.106 8 0.5% LE D 0.661 0.102 6 0.1% BOL E 0.971 0.079 8 0.5% BOL F 0.775 0.058 8 l%BOL G 0.542 0.083 8 I23063.doc -148 - 1343918
儘管先前已描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術 者應瞭解，在不偏離隨附申請專利範圍所定義之本發明之 精神及範疇下，可對其進行多種等效、修改、替代及變 化。 I23063.doc •149-

Claims (1)

1343918 第096128888號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(丨⑻年^) 十、申請專利範圍： -種組合物’其包含：（a)具式以之解離糖皮質激素受體 促效劑（DIGRA")或其醫藥學上可接受之鹽；（b)抗感染 劑，及（c)生理學上可接受之載劑：其中該DIGRA或其醫 藥學上可接受之鹽、以及該抗感染劑係以足以有效治 療、控制、減輕、改善或緩解眼部感染及其發炎後遺症 之量存在於該組合物中；且其中該組合物所引起之眼内 壓增南較地塞米松（dexamethas〇ne)為低
(IV) 2. 如凊求項1之組合物’其中該眼部感染係選自由瞼緣 炎、結骐炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群β 3. 如請求項1之組合物，其中該眼部感染係選自由前瞼緣 炎、後驗緣炎、單純疱疹角膜炎、帶狀疱疹角膜炎、細 菌性角膜炎、真菌性角膜炎、鐮胞菌性角膜炎、阿米巴 變形蟲角膜炎（acanthamoeba keratitis)、巨細胞病毒視網 膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱疹結膜炎、細菌性結膜 炎、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球 炎、沙眼及其組合組成之群。 4. 如清求項1之組合物，其中該抗感染劑係選自由以下各 物組成之群：桿菌肽鋅（bacitracin zinc)、氣徽素 (chloramphenicol)、鹽酸環丙沙星（ciprofloxacin hydrochloride)、 123063-1000114.doc 1343918 紅黴素（erythromycin) '加替沙星（gatifloxacin)、硫酸慶 大黴素（gentamycin sulfate)、左氧氟沙星（levofloxacin)、莫 西沙星（moxifloxacin)、氧氟沙星（ofloxacin)、確胺醋醯 納（sulfacetamide sodium)、多黏菌素 B(polymyxin B)、硫 酸妥布黴素（tobramycin sulfate)、曲氟尿苷（trifluridine)、阿 糖腺苷（vidarabine)、阿昔洛韋（acyclovir)、伐昔洛韋 (valacyclovir)、泛昔洛韋（famcyclovir)、膦甲酸鹽 (foscarnet)、更昔洛韋（ganciclovir)、福米韋生（formivirsen)、 西多福韋（cidofovir)、兩性黴素B(amphotericin B)、那他 黴素（natamycin)、氟康唑（fluconazole)、伊曲康唑 (itraconazole) 、_ 康 α坐（ketoconazole)、咪康嗤 (miconazole)、硫酸多黏菌素B、硫酸新黴素（ne〇myein sulfate)、克徵。全（clotrimazole)、羥乙磺酸丙氧笨脒 (propamidine isethionate) ' 聚環己雙胍（polyhexamethylene biguanide)、氣己定（chl〇rhexidine)、乙胺 〇密咬 (pyrimethamine)、石黃胺。密 〇定（suifadiazine)、亞葉酸 (folinic acid，leucovorin)、克林黴素（enndamycin)、三 甲氧节0定-磺胺甲噁唑（trimethoprim_sulfarneth〇xaz〇le)及 其組合。 5. 如請求項3之組合物，其另外包含額外消炎劑，該額外 消炎劑係選自由以下各物組成之群：NSAm、ppAR配位 體、其組合及其混合物。 6. —種如請求項丨之組合物之用途，其係製造用於治療、 #制減t、改善或緩解眼部感染及其後遺症之藥劑。 123063-1000114.doc 1343918 7·如明求項6之用途，其中該組合物另外包含額外消炎 劑。 8. 4 °月求項7之用途，其中該額外消炎劑係選自由以下各 物▲成之群：NSAID、ppAR配位體、其組合及其混合 物。 9.如明求項6之用途，其中該眼部感染係選自由瞼緣炎、 結膜炎、角膜炎、沙眼及其組合組成之群。 1 0.如咕求項6之用途，其中該眼部感染係選自由前瞼緣 炎 '後瞼緣炎、單純疱疹角膜炎、帶狀疱疹角膜炎、細 菌f生角犋炎、真菌性角膜炎、鐮胞菌性角膜炎、阿米巴 又形触角膜炎（acantham〇eba keratiUs)、巨細胞病毒視網 膜炎、弓蟲視網膜炎、帶狀疱疹結膜炎、細菌性結膜 犬、水狀液及玻璃狀液之細菌感染、眼内炎、全眼球 炎 '沙眼及其組合組成之群。 11. -種製造用於治療眼部感染及其發炎後遺症之組合物之 方法’ έ亥方法包含： (a)知_供具式IV之DIGRA或其醫藥學
上可接受之鹽 ch3 (IV) 該抗感染劑與醫藥學上可接受之載劑合併 123063-1000H4.doc
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