TWI325425B - Azaindole-2-carboxamide derivatives - Google Patents

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1325425 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種新穎的氮雜吲哚_2_甲醯胺衍生物，其 製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。本發明 之活性化合物適用於治療肥胖症及其他病症。 詳言之，本發明係關於一種以下通式之化合物：

. 其中 R1係選自由以下各基組成之群： 低碳烧基、低碳烯基、低碳块基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、 φ 低碳烷氧基烷基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烷基胺基烷基、 低碳二烷基胺甲醯基烷基、 本基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳炫 基、低碳鹵代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代、 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥基 115381.doc 1325425 烷基之基團取代、 低碳雜芳基烧基’其中雜芳基環可未經取代或經一或 兩個獨立地選自低碳烷基、齒素、低碳烧氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、及 低奴雜環基烧基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代； R2 係選自由以下各基組成之群：氫、 低碳烧基、低碳稀基、低碳快基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二炫·基胺基烧基、 低碳二烷基胺甲醯基烷基、 苯基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、低碳画代烧氧基及低碳經基燒基之基團取代、 低碳笨基烷基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥基 烷基之基團取代、 低碳雜芳基烷基，其中雜芳基環可未經取代或經一或 兩個獨立地選自低碳烷基 '卣素、低碳烷氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、及 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代；或 R及R2連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有另一選 115381.doc 1325425 * 自氮、氧或硫之雜原子、亞磺醯基或磺醯基之4、5、 6或7員飽和或部分不飽和雜環， 該飽和或部分不飽和雜環 未經取代或經一、兩或三個獨立地選自以下各基之基 團取代：低碳烷基、函素、齒代烷基、羥基、低碳羥 基烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯基、节基、吡咬基 及胺甲醯基，或 係與本環縮合，該本環未經取代或經一個、兩個或三 個獨立地選自低碳烷基、低碳烷氧基及齒素之基團取 - 代； • R3係選自由以下各基組成之群：氫、低碳烷基、低碳羥 基烷基、 低碳烷氧基烷基、低碳函代烷基、低碳環烷基烷基、 低碳烷酿基、低碳氰基烷基、低碳烷基磺醯基、 苯磺醯基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨立地 φ 選自低碳烧基、鹵素、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧 基及低碳經基烧基之基團取代； 笨基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、齒素、低碳烷氧基、低碳齒代烷氧基及低碳羥 基烷基之基團取代； 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、自素、低碳烷氧基、低碳鹵代 烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代；及 雜芳基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 H5381.doc • 8 - 基或齒素之基團取代； 為氫或鹵素； 為選自以下各基之基團：

R八(CH2)n^^ 及 R12

Het4 其中 m為0、1或2 ; n 為0、1或2 ; Χ 係選自 CR13R13'、0及 S ; R6、R6’、R7、R7'、R8、R8'、R13 及 R13'彼此獨立地選自 由氫、低碳烷基、羥基、鹵素及二烷基胺基組成之 群’或 R7與R13—起形成一雙鍵； P 為0、1或2 ; R9係選自低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及低碳 笨基烷基； q 為〇、1或2; ^5381.d〇i -9- 1325425 r1q為低碳烷基； R11為低碳烷基； R12為低碳烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 式I之化合物為組織胺3受體（H3受體）之拮抗劑及/或反向 促效劑。 組織胺（2-(4-咪唑基）乙胺）為一種胺屬神經傳遞質，.其廣 泛遍佈全身，例如胃腸道（Burks 1994於Johnson L.R.編 輯，Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY，第211-242頁）。組織胺調節多種消化病理生理活動， 如胃酸分泌、腸道運動（Leurs.等人，Br J. Pharmacol. 1991， 102，第179-185頁）、血管舒縮性反應、腸道發炎性反應及 過敏性反應（Raithel 等人，1111;.八1*(：11.入11618)^11111111111〇1· 1995，108，127-133)。在哺乳動物腦中，組織胺係在集中 見於後部基底下視丘之結節乳頭核中之組織胺型細胞體内 合成。組織胺型細胞體自後部基底下視丘之結節乳頭核投 射於各個腦區域。（Panula等人，？1：〇〇.\&化人〇&(1.8(^· USA 1984，81，2572-2576 ; Inagaki等人，J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300)〇 根據當前知識，組織胺經由四個不同組織胺受體（組織 胺HI、H2、H3及H4受體）介導其在CNS與末稍中之所有作 用。 H3受體主要位於中樞神經系統（CNS)中。作為自受體， 115381.doc -10· 1325425 H3受體原構性抑制來自組織胺型神經元之組織胺的合成及 分泌（Arrang 等人，Nature 1983，302，832-837 ; Arrang 等人，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體， H3受體亦調節中樞神經系統與諸如肺、心血管系統及胃腸 道之末梢器官中的尤其諸如乙醯膽鹼、多巴胺 (dopamine)、企清素及去曱腎上腺素之神經傳遞素之釋放 (Clapham 及 Kilpatrik，Br· J. Pharmacol. 1982，107，919- 923 ; Blandina 等人於 The Histamine H3 Receptor(Leurs RL 及 Timmermann H編輯，1998，第 27-40 頁，Elsevier, Amsterdam， The Netherlands)^ H3受體為原構性活性的，意謂即使無外 源組織胺，該受體緊張性地經活化》在諸如H3受體之抑制 受體情況下，該固有活性引起神經傳遞素釋放之緊張性抑 制。因此，H3R拮抗劑亦應具有反向促效劑活性以阻滯外 源組織胺效應且使受體自其原構性活性（抑制）形式轉移為 中性狀態，此可為重要的。 H3受體在哺乳動物CNS中之廣泛分佈指示該受體之生理 學作用。因此，已提出作為多種適應症中之新穎藥物開發 目標之治療潛能。 H3R配位體（拮抗劑、反向促效劑、促效劑或部分促效 劑）之投與可影響腦及末梢中之組織胺含量或神經傳遞素 之分泌且因此可適用於治療數種病症。該等病症包括肥胖 症（Masaki 等人；Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748 ；

Hancock等人，European J. of Pharmacol. 2004，487，183-1 97);心血管病症’諸如急性心肌梗塞；癡呆及認知障 115381.doc 1325425 • 礙，諸如注意力不足過動症（ADHD)及阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease);神經病症，諸如精神分裂症、抑鬱 症、瘤癇症、帕金森氏病症（parkinson，s disease)及發作或 抽搐；睡眠障礙；發作性睡病；疼痛；腸胃病症；前庭功 月t*失調’諸如梅尼爾綜合症（M〇rbus Meniere);藥物溢用 及動暈症（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11) 〇 【發明内容】 因此，本發明之一目標在於提供選擇性的直接起作用之 H3受體拮抗劑或反向促效劑。該等拮抗劑/反向促效劑適 • 用作治療活性物質，尤其在治療及/或預防與H3受體之調 節相關聯之疾病中。 在本說明書中，術語"烷基"單獨或與其他基團組合時係 指具有1至20個碳原子、較佳！至16個碳原子更佳】至ι〇 個碳原子之支鏈或直鏈單價飽和脂肪烴基團。 術語"低碳烷基"或"CrC8烷基"單獨或組合時表示具有i 參 至8個碳原子之直鏈或支鏈烷基、較佳具有1至6個碳原子 之直鏈或支鏈烷基且尤佳具有丨至4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基。直鏈及支鏈CrC8烷基之實例為曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、.異構 己基、異構庚基及異構辛基，較佳為甲基及乙基且最佳為 甲基。 ’ 術語"低碳烯基"或”C2-C8烯基"單獨或組合時表示包含烯 鍵及高達8個碳原子、較佳高達6個碳原子尤佳高達4個 碳原子之直鏈或支鏈烴基。稀基之實例為乙稀基、i丙稀 115381.doc •12- 1325425 基、2-丙烯基、異丙烯基、丨_丁烯基、2_丁烯基、％丁烯 基及異丁烯基。一較佳實例為2_丙烯基。 術語"低碳炔基"或"(VC8炔基"單獨或組合時表示包含=

術浯環烷基"或"C：3·7環烷基"表示含有3至7個碳原子之 飽和碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環已基或環 庚基。尤佳為環丙基 '環戊基及環已基。 術語"低碳環烷基烷基"或"C3·7環烷基_Ci s烷基"係指如 上所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係 經環院基置換。一較佳實例為環丙基甲基。 術語"烷氧基"係指R，-〇-基團，其中R，為低碳烷基且術語 ”低碳烧基”具有先前給出之含義。低碳烷氧基之實例為（例 如）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、

鍵及高達8個碳原子、較佳高達6個碳原子、尤其較佳高達 4個碳原子之直鏈或支鏈烴基。炔基之實例為乙炔基、丄_ 丙块基或2_丙块基。一較佳實例為2_丙炔基。 異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧基及乙 氧基且最佳為甲氧基。 術語"低碳烷氧基烷基"或"Cw烷氧基-Ci-8烷基"係指如 上所疋義之低碳烧基’其中低碳烧基之至少一個氮原子係 經烷氧基（較佳為甲氧基或乙氧基）置換。較佳之低碳烷氧 基烷基為2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。 術語"烷基硫基••或"Cw烷基硫基"係指R，-S-基團，其中 R為低碳烷基且術語"低碳烷基"具有先前給出之含義。烧 基硫基之實例為（例如）曱基硫基或乙基硫基。 115381.doc •13- 1325425 術語"低碳烷基硫基烷基"或"Cw烷基硫基-Cl8烧基"係 指如上所定義之低碳_烧基，其中低碳烧基之至少一個氫原 子係經烧基硫基（較佳為甲基硫基）置換。較佳低碳烧基硫 基烷基之一實例為2-甲基硫基乙基。 術語"烷基磺醯基"或"低碳烷基磺醯基"係指尺，_8(〇)2_基 團，其中R·為低碳烷基且術語"低碳烷基”具有先前給出之 含義。院基績酿基之實例為（例如）曱基續酿基或乙基續酿 基。 術語"鹵素••係指氟、氯、溴及碘，其中氟、氣及演較 佳。 術s吾"低碳函代烧基”或11齒素-C1 · s烧基"係指如上所定義 之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係經齒素原 子（較佳為氟或氯，最佳為氟）置換。較佳之鹵代低碳烧基 為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及氯甲基，其中三氟曱基 尤佳。 術語"低碳鹵代烷氧基••或"鹵素-Cw烷氧基"係指如上所 定義之低碳烧氧基’其中低碳烧氧基之至少一個氫原子係 經鹵素原子（較佳為氟或氯，最佳為氟）置換。較佳之函代 低碳烷基為三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟曱氧基及氣甲氧 基，其中三氟甲氧基尤佳。 術語”低碳羥基烷基"或"羥基-Cw烷基"係指如上所定義 之低碳烷基，其中低破烷基之至少一個氫原子係經經基置 換。低碳羥基烷基之實例為羥基甲基或羥基乙基。 術語"二烷基胺基"係指-NR，R·，基團，其中R，及R，i為低碳 115381.doc •14- 1325425 烧基且術語"低碳烧基”具有先前給出之含義。較佳之二燒 基胺基為二甲基胺基。 術語"低碳二烷基胺基烷基"或"Cw二烷基胺基-Cw烷基" 係指如上所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫 原子係經一烧基胺基（較佳為二甲基胺基）置換。較佳之低 碳二烷基胺基烷基為3-二甲基胺基丙基。 術語"低碳烷醯基"係指-CO-R·基團，其中R，為低碳燒基 且術S吾Π低碳院基"具有先前給出之含義。較佳為其中R·為 曱基之-CO-R'基團，意謂乙酿基。 術語"胺甲醯基"係指-CO-NH2基團。 術語”二烷基胺甲醯基"或"C!·8二烷基胺甲醯基，，係指_ CO-NR’R"基團，其中Ri及R，，為低碳烷基且術語"低碳烷基" 具有先前給出之含義。較佳之二烷基胺甲醯基為二甲基胺 甲醯基。 術語"低碳二烷基胺曱醯基烷基"或"Ci s二烷基胺甲醯 基-Cw烷基”係指如上所定義之低碳烷基，其中低碳烷基 之至少一個氫原子係經如上所定義之二烷基胺甲醯基置 換。較佳之低碳二烷基胺甲醯基烷基為二甲基胺甲醯基甲 基。 術語"低碳苯基烷基"或"苯基_Ci·8烷基"係指如上所定義 之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係經苯基置 換。較佳之低碳苯基烷基為苄基或苯乙基。 術語"雜芳基"係指可包含一、兩或三個選自氣、氧及/或 硫之原子的5或6員芳環。雜芳基之實例為(例如)呋喃基、

115381.doc (S 1325425 〇比咬基、吼嗪基、喷咬基、噠嗓基、嘆吩基、異嗯唾基、 噻唑基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。尤佳為呋 喃基及吡啶基。 術語"低碳雜芳基烷基”或"雜芳基-Cl_8烷基"係指如上所 定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係經如 上所定義之雜芳基置換。 術語"雜環基"係指可包含一、兩或三個選自氮、氧及/或 硫之原子的5或6員飽和或部分不飽和環。雜環基環之實例 包括旅咬基、'>底°秦基、氮呼基、》比洛咬基、《•比嗅咬基、„米 唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑咬 基、異°惡°坐咬基、嗎你基、嚷吐咬基、異嗟吐咬基、售二 啥啶基、二氫呋喃基、四氮呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌 喃基及硫代嗎啉基。較佳之雜環基為哌啶基。 術語"低碳雜環基烧基"或"雜環基-C!—8炫《基"係指如上所 疋義之低碳烧基’其中低碳院基之至少一個氫原子係經如 上所定義之雜環基置換。 術語"形成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子的 4、5、6或7員飽和雜環”係指視情況可含有另一氮、氧或 硫原子之餘和N-雜環，諸如吖丁啶基、吡咯啶基、咪唾咬 基、》比唑啶基、噁唑咬基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異嗟 唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或氮雑環 庚烧基。，4、5、6或7員部分不飽和雜環"意謂含有一雙鍵 之如上所定義之雜環，例如，2,5-二氫咣咯基或3,6-二氮_ 2H-吡啶基。"含有亞磺醯基或磺醯基之4、5、6或7員飽和 115381.doc •16- 1325425 或部分不飽和雜環"意謂含有_s⑼ms〇2·基團之N. 雜環’例如，！氧硫代嗎琳基或u•二氧硫代嗎琳基。雜 環可未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自低碳烷 ^、低碳院氧基及侧氧基之基團取代。雜環亦可與苯環縮 合，其中該苯環未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選 自低碳烧基、低碳烧氧基及自素之基團取代n缩合雜 環之一實例為3,4-二氫-1Η-異喹啉。 術語"侧氧基”意謂雜環之c原子可經=〇取代，由此意謂 雜環可含有一或多個羰基（_C〇_)。 術語"醫藥學上可接受之鹽"係指彼等保留非生物學上或 其他不合要求之游離鹼或游離酸之生物有效性及特性的 該荨鹽係由以下各物形成：無機酸，諸如鹽酸、氫漠 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，較佳為鹽酸；及有機 酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酿J酸、肉鐵質酸（〇xylic acid)、順式丁浠二酸、丙二酸、水楊酸、丁二酸、反式丁 烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲 烧續酸、乙烧續酸、對曱苯續酸、N-乙酿半胱胺酸及其類 似物。另外，該等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離 酸中來製備。源自無機驗之鹽包括（但不限於）納鹽、钟 鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。源自有機鹼之 鹽包括（但不限於）如下各物之鹽：第一胺、第二胺及第三 胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環胺及驗 離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸'N-乙基哌啶、哌啶、 • 17· 115381.doc 1325425 聚胺樹脂及其類似物。式!化合物亦可以兩性 在。尤佳之式Ϊ化合物之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸二子 式!化合物亦可為經溶劑化的，例如，經水合的 化作用可在製造過程中實現或可（例如）因最初無水式工化合 物之吸濕特性而產生(水合作用術語醫藥學上可接受之 鹽亦包括生理學上可接受之溶劑合物。

"異構體"為具有相同分子式但性f或其原子結合順序或 其原子空間排列不同之化合物。原子空間排列不同之異構 體係稱為"立體異構體"。彼此非鏡像之立體異構體係稱為 n非對映異構體"且非重疊鏡像之立體異構體係稱為"對映 異構體"或有時稱為光學異構體。結合至四個不同取代基 之碳原子係稱為"對掌性中心"。 詳言之’本發明係關於以下通式之化合物：

其中 R1 係選自由以下各基組成之群： 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烧基、低碳環烧基烧基、 低碳羥基烷基、 低碳烷氧基烷基、 115381.doc 1325425 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烷基胺基烷基、 低碳二烷基胺曱醯基烷基、 笨基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、低碳齒代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代' 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥基 烧基之基團取代、 低碳雜芳基烷基’其中雜芳基環可未經取代或經一或 兩個獨立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、及 低碳雜環基炫基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代； R2 係選自由以下各基組成之群：氫、 低碳烧基、低碳稀基、低碳快基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、 低碳院基硫基烧基、 低碳二烷基胺基烷基、 低碳二烷基胺甲醯基烷基、 苯基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烧 基、低碳自代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代、 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥基 11538l.doc -19· 1325425 烧基之基團取代、 低碳雜芳基烷基，其中雜芳基環可未經取代或經一或 兩個獨立地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、及 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烧基取代；或 R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有另一選 自氮、氧或硫之雜原子、亞磺醯基或磺醯基的4、5、 6或7員飽和或部分不飽和雜環， 該飽和或部分不飽和雜環 未經取代或經一、兩或三個獨立地選自以下各基之基 團取代：低碳烷基、鹵素、画代烷基、羥基、低碳羥 基烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯基、苄基、吼啶基 及胺曱酿基，或 係與苯環縮合’該苯環未經取代或經一、兩或三個 獨立地選自低碳烷基、低碳烷氧基及自素之基團取 代； R3係選自由以下各基組成之群：氫、低碳烷基、低碳羥 基烧基、 低碳烧氧基烧基、低碳南代燒基、低碳環烧基燒基、 低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低碳烷基磺醯基、 苯磺醯基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨立地 選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基、低碳自代烷氧 基及低碳羥基烷基之基團取代、 115381.doc •20- 笨基其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烧 基、齒素、低碳烷氧基、低碳齒代烷氧基及低碳羥 基烷基之基團取代、低碳苯基烷基，其中苯環可未 經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷基、齒素、 低碳院氧基、低碳自代烷氧基及低碳羥基烷基之基 團取代、及 雜芳基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基或鹵素之基團取代； R 為氫或函素； r5 為選自以下各基之基團：

Het4 其中 m為〇、1或2 ; n 為〇、1或2 ; X 係選自 CR13R13·、〇及 s ; R、R6、R7、R7·、R8、R8’、R13 及 R13’彼此獨立地選自 115381.doc -21- 1325425 由氫、低碳烷基、羥基、鹵素及二烷基胺基組成之 群，或 R7與R13—起形成一雙鍵； P 為0、1或2 ; R9係選自低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及低碳 苯基烧基； q 為〇、1或2 ; R1()為低碳烷基； R11為低碳烷基； R12為低碳烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 較佳之本發明之式I化合物為式j化合物，其中 R1係選自由以下各基組成之群： 低碳烧基、低碳烯基、低礙炔基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烷基胺基烷基、低碳二烷基胺甲醯基烷基、 苯基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷基、 低碳自代烷氧基或低碳羥基烷基之基團取代、 低碳苯基烷基，其中笨環可未經取代或經一或兩個獨立 地選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基或低碳羥基烷基 之基團取代、 低碳雜芳基烧基’其中雜芳基環可未經取代或經一或兩 115381.doc •22· 1325425 個獨立地選自低碳燒基、自素、低破炫氧基或低;ε炭經 基烧基之基團取代、及 低碳雜環基烧基，其中雜環基環可未經取代或經一或兩 個低碳烷基取代；及 R2為氫或低碳烷基。 更佳為式I化合物，其中 r1係選自由以下各基組成之群： 低碳烧基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳烧氧基燒基、及 低碳苯基烧基，其中苯環可未經取代或經一或兩個獨立 地選自低碳烷基、函素、低碳烷氧基或低碳羥基烷基 之基團取代，及 R為氫或低碳烧基。 尤佳為彼等式I化合物，其中R1為低碳苯基烷基，其中 笨環可未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳院基、齒 素、低碳院氧基或低碳經基烧基之基團取代且R2為氫或低 碳烷基。 亦較佳為式I化合物，其中R1及R2為低碳烷基。 此外’較佳為根據本發明之式I化合物，其中Rl及R2連 同其所連接之氮原子一起形成視情況含有另一選自氮、氧 或硫之雜原子、亞磺醯基或磺醯基之4、5、6或7員飽和或 部分不飽和雜環，該飽和或部分不飽和雜環未經取代或經 一、兩或三個竭立地選自以下各基之基團取代：低碳烷 115381.doc -23- 2自素、自代基、經基、低碳經基院基、低碳貌氧 。土立側氧基、苯基、节基"比咬基及胺甲酿基，或該餘和 或部分不麵雜環與苯環縮合，該苯環未㈣代或經_、 兩或三個獨立地選自低魏基、低魏氧基及自素之 取代； 更佳為根據本發明之式丨化合物，其中Rl&R2連同其所 連接之氮原子一起形成選自由嗎啉、哌啶、2,5-二氫吼 咯吡咯啶、氮雜環庚烷、哌嗪、吖丁啶、硫代嗎啉及 3,6·二氫-2H-吡啶組成之群的雜環，該雜環未經取代或經 一、兩或三個獨立地選自以下各基之基團取代：低碳烷 基、齒素、自代烷基、羥基、低碳烷氧基、側氧基、苯 基、苄基、吡啶基及胺曱醯基，或該雜環與苯環縮合，該 笨環未經取代或經一、兩或三個獨立地選自低碳烷基、低 碳烷氧基及齒素之基團取代。 甚至更佳，R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自 由嗎琳、派啶、4，4-二氟哌啶及吡咯啶組成之群的雜環。 此外’根據本發明之式I化合物較佳，其中R3係選自由 以下各基組成之群： 氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、低碳 鹵代坑基、低碳環烧基烧基、低碳氰基烧基、 低碳烷基磺醯基，及 苯基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷基、 鹵素、低碳烷氧基、低碳齒代烷氧基及低碳羥基烷基之基 團取代。 115381.doc •24· 1325425 更佳為彼等式i化合物，立φρ3也、联ώ丄 切其中R係選自由以下各基組成 之群.氫低奴烷基、低碳鹵代烷基、低碳環烷基烷基及 低碳氰基烧基’尤佳為其中r3為狀彼等化合物。 R4為氫或齒素。較佳為式j化合物，其中R、選自由 氫、氯及溴組成之群。 尤佳的根據本發明之式j化合物為彼等化合物，其中r4 為氫。 進一步較佳的根據本發明之式〗化合物為彼等化合物， 其中R5表示：

其中m為0、1或2; η為〇、1或2; X係選自CRi3Ri3.、〇及 S ;且 R6、R61、R7、R7’、R8、r8·、Rn&Rl3·彼此獨立地選自由 氫、低碳烷基、羥基、齒素及二烷基胺基組成之群，或 R7與R13—起形成一雙鍵。 在該群中，較佳為彼等式I化合物’其中111為〇或1，η為 1，X為 CR13R13·且 R6、R6.、r7、r7’、Rs、r8.、Rl3&Rl3,為 氫或低碳烧基。 亦較佳為式I化合物，其中R5表示： 115381.doc •25· 1325425

Het2 , 其中p為Ο、1或2且R9係選自低碳烷基、環烷基、低碳環烷 基烧基及低碳苯基烷基。 在。亥群中，較佳為彼等化合物，其中R9為低碳烷基。亦 較佳為化合物，其中R9為環烷基。整數p較佳為1。 根據本發明之化合物的進一步較佳群為彼等化合 物’其中R5表示： σ

Het3 其中q為0、1或2 ;且R10為低碳烷基。 亦較佳為根據本發明之式I化合物，其中R5表示： R 八(CH2)n^\ R12

Het4 ，且 其中η為〇、1或2，Ru為低碳烷基且為低碳烧基。 較佳之式I化合物之實例係如下： 嗎啉-4_基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基）_1H_吡咯幷[2,3_b]。比 115381.doc -26 · 1325425 啶-2-基]-曱酮， 哌啶-1-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡 咬-2 -基]-曱嗣’ [5-(3-哌啶-卜基-丙氧基）-111-吡咯幷[2,3-1)]-吡啶-2-基]-0比11各咬-1 -基-甲酮， 5-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-甲酸 4-氟-苄醯胺， 嗎啉-4-基-[5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b] 吡啶-2-基]-曱酮， 娘咬-1 -基-[5 - ( 3 - °比洛咬-1 -基-丙氧基）-1Η -n比哈幷[2，3 - b ] 吡啶-2-基]-曱酮， n比洛咬-1 -基-[5 - ( 3 -α比洛咬-1 -基-丙氧基）-1Η -α比鳴幷[2，3_ b]吡啶-2-基]-甲酮， 5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-甲 酸4-氟-苄醯胺， (4,4-二氟-哌啶-卜基）-{5-[3-((2R，5R)-2,5-二甲基-吡咯 咬-1 -基）-丙氧基]-1Η -0比洛幷[2，3 - b ]0比咬-2 -基}-甲嗣’ (4，4-二敦-旅咬-1 -基）-{5 -[3-((R)-2-甲基-°比洛淀-1 -基）-丙 氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-曱酮， (4，4-二氣-旅咬-1 -基）-{5-[3-((S)-2 - T 基-0比嘻咬-1 -基）-丙 氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-曱酮， [5 - (1 -壞丙基-略唆-4 -基氧基）-1Η - °比洛幷[2,3-b] - °比咬-2 -基]-嗎嚇 - 4 -基-甲嗣， (4，4-二說-略咬-1 -基）異丙基-旅咬-4-基氧基）-1Η_ 115381.doc -27- 1325425 吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮， 5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-曱酸4-氟-苄醯胺， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-基]-D底咬-1-基-甲酮， [5-(1-異丙基-旅咬-4 -基氧基）-1Η -α比洛幷[2,3-b] -π比咬-2 -基]-嗎琳-4-基-曱酮， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷|：2,3-b]-吡啶-2-基]-0比嘻咬-1 -基-甲酬， (4,4 -二氣-旅咬-1-基）-[5-(1-異丙基-派咬-4-基乳基）-1-曱 烷磺醯基-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮， (4,4-二敦-旅咬-1-基）-{1-甲烧確酿基-5-[3-((8)-2-甲基-0比洛唆-1 -基）-丙氧基]-1Η - n比洛幷[2，3 - b ] °比唆-2 -基}-曱嗣， (4，4 -二亂-娘咬-1-基）-{1-甲烧項酿基- 5- [3-((R)-2-甲基-0比洛唆-1 -基）-丙氧基]_ 1Η -π比洛幷-[2，3 - b ]α比咬-2 -基}-曱 酮， (4,4-二氣-旅唆-1-基）-[5-(1-異丙基-旅唆-4-基氧基）-1_ (2-甲氧基-乙基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮， (4，4 -二氣-派咬-1 -基）·[!-異丙基- 5- (1-異丙基-旅唆-4-基 氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮， [1-環丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-»比咯幷 [2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， [2-(4,4-二氣-派咬-1-幾基）-5-(1-異丙基-派咬-4-基氧基）_ 。比洛幷[2,3-b]°比咬-1-基]-乙猜， 115381.doc -28 - 1325425 (4,4-二氟-〇底咬-ΐ·基）-[5-(1-異丙基-略啶-4-基氧基）1 (2,2,2-三氟-乙基）-1!"1-〇比哈幷[2,3-1>]<»比咬_2-基]-曱酮， (4,4_二氟-0辰啶-1-基）-[1-(2_羥基-乙基）-5-(1-異丙基_哌 啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2·基]-甲酮， (4,4-二氟-哌啶-1-基）_{1-異丙基-5-[3-((R)-2-曱基-啦嚷 咬-1-基）-丙氧基]-1Η-°比洛幷[2,3-b]nb咬_2-基}-甲_， {1-環丙基甲基-5-[3-((1〇-2-甲基-吡咯啶-1-基）_丙氧基]_ 1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-(4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲_， {2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-5-[3-((R)_2-甲基-吡洛咬+ 基）-丙氧基]-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1-基}_乙腈， (4,4_ 二 IL_ 派咬-1-基）-[5-[3-((R)-2 -甲基 比略咬 _ι_基）丙 氧基]-1_(2,2,2-三氟-乙基）-1Η·吡咯幷[2,3-b]吡啶_2·基卜甲 {1-(4-氣-苯基）-5-[3-((R)-2-甲基_〇比咯啶-卜基）-丙氧基]_ 1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}·(4,4_二氟-哌啶基）甲酮， [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）_1Η_吡咯幷[2 3 b]^ 咬-2-基]-(4,4-二氟-派咬-卜基）_甲_， [6-氣-5·(1-異丙基-哌啶·4·基氧基三氟·乙基）· 1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]_(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， [6-氯_1_環丙基甲基-5-(1-異丙基_哌啶·4-基氧基）-lH-"比 咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟_哌啶基）-甲酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之尤佳式I化合物係如下： (4’4-二氟-旅唆-1-基）-{5-[3-((r)_2_甲基_0比哈咬-1-基）-丙 115381.doc •29· 1325425 氧基]-1H-。比洛幷[2,3-b]°比淀-2-基}-甲酮’ (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(1-異丙基·哌啶-4-基氧基hifj· 吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮， (4,4-二氟-β底咬-1-基）-[1-異丙基-5-(1-異丙基-旅咬-4-基 氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱酮， [1-環丙基曱基-5-(1-異丙基-旅咬-4-基乳基）-1Η_ο比洛幷 [2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮， [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）_ 吡咯幷[2,3-b]°比啶-1-基]-乙腈， [6-氣-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷p，3-b]吡 啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮， [6-氣-5-(1-異丙基·哌啶-4-基氧基）·1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-吡咯幷[2,3-1)]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮， [6-氣-1-環丙基曱基-5-(1-異丙基·哌啶-4-基氧基）-1Η-。比 咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶_1_基）_甲酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 此外，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽及式I化合物之 醫藥學上可接受之酯個別地構成本發明之較佳實施例。 式I化合物可與諸如習知之醫藥學上可接受之酸的酸形 成酸加成鹽，該等鹽係例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 乙酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、水揚酸鹽、 硫酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石 酸鹽及甲烧續酸鹽。較佳為鹽酸鹽。式1化合物之溶劑合 物及水合物及其鹽亦形成本發明之一部分。 115381.doc -30- . 幻化合物可具有-或多個不對稱碳原子且可以如下形 式存在：光學純對映異構體、諸如外消旋體之對映異構體 之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合 物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合 物。光學活性形式可（例如）藉由將外消旋體經由不對稱合 成或不對稱層析（以對掌性吸附劑或溶析液來層析）來解： 而獲得。本發明包括所有該等形式。 鲁 應瞭解，本發明之通式〗化合物可在官能基處衍生以提 供能夠在活體内轉化回母化合物之衍生物。能夠在活體内 -產生通式I之母化合物的生理學上可接受及代謝不穩定之 衍生物亦在本發明之範疇内。 本發明之另一態樣為製造如上所定義之式Z化合物的方 法，該方法包含： a)使式II之化合物 η〇ΠΜ° • r4^n^n n-r2 _

Rb R1 9 其中R1、R2及R4係如前文所定義且Rb為氫或第三丁氧基 羰基’與式III之醇 HO-R5 III， 其中R5係如前文所定義， 在三院基膦或三苯基膦及偶氮化合物存在下反應以獲得式 IA之化合物 115381.doc 1325425

ΙΑ 其中r3為氫，且視情況轉化為式IB之化合物

IB 其中R為如前文所定 且若需要， 義除了氫以外之基團， J將所仔化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽，或 者， b)使式IV之化合物

IV 基其中心係如前文所定義且Rb為氣或第三丁氧基幾 與式V之胺 H-nr*r2 115381.doc •32· V， 其中R1及R2係如前文所定義， 在驗性條件下反應以獲得式〗八之化合物

R5 I

其中R3為氫，且視情況轉化為式IB之化合物

其中R為刖文所疋義除了氮以外之基團， 且若所需， 則將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 轉化為式IB之化合物意謂在合適溶劑中在無水條件下將 式IA化合物用合適的鹼（例如mDMF中之氫化鈉）處理且使 中間體陰離子與烷化劑或醯化劑R3_x(其中χ表示諸如碘、 溴、曱烷磺酸酯或氯之離去基）反應以獲得式IB之化合 物，其中R3表示低碳烷基、低碳羥基燒基、低碳烷氧基烷 基、低碳齒代烷基、低碳環烷基烷基、低碳烷醯基 '低碳 氰基烧基、低破烧基續酿基或苯項酿基m卜，轉化為 式IB之化合物意謂在合適溶劑（例如二 觸媒(例如乙_))及_如。_=::= 115381.doc •33- 叫5425 情況經取代之苯基關酸反應以獲得式IB之化合物，其中r3 表示苯基或經取代之苯基。 烷化劑或醯化劑R3-X之一般實例為甲基碘、2·溴丙烷、 2,2,2-三氟乙基-曱烷磺酸鹽、甲烷磺醯氯或苯磺醯氯。 本發明之式I化合物之製備可以連續或彙集合成路徑來 &行。本發明之合成係展示於下列流程中。熟習此項技術 者已知進行所得產物之反應及純化所需之技術。除非相反

地·指不’否則下列過程之描述中所使用之取代基及指數具 有前文給出之含義。 更詳s之’式I化合物可由以下給出之方法、由實例中 給出之方法或由類似方法來製造。熟習此項技術者已知個 別反應步驟之適當反應條件。初始物質係市售的或可由盘 以下$出 、° 万法類似之方法、由說明書中所引用之參玫文 獻或實你I Φ k 所述之方法或由此項技術已知之方法來製備。

流程1

D 11538l.doc -34- 1325425

-式J之7-氮雜-十朵_2_缓酸醋可如流们中所描述由6•胺 基-5-溴-吡啶_3_醇（根據w〇 98/2592〇製備）起始來製備，6_ 胺基-5-溴比咬-3_醇可在諸如DMF之適當溶劑中藉由使用 例如苄基溴及諸如氫化鈉之鹼以（例如）苄基保護基進行〇 保濩。因此，PG意謂羥基保護基，例如苄基。中間體A與 視情況經保護（例如用二甲基已基矽烷基保護基）之甲醇衍 • 生物之反應產生中間體®。因此，PG，意謂羥基保護基，例 如諸如二甲基已基矽烷基之矽烷基保護基。反應係在合適 ，觸媒（例如，雙-三苯基膦二氣化鈀及碘化銅⑴作為共觸媒） 存在下於合適溶劑（例如三乙胺）中進行。將中間體B用諸 如三氟乙酸酐之酸酐來處理且藉由在諸如N，N二異丙基乙 胺之合適溶劑中將所得三氟乙醯胺用合適觸媒（例如雙三 本基膦二氯化把及破化銅⑴作為共觸媒）處理來環化成7_ 氮雜-吲哚中間體C。在諸如THF之合適溶劑中用例如四-正 丁基氣化敍移除石夕烧基保護基以產生中間體D，其在用在 115381.doc •35· 1325425 (例如)二氯甲烷中之(例如)二氧化錳氧化醇之後獲得中間 體E。使用於（例如）二氯甲烧中之（例如）二碳酸二第三丁 酿對t朵氮進行Boc-保護以產生中間體卜根據熟習此項 技術者已知及文獻中描述之方法氧化路官能基（例如Am〇s B_ Smith III等人，j Am Chem s〇c 1989，⑴（15)，576卜 5 768)以產生中間體G。用在甲醇中之硫酸處理中間體〇以 提供中間體J。在此情況下，^表示甲基。中間體j亦可在 酸性條件下（例如在於（例如）：氣甲院中之三氟乙酸之情況 下）藉由自中間體Η移除Boc保護基來獲得。中間體H又可 由中間體G藉由在無水條件下的合適溶劑中（例如於DMF中 之氫化鈉）用合適的驗處理且使中間體陰離子與諸如甲基 碘之烷化劑Ra_X反應來合成。流程i中之Ra為烷基，較佳 為低碳烧基，較佳為甲基或乙基。X表示諸如氯、溴或三 氟曱續酸酯之離去基。 流程2

叫昨 H} IA(R3=H) Μ 115381.doc ·36· 1325425 通式ΙΑ及IB之化合物可根據流程2來製備。在鹼性條件 (例如，使用於諸如甲醇、水或THF或該等溶劑之混合物的 極性溶劑中之氫氧化鋰）或在酸性條件（例如，使用於THF 中之濃鹽酸）下將中間體Η或J之酯官能基裂解且使所得中 間體Κ之鋰鹽或鹽酸鹽進一步與胺反應以提供醯胺中間體 L。羧酸與胺（市售或易由描述於參考文獻中之方法或由此 項技術已知之方法獲得）之偶合係廣泛描述於文獻中（例如 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C. Larock. John Wiley及 Sons，New York，NY· 1999)且可在例如二曱 基甲醯胺（DMF)或二噁烷之合適溶劑中在鹼（例如三乙胺或 二異丙基乙胺）存在下藉由使用諸如N，N-羰基二咪唑 (CDI)、1-羥基-1，2,3·苯幷三唑（HOBT)或Ο-苯幷三唑-1-基-Ν,Ν，Ν，Ν-四甲基錁四氟硼酸鹽（TBTU)之偶合劑實現。保護 基PG係由熟習此項技術者已知或如文獻（例如T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis.第 2 版，1999)所述之方法裂解除去以獲得中間體M。舉例而 言，苄基保護基係在合適溶劑或溶劑混合物（例如6酸乙 醋、甲醇）中藉由（例如）使用適當觸媒（例如坡把木炭）之氫 解來裂解除去。通式IA之化合物可如下來製備：在Hetl或 Het II之情況下，應用熟習此項技術者已知且廣泛描述（例 如，D.L. Hughes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992)，42，335-656)之所謂的"Mitsunobu反應"使 所得酚與HO-Het I或HO-Het II型之醇（市售或易由參考文 115381.doc -37- 1325425 獻中描述之方法或此項技術已知之方法獲得）偶合。因此， 在該等轉化中常用之例如四氫呋喃（THF)、曱苯或二氯甲烷 之溶劑中，使用諸如三丁基膦或三苯基膦之膦及例如偶氮 二羧酸二乙酯（DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)之偶氮 二羧酸二烷酯或使用N，N，N’W-四曱基偶氮二甲醯胺使酚中 間體與H〇-Het I或HO-Het II型之醇偶合。在其中取代基R6 或R7已不存於HO-Het I或HO-Het II型之醇中之情況下，其 可藉由使用描述於參考文獻中之方法或由此項技術已知之 方法，諸如還原胺化（例如F. Zaragoza，等人，J. Med. Chem. 2004, 47，2833-2838)藉由式ΙΑ或IB之化合物中之游 離胺官能基的烷基化反應而引入。為此，式IA化合物首先 可經諸如第三丁氧基羰基之合適的保護基來保護，該保護 基可在引入R6或R7之後在熟習此項技術者已知之條件下且 如流程1下所述來移除。以上提及之方法亦可應用於HO-Het III型醇，或另外，在鹼性條件（例如碳酸鉀）下於合適的溶 劑（例如2-丁酮）中以諸如1-溴-3-氯丙烷之α，ω-二鹵-烷烴使 酚中間體烷基化且在諸如碳酸鉀之鹼存在下在諸如乙腈之 適當溶劑中使中間體氯丙氧基化合物與胺反應。在其中Rb 表示諸如第三丁氧基羰基保護基之保護基的情況下，保護 基係藉由熟習此項技術者已知或文獻（例如T.W. Greene及 P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis.第 3版， 1999)中所述之方法裂解除去以獲得通式IA之化合物。式IB 之中間體例如可藉由在合適溶劑中在無水條件下（例如於 DMF中之氫化鈉）將式IA之中間體用合適鹼處理且使中間體 115381.doc -38 - 陰離子與諸如曱基碘、2_溴丙烷、2,2,2_三氟乙基_甲烷磺酸 知、甲烧績醯氯或苯磺醯氯之烷化劑或醯化劑R3_x反應來 獲得。在彼等情況下’ R3表示甲基、三氟甲基、異丙基或 院基續醯基或芳基磺醯基且X表示離去基，諸如碘、溴、甲 烷磺酸酯或氯。其中R3表示苯基或經取代之苯基的式迅化 合物可藉由熟習此項技術者已知或文獻（例如WWKR Mederski 等人，Tetrahedron, 1999，55，12757)中描述之方法 合成。舉例而言，在例如二氯甲烷之合適溶劑中使用適當 觸媒（例如乙酸銅（II))及鹼（例如吼啶）使式IA之中間體與視 情況經取代之苯基_酸反應。流程2中之Ra為烧基’較佳為 低碳烧基’較佳為甲基或乙基。Rb表示氫或諸如第三丁氧 基羰基之保護基。PG表示諸如节基保護基之保護基。 流程2中之Ra為烷基，較佳為低碳烷基，較佳為甲基或 乙基。Rb表示氫或諸如第三丁氧基羰基之保護基。PG表示 諸如苄基保護基之保護基。 流程3

!B(R3^H) IA(Rb=H) p 115381.doc -39· 1325425 曰通式ΙΑ及四之化合物亦可根據流程3應用流程2所描述及 提及之方法來製備。流程3中之Ra為燒基，較佳為低破炫 基較佳為甲基或乙基。以示氫或諸如第三丁氧基幾基 之保護基。PG表示諸如苄基保護基之保護基。 流程4

IC(R»=CI 或&) ID<R»=CI 或

通式I化合物（其中R4表示氯或溴原子）可根據流程4來製 備。在諸如於二氯甲烷中之間氯過苯甲酸之適當氧化條件 下，使視情況經N、0保護（例如在吲哚氮處用第三丁氧基 羰基保護基（PG")且在位置5之氧處用苄基保護基（PG))之式 Η之7-氮雜-吲哚_2_羧酸酯在》比啶氮處氧化為N氧化物。接 著在例如六甲基二矽氮烷之合適的鹼存在下在諸如四氫咳 味之合適溶劑中，將所得中間體q用諸如氯曱酸乙酯或笨 甲酸溴化物之親核系統處理以提供中間體R。中間體R 115381.doc -40- 1325425 可藉由之前概述之方法經由中間體s及τ進—步轉化為通式 1C或也之化合物。流程4中之Ra為烧基，較佳為低魏 土，較佳為甲基或乙基。PG及PGM表示保護基對pG而言 為諸如f基保護基减PG，|而言為例如第三了氧基幾㈣ 護基。 如十所述’本發明之式！化合物可用作供治療及/或預防 與H3受體之調節相關聯之疾病用的藥劑。 在本文中’表達•與H3受體相關聯之疾病，意謂可藉由調 節H3受體來治療及/或預防之疾病。該等疾病涵蓋（但不限 於）肥胖症；代謝症候群（症候群x);神經疾病，包括阿茲 海默氏症、癡呆、年齡相關之記憶功能障礙、輕度認知損 傷、認知不足、注意力不足過動症、癲癇症、神經性疼 痛、發炎疼痛、偏頭痛、帕金森氏病症、多發性硬化症、 中風、眩暈、精神分裂症、抑鬱症、成癮、動暈症及包括 發作性睡病之睡眠障礙；及其他疾病，包括哮喘、過敏 症、過敏誘導之氣管反應、充血、慢性阻塞性肺病及胃腸 道病症。 在一較佳態樣中，表達，與H3受體之調節相關聯之疾病， 係關於肥胖症、代謝症候群（症候群X)及其他飲食障礙， 以肥胖症尤佳。 因此’本發明亦係關於包含如上所定義之化合物及醫藥 學上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 進一步而言，本發明係關於如上所定義之化合物，其係 用作治療活性物質，尤其用作供治療及/或預防與H3受體 -41 · 115381.doc 1325425 , 之調節相關聯之疾病用的治療活性物質。 在另一實施例中’本發明係關於一種治療及/或預防與 Η3受體之調節相關聯之疾病的方法，該方法包含將治療活 性量之式I化合物投與人類或動物。較佳為治療及/或預防 肥胖症之方法。 本發明進一步係關於如上所定義之式I化合物用於治療 及/或預防與Η3受體之調節相關聯之疾病的用途。 另外，本發明係關於如上所定義之式合物用於製備 供治療及/或預防與H3受體之調節相關聯之疾病用的藥劑 - 之用途。較佳為如上所定義之式合物用於製備供治療 及/或預防肥胖症用之藥劑的用途。 此外’本發明係關於式〗化合物用於製造供治療及預防 患者之肥胖症用之藥劑的用途，該患者亦接受脂肪酶抑制 劑治療且尤其其中該脂肪酶抑制劑為奥利司他（〇rHstat)。 本發明之另-較佳目標在於提供—種治療或預防肥胖症 • &與肥胖症相關之病症的方法，該方法包含與治療有效量 之其他藥物組合或聯合投與治療有效量之式工化合物以治 療肥胖症或飲食障礙以便該等病症一起得以有效緩解。合 適之其他藥物包括（但不限於）減食您劑脂肪酶抑制劑、

選擇性血清素再吸收抑制_SRi)M激體㈣㈣U 劑。上述藥劑之組合或聯合可涵蓋分開投與、相繼投與或 同時投與。 術語"脂肪酶抑制劑"係井铱热 係和能夠抑制例如胃脂肪酶及胰腺 脂肪酶之脂肪錄作 晦作用的化合物。舉例而言，美國專利第 115381.doc -42- 1325425 4’598’089號描述之奥利司他及利普司他、;丁（lipstatin)為有 效的脂肪酶抑制劑。利普司他汀為微生物源之天然產物且 奧利司他為利普司他汀氫化所得之產物。其他脂肪酶抑制 劑包括一類通常稱為盤西林星（panclicins)之化合物。盤西 林星為奥利司他之類似物（Mutoh等人，1994)。術語"脂肪 酶抑制劑"亦係指（例如）描述於國際專利申請案w〇 99/34786(Geltex Pharmaceuticals lnc.)中之聚合物結合脂肪 酶抑制劑。該等聚合物之特徵在於其已經一或多個抑制脂 肪酶之基團取代。術語"脂肪酶抑制劑„亦包含該等化合物 之醫藥學上可接受之鹽。術語"脂肪酶抑制劑"較佳係指四 氫利普司他汀（tetrahydrolipstatin)。尤其較佳為與治療有 效量之四氫利普司他汀組合或聯合投與治療有效量之式工 化合物。 四氫利普司他汀（奥利司他）為適用於控制或預防肥胖症 及高脂血症之已知化合物。參見，1986年7月1日頒佈之美 國專利第4,598,089號’其亦揭示製造奥利司他之方法及美 國專利第6,004,996號’其揭示適當醫藥組合物。其他合適 的醫藥組合物係描述於（例如）國際專利申請案w〇 00/09122及WO 00/09123中。用於製備奧利司他之額外方 法係揭示於歐洲專利申請案公開案第〇 185 359號、第〇 189 577號、第 0 443 449號及第 〇 524 495號中。 與本發明之化合物組合使用之合適的減食慾藥劑包括 (但不限於）APD356、阿米雷司（aminorex)、安非克拉 (amphechloral)、安非他命（amphetamine)、阿索開（ax〇kine)、 115381.doc -43- 1325425

节非他明（benzphetamine)、安非他酮（bupropion)、氣苯丁 胺（chlorphentermine)、氯节雷司（clobenzorex)、氯福雷司 (cloforex)、氯胺雷司（clominorex)、氣特胺（clortermine)、 CP945598、環已甲胺（cyclexedrine)、CYT009-GhrQb、右 芬氟拉明 （dexfenfluramine)、 右旋安非他命 (dextroamphetamine)、安非拉 _ (diethylpropion)、二苯甲氧咬 (diphemethoxidine)、N-乙基安非他命、芬布醋（fenbutrazate)、 芬氟拉明（fenfluramine)、非尼雷司（fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氣多雷司（fludorex)、I 胺雷司（fluminorex)、 糠基甲基安非他命、左安非他命、左法略酯（levophacetoperane)、 馬0引。朵（mazindol)、美芬雷司（mefenorex)、甲胺苯丙酮、去氧 麻黃驗（methamphetamine)、麥曲來普汀（metreleptin)、去 曱偽麻黃驗（norpseudoephedrine)、喷托雷司（pentorex)、 苯曱曲秦（phendimetrazine)、芬美曲秦（phenmetrazine)、 芬特明（phentermine)、苯丙醇胺、匹西雷司（picilorex)、 利莫納班（rimonabant)、諸美婷（sibutramine)、SLV319、 SNAP 7941、SR147778(蘇裏納班（Surinabant))、類固醇植 物提取物（例如第57頁）及TM30338及其醫藥學上可接受之 鹽。 最佳減食慾劑為諾美婷、利莫納班及芬特明。 與本發明之化合物組合使用之合適的選擇性血清素再吸 收抑制劑包括：氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、 帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林（sertraline)及其醫藥學上可 接受之鹽。 • 44- 115381.doc 1325425 刺激體脂肪代謝之合適的試劑包括（但不限於）生長教t 促效劑（例如AOD-9604)。 式I化合物用於製造供治療及預防患者之肥胖症用的藥 劑之用途亦為本發明之一目標，該患者亦接受選自由以下 各物組成之群之化合物的治療：脂肪酶抑制劑、減食轉 劑、選擇性血清素再吸收抑制劑及刺激體脂肪代謝之試 劑。 式I化合物用於製造供治療及預防患者之肥胖症用之藥 劑的用途亦為本發明之一目標’該患者亦接受脂肪酶抑制 劑、較佳四氫利普司他汀的治療。 本發明之另一較佳目標在於提供一種治療或預防人類π 型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))之方法，該方 法包含與治療有效量之脂肪酶抑制劑組合或聯合投與治療 有效量之根據式I之化合物，尤其其中該脂肪酶抑制劑為 四氫利普司他汀。本發明之另一目標為同時、分開或相繼 才又與根據式I之化合物及脂肪酶抑制劑，尤其四氫利普司 他汀的如上所述之方法。 另一較佳目標在於提供一種治療或預防人類〗〗型糖尿病 (非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))之方法，該方法包含與 治療有效量之抗糖尿病劑組合或聯合投與治療有效量之根 據式I之化合物。 術語"抗糖尿病劑"係指選自由以下各物組成之群的化合 物1 )PPARy促效劑，諸如u比格列嗣（pi〇giitazone)(act〇s) 或羅格列酮（rosiglitazone)(avandia)及其類似物；2)雙胍 115381.doc -45- 1325425 類，諸如二甲雙胍（glucophage)及其類似物；3)績醯脲 類，諸如格列本腺（glibenclamide)、格列美腺（glimepiride) (amaryl)、格列0比嗓（glipizide)(glucotrol)、格列本腺 (glyburide)(DiaBeta)及其類似物；4)非磺醯脲類，諸如那 格列奈（starlix)、瑞格列奈（repaglimide)(prandin)及其類似 物；5)ΡΡΑΙΙ(χ/γ促效劑，諸如GW-2331及其類似物； 6)DPP-IV抑制劑，諸如 LAF-237(vildagliptin)、MK-043 1、 BMS-477118(saxagliptin)或 GSK23A 及其類似物；7)葡萄糖 激酶活化劑，諸如揭示於（例如）W0 00/58293 A1中之化合 物及其類似物；8)α-葡糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖 (acarbose)(precose)或米格列醇（miglitol)(glyset)及其類似 物。 本發明之另一目標為如上所述之同時、分開或相繼投與 根據式I之化合物及治療有效量之抗糖尿病劑的方法。 本發明之又一目標為式I化合物用於製造供治療及預防 患者之II型糖尿病用之藥劑的用途，該患者亦接受抗糖尿 病劑治療。 另一較佳目標在於提供一種治療或預防人類血脂異常之 方法，該方法包含與治療有效量之降脂劑組合或聯合投與 治療有效量之根據式I之化合物。 術語"降脂劑"係指選自由以下各物組成之群的化合物： 1)膽酸錯隔劑，諸如消膽胺（cholestyramine)(questran)、考 來替泊（colestipol)(colestid)及其類似物；2)HMG-CoA還原 酶抑制劑，諸如阿托伐他ί丁（atorvastatin)(lipitor)、西立伐 115381.doc -46- 1325425

他汀（cerivastatin)(baycol)、氟伐他汀（fluvastatin)(lescol)、普 伐他汀（pravastatin)(pravachol)、斯伐他汁（simvastatin)(zocor) 及其類似物；3)膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝 (ezetimibe)及其類似物；4)CETP抑制劑，諸如托西曲皮 (torcetrapib)、JTT 705及其類似物；5)PPARa促效劑，諸 如貝考貝特（beclofibrate)、吉非貝齊（gemfibrozil)(lopid)、 非語貝特（fenofibrate)(lipidil)、苯紮貝特（bezaHbrate)(bezalip) 及其類似物；6)脂蛋白合成抑制劑，諸如煙酸及其類似 物，及7)煙酸受體促效劑，諸如菸鹼酸及其類似物。 本發明之另一目標為如上所述同時、分開或相繼投與根 據式I之化合物及治療有效量之降脂劑之方法。 本發明之又一目標為式I化合物用於製造供治療及預防 患者血脂異常用之藥劑的用途，該患者亦接受降脂劑治 療。

本發明之另一較佳目標在於提供一種治療或預防人類高 血壓之方法，該方法包含與治療有效量之抗高血壓劑組合 或聯合投與治療有效量之根據式I之化合物。 術語"抗高血壓劑"或"血壓降低劑"係指選自由以下各物 組成之群的化合物：1)血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑， 包括貝那普利（benazepril)(lotensin)、 卡托普利 (captopril)(capoten)、依那普利（enalapril)(vasotec)、福辛 普利（fosinopril)(monopril)、賴謹普利（lisinopril)(prinivil、 zestril)、莫西普利（moexipril)(univasc)、培峰普利 (perindopril)(coversum)、啥那普利（quinapril)(accupril)、 115381.doc -47- 1325425

雷米普利（ramipril)(altace)、群多普利（trandolapril)(mavik) 及其類似物；2)血管收縮素II受體拮抗劑，包括坎地沙坦 (candesartan)(atacand)、依普羅沙坦（eprosartan)(teveten)、伊貝 沙坦（irbesartan)(avapro)、氯沙坦（losartan)(cozaar)、替米 沙坦（telmisartan)(micadisc)、類沙坦（valsartan)(diovan)及 其類似物；3)腎上腺素阻斷劑（周邊或中樞），諸如β-腎上 腺素阻斷劑，包括醋丁洛爾（acebutolol)(sectrol)、阿替洛 爾（atenolol)(tenormin)、倍他索洛爾（betaxolol)(kerlone)、 比索洛爾（bisoprolol)(zebeta)、卡替洛爾（carteolol)(cartrol)、 美托洛爾（metoprolol)(lopressor;toprol-XL)、納多洛爾 (nadolol)(corgard)、喷布洛爾（penbutolol)(levatol)、0弓| 〇朵 洛爾（pindolol)(visken)、普萘洛爾（propranolol)(inderal)、 售嗎洛爾（timolol)(blockadren)及其類似物；α/β腎上腺素 阻斷劑，包括卡維地洛（carvedilol)(coreg)、拉貝洛爾 (labetalol)(normodyne)及其類似物；α-l腎上腺素阻斷劑， 包括0底0坐嗓（minipress)、多沙嗅嗪（doxazosin)(cardura)、 特拉吐嗓（terazosin)(hytrin)、酌苄明（phenoxybenzamine) (dibenzyline)及其類似物；末梢腎上腺素神經元阻斷劑，包 括胍那決爾（guanadrel)(hylorel)、胍乙咬（guanethidine) (ismelin)、利舍平（reserpine)(serpasil)及其類似物；α-2 腎 上腺素阻斷劑，包括曱基多巴（α-methyldopa) (aldomet)、 可樂寧（clonidine)(catapres)、胍那节（guanabenz)(wytensin)、胍 法辛（guanfacine)(tenex)及其類似物；4)血管擴張劑 (BloodVesselDilator)(血管舒張劑（Vasodilator))包括肼屈嗪 115381.doc -48- 1325425

(hydralazine)(apresoline)、米諾地爾（minoxidil)(l〇nitren)、可 樂寧（clonidine)(catapres)及其類似物；5)妈離子通道阻斷 劑，包括胺氣地平（amlodipine)(norvasc)、非洛地平 (felodipine)(plendil)、伊拉地平（isradipine)(dynacirc)、尼 卡地平（nicardipine)(cardinesr)、硝苯地平（nifedipine)(procardia、 adalat)、尼索地平（nisoldipine)(sular)、地爾硫卓 (diltiazem)(cardizem)、維拉帕米（verapamil)(isoptil)及其 類似物；6)利尿劑，諸如噻嗪及類噻嗪劑，包括氫氣噻嗪 (hydrodiuril、microzide)、氯售嗪（diuril)、氯嗟酮 (hygroton)、β引達帕胺（indapamide)(lozol)、美托拉宗 (metolazone)(mykrox)及其類似物；亨氏環利尿劑 (loopdiuretics)，諸如布美他尼（bumetanide)(bumex)及吱塞 米（furosemide)(lasix)、依他尼酸（ethacrynicacid)(edecrin)、托 拉塞米（torsemide)(demadex)及其類似物；保卸利尿劑，包 括阿米洛利（amiloride)(midamor)、胺苯蝶咬（triamterene) (dyrenium)、螺内 S旨（aldactone)及售美尼定（tiamenidine) (symcor)及其類似物；7)酪胺酸羥化酶抑制劑，包括曱酪 胺酸（metyrosine)(demser)及其類似物；8)中性肽鏈内切酶 抑制劑，包括BMS-186716(omapatrilat)、UK-79300(candoxatril)、 依卡曲爾（ecadotril)(sinorphan)、BP-1137(fasidotril)、UK-79300(sampatrilat)及其類似物及；9)内皮素括抗劑，包括 替峻生坦（tezosentan) (R00610612)、.A308165及其類似物。 本發明之另一目標為如上所述同時、分開或相繼投與稂 據式I之化合物及治療有效量之抗高血壓劑的方法。 115381.doc -49- 1325425 本發明之又一目標為式i化合物用於製造供治療及預防 患者之高血壓用的藥劑之用途，該患者亦接受抗高血壓劑 治療。 如上所述，式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有 有價值的藥理學特性。特定言之，已發現本發明之化合物 為良好的組織胺3受體（H3R)拮抗劑及/或反向促效劑。 進行下列測試以測定式（I)化合物之活性。 3H-(R)a甲基組織胺之結合檢定 使用如 Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307，213-21 8 中所述製備之 HR3-CHO膜來執行飽和結合實驗。 將適量膜（60至80微克蛋白質/孔）用增加濃度之3H(R)a-曱基組織胺二鹽酸鹽（0.10 nM至10 nM)來培育。非特異性 結合係使用過量200倍之冷（R)a-曱基組織胺二氫溴酸鹽（最 終濃度500 nM)來判定。培育係在室溫下進行（於深孔板中 震盪3小時）。各孔之最終體積為250 μΐ。培育之後，在 GF/B過濾器上快速過濾（用100 μΐ 0.5% ΡΕΙ於50 mM Tris中 預浸透，以200 rpm震盪兩個小時）。使用細胞收集器進行 過濾且隨後將濾板用含有0.5 M NaCl之冰冷洗滌緩衝液洗 滌5次。收集以後，在55°C下將板乾燥60 min，隨後添加閃 爍液體（Microscint 40，各孔40微升）且在室溫下將板以200 rpm震盈兩個小時後，在Packard頂部計數器中測定過遽器 上放射能之量。 結合緩衝液：50 mM Tris-HCl，ρΗ7·4及 5 mM MgCl2x 115381.doc -50- 1325425 6H20，ρΗ7·4。洗滌緩衝液：50 mM Tris-HCl，pH7_4及 5 mM MgCl2x6H20及 0.5 M NaCH，pH7.4。

H3R反向促效劑之親和力之間接量測：在使用人類HR3-CHO細胞株之膜的競爭結合實驗中始終測試選定化合物之 12個增加之濃度（自10 μΜ至0.3 nM變化）。在室溫下在96 孔板中於250 μΐ之最終體積中在3H(R)a-曱基組織胺（1 nM 最終濃度=Kd)存在下，將適量蛋白質（例如在Kd下大約500 cpm之RAMH結合）培育1小時。非特異性結合係使用過量 200倍之冷（R)a-甲基組織胺二氫溴酸鹽來測定。 所有化合物均以兩份同濃度之樣品來測試。在連續稀釋 實驗中，將再測試一次展示使[3H]-RAMH抑制50%以上之 化合物以測定IC5〇。Ki's係由IC5〇基於Cheng-Prusoff等式 (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)來計算。

本發明之化合物展示在約1 nM至約1000 nM、較佳約1 nM至約100 nM且更佳約1 nM至約30 nM範圍内之Ki值。下 表展示一些本發明之選定化合物的量測值。

Kj(nM) 實例5 25.5 實例13 28.9 實例22 9.4 本發明之化合物之其他生物活性之證明可經由此項技術 熟知之活體外、離體及活體内檢定達成。舉例而言，為證 明醫藥劑用於治療與肥胖症相關之病症（諸如糖尿病、症 115381.doc -51 - 1325425 候群x或動脈粥樣硬化疾病及諸如高甘油三酯血症及高膽 固醇血症之相關病症）的功效，可使用下列檢定。 量測血·糖含量之方法 抽取 db/db 小鼠（獲自 Jackson Laboratories，Bar Harbor， ME)之血樣（經眼靜脈或尾靜脈）且根據當量平均血糖含量 進行分組。經口（以醫藥學上可接受之媒劑由管飼法）給其 服用測試化合物’每日一次，歷時7至14天。此時，再經 眼靜脈或尾靜脈抽取該等動物之血樣且測定血糖含量。 量測甘油三酯含量之方法 抽取 hApoAl小鼠（獲自 Jackson Laboratories，Bar Harbor， ME)之血樣（經眼靜脈或尾靜脈）且根據當量平均血清甘油 三醋含量進行分組。經口（於醫藥學上可接受之媒劑中藉 由f飼法）給其服用測試化合物，每日一次，歷時7至μ 天。隨後’再經眼靜脈或尾靜脈抽取該等動物之血樣且測 定血清甘油三酯含量。 量測HDL-膽固醇含量之方法 為測定血漿HDL-膽固醇含量，抽取hApoAl小鼠之血樣 且根據當量平均血漿HDL-膽固醇含量進行分組。經口給 小鼠服用媒劑或測試化合物，每日一次，歷時7至14天， 且隨後在第二天抽取血樣。分析血漿之HDL-膽固醇。 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作例如呈 以經腸、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式的藥劑。其可 (例如）經口投與，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣片、硬明 膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式；經直 115381.doc -52· < £ 腸投與，例如以栓劑之形式 或輸液之形式；或局部投與 式。 非經勝投與，例如以注射液 例如以軟膏、乳霜或油之形 式藉由將樂製劑之製備可以任何熟習此項技術者熟悉之方 ==述式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽連同合 年 藥佐劑製入草本投藥形式中來實 現0 合適的载劑物質不僅為載劑物質且亦為有機載劑物質。 因此’例如乳糖、玉米殿粉或其衍生物 '滑石、硬脂酸或 其鹽可用作鍵劑、塗覆錠劑、糖衣片及硬明膠膠囊之載劑 物質。軟明膠膠囊之合適的載劑物質為(例如)植物油、 蠘、脂肪及半固體多元醇及液體多㈣（心，視活性成 分之性質而定，在軟明膠膠囊情況下可不需要載劑）。用 於製造溶液及糖漿之合適的載劑物質為（例如）水、多元 醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。注射液之合適的載劑物質 為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓劑之合適的 載劑物質為（例如）天然或硬化油、堪、脂肪及半液體多元 醇或液體多元醇。局部製劑之合適的載劑物質為甘油酯、 半合成甘油Sa及合成甘油g旨、氫化油、液體蠛、液體石 蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮將常用穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改 良劑、味道改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、增溶劑、 著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 115381.doc -53- 1325425 視待控制之疾病、患者之年齡及個體狀況及投藥模式而 定’式（I)化合物之劑量可在廣泛範圍内變化，且當然在各 特殊情況下應符合個體需求。對成人患者而言，考慮每曰 劑篁為約1 mg至約1000 mg，尤其約工mg至約1〇〇 mg。視 劑置而定’以數個劑量單位投與每日劑量係適宜的。 醫藥製劑適宜地含有約01_5〇〇 mg、較佳0.5-100 mg之 式⑴化合物。 下列實例係用於更詳細地說明本發明。然而，該等實例 並不意欲以任何方式限制本發明之範_。 【實施方式】 實例 實例1 嗎淋-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基）_1H_吡咯幷[2,3_b】吡 啶_2_基]-曱酮 將 53 mg(0_16 mmol)0-(苯幷三唑-i_ 基）_n，N，N'，N，-四甲 基錁四氟硼酸鹽、14 ml( 14 mg，0.16 mmol)嗎琳及0.16 ml(〇.12 g ’ 0.93 mmol)N，N-二異丙基-乙胺添加至 45 mg(0.13 mmol)5-(3•哌啶-1-基·丙氧基）-m-吡咯幷[2,3-b]吡 咬-2-曱酸鹽酸鹽於〇.6 ml DMF中之懸浮液中。75 min後， 將反應混合物傾於飽和破酸氫鈉水溶液上且用二氯曱烧萃 取3次。將組合有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾 且蒸發。將殘餘物用二氣曱烷：曱醇：氨（9:1:0」v/v)作 為溶離劑來矽膠急驟層析以獲得42 mg(85%)呈淺棕色固體 之所需化合物。

·· A 115381.doc -54- 1325425 MS (ISP): 373.2 (M+H+) 中間體 a) 5-(3-氣-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b】吡啶-2-甲酸乙輯 在回流下’將由0.5 g(2.4 mmol)5-經基-DlbD各幷[2,3-b]0比 .啶·1，2-二甲酸1-第三丁酯2·乙酯（如WO 05/000849所製 備）、0.4 g(2.6 mmol)碳酸鉀及 0.29 ml(0.46 g，2.9 mmol)l- 溴-3-氯丙烷於10 ml 2-丁酮中組成之懸浮液加熱歷時23小 時。將反應混合物傾於10%氯化銨水溶液上且用乙酸乙西旨 萃取3次》將組合有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且蒸發。將殘餘物用正庚烷：乙酸乙酯（1:1 v/v)作為溶離 劑來矽膠急驟層析以獲得0.22 g(32%)呈無色固體之所需化 合物。 MS (El): 282.1 (Μ) b) 5-(3-旅咬-1-基-丙氧基）_ιη-〇λ咯幷【2,3-b]吡啶_2_甲酸 乙酯 在回流下，將由0.20 g(〇.71 mmol)5-(3-氯-丙氧基）·1Η_ »比洛幷[2,3-b]。比咬-2-曱酸乙酯、〇·12 g(〇85 mm〇1)碳酸 钟、0.12 g(0.71 mm〇l)填化鉀及 84 ml(72 盹，〇 85 咖叫 哌啶組成之懸浮液加熱歷時17小時。冷卻至室溫後，將反 應混合物傾於水上且用乙酸乙醋萃取3次。將組合有機層 用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物用二 氣甲烧：曱胃：氨v/v)作為溶離劑來石夕勝急驟層 析以獲得〇_16g(68%)呈淡黃色固體之所需化合物。 MS (ISP): 332.4 (M+H+) 115381.doc -55- 1325425 C) 5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)_1H_吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽 將 0.54 ml(0.64 g)濃鹽酸添加至 0.18 g(〇.54 mmol)5-(3- 哌啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯於 1.2 ml二噁烷中之溶液中。在回流下，將反應混合物加熱 歷時18 h，蒸發且經五氧化二磷高真空乾燥以獲得0.18 g(100%)呈淺棕色固體之化合物。 MS (ISP)： 304.4 (M+H+) 實例2 哌啶-1-基-[5-(3-哌啶-1·基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b】吡 咬-2-基]-甲酿| 標題化合物係類似於實例1由5·(3-哌啶-1-基-丙氧基）-1Η-"比咯幷[2,3-b]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽及哌啶合成以獲得呈 淺棕色固體之所需產物（75%)。 MS (TIC): 371.1 (M+H+) 實例3 [5_(3_哌啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b】吡啶-2-基】-吡 咯啶-1-基-甲酮 標題化合物係類似於實例1由5-(3·哌啶-1-基-丙氧基）_ 1Η-°比咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽及吡咯啶來合成以獲 得呈無色固體之所需產物（70%)。 MS (TIC): 357.1 (M+H+) 實例4 5-(3-痕咬-1-基-丙氧基）·ιη-«Λ洛幷[2,3-b】0比咬-2-甲酸4-氟-苄酿胺 115381.doc •56· 1325425 標題化合物係類似於實例1由5-(3- α底啶-1 -基-丙氧基）-1Η-°比洛幷[2,3-b] °比咬-2-甲酸鹽酸鹽及4-氟苄胺合成以獲 得呈淺掠色固體之所需產物（55%) 〇 MS (ISP): 411.2 (M+H+) 實例5 嗎淋-4-基-[5-(3-β比洛咬-1-基·丙氧基）_1Η_β比洛幷[2,3-b】吡 咬-2-基]•甲萌 標題化合物係類似於實例1由5_(3_吡咯啶-i-基-丙氧基）-1H- °比略幷[2,3-b] °比咬-2-甲酸經、〇·(苯幷三嗅-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Νΐ-四甲基錁四氟硼酸鹽、嗎啉及N，N-二異丙基乙 胺合成以獲得呈淡黃色固體之所需產物（5 5。/〇)。 MS (TIC): 359.1 (M+H+) 中間體 a) 5-(3-吡咯啶-1-基·丙氧基）_1H_吡咯幷[2,3_b】吡啶_2•甲 酸乙酯 標題化合物係類似於實例1之中間體b)由5_(3_氯·丙氧 基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶_2_曱酸乙酯、碳酸鉀、碘化鉀 及》比嘻咬來合成以獲得呈淡黃色固體之所需產物（75。/〇)。 MS (TIC): 318.0 (M+H+) b) 5-(3-吡咯啶-ΐ·基-丙氧基）_1H_吡咯幷【2,3-b]吡啶-2-甲 酸鋰 將0.19 g(0.6 mmol)5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷 [2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯於〇 4 水、〇·4 ml曱醇及0.4 ml四 氫咬味之懸浮液冷卻至〇〇c且用〇 63 ml(〇.63 mmol)l Μ氫氧 1153Sl.doc -57- 尺/合液來處理。在室溫下攪拌5小時之後，將揮發性 ，且刀在灰轉蒸發器上蒸發且將殘餘物經五氧化二碌高真空 乾燥以獲得0.18g(100%)呈淡黃色固體之化合物（1〇〇%)。 MS (TIC): 288.1 (M-H+) 實例6 哌啶-1-基-[5-(3-咄咯啶_1_基_丙氧基）1H吡咯幷【2 3 b]吡 咬-2-基】-甲網 標題化合物係類似於實例1由5_(3吡咯啶_丨基丙氧基）_ 1H- «比嘻幷[2,3-b]吡啶-2·甲酸鋰、〇_(苯幷三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基錁四氟硼酸鹽、哌啶及N，N_二異丙基乙 胺來合成以獲得呈淺棕色固體之所需產物（32%)。 MS (TIC): 357.2 (M+H+) 實例7 吡咯啶-1-基-[5_(3·吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3_b】 吡啶-2-基】-甲酮 標題化合物係類似於實例1由5-(3-吡略咬-1-基-丙氧基）-1H·吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鋰、〇-(苯幷三唑-1-基）_ Ν，Ν，Ν·,Ν’-四甲基錁四氟硼酸鹽、吡咯啶及n，N-二異丙基 乙胺來合成以獲得呈淡黃色固體之所需產物（53%)。 MS (TIC): 343.0 (M+H+) 實例8 5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸4-氟-苄醯胺 標題化合物係類似於實例1由5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）_ 115381.doc -58- 1325425 1Η-»比咯幷[2,3_b]吡啶·2-甲酸鋰、〇_(苯幷三唑-卜基）_ Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基錁四氟硼酸鹽、4·氟苄胺及Ν，Ν-二異丙 基乙胺來合成以獲得呈淡黃色固體之所需產物（29°/〇)。 MS (TIC): 397.0 (M+H+) 實例9 (4,4-二氟-哌啶·二甲基-吡咯啶·h 基）-丙氧基】-1Η-«比咯幷[2,3-b]吼啶-2-基}-甲酮 標題化合物係類似於實例1之中間體a)由[5-(3-氯-丙氧 基）-111-口比洛幷[2,3-15]0比咬-2-基]-(4,4-二氟-口底咬-1-基）_曱 酮、（2R，5R)-(-)-反-2,5-二甲基吡咯啶（市售）及碳酸鉀於乙 腈中來合成以獲得23 mg(6%)呈淡黃色固體之所需產物。 MS (TIC): 421.1 (M+H+) 中間體 a) 5-苄氧基-2_(4,4-二氟-略咬-1-擬基）-«»比洛幷p，3-b】"比咬-1-甲酸第三丁酯 將 6.4 ml(4.8 g，37.4 mmol)N，N-二異丙基乙胺添加至 2.3 g(6.2 mmol)5-苄氧基-°比洛幷[2,3-b]°比咬-1，2-二甲酸1-第三 丁酯（中間體G)、2.5 g(7.8 mmol)0-(苯幷三咕-1·基）_ Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲基錁四氟硼酸鹽及1.2 g(7.8 mmol)4,4-二氟 略咬鹽酸鹽於30 ml DMF中之溶液中。在室溫下授拌4〇 min後，將澄清溶液傾於飽和碳酸氫納水溶液上且用乙酸 乙酯萃取3次。將組合有機層用水及鹽水洗滌3次，經硫酸 鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物自二氯甲燒及正庚烷再結 晶以獲得2.8 g(95%)呈無色固體之所需化合物。 115381.doc -59· 1325425 MS (TIC): 472.0 (M+H+) 1>)2-(4,4-二氟-旅咬-1-幾基）-5-經基-11比洛幷[2,3_|}]"比咬-1-甲酸第三丁基酯 將45 mg活性炭上之鈀（10%)添加至0.3 g(〇 64 mm〇1)5节 氧基-2-(4,4-二氟-旅咬-1-幾基）-η比洛幷[2,3-b]»比咬-i_甲酸 第三丁酯於3 ml曱醇及4 ml乙酸乙酯中之溶液中且在1.3巴 下將該懸浮液氫化歷時1 5 min。將懸浮液經dicalite speed plus®(Aldrich)過濾，將濾餅用乙酸乙酯及甲醇洗滌且將濾 液蒸發。將殘餘物藉由用乙酸乙酯：正庚烷（2:1)作為溶離 劑之石夕膠急驟管柱層析來純化以獲得0.19 g(78%)呈無色固 體之所需化合物。 MS (TIC): 382.0 (M+H+) c) 5-(3-氣-丙氧基）-2-(4,4-二|L-略咬-1-擬基）_吼洛幷[2,3· b]吡啶-1-甲酸第三丁酯 標題化合物係類似於實例1之中間體a)由2- 丁酮中之2-(4,4-二氟-旅咬-1-幾基）-5-經基-1»比哈幷[2,3-'6]11比咬-1-曱酸 第三丁酯、碳酸鉀及1-溴-3-氣丙烷來合成以獲得呈無色發 泡體之所要產物（63%)。 MS (TIC): 458.2 (M+H+) (1)[5-(3-氣-丙氧基）-111-0比洛幷[2,3-1)]°比咬-2-基】-(4,4-二 氣-旅咬-1-基）-甲網 將 1.3 g(2.8 mmol)5-(3-氯-丙氧基）-2-(4,4-二氟底咬-1-羰基）-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯於15 ml二氯甲燒 中之溶液冷卻至0°(3，隨後添加4,2 1111(6.3§，55.5 111111〇1)三 115381.doc -60- 1325425 氟乙酸且將冷卻浴移除。1.5小時後，將溶液再冷卻至 且緩慢添加60 ml 1 Μ氫氧化鈉水溶液。將溶液用二氯甲烧 萃取3次’將組合有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且添加50 ml正庚烷。將二氯甲烷在旋轉蒸發器上蒸發 且將所得懸浮液過濾且用正庚烷洗滌且將無色固體（〇 92 g，93%)高真空乾燥。 MS (TIC): 358.0 (M+H+) 實例1 〇 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-{5_[3_((R)_2_甲基_吡咯啶4基）丙氧 基]-1H-"比洛幷 標題化合物係類似於實例丨之中間體a)由乙腈中之[5_(3_ 氯-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-曱酿I、（R)-2-甲基-吡咯啶鹽酸鹽（市售）及碳酸鉀合成 以獲得呈淺棕色固體之所需產物（53%)。 MS (TIC): 407.2 (M+H+) 實例11 (4,4-二氟-略咬-1-基）-{5-[3-((S)-2-甲基-ο比咯啶_1_基）-丙氧 基]-1H-0比洛幷[2,3-1>】°比淀-2-基}-甲_1 標題化合物係類似於實例1之中間體叻由乙腈中之[5·(3_ 氯-丙氧基）-1Η-η比咯幷[2,3-b]»比啶-2-基]-(4,4-二氟-略啶-1-基）-甲酮、（S)-2-甲基比咯啶鹽酸鹽（市售）及碳酸鉀合成 以獲得呈無色固體之所需產物（57〇/〇)。 MS (TIC): 407.2 (M+H+) 實例12 115381.doc * 61 - 1325425 [5-(ι·環丙基-痕唆_4_基氧基）_1H•吡咯幷叩〜吡啶_2_ 基】-嗎琳-4-基-甲網 將0.16 g(〇.34 mmol)5-(l-環丙基_n底咬_4_基氧基）·2_(嗎 啉-4-羰基)-吡咯幷[2,3_b]吡啶]曱酸第三丁酯於2 w二氯 甲燒中之溶液冷卻至〇。〇且用0 52 ml(〇 8 g，6 8 mm〇i)三氣 乙酸來處理。將冷卻浴移除且在室溫下丨小時後，將溶液 蒸發且將殘餘物用二氯甲烧：甲醇：氨（9:1:(M v/v)作為 溶離劑梦膠急驟層析以獲得〇. i g ( 8 3 % )呈無色固體之所需 化合物。 MS (ISP): 371.4 (M+H+) 中間體 a) 5-苄氧基·2·(嗎琳-4-羰基）-吡咯幷[2,3_b】吡啶甲酸第 三丁酯 標題化合物係類似於實例9之中間體a)由DMF中之5-节氧 基-π比咯幷[2,3-b]吡啶-1,2-二曱酸1-第三丁酯（中間體g)、 0-(苯幷三唑-1-基）-N，N，N’，N，·四甲基錁四氟硼酸鹽、嗎啉 及N，N_二異丙基乙胺合成以獲得呈無色發泡體之所需產物 (70%) ° MS (TIC): 438.1 (M+H+) b) 5-經基-2-(嗎琳-4-叛基）-0比略幷[2,3-b】《*咬_1_曱酸第三 丁酯 標題化合物係類似於實例9之中間體b)經由5-苄氧基-2-(嗎琳-4-幾基）-η比洛幷[2，3-b] °比咬-1-曱酸第三丁酯之氫化 反應來合成以獲得呈無色發泡體之所需產物（91%)。 115381.doc • 62- 1325425 MS (TIC): 247.8 (M+H+) c) 5-(1-環丙基-哌啶-4-基氧基）_2_(嗎啉_4羰基）e比咯幷 [2,3-b】吡啶-1-曱酸第三丁醋

將0.15 g(0.43 mm〇l)5-羥基·2_(嗎啉_4_羰基）吡咯幷[23_ b]吡咬小甲酸第三丁醋及〇·14 g(〇.52匪。1)三苯基膦添加 至73 mg(0.5 mmol)N-環丙基_4_哌啶醇於2 ml四氫呋喃中之 溶液中且將該懸浮液冷卻至ere ^隨後，添加〇 12 g(〇 52 mmol)偶氮二曱酸二異丙酯且在室溫下將所得溶液攪拌 小時。將溶劑蒸發且將殘餘物用乙酸乙酯：甲醇（9:1 v/v)作 為溶離劑矽膠急驟層析以獲得0.16 g(81%)呈無色膠狀物之 產物。 MS (ISP): 471.4 (M+H+) 實例13 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5·(1·異丙基_哌啶_4基氧基吡 嚷幷[2,3-b]0比淀-2-基]•甲網

標題化合物係類似於實例9之中間體a)*DMF中之5 (i_ 異丙基-派咬-4-基氧基）_1H-吼洛幷[2,3帅比咬_2_甲酸鹽酸 鹽、0-(苯幷三吐，1-基阿⑽^四甲基錁四氣领酸睡、 4,4-二I哌啶鹽酸鹽及N，N_二異丙基乙胺（5當量）合成2獲 得呈奶白色固體之所需產物（44〇/〇)。 MS (TIC): 407.2 (M+H+) 中間體 a) 5-(1-異丙基-哌啶·4-基氧基）_吡咯幷[2,31)】吡啶·ΐ2_二 甲酸1-第三丁酯2-乙酯 ’一 -63 - 115381.doc 丄 U5425 將 0.26 g(i.3 mm〇i)三 丁基膦添加至 0.2 g(0.65 mmol)5- 經基-°比咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯（如 05/000849所製備）及丨_異丙基_哌啶_4·醇（市售）於6 ml 四氣咬。南中之混濁溶液中且將該混合物冷卻至〇。〇。在6〇 min内’在授拌下添加32_9 mg(1.3 mmol)l，l’-(偶氮二裁基） 一娘咬且使反應達到室溫。19小時後，將棕色懸浮液過濾 且蒸發。將殘餘物在第三丁基甲醚中攪拌，過濾且將澄清 鲁 ；慮液蒸發且用二氣曱烧：曱醇：氨（9:1:0.1 v/v)石夕膠急驟 層析以獲得60 mg(21%)呈黃色油狀之產物。 * MS (TIC): 432.2 (M+H+) b) 5-(1-異丙基-哌啶4·基氧基）_1H吡咯幷[2 3 b】吡啶·2_ 甲酸鹽酸鹽 將0.24 g(〇.56 mm〇l)5-(l_異丙基·哌啶·‘基氧基）_吡咯幷 [2’3-b]吡啶_ι，2-二甲酸！·第三丁酯2_乙酯於j 2 ml二噁烷 中之溶液用0.56 ml濃鹽酸處理且在回流下攪拌16小時。將 • 揮發性組分在旋轉蒸發器上移除且將殘餘物高真空乾燥以 獲得0.19 g(98%)呈掠色發泡體之產物，該產物足夠純以用 於下一步驟而無需進一步純化。 MS (TIC): 302.2 (M-H) 實例14 S-(l-異丙基-娘咬_4·基氧基）_1H•吡咯幷[2,3_b】吡啶2甲酸 4-氟-苄醢胺 標題化合物係類似於實例9之中間體a)由dmf中之5⑴ 異丙基-派咬-4-基氧基）-1H“比嘻幷[23帅比咬2-甲酸鹽酸 115381.doc -64 -

CS 1325425 鹽、〇-(苯幷三唑·ι_基）-ν,ν’ν'ν，-四甲基錁四氟硼酸鹽、 4-氟苄醯胺及Ν，Ν-二異丙基乙胺（7當量）合成以獲得呈淡黃 色固體之所需產物（37%)。 MS (TIC): 411.2 (M+H+) 實例15 [5-(1-異丙基-旅咬·4_基氧基比洛幷[2,3_b] «比咬_2_ 基】-旅咬-1-基-甲嗣 標題化合物係類似於實例9之中間體a)由DMF中之5-(1-異丙基底咬-4-基氧基）-1Η-°比洛幷[2,3-b]°比咬-2-甲酸鹽酸 鹽、〇-(苯幷三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基銶四氟硼酸鹽、 娘咬及N，N-二異丙基乙胺（7當量）合成以獲得呈淺棕色發泡 體之所需產物（51%)。 MS (TIC): 371.1 (M+H+) 實例16 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基】-嗎啉-4-基-甲酮 標題化合物係類似於實例9之中間體a)由DMF中之（1-異 丙基·哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽 (實例13，中間體b))、〇-(苯幷三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν·，Ν’_四甲 基錁四氟硼酸鹽、嗎啉及Ν，Ν-二異丙基乙胺（7當量）合成以 獲得呈淡黃色固體之所需產物（70%)。 MS (TIC): 373.2 (M+H+) 實例1 7 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）·1Η-吡咯幷[2,3-b】吡啶-2- 115381.doc -65- 1325425 基卜。比洛咬-1-基-曱酮 標題化合物係類似於實例9之中間體a)由DMF中之卜第三 丁氧基羰基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-»比咯幷[2,3-b] °比啶-2-甲酸鋰、0-(苯幷三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基錁四 氟硼酸鹽、吡咯啶及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成以獲得呈淡黃 色固體之所需產物（33%)。 MS (TIC): 357.2 (M+H+) 中間體 I-第二丁氧基幾基-5-(1-異丙基-旅咬-4-基氧基）-111-°比哈幷 [2,3-b]吡啶-2-甲酸鋰 標題化合物係類似於實例5之中間體b)由在水、甲醇及 四虱°夫味中之5-(1-異丙基-β辰咬_4_基氧基）-n比洛幷[2,3-b] "比啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯（實例13，中間體a))及 氫氧化鋰合成以獲得呈黃色固體之化合物（>1〇〇%)。 MS (ISP): 404.4 (M+H+) 實例18 (4,4-二氟·旅咬-1-基）-[5-(l-異丙基-旅咬-4-基氧基）-1-甲炫 項酿基-1H-"比洛幷[2,3-b]nt咬-2-基]-甲酮 將 0.25 g(0.6 mmol)(4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(1·異丙基_ 哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱酮（實例13) 及3〇1^(0_68 111111〇1;5 5%於礦物油中之分散液）氫化鈉於3 ml DMF中之懸浮液加熱至70°C。將53 μ1(77 mg，0.67 mmol)曱烷磺醯氣添加至所得溶液中。1 5 h後，將加熱浴 移除且將溶液傾於水上且用乙酸乙酯萃取3次。將組合有 115381.doc -66 - 機層用水及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發《將粗 產物用二氣甲炫：曱醇：氣（9:1:0.1 v/v)石夕膠急鄉層析來 純化以獲得13 mg(44%)呈淺棕色發泡體之產物。 MS (TIC): 485.2 (M+H+) 實例19 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-{1-甲烷磺醯基-5-[3-((8)-2-甲基-〇比 洛唆-1-基）-，氧基]-1Η-"Λ嘻幷【2,3_b]"比咬-2-基}-甲酮 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌咬_i-基）_{5_ [3-((S)-2-甲基-0比略咬-1-基）-丙氧基]-1H-0比各幷[2,3-b]e比 啶-2-基}-甲酮（實例11)、氫化鈉及曱烷磺醯氯合成以獲得 呈淡黃色油狀之所需產物（52%)。 MS (TIC): 485.3 (M+H+) 實例20 (4,4-二氟-旅咬-1-基）-{1-甲燒續酿基_5-[3-((仅)_2-甲基-〇比 洛咬-1-基）-丙氧基]-1Η-ΒΛι洛幷[2,3-b】°lfc咬-2·基卜甲網 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶基）_《5_ [3-((R)-2-甲基-0比洛唆-1-基）-丙氧基]-1H-0比洛幷[2 啶-2-基}-甲酮（實例10)、氫化鈉及甲烧續醯氣合成以獲^ 呈淡黃色油狀之所需產物（53%)。 MS (TIC): 485.3 (M+H+) 實例2 1 (4,4·二氣-旅咬-1-基）-[5-(l-異丙基-旅咬-4-基氧基）·ι·(2甲 氧基乙基）-1Η-吡咯幷[2,3-b】吡啶-2-基卜甲鲷 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-旅咬| 丞）-[5- 115381.doc -67- 1325425 (1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-iH-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲 酮（實例13)、氫化鈉及2-溴乙基曱醚合成以獲得呈淡黃色 油狀之所需產物（49%)。 MS (TIC): 465.3 (M+H+) 實例22 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[l-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧 基）-1Η-吡咯幷[2,3-b】吡啶-2-基】-甲酮 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]•甲 酮（實例13)、氫化鈉及2-溴丙烷合成以獲得呈淺棕色發泡 體之所需產物（13%)。 MS (TIC): 449.2 (M+H+) 實例23 [1·環丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷 [2,3-b]e比咬-2-基]_(4,4_二氟-旅咬-1-基）-甲闕 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲 酮（實例13)、氫化鈉及環丙基曱基溴合成以獲得呈淺棕色 油狀之所需產物（51%)。 MS (TIC): 461.1 (M+H+) 實例24 [2·(4,4-二氟-哌啶-i_羰基）-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-吡 咯幷[2,3-b]吡啶-1-基]-乙腈 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5- 115381.doc • 68- 1325425 (1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲 酮（實例13)、氫化鈉及溴乙腈合成以獲得呈淡黃色油狀之 所需產物（61%) » MS (TIC): 446.1 (M+H+) 實例25 (4,4_二氣-旅咬-1-基）-丨5-(1-異丙基-旅咬-4-基氧基）_1_ (2,2,2_三氟-乙基）-1Η·吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基】-甲酮 標題化合物係類似於實例1 8由（4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5_ (1-異丙基哌啶-4-基氧基）-1Η-η比咯幷[2,3-b]峨啶-2-基]-甲 蚋（實例13)、氫化鈉及2,2,2-三氟乙基曱烷磺酸鹽合成以獲 得呈黃色油狀之所需產物（48%)。 MS (TIC): 489.2 (M+H+) 實例26 (4,4-二氟-派啶-1-基）-(1-(2-羥基-乙基）-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基】-甲酮 將55 mg(97 μιηο1)[1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_ 乙基]-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-ιη-吡咯幷[2,3-1)]吡啶-2-基]-(4,4-二說-β底咬基）_甲_溶液冷卻至〇°c且添加1 ml(l.49 g，13 mmol)三氟乙酸。將冷卻浴移除且在室溫下 繼續再攪拌1小時。將反應用1 Μ氫氧化鈉水溶液中和且用 二氯曱烧萃取3次《將組合有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由用二氯甲烷：甲醇：氨 (9:1:0.1 ν/ν)作為溶離劑之矽膠急驟層析來純化以獲得29 mg(66%)呈淡黃色油狀之產物。 115381.doc -69- MS (TIC): 451.1 (M+H+) 中間體 [1-【2-(第三丁基-二甲基-梦炫基氧基）-己基]-5-(1-異丙基_ 旅咬-4-基氧基）-111-°比洛幷[2,3-13】|1比咬-2-基]-(4,4-二敦-旅 *^-1-基）-甲嗣 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5_ (1-異丙基-哌啶·4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱 酮（實例13)、氫化鈉及（2-溴乙氧基）-第三丁基二曱基石夕烧 合成以獲得呈淡黃色固體之所需產物（29%)。 MS (TIC): 565.5 (M+H+) 實例27 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-{1-異丙基-5-[3-((1^)-2-甲基-吼嘻咬_ 1-基）-丙氧基】-1H-吼咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}•甲阏 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-略咬-1-基）_{i_ 曱烷磺醯基-5_[3-((R)-2-甲基-»比咯咬-1-基）·丙氧基]_1H_n比 咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-甲酮（實例20)、氫化鈉及2-溴丙烷 合成以獲得呈無色油狀之所需產物（26%) 〇 MS (TIC): 449.2 (M+H+) 實例28 {1-環丙基甲基-5-[3-((R)-2-曱基比咯啶小基丙氧基卜 1Η-βΛ洛幷[2,3-b]«比咬-2-基}-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1-基Η 1-甲烷磺醯基·5-[3-((Ι〇-2_甲基·。比咯啶·ι_基）_丙氧基卜m-n比 咯幷[2,3-b]»比啶-2-基}-甲酮（實例20)、氫化鈉及環丙基甲 115381.doc •70· 1325425 基溴合成以獲得呈淡黃色油狀之所需產物（53%)。 MS (TIC)： 461.4 (M+H+) 實例29 {2-(4,4-二氣-旅唆-1-擬基）-5-[3-((R)-2-甲基·°Λ 略咬-1-基）-丙氧基]-β比洛幷【2,3-b]0比咬- l-基}-乙猜 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶_1_基）-{1-曱烷磺醯基-5-[3-((R)-2-甲基-»比咯啶-1-基）-丙氧基]-1H-吡 咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-甲酮（實例20)、氫化鈉及溴乙腈合 成以獲得呈淡黃色油狀之所需產物（3%)。 MS (TIC): 446.3 (M+H+) 實例30 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-[3-((R)-2-子基洛咬-1-基）-丙氧 基]-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-甲酮 標題化合物係類似於實例18由（4,4-二氟-哌啶-1·基）-{1_ 曱烷磺醯基-5-[3-((R)-2-甲基-吡咯啶-1_基）·丙氧基]-1H-吡 咯幷P，3-b]吡啶-2-基}-甲酮（實例20)、氫化鈉及2,2,2-三氟 乙基曱烷磺酸鹽合成以獲得呈淡黃色油狀之所需產物 (62%) ° MS (TIC): 489.1 (M+H+) 實例31 {1-(4-氮-苯基）-5-[3-((R)-2-甲基-吼咯啶-1-基）-丙氧基卜 1Η-«Λ 咯幷[2,3-b]0比咬-2-基}-(4,4-二氟-旅咬-1·基）-甲 _ 將 0.13 g(〇.74 mmol)乙酸銅（II)、〇·17 g(l.l mmol)4-氯苯 基_ 酸及0.12 ml(0.12 mg，1.5 mmol)哺啶添加至 〇15

115381.doc •71· S 1325425 g(0.37 mm〇l)(4,4-二氟-哌啶-1·基曱烷磺醯基巧_[3_ ((R)-2-甲基-吡咯啶-卜基）·丙氧基]_1Η_吡咯幷[2,3吨]吡啶_ 2-基}-甲酮（實例20)於5 ml二氣甲烷中之溶液中且在室溫 下將該懸浮液攪拌18小時《將溶劑蒸發且將殘餘物用二氯 甲烷.甲醇：氨（9:1:0.1 v/v)作為溶離劑矽膠急驟層析以 獲得呈淡黃色固體之化合物（88%)。 MS (TIC): 517.4 (M+H+) 實例32 [6-氣-5-(1-異丙基-旅咬-4-基氧基）_ΐΗ-β比略幷[2,3-1>】吼唆_ 2-基】-(4,4-二氣-旅咬-1-基）-甲嗣 標題化合物係類似於實例1由DMF中之6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）_1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽、〇-(苯幷三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四曱基錁四氟硼酸鹽、4,4-二 氟-哌啶及Ν,Ν-二異丙基乙胺合成以獲得呈淡黃色發泡體 之所需產物（40%)。 MS (TIC): 441.2 (M+H+) 中間體 a) 5-苄氧基-7-氧基·吡咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-第三 丁酯2-曱酯 將0.75 g(3.0 mmol ; 70%)間氯過苯甲酸添加至〇·58 8(1.5 mmol)5-苄氧基·吡咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯 2-甲酯（中間體H)於6 ml二氣曱烷中之溶液中。3 h後’添 加另一 0.75 g間氯過苯甲酸。18小時後，將反應傾於1〇% 碳酸鉀水溶液上且用二氣曱烷萃取3次。將組合有機層用 115381.doc •72· 1325425 鹽水洗滌，經硫酸鎮乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物與乙酸 乙醋-起㈣’過濾'且高真空乾燥以獲得〇26 g(43%)呈淡 黃色固體之所需產物。 MS (ISP): 399.3 (M+H+) b) 5_苄氧基-6-氱·吡咯幷[2,3-b】吡啶_；ι，2_二甲酸第三丁 酯2-甲酯 將 0.18 ml(0.14 g，0.85 mm〇i)六甲基二矽氮烷及 〇 16 ml(0.20 g，2.14 mmol)氣甲酸曱酯添加至 〇 34 g(〇 85 mmol)5-苄氧基-7-氧基-吡咯幷[2,3_b]吡啶·1>2二甲酸！· 第三丁酯2-甲酯於5 ml四氫呋喃中之溶液中β 1小時後，添 加另一0·16 ml氯甲酸甲酯且2小時後添加另一0.16 ml氣甲 酸曱醋以驅使反應完成。將溶劑蒸發且將殘餘物用二氯甲 烷作為溶離劑矽膠層析以獲得0.22 g(61%)呈白色固體之標 題化合物。 MS (El): 416.1 (Μ), 316.1 (M-(C02+C4H8)) Ο 6-氣-5-羥基-吡咯幷[2,3-b]吡啶-I，2-二甲酸ι_第三丁輯 2 -甲醋 標題化合物係類似於實例9之中間體b)經由5-苄氧基-6-氯-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯2·曱酯之氫化 反應來合成以獲得呈白色固體之化合物（62%) » MS (El): 326.3 (Μ), 226.0 (M-(C02+C4H8)) d) 6 -氣- 5- (1-異丙基-旅咬-4 -基氧基）-"比洛幷[2,3-b】elfc^- I，2-二甲酸1-笫三丁酯2_曱酯 標題化合物係類似於實例12之中間體c)由6-氣-5-羥基- 115381.doc -73- 1325425 吡咯幷[2,3-b]吡啶-i，2_二甲酸第三丁酯2_甲酯、三苯基 膦及偶氮二甲酸二-第三丁酯而非偶氮二甲酸二異丙酯合 成以獲得呈淡黃色發泡體之化合物（68。/0)。 MS (TIC): 452.1 (M+H+) e) 6-氯異丙基哌啶_4_基氧基）_1H_吡咯幷[2,3-b】吡 啶-2-甲酸鹽酸鹽 標題化合物係類似於實例13之中間體b)由6-氯-5-(1-異丙 基-哌啶_4_基氧基）_吡咯幷[2,3_b]吡啶_丨，2_二甲酸丨_第三丁 酯2-曱酯及濃鹽酸於二噁烷中在回流溫度下攪拌4小時後 合成。獲得呈淺棕色固體之產物（>1 〇〇〇/〇)。 MS (TIC): 336.2 (M-H) 實例33 [6-氣-5-(1-異丙基-旅咬-4-基氧基）_1_(2,2,2-三氟-乙基）-111-0比洛幷[2,3-1)]»*啶_2-基]-(4,4-二氟-旅咬-1_基）_甲酮 標題化合物係類似於實例18由6-氯-5-(1 -異丙基-β底咬-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽、氫化鈉及 2，2,2 -三亂乙基甲烧績酸鹽合成以獲得呈淡黃色油狀之所 需產物（57%)。 MS (TIC): 523.1 (M+H+) 實例34 【6-氯-1-環丙基甲基-5-(1-異丙基-痕咬_4_基氧基）_ι η-吼洛 幷[2,3-b]0比咬-2-基]-(4,4-二氟-旅咬_1_基）_甲網 標題化合物係類似於實例18由6-氯異丙基·哌咬_心 基氧基）-1Η-0比嘻幷[2,3-b]n比啶-2-甲酸鹽酸鹽、氫化鈉及 115381.doc • 74- 1325425 環丙基甲基溴合成以獲得呈淡黃色油狀之所需產物 (46%) 0 MS (TIC): 495.4 (M+H+)

中間體 中間體A 5 -节氧基氣-b比洛幷[2,3-b】eifc咬-1，2_二甲酸第三丁醋2_ 甲酯 將 17.2 g(91.0 mmol)6-胺基-5-溴-"比咬-3-醇（根據 w〇 98/2592〇所製備）於175 ml DMF中之溶液冷卻至〇°c且用 4.17 g(96.0 mmol; 55%於礦物油中之分散液）氫化鈉分批 處理。添加另一 75 ml DMF且在室溫下攪拌30 min後，將 混合物冷卻至〇°C且逐滴添加11.4 ml(96.0 mm〇i)节基漠。 將冷卻浴移除且在室溫下60 min後將反應混合物傾於1〇0/〇 氯化銨水溶液上且用乙酸乙酯萃取3次》將組合有機層用 水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。將粗產物藉由用正 庚烷：乙酸乙酯（1:1 v/v)作為溶離劑之急驟管柱層析來純 化。將蒸發期間形成之懸浮液過濾且將濾餅用正庚烷洗滌 以獲得16.2 g(63°/。）呈無色固體之產物。剩餘的淺黃色母液 含有另一 4.2 g(16%)產物，該產物足夠純以用於下一步 驟。 MS (EI): 278.0； 280.0 (Μ) 中間體Β 5-苄氧基-3-{3-[二甲基三甲基_丙基）矽烷基氧基]_ 丙-1-块基比淀-2-基胺 •75- 115381.doc 1325425 在回流下將0.29 g(l.54 mmol)碘化亞銅及雙（三苯基膦） 氯化鈀（II)於215 ml三乙胺中之混合物攪拌15 min。將混合 物冷卻至40°C，隨後添加21.5 g(77.0 mmol)5-节氧基-6-氣-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯及18.6 g(94.0 mmol)二甲基-丙-2-炔基-(1，1，2-三甲基-丙基）-矽烷 且將反應混合物回流19 h。冷卻至室溫後，將懸浮液傾於 10%檸檬酸水溶液上且用乙酸乙酯萃取3次。將組合有機 層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。將殘餘物用丙酮： 正庚烷（1:2 v/v)作為溶離劑來矽膠急驟層析以獲得13.7 g(45%)呈棕色固體之產物連同一些未反應之初始物質（大 約8.7 g)，該等初始物質可再供相同反應使用。 MS (EI): 396.3 (M); 311.1 (M-C6H13)

中間體C 5-苄氧基-2-[二甲基-(l，i，2-三曱基-丙基）_矽烷基氧基甲 基]洛幷【2,3-b]fl比咬 在 〇°C 下將 1.0 g(2.5 mmol)5-苄氧基-3-{3-[二甲基-(1，1，2- 三甲基-丙基）-矽烷基氧基]-丙-丨·炔基卜吡啶_2_基胺於25 ml二氯甲烧中之溶液用0.39 ml(0.58 g，1.10 mmol)三氟乙 酸酐來處理。將冷卻浴移除且在室溫下攪拌6〇 min後將揮 發性組分在旋轉蒸發器上移除。將剩餘淺棕色油狀物溶解 於25 ml三乙胺中且添加14 mg(73 5 μιη〇1)碘化銅⑴及18 mg(25.6 μιηοΐ)雙（三苯基膦）氯化說⑴）且在回淥溫度下將 混合物攪拌20 h。將混合物傾於丨〇%氣化銨水溶液上且用 乙酸乙酯萃取3次。將組合有機層用水及鹽水洗滌，經硫 115381.doc -76- 1325425 酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由用丙酮：正庚烷（1:3 v/v)作為溶離劑之急驟層析來純化以獲得0.5 g(45%)呈黃 色固體之所需化合物。 MS (EI)： 396.2 (M); 311.1 (M-C6Hn)

中間體D (5·苄氧基-ΙΗ-”比洛幷[2,3_b]0比咬_2_基）-曱醇 將1.6 ml(l_6 mmol)四-正丁基氟化銨（於THF中之丨⑷容 液）添加至0.53 g(1.3 mmol)5-苄氧基-2-[二曱基-(1，1，2_三甲 基-丙基）-矽烷基氧基曱基卜1H_吡咯幷[2,3_b]吡啶於3如四 氫呋喃中之溶液中。75 min後，將溶液傾於飽和碳酸氫鈉 水溶液上且用乙酸乙酯萃取3次。將組合有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物在第三丁基甲 驗中攪拌’過濾且用第三丁基甲醚洗滌以獲得〇.3 g(88%) 呈棕色固體之產物。 MS (EI): 254.1 (Μ) 中間體Ε 5_苄氧基-1Η-吡咯幷[2,3-b〗吡啶-2-甲醛 在室溫下將0.3 g(1.2 mmol)(5-节氧基_1H_吡咯幷[23_b] 吡啶-2-基）-曱醇及〇·82 g(9.4 mmol)二氧化錳於15 ml二氯 甲烷中之懸浮液攪拌3 h。經dicalite speed plus®(Aidr>ieh) 過濾後，將溶劑蒸發以獲得0.22 g(74%)呈淺棕色固體之所 需化合物。 MS (EI): 252.1 (Μ)

中間體F 115381.doc -77- 1325425 5-苄氧基-2-甲醯基-吡咯幷[2,3-b】吡啶甲酸第三丁酯 將〇·38 g(1.75 mmol)二瑞酸二_第三丁醋及ι〇邮㈨ ㈣〇1)4-(二甲基胺奸比㈣加至0.42 g(l7腿〇1)5节氧 基-m-吼略幷[2’3仲比咬_2_甲搭於10如二氯甲烷中之懸 ^ minmM 1其蒸發。將殘餘物用正 庚烷:乙酸乙阶i v/v)來矽膠急驟層析。蒸發之後，形成

懸浮液，將其冷卻至5。(；且過濾。將濾期正庚垸洗務且 真空乾燥以獲得0.4 g(69%)呈淺棕色固體之產物。 MS (EI): 352.1 (M); 252.1 (M-(C4H8+C〇2))

中間體G 5-苄氧基-吡咯幷[2,3-b]吡啶-1，2-二甲酸j —第三丁酯 將由 1.2 g(10.6 mmol ; 80%)亞氯酸鈉及 〇 97 g(8」mm〇i) 磷酸二氫鈉於10 ml水中組成之混合物逐滴添加至〇 4ι g(1.2 mmol)5-苄氧基-2-甲醯基_吡咯幷[2,3_b]吡啶]甲酸 第三丁酯於10 ml第三丁醇、7 ml 2-甲基-2-丁烯及2〇 ml乙 腈中之溶液中。在室溫下，將所得兩相混合物攪拌1 5。 隨後，將有機組分在旋轉蒸發器上蒸發且將剩餘水相用二 氯甲烷萃取3次。將組合有機層用丨〇%硫代硫酸納水溶液 及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由 用乙酸乙酯：正庚烷（1:1 v/v)作為溶離劑之矽膠急驟層析來 純化以獲得0.3 5 mg(74%)呈黃色發泡體之化合物。 MS (TIC): 367.1 (M-H) 中間體Η 5-苄氧基-吡咯幷[2,3-b]吡啶二甲酸ι_第三丁酯2_甲酯 I15381.doc -78- 1325425 將0.2 g(0.54 mmol)5-苄氧基-吡咯幷[2,3_b]吡啶义^二 甲酸卜第三丁酯於2 ml DMF中之溶液冷卻至〇。〇且添加26 mg(0.54 mmol ; 5 5%於礦物油中之分散液）氫化鈉。η min 後，添加38 μ1(85 mg ’ 0.6 mmol)曱基破且將冷卻浴移 除。5小時後，將反應混合物傾於水上且用二氯甲院萃取5 次。將有機層經硫酸鎂乾燥’過濾且蒸發以獲得〇 · 19 g(93%)呈淡黃色油狀之化合物，其足夠純以用於前述步驟 而無需進一步純化。 MS (TIC): 383.0 (M+H+)

中間體J 5-苄氧基-1Η-®Λ洛幷[2,3-b】tf比咬-2-甲酸甲醋 在回流下，將0.2 g(0.54 mmol)5-苄氧基-吡咯幷[2,3-b] 吡啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯（中間體G)及3〇 μ1濃硫酸於2 ml甲醇中之懸浮液加熱。1.5 h後，添加另一 2 ml曱醇及3〇 μΐ濃硫酸。將所得澄清溶液回流3小時且冷卻至室溫後將 其傾於飽和碳酸氫鈉溶液上且用乙酸乙醋萃取3次。將組 合有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以獲得 0.12 g(78%)呈無色固體之產物。 MS (TIC): 282.8 (M+H+) 115381.doc •79- 1325425

實例A 含有下列成分之薄膜包衣錠劑可以習知方式來製造： 成分 每鍵劑 核· 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯酮K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜塗層： 羥基丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg

將活性成分過篩且與微晶纖維素混合且將該混合物與聚 乙烯吡咯啶酮於水中之溶液一起來造粒。將顆粒與羥基乙 酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓縮以分別產生120 mg或350 m g之核。將核用以上提及之薄膜塗層之水溶液/懸浮液來 塗佈。

實例B 含有下列成分之膠囊可以習知方式來製造： 成分 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 115381.doc • 80 · 1325425 將組分過篩且混合且填充於2號膠囊中。

實例C 注射液可具有下列組成： 3.0 mg 150.0 mg 4.7 mg 以獲得最終pH7 補足1.0 ml

實例D

式(I)化合物 明膠 酚 碳酸鈉 注射液用水 含有下列成分之軟明膠膠囊可以習知方式來製造：

膠囊内含物 式(I)化合物 黃躐 氫化豆油 部分氫化植物油 豆油 膠囊内含物之重量 明膠膠囊 明膠 甘油85%

Karion 83 二氧化鈦 氧化鐵黃 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg(無水物質) 0.4 mg 1.1 mg 將活性成分溶解於溫熔融之其他成分中且將該混合物填 充於適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序來處理經填 充之軟明膠膠囊。 115381.doc -81 * 1325425

實例E 含有下列成分之藥囊可以習知方式來製造： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖(細粉末） 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯D比洛咬酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧曱基纖維素鈉混合 且與聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物一起造粒。將顆粒與 硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充於藥囊中。

115381.doc 82-

Claims (1)

1. 42180號專利申請案 請專利範圍替換本(98年1〇月） 十、申請專利範圍： 1. 一種通式I之化合物 外年/〇月β日修(更)正本

   R1係選自由以下各基組成之群： 低碳院基、低碳稀基、低碳块基、 環烷基'低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、 低碳烷氧基烷基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烷基胺基烷基、 低碳二烷基胺甲醯基烷基、 笨基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、低碳画代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取 代、 低兔本基烧基’其中該苯環可未經取代或經一或兩 個獨立地選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、 低碳雜芳基烷基，其中該雜芳基環可未經取代或經 —或兩個獨立地選自低碳烷基、卣素、低碳烷氧 基及低碳羥基烷基之基團取代及 115381-981023.doc 4, 4,1325425 低碳雜環基烷基，其中該雜環基環可未經取代或經 一或兩個低碳烷基取代； R2係選自由以下各基組成之群：氫、 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烧基、低礙烷氧基燒基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烷基胺基烷基、 低碳二烷基胺甲醯基烷基、 苯基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基低奴函代烧乳基及低碳經基燒基之基團取 代、 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一或兩 個獨立地選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低 碳羥基烷基之基團取代、 低碳雜芳基烷基，其中該雜芳基環可未經取代或經 一或兩個獨立地選自低碳烷基、南素、低碳烷氣 基及低碳羥基烷基之基團取代及 低碳雜環基㈣，其+該雜環基環可未經取代或經 一或兩個低碳烷基取代；或 R1及R2連同其所連接之氮原子—起形錢情況含有另— 選自氮、氧或硫之雜原子、亞4醯基或伽基之*、 5、6或7員飽和或部分不飽和雜環， 該飽和或部分不飽和雜環係未經取代或經—、 115381-981023.doc 1325425 三個獨立地選自以下各基之基團取代：低碳烷基、 齒素、鹵代烷基、羥基、低碳羥基烷基、低碳烷氧 基、側氧基、苯基、苄基、π比啶基及胺甲醯基，或 係與本環縮合’該苯環係未經取代或經一、兩或三 個獨立地選自低碳烷基、低碳烷氧基及函素之基團 取代； R係選自由以下各基組成之群：氫、低碳烷基、低碳 羥基烷基、 低碳烷氧基烷基、低碳齒代烷基、低碳環烷基烷 基、 低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低碳烷基磺醯基、 苯磺醯基’其中該苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、自素、低碳烷氧基、低碳鹵 代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代、 苯基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、i素、低碳烷氧基、低碳ii代烷氧基及低碳 羥基烷基之基團取代、 低碳苯基烧基，其中該苯環可未經取代或經一或兩 個獨立地選自低碳烧基、函素、低碳烧氧基、低 碳鹵代烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代及 雜芳基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳 烷基或豳素之基團取代； R4為氫或鹵素； R5為選自以下各基之基團： 1153Sl-981023.doc

   Het4 丄325425 其中 m為Ο、1或2 ; η 為Ο、1或2 ; Χ 係選自 CR13R13·、〇及 S ; R6、R6’、R7、R7’、R8、R8'、R13 及 Rn’彼此獨立地選 自由氫、低碳烷基、羥基、_素及二烷基胺基組 成之群，或 R7與R13—起形成一雙鍵； P 為0、1或2 ; R9係選自低碳烷基 '環烷基、低碳環烷基烷基及低 碳苯基烧基， q 為〇、1或2 ; R 為低碳烧基； R 為低碳烧基； R 為低碳烧基； 及其醫藥學上可接受之鹽，其中 115381-981023.doc -4 - 1325425 低碳烷基表示CrCs烷基； 低碳烯基表示c2-c8烯基； 低碳炔基表示c2-c8炔基； 環烷基表示c3-c7環烷基； 低碳環烷基烷基表示C3-C7環烷基-C^-Cs烷基； 低碳羥基烷基表示羥基-CrCs烷基； 低碳烷氧基烷基表示C「C8烷氧基-CrCs烷基； 低碳烷基硫基烷基表示(^-(：8烷基硫基烷基； 低碳二烧基胺基烧基表示C18二烧基胺基-Cw院基； 低碳二烧基胺甲醯基烧基表示C1_8二烧基胺曱醯基_C1_ 烷基； 低碳鹵代烷基或鹵代烷基表示鹵素_cl-8烷基； 低碳苯基烷基表示苯基<18烷基； 低碳烷氧基表示(^-(:8烷氧基； 低碳雜芳基烷基表示雜芳基_CI8烷基； 低碳雜環基烷基表示雜環基_c18烷基； 低碳烧醯基係指-CO-R，基團，其中R|為Cl_8烷基； 雜％基係指可包含一、兩或三個選自氮、氧及/或硫之原 子的5或6員飽和或部分不飽和環；及 雜芳基係指可包含一、兩或三個選自氮、氧及/或硫之原 子的5或6員芳環。 .如吻求項1之式I化合物，其中R丨係選自由以下各基組成 之群： 低碳垸基、低碳烯基、低碳炔基' 'i5381-98lQ23.doc 環烷基、低碳環烷基烷基、 低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷基硫基烷基、 低碳二烧基胺基烧基'低碳二烧基胺甲醯基院基、 笨基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳院基、 低碳鹵代烧氧基或低碳經基烧基之基團取代、 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一或兩個獨 立地選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基或低碳羥基烷 基之基團取代、 低石厌雜^•基院基’其_該雜芳基環可未經取代或經一或 兩個獨立地選自低碳烧基、鹵素、低碳院氧基或低碳 羥基烷基之基團取代及 低碳雜環基烷基，其中該雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代；及 R 為氫或低碳烧基。 3_如請求項1或2之式I化合物，其中Ri為低碳笨基烷基，其 中該笨環可未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基 '鹵素、低碳烷氧基或低碳羥基烧基之基團取代且R2 為氫或低碳烷基。 4.如請求項1或2之式I化合物，其中…及尺2為低碳烷基。 5·如請求項1之式I化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮 原子一起形成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原 子、亞磺醯基或磺醯基之4、5、6或7員飽和或部分不飽 和雜環，該飽和或部分不飽和雜環係未經取代或經一、 115381-981023.doc -6- 1325425 兩或三個獨立地選自以下各基之基團取代：低碳烷基、 鹵素、i代烷基、羥基、.低碳羥基烷基、低碳烷氧基、 側氧基、苯基、苄基、吡啶基及胺甲醯基，或該飽和或 部分不飽和雜環係與笨環縮合，該笨環係未經取代或經 一、兩或二個獨立地選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素 之基團取代。 6.如請求項1或5之式I化合物，其中Ri&R2連同其所連接之 氮原子一起形成選自由以下各物組成之群的雜環：嗎 琳、旅咬' 2,5-二氫吡咯、吡咯。定、氮雜環庚院、略 桊、°丫丁 °疋、硫代嗎琳及3，6 -二氫-2Η-π比π定，該雜環係 未經取代或經一、兩或三個獨立地選自以下各基之基團 取代：低碳烧基、齒素、_代烷基、羥基、低碳烷氧 基、側氧基、苯基、节基' η比咬基及胺甲醯基，或該雜 環係與笨環縮合’該苯環係未經取代或經一、兩或三個 獨立地選自低碳烧基、低碳烧氧基及齒素之基團取代。 7·如請求項1或5之式I化合物，其中r】&r2連同其所連接之 氮原子一起形成選自由嗎淋、旅咬、4,4-二氟U底σ定及。比 11各咬組成之群的雜環。 8.如凊求項1、2及5中任一項之式I化合物，其中r3係選自 由以下各基組成之群： 氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基烷基、低碳 _代烧基、低碳環烧基烧基、低碳氰基烧基， 低碳烷基磺醯基及 本基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳院基、 115381-981023.doc 1325425 _素、低碳院氧基、低碳齒代统氧基及低碳經基院基之 基團取代。 9. 如請求項1、2及5中任一項之式I化合物，其中R3係選自 由氫、低碳烷基、低碳齒代烷基、低碳環烷基烷基及低 碳氰基烧基組成之群。 10. 如請求項1、2及5中任一項之式I化合物，其中R3為氫。 11 ·如請求項1、2及5中任一項之式j化合物，其中R4為氯。 12. 如請求項1、2及5中任一項之式I化合物，其中r4為氯咬 溴。 13. 如請求項1、2及5中任一項之式j化合物，其中R5表示，

   (CH2)n^\ Het1 其中m為〇、1或2 ; n為〇、1或2 ; X係選自CR13Ri3.、〇及 S ;且 R、R 、R7、R7、R8、R8、R13及R13彼此獨立地選自由 氫、低碳烷基、羥基、鹵素及二烷基胺基組成之群，或 R與R 3 —起形成一雙鍵。 14.如請求項1、2及5中任一項之式j化合物’其中取為〇或 1，η 為 1，X 為 CR13R13'且 R6、R6.、R7、R7'、r8、r8.、 Rl3及為氫或低碳烷基。 15·如請求項i、2及5中任一項之式j化合物，其中表示， 115381-981023.doc 1325425

   Het2 其中p為〇、1或2且R9係選自低破炫基、環烧基、低碳環 烷基烷基及低碳苯基烷基。 16.如請求項1、2及5中任一項之式I化合物’其中R9為低碳 烷基。 癱 17_如請求項1、2及5中任一項之式I化合物，其中R9為環烧 基。 其中p為1。 其中R5表示， 18·如請求項1、2及5中任一項之式I化合物 19.如請求項1、2及5中任一項之式I化合物

   Het3 20. 其中q為〇 如請求項 、1或2 ;且R1G為低碳烷基。 1、2及5中任一項之式】化合物 R 其中R5表示， \ N^^(CH2)n^\ R12 Het4 , 其中11為0、1或2，R11為低碳烷基且R!2為低碳烷基。 月求項1之式I化合物，其係選自由以下各物組成之 群， 115381-981023.doc 1325425 嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基比咯幷[2,3-b]。比 啶-2-基]-曱酮， 旅咬-1 -基-[5 ·( 3 -略咬-1 -基-丙乳基）-1Η -D比洛幷[2，3 - b ] D比 啶-2-基]-甲酮， [5 - (3 -派咬-1 -基-丙氧基）· 1Η - °比嘻幷[2,3-b] -α比咬-2 -基]-0比17各0定-1 -基-甲酮， 5 - ( 3 -旅咬-1 -基-丙乳基）-1Η -。比洛幷[2,3-b] - 0比σ定-2 -曱酸4 -氟-苄醯胺，

   嗎嚇 - 4 -基-[5 - ( 3 -D比洛°定-1 -基-丙氧基）-1Η - °比洛幷[2，3 - b ] 吡啶-2-基]-曱酮， 哌啶-1-基-[5-(3-吼咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b] 吡啶-2-基]-甲酮， 吡咯啶-1-基-[5-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-1Η-。比咯幷[2,3-b]。比咬-2-基]-曱酮， 5 - ( 3 - 0比洛°定-1 -基-丙乳基）-1Η - 0比嗜幷[2,3-b] - 0比咬-2 -曱 酸4-氟-苄醯胺，

   (4,4-二氟-哌啶-1-基）-{5-[3-((2R,5R)-2,5-二曱基-吡咯啶-l-基）-丙氧基]-lH-吼咯幷[2,3-b]。比啶-2-基}-甲酮， (4，4-二氣-旅 α定-1 -基）-{5-[3-((R)-2 -曱基-π比洛 11定-1 -基）-丙 氧基]-1Η-吡咯幷[2,3-b]°比啶-2-基}-甲酮， (4,4-二氣-派〇定-1-基）-{5-[3-((8)-2-曱基-。比17各17定-1-基）-丙 氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-曱酮， [5-(卜環丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-。比咯幷[2,3-b]-。比啶-2-基]-嗎琳-4-基-曱_， 115381-981023.doc -10- (4,4-二氣-11底11定-1-基）-[5-(1-異丙基-11底。定-4-基氧基）-111- 吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱酮， 5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-曱酸4-氟-苄醯胺， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-基]-。底唆-1 -基-曱酮， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]-吡啶-2-基]-吡咯啶-1-基-曱酮， (4，4-二鼠-°底咬-1 -基）-[5-(1-異丙基-α底唆-4-基氧基）-1 -曱 烷磺醯基-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱酮， (4，4-二氣-派咬-1 -基）-{ 1 -甲烧石黃酿基- 5- [3-((S)-2 -曱基-°比 咯啶-1-基）-丙氧基]-1H-吡咯幷[2,3-1?]。比啶-2-基}-甲酮， (4,4-二氟-哌啶-1-基）-{1-曱烷磺醯基-5-[3-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基）-丙氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-甲 酮， (4,4-二氣-〇底咬-1-基）-[5-(1-異丙基-'*底咬-4-基乳基）-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]。比啶-2-基]-曱酮， (4,4 -二氣-旅咬-1-基）-[1-異丙基- 5- (1-異丙基-旅咬-4-基 氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吼啶-2-基]-甲酮， [1-環丙基曱基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷 [2,3-b]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮， [2-(4,4 -二氣-略咬-1-叛基）-5-(1-異丙基-略咬-4-基氧基）_ 115381-981023.doc -11 - 1325425 π比洛幷[2,3-1)]11比咬-1-基]-乙猜’ (4,4-二氣-11底。定-1-基）-[5-(1-異丙基-°底11定-4-基氧基）-1-(2,2,2-二氣-乙基）-1Η -π比洛幷[2，3 - b ] 匕咬-2 -基]-曱闕’ (4，4-二氣-D辰。定-1 -基）-[1-(2-經基-乙基）-5-(1-異丙基-0底 啶-4-基氧基）-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基]-曱酮， (4，4-二氣-旅。定-1 -基）-{ 1 -異丙基- 5- [3-((R)-2-曱基-π比哈 啶-1-基）-丙氧基]-1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-曱酮， {1-環丙基甲基-5-[3-((R)-2-甲基-吼咯啶-1-基）-丙氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-(4,4-二氟-哌啶-卜基）-甲 酮， {2-(4，4-二亂-痕咬-1 -爹炭基）-5-[3-((R)-2-曱基-°比各σ定-1 _ 基）-丙氧基]-°比咯幷[2,3-b]吼啶-l-基}-乙腈， (4，4-二氣-旅咬-1 -基）-[5-[3-((R)-2 -甲基-。比 17各 π定-1 -基）-丙 氧基]-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-。比咯幷[2,3-13]吼啶-2-基]- 曱酮， {1-(4-氯-苯基）-5-[3-((R)-2-曱基-吼咯啶-1-基）-丙氧基]-1H-吡咯幷[2,3-b]吡啶-2-基}-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱 酮， [6 -氣- 5- (1-異丙基-略σ定-4 -基氧1基）-1Η - °比洛幷[2，3 - b ]0比 啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）_ 1?1-吡咯幷[2,3-1?]吡啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱 酮， 丙基曱基- 5- (1-異丙基·α底咬-4 -基氧基）-1Η - °比 115381-981023.doc -12- 各幷[2,3_b]吡啶_2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 .如明求項1之式1化合物，其係選自由以下各物組成之 群， (4’4-—氣-旅咬-1_基）-{5 [3 ((11)_2曱基_D比咯啶4基）丙 氧基]-1Η-吡咯幷[2,3_b]吡啶·2_基卜甲酮， (4,4·—氟-哌啶_1_基）異丙基哌啶_4基氧基）_1Η_ 吡咯幷[2,3-b]吡啶_2_基]_曱酮， (4,4·二氟·哌啶-1-基H1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基 氧基）-1Η-吡咯幷[2,3_b]吡啶_2基]甲酮， [1-¾丙基甲基異丙基-哌啶_4_基氧基）1H吡咯幷 [2,3-13]吡啶-2-基]_(；4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， [2-(4,4-二氟-派啶-丨_羰基）_5 (1_異丙基_哌啶_4_基氧基）_ 吡咯幷[2,3-b]吡啶·丨_基]·乙腈， [6-氣-5-(1-異丙基-哌啶·4_基氧基）_1H_吡咯幷[2,3-b]吡 啶-2·基]-(4,4-二氟_哌啶基）_甲酮， [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基）_1_(2,2,2_三氟-乙基）_ lH-η比咯幷[2,3-b]吡啶_2_基]_(4,4·二氟-哌啶-1-基）_曱 酮， [6-氣-卜環丙基曱基異丙基_哌啶_4_基氧基比 咯幷[2,3-b]。比啶-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-曱酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 23 ·—種製造如請求項1至22中任一項之化合物的方法，該 方法包含’ 115381 -981023 .doc •13· 1^25425 a)使式Π化合物

   2 ”中R R及R係如請求項1中所定義且Rb為氫或第 丁氧基羰基，與式Ιπ之醇 III HO-R5 其中R係如請求項1中所定義， 在一烷基膦或二苯基膦及偶氮化合物存在下反應以獲得 式ΙΑ化合物

   其中R為^且視情況轉化為細化合物

   ΙΑ ΙΒ 其中r3為如請求項1中 且若需要， 所定義除了氫以外ι基團’ 所传化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽’ 115381-981023.doc IV1325425 b)使式IV化合物

   其中R4及R5係如过+、 κ s月永項1中所定義且Rb為氫或第三丁 氧基羰基， 與式V之胺 V， /、中R及R係如請求項i中所定義， 在驗性條件下反應簡得式ia化合物

   N，、N' 、N ΙΑ RV 一 R2 八中R為，且視情況轉化為式IB化合物

   -R2 IB 除了氳以外之基團， 其中R3為如前文所定義 且若需要， 則將該所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 24.如請求項I、〗及5中杯一 ；[§+,，人 2及5中任g之化合物’其係藉由如請求 115381.981023.doc •15· 1325425 項23之方法製造。 25 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. .一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化 合物以及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 如凊求項25之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防與 H3受體之調節相關聯之疾病。 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其係用作治療活 性物質。 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其係用作供治療 及/或預防與H3受體之調節相關聯之疾病用的治療活性 物質。 種如睛求項1至22中任一項之化合物之用途，其係用 於製備供治療及/或預防與H3受體之調節相關聯之疾病 用的藥劑。 如請求項29之用途，其係用於治療及/或預防肥胖症。 種如凊求項1至22中任一項之式；[化合物之用途，其係 與選自由脂肪酶抑制劑、減食慾劑、選擇性血清素再吸 收抑制劑及刺激體脂肪代謝之試劑組成之群的化合物組 合或聯合用於製備供治療或預防人類或動物之肥胖症用 的藥劑。 一種如請求項！至22中任一項之式j化合物之用途，其係 與抗糖尿病劑組合或聯合用於製備供治療或預防人類或 動物之II型糖尿病用的藥劑。 —種如請求項1至22中任一項之式I化合物之用途，其係 用於製造供治療或預防亦接受脂肪酶抑制劑治療之患者 H5381-981023.doc 1325425 之肥胖症用的藥劑。 34. —種如請求項i至22中任一項之式j化合物之用途，其係 用於製造供治療或預防亦接受抗糖尿病劑治療之患者之 II型糖尿病用的藥劑。 3 5. —種如請求項1至22中任一項之式j化合物之角途，其係 用於製造供治療或預防亦接受降脂劑治療之患者之血脂 異常用的藥劑》

   115381-981023.doc